KR20150111686A - 산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 숙신산을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 숙신산을 통하여 (S)-암로디핀의 안정성을 향상시키는 작용효과를 나타낸다.

Description

산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (Ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제{Pharmaceutical Preparation Comprising Telmisartan and (S)-Amlodipine with Improved Oxidative Stability.}

본 발명은 산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.

고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물로는 약물의 작용 메커니즘에 따라 혈관확장제, 이뇨제, 교감신경억제제로 크게 나눠지며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 나뉜다.

고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다. 고혈압진료가이드라인(JNC７)에서도 단일제 투여만으로 충분한 혈압조절 효과를 볼 수 없을 경우 서로 다른 기전의 약물을 병용 투여하도록 추천하고 있음을 확인할 수 있다.

특히, 인체 내에서 작용 메카니즘의 상이한 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin Receptor Blocker, 이하 ARB)와 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, 이하 CCB)의 복합 처방의 경우 단일제를 통한 혈압 조절 실패시의 선택 복합 처방으로써 우선 선택되고 있다. 두 약물군의 혈압 강하를 위한 약리 작용이 상이하여 두 약물군을 병용 투여시 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 약물 사용량을 줄일 수 있기 때문에 각 성분의 부작용을 크게 줄일 수 있기 때문이다.

텔미사르탄(Telmisartan)은 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 중 하나로서, 프리토(Pritor)라는 상품명으로 40 mg, 80 mg 두 용량이 시판 중이며, 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카르복실산이고, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.

[화학식 1]

텔미사르탄은 본태성 고혈압에 처방되며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone) 계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다. 또한, 24시간 동안 지속적으로 혈압 강압효과를 나타내므로, 전일 복용한 약물의 효과에 의해 혈압이 급상승하는 다음날 아침까지도 혈압 조절 효과가 있으며, 신장 배설율이 2% 미만으로 경증 및 중등증의 신장애 환자에게도 용량조절이 필요 없는 강점을 가진다. 최근의 연구결과에 따르면 다른 ARB에 비해 고칼륨혈증 부작용 발생 위험이 낮은(Park Rae Woong, American Journal of Cardiovascular Drugs, (2012))만큼, 현존하는 ARB 중 가장 우수한 약물인 것으로 평가받고 있다.

이러한 텔미사르탄은 일반적으로 유리산 형태로 제조되고 공급되며 위장관(gastrointestinal tract)의 생리학적 pH 범위(pH 1 내지 7)의 수성계에서 난용성인(very poor solubility) 특징이 있어서, 제형화에 염기성 기제를 사용한다. 적합한 염기성 기제로서는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼슘; 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 라이신 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이며, 이중 수산화나트륨 및 메글루민이 주로 사용되고 있다.

또한, 암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제(CCB) 중 하나로서, 노바스크(Norvasc)라는 상품명으로 5 mg, 10 mg로 시판되고 있으며, 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트이고, 하기 화학식 2의 구조를 가진다.

[화학식 2]

암로디핀은 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘 채널 차단제이다. 암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 낮추고 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에도 유효한 약물이고, 경구투여시 소장에서 흡수되어 간에서 약물대사효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의하여 40% 이상 대사되고, 나머지 60% 정도만이 혈중으로 나가게 되며 충분한 혈압 강하 작용을 발휘한다.

이러한 암로디핀은 비대칭탄소(Chiral center)가 존재하는 키랄 화합물로서, 암로디핀의 S-(-)-이성질체는 강력한 칼슘 채널 차단제로서 이성질체 혼합물(라세믹 형태)보다 높은 활성을 나타낸다고 알려져 있고(Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 29, 1696 (1986)), (R)-광학이성질체는 (S)-광학이성질체에 비해 1000배나 활성이 낮으며 부작용과 관련 있는 것으로 추정되는 kinin 매개 산화질소 기전을 나타낸다(Hintze et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39(2):208-14 (2002)). 따라서, 순수 광학이성질체인 (S)-암로디핀을 분리하여 투여하게 되면 암로디핀 라세믹체에 비해 약효를 나타내는 수용체 결합의 선택성을 높이고, 투여 용량을 절반 가량으로 낮출 수 있으므로 약제 상호작용 및 부작용 가능성을 낮출 수 있는 이점이 있다.

하지만 안정성 측면에서 (S)-암로디핀은 그것의 라세믹체보다 상당히 불안정하며, 실험적으로 라세믹체보다 (S)-암로디핀의 분해가 빠르고 분해산물 증가로 인한 유연물질의 양 또한 증가한다고 알려져 있다. 이는 열역학적으로 분리된 광학이성질체 형태가 불안정하기 때문이다(Hadzidedic et al., J. Pharm. Dev. Technol., 19(8): 930.941 (2014)).

텔미사르탄 및 암로디핀을 유효성분으로 포함하는 복합 조성물은 각각 대표적인 ARB 및 CCB 약물로서, 마찬가지로 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 약물 사용량을 줄일 수 있기 때문에 각 성분의 부작용을 크게 줄일 수 있는 장점을 가지며, 최근 복합 제제 연구의 대상이 되고 있다. 그러나, 텔미사르탄 및 암로디핀은 모두 취급이 곤란한 화합물로서 제제화에 있어서 여러 가지 기술적 문제를 해결해야 한다.

특히, 텔미사르탄의 용해도 및 가용화를 위한 염기성 첨가제(수산화나트륨 및/또는 메글루민)에 의해 암로디핀 분자 중의 에스테르 결합이 알칼리성 환경에 노출되면서 가수분해가 발생하게 되고 이로 인해 암로디핀의 안정성이 저하된다. 이러한 문제점 해결을 위해 대한민국 공개특허공보 제10-2007-0085801호에서는 암로디핀 약물로부터 염기성 텔미사르탄 제제를 분리하기 위한 이중층 정제 기술을 공지하고 있고, 이러한 기술을 적용한 텔미사르탄 및 암로디핀 복합 조성물 제제가 트윈스타(Twynsta)라는 상품명으로 현재 시판 중에 있다.

그러나, 상기 문헌에 개시된 내용 및 이에 기초한 시판 제제는 혈압 강하 효과가 뛰어난 (S)-암로디핀을 사용한 것이 아니라 암로디핀 라세믹체를 사용하고 있어 암로디핀을 과량 사용해야 하며 이에 따라 부종 등의 부작용 발생 가능성이 높은 문제점이 있다.

대한민국 공개특허공보 제10-2007-0085801호 (2007. 8. 27 공개)

본 발명의 목적은 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 복합 조성물에 있어서 약물 사용량을 줄이고 이에 따라 부작용을 더욱 감소시킬 수 있도록 암로디핀 라세믹체 대신 (S)-암로디핀을 사용하는 것이며, 이때 라세믹체보다 열악한 안정성을 가지는 (S)-암로디핀의 안정성을 개선할 수 있는 복합 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 기존의 텔미사르탄 및 암로디핀 라세믹체를 유효성분으로 포함하는 기존의 복합 제제(대한민국 공개특허공보 제10-2007-0085801호에 개시된 조성물)의 단점을 개선하기 위하여 암로디핀 라세믹체를 (S)-암로디핀으로 대체하는 제제에 대하여 연구를 수행하였다. 그러나, 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하는 복합 제제는 장기간 보관 시에 기존의 복합 제제에 비하여 분해산물이 많이 발생하고, 이에 따라 안정성이 저하되는 문제점이 나타났다.

이에 본 발명의 발명자들은 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하는 복합 제제에서 (S)-암로디핀의 안정성을 확보하기 위하여 다양한 연구를 진행하였으며, 오랜 기간의 연구 끝에 (S)-암로디핀을 포함하는 층에 숙신산을 포함할 경우 향상된 안정화 효과를 보인다는 사실을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 숙신산(succinic acid)을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 제제는 대한민국 공개특허공보 제10-2007-0085801호와 달리, 암로디핀 라세믹체 대신 (S)-암로디핀을 포함하고 있으므로, 상기 문헌의 제제보다 암로디핀의 함유량을 크게 줄일 수 있고(약 1/2) 암로디핀을 과량 사용함에 따른 부작용(두통 및/또는 부종)을 감소시키거나 없앨 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 안정화제로서 숙신산을 포함하여 (S)-암로디핀의 열악한 안정성의 문제를 해결할 수 있다. 구체적으로, 상기 숙신산은 총 중량에 대하여 약 0.3 내지 약 11.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 약 0.7 내지 약 3.7 중량%로 포함되는 것이 보다 바람직하며, 약 1.0 중량%로 포함되는 것이 가장 바람직하다. 숙신산을 상기 수치범위로 포함할 경우에 (S)-암로디핀의 유연물질 발생이 최소화되어 원하는 정도의 안정화 효과를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제1층 및 상기 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2층을 포함하는 것이 바람직하다. 이는 제1층 및 제2층을 물리적으로 분리하여 각각의 층에 포함된 유효성분 및 부형제의 상호작용을 차단하기 위함이다.

이때, 상기 숙신산은 제2층에 포함되어 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적 허용가능한 염의 안정화 역할을 하게 된다.

본 발명의 약제학적 제제에서 상기 텔미사르탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.

그러나, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 유리산(free acid)이 바람직하다.

제1층에 텔미사르탄 유리산이 유효성분으로 포함되는 경우 텔미사르탄의 낮은 용해도 문제를 해결하기 위하여 상기 제1층은 알칼리화제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 알칼리화제는 알칼리금속 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼슘), 염기성 아미노산(예를 들어, 아르기닌 또는 글리신), 메글루민(N-메틸D-글루카민) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 수산화나트륨 및 메글루민을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제에서, 상기 (S)-암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염은 베실레이트, 말레이트, 오르테이트, 캠실레이트, 아디페이트 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 베실레이트가 가장 바람직하다.

본 발명의 약제학적 제제는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 밀봉)에서 2개월 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D의 양이 0.5% 이하, 기타개개유연물질의 양이 0.5% 이하, 유연물질 D를 제외한 총 유연물질의 양이 1.0% 이하로 확인되었으며, 이에 따라 (S)-암로디핀의 안정성이 확보된 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제를 제공할 수 있게 되었다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 고혈압, 협심증, 동맥연축, 심부정맥, 뇌경색, 심비대, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있으며, 특히 본태성 고혈압의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 발명의 약제학적 제제의 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있다.

상기 충진제는 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스, 만니톨, 에리트리톨, 락토스 일수화물, 이염기성 무수 인산칼슘, 소르비톨 및 크실리톨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 이염기성 무수 인산칼슘 및 락토스 일수화물이 바람직하다.

상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 포비돈이 바람직하다.

상기 붕해제는 크로스카멜로스나트륨(가교결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 나트륨 글리콜레이트 및 크로스포비돈이 바람직하다.

상기 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트일 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.

본 발명의 약제학적 제제는 통상의 기술자에게 널리 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다. 먼저 텔미사르탄 층을 제공하기 위해 염기성 성분, 바람직하게는 수산화나트륨 및 메글루민을 사용하여 적절한 용매에 용해시켜 제조한 용액을 불활성 성분인 부형제에 분무 건조하여 무정형인 텔미사르탄 과립을 제조한다. (S)-암로디핀을 포함하는 층의 조성물을 제공하기 위해 본 발명에서는 직접 압착 방법을 사용하였다.

본 발명의 약제학적 제제는 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하여 약물 사용량을 크게 줄일 수 있고 암로디핀의 과량 사용에 따른 부작용을 감소시키거나 없앨 수 있으며, 숙신산을 안정화제로서 포함하여 (S)-암로디핀의 안정성을 확보하는 작용효과를 나타낸다.

도 1은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 밀봉)에서 2개월 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D를 측정한 실시예 1 및 비교예 1의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 밀봉)에서 3개월 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 기타개개유연물질을 측정한 실시예 1 및 비교예 1의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 밀봉)에서 3개월 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D를 제외한 총 유연물질을 측정한 실시예 1 및 비교예 1의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 개방)에서 2주 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D, 기타개개유연물질, 유연물질 D를 제외한 총 유연물질을 측정한 실시예 1 내지 5의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

< 제조예 > 텔미사르탄 및 (S)- 암로디핀 과립의 제조

제조예 1 : 텔미사르탄 과립 혼합물의 제조

텔미사르탄 과립 혼합물은 하기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조한다.

[표 1]

1) 결합액 또는 분무액의 조제

무수에탄올을 약 50 ℃로 가온하여 수산화나트륨, 메글루민, 포비돈을 완전히 용해시킨다. 여기에 텔미사르탄을 완전히 용해시켜 결합액 또는 분무액으로 사용한다.

2) 과립의 조제

D-소르비톨을 유동층 과립기 안에 주입시키고 1)의 결합액 또는 분무액을 분사한다. 분무가 완료되면 건조와 스크리닝 단계를 연속적으로 진행한다.

3) 최종 혼합

건조된 2)의 과립를 혼합기에 넣고 여기에 D-소르비톨을 넣어 1차 혼합을 진행한다. 1차 혼합이 완료되면 스테아린산 마그네슘을 체과하여 투입한 후 2차 혼합을 진행하여 최종 혼합물을 제조한다.

제조예 2 : (S)- 암로디핀 과립 혼합물의 제조

(S)-암로디핀 과립 혼합물은 하기 [표 2]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조한다.

[표 2]

1) 과립의 배산

무수인산수소칼슘과 청색 2호 염료를 혼합한 후 체과한다. 여기에 (S)-암로디핀 베실레이트, 무수인산수소칼슘을 넣어 혼합하여 체과한다. 여기에 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 전분글리콜산나트륨을 넣고 혼합하여 체과한다.

2) 과립의 혼합

1)의 배산물에 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한다.

3) 과립의 강타 및 최종혼합

2)의 과립을 16 mesh체가 장착된 강타기로 강타 및 분쇄하여 과립을 제조한다. 여기에 스테아린산 마그네슘을 체과하여 투입한 후 최종혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조한다.

제조예 3 : (S)- 암로디핀 과립 혼합물의 제조

하기 [표 3]의 조성으로 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 제조한다. 이때 제조방법은 제조예 2와 동일하나, 과립의 배산시 숙신산을 분쇄하여 첨가함으로써 제조하였다.

[표 3]

제조예 4 내지 15 : (S)- 암로디핀 과립 혼합물의 제조

숙신산 대신 각각 구연산(제조예 4), 아스코르브산(제조예 5), 타르타르산(제조예 6), 에리소르빈산(제조예 7), 젖산(제조예 8), 개미산(제조예 9), 아세트산(제조예 10), 옥살산(제조예 11), 말산(제조예 12), 푸마르산(제조예 13), BHA(제조예 14) 및 BHT(제조예 15)를 동일한 함량(7.00 mg)으로 사용한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.

제조예 16 내지 19 : (S)- 암로디핀 과립 혼합물의 제조

하기 [표 4]의 조성으로 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 제조한 것을 제외하고는 제조예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.

< 실시예 > 숙신산을 포함한 본 발명의 약제학적 제제 제조

실시예 1

제조예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 3에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 이중정 타정기(제조회사: 세종파마텍, 모델명 : MSP)로 타정하여 총 중량 680 mg의 이중층 정제를 얻었다. 얻어진 이중정에는 각 층별로 텔미사르탄 80 mg, (S)-암로디핀 2.5 mg을 함유하며, 숙신산 7.00 mg(총 중량 대비 약 1.0 중량%) 포함한다.

실시예 2 내지 5

제조예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 16 내지 19에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 이중층 정제를 얻었다. 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀의 함유량은 동일하며, 숙신산의 함유량은 각각 2.45 mg(약 0.36 중량%), 24.5 mg(약 3.6 중량%), 49.0 mg(약 7.2 중량%), 73.5 mg(약 10.8 중량%)이다.

< 비교예 > 숙신산을 포함하지 않은 복합 제제 제조

비교예 1

제조예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 2에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 이중정 타정기(제조회사: 세종파마텍, 모델명 : MSP)로 타정하여 총 중량 680 mg의 이중층 정제를 얻는다. 얻어진 이중정에는 각 층별로 텔미사르탄 80 mg, (S)-암로디핀 2.5 mg을 함유한다.

비교예 2 내지 13

제조예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 과립 혼합물과 제조예 4 내지 15에 따라 제조된 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 이중정 타정기(제조회사: 세종파마텍, 모델명 : MSP)로 타정하여 총 중량 680 mg의 이중층 정제를 얻는다. 얻어진 이중정에는 각 층별로 텔미사르탄 80 mg, (S)-암로디핀 2.5 mg을 함유한다.

< 실험예 > (S)- 암로디핀의 안정성 개선 효과 확인

실험예 1 : 숙신산 존재에 따른 안정성 개선 효과 확인

1) 실험 방법

숙신산 및 그 외 항산화제의 (S)-암로디핀의 안정성 개선 효과를 비교하기 위해, 실시예 1 및 비교예 1 내지 13으로부터 제조된 제제를 가속 조건(40 ℃, 75 % RH)에서 3개월간 HDPE 병에 밀봉상태로 보관하고, 보관 후의 (S)-암로디핀의 분해 생성물을 함량을 측정하였다. 그 측정방법은 다음과 같다.

- 칼럼 : C18 (3.9 mm × 150 mm, 4 μm)

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 237 nm)

- 이동상 : 아세토니트릴, 메탄올, pH 3.0 완충액의 혼액(180 : 250 : 570)

- 유속 : 1.0 mL/분

- 컬럼온도 : 30 ℃

- 샘플온도 : 5 ℃

2) 실험 결과

숙신산이 포함된 실시예 1과 숙신산의 전혀 포함되지 않은 비교예 1을 가속 조건에서의 분해물 생성량을 비교하였으며, 그 결과는 하기 표 5 내지 표 7, 도 1 내지 도 3과 같다.

[표 5]

[표 6]

[표 7]

구체적으로, 숙신산을 첨가한 실시예 1에서는 첨가되지 않은 비교예 1에 비해 전반적으로 유연물질 D를 포함한 분해생성물 생성이 억제되는 것을 볼 수 있었다. 숙신산을 포함하지 않는 비교예 1은 1개월이 경과한 시점에서 유연물질 D의 함유량이 0.5 %를 초과하고, 기타개개 유연물질 및 총 유연물질은 3개월 경과 후 2 %를 초과한 반면, 실시예 1은 유연물질 D는 2개월까지 안정, 기타개개 유연물질 및 총 유연물질은 3개월까지 측정한 결과 각각 0.5 % 이하, 1.0 % 이하로서 현저한 안정성 개선효과를 나타내었다.

한편, 상기 유연물질 D는 디하이드로 암로디핀(Dehydro amlodipine)으로서 암로디핀의 대표적인 산화유연물질로 알려져 있으며, 아래 화학식 3의 구조를 가진다.

[화학식 3]

상기 유연물질 D는 산화로 인한 주생성물이므로 제제의 산화안정성을 나타내는 지표로 해석할 수 있으며, 기준 및 시험방법 상의 유연물질 D 및 기타개개유연물질의 기준은 0.5 % 이하이고, 총 유연물질은 1 % 이하이다.

또한, 숙신산이 아닌 다른 항산화제를 포함한 비교예 2 내지 13의 경우 비교예 1과 비교하여 안정성이 크게 개선되지 않았거나 개선 효과를 보이지 않았다.

따라서, 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제제에서 숙신산을 추가함으로서 (S)-암로디핀의 보관 및 유통과정에서의 안정성을 확보할 수 있었다.

실험예 2 : 숙신산 함량에 따른 안정성 개선 효과 확인

1) 실험 방법

텔미사르탄 및 (S)-암로디핀 이중층 정제의 숙신산 함량별 안정성 개선 효과를 확인하기 위해, 실시예 1 내지 5의 제제를 가속 조건(40 ℃, 75 % RH)에서 2주간 HDPE 병에 개봉상태(2주간 수분에 가혹 노출 환경)로 보관하고, 보관 후의 (S)-암로디핀의 분해 생성물을 측정하였다.

2) 실험 결과

측정 결과는 하기 표 8 및 도 4와 같다.

[표 8]

숙신산을 약 1.0 중량% 함유한 이중층 정제(실시예 1)에서 가장 큰 분해 생성물 감소 효과를 나타내었고, 약 0.36 중량%(실시예 2)와 약 10.8 중량%(실시예 5)의 숙신산을 함유한 정제에서는 서로 유사한 결과를 보였다. 따라서, 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제제에서 특정 수치범위(약 0.36 중량% 내지 약 10.8 중량%, 바람직하게는 약 0.72 중량% 내지 약 3.6 중량%, 가장 바람직하게는 약 1.0 중량%)에서 안정성 개선 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims (11)

1. 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 숙신산을 포함하는 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 숙신산은 총 중량에 대하여 0.3 내지 11.0 중량%로 포함되는 약제학적 제제.
3. 제2항에 있어서, 상기 숙신산은 총 중량에 대하여 0.7 내지 3.7 중량%로 포함되는 약제학적 제제.
4. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제1층 및 상기 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 제제.
5. 제4항에 있어서, 상기 숙신산은 제2층에 포함되는 약제학적 제제.
6. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
7. 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 유리산(free acid)인 약제학적 제제.
8. 제7항에 있어서, 상기 제1층은 알칼리화제를 포함하는 약제학적 제제.
9. 제8항에 있어서, 상기 알칼리화제는 알칼리금속 수산화물, 염기성 아미노산, 메글루민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
10. 제1항에 있어서, 상기 (S)-암로디핀의 약제학적으로 허용되는 염은 베실레이트, 말레이트, 오르테이트, 캠실레이트, 아디페이트 및 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
11. 제1항에 있어서, 가속 조건(40℃, 75% 상대습도, 밀봉)에서 2개월 동안 보관한 후 (S)-암로디핀의 유연물질 D의 양이 0.5% 이하, 기타개개유연물질의 양이 0.5% 이하, 유연물질 D를 제외한 총 유연물질의 양이 1.0% 이하인 약제학적 제제.

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