EP0308340B1 - Verfahren zur Synthese von N-alkylierter alpha-Aminosäure und deren Estern, Verwendung bei der Synthese von Carboxyalkyldipeptiden - Google Patents

Verfahren zur Synthese von N-alkylierter alpha-Aminosäure und deren Estern, Verwendung bei der Synthese von Carboxyalkyldipeptiden Download PDF

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    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of optionally esterified alkylated amino diacids N and their application to the industrial synthesis of carboxy alkyl dipeptides.
  • the preferred compound of formula (II) is perindopril of formula (III) or acid ⁇ [(ethoxycarbonyl) -1 butylamino- (S)] 2 propionyi- (S) ⁇ - 1 octahydroindole carboxylic-2 (2S, 3aS, 7aS), as well as its addition salts with a pharmaceutically acid or base acceptable, for which the method of the present invention can be more particularly applied.
  • the compounds of formula (II) and their salts have interesting pharmacological properties. your. In particular, they exert an inhibitory activity on certain enzymes, such as carboxypolypeptidases, enkephalinases or kininase II. They notably inhibit the transformation of the angiotensin I decapeptide into the angiotensin II octapeptide, which are responsible in some cases for high blood pressure, by acting on the converting enzyme.
  • kininase II results in an increase in circulating bradykinin and also a decrease in blood pressure by this route.
  • the compounds of formula (I) can be used for the preparation of the compounds of formula (II).
  • the compounds of formula (I) comprise two so-called asymmetric carbons which can each have two R or S configurations:
  • the compounds of formula (I) therefore exist in the form of four stereoisomers which can be designated by (R, R); (R, S); (S, R) or (S, S) depending on the configuration of the two so-called asymmetric carbons.
  • the method according to the invention has the advantage of using inexpensive derivatives as raw materials, which is of industrial importance.

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Claims (9)

1. Verfahren zur technischen Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0014
in der
R1 eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) bedeuten,
wobei die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome stets in der SKonfiguration vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmatenal ein Derivat der Formel (IV)
Figure imgb0015
verwendet, in der R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und das asymmetrische Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt, welches dann, wenn R2 von dem Wasserstoffatom verschieden ist, in Gegenwart von Thionylchlorid mit einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol der allgemeinen Formel R'20H, worin R'2 für eine geradkettige oderverzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, verestert wird zur Bildung eines Derivats der Formel (V)
Figure imgb0016
in der
R1 und R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei das asymmetrische Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt, welches Derivat unter Hydrieren in Gegenwart von 5% Palladium enthaltender Kohle in einem wässrigen Medium unter Druck und unter schwachem Erwärmen mit Brenztraubensäure kondensiert wird, wobei der Druck zwichen 10 und 100 bar und die Temperatur zwischen 10 und 60°C liegen, zur Erzeugung einer optimalen Ausbeute des Diastereoisomeren des Derivats der Formel (I), in der die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome in der S-Konfiguration vorliegen, wobei dieses einzige Diastereoisomere schließlich erhalten wird nach einer Reinigung durch eine einmalige Kristallisation aus einem polaren organischen Lösungsmittel, welches ausgewählt ist aus Acetonitril, Ethylacetat und niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen, welche allein oder in Form von Mischungen mit Wasser oder in Form von Mischungen miteinander und mit Wasser, mit der Maßgabe, daß die erhaltene Mischung einphasig ist, eingesetzt werden können.
2. Verfahren zur technischen Synthese gema Anspruch 1, zur Bildung eines Derivats der Formel (1), in der
R1 eine n-Propylgruppe und
R2 eine Ethylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der bei der katalytischen Hydrierung angewandte Druck zwischen 15 und 60 bar gehalten wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der katalytischen Hydrierung angewandte Temperatur zwischen 10 und 40°C gehalten wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (1), die auch als Derivat der Formel (la) bezeichnet wird, in der R1 eine n-Propylgruppe und R2 eine Ethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Formel (I) nach der Synthese durch eine einmalige Kristallisation aus Acetonitril gereinigt wird.
6. Verwendung eines Derivats der Formel (I) oder (la), erhalten nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung von Derivaten der Formel (11)
Figure imgb0017
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin
R1 und R2 die bezüglich der Formel (1) angegebenen Bedeutungen besitzen,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Gruppe
Figure imgb0018
für Indolin, Isoindolin, Tetrahydrochinolin,
Tetrahydroisochinolin, Perhydroindol, Perhydroisoindol, Perhydrosisochinolin, Perhydrochinolin, Perhydrocyclopenta[b]pyrrol, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan oder 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan steht.
7. Verwendung nach Anspruch 6 des Derivats der Formel (la), erhalten gemäß Anspruch 5 für die Herstellung von Derivaten der Formel (II).
8. Verwendung nach einem derAnsprüche 6 und 7 des Derivats der Formel (la) für die Herstellung von Derivaten der Formel (11), in der die Gruppe
Figure imgb0019
für Perhydroindol steht.
9. Verwendung nach den Ansprüchen 7 bis 8 des Derivats der Formel (la), für die Herstellung von 1-{2-(1-(Ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl}-octahydroindol-2(2S, 3aS, 7aS)-carbonsäure oder Perindopril.
EP19880402338 1987-09-17 1988-09-16 Verfahren zur Synthese von N-alkylierter alpha-Aminosäure und deren Estern, Verwendung bei der Synthese von Carboxyalkyldipeptiden Expired - Lifetime EP0308340B1 (de)

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