DE60311730T2 - Verfahren für die Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel Iund von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
- Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
- Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder Kininase II) zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
- Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz, bei.
- Perindopril, seine Herstellung und seine Verwendung in der Therapie wurden bereits in dem Europäischen Patent
EP 0 049 658 beschrieben. - Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, es mit Hilfe eines effizienten und leicht in den technischen Maßstab zu überführenden industriellen Syntheseverfahrens herstellen zu können, welches ausgehend von günstigen Ausgangsmaterialien zu Perindopril mit einer guten Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit führt.
- Das Patent
EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch Kupplung des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethylester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung. - Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese von Perindopril bereitgestellt ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Verbindung der Formel (II) in der Konfiguration (S):in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Säurefunktion bedeutet,
entweder mit der Verbindung der Formel (III):bei Peptidkupplungsbedingungen
oder mit der Verbindung der Formel (IV):umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer intramolekularen Kupplungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche man einer katalytischen Hydrierungsreaktion unterwirft, so dass man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (I) erhält. - Als Schutzgruppen für die Säurefunktion kann man in nicht einschränkender Weise die Benzylgruppe und geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen nennen.
- Die intramolekulare Kupplungsreaktion wird vorzugsweise entweder in Gegenwart einer Base und eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium oder mit Hilfe von Natriumhydrid und Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-bromid durchgeführt. Die für diese Kupplungsreaktion bevorzugt eingesetzten Katalysatoren auf der Grundlage von Palladium sind Katalysatoren auf der Grundlage von Palladium und eines Arylphosphins oder eines Bisphosphins.
- Als Katalysatoren dieser Art kann man in nicht einschränkender Weise nennen Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-Tolyl)3, Pd(0)/P(1-Naphthyl)3, Pd(0)/P(o-Methoxyphenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-Tolyl)3, Pd2(dba)3/P(1-Naphthyl)3, Pd2(dba)3/P(o-Methoxyphenyl)3, Pd2(dba)3/P(2-Furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP und (DPPF)PdCl2·CH2Cl2/DPPF,
mit der Maßgabe, dass man unter BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl,
unter dba Dibenzylidenaceton,
unter DPPF 1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen und
unter dppp 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan versteht. - Als für die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium verwendbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc und KOAc.
- Die Verbindungen der Formel (V) sind neue Produkte, die nützlich sind als Synthesezwischenprodukte für die chemische oder pharmazeutische Industrie, insbesondere bei der Synthese von Perindopril, und sind demzufolge integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (II) können mit Hilfe des in J. Am. Chem. Soc., 116, 1994, 10847–10848 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
- Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (VII):hergestellt werden, in der X1 und X2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine austretende Gruppe bedeuten, wie beispielsweise ein Halogenatom oder eine Tosylatgruppe, Mesylatgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylthiogruppe, Imidazolylgruppe, Benzimidazolylgruppe, Tetrazolylgruppe, Benzotetrazolylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Trihalogenalkoxygruppe oder Succinimidyloxygruppe.
- BEISPIEL 1: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Stufe A: (2S)-2-((4S)-4-Methyl-2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-pentansäureethylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß bei 0 °C mit 20 g N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, 150 ml Toluol und dann 18,4 g 1,1'-Carbonyl-diimidazol und bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 20 °C. Nach einstündigem Rühren bei 20 °C kühlt man die Mischung erneut auf 0 °C ab, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat ein und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 90 %.
- Stufe B: (2S)-3-(2-Bromphenyl)-2-(((2S)-2-{((1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}-propanoyl)-amino]-propansäure
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 29 g (S)-2-Bromphenylalanin und 150 ml Dichlormethan und gibt dann 18 ml Triethylamin zu. Anschließend gibt man langsam eine Lösung von 29 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml Dichlormethan und rührt während 1 weiteren Stunde bei Raumtemperatur.
- Nach der Zugabe von Wasser kühlt man die Reaktionsmischung auf 15 °C ab und bringt den pH-Wert durch Zugabe einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen Wert von 4,2. Nach der Extraktion wäscht man die organischen Phasen, dampft sie ein und erhält die Titelverbindung.
- Stufe C: (2S)-1-((2S)-2-{((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}-propanoyl)-2-indolincarbonsäure
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 14,6 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Toluol, 1,57 g Pd2(dba)3, 1,83 g P(o-Tolyl)3 und 21,5 g Cs2CO3. Nach dem Erhitzen der Reaktionsmischung auf 100 °C und 15-stündigem Rühren bei dieser Temperatur bringt man die Mischung auf Raumtemperatur und reinigt das Produkt chromatographisch über Siliciumdioxid unter Erhalt der Titelverbindung.
- Stufe D: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Man beschickt ein Hydriergefäß mit 20 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Essigsäure und dann mit 0,5 g 10 % Pd/C. Man hydriert bei einem Druck von 0,5 bar zwischen 15 und 30 °C bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge.
- Man entfernt den Katalysator durch Filtration, kühlt auf eine Temperatur zwischen 0 und 5 °C ab und gewinnt den erhaltenen Feststoff durch Filtration. Man wäscht den Filterkuchen, trocknet ihn bis zur Gewichtskonstanz und erhält die Titelverbindung mit einer Enantiomerenreinheit von 99 %.
- Stufe E: tert.-Butylaminsalz der (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-((1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butylamino]-propionyl}-octahydro-1H-indol-2-carbonsäure
- Man löst den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Niederschlag (20 g) in 280 ml Ethylacetat und gibt 4 g tert.-Butylamin und 40 ml Ethylacetat zu. Anschließend erhitzt man die erhaltene Suspension bis zur vollständigen Auflösung zum Sieden am Rückfluss, filtriert die erhaltene Lösung dann in der Wärme und kühlt unter Rühren bis zu einer Temperatur von 15–20 °C ab. Dann filtriert man den erhaltenen Niederschlag ab, teigt ihn erneut mit Ethylacetat an, trocknet ihn, verreibt ihn und erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95 %.
- BEISPIEL 2: (2S)-2-[((1S)-2-{[(1S)-2-(Benzyloxy)-1-(2-brombenzyl)-2-oxoethyl]-amino}-1-methyl-2-oxoethyl)-amino]-pentansäureethylester
- Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 20 g (S)-2-Bromphenylalaninsäurebenzylester, 240 ml Ethylacetat und gibt dann 8,4 ml Triethylamin, 8 g 1-Hydroxybenzotriazol, 13 g N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl)-(S)-alanin und 12,3 g Dicyclohexylcarbodiimid. Anschließend rührt man die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht das Filtrat, trocknet es, dampft es zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung.
Claims (8)
- Verfahren zur Synthese von Perindopril der Formel (I):und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in der Konfiguration (S):
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Säurefunktion bedeutet, entweder mit der Verbindung der Formel (III):
bei Peptidkupplungsbedingungen oder mit der Verbindung der Formel (IV):
umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer intramolekularen Kupplungsreaktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierungsreaktion unterwirft, so dass man gegebenenfalls nach der Abspaltung der Schutzgruppe die Verbindung der Formel (I) erhält.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Kupplungsreaktion entweder in Gegenwart einer Base und eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium oder mit Natriumhydrid und Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-bromid durchgeführt wird.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die intramolekulare Kupplungsreaktion in Gegenwart einer Base und eines Katalysators auf der Grundlage von Palladium und eines Arylphosphins oder eines Bisphosphins durchgeführt wird.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die für die intramolekulare Kupplungsreaktion verwendete Base aus Cs2CO3, NaOtBu, Na2CO3, NaOAc und KOAc ausgewählt wird.
- Syntheseverfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator auf der Grundlage von Palladium und eines Arylphosphins oder Bisphosphins aus Pd(0)/PPh3, Pd(0)/P(o-Tolyl)3, Pd(O)/P(1-Naphthyl)3, Pd(0)/P(o-Methoxyphenyl)3, Pd2(dba)3/PPh3, Pd2(dba)3/P(o-Tolyl)3, Pd2(dba)3/P(1-Naphthyl)3, Pd2(dba)3/P(o-Methoxyphenyl)3, Pd2(dba)3/P(2-Furyl)3, Pd2(dba)3/dppp, Pd2(dba)3/(±)-BINAP und (DPPF)PdCl2·CH2Cl2/DPPF ausgewählt wird, mit der Maßgabe, dass man unter BINAP 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, unter dba Dibenzylidenaceton, unter DPPF 1,1'-Bis(diphenylphosphino)-ferrocen und unter dppp 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan versteht.
- Verbindung der Formel (V):in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
- Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung von Perindopril in Form seines tert.-Butylaminsalzes.
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