DE60301930T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze - Google Patents

Verfahren für die Synthese von Perindopril und seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I):
    Figure 00010001
    und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz, bei.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, sie mit Hilfe eines wirksamen, leicht in technischen Maßstab überführbaren Verfahrens herzustellen, welches ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterialien zu Perindopril mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit führt.
  • Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch Kupplung des Benzylesters der (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethylester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung.
  • Andererseits ist der Ester der (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure im Handel nicht erhältlich und seine Herstellung erfordert mehrere Synthesestufen (darunter einer Stufe der Auftrennung der optischen Isomeren) ausgehend von Indol-2-carbonsäure.
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (II):
    Figure 00020001
    in der R1 eine Schutzgruppe für die Säurefunktion und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten, umsetzt,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00020002
    in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von der man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet, bevor man die Cyclisierung, gefolgt von der Dehydratisierung, durchführt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00020003
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    oder des Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure,
    welche man in Ethylacetat in Gegenwart einer Menge 1-Hydroxybenzotriazol zwi schen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) und einer Menge Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V),
    in Gegenwart einer Menge Triethylamin zwischen 0,25 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V)
    bei einer Temperatur zwischen 20 und 77° C mit der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00030001
    umsetzt,
    so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VII) erhält:
    Figure 00030002
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel,
    bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar, hydriert, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion Perindopril der Formel (I) erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
  • Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • BEISPIEL: tert.-Butylaminsalz der (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-(ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß, das mit einer Rückflußkolonne ausgerüstet ist, mit 200 g 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin, 535 g (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-iodpropansäurebenzylester und 1,5 l Acetonitril.
  • Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und bringt dann auf Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 2 l Wasser und dann Essigsäure zu. Man extrahiert mit Ethylacetat, dampft zur Trockne ein und erhält in dieser Weise (2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 80 %.
  • Stufe B: (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 1,5 l Dichlormethan und 60 g Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 2 l einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Dichlormethan und dampft zur Trockne ein.
  • Man erhält in dieser Weise (2S)-2-Amino-3-(2-oxocyclohexyl)-propansäurebenzylester mit einer Ausbeute von 90 %.
  • Stufe C: (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester, p-Toluolsulfonat
  • Man erhitzt in einem Reaktionsgefäß 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 151,9 g p-Toluolsulfonsäure und 1 l Toluol zum Sieden am Rückflug, wobei man das gebildete Wasser durch azeotropes Abziehen entfernt. Nachdem kein Wasser mehr dekantiert wird, verdampft man das Toluol.
  • Man erhält in dieser Weise das p-Toluolsulfonat von (2S)-2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester mit einer Rohausbeute von 97 %.
  • Stufe D: (2S)-1-((2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-indol-2-carbonsäurebenzylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 46 g Triethylamin, 1 l Ethylacetat und gibt dann nach dem Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur 104 g N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, 30 g 1-Hydroxybenzotriazol und 100 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man bringt die heterogene Mischung dann unter gutem Rühren während 3 Stunden auf 30 °C, kühlt dann auf 0 °C ab und filtriert. Anschließend wäscht man das Filtrat, dampft es zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95 %.
  • Stufe E: (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
  • Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und dann mit 5 g 10 % Pt/C. Man hydriert bei einem Druck von 5 bar bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge.
  • Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen und trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz.
  • In dieser Weise erhält man (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit einer Ausbeute von 85 % und einer Enantiomerenreinheit von 99 %.
  • Stufe F: tert.-Butylaminsalz der (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-{(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
  • Man löst die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung (200 g) in 2,8 l Ethylacetat und gibt dann 40 g tert.-Butylamin und 0,4 l Ethylacetat zu. Man bringt die erhaltene Suspension anschließend bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluß, filtriert die erhaltene Lösung in der Wärme und kühlt unter Rühren bis zu einer Temperatur von 15–20 °C ab.
  • Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, teigt ihn erneut mit Ethylacetat an, trocknet ihn, zerkleinert ihn und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 95 %.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I):
    Figure 00060001
    und von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(1-Cyclohexen-1-yl)-pyrrolidin der Formel (II):
    Figure 00060002
    in der R1 eine Schutzgruppe für die Säurefunktion und R2 eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeuten, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00060003
    in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von der man die Schutzgruppe der Aminfunktion abspaltet, bevor man die Cyclisierung, gefolgt von der Dehydratisierung, durchführt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00060004
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder des Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, welche man in Ethylacetat in Gegenwart einer Menge 1-Hydroxybenzotriazol zwischen 0,4 und 0,6 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (V) und einer Menge Dicyclohexylcarbodiimid zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), in Gegenwart einer Menge Triethylamin zwischen 0,25 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V) bei einer Temperatur zwischen 20 und 77° C mit der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00070001
    umsetzt, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VII) erhält:
    Figure 00070002
    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin, Rhodium oder Nickel, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 30 bar hydriert, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion Perindopril der Formel (I) erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
  2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoffdruck bei der Hydrierreaktion zwischen 1 und 10 bar liegt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Synthese von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.
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