CN100515422C - 含有苄脒衍生物的组合物及苄脒衍生物的稳定化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供即使在加湿条件下也不分解的含有苄脒衍生物的组合物和苄脒衍生物的稳定化方法。根据本发明，在通式(I)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐中，添加选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及碱金属或碱土金属的高氯酸盐中的至少一种电解质，能够抑制苄脒衍生物的分解反应。

Description

含有苄脒衍生物的组合物及苄脒衍生物的稳定化方法

技术领域

本发明涉及含有苄脒衍生物的组合物及苄脒衍生物的稳定化方法。

背景技术

下述通式(I)表示的苄脒衍生物对凝血酶受体具有拮抗作用，是一种被人们期待用来在治疗或预防血栓症、血管再狭窄、脑梗塞、心脏疾病、播散性血管内凝血症候群、高血压、炎症性疾患、风湿、哮喘、肾小球肾炎、骨质疏松、神经疾病、恶性肿瘤等与凝血酶相关的疾病中发挥优良效果的化合物(例如，参见专利文献1)。

专利文献1：国际公开WO02/085855号公报

发明内容

通式(I)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，单独存在时为高稳定性的化合物，但处于固体状态时，于加湿加热条件下与制剂添加物共存可能会产生分解物，处于液体状态时，在高pH值的状态下，可能按照图1所示的反应生成分解物。作为提高苄脒衍生物或其药理学上允许的盐的稳定性的方法，有利用防湿包装的方法，但在此情况下，存在导致制备成本提高的问题。

所以，本发明的发明人等，为解决相关课题，专心探讨，结果意外地发现在化学式(I)表示的苄脒衍生物中添加选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及高氯酸的碱金属盐或碱土金属盐的至少一种电解质，能够使苄脒衍生物稳定化，最终完成本发明。本发明的目的在于提供一种即使在加湿、加热条件下也难以发生分解的含有苄脒衍生物的组合物和苄脒衍生物的稳定化方法。即，本发明的组合物涉及以下组合物等。

(1)一种组合物，所述组合物中含有下述通式(I)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，和选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及高氯酸的碱金属盐或碱土金属盐中的至少一种电解质。

[式(I)中，R¹、R²，分别相同或不同，表示氢原子、甲氧基、乙氧基，X表示氢原子或卤原子，Ar表示可以被选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、吗啉基、或下述式(XX)表示的取代基中的1个、2个或2个以上取代基取代的苯基，

式(XX)中，W表示CH或氮原子，A表示CH₂或单键，R³表示氢原子或OR⁵，X表示CH₂、氧原子、单键或羰基，Y表示单键或C_1-4烷基，R⁴表示氢原子、OR⁶、氰基或COOR⁷，R⁵、R⁶及R⁷表示氢原子或C_1-4烷基。]

(2)如(1)所述的组合物，其中所述R¹、R²为乙氧基，所述X为氟原子。

(3)一种组合物，所述组合物中含有化学式(II)-(VIII)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，和选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及碱金属或碱土金属的高氯酸盐中的至少一种电解质。

(4)如(1)至(3)任意一项所述的组合物，其中，相对于1重量份所述苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，电解质的量为0.5重量份至30重量份。

(5)如(3)所述的组合物，其中，所述苄脒衍生物或其药理学上允许的盐为下述化学式(II)表示的苄脒衍生物的氢溴酸盐。

另外，本发明的苄脒衍生物的稳定化方法涉及下述方法。

(6)一种苄脒衍生物的稳定化方法，所述方法包含下述步骤，即，在上述化学式(I)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐中，添加选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及碱金属或碱土金属的高氯酸盐中的至少一种电解质。

(7)一种苄脒衍生物的稳定化方法，所述方法包括如下步骤，即，在上述化学式(II)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐中，添加选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及碱金属或碱土金属的高氯酸盐中的至少一种电解质。

(8)如(6)或(7)所述的方法，其中，相对于1重量份所述苄脒衍生物，电解质的量为0.5重量份至30重量份。

本发明的含有苄脒衍生物的组合物及含有苄脒的组合物的稳定化方法具有下述效果。即，加湿条件下不易发生分解反应，所以使稳定性优越的苄脒衍生物制剂化成为可能，另外，不需要防湿包装，所以能够降低制造成本。

附图说明

[图1]表示苄脒衍生物分解的示意图。

具体实施方式

下述的实施方式是对本发明进行说明的示例，但本发明并不只限于此实施方式。只要不脱离主旨，本发明能够以各种方式实施。

本发明中涉及的组合物含有(1)苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，(2)选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及高氯酸碱金属盐或碱土金属盐中的至少一种电解质。

本发明中使用的苄脒衍生物，例如可以举出，能够按照国际公开WO02/085855号公报中记载的方法进行合成的、化学式(I)表示的苄脒衍生物。

[式(I)中，R¹、R²分别相同或不同，表示氢原子、甲氧基、乙氧基，X表示氢原子或卤原子，Ar表示可以被选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、叔丁基、吗啉基、或下述式(XX)表示的取代基中的1个、2个或2个以上取代基取代的苯基，

式(XX)中，W表示CH或氮原子，A表示CH₂或单键，R³表示氢原子或OR⁵，X表示CH₂、氧原子、单键或羰基，Y表示单键或C_1-4烷基，R⁴表示氢原子、OR⁶、氰基或COOR⁷，R⁵、R⁶及R⁷表示氢原子或C_1-4烷基。]

本发明中使用的术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子或氯原子，更优选氟原子。本发明中使用的术语“C_1-4烷基”是指碳原子数为1～4的直链或支链的烷基，具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

作为本发明中使用的化学式(I)表示的苄脒化合物，优选使用表1所示的化合物A～G，其名称分别如下；

A：1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代-苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙酮、

B：1-{3-叔丁基-5-[4-(2-羟基乙酰基)-哌嗪-1-基]-4-甲氧基-苯基}-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮、

C：(4-{3-叔丁基-5-[2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-2-甲氧基苯基}-哌嗪-1-基)-乙腈、

D：1-{3-叔丁基-5-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲氧基苯基}-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮、

E：1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮、

F：1-[3-叔丁基-5-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲氧基-苯基]-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮、

G：(4-{3-叔丁基-5-[2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)乙酰基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯。

在其中，特别优选使用1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代-苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(表1中的化合物A)，此时优选使用其氢溴酸盐。

[表1]

本发明中使用的苄脒衍生物，可以为游离体，也可以为其药理学上允许的盐。此处，本发明涉及的“药理学上允许的盐”是指与本发明中涉及的化合物形成的盐，并且，只要是药理学上允许的物质则没有限定，作为优选例可以举出，氢卤酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机羧酸盐(例如，醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)、氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)、季铵盐、碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，镁盐、钙盐等)等，其中，最优选使用氢溴酸盐。

本发明中使用的电解质，只要是含有卤化物离子或高氯酸离子的盐就可以任意使用，例如，优选使用碱金属或碱土金属的卤化物盐或高氯酸的碱金属盐或碱土金属盐，更具体而言，优选使用NaCl、KCl、MgCl₂、CaCl₂、KBr、KI。

本发明中使用的电解质量，没有特殊的限定，能够根据苄脒衍生物的种类及用量、制剂的剂型、电解质种类等适当调节。通常，相对于1重量份苄脒衍生物，可使用0.5～30重量份，优选1～20重量份，更优选1.5～7.5重量份。

将本发明的含有苄脒衍生物的组合物制成制剂时的剂型，没有特殊的限定，能够制成任意剂型。例如，能够制成片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等。另外，制剂时，可以含有通常的制剂工序中使用的赋形剂、粘合剂、包衣剂、着色剂、香料等添加剂。

本发明中使用的苄脒衍生物的一次给药量，没有特殊的限定，能够根据剂型、疾病、症状、年龄、体重、性别等适当调节，但通常情况下可以使用0.1mg～500mg，优选0.5mg～200mg，更优选1mg～100mg。

另外，本发明提供苄脒衍生物的稳定化方法，含有下述步骤，即，在上述化学式(I)表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐中，添加选自碱金属或碱土金属的卤化物盐及高氯酸的碱金属盐或碱土金属盐中的至少一种电解质。

根据下述的试验例和实施例对本发明作更加详细的说明，但本发明的范围并不仅限于此。以本发明的记载为基础，本领域技术人员可以进行各种变更、修饰，这些变更、修饰也包括在本发明之中。

(片剂稳定性试验)

进行本发明的含有苄脒衍生物的组合物的制剂稳定性试验。本片剂稳定性试验是将实施例1和实施例2中得到的片剂在60℃、相对湿度75％(60℃/75％R.H.)的条件下保存1周后，利用HPLC分析分解物(degradant)的量，与冷藏后的对照组进行比较。含有1mg化合物A的片剂的试验结果示于表2，含有10mg化合物A的片剂的试验结果示于表3。

[表2]

[表3]

表2和表3明确表明，在加湿·加热条件下，本发明的含有苄脒衍生物的组合物的1mg片剂及10mg片剂，与未添加NaCl时相比，均能抑制杂质量的增加。

(颗粒剂的稳定性试验)

下面给出本发明的含有苄脒衍生物的组合物的颗粒剂稳定性试验结果。本试验中，将实施例3-7中得到的颗粒剂在60℃、相对湿度75％的条件下保存42小时后的分解物的量与对照组进行比较。结果如表4所示。

(表4)

60℃/75％RH开放环境中保存42小时

实施例	样品	分解物(％)
			-	对照组	2.41
3	NaCl	1.49
			4	KCl	1.74
5	KBr	1.09
			6	KI	1.07
7	NaClO<sub>4</sub>	1.01

从表4可明确看出，本发明的含有苄脒衍生物的组合物的颗粒剂，与未加任何电解质的对照组相比较，分解物的量降低，确认添加盐而产生的稳定化效果。

(冻干粉的稳定性试验)

下面给出本发明的含有苄脒衍生物的组合物的冻干粉的稳定性试验结果。本试验中，将实施例8-23中得到的冻干粉在60℃、相对湿度75％的条件下保存60小时后的分解物的量与对照组进行比较。结果如表5所示。

(表5)

从表5可明确看出，任意一个苄脒衍生物均因添加了电解质而使分解物的量低于未添加电解质的对照组，确认由于添加电解质而产生的稳定化效果。

(实施例)

以下给出使用表1中列举的化合物的具体例作为本发明涉及的含有苄脒衍生物的组合物的实施例，但本发明的保护范围并不限于此。

(实施例1)

按照以下步骤，制备含有化合物A的片剂。

(1)将1g化合物A、117g乳糖(DMV Japan社制)、7.5g低取代羟丙基纤维素(有时简称为“L-HPC”：信越化学制)、4.5g羟丙基甲基纤维素(有时简称为“HPMC”：信越化学制)加入到1L混合机中，搅拌使之混合。

(2)然后，边搅拌边加入适当量的溶有4.5g NaCl(和光纯药制)的蒸馏水，制粒。

(3)将制粒颗粒在干燥器中60℃下干燥5小时。

(4)向其中加入15g结晶纤维素(旭化成制)、0.75g硬脂酸镁(Mallinckrodt社制)，在乙烯袋中混合。

(5)利用单冲打片机对本粉体进行压片，得到每片(150mg)含有1mg化合物A的片剂径为6.5mm的片剂。

(实施例2)

改变化合物A的添加量，按照与实施例1几乎相同的步骤得到1片(150mg)中含有10mg化合物A的片剂。

(实施例3)

(1)将0.25g化合物A、27g乳糖(DMV Japan社制)、1.5g低取代羟丙基纤维素(信越化学制)、0.9g HPMC(信越化学制)加入到混合机(片剂粉碎机)中，搅拌使之混合。

(2)称取940mg(1)中制得的粉体和64mg NaCl(和光纯药制)，用乳钵混合，再加入适当量蒸馏水，制粒。

(3)将制粒颗粒在干燥器中60℃下干燥5小时，得到含有化合物A和NaCl的颗粒剂。

(实施例4-7)

分别使用KCl、KBr、KI、NaClO₄代替NaCl作为电解质，按照与实施例3相同的步骤得到含有化合物A的颗粒剂。

(实施例8)

按照以下步骤，制备含有化合物B的冻干粉。

(1)将含有0.05mg化合物B的0.05ml甲醇水溶液(体积比MeOH∶H₂O＝3∶7)、含有4mg安慰剂成分(成分比：乳糖/L-HPC/HPMC＝92/5/3)的0.05ml水悬浊液、及含有0.252mg NaClO₄的0.025ml水溶液滴至带有滤膜的微板上。

(2)用板式搅拌器搅拌后，在-40℃下，在冷冻装置中冷冻3小时。

(3)冷冻干燥约24小时，在微板上即得冻干粉。

(实施例9)

使用KBr代替NaClO₄作为电解质，按照与实施例8相同的步骤，能得到含有0.05mg化合物B、4mg安慰剂成分及0.21mg KBr的冻干粉。

(实施例10-23)

按照与实施例8相同的步骤，制备含有化合物C-G的冻干粉。表6中总结了实施例8-23中得到的冻干粉中电解质的添加量。另外，对于每个化合物，均按照与实施例8相同的步骤制备不含电解质的冻干粉，作为对照。

[表6]

产业上的可利用性

本发明的含有苄脒衍生物的组合物及含有苄脒衍生物的组合物的稳定化方法具有下述效果。因为在加湿条件下不易引发分解反应，所以使稳定性优越的苄脒衍生物的制剂化成为可能，另外，因为不需要防湿包装，所以能够降低制备成本。

Claims (5)

1、一种组合物，所述组合物中含有(II)-(VIII)中任意一个化学式表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，和选自钾或钠的卤化物盐及高氯酸的钾盐或钠盐中的至少一种电解质，

2、如权利要求1所述的组合物，其中，相对于1重量份所述苄脒衍生物或其药理学上允许的盐，电解质的量为0.5重量份至30重量份。

3、如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述苄脒衍生物或其药理学上允许的盐为下述化学式(II)表示的苄脒衍生物的氢溴酸盐，

4、一种苄脒衍生物的稳定化方法，所述苄脒衍生物的稳定化方法包括如下步骤，即向(II)-(VIII)中任意一个化学式表示的苄脒衍生物或其药理学上允许的盐中，添加选自钾或钠的卤化物盐及高氯酸的钾盐或钠盐中的至少一种电解质，

5、如权利要求4所述的方法，其中，相对于1重量份所述苄脒衍生物，电解质的量为0.5重量份至30重量份。

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