KR102022694B1 - 약학 조성물 - Google Patents

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KR102022694B1
KR102022694B1 KR1020190020023A KR20190020023A KR102022694B1 KR 102022694 B1 KR102022694 B1 KR 102022694B1 KR 1020190020023 A KR1020190020023 A KR 1020190020023A KR 20190020023 A KR20190020023 A KR 20190020023A KR 102022694 B1 KR102022694 B1 KR 102022694B1
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fimasartan
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alkaline inorganic
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KR1020190020023A
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김창현
정원미
배정우
박서훈
신은주
신혜경
박상근
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주식회사 네비팜
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분; 알칼리성 무기염 화합물; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

Description

약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
피마살탄(Fimasartan)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 약학적 활성 성분으로서, 고혈압이나 이에 관련된 의학적 징후를 치료 또는 예방하기 위해 사용 가능한 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.
[화학식 1]
Figure 112019018154429-pat00001
기존에 상기 피마살탄은 30 mg 내지 120 mg 범위의 용량으로 1일 1회 투여되는 정제 형태로 개발되어 있으며, 이는 상품명 카나브™로 알려져 있다. 이외에도, 상기 피마살탄은 약학적으로 허용되는 다양한 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 등이 알려져 있다.
그런데, 이전에 알려진 피마살탄 및 이의 염은 산성 조건에서 겔화를 일으키는 경향이 있다. 이 때문에, 피마살탄 또는 이의 염을 포함한 기존의 약학 조성물은 활성 성분의 용량 대비 낮은 수준의 용출 특성을 나타내며, 더 나아가 피마살탄의 생체 이용율 역시 낮아지는 단점이 있다.
특히, 피마살탄을 포함한 약학 조성물의 복용 후, 혈중 최고 농도에 도달하는 시간은 0.3 내지 3 시간으로 보고된 바 있으며, 이를 통해 상기 피마살탄이 주로 흡수되는 구간은 인체의 위에서 소장 상부에 이르는 대체로 산성 환경의 구간임을 알 수 있다. 따라서, 피마살탄이 산성 환경에서 겔화됨에 따라 이의 생체 이용율이 낮아지는 현상은 더욱 두드러질 수밖에 없다. 그 결과, 기존에 알려진 피마살탄 함유 약학 조성물을 복용하는 경우, 상기 피마살탄의 생체 이용율은 약 30 내지 60%에 불과한 것으로 알려져 있다.
이러한 기존 약학 조성물의 문제점으로 인해, 피마살탄의 산성 환경에서의 용출 특성 및 생체 이용율을 높이고자 다양한 방안이 시도된 바 있으나, 아직까지 이러한 약학 조성물은 제대로 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명은 산성 환경 하에서도 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이에 본 발명은 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
알칼리성 무기염 화합물; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 염과 함께, 알칼리성 무기염 화합물을 포함하여, 산성 환경 하에서도 피마살탄 또는 이의 염을 겔화로부터 안정화할 수 있음이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 피마살탄의 주된 흡수 구간에 대응하는 산성 환경 하에서도, 피마살탄의 용출 특성 및 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따르면, 피마살탄 또는 이의 염의 활성 성분을 보다 낮은 함량으로 포함하면서도, 기존과 동등한 약학적 효능을 나타내는 약학 조성물의 제공이 가능해 진다. 그 결과, 고가의 원료비를 고려하였을 때 약학 조성물의 제공 원가를 크게 낮출 수 있을 뿐 아니라, 정제 등 약학 조성물의 복용 형태의 크기에 따른 복용 용이성 역시 향상시킬 수 있다.
결과적으로, 상기 약학 조성물은 피마살탄의 약학적 효능을 최적화하면서도, 이의 과량 복용 등에 따른 부작용 또한 줄일 수 있으며, 낮은 용량의 피마살탄을 포함하는 정제 등의 개발이 가능하여 약학 조성물의 제조 원가 역시 크게 줄이고, 복용 용이성 또한 더욱 향상시킬 수 있다.
도 1은 시험예 2에서 실시예 1 및 비교예 5의 약학 조성물을 각각 비글견에 경구 투여한 후 시간별 혈장 농도를 측정하여 생체 이용율을 평가한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 발명의 구체적인 구현예에 따른 약학 조성물에 대해 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따르면, 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
알칼리성 무기염 화합물; 및
약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 산성 환경 하에서 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 억제하기 위해, 다양한 첨가제를 사용하여 연구를 계속해 왔다. 이러한 연구 결과, 알칼리성 무기염 화합물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 주위의 국부적 pH 조건을 제어함에 따라, 상기 피마살탄 또는 이의 염이 산성 환경 하에 노출되더라도 이의 겔화를 최소화할 수 있음을 밝혀내고 발명을 완성하였다. 이와 달리, 알칼리성 유기염 화합물 등 다른 종류의 pH 조절제나 다른 첨가제를 사용하는 경우에는, 상기 피마살탄 또는 이의 염의 겔화가 제대로 억제되지 못함이 확인되었다.
따라서, 일 구현예의 약학 조성물은 상기 피마살탄 또는 이의 염과 함께, 알칼리성 무기염 화합물을 포함함에 따라, 피마살탄의 주된 흡수 구간에 대응하는 산성 환경 하에서도, 피마살탄 등 활성 성분의 겔화를 효과적으로 억제할 수 있다. 그 결과, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 상기 피마살탄 등 활성 성분의 용출 특성 및 생체 이용율을 이전에 알려진 약학 조성물에 비해 크게 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
그러므로, 일 구현예의 약학 조성물을 적용하면, 피마살탄의 약학적 효능을 최적화하면서도, 이의 과량 복용 등에 따른 부작용 또한 줄일 수 있다.
더 나아가, 상기 일 구현예의 약학 조성물을 적용하면, 피마살탄 또는 이의 염의 활성 성분을 보다 낮은 함량으로 포함하면서도, 기존 제제와 동등한 약학적 효능을 나타내는 약학 조성물의 제공이 가능해 진다. 그 결과, 약학 조성물의 제공 원가를 크게 낮출 수 있을 뿐 아니라, 정제 등 약학 조성물의 복용 형태의 크기에 따른 복용 용이성 역시 향상시킬 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물에서, 상기 활성 성분은 피마살탄의 유리염기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 이때, 상기 피마살탄의 염의 종류는 특히 한정되지 않으며, 이전부터 알려진 피마살탄의 무기염 또는 유기염을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있다.
이러한 피마살탄 함유 활성 성분의 보다 구체적인 예로는, 피마살탄의 유리염기, 피마살탄의 칼륨염 삼수화물과 같은 피마살탄 칼륨염 또는 이의 수화물, 또는 피마살탄의 트로메타민염 이수화물과 같은 피마살탄 트로메타민염 또는 이의 수화물을 들 수 있다. 다만, 일 구현예의 약학 조성물에 적용 가능한 활성 성분의 형태가 이들에 제한되지는 않으며, 기타 이전부터 알려진 다양한 형태, 피마살탄의 유기염 또는 무기염 등을 별다른 제한 없이 모두 사용할 수 있다.
또한, 상기 일 구현예의 약학 조성물은 활성 성분과 함께 이의 산성 환경 하의 겔화를 억제하기 위한 알칼리성 무기염 화합물을 포함한다. 이러한 알칼리성 무기염 화합물은 수용액 상태에서 알칼리성 pH를 나타내며, 금속 양이온과, 탄화수소계 결합(탄소-수소 결합)을 갖지 않는 무기계 음이온이 이온 결합하여 염을 형성한 화합물로 정의될 수 있다.
본 발명자들의 실험 결과, 이러한 형태의 알칼리성 무기염 화합물로 피마살탄 또는 이의 염 주위의 pH 환경을 국부적으로 제어함에 따라, 알칼리성 유기염 화합물 등 다른 형태의 pH 조절제를 사용한 경우에 비해서도, 산성 환경 하에서의 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 매우 효과적으로 억제할 수 있음이 확인되었다. 이는 알칼리성 무기염 화합물과, 피마살탄 또는 이의 염과의 적절한 상호 작용에 의한 것으로 추정되며, 이에 따라 일 구현예의 약학 조성물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 용출 특성 및/또는 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있다.
이러한 알칼리성 무기염 화합물의 종류는 특히 제한되지 않으나, 칼륨 또는 나트륨 등의 알칼리 금속, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토금속 및 알루미늄 등의 전이 후 금속으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속 양이온과, 무기계 염이 이온 결합한 무기염 화합물을 적절히 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 알칼리성 무기염 화합물로는 상술한 금속을 포함하고, 산화물, 수산화물, 염소 등의 할라이드, 인산염, 탄산염, 규산염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 화합물 형태를 갖는 이온 결합 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 알칼리성 무기염 화합물의 보다 구체적인 예로는, 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 염화마그네슘수화물 및 인산이수소칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
이들 중에 선택되는 임의의 알칼리성 무기염 화합물을 사용하여 피마살탄 또는 이의 염의 겔화를 억제할 수 있으나, 겔화 억제의 측면에서, 보다 바람직하게는 상기 알칼리성 무기염 화합물로 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘 또는 규산알루미늄을 사용할 수 있다.
한편, 상술한 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 0.5 내지 35 중량%, 혹은 0.8 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
보다 구체적인 예에서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 각 활성 성분의 형태나 함량에 따라, 이에 부합하는 적절한 함량 범위로 추가 조절될 수도 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분이 피마살탄의 유리 염기를 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 15 내지 35 중량%, 혹은 20 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 또, 상기 활성 성분이 피마살탄의 칼륨염 또는 이의 수화물을 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 0.5 내지 33 중량%, 혹은 0.8 내지 30 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 활성 성분이 피마살탄의 트로메타민염 또는 이의 수화물을 포함하는 경우, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물의 중량을 기준으로, 5 내지 20 중량%, 혹은 8 내지 15 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 이러한 범위로 알칼리성 무기염 화합물의 함량이 제어됨에 따라, 활성 성분의 각 형태별로 산성 환경 하에서의 겔화를 적절히 억제할 수 있다.
한편, 상술한 일 구현예의 약학 조성물은 피마살탄 또는 이의 염을 포함한 활성 성분과, 알칼리성 무기염 화합물 외에, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 부형제는 대표적으로 결합제, 유동화제, 붕해제, 활택제, 또는 기타 부형제일 수 있다.
이러한 부형제의 예는 특히 제한되지 않으나, 상기 결합제로는 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 또는 폴리메타크릴산 등을 사용할 수 있으며, 상기 유동화제로는 콜로이드성이산화규소, 칼슘실리케이트, 규산알루민산마그네슘, 또는 규산마그네슘 등을 사용할 수 있고, 상기 붕해제로는 전분글리콜산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환-하이드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 크로스포비돈, 또는 알긴산 등을 사용할 수 있으며, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 탈크 등을 사용할 수 있다. 또한, 충진제 기타 부형제로는 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, 유당 또는 이의 수화물, 미결정셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 유도체 인산수소칼슘 등을 사용할 수 있다.
이상에서 예시된 성분들 이외에도 약학 조성물에 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 부형제를 사용할 수 있으며, 이들은 제조 공정 및 최종 제품의 물리적 특성을 개선하기 위해 사용되고, 그 종류가 특별히 제한되지는 않는다.
상기 일 구현예의 약학 조성물은 상술한 각 성분, 즉, 활성 성분, 알칼리성 무기염 화합물 및 부형제의 조합으로, 함량 총합이 100 중량%가 되도록 각 성분의 함량을 조절할 수 있다.
한편, 상기 일 구현예의 약학 조성물의 제조 방법은 특히 제한되지 않으며, 상술한 각 성분, 예를 들어, 활성 성분, 알칼리성 무기염 화합물 및 기타 부형제를 각 혼합하여 제제화하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 제제화 방법은 직접 타정법, 습식 과립법 또는 건식 과립법에 의할 수 있다. 각 제제화 방법에 따른 제조 조건 및 방법은 통상적인 방법에 따를 수 있으므로, 이에 관한 추가적인 설명은 생략하기로 한다.
상술한 약학 조성물은, 예를 들어, 1일 1회 투여되는 정제 등 즉시 방출성 약학 조성물로서 적절히 사용될 수 있고, 이에 적합한 용출 특성을 나타낼 수 있다. 후술하는 시험예에도 기재된 바와 같이, 일 구현예의 약학 조성물은 패들법에 의한 in vitro 방출 시험에서, pH 1.2의 산성 용액 내에서 2시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 용출 특성을 나타낼 수 있다. 기존에 알려진 피마살탄 또는 이의 염의 약학 조성물이 동일 조건에서 약 30 내지 60%에 불과한 용출 특성을 나타냄을 고려할 때, 일 구현예의 약학 조성물은 산성 환경에서 크게 향상된 용출 특성을 나타냄이 확인되며, 이는 산성 환경 하에서 피마살탄 또는 이의 염의 겔화가 효과적으로 억제되었기 때문임이 확인된다.
그리고, 일 구현예의 약학 조성물의 제제 형태는 특히 제한되지 않으나, 경구 복용되는 정제 형태로 될 수 있다.
이러한 정제 형태의 약학 조성물은 그 활성 성분, 예를 들어, 상기 피마살탄 또는 이의 염을 1 정제당 피마살탄의 함량 기준으로 10 내지 120mg의 함량으로 포함할 수 있다. 또, 이러한 약학 조성물은 1일 1회 경구 투여(복용)되는 즉시 방출성 정제로 될 수 있다.
상술한 약학 조성물은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 작용하여 고혈압 또는 안지오텐신 II 수용체에 관련된 다양한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병 또는 증상의 구체적인 예로는, 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 알츠하이머, 혈관성 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 고혈압, 심부전, 염증 또는 신부전 등을 들 수 있다. 이외에도, 피마살탄이 사용 가능한 것으로 알려진 다양한 질병 또는 증상에 대한 치료제 등으로 사용될 수 있음은 물론이다.
일 구현예의 약학 조성물은 이러한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 있어, 높은 용출 특성 및 생체 이용율에 의한 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있으며, 상대적으로 낮은 함량의 복용/투여가 가능하게 되어 부작용 역시 크게 줄일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
하기 표 1에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 1 내지 4의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.`
구분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄칼륨염삼수화물 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6 66.01 20.6
유당수화물 149.27 46.6 154.27 48.2 156.77 49.0 139.27 43.5
미결정셀룰로오스 57.12 17.9 57.12 17.9 57.12 17.9 57.12 17.9
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.0 22.60 7.0 22.60 7.0 22.60 7.0
산화마그네슘 10.00 3.1 5.00 1.6 2.50 0.8 20.00 6.3
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1 10.00 3.1
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6 5.00 1.6
소계 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0 320.00 100.0
실시예 5 내지 8
하기 표 2에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 5 내지 8의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄 유리염기 55.65 17.4 - - - - - -
피마살탄칼륨염삼수화물 - - 33.01 20.6 11.00 20.6 - -
피마살탄트로메타민염이수화물 - - - - - - 73.13 45.7
유당수화물 35.00 10.9 74.64 46.6 24.88 46.6 10.46 6.5
미결정셀룰로오스 111.75 34.9 28.56 17.9 9.52 17.8 28.51 17.8
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.0 11.30 7.1 3.77 7.1 22.60 14.2
산화마그네슘 80.00 25.0 5.00 3.1 - - - -
탄산나트륨 - - - - 1.67 3.1 - -
규산알루미늄 - - - - - - 20.00 12.5
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 5.00 3.1 1.67 3.1 3.00 1.9
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 2.50 1.6 0.83 1.6 2.30 1.4
소계 320.00 100.0 160.00 100.0 53.40 100.0 160.00 100.0
실시예 9 및 10
하기 표 3에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 직접타정공정으로 혼합물을 제조한 후 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 9의 약학 조성물을 정제로 제조하였고, 건식과립공정으로 혼합물을 제조한 후 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 실시예 10의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 실시예9 실시예10
원료명 mg/정 중량% mg/정 중량%
피마살탄칼륨염삼수화물 66.01 20.6 66.01 20.6
무수유당 109.27 34.1 69.27 21.6
미결정셀룰로오스 57.12 17.9 57.12 17.9
전분 글리콜산 나트륨 22.60 7.0 22.60 7.0
산화마그네슘 50.00 15.6 90.00 28.1
히드록시 프로필 셀룰로오스 10.00 3.1 10.00 3.1
스테아르산마그네슘 5.00 1.6 5.00 1.6
소계 320.00 100.0 320.00 100.0
비교예 1 내지 4
하기 표 4에 나타낸 성분과 함량의 조성에 따라, 습식 과립공정으로 혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 단층정으로 타정하여 비교예 1 내지 4의 약학 조성물을 정제로 제조하였다.
구분 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
원료명 mg/정 중량%% mg/정 중량%% mg/정 중량%% mg/정 중량%%
피마살탄 유리염기 - - - - - - 55.65 39.8
피마살탄트로메타민염2수화물 73.13 45.7 73.13 43.0 73.13 43.0 - -
유당수화물 44.50 27.8 44.50 26.2 44.50 26.2 44.50 31.8
미결정셀룰로오스 14.50 9.1 14.50 8.5 14.50 8.5 11.90 8.5
전분 글리콜산 나트륨 22.60 14.2 22.60 13.2 22.60 13.2 22.60 16.2
구연산나트륨 - - - - 10.00 5.9 - -
메글루민 - - 10.00 5.9 - - - -
히드록시 프로필 셀룰로오스 3.00 1.9 3.00 1.8 3.00 1.8 3.00 2.1
스테아르산마그네슘 2.30 1.4 2.30 1.4 2.30 1.4 2.30 1.6
소계 160.00 100.0 170.00 100.0 170.00 100.0 140.00 100.0
비교예 5
시판 중인 카나브 정(1정당 활성성분 함량: 60mg)을 비교예 5로 하였다.
시험예 1: 용출 시험
실시예 및 비교예에서 제조된 정제에 대해 용출시험을 진행하였다. 용출시험은 각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 가지고 용출액으로 pH 1.2의 수용액 900mL, 패들법, 회전속도 50rpm으로 진행하였다. 용출시험 개시 후 시점 별로 약 5mL를 채취한 후 멤브레인 필터로 여과하고 나서, 3mL를 버리고 1mL를 취하여 고속 액체크로마토그래프법에 따라 분석하였다.
이러한 용출 시험 결과를 하기 표 5에 정리하여 나타내었다.
샘플명 0
(%)		 5분
(%)		 10분
(%)		 15분
(%)		 30분
(%)		 60분
(%)		 120분
(%)
실시예1 0.0 54.1 80.8 87.7 95.3 96.5 97.1
실시예2 0.0 52.4 76.4 84.1 92.4 93.6 96.7
실시예3 0.0 49.5 72.7 80.5 82.5 84.0 88.4
실시예4 0.0 47.7 82.4 88.8 96.4 97.6 99.1
실시예 5 0.0 73.6 83.0 83.8 84.2 84.4 84.6
실시예 6 0.0 54.1 80.8 87.7 90.3 90.9 91.4
실시예 7 0.0 41.5 64.6 74.5 90.8 95.6 95.8
실시예 8 0.0 43.0 53.5 66.3 93.8 96.4 99.4
실시예 9 0.0 38.4 65.8 80.4 89.7 95.9 97.4
실시예 10 0.0 43.7 71.6 85.6 92.4 94.2 95.8
비교예 1 0.0 25.1 34.1 38.7 41.2 42.5 44.8
비교예 2 0.0 6.7 14.2 16.3 18.7 19.3 20.5
비교예 3 0.0 47.8 49.2 52.7 54.1 54.7 55.2
비교예 4 0.0 7.5 9.6 11.5 13.4 18.4 25.3
비교예 5
(카나브정60mg)		 0.0 35.7 40.0 43.0 47.4 49.3 50.6
상기 표 5를 참고하면, 실시예 1 내지 10은 알칼리성 무기염 화합물을 포함함에 따라, 시판 제제에 해당하는 비교예 5에 비해서도, 피마살탄 또는 이의 염이 산성 환경에서 매우 우수한 용출 특성을 나타냄이 확인되었다.
이에 비해, 다른 부형제의 함량을 증가시키거나, 다른 종류의 pH 조절제 또는 첨가제 등(비교예 3의 구연산 나트륨 - 알칼리성 유기염 화합물, 비교예 2의 메글루민)을 사용한 비교예 1 내지 4에서는, 실시예에 비해 열악한 용출 특성이 발현됨을 확인하였다.
시험예 2: 생체 이용율 시험
실시예 1과 비교예 5의 약학 조성물을 비글견에 경구로 투여한 후, 약물의 체내동태를 알아보기 위하여 비임상 시험을 수행하였다. 비글견에 실시예 1 및 비교예 5 각 1 정을 경구로 투여하고, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리한 다음 비글견 혈장 중 피마살탄의 농도를 측정하였다. 그 결과는 도 1에 도시하였다.
도 1을 참고하면, 실시예 1의 약학 조성물을 투여한 경우, 피마살탄을 포함한 활성 성분의 생체 이용율이 비교예 5에 비해 크게 향상됨이 확인되었다.

Claims (7)

  1. 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한 활성 성분;
    알칼리성 무기염 화합물; 및
    약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고,
    상기 알칼리성 무기염 화합물은 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 후 금속으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속을 포함하고,
    산화물, 수산화물, 인산염, 탄산염, 규산염 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 형태를 갖는 상기 금속의 무기염 화합물인 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알칼리성 무기염 화합물은 산화마그네슘, 인산칼슘, 탄산나트륨, 규산나트륨, 규산칼슘, 규산알루미늄, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 인산이수소칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 알칼리성 무기염 화합물은 전체 약학 조성물에 대해 0.5 내지 35 중량%의 함량으로 포함되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 피마살탄 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 1 정제당 피마살탄으로써 10 내지 120mg의 함량으로 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, in vitro 방출 시험에서, pH 1.2의 산성 용액 내에서 2시간 경과 후 상기 약학 조성물로부터 활성 성분의 약물 용출율이 80% 이상으로 되는 약학 조성물.
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