CN105283452A - 新的四唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2是如在说明书中和在权利要求书中限定的。式(I)的化合物可以用作药物。

Description

新的四唑酮衍生物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为大麻素受体2的优先激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，
其中
R1是正丙基、异丁基、环丙基、3-氟苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、1-甲基吲哚基或3-溴苯基；
R2是-C(O)NR3R4或R5；
R3和R4中的一个是氢、烷基、环烷基或烷氧基烷基，而另一个是-(CH2)n-R6；
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、氮杂环丁基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基或2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基，并且其中取代的杂环基是被一个选自卤素、烷基、氰基、烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、苯基、卤代苯基、苯基烷基、卤代苯基烷基、甲基吡唑基、甲基异唑基、烷氧基烷基、烷基羰基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基-[1，2，4]二唑基、吡咯烷基羰基烷基、吡嗪基、(烷基)(烷基羰基)氨基、烷基异唑基和吗啉基羰基烷基的取代基取代的或被两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基羰基和烷氧基羰基氨基的取代基取代的杂环基；
R5是卤代苯基烷基、烷氧基羰基哌啶基、烷氧基羰基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)[1，2，4]三唑基烷基或吗啉基羰基烷基；
R6是烷氧基、二烷氧基苯基、氰基、苯基、吡啶基或烷氧基羰基烷基；并且
n是0、1、2或3；
或其药用盐或酯；
前提是排除以下各项：
1-环丙基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-异丙基-酰胺；
[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-乙酸乙酯；
2-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-丙酸乙酯；
3-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-丙酸甲酯；
1-(2，3-二氯-苯基)-4-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(2，6-二氟苯基)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)四唑-5-酮；
4-(2，6-二氟苯基)-5-氧代-N-苯基-正丙基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-乙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-异丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
N-环己基-4-(2，6-二氟苯基)-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-5-氧代-N-(2-吡啶基)四唑-1-甲酰胺；
N，4-二环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
N-丁基-4-环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丁基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-5-氧代-N-苯基-正丙基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-甲基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-乙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-5-氧代-N-苯基-N-仲丁基-四唑-1-甲酰胺；
N-(1-苄基-2-甲基-丙基)-4-环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
1-(2-甲基哌啶-1-羰基)-4-(对-甲苯基)四唑-5-酮；
1-(2-甲基哌啶-1-羰基)-4-(间-甲苯基)四唑-5-酮；
N-异丙基-5-氧代-N-苯基-4-丙基-四唑-1-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-4-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-(4-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-[(4-溴苯基)甲基]-4-(4-氯苯基)四唑-5-酮；和
3-[5-氧代-4-(对-甲苯基)四唑-1-基]丙酸甲酯。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-relatedmaculardegeneration)，糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)，青光眼(glaucoma)，视网膜静脉闭塞(retinalveinocclusion)，早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity)，眼缺血综合征(ocularischemicsyndrome)，地图样萎缩(geographicatrophy)，糖尿病(diabetesmellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭(acuteliverfailure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lungfibrosis)，肾纤维化(kidneyfibrosis)，系统性纤维化(systemicfibrosis)，急性同种异体移植排斥(acuteallografirejection)，慢性同种异体移植肾病(chronicallograftnephropathy)，糖尿病肾病(diabeticnephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardialischemia)，心肌梗死(myocardialinfarction)，系统性硬化(systemicsclerosis)，热损伤(thermalinjury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophicscars)，瘢痕疙瘩(keloids)，龈炎发热(gingivitispyrexia)，肝硬化(livercirrhosis)或肿瘤(tumors)，骨质调节(regulationofbonemass)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化(multiplesclerosis)，阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)，帕金森病(Parkinson′sdisease)，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transientischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)。
式(I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉闭塞或葡萄膜炎。
大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo，M.MiniRevMedChem2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，JNeuroendocrinol2008，20Suppl1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，BrJPharmacol2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，JLeukocBiol2005，78(6)，1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)，系统性纤维化(Akhmetshina，A.等，ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque，J.等，JPharmacolExpTher2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白、DNA和质膜。
远端缺血预处理(remoteischemicpreconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性大麻素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等，BrJPharmacol2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，FasebJ2009，23(7)，2120-30)，脑(Zhang，M.等，JCerebBloodFlowMetab2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，FasebJ2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，ExpToxicolPathol2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6；Yang，Y.Y.等，LiverInt2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中(Akhmetshina，A.等，ArthritisRheum2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，GastroenterolClinBiol2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，ExpertOpinTherTargets2007，11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，BrJPharmacol2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和戊基。
术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。环烷基的特别的实例是环丙基。
术语“烷氧基”，单独或组合地表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟、氯、溴或碘，并特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一、二、三或四个卤素的取代。特别的“卤素”是氟、氯和溴。
术语“卤代烷基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。
术语“羰基”，单独或组合地表示-C(O)-基团。
术语“氧代”，单独地或组合地表示-O-基团。
术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。特别的氨基是-NH-。
术语“磺酰基”，单独地或组合地表示-S(O)2-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，NewYork中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中当R1是2，6-二氟苯基时，则R2是-C(O)NR3R4并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基；
式(I)的化合物，其中当R1是正丙基或环丙基时，则R2是-C(O)NR3R4，R3是甲基并且R4是吡啶基；
式(I)的化合物，其中R1是3-氟苯基、3-氯苯基或4-氯苯基；
式(I)的化合物，其中R3和R4中的一个是烷基，而另一个是-(CH2)n-R6；
式(I)的化合物，其中R3和R4中的一个是甲基或乙基，而另一个是-(CH2)n-R6；
式(I)的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，并且其中取代的杂环基是被一个选自烷基和烷基羰基氨基的取代基取代的或被两个独立地选自烷基的取代基取代的杂环基；
式(I)的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、二甲基哌啶基或甲基羰基氨基吡咯烷基；
式(I)的化合物，其中R5是叔丁氧基羰基哌啶基、氟苯基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基(二甲基)甲基、(甲基磺酰基)(甲基)[1，2，4]三唑基或吗啉基羰基甲基；
式(I)的化合物，其中R6是烷氧基、二烷氧基苯基、苯基或吡啶基；
式(I)的化合物，其中R6是甲氧基、二甲氧基苯基、苯基或吡啶基；
式(I)的化合物，其中n是1、2或3；
本发明还涉及选自以下的式(I)的化合物：
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-3-甲酸酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
(2S，3S)-2-{[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-甲基-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯；
1-(4-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯；
1-(3-氟-苯基)-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]二吡嗪基-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-2-基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-乙基-N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈；
(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈；
4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-丙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲腈；
4-叔丁氧基羰基氨基-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-乙基-N-{1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N，N-二甲基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
1-(吗啉-4-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
1-(4-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-乙基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-乙酸乙酯；
1-(3-氯-苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(4-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，3-二氯苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-4-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-5-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-6-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-溴苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-氯苯基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基]四唑-5-酮；
1-(3-氯苯基)-4-(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；和
1-(3-氯苯基)-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-羰基)四唑-5-酮。
本发明还涉及选自以下的式(I)的化合物：
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；和
1-(3-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成途径进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南(ComprehensiveOrganicTransformations：AGuidetoFunctionalGroupPreparations)，第2版，RichardC.Larock.JohnWiley&Sons，NewYork，NY.1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原材料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
方案1
a)四唑酮II是可商购的或可以根据本领域中已知的方法合成。方便地，将异氰酸酯衍生物与叠氮基三甲基硅烷反应(类似于：J.Org.Chem.1980，45，5130-5136)或将酰基氯衍生物与叠氮基三甲基硅烷反应(类似于：J.Org.Chem.1995，60，7641-7645)以获得四唑酮衍生物II。
b)在R2是R5的情况下，方便地将四唑酮II与亲电体在碱性(例如Cs2CO3)条件下反应从而产生四唑酮衍生物I。这些衍生物是最终的化合物或方便地进一步反应以获得最终的四唑酮I。在R2是-C(O)NR3R4的情况下，方便地将四唑酮II与C1-等效物(例如光气或双光气)任选地在碱存在下反应，并且随后与合适的胺衍生物或任选地与合适的氨基甲酰氯在碱存在下反应以获得四唑酮衍生物I。这些衍生物是最终的化合物或方便地进一步反应以获得最终的四唑酮I。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物
(a)在R5-X和碱存在下的反应；或
(b)在光气、双光气或三光气存在下的反应，继之以在HNR3R4和碱存在下的反应；
其中X是吸电子基团并且其中R1、R3、R4和R5是如上所定义的。
X例如是氯化物或溴化物。
在步骤(a)中，所述碱例如是DMAP或K2CO3。
在步骤(b)中，所述碱例如是Cs2CO3或K2CO3。
本发明还涉及根据以上方法制备的式(I)的化合物。
本发明还尤其涉及：
式(I)化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、老年性黄斑退化症(age-relatedmaculardegeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、青光眼(glaucoma)、视网膜静脉闭塞(retinalveinocclusion)、早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity)、眼缺血综合征(ocularischemicsyndrome)、地图样萎缩(geographicatrophy)、糖尿病(diabetesmellitus)、炎症(inflammation)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)、急性肝衰竭(acuteliverfailure)、肝纤维化(liverfibrosis)、肺纤维化(lungfibrosis)、肾纤维化(kidneyfibrosis)、系统性纤维化(systemicfibrosis)、急性同种异体移植排斥(acuteallografirejection)、慢性同种异体移植肾病(chronicallografinephropathy)、糖尿病肾病(diabeticnephropathy)、肾小球肾病(glomerulonephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、心力衰竭(heartfailure)、心肌缺血(myocardialischemia)、心肌梗死(myocardialinfarction)、系统性硬化(systemicsclerosis)、热损伤(thermalinjury)、烧伤(burning)、肥大性疤痕(hypertrophicscars)、瘢痕疙瘩(keloids)、龈炎发热(gingivitispyrexia)、肝硬化(livercirrhosis)或肿瘤、骨质调节(regulationofbonemass)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、多发性硬化(multiplesclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)、帕金森病(Parkinson′sdisease)、卒中(stroke)、一过性缺血发作(transientischemicattack)或葡萄膜炎(uveitis)的用途；
根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎；和
一种用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括将有效量的式(I)化合物向需要它的患者给药。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防缺血、再灌注损伤、肝纤维化或肾纤维化，特别是缺血或再灌注损伤。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩或葡萄膜炎。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防肌萎缩侧索硬化或多发性硬化。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的式(I)的化合物。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物按如下配制：通过在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，HowardC.，等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，AlfonsoR.，等Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquingagent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、增味剂、稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
现将通过以下没有限制性质的实施例说明本发明。
实施例
实施例1
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
a)1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
将1-氟-3-异氰酸根合苯(2g，14.6mmol)和TMS-N3(2.52g，2.9ml，21.9mmol)的混合物加热至100℃达18h。在真空下除去过量的TMS-N3并将残余物置于1mL含水MeOH中。将沉淀滤出，用水洗涤并在高真空下干燥从而产生2.42g(92％)的标题化合物，为白色晶体。MS(m/e)：222.1(MH++CH3CN)。
b)4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(30mg，167μmol)和DMAP(50.9mg，416μmol)在DCM(8mL)中的混合物在0℃用三氯甲基氯甲酸酯(carbonochloridate)(39.5mg，24.7μl，200μmol)处理并振荡30min。加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(51.9mg，266μmol)并在室温振荡过夜。除去挥发物并加入DMF和甲酸，并将混合物通过制备型HPLC在反相上利用由乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱而纯化。蒸发含产物的级分从而产生18mg(27％)的标题化合物。MS(m/e)：402.3(MH+)。
实施例2
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-(甲基氨基)丙腈。MS(m/e)：291.2(MH+)。
实施例3
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-3-甲酸酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和哌啶-3-甲酰胺。MS(m/e)：334.2(MH+)。
实施例4
1-(3-氟-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉。MS(m/e)：294.2(MH+)。
实施例5
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-苯乙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-甲基-2-苯基乙胺。MS(m/e)：342.2(MH+)。
实施例6
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(吡啶-4-基甲基)乙胺。MS(m/e)：342.2(MH+)。
实施例7
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-2-甲氧基乙胺。MS(m/e)：310.2(MH+)。
实施例8
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-甲基-3-苯基丙-1-胺。MS(m/e)：356.3(MH+)。
实施例9
1-(2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-苄基吡咯烷。MS(m/e)：368.3(MH+)。
实施例10
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(4-氟苯基)吡咯烷。MS(m/e)：372.2(MH+)。
实施例11
1-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉。MS(m/e)：358.2(MH+)。
实施例12
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-苄基乙胺。MS(m/e)：342.2(MH+)。
实施例13
(2S，3S)-2-{[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-甲基-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(2S，3S)-3-甲基-2-(甲基氨基)戊酸甲酯盐酸盐。MS(m/e)：366.3(MH+)。
实施例14
1-(4-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(30mg，167μmol)和Cs2CO3(57.0mg，175μmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温用1-(溴甲基)-4-氟苯(32.4mg，21.1μl，172μmol)处理。用水稀释混合物并过滤悬浮液。将沉淀用水洗涤并在高真空下干燥从而产生38mg(78％)的标题化合物，为白色粉末。MS(m/e)：288(MH+)。
实施例15
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(55mg，305μmol)，DMAP(39.2mg，321μmol)和4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.7mg，305μmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温振荡24h。加入Cs2CO3(99.5mg，305μmol)并将混合物在85℃振荡16h。在冷却至室温后，对混合物进行在反相上、利用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的制备型HPLC分离。蒸发含产物的级分从而产生13.9mg(12％)的标题化合物，为无定形固体。MS(m/e)：364(MH+)。
实施例16
2-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(80mg，444μmol)和Cs2CO3(289mg，888μmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温振荡15min并且随后用2-溴-2-甲基丙酸乙酯(95.3mg，72.5μl，489μmol)处理并在室温反应。将沉淀滤出并对滤液进行通过利用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的制备型HPLC的纯化。蒸发含产物的级分从而产生28mg(21％)的标题化合物，为无色液体。MS(m/e)：295.2(MH+)。
实施例17
1-(3-氟-苯基)-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(15.2mg，84.4μmol)和K2CO3(23.3mg，169μmol)在DMF(1000μL)中的混合物用3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑(25.4mg，84.4μmol)处理并在室温搅拌过夜。将混合物过滤并进行通过利用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的制备型HPLC的纯化。蒸发含产物的级分从而产生18mg(62％)的标题化合物，为无色液体。MS(m/e)：354.3(MH+)。
实施例18
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑。MS(m/e)：358.3(MH+)。
实施例19
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-甲基-3-(吡咯烷-2-基)-1H-吡唑。MS(m/e)：358.2(MH+)。
实施例20
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)异唑。MS(m/e)：359.2(MH+)。
实施例21
1-(3-氟-苯基)-4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷。MS(m/e)：322.1(MH+)。
实施例22
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-吡咯烷-2-甲酰胺。
实施例23
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：335.2(MH+)。
实施例24
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。MS(m/e)：322.1(MH+)。
实施例25
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-1，2，4-二唑。MS(m/e)：360.2(MH+)。
实施例26
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(哌啶-4-基)乙酰胺。MS(m/e)：349.3(MH+)。
实施例27
1-(3-氟-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。MS(m/e)：404.3(MH+)。
实施例28
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和4，4-二甲基哌啶。MS(m/e)：320.2(MH+)。
实施例29
1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和硫代吗啉1，1-二氧化物。MS(m/e)：359.0(MH++NH4)。
实施例30
1-(3-氟-苯基)-4-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]二吡嗪基-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)吡嗪。MS(m/e)：371.2(MH+)。
实施例31
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-(环丙基氨基)丙腈。MS(m/e)：317.1(MH+)。
实施例32
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-2-基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-甲基吡啶-2-胺。MS(m/e)：315.1(MH+)。
实施例33
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-甲基吡啶-3-胺。MS(m/e)：315.1(MH+)。
实施例34
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(甲氧基甲基)哌啶。MS(m/e)：336.2(MH+)。
实施例35
4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
a)1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮
将环丙烷碳酰氯(100mg，957μmol)和叠氮基三甲基硅烷(661mg，760μl，5.74mmol)的混合物在0℃反应1h。随后，将混合物温热至室温并加热至60℃达1h并加热至90℃过夜。除去所有挥发物产生粗制标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下用于随后的步骤。
b)4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
将1-环丙基-1H-四唑-5(4H)-酮(27.1mg，215μmol)，K2CO3(35.6mg，258μmol)和DMAP(31.5mg，258μmol)在乙腈(1mL)中的混合物在室温振荡15min。将混合物用甲基(吡啶-3-基)氨基甲酰氯(36.7mg，215μmol)处理并在60℃振荡过夜。将混合物蒸发并将残余物置于DMF和甲酸中并经由在反相上、利用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的制备型HPLC进行纯化。蒸发含产物的级分从而产生16mg(29％)的标题化合物，为褐色固体。MS(m/e)：261.1(MH+)。
实施例36
5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
a)1-丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自丁酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为淡黄色油状物并在不进行进一步纯化的情况下用于随后的步骤。
b)5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-丙基-1，4-二氢-四唑-5-醇和甲基(吡啶-3-基)氨基甲酰氯，为褐色固体。MS(m/e)：263.2(MH+)。
实施例37
4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
a)1-异丁基-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自3-甲基丁酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为淡黄色油状物并在不进行进一步纯化的情况下用于随后的步骤。
b)4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-异丁基-1，4-二氢-四唑-5-酮和甲基(吡啶-3-基)氨基甲酰氯，为褐色固体。MS(m/e)：277.2(MH+)。
实施例38
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-(哌嗪-1-基)乙酮。MS(m/e)：335.1(MH+)。
实施例39
1-(3-氟-苯基)-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮。MS(m/e)：349.2(MH+)。
实施例40
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N，N-二乙基哌嗪-1-甲酰胺。MS(m/e)：392.3(MH+)。
实施例41
1-(3-氟-苯基)-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-苯基吡咯烷。MS(m/e)：354.2(MH+)。
实施例42
N-{(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：335.2(MH+)。
实施例43
N-{(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：335.2(MH+)。
实施例44
N-乙基-N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：363.2(MH+)。
实施例45
1-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3，3-二氟吡咯烷。MS(m/e)：314(MH+)。
实施例46
1-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2，2-二甲基吡咯烷。MS(m/e)：306.2(MH+)。
实施例47
1-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3，3-二甲基吡咯烷。MS(m/e)：306.2(MH+)。
实施例48
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-甲基吡咯烷。MS(m/e)：292.2(MH+)。
实施例49
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：349.2(MH+)。
实施例50
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和哌嗪-1-甲酸乙酯。MS(m/e)：365.1(MH+)。
实施例51
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(R)-吡咯烷-2-甲腈。MS(m/e)：303.2(MH+)。
实施例52
(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-吡咯烷-2-甲腈。MS(m/e)：303.2(MH+)。
实施例53
4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺
a)1-(6-氯-吡啶-3-基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自6-氯烟酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为灰白色晶体并在不进行进一步纯化的情况下用于随后的步骤。
b)4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(6-氯-吡啶-3-基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和苄基(乙基)氨基甲酰氯，为无色粘性油状物。MS(m/e)：400.3(MH+)。
实施例54
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-甲氧基-N-甲基乙胺。MS(m/e)：296.2(MH+)。
实施例55
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺。MS(m/e)：324.2(MH+)。
实施例56
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-丙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(2-甲氧基乙基)丙-1-胺。MS(m/e)：324.2(MH+)。
实施例57
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和双(2-甲氧基乙基)胺。MS(m/e)：340.2(MH+)。
实施例58
1-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2，6-二甲基吗啉。MS(m/e)：322.2(MH+)。
实施例59
1-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。MS(m/e)：322.3(MH+)。
实施例60
1-(3-氟-苯基)-4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和4-(甲氧基甲基)哌啶。MS(m/e)：336.2(MH+)。
实施例61
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲腈
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和哌啶-4-甲腈。MS(m/e)：317.3(MH+)。
实施例62
4-叔丁氧基羰基氨基-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲酸甲酯
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-4-甲酸甲酯。MS(m/e)：465.4(MH+)。
实施例63
1-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3，3-二甲基哌啶。MS(m/e)：320.2(MH+)。
实施例64
1-(3-氟-苯基)-4-(2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。MS(m/e)：348.2(MH+)。
实施例65
N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
a)1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自3-氯苯甲酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为白色固体。
b)N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：351.4(MH+)。
实施例66
N-{(R)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
a)1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为白色固体。
b)N-{(R)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：401.4(MH+)。
实施例67
N-{(R)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
a)1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自4-氯苯甲酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为白色固体。
b)N-{(R)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：351.4(MH+)。
实施例68
N-{(S)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：351.4(MH+)。
实施例69
N-{(S)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：401.4(MH+)。
实施例70
N-{(S)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：351.4(MH+)。
实施例71
N-{1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：379.4(MH+)。
实施例72
N-乙基-N-{1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：429.4(MH+)。
实施例73
N-{1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺。MS(m/e)：379.4(MH+)。
实施例74
1-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)异唑。MS(m/e)：375.4(MH+)。
实施例75
1-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)异唑。MS(m/e)：425.4(MH+)。
实施例76
1-(4-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲基-5-(吡咯烷-2-基)异唑。MS(m/e)：375.4(MH+)。
实施例77
1-(3-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和4，4-二甲基哌啶。MS(m/e)：336.4(MH+)。
实施例78
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和4，4-二甲基哌啶。MS(m/e)：386。(MH+)。
实施例79
1-(4-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和4，4-二甲基哌啶。MS(m/e)：336.4(MH+)。
实施例80
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-2-甲氧基乙胺。MS(m/e)：326.4(MH+)。
实施例81
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N-乙基-2-甲氧基乙胺。MS(m/e)：376.3(MH+)。
实施例82
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-2-甲氧基乙胺。MS(m/e)：326.4(MH+)。
实施例83
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺。MS(m/e)：340.5(MH+)。
实施例84
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺。MS(m/e)：390.4(MH+)。
实施例85
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-(2-甲氧基乙基)丙-2-胺。MS(m/e)：340.4(MH+)。
实施例86
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺。MS(m/e)：326.4(MH+)。
实施例87
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺。MS(m/e)：376.5(MH+)。
实施例88
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和3-甲氧基-N-甲基丙-1-胺。MS(m/e)：326.4(MH+)。
实施例89
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙酮。MS(m/e)：436.4(MH+)。
实施例90
1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙酮。MS(m/e)：486.4(MH+)。
实施例91
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和1-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)乙酮。MS(m/e)：436.4(MH+)。
实施例92
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：394.5(MH+)。
实施例93
N，N-二甲基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：444.4(MH+)。
实施例94
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：394.5(MH+)。
实施例95
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。MS(m/e)：420.5(MH+)。
实施例96
1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。MS(m/e)：470.4(MH+)。
实施例97
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。MS(m/e)：420.5(MH+)。
实施例98
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-乙氧基-N-乙基乙胺。MS(m/e)：340.4(MH+)。
实施例99
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和2-乙氧基-N-乙基乙胺。MS(m/e)：390.2(MH+)。
实施例100
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-乙氧基-N-乙基乙胺。MS(m/e)：340.2(MH+)。
实施例101
1-(3-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉。MS(m/e)：309.9(MH+)。
实施例102
1-(吗啉-4-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和吗啉。MS(m/e)：360.3(MH+)。
实施例103
1-(4-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉。MS(m/e)：310.1(MH+)。
实施例104
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：394.2(MH+)。
实施例105
N-乙基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N-乙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：444.4(MH+)。
实施例106
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-乙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：394.2(MH+)。
实施例107
N-丁基-2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-丁基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：422.3(MH+)。
实施例108
N-丁基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和N-丁基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：472.3(MH+)。
实施例109
N-丁基-2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和N-丁基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺。MS(m/e)：422.3(MH+)。
实施例110
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
将1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮(222.2mg，1.23mmol)和DMAP(301mg，2.47mmol)在DCM(12.3mL)中的混合物在0℃用双光气(254mg，155μl，1.28mmol)处理并且随后用2-甲氧基乙胺(139mg，159μl，1.85mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发。将残余物置于DMF(5mL)和300uLHCOOH中并通过利用由乙腈、水和HCOOH形成的梯度洗脱的制备型HPLC进行纯化。蒸发含产物的级分从而产生145mg(40％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：282.1(MH+)。
实施例111
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-乙氧基-N-甲基乙胺盐酸盐。MS(m/e)：326.1(MH+)。
实施例112
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和2-乙氧基-N-甲基乙胺盐酸盐。MS(m/e)：376.2(MH+)。
实施例113
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-乙氧基-N-甲基乙胺盐酸盐。MS(m/e)：326.1(MH+)。
实施例114
[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-乙酸乙酯
类似于对于2-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例16)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-溴乙酸乙酯并被分离为白色固体。MS(m/e)：283.1(MH+)。
实施例115
1-(3-氯-苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
将2-(4-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-四唑-1-基)乙酸乙酯(57.4mg，203μmol)和LiOH(一水合物)(15mg，357μmol)在水(2mL)、MeOH(2mL)和THF(0.5mL)中的混合物在室温搅拌2h。对混合物进行蒸发并且水和HCl(1M水溶液)是42mg(81％)的所述酸，为白色晶体。
将在DMF(1.5mL)中的31.2mg(123μmol)的所述酸和TBTU(43.3mg，135μmol)用吗啉(21.3mg，21.3μl，245μmol)处理并在室温振荡1.5h。加入HCOOH并将混合物通过利用由乙腈、水和HCOOH形成的梯度洗脱的制备型HPLC进行纯化。蒸发含产物的级分从而产生28mg(72％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：324.1(MH+)。
实施例116
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS(m/e)：434.4(MH+)。
实施例117
1-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS(m/e)：484.4(MH+)。
实施例118
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(4-氯-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和2-(哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮。MS(m/e)：434.4(MH+)。
实施例119
1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮
a)1-(2-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-环丙基-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自2-(三氟甲基)苯甲酰氯和叠氮基三甲基硅烷，为自色固体并被用于随后的步骤中。
b)1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮
类似于对于4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺(实施例35)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(2-三氟甲基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：344.2(MH+)。
实施例120
1-(吗啉-4-羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮
类似于对于1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮(实施例119)的合成所述的程序，标题化合物制备自3-(三氟甲基)苯甲酰氯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：344.3(MH+)。
实施例121
1-(吗啉-4-羰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮
类似于对于1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮(实施例119)的合成所述的程序，标题化合物制备自4-(三氟甲基)苯甲酰氯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：344.2(MH+)。
实施例122
1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
a)1-(2，6-二氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自1，3-二氟-2-异氰酸根合苯和叠氮基三甲基硅烷。MS(m/e)：240.1(MH+)。
b)1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮(实施例119)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(2，6-二氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：312.3(MH+)。
实施例123
1-(2，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
a)1-(2，4-二氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮
类似于对于1-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮(实施例1)的合成所述的程序，标题化合物制备自2，4-二氟-2-异氰酸根合苯和叠氮基三甲基硅烷。MS(m/e)：240.1(MH+)。
b)1-(2，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮(实施例119)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(2，4-二氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：312.3(MH+)。
实施例124
1-(2，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1，4-二氟-2-异氰酸根合苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：312.2(MH+)。
实施例125
1-(3，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1，2-二氟-4-异氰酸根合-苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：312.2(MH+)。
实施例126
1-(3，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1，3-二氟-5-异氰酸根合苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：312.1(MH+)。
实施例127
1-(3-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-异氰酸根合-3-甲基苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：290.2(MH+)。
实施例128
1-(4-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-异氰酸根合-4-甲基苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：290.1(MH+)。
实施例129
1-(3-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-异氰酸根合-3-甲氧基苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：306.2(MH+)。
实施例130
1-(4-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-异氰酸根合-4-甲氧基苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：306.2(MH+)。
实施例131
1-(2，3-二氯苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自1，2-二氯-3-异氰酸根合苯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：344.1(MH+)。
实施例132
1-(1-甲基吲哚-4-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自4-异氰酸根合-1-甲基-1H-吲哚、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：329.2(MH+)。
实施例133
1-(1-甲基吲哚-5-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自5-异氰酸根合-1-甲基-1H-吲哚、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：329.2(MH+)。
实施例134
1-(1-甲基吲哚-6-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮(实施例122)的合成所述的程序，标题化合物制备自6-异氰酸根合-1-甲基-1H-吲哚、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：329.3(MH+)。
实施例135
1-(3-溴苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮(实施例119)的合成所述的程序，标题化合物制备自3-溴苯甲酰氯、叠氮基三甲基硅烷和吗啉-4-碳酰氯。MS(m/e)：354.2(MH+)。
实施例136
1-(3-氯苯基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基]四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(实施例110)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(顺-2，6-)。MS(m/e)：338.3(MH+)。
实施例137
1-(3-氯苯基)-4-(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(实施例110)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和2，6-二甲基吗啉。MS(m/e)：338.3(MH+)。
实施例138
1-(3-氯苯基)-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-羰基)四唑-5-酮
类似于对于4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(实施例110)的合成所述的程序，标题化合物制备自1-(3-氯苯基)-1H-四唑-5(4H)-酮和3，3-二甲基吡咯烷。MS(m/e)：322.2(MH+)。
实施例139
药理学试验
进行以下试验以确定式(I)化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(PerkinElmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mMTris，5mMMgC12，2.5mMEDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4，和对于CB2受体50mMTris，5mMMgCl2，2.5mMEGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH7.4)中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板(UniFilterGF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(ActivityBase，IDBusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(CorningCostar#3904)中、在DMEM(InvitrogenNo.31331)中，补充1xHT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有1mMIBMX的KrebsRingerBicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(RocheDiagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μMmAbAlexa700-cAMP1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(EvotecTechnologiesGmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔，B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nMcAMP的标准曲线的函数来测定。
使用ActivityBase分析(IDBusinessSolution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的大麻素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC50值(uM)：
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮(Povidone)K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分 每片
式(I)的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)的化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至获得pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。

Claims (21)

1.式(I)的化合物
其中
R1是正丙基、异丁基、环丙基、3-氟苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2，6-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、1-甲基吲哚基或3-溴苯基；
R2是-C(O)NR3R4或R5；
R3和R4中的一个是氢、烷基、环烷基或烷氧基烷基，而另一个是-(CH2)n-R6；
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、氮杂环丁基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基或2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基，并且其中取代的杂环基是被一个选自卤素、烷基、氰基、烷氧基烷基、氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、苯基、卤代苯基、苯基烷基、卤代苯基烷基、甲基吡唑基、甲基异唑基、烷氧基烷基、烷基羰基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基-[1，2，4]二唑基、吡咯烷基羰基烷基、吡嗪基、(烷基)(烷基羰基)氨基、烷基异唑基和吗啉基羰基烷基的取代基取代的或被两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基羰基和烷氧基羰基氨基的取代基取代的杂环基；
R5是卤代苯基烷基、烷氧基羰基哌啶基、烷氧基羰基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)[1，2，4]三唑基烷基或吗啉基羰基烷基；
R6是烷氧基、二烷氧基苯基、氰基、苯基、吡啶基或烷氧基羰基烷基；并且
n是0、1、2或3；
或其药用盐或酯；
前提是排除以下各项：
1-环丙基-4-(吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-环丙基-4-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-异丙基-酰胺；
[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-乙酸乙酯；
2-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-丙酸乙酯；
3-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-丙酸甲酯；
1-(2，3-二氯-苯基)-4-(2-甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(2，6-二氟苯基)-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)四唑-5-酮；
4-(2，6-二氟苯基)-5-氧代-N-苯基-正丙基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-乙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-异丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
N-环己基-4-(2，6-二氟苯基)-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-(2，6-二氟苯基)-N-甲基-5-氧代-N-(2-吡啶基)四唑-1-甲酰胺；
N，4-二环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
N-丁基-4-环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丁基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-异丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-5-氧代-N-苯基-正丙基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-甲基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-N-乙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
4-环丙基-5-氧代-N-苯基-N-仲丁基-四唑-1-甲酰胺；
N-(1-苄基-2-甲基-丙基)-4-环丙基-5-氧代-N-苯基-四唑-1-甲酰胺；
1-(2-甲基哌啶-1-羰基)-4-(对-甲苯基)四唑-5-酮；
1-(2-甲基哌啶-1-羰基)-4-(间-甲苯基)四唑-5-酮；
N-异丙基-5-氧代-N-苯基-4-丙基-四唑-1-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-4-[(2-氟苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-(4-氯苯基)-4-[(3-氟苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-(4-氯苯基)-4-[(3-氯苯基)甲基]四唑-5-酮；
1-[(4-溴苯基)甲基]-4-(4-氯苯基)四唑-5-酮；和
3-[5-氧代-4-(对-甲苯基)四唑-1-基]丙酸甲酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是3-氟苯基、3-氯苯基或4-氯苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3和R4中的一个是烷基，而另一个是-(CH2)n-R6。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3和R4中的一个是甲基或乙基，而另一个是-(CH2)n-R6。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，并且其中取代的杂环基是被一个选自烷基和烷基羰基氨基的取代基取代的或被两个独立地选自烷基的取代基取代的杂环基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、二甲基哌啶基或甲基羰基氨基吡咯烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R5是叔丁氧基羰基哌啶基、氟苯基甲基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基(二甲基)甲基、(甲基磺酰基)(甲基)[1，2，4]三唑基或吗啉基羰基甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R6是烷氧基、二烷氧基苯基、苯基或吡啶基。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6是甲氧基、二甲氧基苯基、苯基或吡啶基。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中n是1、2或3。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其选自：
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-3-甲酸酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺；
1-(2-苄基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(6-氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
(2S，3S)-2-{[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-甲基-氨基}-3-甲基-戊酸甲酯；
1-(4-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙酯；
1-(3-氟-苯基)-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯；
1-(3-氟-苯基)-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]二吡嗪基-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-2-基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-环丙基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
5-氧代-4-丙基-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
4-异丁基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-吡啶-3-基-酰胺；
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(4-丙酰基-哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺；
1-(3-氟-苯基)-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-乙基-N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(2，2-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙酰胺；
4-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯；
(S)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈；
(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-2-甲腈；
4-(6-氯-吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-丙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-(2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲腈；
4-叔丁氧基羰基氨基-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(3，3-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氟-苯基)-4-(2-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(R)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{(S)-1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{1-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-乙基-N-{1-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
N-{1-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-N-乙基-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[2-(3-甲基-异唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸异丙基-(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
N，N-二甲基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-乙基-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-乙基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-N-乙基-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
5-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
4-(4-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(2-乙氧基-乙基)-甲基-酰胺；
[4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-乙酸乙酯；
1-(3-氯-苯基)-4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(3-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-[4-(1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(吗啉-4-羰基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]四唑-5-酮；
1-(2，6-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3，4-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3，5-二氟苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(4-甲基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(2，3-二氯苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-4-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-5-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(1-甲基吲哚-6-基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-溴苯基)-4-(吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；
1-(3-氯苯基)-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-羰基]四唑-5-酮；
1-(3-氯苯基)-4-(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)四唑-5-酮；和
1-(3-氯苯基)-4-(3，3-二甲基吡咯烷-1-羰基)四唑-5-酮。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其选自：
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸甲基-苯乙基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸乙基-吡啶-4-基甲基-酰胺；
4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸苄基-乙基-酰胺；
1-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-4-(3-氟-苯基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
N-{(R)-1-[4-(3-氟-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
1-(3-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
1-(4-氯-苯基)-4-(4，4-二甲基-哌啶-1-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮；
4-(3-氯-苯基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-甲酸(3-甲氧基-丙基)-甲基-酰胺；和
1-(3-氯-苯基)-4-(吗啉-4-羰基)-1，4-二氢-四唑-5-酮。
13.用于制备根据权利要求1至12中任一项的化合物的方法，所述方法包括：式(A)的化合物
(a)在R5-X和碱存在下的反应；或
(b)在光气、双光气或三光气存在下的反应，继之以在HNR3R4和碱存在下的反应；
其中X是吸电子基团并且其中R1、R3、R4和R5是如权利要求1至10中任一项所定义的。
14.根据权利要求13的方法制备的根据权利要求1至12中任一项的化合物。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的用途。
18.根据权利要求1至12中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
19.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
20.用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病变、青光眼、视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、眼缺血综合征、地图样萎缩、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、系统性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、系统性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至12中任一项的化合物向需要它的患者给药。
21.如上所述的发明。
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