DE60301980T2

DE60301980T2 - Verfahren zur Synthese des (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-carbonsäures und seiner Estern, Verwendung in der Synthese von Perindopril

Info

Publication number: DE60301980T2
Application number: DE60301980T
Authority: DE
Inventors: Thierry Dubuffet; Pascal Langlois
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2003-02-28
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2023-03-01
Also published as: WO2004078707A3; MY135169A; DE60301980D1; CN100364974C; PL377232A1; SI1338591T1; WO2004078707A2; AR043411A1; EA007948B1; ZA200505779B; CN1753869A; HK1086262A1; AU2004218200B2; EA200501256A1; EP1338591B1; JP4563371B2; US7157484B2; JP2006519175A; ES2250847T3; ATE307801T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und ihren Estern und ihre Anwendung bei der Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Synthese von Derivaten der Formel (I):
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Säurefunktion bedeutet,
sowie von ihren Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.
Als Schutzgruppen für die Säurefunktion kann man in nicht einschränkender Weise die Benzylgruppe und geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe nennen.
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel (I) sind nützlich bei der Synthese von Perindopril der Formel (II):
sowie von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Perindopril sowie seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
Die Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin (I) (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, das Zwischenprodukt der Formel (I) mit einem effizienten Syntheseverfahren herstellen zu können, welches die selektive Bildung des Diastereoisomeren (S, S, S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ausgehend von preisgünstigen Ausgangsmaterialien ermöglicht.
Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bekannt.
So geht das Patent EP 0 037 231 von Indol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial aus, die einer katalytischen Hydrierung über Rhodium bezogen wird zur Bildung einer Mischung aus den beiden cis-Endoisomeren mit den Konfigurationen (2S, 3aS, 7aS) bzw. (2R, 3aR, 7aR). Diese Mischung wird anschließend in besonders aufwendiger Weise getrennt: Synthese des N-Benzylderivats, fraktionierte Kristallisation des Diastereoisomerensalzes mit (S)-α-Phenyl-ethylamin, Freisetzung der beiden N-benzylierten Derivate (S, S, S) und (R, R, R), sodann Eliminierung der Benzoylgruppe, gefolgt von einer Überführung über eine Ionenaustauschersäule und einer Umkristallisation.
Das Patent EP 0 115 345 gibt für die gleiche Trennung mehrere Stufen an, welche die Veresterung der Carbonsäurefunktion mit Benzylalkohol, die Salzbildung des Aminoesters mit N-Benzyloxycarbonyl-(S)-phenylalanin, die Abtrennung des Isomeren (S, S, S) durch fraktionierte Kristallisation, die Freisetzung der Aminfunktion, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Carbonsäuregruppe erfordern.
Die Patente EP 0 308 339 und EP 0 308 341 gehen ebenfalls von Indol-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial aus, die in einer ersten Stufe zu der Indolin-2-carbonsäure reduziert wird unter Bildung einer Mischung der Indolincarbonsäuren 2R und 2S, welche anschließend durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Dann wird das Isomere 2S einer katalytischen Hydrierung unterworfen zur Bil dung der Verbindung der Formel (I).
Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese der Derivate der Formel (I) geschaffen, welches von einem in besonders kostengünstigen Ausgangsmaterial ausgeht und den selektiven Erhalt des Diastereoisomeren (S, S, S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ermöglicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (III):
mit der Verbindung der Formel (IV):
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R' eine von R verschiedene Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeutet, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
von welcher man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet bevor man die Cyclisierung, gefolgt von einer Dehydratisierung durchführt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium, Rhodium, oder Nickel,
unter einem Druck zwischen 1 und 30 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar, unterwirft, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder dem erneuten Schutz der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält.
Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) besitzt eine sehr gute chemische Reinheit und Enantiomerenreinheit, was ihre Verwendung insbesondere bei der Synthese von Perindopril der Formel (II) besonders vorteilhaft macht.
Beispielsweise ermöglicht die Kupplung der mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit der Verbindung der Formel (VII):
die Herstellung von Perindopril der Formel (II) mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
BEISPIEL 1: (2S, 3aS, 7aS]-Perhydroindol-2-carbonsäure
Stufe A: (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
Man beschickt ein Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, mit 200 g 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin, 535 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodpropansäurebenzylester und 1,5 l Acetonitril.
Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, bringt dann die Mischung auf Raumtemperatur, verdampft das Lösungsmittel, gibt 2 l Wasser und dann Essigsäure zu. Man extrahiert mit Ethylacetat und dampft zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man den (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 80 %.
Stufe B: (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 l Dichlormethan und 60 g Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 2 l einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Dichlormethan und dampft zur Trockne ein.
In dieser Weise erhält man den (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 90 %.
Stufe C: (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
Man erhitzt in einem Reaktionsgefäß 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 13,8 g p-Toluolsulfonsäure und 1 l Toluol unter Beseitigung des gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation. Nachdem kein Wasser mehr dekantiert, verdampft man das Toluol.
In dieser Weise erhält man den (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester mit einer Rohausbeute von 97 %.
Stufe D: (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure
Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und mit 5 g 10 % Pt/C. Man hydriert bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge.
Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
Man erhält in dieser Weise die (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 87 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 %.
BEISPIEL 2: (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäurebenzylester, p-Toluolsulfonat
Man erhitzt in einem Reaktionsgefäß 200 g der Verbindung des Beispiels 1, 800 g p-Toluolsulfonsäure, 227 g Benzylalkohol und 700 ml Toluol zum Sieden am Rückfluß unter Eliminierung des gebildeten Wassers mit Hilfe einer kontinuierlich betriebenen Dekantiervorrichtung. Nachdem kein Wasser mehr übergeht, kühlt man ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn.
Man erhält in dieser Weise das p-Toluolsulfonat des (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäurebenzylesters mit einer Ausbeute von 91 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 %.

Claims

Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I):
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Säurefunktion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (III):
mit der Verbindung der Formel (IV):
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R' eine von R verschiedene Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeutet, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet bevor man die Cyclisierung gefolgt von einer Dehydratisierung durchführt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium, Rhodium, oder Nickel, unter einem Druck zwischen 1 und 30 bar unterwirft, so daß man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe oder dem erneuten Schutz der Säurefunktion die Verbindung der Formel (I) erhält.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck der Hydrierungsreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung des Derivats der Formel (I), in der R die Benzylgruppe darstellt.
Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (I) nach dem Verfahren des Anspruchs 1 hergestellt wird.