KR20150078215A - 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 복합제제는 두 활성 성분의 안정성을 향상시켜 단일 정제 대비 정제 크기를 10% 이상 감소시켜, 환자의 복용 순응도를 높이는 효과가 있다.

Description

에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법{Pharmaceutical combination comprising eprosartan and amrodipine, and method of preparing the same}
본 발명은 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 심부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다.
따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하는 것보다 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있는 장점이 있기에 두 가지 이상 약물의 상호보완 작용을 통해 혈압조절은 물론 심혈관 보호 효과에서도 시너지 효과를 발휘할 수 있는 복합제제들이 주목받고 있다.
특히, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제는 고혈압의 치료 및 예방을 위한 약제로서 임상적으로 널리 사용되고 있으며, 이러한 예로 암로디핀 베실레이트와 아토바스타틴 칼슘의 복합제제(미국특허 제6,455,574호), 암로디핀 베실레이트와 발사르탄의 복합제제(미국특허 제6,395,728호), 암로디핀 베실레이트와 베나제프릴 염산염의 복합제제(미국특허 제6,162,802호), 암로디핀 캠실레이트와 심바스타틴의 복합제제(대한민국 특허등록 제742432호), 암로디핀과 텔미사르탄의 복합제제(대한민국 특허공개 제2007-7012726호) 및 암로디핀 캠실레이트와 로자탄 칼슘염의 복합제제(대한민국 특허공개 제2008-0052852호) 등이 있다.
이에 본 발명에서는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제인 에프로사탄과 칼슘 채널 차단제인 암로디핀의 복합 조성물에 관심을 두었다.
한편, 에프로사탄은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제로 안지오텐신 Ⅱ 수용체를 차단하는데 유용성을 갖고, 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증에 유용한 것으로 청구되어 있으며, bradykinin과 같은 활성 펩타이드 농도에 대한 ACEIs의 효과와 관련있는 비증식성 기침 및 혈관 부종 등 주요부작용을 나타내지 않는 장점이 있다.
또한, 암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제로 칼슘이온이 slow channel에 들어가는 것을 저해하거나, 탈분극시에 심근과 혈관평활근에 존재하는 전위민감성(voltage -sensitive) 부위로 칼슘이온이 들어가는 것을 저해하고, 관상혈관 평활근의 이완 및 관상혈관의 확장을 유발한다. 또한, 혈관경련성 협심증을 가진 환자에서 심근으로의 산소 운반을 증가시키며, 혈관경련성 협심증을 가진 환자에서 심근으로의 산소 운반을 증가시키는 작용을 한다.
그러나, 지금까지 에프로사탄과 암로디핀의 복용편리성을 위해 복합제제가 필요함에도 불구하고, 정제의 크기 및 두 가지 약물을 완전히 균일하게 혼합하는 것이 어려운 문제점이 있다. 실제로, 이 두 약물을 고체상으로 혼합하였을 때 동일 뱃치의 제제 단위에서도 활성 성분의 중량비가 동일하지 않아 역가에 변동이 생기는 문제점이 발생하게 된다. 또한, 두 제제를 단순 혼합 제조할 경우 기존의 단일정제와의 유사한 용출률 확보가 어렵고, 두 물질의 복합에 따른 중량이 증가됨에 따라 정제크기가 커져 복용시 불편함이 야기되므로, 복합제의 제제화가 용이하지 않다.
이에, 본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 에프로사탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염과 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 간편하고 용이하게 병행 투여하기 위한 복합제제의 개발을 위하여 예의 연구한 결과, 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 에프로사탄과 암로디핀의 균질 조성물을 제공하고 두 물질의 혼합으로 인해 저하되는 용출률을 개선하여 보다 안정한 복합제제의 제조방법을 제공할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 서로 다른 메커니즘을 가진 에프로사탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료할 수 있는 복합제제, 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기를 포함하는 복합제제를 제공한다:
에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제1 붕해제를 포함하는 과립,
암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
제2 붕해제.
본 발명의 복합제제는, 에프로사탄 및 암로디핀을 활성 성분으로 함유하고, 각각 동일 함량의 에프로사탄 및 암로디핀의 단일 제제와 유사 용출 패턴을 나타내도록 붕해제를 포함하고, 또한 에프로사탄과 암로디핀을 분리하여 포함으로써 안정성을 향상시킨 복합제제이다.
에프로사탄과 암로디핀을 복합제제화 할 경우, 각 성분 고유의 물리적 성질의 차이로 인하여 이들을 단순 혼합하여 복합 제제화할 경우, 기존 단일 제제 보다 낮은 용출률을 나타내는 문제점이 있다. 이에, 본 발명에서는 용출률 개선을 위한 붕해제를 선정하고, 동시에 부형제 최적화에 의한 정제의 크기 감량을 고려하였다. 또한, 활성 성분 간의 안정성을 고려하여 에프로사탄과 암로디핀을 분리 혼합한 복합제를 제조하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 '에프로사탄'은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서 화학명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산이다. 에프로사탄은 미국특허 등록번호 제5,185,351호에 개시되었다.
[화학식 1]
Figure pat00001

본 발명에서 사용되는 에프로사탄은 통상적으로 메실레이트 염으로서 제공되며, 에프로사탄의 1일 투여량은 에프로사탄 활성 성분 기준으로 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 300 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 800 mg이다. 또한, 상기 에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 60 내지 90 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어 '암로디핀'은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로서 칼슘 채널 차단제이다. 화학명은 3-에틸-5메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다. 암로디핀은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성되는 염 형태, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 말레이트, 푸마레이트 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트 등의 염 형태로 사용될 수 있다. 이들 염 중에서 대한민국 특허등록 제91020호에 개시된 암로디핀 베실레이트가 염산염, 아세트산염, 메실산염 등에 비해 우수한 용해도, 우수한 안정성, 비흡습성, 및 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 충족한다고 개시하고 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002

암로디핀의 1일 투여량은 암로디핀 활성분 기준으로 0.5 내지 20 mg, 바람직하게는 1 내지 10 mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 mg이며, 이는 본 발명에도 적용된다. 또한, 상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 0.2 내지 2 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 제1 붕해제 및 제2 붕해제는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 특히, 상기 제1 붕해제는 에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 과립을 형성하여, 에프로사탄이 암로디핀과 분리된다. 상기 제1 붕해제 및 제2 붕해제의 총 함량은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 제1 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨이고, 상기 제2 붕해제는 크로스포비돈이다.
또한, 본 발명에 따른 복합제제는 결합제, 부형제 또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 경질무수규산, 합성규산알루미늄 및 인산수소칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다. 바람직하게는, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를 사용할 수 있다.
또한, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 나트륨시트레이트, 글리신 및 전분으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다. 바람직하게는, 부형제로 에프로사탄 과립부와 암로디핀 혼합물에 각각 사용되며 미결정셀룰로오스를 사용할 수 있다.
또한, 상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 콜로이드실리카, 수소첨가된 식물성오일 및 글리세롤디베헤네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이다. 바람직하게는, 활택제로 스테아르산 마그네슘을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제는, 에프로사탄 및 암로디핀을 활성 성분으로 포함하므로, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다:
에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제1 붕해제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 과립에 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 붕해제를 혼합하는 단계(단계 2).
본 발명에 따른 복합제제는, 상기의 제조방법으로 제제화되어 경구 투여될 수 있으며, 에프로사탄과 암로디핀의 제조방법은 두 약물을 분리하여 각각 제조하여, 에프로사탄 과립부는 습식 조립화 공정에 의해 제조할 수 있다. 이는 에프로사탄은 유효함량이 600 mg로 압축타정성 및 유동성이 불량하여, 단순 혼합 직타 공정에 의한 제조가 어려우므로 습식 조립화 공정에 의해 제조할 수 있다.
또한, 더욱 상세하게는 활성 성분으로 메실산에프로사탄, 크로스카멜로오스나트륨 등의 붕해제를 혼합한 다음 결합제를 용해시킨 에탄올 용액으로 조립하여 습식 과립을 제조한다. 별도로, 활성 성분으로 베실산암로디핀, 붕해제, 부형제 등을 혼합한다. 상기 각각 제조한 과립을 충분히 혼합하여 균질한 복합제를 제조할 수 있다.
본 발명에서 두 약물에 해당하는 중량% 비는 98 내지 110을 보이며, 에프로사탄 60 내지 90 중량%, 및 암로디핀 0.6 내지 0.8 중량%를 포함한다. 따라서, 각 정제마다 약물의 편차를 줄이기 위해 배산 과정을 3차례 또는 그 이상 포함하여 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 에프로사탄과 암로디핀 복합제는 부형제 최적화 과정에 의해 크로스카멜로오스나트륨을 포함함으로써, 기존 단일 제제와 유사 용출 패턴을 확보하였고, 두 약물을 분리 혼합하여 안정성이 향상된 복합제제를 개발하였다.
구체적인 일 실시예에서, 정제의 최적화 과정에서 붕해제를 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류를 사용한 경우 보다 크로스카멜로오스나트륨을 단독으로 사용한 경우에서 용출률이 개선됨을 확인하였다.
이로써, 본 발명의 에프로사탄과 암로디핀의 복합제는 단일 제제와 유사 용출률을 갖고, 안정성을 갖는 최적화된 복합제를 발명하여, 각각 사용되는 약물의 부작용을 감소시키며 높은 복용 순응도를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 에프로사탄 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 함유하는 복합제제를 제공하여, 두 활성 성분의 안정성을 향상시킨 복합제제를 제공하는 것이다.
이에, 시판되고 있는 에프로사탄의 단일 정제 대비 정제 크기를 10% 이상 감소시켜, 에프로사탄과 암로디핀의 복합제제를 제공함으로써, 환자의 복용 순응도를 높이는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 복합제제와 대조약의 혈장분석 그래프를 나타낸 것이다. 도 1a는 에프로사탄에 대하여, 도 1b는 암로디핀에 대한 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
이하에서, 에프로사탄은 메실산염을 사용하였고, 암로디핀은 베실산염을 사용하였다. 유당수화물은 DMV- Fonterra Excipient사, 미결정셀룰로오스는 Avicel 102(MINGTAL사), 겔화전분은 Starch 1500(Colorcon사), 인산일수소칼슘은 INNOPHOS사, 히드록시프로필셀룰로오스는 NIPPONSODA 사, 크로스포비돈은 Kolidon CL(BASF사), 전분글리콜산나트륨은 JRS사, 크로스카멜로오스나트륨 JRS사, 스테아르산마그네슘은 FACI사 원료를 사용하였다.
실시예 1 내지 5: 에프로사탄 및 암로디핀 복합 제제의 제조
1) 실시예 1
메실산에프로사탄 735.8 mg, 베실산암로디핀 6.94 mg, 유당 100 mg, 미결정셀룰로오스 156.2 mg, 겔화전분 55 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg 및 크로스포비돈 50 mg을 3분 내지 5분간 혼합하였다. 상기 제조한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 23 mg을 에탄올에 용해한 결합액을 첨가하고 조립시켜 제조한 후, 습식 혼합물을 #16 내지 #20 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 건조시켰다. 건조된 분말을 #16 내지 #30메쉬 스크린에 통과시킨 다음 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 혼합 제조하였다.
2) 실시예 2
메실산에프로사탄 735.8 mg, 베실산암로디핀 6.94 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 85 mg, 겔화전분 55 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg, 크로스포비돈 20 mg과 상기 실시예 1의 결합액을 첨가하여 제조된 혼합물에 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 혼합 제조하였다.
3) 실시예 3
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 85 mg, 겔화전분 55 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 23 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립에 베실산암로디핀 6.94 mg, 미결정셀룰로오스 20 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg, 크로스포비돈 20 mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 최종 혼합하였다.
상기 실시예 1 내지 3의 복합제제의 성분 구성을 하기 표 1에 나타내었다.
성분(중량 %) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
메실산에프로사탄 61.3 70.7 69.2
베실산암로디핀 0.6 0.7 0.7
유당수화물 8.3 4.3 4.2
미결정셀룰로오스 13.0 8.2 9.9
겔화전분 4.6 5.3 5.2
인산일수소칼슘 4.6 5.3 5.2
히드록시프로필셀룰로오스 1.9 1.9 2.2
크로스포비돈 4.2 1.9 1.9
스테아르산마그네슘 1.5 1.7 1.7
계 100.0 100.0 100.0
4) 실시예 4
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 65 mg, 겔화전분 55 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다(단계 1).
상기 제조된 습식 과립에 베실산암로디핀 6.94 mg, 미결정셀룰로오스 20 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg, 크로스포비돈 20 mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 18mg으로 활택하여 최종 혼합하였다(단계 2).
5) 실시예 5
베실산암로디핀 6.94 mg, 미결정셀룰로오스 20 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg및 크로스포비돈 20 mg 을 혼합한 후 에탄올에 용해된 포비돈 3 mg을 첨가하여 습식 과립을 조제하였다. 상기 제조된 습식 과립물에 상기 실시예 4의 단계 1 과립물을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 최종 혼합하였다.
상기 실시예 4 및 5의 복합제제의 성분 구성을 하기 표 2에 나타내었다.
성분(중량 %) 실시예 4 실시예 5
메실산에프로사탄 70.7 70.5
베실산암로디핀 0.7 0.7
유당수화물 4.3 4.3
미결정셀룰로오스 8.1 8.1
겔화전분 5.3 5.3
인산일수소칼슘 5.3 5.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.9 1.9
크로스포비돈 1.9 1.9
포비돈 - 0.3
스테아르산마그네슘 1.7 1.7
계 100.0 100.0
6) 용출률 평가
상기 실시예에서 대표성을 보이는 약제학적 제제를 대한약전 용출시험법 제2법에 따라, 붕해시험법 제2액(pH 6.8), 900 mL, 50 rpm에서 실험을 실시하였다. 본 실험에서 대조군으로 사용한 에프로사탄 대조약은 테베텐 정(에프로사탄 메실레이트)이었고, 암로디핀 대조약은 노바스크(암로디핀 베실레이트)정 이었다. 용출 개시 후 일정시간 간격으로 용출액 일정량을 취해 분석하여 용출률을 측정하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
에프로사탄 메실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
대조약 45 57
실시예 2 19 30
실시예 4 26 37
암로디핀 베실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
대조약 84 87
실시예 2 58 67
실시예 4 67 75
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 제조된 에프로사탄 복합제제의 경우 대조약에 비해 낮은 용출 패턴을 보였다. 또한, 실시예 4 및 5의 함량시험결과에서 제조공정 배합에 따른 안정성 결과, 실시예 5의 경우 암로디핀의 함량 저하(가혹 28일차, 86%)가 보였다. 단, 안정성 시험 조건은 40℃, 75%, 병포장 오픈한 상태를 일컫는다.
상기 결과로부터 현 제제들은 대조약에 비해 낮은 용출 패턴을 보이므로, 용출 향상을 위한 붕해제 검토 등의 처방개선을 하였다. 또한, 배합에 따른 안정성을 고려하여 암로디핀의 과립조제 공정(실시예 5)은 제외하고, 에프로사탄 과립조제 후 암로디핀을 후혼합하여 안정한 복합제를 제조하였다. 제조시 두 제제간의 균질성 확보를 위해 배산 공정 3회 이상을 포함하여 각 제제간 균질한 정제를 확보하였다.
실시예 6 내지 9: 용출이 향상된 에프로사탄 및 암로디핀 복합 제제의 제조
1) 실시예 6
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 44 mg, 겔화전분 55 mg, 크로스카멜로오스나트륨 21 mg을 혼합한 후 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 에탄올에 용해한 결합액을 첨가하고 조립시켜 제조한 후, 습식 혼합물을 #16 내지 #20 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 건조시킨 후 정립하였다(단계 1).
상기 제조된 습식 과립에 베실산암로디핀 6.94 mg, 미결정셀룰로오스 20 mg, 인산일수소칼슘 55.06 mg, 크로스포비돈 20 mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 최종 혼합하였다(단계 2).
2) 실시예 7
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 44 mg, 겔화전분 55 mg, 크로스카멜로오스나트륨 21 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립물에 상기 실시예 6의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
3) 실시예 8
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 14 mg, 겔화전분 55 mg, 크로스카멜로오스나트륨 52 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립물에 상기 실시예 6의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
4) 실시예 9
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg, 미결정셀룰로오스 35 mg, 겔화전분 55 mg, 크로스포비돈 31 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립물에 상기 실시예 6의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
상기 실시예 6 내지 9의 복합제제의 성분 구성을 하기 표 4에 나타내었다.
성분(중량 %) 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
메실산에프로사탄 70.7 70.7 70.6 70.6
베실산암로디핀 0.7 0.7 0.7 0.7
유당수화물 4.3 4.3 4.3 4.3
미결정셀룰로오스 6.1 6.1 3.3 5.3
겔화전분 5.3 5.3 5.3 5.3
인산일수소칼슘 5.3 5.3 5.3 5.3
히드록시프로필셀룰로오스 1.9 1.9 1.9 1.9
크로스포비돈 1.9 1.9 1.9 4.9
크로스카멜로오스나트륨 2.0 2.0 5.0 -
스테아르산마그네슘 1.7 1.7 1.7 1.7
계 100.0 100.0 100.0 100.0
5) 용출률 평가
상기 실시예는 붕해제 종류 및 양을 증량하여 용출을 개선시킨 제제로서, 대한약전 용출시험법 제2법에 따라, 붕해시험법 제2액(pH 6.8), 900 mL, 50 rpm에서 실험을 실시하였다. 용출 개시 후 일정시간 간격으로 용출액 일정량을 취해 분석하여 용출률을 측정하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
에프로사탄 메실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
실시예 6 51 59
실시예 7 55 63
실시예 8 55 67
실시예 9 39 47
암로디핀 베실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
실시예 6 69 73
실시예 7 74 80
실시예 8 87 93
실시예 9 66 74
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 제조된 에프로사탄 복합제의 경우 대조약과 유사하거나 높은 용출 패턴이 보였다. 특히, 크로스카멜로오스나트륨을 포함한 제제에서 높은 용출률을 확인하였다.
또한, 현 에프로사탄 복합제를 테베텐 정 단일정보다 정제크기를 감량하는 방안으로 부형제 최적화를 실시하여 안정한 복합제제를 확보하였다.
실시예 10 내지 13: 정제 크기가 감량된 에프로사탄 및 암로디핀 복합 제제의 제조
1) 실시예 10
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.2 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립물에 상기 실시예 6의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
2) 실시예 11
메실산에프로사탄 735.8 mg, 유당수화물 45.3 mg, 크로스카멜로오스나트륨 36 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다(단계 1).
상기 제조된 습식 과립에 베실산암로디핀 6.94 mg, 미결정셀룰로오스 20 mg, 크로스카멜로오스나트륨 18 mg을 첨가하여 혼합하고 스테아르산마그네슘 18 mg으로 활택하여 최종 혼합하였다(단계 2).
3) 실시예 12
메실산에프로사탄 735.8 mg, 크로스카멜로오스나트륨 18 mg을 혼합한 후 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 23 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 습식 과립에 상기 실시예 11의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
4) 실시예 13
메실산에프로사탄 735.8 mg에 에탄올에 용해된 히드록시프로필셀룰로오스 23 mg을 첨가하여 습식 과립을 제조하였다. 제조된 습식 과립에 상기 실시예 11의 단계 2 공정에 따라 최종 혼합하였다.
상기 실시예 10 내지 13의 복합제제의 성분 구성을 하기 표 6에 나타내었다.
성분(중량 %) 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
메실산에프로사탄 81.7 81.8 85.6 89.5
베실산암로디핀 0.8 0.8 0.8 0.8
유당수화물 5.0 5.0 - -
미결정셀룰로오스 - 2.2 2.4 2.5
인산일수소칼슘 6.1 - - -
히드록시프로필셀룰로오스 2.2 2.2 2.7 2.8
크로스포비돈 2.2 - - -
크로스카멜로오스나트륨 - 6.0 2.1 2.2
스테아르산마그네슘 2.0 2.0 2.7 2.8
계 100.0 100.0 100.0 100.0
5) 용출률 평가
상기 실시예는 부형제 최적화를 통해 정제의 정제의 크기를 개선해 복약 편의성을 극대화 시킨 복합제제로서, 상기 제제는 복합제제임에도 불구하고 대조약 단일제(테베텐) 대비 약 정제의 크기를 개선하였다. 테베텐의 크기는 19.8×8.5×6.9 mm인데 반해, 상기의 제제는 17.7×9.2×6.6 mm으로서 약 10% 정도 크기를 감량하여 환자의 복약의 편의성을 개선하였다.
상기의 실시예를 대한약전 용출시험법 제2법에 따라, 붕해시험법 제2액(pH 6.8), 900 mL, 50 rpm에서 실험을 실시하였다. 용출 개시 후 일정시간 간격으로 용출액 일정량을 취해 분석하여 용출률을 측정하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
에프로사탄 메실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
실시예 11 50.5 61.5
실시예 12 45.9 56.2
실시예 13 39.9 40.2
암로디핀 베실레이트
(용출률 %)		 10분 15분
실시예 11 76.4 82.4
실시예 12 69.0 75.1
실시예 13 66.0 72.0
실시예 11의 경우 정제 크기의 최적화를 위해 정제 총 중량중 부형제의 비율이 17.4%가 사용되었음에도 불구하고 대조약과 유사한 용출을 보임을 확인할 수 있었다. 또한 두 주성분을 분리하여 과립화함으로써 두 주성분은 각각의 용출에 큰 영향을 주지 않음을 알 수 있다.
6) 약동력학 평가
상기의 실시예 11에서 제조된 복합제제를 Beagle Dog에 투여하여 Amlodipine 과 Eprosartan의 시간별 약물 농도를 측정하였다. 각 군당 4마리의 Beagle 견을 사용하였으며, 공복 상태에서 투여하여 측정한 결과이다. 혈중 약물 농도는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, Amlodipine의 시간별 혈중 약물 농도는 대조약과 시험약이 유사한 약물 농도를 나타내며, Eprosartan의 시간별 혈중 약물 농도는 대조약 대비 약간 높은 정도의 약물 농도를 나타내었다.

Claims (11)

  1. 에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제1 붕해제를 포함하는 과립,
    암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    제2 붕해제를 포함하는,
    복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 60 내지 90 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 0.2 내지 2 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 붕해제 및 제2 붕해제는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨이고, 상기 제2 붕해제는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1 붕해제 및 제2 붕해제의 총 함량은 상기 복합제제 총 중량에 대하여 1 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 복합제제는 결합제, 부형제 또는 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 경질무수규산, 합성규산알루미늄 및 인산수소칼슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 나트륨시트레이트, 글리신 및 전분으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 콜로이드실리카, 수소첨가된 식물성오일 및 글리세롤디베헤네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    복합제제.
  11. 하기의 단계를 포함하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 복합제제의 제조방법:
    에프로사탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제1 붕해제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계;
    상기 과립에 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제2 붕해제를 혼합하는 단계.
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