DE60300166T2 - Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und von ihren Estern und ihre Verwendung bei der technischen Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Synthese von Derivaten der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- oder geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, sowie von deren Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.
  • Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formel (I) sind nützlich für die Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    sowie von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril und seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I umwandelnde Enzym (oder Kininase II) zu inhibieren, welches es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäß verengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) zu einem inaktiven Peptid vorzubeugen.
  • Diese Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz bei.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben worden.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, das Zwischenprodukt der Formel (I) mit einem wirksamen Syntheseverfahren herstellen zu können, welches die selektive Bildung des Diastereoisomeren (S, S, S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ausgehend von kostengünstigen Ausgangsmaterial ermöglicht.
  • Einige Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind bereits bekannt.
  • So verwendet das Patent EP 0 037 231 als Ausgangsmaterial die Indol-2-carbonsäure, welche einer katalytischen Hydrierung über Rhodium unterworfen wird zur Bildung einer Mischung der beiden cis-endo-Isomeren mit den Konfigurationen (2S, 3aS, 7aS) bzw. (2R, 3aR, 7aR). Diese Mischung wird anschließend in besonders aufwendiger Weise getrennt durch: Synthese des N-Benzoylderivats, fraktionierte Kristallisation des Salzes des Diastereoisomeren mit (S)-α-Phenylethylamin, Freisetzung der beiden N-benzoylierten Derivate (S, S, S) und (R, R, R), Eliminierung der Benzoylgruppe, gefolgt von einer Überführung über einen Ionenaustauschersäule und einer Umkristallisation.
  • Das Patent EP 0 115 345 benötigt für diese gleiche Trennung mehrere Stufen, welche die Veresterung der Carbonsäurefunktion mit Benzylalkohol, die Salzbildung des Aminoesters mit N-Benzyloxycarbonyl-(S)-phenylalanin, die Abtrennung des Isomeren (S, S, S) durch fraktionierte Kristallisation, die Freisetzung der Aminofunktion, gegebenenfalls gefolgt von der Freisetzung der Carbonsäuregruppe, erforderlich macht.
  • Die Patente EP 0 308 339 und EP 0 308 341 setzen ebenfalls als Ausgangsmaterial Indol-2-carbonsäure ein, welche in einer ersten Stufe zu der Indolin-2-carbonsäure reduziert wird unter Bildung einer Mischung aus den Indolincarbonsäuren 2R und 2S, welche anschließend durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Anschließend wird das Isomere 2S einer katalytischen Hydrierung unterworfen zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die Anmelderin stellt nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese dieser Derivate der Formel (I) ausgehend von dem besonders kostengünstigen Ausgangsmaterial zur Verfügung, welches die selektive Bildung des Diastereoisomeren (S, S, S) mit einer guten Ausbeute und einer ausgezeichneten Reinheit ermöglicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man geschütztes (L)-Serin der Formel (III):
    Figure 00030001
    in der R1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00030002
    in der Ar entweder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00030003
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man einer diastereoselektiven Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00030004
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Cyclohexanon kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00040001
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man durch Halogenierung in die Verbindung der Formel (VIII) überführt:
    Figure 00040002
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt,
    welche man in Gegenwart eines Radikalinitiators durch Behandeln mit n-Tributylzinnhydrid einer radikalischen Cyclisierung unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00040003
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    von welcher man die Schutzgruppe der Aminfunktion und gewünschtenfalls der Säurefunktion abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) sind neue Produkte, die als Zwischenprodukte für die Synthese in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie nützlich sind, insbesondere für die Synthese der Verbindung der Formel (I), und sind demzufolge integraler Bestandteil der Erfindung.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind jene, bei denen R1 eine Methylgruppe bedeutet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind jene, bei denen Ar eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  • Die bevorzugte Verbindung der Formel (VIII) ist jene, bei der X ein Iodatom darstellt.
  • Die diastereoselektive Reduktion des Imins der Formel (V) ist in vorteilhafter Weise eine katalytische Hydrierung in homogener oder heterogener Phase. Als für die Hydrierungsreaktion in heterogener Phase geeignete Katalysatoren kann man beispielsweise Palladium nennen. Als Katalysatoren, die für die Hydrierungsreaktion in homogener Phase geeignet sind, kann man als Beispiele Rhodiumderivate nennen, vorzugsweise Rhodiumderivate, die einen Liganden vom Diphosphin-Typ aufweisen, besonders bevorzugt die Rhodiumderivate mit der 3-[[(1S,3S)-3-(Diphenylphosphino)-1-methylbutyl]-(phenyl)-phosphino]-benzolsulfonsäure.
  • Als bei der radikalischen Cyclisierungsreaktion geeignete Radikalinitiatoren kann man in nicht einschränkender Weise 2,2'-Azobisisobutyronitril, Lauroylperoxid und tert.-Butylperoxid nennen.
  • Der bevorzugte Radikalinitiator ist 2,2'-Azobisisobutyronitril.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird in dieser Weise mit einer sehr guten chemischen und Enantiomeren-Reinheit erhalten, was ihre Verbindung bei der Synthese von Perindopril der Formel (II] besonders vorteilhaft macht.
  • Beispielsweise ermöglicht die Kupplung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit der Verbindung der Formel (X):
    Figure 00050001
    die Bildung von Perindopril der Formel (II) mit einer sehr zufriedenstellenden Reinheit und Ausbeute.
  • Abkürzungen
    • COD: 1,5-Cyclooctadien.
  • BEISPIEL: (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure
  • Stufe A: (2S)-3-Hydroxy-2-([1-(o-tolyl)-ethyliden]-amino)-propansäuremethylester
  • Man erhitzt in einem Reaktionsgefäß 200 g (L)-Serin-methylester, 225 g 2-Methylacetophenon, 32 g p-Toluolsulfonsäure und 1 Liter Toluol zum Sieden am Rückfluß unter Entfernung des gebildeten Wassers durch azeotropische Destillation. Wenn kein Wasser mehr freigesetzt wird, verdampft man das Toluol und erhält (2S)-3-Hydroxy-2-{[1-(o-Tolyl)-ethyliden]-amino}-propansäuremethylester.
  • Stufe B: (2S)-3-Hydroxy-2-{[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino]-propansäuremethylester
  • Man beschickt einen Autoklaven mit 1,85 g 3-[[(1S,3S)-3-(Diphenylphosphino)-1-methylbutyl]-(phenyl)-phosphino]-benzolsulfonsäure-Natriumsalz, 0,84 g [Rh(COD)Cl]2, 1 Liter Ethylacetat und 1 Liter Wasser, bringt auf einen pH-Wert von 12, gibt nach dem Rühren während 1/4 Stunde bei Raumtemperatur 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu und hydriert bei einem Druck von 70 bar. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Anteigen mit Siliciumdioxid unter Erhalt von (2S)-3-Hydroxy-2-{[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino}-propansäuremethylester.
  • Stufe C: (2S)-2-(1-Cyclohexen-1-yl-3-hydroxy-[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino}-propansäuremethylester
  • Man erhitzt 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 83 g Cyclohexanon, 16 g p-Toluolsulfonsäure und 1 Liter Toluol in einem Reaktionsgefäß zum Sieden am Rückfluß unter Abziehen des gebildeten Wassers durch azeotropische Destillation. Nachdem kein Wasser mehr freigesetzt wird, verdampft man das Lösungsmittel und erhält (2S)-2-{1-Cyclohexen-1-yl-3-hydroxy-[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino}-propansäuremethylester.
  • Stufe D: (2S)-2-{3-Iod-1-cyclohexen-1-yl[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino)-propansäuremethylester
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß mit 248 g Triphenylphosphin, 64 g Imidazol und 1 Liter Toluol und gibt dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 216 g Iod in Toluol zu, wobei sich ein gelber Niederschlag bildet. Nach dem Rühren während 10 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Toluol zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden, gießt auf eine Mischung aus Wasser und Isopropylether, wäscht die organische Phase, dampft sie ein, gibt Isopropylether zu und erhitzt während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur rührt man die Mischung während 2 Stunden, filtriert, dampft das Filtrat ein und erhält (2S)-2-{3-Iod-1-cyclohexen-1-yl-[(1R)-1-(o-tolyl)-ethyl]-amino}-propansäuremethylester.
  • Stufe E: (2S, 3aS, 7aS)-1-[(1R)-1-(o-Tolyl)-ethyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
  • Man erhitzt 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1 Liter Toluol in einem Reaktionsgefäß zum Sieden am Rückfluß und gibt nach 2 Stunden eine Lösung von 164 g Tri-n-butyl-zinnhydrid und 7,7 g Azobisisobutyronitril in Toluol zu. Nach weiteren 2 Stunden des Erhitzens zum Sieden am Rückfluß verdampft man das Toluol, bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, gibt Isopropylether und eine wäßrige 8%-ige Kaliumfluoridlösung zu.
  • Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur trennt man die organische Phase ab, wäscht, trocknet, dampft ein und erhält (2S)-1-[(1R)-1-(o-Tolyl)-ethyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester in Form einer Mischung aus den Verbindungen (3aS, 7aS) und (3aR, 7aR), von welchen man das Haupt-Isomere (3aS, 7aS) durch Chromatographie über Siliciumdioxid gewinnt. Man erhält in dieser Weise (2S, 3aS, 7aS)-1-[(1R)-1-(o-Tolyl)-ethyl]-octahydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester mit einer chemischen Reinheit von 97% und einer Enantiomerenreinheit von 99%.
  • Stufe F: (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure
  • Man beschickt ein Hydriergefäß mit 200 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol und gibt dann 5 g 10% Pd/C zu. Man hydriert bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge, entfernt dann den Katalysator durch Filtration, verdampft das Lösungsmittel und verseift den erhaltenen Rückstand mit Natriumhydroxid, so daß man nach der Isolierung und der Reinigung (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure mit einer chemischen Reinheit von 98% und einer Enantiomerenreinheit von 99% erhält.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080001
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man geschütztes (L)-Serin der Formel (III):
    Figure 00080002
    in der R1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00080003
    in der Ar entweder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet, kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00080004
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man einer diastereoselektiven Reduktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00090001
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Cyclohexanon kondensiert zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00090002
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man durch Halogenierung in die Verbindung der Formel (VIII) überführt:
    Figure 00090003
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom darstellt, welche man in Gegenwart eines Radikalinitiators durch Behandeln mit n-Tributylzinnhydrid einer radikalischen Cyclisierung unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00090004
    in der Ar und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man die Schutzgruppe der Aminfunktion und gewünschtenfalls der Säurefunktion abspaltet zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  2. Syntheseverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die diastereoselektive Reduktion eine Hydrierungsreaktion ist, die durch Palladium oder ein Rhodiumderivat katalysiert wird.
  3. Syntheseverfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die diastereoselektive Reduktion eine Hydrierungsreaktion in homogener Phase ist, die durch ein Rhodiumderivat und 3-[[(1S,3S)-3-(Diphenylphosphino)-1-methylbutyl]-(phenyl)-phosphino]-benzolsulfonsäure katalysiert wird.
  4. Syntheseverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Radikalinitiator 2,2'-Azobisisobutylnitril ist.
  5. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00100001
    in der Ar entweder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet und R1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.
  6. Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00100002
    in der Ar entweder eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet, R1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet.
  7. Verbindung der Formel (VII) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Methylgruppe darstellt.
  8. Verbindung der Formel (VII) nach einem der Ansprüche 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  9. Verbindung der Formel (VIII) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Methylgruppe darstellt.
  10. Verbindung der Formel (VIII) nach einem der Ansprüche 6 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  11. Verbindung der Formel (VIII) nach einem der Ansprüche 6, 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Iodatom bedeutet.
  12. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren des Anspruchs 1 hergestellt wird.
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