JP2004346066A - 安定化固形製剤 - Google Patents

Abstract

【要約書】
【課題】 高温及び／または高湿度下で不安定な固形製剤の安定性を向上させることを課題とする。
【解決手段】 高温及び／または高湿度下で不安定な生理活性成分に、安定化剤としてケイ酸塩を加えて固形製剤とする。本発明は、特に、ペリンドプリルエルブミンなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を生理活性成分とする固形製剤に有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、湿度又は温度に不安定な薬剤を主薬とする製剤を安定に保つ方法、及び湿度又は温度に不安定な薬剤が安定に保たれた固形製剤に関する。

一般的に錠剤などの固形製剤を製造する場合、有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤等の添加剤を必要に応じて一定量加え、固形化して固形製剤となす。
しかし、主薬が不安定な化合物である製剤の場合、添加剤との化学的な相互作用により主薬の分解が促進される他、吸湿により添加剤の水分が増加した場合、更には高温下に保存された場合に、主薬の分解が促進されることが知られている。例えば、高血圧症等の治療薬として用いられているある種のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、湿度、温度に依存して不安定であることが知られている（Leo Gu, et al. Pharmaceutical Research 7(4)379(1990))。
例えば、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤として使用されている化合物である、ペリンドプリルエルブミン（（−）−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−三級ブチルアンモニウム１−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］−オクタヒドロインドール−２−カルボキシラート：Jackson B., J. Cardiovasc Pharmacol 9(6)699(1987): Laubie M. et al., J. Cardiovasc Pharmacol 6(6)1076(1984): Richer C. et al. J. Cardiovasc Pharmacol 8(2)346(1986)）は、湿度と温度により分解が進み易いという性質を有する。

錠剤を製造する場合、PTP包装からの取り出し、或いは製造時の錠剤の割れやカケを防止する目的で、錠剤の成形性を保持する添加剤を処方するが、このような目的で通常使用される添加剤としてはセルロース類が挙げられる。しかしながら、このセルロース類は、吸湿性が高く、通常環境、例えば25℃、60％RHのような環境における平衡水分値が高い。このため、製剤の成形性を保てる量のセルロースを処方すると、製剤中の水分が高くなり、上記のような温度に対し不安定な化合物を主薬として含む製剤においては、その主薬の分解が促進されてしまうという欠点を有していた。従来、密閉された包装形態に乾燥剤を施し、製剤中から水分を脱水することによってこの主薬の分解を抑制する工夫がされているが（特許文献1参照）、この方法は、乾燥剤のコストがかかる他、容器の密閉性を保証するために厳格な製造管理が必要とされる。また、医療現場において容器開封後に分解が促進されるという点で問題があった。
さらに、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とする固形製剤の安定化のために炭酸マグネシウムや酸化マグネシウムを添加することも試みられているが（特許文献２、３）、本発明者らが検討した結果、それらによる安定化は実用化には不十分であることが分かった。

特開平１１−２０６８５０号公報 特許第２６１９９０４号明細書 特開２００２−５１６８８１号公報 特開平７−３３０６２７号公報 特表２００２−５３３３８０号公報

本発明の課題は、乾燥剤を用いなくても、高温及び／又は高湿下で不安定な主薬を長期間安定に保つことのできる、固形製剤を提供することである。
特に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、湿度、温度に不安定な化合物である場合が多く、製剤面での工夫が必要であり、本発明は、特に、アンギオテンシン阻害剤の安定な固形製剤を提供することを課題としている。

本発明者らは、吸湿により又は温度により分解し易い不安定な化合物が主薬となる固形製剤を提供するため鋭意検討した結果、特定の塩である、ケイ酸塩を添加剤として用いた場合、上記の課題が解決されるとの知見を得た。本発明はこれらの知見に基づいてなされたものである。
ケイ酸塩をアンギオテンシン変換酵素阻害剤の製剤に用いた例としては、放出開始時間を制御する経皮吸収性降圧剤の処方があるが（特許文献４）、これは、液をそのまま皮膚に塗布するか、あるいは貼付剤として用いる経皮剤であって、本発明のような錠剤又はカプセル剤のごとき経口用の固形製剤ではない。そして、この処方のケイ酸塩の使用は、従来から知られていた吸水性物質としての使用であり、本発明における安定化剤としての使用とは異なる。また、マグネシウムアルミノメタケイ酸塩を製剤に使用した例として、多孔性粒子を含む剤形の出願があるが（特許文献５）、この錠剤はケイ酸塩を含むものであるものの多孔を有するマグネシウムアルミノメタケイ酸塩に液体を含ませる製剤であり、本発明に用いる主薬の安定化剤としてのケイ酸塩の使用とは異なり、またアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含むことも開示されていない。

すなわち、本発明は、
（１）生理活性成分及びケイ酸塩を含有する高温及び／または高湿度下で安定な固形製剤、
（２）生理活性成分がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である上記（１）に記載の固形製剤、
（３）生理活性成分がペリンドプリル、エナラプリル、イミダプリル、キナプリル、あるいはトランドラプリル、及びそれらの塩から選ばれる１以上の化合物である上記（１）または（２）に記載の固形製剤、
（４）ケイ酸塩の配合量が、製剤に対して０．５〜２０重量％である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤、
（５）ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤、
（６）固形製剤が、錠剤又はカプセル剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製剤、
（７）生理活性成分とケイ酸塩粉末とを混合し、得られた混合粉末を固形化する工程を含む上記（１）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
（８）ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムから選ばれる１以上の化合物及びぺリンドプリルエルブミンを含む高温及び／又は高湿度下に安定な錠剤又はカプセル剤、
（９）高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤における安定化剤としてのケイ酸塩の使用、
（１０）ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである上記（９）記載のケイ酸塩の使用、
（１１）高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である上記（９）または（１０）に記載のケイ酸塩の使用、
（１２）高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤にケイ酸塩を含有させることによる錠剤又はカプセル剤の安定化方法、
（１３）ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである上記（１２）記載の錠剤又はカプセル剤の安定化方、
（１４）高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である上記（１２）または（１３）に記載の錠剤又はカプセル剤の安定化方法、
（１５）ケイ酸塩からなる高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤の安定化剤、
（１６）ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである上記（１５）記載の錠剤又はカプセル剤の安定化剤、および
（１７）高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である上記（１５）または（１６）記載の錠剤又はカプセル剤の安定化剤、
に関するものである。

ある種のアンギオテンシン変換酵素阻害剤とケイ酸塩を含む本発明の固形製剤によれば、製剤中の水分含量が高くても、水分により分解が促進されること無く温度により分解を受けやすい生理活性成分を安定性に保つことができるという優れた効果を奏することができる。特に、ペリンドプリルエルブミン製剤とある種のケイ酸塩を含む製剤は、苛酷な高温条件においても、生理活性成分の熱分解を著しく抑制する効果が認められる。

以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の固形製剤における生理活性成分は、固形製剤において生理活性を有する主薬であって、高温下で不安定な化合物、湿度により不安定な化合物、又は湿度及び高温下で不安定な化合物である。なお、本発明において高温下というとき、室温を含めて室温よりやや高い温度からさらに高温までを含む。

特に、本発明において好ましい生理活性成分として、アンギオテンシン変換酵素阻害剤を挙げることができる。アンギオテンシン変換酵素阻害剤であって、分子内に一定の構造を有する化合物の場合、温度あるいは湿度によって分解しやすい。一定の化学構造とは、−ＣＯＯＨ―ＣＨ―Ｎ（Ｒ^１）−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^２）−ＮＨ（これを、「基Ｐ」とする。）をいう（ここで、Ｒ^１は、他の基と一緒になって5員環又は6員環を形成する。Ｒ^２は、低級アルキル基またはアミノ基で置換された低級アルキル基を意味する。）。具体的には、ぺリンドプリルエルブミン（式（１）：特公平０５−４３７１７、ＷＯ０３０１６３３６）の他には、リシノプリル〔(S)-1-[N2-(1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)-L-リジル]-L-プロリン〕 （式（２））、マレイン酸エナラプリル〔(−)-[N-[(S)-1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニル]-L-プロリン マレイン酸塩〕
（式（３）：ＪＰ２００１１３１０６８）、塩酸イミダプリル〔(−)-(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]アミノ]プロピオニル]-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-カルボン酸 塩酸塩〕（式（４）：ＧＢ２３６９６１５）、塩酸キナプリル〔（＋）-（S）-2-〔（S）-N-〔（S）-1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル〕アラニル〕-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩〕（式（５）：ＷＯ００３４３１４、ＷＯ９９６２５６０）及びトランドラプリル［(‐)‐(2S,3aR,7aS)‐1‐[(S)‐N‐[(S)‐1‐エトキシカルボニル‐３−フェニルプロピル］アラニル］ヘキサヒロド−２−インドリンカルボン酸］（式（６）：ＷＯ９６３３９８４）等を挙げることができる。その代表例としては、ペリンドプリルエルブミン（式（１））を挙げることができる。

このような置換基Ｐを有する化合物は、高温及び／または高湿度下では、その両端が脱水縮合をして、閉環化合物した特有の構造をもつ分解物を生成する。
例えば、ペリンドプリルエルブミン（式（１））の場合、分解によって、式（７）に示される化合物が生成する。同様に、基Ｐを有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、閉環して式（７）に類似した生成物をもたらすことが考えられる。

このように、これらのアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、高温及び／または高湿の環境下で保存すると、特有の分解反応により分解し易いという欠点を有する。本発明は、このような分解を抑制し、安定保存を可能とする製剤、及び製剤の安定化に関するものである。
また、上記のように、本願は基Ｐをその構造に含み製剤化により不安定になる主薬を長期間安定化に保つことができる製剤にかかるものであり、アンギオテンシン変換酵素阻害剤に関わらずそのような構造と性質を有する主薬について適用することができる。

次に、本発明で用いる安定化剤成分について説明する。
本発明で用いる安定化剤としての成分は、ケイ酸塩である。
ケイ酸塩としては、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸アルミン酸マグネシウムを挙げることができる。ケイ酸塩にはオルトケイ酸塩、メタケイ酸塩など種類があるが、好ましい化合物としては、ケイ酸カルシウムCaSiO₃、ケイ酸マグネシウム2MgO・3SiO₂・XH₂O、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムAl₂O₃・MgO・2SiO₂・XH₂Oが挙げられる。ただし、ケイ酸塩の中で、ケイ酸アルミニウムは本発明の製剤における安定化剤として有用ではない。

ケイ酸塩の製剤中における好ましい量について説明する。ケイ酸カルシウムの添加量は、処方成分中１０％以下で使用することが望ましい。
固形製剤が、錠剤である場合、用いるケイ酸塩の量は、成形性を確保するという点では、ケイ酸カルシウムの場合、処方成分中０．１〜３０％、好ましくは、０．５〜２０％、より好ましくは、１〜１０（重量）％、更に好ましくは、２〜８％、で使用することが望ましい。その他のケイ酸塩の場合も同様である。

本発明の固形製剤では、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤などの生理活性成分と安定化剤成分以外の成分を適宜用いることができる。ここで用いる賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤としては、通常固形製剤に用いられているものをいずれも用いることができる。

賦形剤とは、容積を増やすための添加物であり、例えば、糖類（乳糖、マンニトール）、でんぷん類（トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン）、セルロース類（結晶セルロース）等を挙げることができる。その配合量は、５〜９０重量％、好ましくは５０〜９０重量％である。

崩壊剤とは、固形製剤を内服後、固体の製剤の速やかな崩壊を促すための成分であり、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤は、一般的に固形製剤中、３〜２０重量％含むものである。

結合剤とは、粒子間の結合を増し、流動性や均一性を向上させるための添加剤であり、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。結合剤は、一般的に固形製剤中、３〜１５重量％含むものである。

滑沢剤とは、製錠時の打錠適正を向上させたり固形製剤の表面を保護するための成分であり、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化油等を挙げることができる。また、その配合量は、０．５〜３重量％である。

以下には、本発明の好ましい実施の形態を示すが、本発明はこれに限定されるわけではない。
本発明では、生理活性成分としてアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、安定化剤成分としてケイ酸塩を含む固形製剤が好ましい。その中でも特に、ＡＣＥ阻害剤としてペリンドプリルエルブミンを、ケイ酸塩として、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いることが好ましい。さらに、本発明の固形製剤では、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤として、無水乳糖、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムから選ばれる１又は２以上を用いることができる。

次に、本発明の固形製剤の各成分の配合量について説明する。
生理活性を有する化合物の配合量は、例えばアンギオテンシン（ＡＣＥ）阻害剤である場合、製剤一単位当たり、ペリンドプリルエルブミンを２〜４ｍｇ含むことができる。また、安定化剤としての成分量は、例えば、ケイ酸カルシウムの場合、処方成分中０．１〜３０％、好ましくは、０．５〜２０％、より好ましくは、１〜１０（重量）％、更に、好ましくは、２〜８％である。 本発明の固形製剤が錠剤又はカプセル剤であれば、含まれる、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤の用量は、賦形剤が５〜９０重量％、好ましくは５０〜９０重量％、崩壊剤が３〜２０重量％、結合剤が３〜１５重量％及び滑沢剤が０．５〜３重量％である。

本発明の安定な固形製剤の製造方法の一例について説明する。
生理活性を有する化合物にケイ酸塩、並びに適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤等をターブラーミキサー、Ｖ型混合機や高速攪拌混合機などの適当な混合機を用い混合する。得られた混合末を単発打錠機などの打錠機により製錠し、錠剤とする。なお、混合末の個々の成分を均一にするために、混合順序を変えたり、一部の成分を適切な造粒機を用いて一旦、顆粒とした後、その他の成分と混合したりすることができる。

工業的に製造する場合においても、上記と同様の方法によるが、目的とする製造スケールに応じて容量の異なるＶ型混合機や高速攪拌混合機などの適当な混合機を用いる。
打錠又はカプセル充填する工程を経て、最終の固形製剤を製することができる。

〔試験方法〕
（実施例１〜３）
高温高湿下にペリンドプリルエルブミン（前記式（１）で示す。）をおくと活性を持たない分解物（前記式（７）で示す）が生じることが知られている。処方試験は、ペリンドプリルエルブミン、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（実施例２）又は結晶セルロース（実施例３）にケイ酸塩を加え、ターブラーミキサーにて３０分混合した。次に無水乳糖並びにステアリン酸マグネシウムを加えて更に３０分混合した。混合末が平衡水分に達するまで２５℃/６０％の恒温室に約８時間放置した後、単発打錠機にて打錠圧６００ｋｇにて錠径約７．５ｍｍの錠剤とした。尚、比較例１，２においてはケイ酸塩を添加しなかった。
得られた錠剤をガラス瓶に入れ、密栓した後、６０℃の恒温室に３日間保存した。保存後、試料の水分をカールフィシャー法で測定した。また、液体クロマトグラフ法にて保存前後の前記式（７）およびその類縁物質を分解物として測定した。
ペリンドプリルエルブミンの熱分解物の中で主たる分解物である式（７）に示す化合物の量を保存前後において比較することにより、各処方におけるペリンドプリルエルブミンの安定性を判断した。
（実施例４）
ペリンドプリルエルブミン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロースに、ケイ酸カルシウム（実施例４−１）又はケイ酸マグネシウム（実施例４−２）を加え、ターブラーミキサーにて３０分混合した。次に無水乳糖並びにステアリン酸マグネシウムを加えて更に３０分混合した。混合末が平衡水分に達するまで２５℃/６０％の恒温室に約８時間放置した後、単発打錠機にて打錠圧６００ｋｇにて錠径約７．５ｍｍの錠剤とした。尚、比較例においてはケイ酸塩以外のカルシウム又はマグネシウム塩である炭酸カルシウム（比較例４−１）、炭酸マグネシウム（比較例４−２）、酸化マグネシウム（比較例４−３）を添加した錠剤、並びにカルシウム又はマグネシウム塩を含まない錠剤（比較例４−４）を上記同様に調製した。
得られた錠剤をガラス瓶に入れ、開封状態で６０℃の恒温室に３日間保存し、液体クロマトグラフ法にて保存前後の前記式（７）およびその類縁物質を分解物として測定した。
ペリンドプリルエルブミンの熱分解物の中で主たる分解物である式（７）に示す化合物の量を保存前後において比較することにより、各処方におけるペリンドプリルエルブミンの安定性を判断した。

〔試験結果〕
試験結果を表に示す。いずれの実施例においても比較例と比べ、分解物である式（７）で示す化合物の増加が著しく抑制され、錠剤の高い水分含量にもかかわらず安定な錠剤となった。また、ケイ酸金属塩が添加された製剤は他の金属塩が添加された製剤に比べ、分解物である式（７）で示す化合物の増加が著しく抑制された安定な錠剤となった。

〔実施例１処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ ５ ｍｇ
無水乳糖 １０２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔比較例１処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
無水乳糖 １０７.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例２処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ ５ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ
無水乳糖 ９２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔比較例２処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ
無水乳糖 ９７.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例３−１処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ １０ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ６７.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例３−２処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ ５ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例３−３処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ ２ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７５.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例３−４処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸マグネシウム ５ ｍｇ
(2MgO・3SiO₂・XH₂O)
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例３−５処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ５ ｍｇ
（Al₂O₃・MgO・2SiO₂・XH₂O）
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔比較例３処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７７.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ
［実施例４−１処方］
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸カルシウムCaSiO₃ ５ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

〔実施例４−２処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
ケイ酸マグネシウム ５ ｍｇ
(2MgO・3SiO₂・XH₂O)
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ
〔比較例４−１処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
炭酸カルシウムCaCO₃ ５ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ
〔比較例４−２処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
炭酸マグネシウムMgCO₃ ５ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ
〔比較例４−３処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
酸化マグネシウムMgO ５ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７２.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ
〔比較例４−４処方〕
ペリンドプリルエルブミン ２ ｍｇ
結晶セルロース ３０ ｍｇ
無水乳糖 ７７.２５ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０.２ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０.５５ ｍｇ

Claims (17)

1. 生理活性成分及びケイ酸塩を含有する高温及び／または高湿度下で安定な固形製剤。
2. 生理活性成分がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項１に記載の固形製剤。
3. 生理活性成分がペリンドプリル、エナラプリル、イミダプリル、キナプリル、あるいはトランドラプリル、及びそれらの塩から選ばれる１以上の化合物である請求項１または２に記載の固形製剤。
4. ケイ酸塩の配合量が、製剤に対して０．５〜２０重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
5. ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の固形製剤。
6. 固形製剤が、錠剤又はカプセル剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. 生理活性成分とケイ酸塩粉末とを混合し、得られた混合粉末を固形化する工程を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。
8. ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムから選ばれる１以上の化合物及びペリンドプリルエルブミンを含む高温及び／又は高湿度下に安定な錠剤又はカプセル剤。
9. 高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤における安定化剤としてのケイ酸塩の使用。
10. ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである請求項９記載のケイ酸塩の使用。
11. 高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項９または１０に記載のケイ酸塩の使用。
12. 高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤にケイ酸塩を含有させることによる錠剤又はカプセル剤の安定化方法。
13. ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである請求項１２記載の錠剤又はカプセル剤の安定化方法。
14. 高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項１２または１３に記載の錠剤又はカプセル剤の安定化方法。
15. ケイ酸塩からなる高温及び／または湿気に不安定な化合物を含む錠剤又はカプセル剤の安定化剤。
16. ケイ酸塩が、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はケイ酸マグネシウムである請求項１５記載の錠剤又はカプセル剤の安定化剤。
17. 高温及び／または湿気に不安定な化合物がアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である請求項１５または１６記載の錠剤又はカプセル剤の安定化剤。