ES2641210T3 - Derivados de tetrazolona - Google Patents

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ES2641210T3
ES2641210T3 ES14730804.3T ES14730804T ES2641210T3 ES 2641210 T3 ES2641210 T3 ES 2641210T3 ES 14730804 T ES14730804 T ES 14730804T ES 2641210 T3 ES2641210 T3 ES 2641210T3
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ES
Spain
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tetrazol
phenyl
dihydro
oxo
carbonyl
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ES14730804.3T
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English (en)
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Uwe Grether
Matthias Nettekoven
Bernd Puellmann
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es n-propilo, iso-butilo, ciclopropilo, 3-fluorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 1-metilindolilo o 3-bromofenilo; R2 es -C(O)NR3R4 o R5; uno de R3 y R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxialquilo y el otro es -(CH2)n-R6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, azetidinilo, piperazinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo o 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo, ciano, alcoxialquilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, fenilo, halofenilo, fenilalquilo, halofenilalquilo, metilpirazolilo, metilisoxazolilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-[1,2,4]oxadiazolilo, pirrolidinilcarbonilalquilo, pirazinilo, (alquil)(alquilcarbonil)amino, alquilisoxazolilo y morfolinilcarbonilalquilo, o con dos 20 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halógeno, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino; R5 es halofenilalquilo, alcoxicarbonilpiperidinilo, alcoxicarbonilalquilo, (alquilsulfonil)(alquil)[1,2,4]triazolilalquilo o morfolinilcarbonilalquilo; siempre que 1-Ciclopropil-4-(pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-Ciclopropil-4-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-Ciclopropil-4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-Ciclopropil-4-(2,6-dimetil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; Bencil-isopropil-amida del ácido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxílico; Éster etílico del ácido [4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acético; Éster etílico del ácido 2-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propiónico; Éster metílico del ácido 3-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propiónico; 1-(2,3-Diclorofenil)-4-(2-metil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(2,6-Difluorofenil)-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)tetrazol-5-ona; 4-(2,6-Difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida; 4-(2,6-Difluorofenil)-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-(2,6-Difluorofenil)-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; N-Ciclohexil-4-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-(2-piridil)tetrazol-1-carboxamida; N,4-Diciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; N-Butil-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-N-isobutil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-sec-butil-tetrazol-1-carboxamida; N-(1-Bencil-2-metil-propil)-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida; 1-(2-Metilpiperidin-1-carbonil)-4-(p-tolil)tetrazol-5-ona; 1-(2-Metilpiperidin-1-carbonil)-4-(m-tolil)tetrazol-5-ona; N-Isopropil-5-oxo-N-fenil-4-propil-tetrazol-1-carboxamida; 1-(4-Clorofenil)-4-[(2-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona; 1-(4-Clorofenil)-4-[(3-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona; 1-(4-Clorofenil)-4-[(3-clorofenil)metil]tetrazol-5-ona; 1-[(4-Bromofenil)metil]-4-(4-clorofenil)tetrazol-5-ona; y 3-[5-Oxo-4-(p-tolil)tetrazol-1-il]propanoato de metilo queden excluidos; en el que "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono; "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono; y "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquil-O- en el que el término "alquilo" tiene el significado dado previamente.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tetrazolona
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamifero y, en particular, a compuestos que son agonistas preferentes del receptor canabinoide 2.
La invencion se refiere en particular a un compuesto de formula (I)
imagen1
N=N
(I)
en la que
R1 es n-propilo, iso-butilo, ciclopropilo, 3-fluorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3- trifluorometoxifenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5- difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3- diclorofenilo, 1 -metilindolilo o 3-bromofenilo;
R2 es -C(O)NR3R4 o R5;
uno de R3 y R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxialquilo y el otro es -(CH2)n-R6;
0 R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, azetidinilo, piperazinilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo o 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo, ciano, alcoxialquilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, fenilo, halofenilo, fenilalquilo, halofenilalquilo, metilpirazolilo, metilisoxazolilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-[1,2,4]oxadiazolilo, pirrolidinilcarbonilalquilo, pirazinilo, (alquil)(alquilcarbonil)amino, alquilisoxazolilo y morfolinilcarbonilalquilo, o con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino;
R5 es halofenilalquilo, alcoxicarbonilpiperidinilo, alcoxicarbonilalquilo, (alquilsulfonil)(alquil)[1,2,4]triazolilalquilo o morfolinilcarbonilalquilo;
R6 es alcoxi, dialcoxifenilo, ciano, fenilo, piridinilo o alcoxicarbonilalquilo; y n es 0, 1, 2 o 3; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
siempre que
1 -Ciclopropil-4-(pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -Ciclopropil-4-(2-metil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -Ciclopropil-4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -Ciclopropil-4-(2,6-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Bencil-isopropil-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
Ester etilico del acido [4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acetico;
Ester etilico del acido 2-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propionico;
Ester metilico del acido 3-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propionico;
1 -(2,3-Diclorofenil)-4-(2-metil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-(2,6-Difluorofenil)-4-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbonil)tetrazol-5-ona;
4-(2,6-Difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida;
4-(2,6-Difluorofenil)-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-(2,6-Difluorofenil)-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
N-Ciclohexil-4-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-(2-piridil)tetrazol-1-carboxamida;
N,4-Diciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
N-Butil-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-Ciclopropil-N-isobutil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-Ciclopropil-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida;
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4-Ciclopropil-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-Ciclopropil-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-sec-butil-tetrazol-1-carboxamida;
N-(1-Bencil-2-metil-propil)-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
1 -(2-Metilpiperidin-1 -carbonil)-4-(p-tolil)tetrazol-5-ona;
1 -(2-Metilpiperidin-1 -carbonil)-4-(m-tolil)tetrazol-5-ona;
N-Isopropil-5-oxo-N-fenil-4-propil-tetrazol-1-carboxamida;
1-(4-Clorofenil)-4-[(2-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
1-(4-Clorofenil)-4-[(3-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
1-(4-Clorofenil)-4-[(3-clorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
1 -[(4-Bromofenil)metil]-4-(4-clorofenil)tetrazol-5-ona; y 3-[5-Oxo-4-(p-tolil)tetrazol-1-il]propanoato de metilo; queden excluidos.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de retinopatia diabetica, oclusion de la vena retiniana o uveitis.
Los receptores canabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteina G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor canabinoide 1 (CB1) y receptor canabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. El CB2, que esta codificado por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de forma periferica, en celulas del sistema inmunitario, tales como macrofagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor cB2 tambien esta ampliamente distribuido en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglia y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2); 240-51).
El interes por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente/ano) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclinicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor cronico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulacion de la masa osea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamacion (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesion por isquemia/reperfusion (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepatica (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesion por isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de dano tisular que se produce en afecciones tales como apoplejia, infarto de miocardio, intervenciones vasculares o con circulacion extracorporal, y trasplante de organos, asi como un mecanismo importante de dano organico especifico que complica el desarrollo del choque circulatorio de diversas etiologias. Todas estas afecciones se caracterizan por una interrupcion del riego sanguineo normal que da como resultado una oxigenacion tisular insuficiente. La reoxigenacion, por ejemplo, la reperfusion, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenacion tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxigeno y nutrientes de la sangre genera una situacion en la que el restablecimiento de la circulacion da como resultado un dano tisular adicional. El dano de la lesion por reperfusion se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, llevados al area por la sangre recien restituida, liberan una serie de factores inflamatorios tales como interleucinas, asi como radicales libres en respuesta al dano tisular. El torrente sanguineo restablecido reintroduce oxigeno en las celulas que dana las proteinas celulares, el ADN y la membrana plasmatica.
El preacondicionamiento isquemico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de proteccion endogena del organismo frente a la lesion causada por isquemia y reperfusion. Describe el intrigante fenomeno en el que la reperfusion e isquemia transitoria no mortal de un organo o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesion por isquemia/reperfusion "mortal" en un organo o tejido remoto. El mecanismo real a traves del que la reperfusion e isquemia transitoria de un organo o tejido confiere proteccion se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipotesis.
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La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I o algun otro factor humoral aun no identificado) generada en el organo o tejido remoto se incorpora al torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido diana y, de este modo, recluta las diversas rutas intracelulares de cardioproteccion implicadas en el preacondicionamiento isquemico.
Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrian estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesion por reperfusion mediante regulacion por disminucion de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especificamente, recientes estudios que usan agonistas de fuentes de CB2 demostraron la eficacia de este concepto para reducir la lesion I/R en el corazon (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el higado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el rinon (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Por otra parte, en los ultimos anos, un creciente conjunto de publicaciones indica que CB2 tambien puede ser de interes en un contexto subcronico y cronico. La regulacion por incremento especifica de CB1 y CB2 ha demostrado estar asociada en modelos animales de enfermedades cronicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y, Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresion relevante de CB2 en los miofibroblastos, las celulas responsables de la evolucion de la fibrosis.
De hecho, la activacion del receptor CB2 por un agonista de CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrotico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y el receptor CB2 ha surgido como una diana critica en la fibrosis dermica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatologia hepatica, incluyendo fibrogenesis asociada con enfermedades hepaticas cronicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Puede encontrarse mas informacion general en el documento WO 2011/109324; el documento WO 2009/117444; y Kang et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 2385-2389.
Los compuestos de la invencion se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad del receptor CB1 mas baja.
En la presente descripcion, el termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 atomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 atomos de carbono y mas particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo CrCe de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isomeros, los hexilos isomeros, los heptilos isomeros y los octilos isomeros, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. Ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y pentilo.
El termino "cicloalquilo", solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 atomos de carbono y particularmente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo particular de "cicloalquilo" es ciclopropilo.
El termino "alcoxi", solo o en combinacion, significa un grupo de formula alquil-O- en el que el termino "alquilo" tiene el significado significacion dado previamente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y terc-butoxi. Los "alcoxi" particulares son metoxi, etoxi y terc-butoxi.
Los terminos "halogeno" o "halo", solos o en combinacion, significan fluor, cloro, bromo o yodo y particularmente fluor, cloro o bromo, mas particularmente fluor y cloro. El termino "halo", en combinacion con otro grupo, indica la sustitucion de dicho grupo con al menos un halogeno, particularmente sustituido con uno a cinco halogenos, particularmente uno a cuatro halogenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halogenos. Los "halogenos" particulares son fluor, cloro y bromo.
El termino "haloalquilo", solo o en combinacion, indica un grupo alquilo sustituido con al menos un halogeno, particularmente sustituido con uno a cinco halogenos, particularmente uno a tres halogenos. Un "haloalquilo" particular es trifluorometilo.
Los terminos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinacion, significan el grupo -OH.
El termino "carbonilo", solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-.
El termino "oxi", solo o en combinacion, significa el grupo -O-.
El termino "amino", solo o en combinacion, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH- ) o el grupo amino terciario (-N-). Un amino particular es -NH-.
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El termino "sulfonilo", solo o en combinacion, significa el grupo -S(O)2-.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a las sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres o acidos libres, que no son indeseables biologicamente o de otro modo. Las sales se forman con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, particularmente acido clorhidrico, y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, N-acetilcisteina. Ademas, estas sales se pueden preparar a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Las sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas ciclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de formula (I) tambien puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmaceuticamente aceptables particularmente preferentes de compuestos de formula (I) son las sales de acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido metanosulfonico.
"Esteres farmaceuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de formula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de esteres fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, tales como esteres metoximetilicos, esteres metiltiometilicos y esteres pivaloiloximetilicos.
Si uno de los compuestos de formula (I) o materiales de partida contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3.a Ed., 1999, Wiley, Nueva York) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar descritos en la bibliografia. Los ejemplos de grupos protectores son terc- butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetilcarbamato (Fmoc), 2-trimetilsililetilcarbamato (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p- metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de formula (I) puede contener varios centros asimetricos y puede estar presente en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomeros o mezclas de racematos diastereoisomeros.
La expresion "atomo de carbono asimetrico" quiere decir un atomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un atomo de carbono asimetrico puede tener la configuracion "R" o "S".
La invencion se refiere en particular a:
Un compuesto de formula (I) en el que, cuando R1 es 2,6-difluorofenilo, entonces R2 es -C(O)NR3R4 y R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo;
Un compuesto de formula (I) en el que, cuando R1 es n-propilo o ciclopropilo, entonces R2 es -C(O)NR3R4, R3 es metilo y R4 es piridinilo;
Un compuesto de formula (I) en el que R1 es 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo o 4-clorofenilo;
Un compuesto de formula (I) en el que uno de R3 y R4 es alquilo y el otro es -(CH2)n-R6;
Un compuesto de formula (I) en el que uno de R3 y R4 es metilo o etilo y el otro es -(CH2VR6;
Un compuesto de formula (I) en el que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo y alquilcarbonilamino, o con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo;
Un compuesto de formula (I) en el que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, dimetilpiperidinilo o metilcarbonilaminopirrolidinilo;
Un compuesto de formula (I) en el que R5 es terc-butiloxicarbonilpiperidinilo, fluorofenilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonil(dimetil)metilo, (metilsulfonil)(metil)[1,2,4]triazolilo o morfolinilcarbonilmetilo;
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Un compuesto de formula (I) en el que R6 es alcoxi, dialcoxifenilo, fenilo o piridinilo;
Un compuesto de formula (I) en el que R6 es metoxi, dimetoxifenilo, fenilo o piridinilo;
Un compuesto de formula (I) en el que n es 1,2 o 3;
La invencion se refiere ademas a un compuesto de formula (I) seleccionado entre: [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Ciano-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Amida del acido 1 -[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperidin-3-carboxilico; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Metil-fenetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
Etil-piridin-4-ilmetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Metil-(3-fenil-propil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
1 -(2-Bencil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Bencil-etilamida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
Ester metilico del acido (2S,3S)-2-{[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-metil-amino}-3- metilpentanoico;
1-(4-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Ester terc-butilico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxilico;
Ester etilico del acido 2-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -il]-2-metil-propionico; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(5-metanosulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Amida del acido (S)-1 -[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-pirrolidin-2-carboxilico; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
Ester metilico del acido 1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-azetidin-3-carboxilico;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(4,4-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-(1,1-Dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; (2-Ciano-etil)-ciclopropil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Metil-piridin-2-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metoximetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
Metil-piridin-3-il-amida del acido 5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
1 -(4-Acetil-piperazin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(4-propionil-piperazin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Dietilamida del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -carboxilico;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{(S)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-Etil-N-{1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
1 -(3,3-Difluoro-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(2,2-Dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3,3-Dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-acetamida;
Ester etilico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -carboxilico;
(S)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo;
(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo;
Bencil-etilamida del acido 4-(6-cloro-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
(2-Metoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Metoxi-etil)-propil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Bis-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
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1-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(4-metoximetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-4-carbonitrilo;
Ester metilico del acido 4-terc-butoxicarbonilamino-1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin- 4-carboxilico;
1 -(3,3-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
N-{(R)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{(R)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{(R)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{(S)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{(S)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{(S)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida;
N-Etil-N-{1-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
N-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida;
1-(3-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-[2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1-(4-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(4,4-Dimetil-piperidin-1-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(4-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1- (4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
2- {4-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida; N,N-Dimetil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; 2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
1 -(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; (2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
(2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona 1-(Morfolin-4-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
1- (4-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
2- {4-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-etil-acetamida; N-Etil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; 2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-etil-acetamida; N-Butil-2-{4-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; N-Butil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; N-Butil-2-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
(2-Metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
(2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
(2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
Ester etilico del acido [4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acetico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(3-Cloro-fenil)-4-[4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -[4-(1 -Metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(4-Cloro-fenil)-4-[4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona; 1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona; 1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona;
1-(2,6-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1-(2,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
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1 -(2,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(4-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(4-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(2,3-Diclorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(1 -Metilindol-4-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(1 -Metilindol-5-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(1 -Metilindol-6-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3-Bromofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
1 -(3-Clorofenil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil]tetrazol-5-ona;
1 -(3-Clorofenil)-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona; y 1 -(3-Clorofenil)-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)tetrazol-5-ona.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de formula (I) seleccionado entre: [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Metil-fenetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico; Etil-piridin-4-ilmetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Bencil-etilamida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
1 -(4,4-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
1 -(3-Cloro -fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
1 -(4-Cloro -fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; y 1 -(3-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona.
La preparacion de compuestos de formula (I) de la presente invencion se puede llevar a cabo mediante rutas sinteticas secuenciales o convergentes. Las sintesis de los compuestos de la invencion se muestran en los siguientes esquemas. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes e indices usados en la siguiente descripcion de los procedimientos tienen el significado dado anteriormente en el presente documento a menos que se indique lo contrario. Con mas detalle, los compuestos de formula (I) se pueden fabricar mediante los procedimientos dados a continuacion, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales son conocidas por el experto en la tecnica. Tambien, para las condiciones de reaccion descritas en la bibliografia que afectan a las reacciones descritas, vease, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2.a edicion, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 1999). Resulto conveniente llevar a cabo las reacciones en presencia o ausencia de un disolvente. No existe ninguna restriccion particular sobre la naturaleza del disolvente que se va a emplear, siempre que no tenga ningun efecto adverso sobre la reaccion o los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Las reacciones descritas pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura de reaccion precisa no es critica para la invencion. Es conveniente llevar a cabo las reacciones descritas en un intervalo de temperaturas entre -78 °C y reflujo. El tiempo requerido para la reaccion tambien puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente la temperatura de reaccion y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, un periodo de entre 0,5 h y varios dias normalmente sera suficiente para proporcionar los compuestos e intermedios descritos. La secuencia de reaccion no se limita a la que se muestra en el esquema; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, se puede alterar libremente la secuencia de etapas de reaccion. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o bien se pueden preparar mediante procedimientos analogos a los procedimientos dados a continuacion, mediante procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en la tecnica.
Esquema 1
RCNO + TMS-N3 o
RCOCI + TMS-N3
a)
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a) Las tetrazolonas II estan disponibles comercialmente o bien se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. Convenientemente, se hacen reaccionar derivados de isocianato con azidotrimetilsilano (de manera analoga a: J. Org. Chem.1980,45, 5130-5136) o se hacen reaccionar derivados de cloruro de acido con azidotrimetilsilano (de manera analoga a: J. Org. Chem.1995,60, 7641-7645) para acceder a derivados de tetrazolona II.
b) En caso de que R2 sea R5, las tetrazolonas II se hacen reaccionar convenientemente con un electrofilo en condiciones basicas (por ejemplo, Cs2CO3) para proporcionar derivados de tetrazolona I. Estos derivados son compuestos finales o bien se hacen reaccionar convenientemente de forma adicional para acceder a las tetrazolonas I finales. En caso de que R2 sea -C(O)NR3R4, las tetrazolonas II se hacen reaccionar convenientemente con un equivalente de C1 (por ejemplo, fosgeno o difosgeno), opcionalmente en presencia de una base y posteriormente con un derivado de amina adecuado u opcionalmente con un cloruro de carbamoilo adecuado en presencia de una base para acceder a los derivados de tetrazolona I. Estos derivados son compuestos finales o bien se hacen reaccionar convenientemente de forma adicional para acceder a las tetrazolonas I finales.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), que comprende la reaccion de un compuesto de formula (A)
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(a) en presencia de R5-X y una base; o
(b) en presencia de fosgeno, difosgeno o trifosgeno seguido de reaccion en presencia de HNR3R4 y una base; en la que X es un grupo aceptor de electrones y en la que R1, R3, R4 y R5 son como se define anteriormente.
X es, por ejemplo, cloruro o bromuro.
En la etapa (a), la base es, por ejemplo, DMAP o K2CO3.
En la etapa (b), la base es, por ejemplo, Cs2CO3 o K2CO3.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) cuando se fabrica de acuerdo con el procedimiento anterior.
La invencion tambien se refiere, en particular, a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis; y
La invencion se refiere particularmente a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis hepatica o fibrosis renal, en particular, lesion por reperfusion o isquemia.
La invencion se refiere particularmente ademas a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica o uveitis.
La invencion se refiere particularmente ademas a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de esclerosis lateral amiotrofica o esclerosis multiple.
La invencion esta dirigida ademas a un compuesto de formula (I), cuando se fabrica de acuerdo con un procedimiento de acuerdo con la invencion.
Otro modo de realizacion proporciona una composicion farmaceutica o medicamento que contiene un compuesto de la invencion y un vehiculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asi como un procedimiento de uso de los compuestos de la invencion para preparar dicha composicion y medicamento. En un ejemplo, el compuesto de formula (I) se puede formular mezclandolo a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado,
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con vehiculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehiculos que no son toxicos para los destinatarios en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion del compuesto, pero preferentemente varia de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de formula (I) se formula en un tampon de acetato, a pH 5. En otro modo de realizacion, el compuesto de formula (I) es esteril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera coherente con la buena practica medica. Los factores que se deben considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se vaya a tratar, el mamifero particular que se vaya a tratar, el estado clinico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el procedimiento de administracion, la pauta posologica y otros factores conocidos por los medicos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administracion oral, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administracion intramuscular, intravenosa, intrarterial, intraperitoneal o subcutanea.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehiculos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes espesantes y agentes activos adicionales.
Una formulacion tipica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo o excipiente. Los vehiculos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, coadyuvantes tecnologicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen caracter limitante.
Ejemplos
Ejemplo 1
[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
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Una mezcla de 1-fluoro-3-isocianatobenceno (2 g, 14,6 mmol) y TMS-N3 (2,52 g, 2,9 ml, 21,9 mmol) se calento a 100 °C durante 18 h. El exceso de TMS-N3 se elimino a vacfo y el residuo se recogio en 1 ml de MeOH humedo. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco a alto vacfo para proporcionar 2,42 g (92 %) del compuesto del tftulo como cristales blancos. EM (m/e): 222,1 (MH++CH3CN).
b) [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (30 mg, 167 pmol) y DMAP (50,9 mg, 416 pmol) en DCM (8 ml) se trato a 0 °C con carbonoclorhidrato de triclorometilo (39,5 mg, 24,7 pl, 200 pmol) y se agito durante 30 min. Se anadio 2-(3,4-dimetoxifenil)-N-metiletanamina (51,9 mg, 266 pmol) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Los volatiles se eliminaron y se anadio DMF y acido formico y la mezcla se sometio a purificacion por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y acido formico. Las fracciones que conteman el producto se evaporaron para proporcionar 18 mg (27 %) del compuesto del titulo. EM (m/e): 402,3 (MH+).
Ejemplo 2
(2-Ciano-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la smtesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxnico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-(metilamino)propanonitrilo. EM (m/e): 291,2 (MH+).
Ejemplo 3
Amida del acido 1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-3-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la smtesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxnico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y piperidin-3-carboxamida. EM (m/e): 334,2 (MH+).
Ejemplo 4
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y morfolina. EM (m/e): 294,2 (MH+).
Ejemplo 5
Metil-fenetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-metil-2-feniletanamina. EM (m/e): 342,2 (MH+).
Ejemplo 6
Etil-piridin-4-ilmetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(piridin-4-ilmetil)etanamina. EM (m/e): 342,2 (MH+).
Ejemplo 7
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 5 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-2-metoxietanamina. EM (m/e): 310,2 (MH+).
Ejemplo 8
Metil-(3-fenil-propil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 15 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-metil-3-fenilpropan-1 -amina. eM (m/e): 356,3 (MH+).
Ejemplo 9
1-(2-Bencil-pirrolidin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 25 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-bencilpirrolidina. EM (m/e): 368,3 (MH+).
Ejemplo 10
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(4-fluorofenil)pirrolidina. EM (m/e): 372,2 (MH+).
Ejemplo 11
1-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. EM (m/e): 358,2 (MH+).
Ejemplo 12
Bencil-etilamida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-benciletanamina. EM (m/e): 342,2 (MH+).
Ejemplo 13
Ester meti'lico del acido (2S,3S)-2-{[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-metil-amino}-3- metilpentanoico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y clorhidrato de (2S,3S)-metil-3-metil-2-(metilamino)pentanoato. EM (m/e): 366,3 (MH+).
Ejemplo 14
1-(4-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (30 mg, 167 pmol) y Cs2CO3 (57,0 mg, 175 pmol) en DMF (2 ml) se trato con 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (32,4 mg, 21,1 pl, 172 pmol) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua y la suspension se filtro. El precipitado se lavo con agua y se seco a alto vacio para proporcionar 38 mg (78 %) del compuesto del titulo como polvo blanco. EM (m/e): 288 (mH+).
Ejemplo 15
Ester terc-buti'lico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-piperidin-1-carboxi'lico
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Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (55 mg, 305 pmol), DMAP (39,2 mg, 321 pmol) y 4- bromopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (80,7 mg, 305 pmol) en DMF (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Se anadio Cs2CO3 (99,5 mg, 305 pmol) y la mezcla se agito a 85 °C durante 16 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometio a separacion por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. La evaporacion de las fracciones que contenian el producto proporciono 13,9 mg (12 %) del compuesto del titulo como un solido amorfo. EM (m/e): 364 (MH+).
Ejemplo 16
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Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (80 mg, 444 pmol) y CS2CO3 (289 mg, 888 pmol) en DMF (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 min y posteriormente se trato con 2-bromo-2-metilpropanoato de 5 etilo (95,3 mg, 72,5 pl, 489 pmol) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente. El precipitado se separo por filtracion y el filtrado se sometio a purificacion por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenian el producto se evaporaron para proporcionar 28 mg (21 %) del compuesto del titulo como un liquido incoloro. EM (m/e): 295,2 (MH+).
10 Ejemplo 17
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(5-metanosulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (15,2 mg, 84,4 pmol) y K2CO3 (23,3 mg, 169 pmol) en DMF (1000 pl) se hizo reaccionar con 3-(yodometil)-4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol (25,4 mg, 84,4 pmol) y se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y se sometio a purificacion por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenian el producto se 20 evaporaron para proporcionar 18 mg (62 %) del compuesto del titulo como un liquido incoloro. EM (m/e): 354,3 (MH+).
Ejemplo 18
25 1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 430 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1 -metil-5-(pirrolidin-2-il)-1 H-pirazol. EM (m/e): 358,3 (MH+).
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1 -metil-3-(pirrolidin-2-il)-1 H-pirazol. EM (m/e): 358,2 (MH+).
Ejemplo 20
1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol. EM (m/e): 359,2 (MH+).
Ejemplo 21
1-(3-Fluoro-fenil)-4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-2-(metoximetil)pirrolidina. EM (m/e): 322,1 (MH+).
Ejemplo 22
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 5 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-pirrolidin-2-carboxamida.
Ejemplo 23
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N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 15 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 335,2 (MH+).
Ejemplo 24
Ester meti'lico del acido 1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-azetidin-3-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 25 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y azetidin-3-carboxilato de metilo. EM (m/e): 322,1 (MH+).
Ejemplo 25
1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol. EM (m/e): 360,2 (MH+).
Ejemplo 26
N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(piperidin-4-il)acetamida. EM (m/e): 349,3 (MH+).
Ejemplo 27
1-(3-Fluoro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona. EM (m/e): 404,3 (MH+).
Ejemplo 28
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 5 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 4,4-dimetilpiperidina. EM (m/e): 320,2 (MH+).
Ejemplo 29
1-(1,1-Dioxo-1A6-tiomorfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 15 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1,1-dioxido de tiomorfolina. EM (m/e): 359,0 (MH++ NH4).
Ejemplo 30
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
20
imagen35
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 25 fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)pirazina. EM (m/e): 371,2 (MH+).
Ejemplo 31
5
10
15
20
25
30
imagen36
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo. EM (m/e): 317,1 (MH+).
Ejemplo 32
Metil-piridin-2-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen37
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-metilpiridin-2-amina. EM (m/e): 315,1 (MH+).
Ejemplo 33
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen38
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-metilpiridin-3-amina. EM (m/e): 315,1 (MH+).
Ejemplo 34
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metoximetil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
5
10
15
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25
30
35
imagen39
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(metoximetil)piperidina. EM (m/e): 336,2 (MH+).
Ejemplo 35
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen40
a) 1-Ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen41
Una mezcla de cloruro de ciclopropanocarbonilo (100 mg, 957 pmol) y azidotrimetilsilano (661 mg, 760 pl, 5,74 mmol) se hace reaccionar a 0 °C durante 1 h. Posteriormente, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se calento a 60 °C durante 1 h y a 90 °C durante la noche. La eliminacion de todos los volatiles proporciono el compuesto del titulo en bruto que se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente.
b) Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
Una mezcla de 1-ciclopropil-1H-tetrazol-5(4H)-ona (27,1 mg, 215 pmol), K2CO3 (35,6 mg, 258 pmol) y DMAP (31,5 mg, 258 pmol) en acetonitrilo (1 ml) se agito durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se trato con cloruro metil(piridin-3-il)carbamico (36,7 mg, 215 pmol) y se agito a 60 °C durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se recogio en DMF y acido formico y se sometio a purificacion por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenian el producto se evaporaron para proporcionar 16 mg (29 %) del compuesto del titulo como un solido pardo. EM (m/e): 261,1 (MH+).
Ejemplo 36
Metil-piridin-3-il-amida del acido 5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen42
a) 1 -Propil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
5
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25
30
35
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imagen43
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de butirilo y azidotrimetilsilano como un aceite amarillo claro y se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente.
b) Metil-piridin-3-il-amida del acido 5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxMico
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo- 4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -propil-1,4-dihidro- tetrazol-5-ol y cloruro metil(piridin-3-il)carbamico como un solido pardo. EM (m/e): 263,2 (MH+).
Ejemplo 37
Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen44
a) 1-Isobutil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen45
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 3-metilbutanoilo y azidotrimetilsilano como un aceite amarillo claro y se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente.
b) Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo- 4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -isobutil-1,4-dihidro- tetrazol-5-ona y cloruro metil(piridin-3-il)carbamico como un solido pardo. EM (m/e): 277,2 (MH+).
Ejemplo 38
1-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen46
fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1-(piperazin-1-il)etanona. EM (m/e): 335,1 (MH+). Ejemplo 39
5 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(4-propionil-piperazin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen47
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 410 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1-(piperazin-1-il)propan-1-ona. eM (m/e): 349,2 (MH+).
Ejemplo 40
15 Dietilamida del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-carboxi'lico
imagen48
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 420 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N,N-dietilpiperazin-1-carboxamida. EM (m/e): 392,3 (Mh+).
Ejemplo 41
25 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(3-fenil-pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen49
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 430 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-fenilpirrolidina. EM (m/e): 354,2 (MH+).
Ejemplo 42
5
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imagen50
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 335,2 (MH+).
Ejemplo 43
W-{(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen51
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (R)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. eM (m/e): 335,2 (MH+).
Ejemplo 44
W-Etil-W-{1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen52
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 363,2 (MH+).
Ejemplo 45
1-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen53
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3,3-difluoropirrolidina. EM (m/e): 314 (MH+).
Ejemplo 46
1-(2,2-Dimetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
10
imagen54
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2,2-dimetilpirrolidina. EM (m/e): 306,2 (MH+).
15
Ejemplo 47
1-(3,3-Dimetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
20
imagen55
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3,3-dimetilpirrolidina. EM (m/e): 306,2 (MH+).
25
Ejemplo 48
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
30
imagen56
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-metilpirrolidina. eM (m/e): 292,2 (MH+).
35
Ejemplo 49
5
10
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20
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30
imagen57
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-metil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 349,2 (MH+).
Ejemplo 50
Ester eti'lico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-carboxi'lico
imagen58
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y piperazin-1-carboxilato de etilo. EM (m/e): 365,1 (MH+).
Ejemplo 51
(S)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo
imagen59
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo. EM (m/e): 303,2 (MH+).
Ejemplo 52
5
10
15
20
25
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35
imagen60
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-pirrolidin-2-carbonitrilo. EM (m/e): 303,2 (MH+).
Ejemplo 53
Bencil-etilamida del acido 4-(6-cloro-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen61
a) 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen62
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 6-cloronicotinoilo y azidotrimetilsilano como cristales blanquecinos y se uso sin purificacion adicional en la etapa siguiente.
b) Bencil-etilamida del acido 4-(6-cloro-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-
4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(6-cloro-piridin-3-il)- 1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y cloruro bencil(etil)carbamico como un aceite viscoso incoloro. EM (m/e): 400,3 (MH+).
Ejemplo 54
(2-Metoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen63
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-metoxi-N-metiletanamina. EM (m/e): 296,2 (MH+).
5
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35
Ejemplo 55
Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen64
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(2-metoxietil)propan-2-amina. EM (m/e): 324,2 (MH+).
Ejemplo 56
(2-Metoxi-etil)-propil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen65
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(2-metoxietil)propan-1-amina. EM (m/e): 324,2 (MH+).
Ejemplo 57
Bis-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxi'lico
imagen66
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y bis-(2-metoxietil)amina. EM (m/e): 340,2 (MH+).
Ejemplo 58
1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
5
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imagen67
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2,6-dimetilmorfolina. EM (m/e): 322,2 (MH+).
Ejemplo 59
1-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen68
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro -fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina. EM (m/e): 322,3 (MH+).
Ejemplo 60
1-(3-Fluoro-fenil)-4-(4-metoximetil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen69
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 4-(metoximetil)piperidina. EM (m/e): 336,2 (MH+).
Ejemplo 61
5
10
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20
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30
imagen70
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y piperidin-4-carbonitrilo. EM (m/e): 317,3 (MH+).
Ejemplo 62
Ester metflico del acido 4-terc-butoxicarbonilamino-1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]- piperidin-4-carboxflico
imagen71
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidin-4-carboxilato de metilo. eM (m/e): 465,4 (MH+).
Ejemplo 63
1-(3,3-Dimetil-piperidin-1-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen72
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3,3-dimetilpiperidina. EM (m/e): 32o,2 (MH+).
Ejemplo 64
5
10
15
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25
30
35
imagen73
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano. EM (m/e): 348,2 (MH+).
Ejemplo 65
N-{(R)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen74
a) 1 -(3-Cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen75
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del tftulo se preparo a partir de cloruro de 3-clorobenzoflo y azidotrimetilsilano como un solido blanco.
b) N-{(R)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-
4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 35), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3-cloro-fenil)-1,4- dihidro-tetrazol-5-ona y (R)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 351,4 (MH+).
Ejemplo 66
N-{(R)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen76
a) 1-(3-Trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen77
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25
30
35
40
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoilo y azidotrimetilsilano como un solido blanco.
b) N-{(R)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-
4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3-trifluorometoxi- fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (R)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 401,4 (MH+).
Ejemplo 67
N-{(R)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen78
a) 1 -(4-Cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen79
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1 -ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 4-clorobenzoilo y azidotrimetilsilano como un solido blanco.
b) N-{(R)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-
4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4-cloro-fenil)-1,4- dihidro-tetrazol-5-ona y (R)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 351,4 (MH+).
Ejemplo 68
N-{(S)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen80
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 351,4 (MH+).
Ejemplo 69
5
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30
35
imagen81
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 401,4 (MH+).
Ejemplo 70
N-{(S)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen82
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 351,4 (MH+).
Ejemplo 71
N-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida
imagen83
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. Em (m/e): 379,4 (mH+).
Ejemplo 72
N-Etil-N-{1-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
imagen84
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30
imagen85
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. EM (m/e): 379,4 (MH+).
Ejemplo 74
1-(3-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen86
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol. EM (m/e): 375,4 (MH+).
Ejemplo 75
1-[2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen87
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol. EM (m/e): 425,4 (Mh+).
Ejemplo 76
1-(4-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
5
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imagen88
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol. EM (m/e): 375,4 (MH+).
Ejemplo 77
1-(3-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen89
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 4,4-dimetilpiperidina. EM (m/e): 336,4 (MH+).
Ejemplo 78
1-(4,4-Dimetil-piperidin-1-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen90
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y 4,4-dimetilpiperidina. EM (m/e): 386 (MH+).
Ejemplo 79
1-(4-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
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5
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imagen92
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-2-metoxietanamina. EM (m/e): 326,4 (MH+).
Ejemplo 81
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen93
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y N-etil-2-metoxietanamina. EM (m/e): 376,3 (MH+).
Ejemplo 82
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen94
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-2-metoxietanamina. EM (m/e): 326,4 (MH+).
Ejemplo 83
Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen95
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-
(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(2-metoxietil)propan-2-amina. EM (m/e): 340,5 (MH+).
Ejemplo 84
5
Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen96
10 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona y N-(2-metoxietil)propan-2-amina. EM (m/e): 390,4 (Mh+).
Ejemplo 85
15
Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico
imagen97
20 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-(2-metoxietil)propan-2-amina. EM (m/e): 340,4 (MH+).
Ejemplo 86
25
(3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico
imagen98
30 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metoxi-N-metilpropan-1 -amina. Em (m/e): 326,4 (MH+).
Ejemplo 87
(3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico
5
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20
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imagen99
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se prepare a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona y 3-metoxi-N-metilpropan-1-amina. EM (m/e): 376,5 (MH+).
Ejemplo 88
(3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico
imagen100
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se prepare a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 3-metoxi-N-metilpropan-1-amina. EM (m/e): 326,4 (MH+).
Ejemplo 89
1-(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen101
De manera analoga al procedimiento descrito para la sfntesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxflico (ejemplo 1), el compuesto del tftulo se prepare a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1-morfolin-2-(piperazin-1-il)etanona. EM (m/e): 436,4 (MH+).
Ejemplo 90
1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen102
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y 1 -morfolin-2-(piperazin-1 -il)etanona. EM (m/e): 486,4 (MH+).
Ejemplo 91
1-(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
10
imagen103
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 1 -morfolin-2-(piperazin-1 -il)etanona. EM (m/e): 436,4 (MH+).
15
Ejemplo 92
2-{4-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
20
imagen104
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 394,5 (MH+).
25
Ejemplo 93
N,N-Dimetil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
30
imagen105
imagen106
5 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbox[lico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se prepare) a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 394,5 (MH+).
Ejemplo 95
10
1 -(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen107
15 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se prepare a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona. EM (m/e): 420,5 (MH+).
Ejemplo 96
20
1-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen108
25 De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona. EM (m/e): 470,4 (MH+).
Ejemplo 97
1 -(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen109
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbox[lico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- 5 cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etanona. EM (m/e): 420,5 (MH+).
Ejemplo 98
10
(2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-l -carboxilico
imagen110
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 15 cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-etoxi-N-etiletanamina. eM (m/e): 340,4 (MH+).
Ejemplo 99
(2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-l -carboxilico
20
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5
10
15
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30
35
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbox[lico (ejemplo 1), el compuesto del +itulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-etoxi-N-etiletanamina. EM (m/e): 340,2 (MH+).
Ejemplo 101
1-(3-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen113
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y morfolina. EM (m/e): 309,9 (MH+).
Ejemplo 102
1-(Morfolin-4-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen114
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona y morfolina. EM (m/e): 360,3 (MH+).
Ejemplo 103
1-(4-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen115
Ejemplo 104
5
imagen116
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbox[lico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 394,2 (MH+).
10
Ejemplo 105
N-Etil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
15
imagen117
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona y N-etil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 444,4 (MH+).
20
Ejemplo 106
2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperazin-1-il}-N-etil-acetamida
25
imagen118
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-etil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 394,2 (mH+).
30
Ejemplo 107
N-Butil-2-{4-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1 -il}-acetamida
5
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20
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De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-butil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 422,3 (MH+).
Ejemplo 108
N-Butil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
imagen120
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y N-butil-2-(piperazin-1 -il)acetamida. EM (m/e): 472,3 (MH+).
Ejemplo 109
N-Butil-2-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
imagen121
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y N-butil-2-(piperazin-1-il)acetamida. EM (m/e): 422,3 (MH+).
Ejemplo 110
(2-Metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen122
Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-1H-tetrazol-5(4H)-ona (222,2 mg, 1,23 mmol) y DMAP (301 mg, 2,47 mmol) en DCM (12,3 ml) se trato a 0 °C con difosgeno (254 mg, 155 gl, 1,28 mmol) y posteriormente con 2-metoxietanamina (139 mg, 159 gl, 1,85 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se evaporo. El residuo se recogio en DMF (5 ml) y 300 gl de HCOOH y se sometio a purificacion por HPLC preparativa eluyendo con un 5 gradiente formado por acetonitrilo, agua y HCOOH. Las fracciones que contenian el producto se evaporaron para proporcionar 145 mg (40 %) del compuesto del titulo como un solido blanco. EM (m/e): 282,1 (MH+).
Ejemplo 111
10 (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen123
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 415 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y clorhidrato de 2-etoxi-N-metiletanamina. EM (m/e): 326,1 (MH+).
Ejemplo 112
20 (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen124
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 425 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y clorhidrato de 2-etoxi-N-metiletanamina. EM (m/e): 376,2 (MH+).
Ejemplo 113
30 (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxi'lico
imagen125
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 435 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y clorhidrato de 2-etoxi-N-metiletanamina. EM (m/e): 326,1 (MH+).
Ejemplo 114
40 Ester eti'lico del acido [4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acetico
imagen126
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de ester etilico del acido 2-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5- dihidro-tetrazol-1-il]-2-metil-propi6nico (ejemplo 16), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(3-cloro-fenil)- 5 1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-bromoacetato de etilo y se aislo como un solido blanco. EM (m/e): 283,1 (MH+).
Ejemplo 115
10
1-(3-Cloro-fenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen127
Una mezcla de 2-(4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acetato de etilo (57,4 mg, 203 pmol) y LiOH (monohidrato) (15 mg, 357 pmol) en agua (2 ml), MeOH (2 ml) y THF (0,5 ml) se agito a temperatura ambiente 15 durante 2 h. La mezcla se evaporo y el agua y HCl (1 M ac.) fue 42 mg (81 %) del acido como cristales blancos.
31.2 mg (123 pmol) del acido y TBTU (43,3 mg, 135 pmol) en DMF (1,5 ml) se trataron con morfolina (21,3 mg,
21.3 pl, 245 pmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio HCOOH y la mezcla se sometio a purificacion por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y HCOOH. Las
20 fracciones que contenian el producto se evaporaron para proporcionar 28 mg (72 %) del compuesto del titulo como un solido blanco. EM (m/e): 324,1 (MH+).
Ejemplo 116
25 1-(3-Cloro-fenil)-4-[4-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen128
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 430 (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- cloro -fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona. EM (m/e): 434,4 (MH+).
Ejemplo 117
imagen129
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3- 5 (trifluorometoxi)fenil)-1 H-tetrazol-5(4H)-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona. EM (m/e): 484,4 (MH+).
Ejemplo 118
1-(4-Cloro-fenil)-4-[4-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
10
imagen130
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4- (3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(4- 15 cloro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y 2-(piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)propan-1 -ona. EM (m/e): 434,4 (MH+).
Ejemplo 119
20
1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona
imagen131
a) 1-(2-Trifluorometil-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen132
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-ciclopropil-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 35),
5
10
15
20
25
30
35
el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 2-(trifluorometil)benzoilo y azidotrimetilsilano como un solido blanco y se uso en la etapa siguiente.
b) 1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo- 4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 35), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(2-trifluorometil-fenil)-
1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 344,2 (MH+).
Ejemplo 120
1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona
imagen133
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(morfolin-4-carbonil)-4-[2- (trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona (ejemplo 119), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 3- (trifluorometil)benzoilo, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 344,3 (MH+).
Ejemplo 121
1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona
imagen134
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(morfolin-4-carbonil)-4-[2- (trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona (ejemplo 119), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 4- (trifluorometil)benzoilo, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 344,2 (MH+).
Ejemplo 122
1-(2,6-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen135
a) 1-(2,6-Difluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen136
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1,3-difluoro-2-isocianatobenceno y azidotrimetilsilano. EM (m/e): 240,1 (MH+).
b) 1-(2,6-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(morfolin-4-carbonil)-4-[2- (trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona (ejemplo 119), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(2,6-difluoro-fenil)-
1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 312,3 (MH+).
Ejemplo 123
1-(2,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen137
a) 1-(2,4-Difluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona
imagen138
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona (ejemplo 1), el compuesto del titulo se preparo a partir de 2,4-difluoro-2-isocianatobenceno y azidotrimetilsilano. EM (m/e): 240,1 (MH+).
b) 1-(2,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(morfolin-4-carbonil)-4-[2- (trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona (ejemplo 119), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1 -(2,4-difluoro-fenil)-
1,4-dihidro-tetrazol-5-ona y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 312,3 (MH+).
Ejemplo 124
1-(2,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen139
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1,4-difluoro-2-isocianatobenceno, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 312,2 (MH+).
Ejemplo 125
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen140
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1,2-difluoro-4-isocianatobenceno, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 312,2 (MH+).
Ejemplo 126
1-(3,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen141
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1,3-difluoro-5-isocianatobenceno, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 312,1 (MH+).
Ejemplo 127
1 -(3-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carboni l)tetrazol-5-ona
imagen142
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-isocianato-3-metilbenceno, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 290,2 (MH+).
Ejemplo 128
1 -(4-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carboni l)tetrazol-5-ona
imagen143
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-isocianato-4-metilbenceno, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 290,1 (MH+).
Ejemplo 129
1-(3-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen144
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-isocianato-3-metoxibenceno, azidotrimetilsilano y 5 cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 306,2 (MH+).
Ejemplo 130
1-(4-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
10
imagen145
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-isocianato-4-metoxibenceno, azidotrimetilsilano y 15 cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 306,2 (MH+).
Ejemplo 131
1-(2,3-Diclorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
20
imagen146
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1,2-dicloro-3-isocianatobenceno, azidotrimetilsilano 25 y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 344,1 (MH+).
Ejemplo 132
1-(1-Metilindol-4-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
30
imagen147
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 4-isocianato-1-metil-1H-indol, azidotrimetilsilano y 35 cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 329,2 (Mh+).
Ejemplo 133
5
10
15
20
25
30
35
imagen148
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 5-isocianato-1-metil-1H-indol, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 329,2 (MH+).
Ejemplo 134
1-(1-Metilindol-6-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen149
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5- ona (ejemplo 122), el compuesto del titulo se preparo a partir de 6-isocianato-1-metil-1H-indol, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 329,3 (Mh+).
Ejemplo 135
1-(3-Bromofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen150
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de 1-(morfolin-4-carbonil)-4-[2- (trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona (ejemplo 119), el compuesto del titulo se preparo a partir de cloruro de 3- bromobenzoilo, azidotrimetilsilano y cloruro de morfolin-4-carbonilo. EM (m/e): 354,2 (MH+).
Ejemplo 136
1-(3-Clorofenil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil]tetrazol-5-ona
imagen151
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de (2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5- oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 110), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3-clorofenil)-1H- tetrazol-5(4H)-ona y (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina (cis-2,6-). EM (m/e): 338,3 (MH+).
Ejemplo 137
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-(3-Clorofenil)-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen152
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de (2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5- oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 110), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3-clorofenil)-1H- tetrazol-5(4H)-ona y 2,6-dimetilmorfolina. EM (m/e): 338,3 (MH+).
Ejemplo 138
1-(3-Clorofenil)-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)tetrazol-5-ona
imagen153
De manera analoga al procedimiento descrito para la sintesis de (2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5- oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico (ejemplo 110), el compuesto del titulo se preparo a partir de 1-(3-clorofenil)-1H- tetrazol-5(4H)-ona y 3,3-dimetilpirrolidina. EM (m/e): 322,2 (MH+).
Ejemplo 139
Pruebas farmacologicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de formula (I):
Ensayo de union a radioligando
La afinidad de los compuestos de la invencion por los receptores canabinoides CB1 se determino usando cantidades recomendadas de preparaciones de membranas (PerkinElmer) de celulas embrionarias de rinon humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos conjuntamente con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. La union se realizo en un tampon de union (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA
2.5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA
2.5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 °C en agitacion La reaccion se termino mediante filtracion rapida a traves de placas de microfiltracion recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B, Packard). La radioactividad unida se analizo para Ki usando analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturacion. Los compuestos de formula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 pM, mas en particular de 1 nM a 3 pM y del modo mas particular de 1 nM a 100 nM.
Ensayo de AMPc
Se siembran celulas CHO que expresan receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento, 50.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), complemento HT 1x, con suero fetal bovino al 10 % y se incuban con CO2 al 5 % y 37 °C en una incubadora humidificada. El medio de crecimiento se intercambio con tampon de bicarbonato Krebs- Ringer con IBMX 1 mM y se incubo a 30 °C durante 30 min. Se anadieron los compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubo durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de deteccion cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), el ensayo se detuvo mediante la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Triton X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de deteccion (mAb Alexa700-AMPc 1:1 20 pM y rutenio-2-AHA- AMPc 48 pM) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La transferencia de energia resuelta en el tiempo se
mide mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado con un laser ND:YAG como fuente de excitacion. La placa se mide dos veces con la excitacion a 355 nm y a la emision con un retardo de 100 ns y una ventana de adquisicion de 100 ns, tiempo de exposicion total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. La senal de FRET se calcula como sigue: FRET = T730-Alexa730- 5 P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-T645-B645, en el que T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM,
T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles de tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de AMPc se determina a partir de la funcion de una curva estandar que se extiende desde 10 pM a 0,13 nM de AMPc.
10 Los valores de CE50 se determinaron usando el analisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas canabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la literatura cientifica.
Los compuestos de la invencion son agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 1 pM y selectividad frente a 15 CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Compuestos particulares de la invencion son los agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 0,05 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 500 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana (pM) en el ensayo de 20 AMPc funcional descrito anteriormente:
Ejemplo
CE50: AMPc CB2-hu CE50: AMPc CB1-hu Ejemplo CE50: AMPc CB2-hu CE50: AMPc CB1-hu
1
0,0006 > 10 70 0,0321 > 10
2
0,0115 > 10 71 0,0167 > 10
3
0,0159 > 10 72 0,027 > 10
4
0,003 > 10 73 0,0108 > 10
5
0,0008 > 10 74 0,0097 > 10
6
0,0008 > 10 75 0,0285 > 10
7
0,0027 > 10 76 0,0074 > 10
8
0,0012 > 10 77 0,0006 > 10
9
0,0041 > 10 78 0,0015 > 10
10
0,0059 > 10 79 0,0009 > 10
11
0,0789 > 10 80 0,0024 > 10
12
0,0006 > 10 81 0,004 > 10
13
0,0112 > 10 82 0,0033 > 10
14
1,1837 > 10 83 0,0053 > 10
15
2,9981 > 10 84 0,0095 > 10
16
0,3266 > 10 85 0,0079 > 10
17
0,8982 > 10 86 0,001 > 10
18
0,2192 > 10 87 0,0036 > 10
19
0,025 > 10 88 0,0019 > 10
20
0,0069 > 10 89 0,0169 > 10
21
0,0975 > 10 90 0,067 > 10
22
1,9192 > 10 91 0,0428 > 10
23
0,0314 > 10 92 0,0164 > 10
24
0,1218 > 10 93 0,0242 > 10
25
0,026 > 10 94 0,0211 > 10
26
0,0178 > 10 95 0,0047 > 10
27
0,0071 > 10 96 0,0182 > 10
28
0,0008 > 10 97 0,0129 > 10
29
0,0416 > 10 98 0,0018 > 10
30
0,2052 > 10 99 0,0125 > 10
31
0,1657 > 10 100 0,0017 > 10
32
0,1517 > 10 101 0,0032 > 10
33
0,025 > 10 102 0,0044 > 10
34
0,019 > 10 103 0,0045 > 10
35
0,1611 > 10 104 0,0127 > 10
36
0,8742 > 10 105 0,0201 > 10
37
0,4069 > 10 106 0,0106 > 10
38
0,092 > 10 107 0,0029 > 10
39
0,4974 > 10 108 0,0139 > 10
40
0,0528 > 10 109 0,0042 > 10
41
0,0032 > 10 110 0,9677 > 10
42
0,0911 > 10 111 0,0015 > 10
43
0,0258 > 10 112 0,0041 > 10
Ejemplo
CE50: AMPc CE50: AMPc Ejemplo CE50: AMPc CE50: AMPc
CB2-hu CB1-hu CB2-hu CB1-hu
44
0,0138 > 10 113 0,0014 > 10
45
0,7974 > 10 114 1,9916 > 10
46
0,0902 > 10 115 2,0158 > 10
47
0,0027 > 10 116 0,1219 > 10
48
0,0067 > 10 117 0,1064 > 10
49
0,0143 > 10 118 0,1142 > 10
50
0,5672 > 10 119 0,386 > 10
51
0,1535 > 10 120 0,0092 > 10
52
0,1291 > 10 121 0,016 > 10
53
0,001 > 10 122 0,019 > 10
54
0,0013 > 10 123 0,012 > 10
55
0,0041 > 10 124 0,019 > 10
56
0,017 > 10 125 0,007 > 10
57
0,0085 > 10 126 0,013 > 10
58
0,0454 > 10 127 0,0084 > 10
59
0,9879 > 10 128 0,0066 > 10
60
0,0013 > 10 129 0,0091 > 10
61
0,0068 > 10 130 0,0067 > 10
62
0,0614 > 10 131 0,016 > 10
63
0,0018 > 10 132 0,0076 > 10
64
0,0025 > 10 133 0,018 > 10
65
0,015 > 10 134 0,008 > 10
66
0,0204 > 10 135 0,007 > 10
67
0,0146 > 10 136 0,507 > 10
68
0,0395 > 10 137 0,13 > 10
69
0,0182 > 10 138 0,005 > 10
Ejemplo A
Los comprimidos recubiertos con pelicula que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera 5 convencional:
Ingredientes
Por comprimido
Nucleo:
Compuesto de formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato sodico de almidon
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg 4,5 mg
(Peso del nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de pelicula:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dioxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. A continuacion, el granulado se mezcla con glicolato sodico de almidon y estearato de 10 magnesio y se comprime para proporcionar nucleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Los nucleos se lacan con una solucion/suspension acuosa del recubrimiento de pelicula mencionado anteriormente.
Ejemplo B
15 Las capsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera convencional:
Ingredientes
Por capsula
Compuesto de formula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidon de maiz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Los componentes se tamizan y se mezclan y se cargan en capsulas de tamano 2. Ejemplo C
5 Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composicion:
Compuesto de formula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Acido acetico
c.s. hasta pH 5,0
Agua para soluciones inyectables
hasta 1,0 ml
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH se ajusta a 5,0 mediante adicion de acido acetico. El volumen se ajusta a 1,0 ml mediante adicion de la cantidad de 10 agua residual. La solucion se filtra, se carga en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    0
    imagen1
    en la que
    R1 es n-propilo, iso-butilo, ciclopropilo, 3-fluorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3- trifluorometoxifenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,5- difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3- diclorofenilo, 1-metilindolilo o 3-bromofenilo;
    R2 es -C(O)NR3R4 o R5;
    uno de R3 y R4 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o alcoxialquilo y el otro es -(CH2)n-R6;
    o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, azetidinilo, piperazinilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo o 2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre halogeno, alquilo, ciano, alcoxialquilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, fenilo, halofenilo, fenilalquilo, halofenilalquilo, metilpirazolilo, metilisoxazolilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquil-[1,2,4]oxadiazolilo, pirrolidinilcarbonilalquilo, pirazinilo, (alquil)(alquilcarbonil)amino, alquilisoxazolilo y morfolinilcarbonilalquilo, o con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilamino;
    R5 es halofenilalquilo, alcoxicarbonilpiperidinilo, alcoxicarbonilalquilo, (alquilsulfonil)(alquil)[1,2,4]triazolilalquilo o morfolinilcarbonilalquilo;
    R6 es alcoxi, dialcoxifenilo, ciano, fenilo, piridinilo o alcoxicarbonilalquilo; y n es 0, 1,2 o 3;
    0 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; siempre que
    1 -Ciclopropil-4-(pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -Ciclopropil-4-(2-metil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -Ciclopropil-4-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -Ciclopropil-4-(2,6-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Bencil-isopropil-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Ester etilico del acido [4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acetico;
    Ester etilico del acido 2-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propionico;
    Ester metilico del acido 3-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-propionico;
    1 -(2,3-Diclorofenil)-4-(2-metil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(2,6-Difluorofenil)-4-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbonil)tetrazol-5-ona;
    4-(2,6-Difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-(2,6-Difluorofenil)-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-(2,6-Difluorofenil)-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    N-Ciclohexil-4-(2,6-difluorofenil)-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-(2,6-Difluorofenil)-N-metil-5-oxo-N-(2-piridil)tetrazol-1-carboxamida;
    N,4-Diciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    N-Butil-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-N-isobutil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-N-isopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-propil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-N-metil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-N-etil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    4-Ciclopropil-5-oxo-N-fenil-N-sec-butil-tetrazol-1-carboxamida;
    N-(1-Bencil-2-metil-propil)-4-ciclopropil-5-oxo-N-fenil-tetrazol-1-carboxamida;
    1 -(2-Metilpiperidin-1 -carbonil)-4-(p-tolil)tetrazol-5-ona;
    1 -(2-Metilpiperidin-1 -carbonil)-4-(m-tolil)tetrazol-5-ona;
    N-Isopropil-5-oxo-N-fenil-4-propil-tetrazol-1-carboxamida;
    1-(4-Clorofenil)-4-[(2-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
    1-(4-Clorofenil)-4-[(3-fluorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
    1-(4-Clorofenil)-4-[(3-clorofenil)metil]tetrazol-5-ona;
    1 -[(4-Bromofenil)metil]-4-(4-clorofenil)tetrazol-5-ona; y 3-[5-Oxo-4-(p-tolil)tetrazol-1-il]propanoato de metilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    queden excluidos; en el que
    "alquilo", solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 atomos de carbono;
    "cicloalquilo", solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 atomos de carbono; y
    "alcoxi", solo o en combinacion, significa un grupo de formula alquil-O- en el que el termino "alquilo" tiene el
    significado dado previamente.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo o 4-clorofenilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que uno de R3 y R4 es alquilo y el otro es-(CH2)n-R6.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que uno de R3 y R4 es metilo o etilo y el otro es -(CH2)nR6.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo y alquilcarbonilamino, o con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, en el que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman morfolinilo, dimetilpiperidinilo o metilcarbonilaminopirrolidinilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R5 es terc-
    butiloxicarbonilpiperidinilo, fluorofenilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonil(dimetil)metilo,
    (metilsulfonil)(metil)[1,2,4]triazolilo o morfolinilcarbonilmetilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R6 es alcoxi, dialcoxifenilo, fenilo o piridinilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en el que R6 es metoxi, dimetoxifenilo, fenilo o piridinilo;
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 8 y 9, en el que n es 1,2 o 3.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado entre [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Ciano-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Amida del acido 1 -[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperidin-3-carboxilico; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Metil-fenetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Etil-piridin-4-ilmetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Metil-(3-fenil-propil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    1 -(2-Bencil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Bencil-etilamida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Ester metilico del acido (2S,3S)-2-{[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-metil-amino}-3- metilpentanoico;
    1-(4-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Ester terc-butilico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -il]-piperidin-1 -carboxilico;
    Ester etilico del acido 2-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -il]-2-metil-propionico; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(5-metanosulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Amida del acido (S)-1 -[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-pirrolidin-2-carboxilico; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    Ester metilico del acido 1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-azetidin-3-carboxilico;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[2-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-4-il}-acetamida;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(4,4-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    1-(1,1-Dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; (2-Ciano-etil)-ciclopropil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Metil-piridin-2-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metoximetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Metil-piridin-3-il-amida del acido 5-oxo-4-propil-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Metil-piridin-3-il-amida del acido 4-isobutil-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    1 -(4-Acetil-piperazin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(4-propionil-piperazin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Dietilamida del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -carboxilico;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(3-fenil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{(S)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-{(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-Etil-N-{1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    1 -(3,3-Difluoro-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(2,2-Dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3,3-Dimetil-pirrolidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(2-metil-pirrolidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-acetamida;
    Ester etilico del acido 4-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carbonil]-piperazin-1 -carboxilico;
    (S)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo;
    (R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo;
    Bencil-etilamida del acido 4-(6-cloro-piridin-3-il)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    (2-Metoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Metoxi-etil)-propil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Bis-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-((2S,6R)-2,6-Dimetil-morfolin-4-carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Fluoro-fenil)-4-(4-metoximetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin-4-carbonitrilo;
    Ester metilico del acido 4-terc-butoxicarbonilamino-1-[4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperidin- 4-carboxilico;
    1 -(3,3-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(3-Fluoro-fenil)-4-(2-oxa-8-aza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    N-{(R)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{(R)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{(R)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{(S)-1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{(S)-1-[5-Oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{(S)-1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{1-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida;
    N-Etil-N-{1-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    N-{1-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida;
    1-(3-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-[2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(4-Cloro-fenil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-(4,4-Dimetil-piperidin-1-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(4-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Isopropil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; 1-[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1- (4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-carbonil]1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    2- {4-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida; N,N-Dimetil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
    1 -(3-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(4-Cloro-fenil)-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; (2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    (2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Etoxi-etil)-etil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(Morfolin-4-carbonil)-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1- (4-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    2- {4-[4-(3-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-etil-acetamida; N-Etil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; 2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-etil-acetamida; N-Butil-2-{4-[4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; N-Butil-2-{4-[5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida; N-Butil-2-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
    (2-Metoxi-etil)-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 5-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; (2-Etoxi-etil)-metil-amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Ester etilico del acido [4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-il]-acetico; 1-(3-Cloro-fenil)-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(3-Cloro-fenil)-4-[4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -[4-(1 -Metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(4-Cloro-fenil)-4-[4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -carbonil]-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[2-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona;
    1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona;
    1-(Morfolin-4-carbonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-5-ona;
    1-(2,6-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(2,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(2,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(3,4-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(3,5-Difluorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(3-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(4-Metilfenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(3-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(4-Metoxifenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(2,3-Diclorofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1 -(1 -Metilindol-4-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1 -(1 -Metilindol-5-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1 -(1 -Metilindol-6-il)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona;
    1-(3-Bromofenil)-4-(morfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona; 1-(3-Clorofenil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil]tetrazol-5-ona; 1-(3-Clorofenil)-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-carbonil)tetrazol-5-ona; y 1-(3-Clorofenil)-4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-carbonil)tetrazol-5-ona.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 seleccionado entre [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico; Metil-fenetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    Etil-piridin-4-ilmetil-amida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1 -carboxilico;
    Bencil-etilamida del acido 4-(3-fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico;
    1 -(4,4-Dimetil-piperidin-1 -carbonil)-4-(3-fluoro-fenil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona; N-{(R)-1-[4-(3-Fluoro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    1 -(3-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    1 -(4-Cloro-fenil)-4-(4,4-dimetil-piperidin-1 -carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona;
    (3-Metoxi-propil)-metil-amida del acido 4-(3-cloro-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-tetrazol-1-carboxilico; y 1-(3-Cloro-fenil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1,4-dihidro-tetrazol-5-ona.
  13. 13. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende la reaccion de un compuesto de formula (A)
    imagen2
    (a) en presencia de R5-X y una base; o
    (b) en presencia de fosgeno, difosgeno o trifosgeno seguido de reaccion en presencia de HNR3R4 y una base;
    5 en la que X es un grupo aceptor de electrones y en la que R1, R3, R4 y R5 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
    10
  15. 15. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehiculo terapeuticamente inerte.
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento o 15 profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena
    retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, 20 infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, esclerosis lateral amiotrofica, esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis.
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