EA012845B1

EA012845B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии

Info

Publication number: EA012845B1
Application number: EA200501781A
Authority: EA
Inventors: Пьеро Рийли; Джованни Вити
Original assignee: Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А.
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2005-12-09
Publication date: 2009-12-30
Also published as: EA200501781A1

Abstract

Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим кальциевую соль зофеноприла, в частности к твердым пероральным лекарственным формам, содержащим комбинацию полиморфной модификации А зофеноприла, по существу, без примеси полиморфной модификации В, и гидрохлортиазида (HCTZ), и к способам их получения.

Description

Область изобретения

Изобретение относится к пероральным лекарственным формам, содержащим кальциевую соль зофеноприла, в частности к твердым пероральным лекарственным формам, содержащим комбинацию полиморфной модификации А зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В, и гидрохлортиазида (ΗΟΤΖ), и к способам их получения.

Лекарственные формы по изобретению обладают хорошей стабильностью и могут быть эффективно использованы в лечении пациентов, страдающих от гипертензии.

Предшествующий уровень техники

Известно, что кальциевая соль зофеноприла [(489-(28)-3-(бензоилтио))-2-метилпропионил-4(фенилтио)-Ь-пролина], ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), первоначально описанная в И84316906, эффективна в лечении эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести и хорошо переносится.

В ЕР 1102745 предложен синтетический способ получения полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В.

Ηί,'ΤΖ представляет собой очень хорошо известный диуретический агент, обычно используемый в комбинации с другими активными веществами, в частности, с ингибиторами АПФ, для снижения гипертензии. Хотя многие из этих комбинаций не показали синергетического эффекта, они обычно демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению с монотерапиями с применением каждого отдельного компонента.

Комбинацию Ηί,'ΤΖ с зофеноприлом до сих пор собственно не исследовали. Было показано, что она эффективна у крыс (1. Сатбюуакс. Рйатшасо1. 1989, 13(6), 887-894), но нет никаких подтверждений ее воздействий на людей. В частности, нет никаких указаний на взаимосвязь между относительной концентрацией этих двух активных веществ и их фармакологическими эффектами. Поэтому было трудно определить, могла ли такая комбинация оказывать какое-либо полезное благоприятное воздействие.

Кроме того, в литературе не смогли найти ни одного указания на важность использования конкретной кристаллической формы зофеноприла. Нестабильность зофеноприла при хранений объясняется, вероятно, присутствием двух тиогрупп в его молекуле. Поэтому приготовление стабильной композиции, содержащей зофеноприл, представляет собой задачу, пользующуюся большим спросом.

Описание изобретения

Согласно изобретению предложена стабильная при хранении фармацевтическая композиция, содержащая ΗСΤΖ в сочетании с зофеноприлом или одной из его солей, для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести.

Фармацевтическая композиция по изобретению пригодна для перорального введения, предпочтительно в форме твердых желатиновых капсул и более предпочтительно в форме таблеток (таблетки зофеноприла кальция были зарегистрированы в Европе в 2000 г.) и показана для лечения гипертензии легкой и средней степени тяжести. Стабильная твердая пероральная лекарственная форма по изобретению содержит:

а) количество зофеноприла или одной из его солей более 10 мас.%, предпочтительно от 12 до 16%, исходя из общей массы твердой пероральной формы,

б) количество ΗСΤΖ более 4%, предпочтительно от 5 до 7% от общей массы твердой пероральной формы,

в) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых пероральных лекарственных форм.

В предпочтительном воплощении изобретения твердая пероральная лекарственная форма содержит в качестве активных ингредиентов:

а) стандартную дозу 30 мг кальциевой соли зофеноприла;

б) стандартную дозу примерно 12,5 мг гидрохлортиазида.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения твердая лекарственная форма содержит полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В. Как описано в ЕР1102745, выражение полиморфная модификация А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В означает полиморфную модификацию А зофеноприла кальция, в которой концентрация полиморфной модификации В составляет менее 15%, предпочтительно менее 7%.

Твердые лекарственные формы по настоящему изобретение, в частности таблетки, могут быть получены следующим образом:

1) зофеноприл или его соль и ΗСΤΖ просеивают с кукурузным крахмалом в смеси с частью эксципиентов: моногидратом лактозы и микрокристаллической целлюлозой;

2) влажную грануляцию осуществляют распылением раствора гипромеллозы в очищенной воде (гранулирующий раствор). Грануляцию распылением в псевдоожиженном слое используют для улучшения сыпучести прессуемой смеси относительно прямого прессования;

3) после сушки добавляют оставшиеся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, а также безводный коллоидный диоксид кремния и стеарат магния;

- 1 012845

4) ядра таблеток массой 235 мг изготавливают на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне;

5) на ядра затем наносят оболочку до средней массы 240 мг.

Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению может содержать традиционные добавки. В композиции в виде таблетки могут быть использованы такие агенты для таблетирования, как разрыхлители, связывающие вещества, покрывающие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, разбавители, пластификаторы и другие агенты. Предпочтительно, разрыхлитель представляет собой кукурузный крахмал, связывающее вещество выбрано из микрокристаллической целлюлозы и гипромеллозы, скользящее вещество представляет собой безводный коллоидный диоксид кремния, разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

Покрытые пленкой таблетки, полученные согласно описанному способу, могут быть упакованы в непрозрачные покрытые слоем РУЭС (поливинилиденхлорида) (40 г/м²) твердые РУС (поливинилхлоридные) блистерные полоски, герметически закрытые алюминиевой фольгой.

Описанная твердая композиция демонстрирует прекрасную стабильность при хранении в различных условиях. Характеристики таблетки, включая скорость растворения, по существу не изменяются после хранения. В отличие от этого, с похожими препаратами, содержащими только зофеноприл кальция, то есть без ΗΟΤΖ. наблюдали постепенное снижение скорости растворения после хранения в течение 3 и 6 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности (КН). Эти данные показывают, что присутствие ΗΟΤΖ неожиданно улучшает стабильность препарата, делая его более подходящим для применения в терапии. Кроме того, фотостабильность таблеток, содержащих зофеноприл кальция и НСΤΖ, была еще больше, чем та, которую наблюдали с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция.

Комбинация зофеноприла или одной из его солей, предпочтительно кальциевой соли, с НСΤΖ по изобретению исследовали на пациентах-людях, страдающих от гипертензии легкой и средней степени тяжести, получающих монотерапии зофеноприлом и НСΤΖ для сравнения. Данные, полученные от группы из 10 пациентов, показывают, что комбинация этих двух веществ оказывает совместное воздействие. Дополнительные данные показывают, что комбинации НСΤΖ и полиморфной модификации А зофеноприла кальция, по существу без примеси полиморфной модификации В, оказывают несколько более сильное воздействие на снижение гипертензии по сравнению с комбинациями НСΤΖ и полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла.

Для цели настоящего изобретения препараты полиморфной модификации В кальциевой соли зофеноприла могут содержать 20% или меньше полиморфной модификации А и получены способом, аналогичным тому, который описан в ЕР1102745.

Примеры

Пример 1: Зофеноприл кальция (полиморфная модификация А, по существу без примеси полиморфной модификации В), ΗΟΤΖ, моногидрат лактозы (40% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (63% от общей массы), кукурузный крахмал просеивали все вместе для удаления каких-либо агрегатов: влажная грануляция включала распыление жидкости для грануляции, состоящей из раствора гипромеллозы в очищенной воде. Гранулят сушили и после просеивания добавляли моногидрат лактозы (60% от общей массы), микрокристаллическую целлюлозу (37% от общей массы) и безводный коллоидный диоксид кремния. После перемешивания добавляли стеарат магния, и конечную смесь использовали для изготовления ядер таблеток массой 235 мг таблеточным прессом с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне. На ядра затем наносили оболочку до средней массы 240 мг. Конечная композиция имеет следующий состав:

- 2 012845

Лекарственное

Разрыхлитель

Скользящее

Смазывающее

ОБЩАЯ МАССА

Микрокристаллическая целлюлоза

Активные вещества

Зофеноприл кальция (полиморфная модификация А)

Гидрохлортиазид

Моногидрат лактозы

Кукурузный крахмал

Г ипромеллоза

Диоксид кремния безводный коллоидный

Стеарат магния

-Г ипромеллоза

-Диоксид титана

-Макрогол 40С

- Красный железооксидныи пигмент

Макрогол 6000

ОБЩАЯ МАССА

КОНЕЧНАЯ МАССА

ДОЗОВЫЙ (ипМ:) И % СОСТАВ
Количество на таблетку [мг]	% от массы ядра

Перед заключительным нанесением оболочки таблетки показали остаточную влажность 3-4%, среднюю массу 235 +- 4 мг, прочность на сжатие 50-110 Н, истираемость не более 0,5% и время распада не более 10 мин.

Пример 2. Тест на стабильность

Таблетки, полученные согласно примеру 1, программировали на условия длительного (24 и 36 месяцев), промежуточного (12 месяцев) и ускоренного (6 месяцев) хранения. Эти исследования проводили с опытными партиями и промышленными партиями. Опытные партии исследовали в условиях длительного (25°С ± 2°С; 60% КН ± 5%) и ускоренного (40°С ± 2°С, 75% КН ± 5%) хранения; тогда как промышленные партии исследовали в условиях длительного (25°С±2°С; 60% КН ± 5%), промежуточного (25°С±2°С; 60% КН ± 5%) и ускоренного (40°С±2°С, 75% КН ± 5%) хранения.

Кроме того, для того чтобы определить необходимость защиты от света, проводили тест на фотостабильность покрытых пленкой таблеток, содержащих 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида.

Во всех исследованных условиях таблетки продемонстрировали хорошую стабильность и отсутствие уменьшения содержания зофеноприла кальция и гидрохлортиазида; все небольшие вариации в концентрации эксципиентов и примесей всегда соответствовали указанным срокам годности.

- 3 012845

Пример 3. Фотостабильность

Покрытые пленкой таблетки, содержащие 30 мг зофеноприла кальция и 12,5 мг гидрохлорида, демонстрируют лучшую фотостабильность по сравнению с таблетками, содержащими только зофеноприл кальция (согласно 1СН инструкции СРМР/1СН/279/95, условия облучения 485 Вт-ч/м² для УФ (ультрафиолетового) излучения и 1,2х10⁶ лк х ч (1хЪ) для излучения в видимой области спектра)

Опыт [%] Общее количество известных примесей[%] не- облученные не- облученные облученные облученные

Зофеноприл-Са,	100,3	97,6	0,11	0,25
таблетки 7,5 мг
Зофеноприл-Са,	98,1	96,8	0,13	0,36
таблетки 30 мг
таблетки зофеноприл-	99,9	99,6	0,12	0,11

Са 30 мг/ΗΟΤΖ 12,5 мг, партия 110698

Пример 4. Тест на растворение

Тест на растворение представляет собой непрямое измерение биодоступности продукта, параметр, который должен быть определен в пероральных лекарственных формах. Была установлена норма растворения О не менее 75% от заявленного количества каждого лекарственного вещества через 45 мин. Тест проводили согласно способу <2.9.3> Европейской фармакопеи на шести таблетках, индивидуально покрытых пленкой. Тест на растворение проводили на таблетках, только что полученных согласно примеру 1, и на таблетках, используемых для тестов на стабильность.

Для сравнения одновременно тестировали таблетки, приготовленные согласно способу, аналогичному способу из примера 1, но содержащие в качестве активного вещества только зофеноприл кальция.

Растворение [месяцев] хранения при 40°С/75% РН [% зофеноприла через 45 мин] 0 3 6

Зофеноприл-Са, таблетки 30 мг	98,0	74,5	71,8
Зофеноприл-Са, таблетки 15 мг	99,8	63,9	45,5
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/	99,2	101,8	104,2
НСТг 12,5 мг, партия 105981
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/	96,9	99,9	101,1
ΗΰΤΖ 12,5 мг, партия 205981
Таблетки зофеноприл-Са 30 мг/	99,8	99,9	100,5

ΗΟΤΖ 12,5 мг, партия 110698

Таблетки из примера 1 сохраняют похожий профиль растворения после хранения в заданных условиях, тогда как таблетки только с зофеноприлом кальция демонстрируют пониженные скорости растворения.

Активность

Антигипертензивный эффект комбинации из примера 1 был протестирован в отношении каждого отдельного компонента в той же терапевтической дозе и относительно комбинации, содержащей 30 мг полиморфной модификации В зофеноприл кальция и 12,5 мг НСТ2.

Всего 24 пациента с гипертензией легкой и средней степени тяжести получали лечение один раз в сутки (утром) в течение шести недель.

Кровяное давление измеряли сфигмоманометром (24 ± 2 ч после последнего приема лекарства).

В следующей таблице суммированы результаты в показателях снижения диастолического и систолического кровяного давления (ДКД и СКД) относительно исходного уровня.

Среднее изменение ДКД и СКД после последнего лечения в сравнении с исходным уровнем лечебной группы:

- 4 012845

	Зофеноприл 30 мг п=7	ΗΟΤΖ 12,5 мг п=5	Пример 1 п=9	полиморфная модификация В зофеноприла 30 мг + ΗΟΤΖ 12,5 мг, п=3
Изменение ДКД (мм рт. ст.)	-9,4	-8,6	-12,4	-11,2
Изменение СКД (мм рт. ст.)	-11,2	-10,8	-18,6	-16,2

Было обнаружено, что 30 мг кальциевой соли зофеноприла в виде полиморфной модификации А в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида подходят для более эффективного лечения гипертензии. В указанных дозировках активных агентов кальциевая соль зофеноприла более эффективна в снижении повышенного кровяного давления до нормальных уровней при использовании в комбинации с НСТУ в сравнении с монотерапией зофеноприлом. Более того, при введении гидрохлортиазида в комбинации с кальциевой солью зофеноприла в виде полиморфной модификации А, эта комбинация более эффективна по сравнению с комбинацией, содержащей кальциевую соль зофеноприла в виде полиморфной модификации В в той же дозе.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой пероральной лекарственной формы, содержащая:

а) эффективное количество зофеноприла или его соли при условии, что указанное количество составляет более 10 мас.% от общей массы твердой пероральной формы;

б) эффективное количество 11СТУ (гидрохлортиазида) при условии, что указанное количество составляет более 4 мас.% от общей массы твердой пероральной формы;

в) фармацевтически приемлемые эксципиенты.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая зофеноприл или одну из его солей в количествах от 12 до 16 мас.% и ИСТУ в количествах от 5 до 7 мас.%.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая кальциевую соль зофеноприла.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, по существу без примеси полиморфной модификации В.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая 30 мг полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла и 12,5 мг ИСТУ на стандартную лекарственную форму.
6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5 для лечения гипертензии у людей.
7. Способ приготовления фармацевтической композиции по пп.1-6, включающий:

а) просеивание зофеноприла или его солей и ИСТУ в смеси с кукурузным крахмалом и частью эксципиентов;

б) подвергание смеси со стадии (а) грануляции распылением в псевдоожиженном слое с использованием раствора гипромеллозы в очищенной воде в качестве гранулирующей жидкости;

в) добавление после сушки оставшейся порции моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы вместе с безводным коллоидным силикагелем и стеаратом магния, и

г) изготовление ядер таблеток массой 235 мг на таблеточном прессе с использованием 9 мм прессустройств с разделительной насечкой на одной стороне.
8. Способ по п.7, дополнительно включающий нанесение оболочки на таблетки до средней массы 240 мг на стандартную дозу.