PT1729739T - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida - Google Patents

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA" A invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida de perindo-pril ou um seu sal, bem como a uma composição farmacêutica sólida.
Os inibidores da ECA, como o perindopril, são um pró-fármaco para perindoprilat que é in vivo a substância realmente ativa. Especialmente as formulações sólidas como comprimidos sofrem de degradação substancial e por isso reduzem a quantidade eficaz de perindopril. As principais vias de degradação são: 1) a hidrólise do grupo éster e 2) a ciclização intramolecular resultando em dicetopiperazina (DKP), especialmente num ambiente ácido.
Tem havido várias tentativas para estabilizar as composições sólidas de inibidores da ECA.
De acordo com o documento EP-280 999, os carbonatos de metal alcalino ou alcalino-terroso têm sido utilizados para estabilizar as formulações de inibidores da ECA. É revelado que em particular o carbonato de magnésio é um carbonato de estabilização adequado que prova ser eficaz quando combinado com enalapril. Os componentes das composi- ções são processados por meio de granulação a húmido até aos comprimidos desejados.
Além disso, WO 03/075842 revela formulações de hidrocloreto de moexipril que foram estabilizados pela adição de carbonatos de metal alcalino ou alcalino terroso. Uma mistura incluindo hidrocloreto de moexipril, bem como o carbonato de reação alcalina, é processada por granulação a húmido de maneira que o efeito de estabilização é provavelmente devido à formação in situ do sal de sódio de moexipril. É ainda revelado que a quantidade do carbonato deverá ser maior do que a quantidade estequiométrica do hidrocloreto de moexipril.
Do mesmo modo, US 5350582 revela o uso da estabilização do inibidor ECA maleato de enalapril pela adição de substâncias de reacção alcalina o que resulta na formação do correspondente sal de sódio de enalapril . Esta reacção in situ pode ser conseguida utilizando hidrogenocarbonato de sódio e o uso de um processo de granulação a húmido que permite que ocorrer a neutralização entre o estabilizador alcalino e o maleato de enalapril. Para 1 mole de maleato de enalapril são utilizados um total de 3 moles de hidrogenocarbonato de sódio.
Contudo, as abordagens acima mencionadas de obtenção de formulações estabilizadas de inibidores da ECA, como o perindopril, sofrem da desvantagem de que elas incluem sempre o uso de água que por sua vez pode dar origem a uma estabilidade reduzida. Além disso, estes processos muitas vezes não permitem preparar uma composição farmacêutica que mostra um nivel de estabilidade satisfatório, especialmente quando armazenada durante longos períodos de tempo. Finalmente, a utilização de um passo de granulação a húmido requer sempre meios para remover o líquido de granulação numa fase posterior, a fim de se chegar à composição sólida final. É por conseguinte um objetivo da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida de perindopril que evite os problemas acima referidos dos processos convencionais, bem como uma composição farmacêutica sólida de perindopril que possui uma alta estabilidade e contém apenas quantidades menores de produtos de degradação.
Este objetivo é surpreendentemente atingido pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 12 e a composição de acordo com as reivindicações 13 a 17. 0 processo de acordo com a invenção para a preparação de uma composição farmacêutica sólida de perindopril ou de um seu sal compreende (i) a mistura a seco de perindopril ou um seu sal com pelo menos um carbonato inorgânico, pelo menos um veículo e, opcionalmente, outros componentes, e (ii) o processamento a seco da mistura obtida no passo (i) até à forma sólida desejada.
No passo (i) perindopril ou um seu sal é misturado a seco com pelo menos um carbonato inorgânico, pelo menos um veículo e opcionalmente outros componentes. 0 termo "mistura seca" significa que a nenhum dos ingredientes a serem misturados é adicionado um líquido, como água, etanol ou suas combinações, e adicionalmente que a mistura é efetuada sem a adição de um tal líquido.
As investigações demonstraram que o perindopril é preferivelmente usado na forma do seu sal de terc-butilami-na, que também é referido como perindopril erbumina, uma vez que isto conduz a composições particularmente estáveis. 0 perindopril erbumina pode existir em várias formas polimórficas, por exemplo a forma α revelada em WO 01/87835, forma β revelada em WO 01/87836 e forma γ revelada em WO 01/83439. É uma vantagem da presente commposição que uma transformação indesejada de um polimorfo é evitada ou pelo menos fortemente reduzida. O carbonato inorgânico é preferivelmente carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de cálcio ou uma sua mistura.
Foi ainda mostrado que composições particularmente estáveis podem ser obtidas quando a razão molar de perindopril ou um seu sal para carbonato inorgânico é de 1 até 0,1-0,9 e mais preferivelmente de 1 a 0,05-0,83. 0 veículo pode ser uma substância inorgânica ou orgânica. Os exemplos preferidos de tais veículos são fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, óxido de magnésio, celulose microcristalina, celulose em pó, lactose e amido. Numa forma de realização mais preferida, o veículo é celulose microcristalina, lactose ou uma mistura destes. É particularmente preferida uma celulose microcristalina que tem um baixo teor de humidade de 0,3 a 5,0%, em massa, preferivelmente 0,3 a 1,5% em massa. O teor de humidade é determinado como perda por secagem de uma amostra num forno a 100-150 °C até ser alcançada uma massa constante.
Além disso, a lactose é particularmente de preferência anidra.
As composições que foram obtidas usando celulose microcristalina de teor de humidade baixo acima mencionado e/ou lactose anidra mostram um nível de degradação muito baixo e são por conseguinte produtos altamente estáveis.
Outros componentes opcionalmente presentes são aqueles convencionalmente usados no fabrico de composições farmacêuticas e incluem, por exemplo, desintegrantes e lubrificantes. Os lubrificantes preferidos podem ser selecionados a partir do grupo constituído por estearato de magnésio, estearato de cálcio, óleo de rícino, monoesteara-to de glicerol, óleo vegetal hidrogenado, polietilenogli-col, fumarato de estearilo e sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco.
Foi ainda encontrado que é particularmente preferido que a composição também compreenda indapamida ou um seu hidrato. 0 teor de água de um tal hidrato pode variar dependendo do nível de humidade da atmosfera e pode ser de até 3% no caso do hemi-hidrato. Um hidrato preferido é o hemi-hidrato.
Também tem sido demonstrado que são preferidas composições que compreendem indapamida ou um seu hidrato na forma de partículas tendo tamanhos específicos. É preferido que 90% em volume das partículas de indapamida ou um seu hidrato tenham um tamanho inferior a 80 pm, em particular inferior a 70 pm.
Estes tamanhos de partícula preferidos têm uma influência benéfica sobre a uniformidade do conteúdo e do perfil de libertação da composição.
No passo (ii) a mistura obtida é processado a seco até à forma sólida desejada. O termo "processamento a seco" significa que nenhum líquido é adicionado à mistura e que o processamento também é efetuado sem a adição de qualquer líquido. É preferido que a mistura obtida no passo (i) é processada por meio de compressão direta usando um apare lho adequado, como uma máquina de fazer comprimidos com punção.
Assim, o processo de acordo com a invenção evita a utilização de quaisquer líquidos, incluindo água ou líquidos aquosos, que por si só pode conduzir a reações de degradação indesejáveis. É surpreendente que apesar de se evitar por exemplo um passo de granulação a húmido, é possível por meio do processo de acordo com a invenção produzir composições muito estáveis de perindopril ou um seu sal. Em particular foi verificado que os comprimidos preparados de acordo com o processo presente, após o armazenamento, formam apenas pequenas quantidades de dice-topiperazina (DKP). É além disso surpreendente que a utilização de pequenas quantidades de carbonato inorgânico, ou seja, abaixo da quantidade estequiométrica, proporciona um efeito de estabilização adicional, ainda que de acordo com a técnica anterior seja necessário usar quantidades pelo menos estequiométricas. 0 processo de acordo com a invenção resulta de preferência em comprimidos, minicomprimidos ou grânulos.
Além disso, a invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica sólida de perindopril ou um seu sal, compreendendo (a) perindopril ou um seu sal, (b) celulose microcristalina possuindo um teor de humidade de 0,3 a 5,0% em massa e lactose anidra, (c) pelo menos um carbonato inorgânico, em que a razão molar de perindopril ou um seu sal para o carbonato inorgânico é de 1 para 0,1-0,9, e (d) opcionalmente, outros componentes.
As formas de realização preferidas desta composição foram já descritas acima em relação ao processo de acordo com a invenção. Numa tal forma de realização preferida, pelo menos um carbonato inorgânico está presente na composição de acordo com a invenção. Em particular, é preferido que a razão molar de perindopril ou um seu sal para o carbonato inorgânico seja de 1 para 0,50-0,83. É também preferido que a composição compreenda ainda indapamida ou um seu hidrato. É também preferido que 90% em volume das partículas de indapamida ou um seu hidrato tenham um tamanho inferior a 80 pm, em particular inferior a 70 pm.
Além disso, a celulose microcristalina tem preferivelmente um teor de humidade de 0,3 a 1,5% em massa.
Foi surpreendentemente mostrado que, utilizando o perindopril ou um seu sal em combinação com ou celulose microcristalina tendo o teor de humidade especificado de 0,3 a 5,0% em massa e/ou lactose anidra, seja obtida uma composição muito estável. Isto está em contraste com o ensinamento da técnica anterior onde a presença de líquido, tal como a água, é geralmente necessária para um passo de granulação a húmido ou uma reação de neutralização entre o estabilizador alcalino e o inibidor da ECA ácido.
Adicionalmente, o presente processo não conduz a uma transformação substancial de polimorfos de perindopril ou de um seu sal, o que é uma vantagem adicional em relação a processos convencionais.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção com mais detalhe.
EXEMPLOS
Exemplo 1 (comparação) e Exemplos 2 a 7
Para os Exemplos 2, 3 (invenção) a 4 (referên cia) , perindopril erbumina, bem como os materiais usados como veículos, bem como os outros componentes foram peneirados. No Exemplo 5 (invenção), 6 (referência) e 7 (invenção) foi usada a combinação preferida de perindopril erbumina com indapamida. Os materiais peneirados, com a exceção do lubrificante estearato de magnésio, foram misturados a seco. Subsequentemente, o estearato de magnésio foi adicionado à mistura resultante e a mistura foi homogeneizada. A mistura homogeneizada foi em seguida comprimida utilizando uma máquina de fazer comprimidos com punção, Exacta X de Wilhelm Fette, para dar comprimidos. Como comparação, foram usados comprimidos correntemente comercializados contendo perindopril erbumina, tendo a composição tal como é dada na tabela abaixo para o Exemplo 1. PE1729739 - 10 -
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Os comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 1 e de acordo com os Exemplos 2, 3 e 4 foram armazenadas durante 3 semanas a 50 °C em recipientes fechados. Os resultados apresentados abaixo mostram a quantidade de dicetopiperazina após 3 semanas.
A comparação do Exemplo 1 com o Exemplo 4 mostra que, mesmo na ausência de carbonato de reação alcalina há uma diminuição da quantidade de dicetopiperazina no caso do Exemplo 4, utilizando celulose microcristalina de um baixo teor de humidade. No caso dos Exemplos 2 e 3 quantidades ainda mais diminuidas de dicetopiperazina foram determinadas e estes exemplos incluem como estabilizador o hidroge-nocarbonato de sódio. A quantidade de dicetopiperazina foi determinada com um método de HPLC utilizando uma coluna Hypersil ODS, 250 mm x 4,6 mm Dl, carregada com partículas de 5 ym, e um detetor operando no comprimento de onda de 215 mm.
Uma eluição de gradiente foi efetuada utilizando a seguinte fase móvel A: solução-tampão de pH 2,0 preparada por adição num balão volumétrico de 1000 mL de 0,92 g de heptanossulfonato de sódio e 1 mL de trietilamina (TEA), e enchendo com água até ao volume, e ajustando o valor do pH da solução para 2,0 com ácido perclórico B: acetonitrilo
A velocidade de fluxo da fase móvel foi ajustada a 1,0 mL/min e a temperatura da coluna foi fixada em 70 °C. Foram injetados 20 pL de uma solução padrão e da solução a-mostra a uma concentração de trabalho de cerca de 3,0 mg/mL de perindopril erbumina na solução tampão de pH 2,0. Dice-topiperazina foi detetada com base do tempo de retenção do pico de DKP no cromatograma da solução padrão. A percentagem de dicetopiperazina foi calculado como % de área.
Comprimidos de acordo com os Exemplos 2, 3 e 4 foram adicionalmente armazenados durante 4 semanas a 40 °C em 75% de humidade relativa em recipientes fechados. Mais uma vez, foram determinadas as quantidades do produto de degradação dicetopiperazina conforme acima mencionado e os resultados são apresentados na tabela abaixo.
Estas experiências mostraram que foi obtida uma composição particularmente estável no caso dos Exemplos 2 e 3, os quais foram preparados sem a utilização de qualquer passo de granulação a húmido e incluem hidrogenocarbonato de sódio como estabilizador.
Assim, as experiências anteriores mostram que por seleção adequada de excipientes e a evitação de um passo de granulação a húmido, podem ser obtidos comprimidos que são, mesmo na presença de humidade, muito estáveis contra a degradação.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida de perindopril ou um seu sal, caraterizado por compreender (i) a mistura a seco de perindopril ou de um seu sal com pelo menos um carbonato inorgânico, pelo menos um veiculo e, opcionalmente, outros componentes, e (ii) o processamento a seco da mistura obtida no passo (i) até à forma sólida desejada.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende o sal de terc-butilamina de perindopril.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o carbonato inorgânico é carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio ou hidrogenocarbonato de cálcio.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a razão molar de perindopril ou um seu sal para carbonato inorgânico é de 1 a 0,1-0,9 e preferivelmente de 1 a 0,50-0,83.
5. Processo de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, em que o veículo é celulose microcrista-lina, lactose ou uma sua mistura.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a celulose microcristalina tem um teor de humidade de 0,3 a 5,0% em massa, preferivelmente de 0,3 a 1,5% em massa.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a lactose é lactose anidra.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o passo (ii) é efetuado por compressão direta da mistura.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a composição também compreende indapamida ou um seu hidrato.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o hidrato é hemi-hidrato de indapamida.
11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que 90% em volume das partículas de indapamida ou um seu hidrato têm um tamanho inferior a 80 pm.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que 90% em volume das partículas de indapamida ou um seu hidrato têm um tamanho inferior a 70 pm.
13. Composição farmacêutica sólida de perindo-pril ou um seu sal, caraterizada por compreender (a) perindopril ou um seu sal, (b) celulose microcristalina possuindo um teor de humidade de 0,3 a 5,0% em massa e lactose anidra, (c) pelo menos um carbonato inorgânico, em que a razão molar de perindopril ou um seu sal para o carbonato inorgânico é de 1 a 0,1-0,9, e (d) opcionalmente, outros componentes.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que a razão molar de perindopril ou um seu sal para carbonato inorgânico é de 1 para 0,50-0,83.
15. Composição de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que a celulose microcristalina tem um teor de humidade de 0,3 a 1,5% em massa.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, que compreende ainda indapamida ou um seu hidrato.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que 90% em volume das partículas de indapamida ou um seu hidrato têm um tamanho inferior a 80 pm. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição
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