ES2643058T3 - Piridina-2-amidas útiles como agonistas de CB2 - Google Patents

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Stefanie BENDELS
Uwe Grether
Atsushi KIMBARA
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Ernst SCHAFFTER
Tanja Schulz-Gasch
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
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DESCRIPCION
Piridina-2-amidas utiles como agonistas de CB2
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para el tratamiento y/o profilaxis en un mamifero y, en particular, a compuestos que son agonistas preferentes del receptor cannabinoide 2.
La invencion se refiere en particular a un compuesto de formula (I)
imagen1
en la que
R1 es cicloalquilalcoxi, halofenilo, tetrahidrofuranilalcoxi, halofenilalquilo, haloalquiloxi, alquilsulfonilo,
tetrahidropiranilalcoxi o halogeno;
R2 es alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalquiloxi, halocicloalquilo, hidroxicicloalquilo o halooxetanilo;
uno de R3 y R4 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo y el otro es alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinilo)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquilalquilo)alquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo o cicloalquilalquilo;
o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
en el que el heterociclilo es 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5- aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, imidazolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, 1 -oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo o 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]pirrolilo; y
en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogeno, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, fenilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, halohidroxialquilo y haloalquilo;
a condicion de que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, no formen piperidinilo no sustituido, tiomorfolinilo no sustituido o hidroxialquilpirrolidinilo;
o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de, por ejemplo, dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis.
El compuesto de formula (I) es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de retinopatia diabetica, oclusion de la vena retiniana o uveitis.
Los receptores cannabinoides son una clase de receptores de membrana celular que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteina G. Actualmente existen dos subtipos conocidos, denominados receptor cannabinoide 1 (CB1) y receptor cannabinoide 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema
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nervioso central (es decir, complejo amigdalino, cerebelo, hipocampo) y en menor cantidad en la periferia. El receptor CB2, que esta codificado por el gen CNR2, se expresa mayoritariamente de forma periferica, en celulas del sistema inmunitario, tales como macrofagos y linfocitos T (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 7380; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), y en el aparato digestivo (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). El receptor CB2 tambien se distribuye ampliamente en el cerebro, donde se encuentra principalmente en la microglia y no en las neuronas (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
El interes por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado constantemente durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente/ano) debido al hecho de que varios de los compuestos anteriores han demostrado que tienen efectos beneficiosos en modelos preclinicos para una serie de enfermedades humanas, incluyendo dolor cronico (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), ateroesclerosis (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulacion de la masa osea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamacion (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesion por isquemia/reperfusion (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrosis hepatica (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
La lesion por isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de dano tisular que se produce en afecciones tales como apoplejia, infarto de miocardio, intervenciones vasculares o con derivacion cardiopulmonar, y trasplante de organos, asi como un mecanismo importante de dano organico especifico que complica el desarrollo del choque circulatorio de diversas etiologias. Todas estas afecciones se caracterizan por una interrupcion del riego sanguineo normal que da como resultado una oxigenacion tisular insuficiente. La reoxigenacion, por ejemplo, la reperfusion, es el tratamiento definitivo para restablecer la oxigenacion tisular normal. Sin embargo, la ausencia de oxigeno y nutrientes de la sangre crea una afeccion en la que el restablecimiento de la circulacion da como resultado un dano tisular adicional. El dano de la lesion de reperfusion se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, llevados al area por la sangre recien regresada, liberan una serie de factores inflamatorios tales como interleucinas, asi como radicales libres en respuesta al dano tisular. El torrente sanguineo restablecido reintroduce oxigeno en las celulas que dana las proteinas celulares, el ADN y la membrana plasmatica.
El preacondicionamiento isquemico remoto (RIPC) representa una estrategia para aprovechar las capacidades de proteccion endogena del cuerpo frente a la lesion causada por isquemia y reperfusion. Describe el intrigante fenomeno en el que la reperfusion e isquemia transitoria no mortal de un organo o tejido confiere resistencia a un episodio posterior de lesion por isquemia/reperfusion "mortal" en un organo o tejido remoto. El mecanismo real a traves del que la reperfusion e isquemia transitoria de un organo o tejido confiere proteccion se desconoce actualmente, aunque se han propuesto varias hipotesis.
La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocannabinoides, angiotensina I o algun otro factor humoral aun no identificado) generada en el organo o tejido remoto se incorpora al torrente circulatorio y activa su receptor respectivo en el tejido diana y, de este modo, recluta las diversas rutas intracelulares de cardioproteccion implicadas en el preacondicionamiento isquemico.
Los datos recientes indican que los endocannabinoides y sus receptores, en particular CB2, podrian estar implicados en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesion por reperfusion mediante regulacion por disminucion de la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especificamente, recientes estudios que usan agonistas de fuentes de CB2 demostraron la eficacia de este concepto para reducir la lesion I/R en el corazon (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), el cerebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), el higado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) y el rinon (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Por otra parte, en los ultimos anos, un creciente conjunto de bibliografia indica que CB2 tambien puede ser de interes en un contexto subcronico y cronico. La regulacion por incremento especifica de CB1 y CB2 ha demostrado estar asociada en modelos animales de enfermedades cronicas asociadas con fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) con una expresion relevante de CB2 en los miofibroblastos, las celulas responsables de la evolucion de la fibrosis.
De hecho, la activacion del receptor CB2 por un agonista de CB2 selectivo ha demostrado que ejerce un efecto antifibrotico en la esclerodermia difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) y el receptor CB2 ha surgido como una diana critica en la fibrosis dermica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) y en fisiopatologia hepatica, incluyendo fibrogenesis asociada con enfermedades hepaticas cronicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Se puede encontrar informacion adicional de antecedentes en los documentos WO 2008/040649, WO 2012/032018, Dubois K J et al. "A New Pathway to Substituted 6-Chloro-2-pyridinecarboxylic Acid Derivatives from the Reaction of 4,6-Dichloro-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-ones with Nucleophiles", Tetrahedron, vol. 52, n.° 20, 13 de mayo
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de 1996, paginas 6997-7002 y el documento WO 2012/168350.
Los compuestos de la invencion se unen a y modulan el receptor CB2 y tienen actividad del receptor CB1 mas baja.
En la presente descripcion, el termino “alquilo”, solo o en combinacion, significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 atomos de carbono, particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 atomos de carbono y mas particularmente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadena lineal y cadena ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, los pentilos isomeros, los hexilos isomeros, los heptilos isomeros y los octilos isomeros, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, mas en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo e isopentilo. Ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, isopropilo y ferc-butilo, en particular metilo y ferc-butilo.
El termino “cicloalquilo”, solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 atomos de carbono y particularmente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos particulares de "cicloalquilo" son ciclopropilo y ciclobutilo. Un ejemplo particular de “cicloalquilo” es ciclopropilo.
El termino “alcoxi”, solo o en combinacion, significa un grupo de formula alquilo-O- en el que el termino “alquilo” tiene la significacion previamente dada, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc- butoxi. Los "alcoxi" particulares son metoxi y ferc-butoxi y, en particular, metoxi.
El termino “oxi”, solo o en combinacion, significa el grupo -O-.
El termino “oxa”, solo o en combinacion, denota un grupo -O- intraciclico.
El termino “oxo”, solo o en combinacion, significa el grupo =O.
Los terminos “halogeno” o “halo”, solos o en combinacion, significan fluor, cloro, bromo o yodo y particularmente fluor, cloro o bromo, mas particularmente fluor y cloro. El termino “halo”, en combinacion con otro grupo, denota la sustitucion de dicho grupo con al menos un halogeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halogenos, particularmente de uno a cuatro halogenos, es decir, uno, dos, tres o cuatro halogenos. Un "halogeno" particular es fluor.
El termino "haloalquilo", solo o en combinacion, indica un grupo alquilo sustituido con al menos un halogeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halogenos, particularmente de uno a tres halogenos. Un "haloalquilo" particular es trifluorometilo.
El termino "haloalcoxi" o "haloalquiloxi", solo o en combinacion, indica un grupo alcoxi sustituido con al menos un halogeno, particularmente sustituido con de uno a cinco halogenos, particularmente de uno a tres halogenos.
"Haloalcoxi" particulares son pentafluoropropiloxi y trifluoropropiloxi, fluoroetoxi, fluoropropiloxi, difluoroetiloxi y
difluoropropiloxi. "Haloalcoxi" particulares son pentafluoropropiloxi y trifluoropropiloxi.
Los terminos “hidroxilo” e “hidroxi”, solos o en combinacion, significan el grupo -OH.
El termino “carbonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-.
El termino “amino”, solo o en combinacion, significa el grupo amino primario (-NH2), el grupo amino secundario (-NH- ) o el grupo amino terciario (-N-).
El termino “aminocarbonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-NH2.
El termino “sulfonilo”, solo o en combinacion, significa el grupo -S(O)2-.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a las sales que mantienen la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres o acidos libres, que no son indeseables biologicamente o de otro modo. Las sales se forman con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, particularmente acido clorhidrico, y acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, N-acetilcisteina. Ademas, estas sales se pueden preparar a partir de la adicion de una base inorganica o una base organica al acido libre. Las sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas ciclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
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N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. El compuesto de formula (I) tambien puede estar presente en forma de iones dipolares. Las sales farmaceuticamente aceptables particularmente preferentes de compuestos de formula (I) son las sales de acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico y acido metanosulfonico.
"Esteres farmaceuticamente aceptables" quiere decir que el compuesto de formula general (I) se puede derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de esteres fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, tales como esteres metoximetilicos, esteres metiltiometilicos y esteres pivaloiloximetilicos.
Si uno de los compuestos de formula (I) o materiales de partida contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores apropiados (como se describe, por ejemplo, en “Protective Groups in Organic Chemistry” de T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a Ed., 1999, Wiley, New York) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar descritos en la bibliografia. Los ejemplos de grupos protectores son ferc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetilcarbamato (Fmoc), 2-trimetilsililetilcarbamato (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p- metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
El compuesto de formula (I) puede contener varios centros asimetricos y puede estar presente en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros tales como, por ejemplo, racematos, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomeros o mezclas de racematos diastereoisomeros.
El termino "atomo de carbono asimetrico" quiere decir un atomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con el convenio de Cahn-Ingold-Prelog, un atomo de carbono asimetrico puede tener la configuracion “R” o “S”.
La invencion se refiere en particular a un compuesto de formula (I) en la que
R2 es alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi o haloalquiloxi;
uno de R3 y R4 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo y el otro es alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinilo)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquilalquilo)alquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo o cicloalquilalquilo;
o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
en el que heterociclilo es 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5- aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, imidazolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, 1 -oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo o 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo; y
en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogeno, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo y fenilalcoxicarbonilo.
La invencion se refiere adicionalmente en particular a:
Un compuesto de formula (I), en la que R1 es cicloalquilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, alquilsulfonilo o halofenilalquilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R1 es ciclopropilmetoxi, tetrahidrofuranilmetoxi, isobutilsulfonilo o fluorofenilmetilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R2 es haloazetidinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R2 es difluoroazetidinilo, ciclopropilo o fluorociclobutilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R2 es haloazetidinilo o cicloalquilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R2 es difluoroazetidinilo o ciclopropilo;
Un compuesto de formula (I), en la que uno de R3 y R4 es alquilo y el otro es alquilo o haloalquilcicloalquilo;
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Un compuesto de formula (I), en la que uno de R3 y R4 es metilo y el otro es ferc-butilo o trifluorometilciclopropilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo o 5-aza-espiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, halogeno, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo o hidroxilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que heterociclilo es oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza- biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo o 5-aza-espiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroximetilo, fluoro, aminocarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, oxo o hidroxilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octilo,
(hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, (aminocarbonil)(difluoro) pirrolidinilo, 2-tia-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, difluoro-5-aza-espiro[2.4]heptilo, 5- aza-espiro[2.4]heptilo, ferc-butoxicarbonil-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-1X6-tiazolidinilo,
aminocarbonil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)(metil)(hidroxil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)-5-aza- espiro[2.4]heptilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que heterociclilo es oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-
biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo o tiazolidinilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, halogeno, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y oxo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que heterociclilo es oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-
biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo o tiazolidinilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroximetilo, fluoro, aminocarbonilo, ferc-butoxicarbonilo y oxo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octilo,
(hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, (aminocarbonil)(difluoro) pirrolidinilo, 2-tia-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, difluoro-5-aza-espiro[2.4]heptilo, 5- aza-espiro[2.4]heptilo, ferc-butoxicarbonil-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-1X6-tiazolidinilo;
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 6-oxa-
1-aza-espiro[3.3]heptilo, dialquiloxazolidinilo, dialquilmorfolinilo, dialquilpirrolidinilo, (dialquil)(oxo)piperazinilo, (hidroxil)(alquil)pirrolidinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, alquilcarbonilaminopirrolidinilo, dialquilpiperidinilo, trialquil- 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, alquiloxialquilpirrolidinilo, (halo)(hidroxialquil)pirrolidinilo, (dialquil)(oxo)imidazolilo, 4-aza- espiro[2.4]heptilo, (dialquil)(oxo)pirrolidinil-piperidinilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (hidroxil)(alquil)piperidinilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, fenilalquil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
(fenil)(alquil)piperidinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (hidroxil)(dialquil)piperidinilo,
(alcoxicarbonil)(fenil)piperidinilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2,2-dioxo-2X6-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo,
(alcoxicarbonil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, (aminocarbonil)(dialquil)pirrolidinilo, (aminocarbonil)(hidroxil)pirrolidinilo, hidroxi-1-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8- aza-biciclo[3.2.1]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, aminocarboniltiazolidinilo, 5-oxa-2-aza- espiro[3.4]octilo, 1-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, haloazetidinilo, halo-5-aza-espiro[2.4]heptilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, cicloalquilalquilpiperazinilo, alcoxicarbonil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo,
fenilalcoxicarbonilpiperazinilo, carboxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo,
aminocarbonilpirrolidinilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-1X6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1-oxo-1X4-tiazolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo, (dialquil)(aminocarbonil)tiazolidinilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (aminocarbonil)-1 -oxo- 1,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)-1,1-dioxo-1,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)(hidroxil)(alquil)pirrolidinilo,
(aminocarbonil)-5-aza-espiro[2.4]heptilo, (hidroxihaloalquil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxialquil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxil)pirrolidinilo, (haloalquil)(hidroxil)azetidinilo, 1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]pirrolilo, (halo)(hidroxialquil)azetidinilo o (halo)(alquil)azetidinilo; y
Un compuesto de formula (I), en la que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman 6-oxa-
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1-aza-espiro[3.3]heptilo, dialquiloxazolidinilo, dialquilmorfolinilo, dialquilpirrolidinilo, (dialquil)(oxo)piperazinilo, (hidroxil)(alquil)pirrolidinilo, 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octilo, alquilcarbonilaminopirrolidinilo, dialquilpiperidinilo, trialquil- 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, alquiloxialquilpirrolidinilo, (halo)(hidroxialquilo)pirrolidinilo, (dialquil)(oxo)imidazolilo, 4-aza- espiro[2.4]heptilo, (dialquil)(oxo)pirrolidinil-piperidinilo, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(halo)pirrolidinilo, (hidroxil)(alquil)piperidinilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, fenilalquil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, (fenil)(alquil)piperidinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (hidroxil)(dialquil)piperidinilo,
(alcoxicarbonil)(fenil)piperidinilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2,2-dioxo-2X6-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo,
(alcoxicarbonil)-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, (aminocarbonil)(dialquil)pirrolidinilo, (aminocarbonil)(hidroxil)pirrolidinilo, hidroxi-1-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8- aza-biciclo[3.2.1]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, aminocarboniltiazolidinilo, 5-oxa-2-aza- espiro[3.4]octilo, 1-oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, haloazetidinilo, halo-5-aza-espiro[2.4]heptilo,
5- aza-espiro[2.4]heptilo, cicloalquilalquilpiperazinilo, alcoxicarbonil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo,
fenilalcoxicarbonilpiperazinilo, carboxi-3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo,
aminocarbonilpirrolidinilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-1X6-tiazolidinilo, aminocarbonil-1-oxo-1X4-tiazolidinilo,
tetrafluoropirrolidinilo o (dialquil)(aminocarbonil)tiazolidinilo.
La invencion se refiere adicionalmente a un compuesto seleccionado entre:
ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
Dimetilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-etil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
Diisopropilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
(2-Metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
Ester 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carbonil]-metil-amino}-2-metil-propilico del acido
6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico;
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
ferc-Butil-metil-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxilico;
Metil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxilico;
ferc-Butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
Etil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
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Ester etilico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico; Acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico; Bencil-ferc-butil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metilcarbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-dimetilcarbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazin-2-ona; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazin-2-ona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
[(S)-2-Ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxflico;
[Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)- piridina-2-carboxilico;
(+)-Metil-(3-metil-1 -piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
ferc-Butil-carbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
ferc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-
2-carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-metanona;
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
ferc-Butil-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
[5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
(6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
(1 -Acetil-piperidin-4-il)-ciclopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridina-2-carboxamida;
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(1,4-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
(R) -2-ferc-Butil-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-metil-imidazolidin-4-ona; (4-Aza-espiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
3-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona; (1S,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
(S) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
((1 S,4S)-5-Bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -piridin-2-il]- metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
Ester etilico del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-2-fenil-piperidina-3- carboxilico;
(S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
(25.45) -1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxamida; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2X6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; ferc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxamida;
Ester ferc-butilico del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxilico;
(S)-1-{5-Ciclopropil-6-[(R,S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-piridina-2-carbonil}-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
(S)-1-[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
(+)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
(-)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
(25.45) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxamida;
(25.45) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-
2-carboxilico;
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[5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-il]-(1 R,5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-metanona;
(R)-1-[5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida;
1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
(+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
(-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
(-)-4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida;
(+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
(-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida;
(-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida;
1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona;
(5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]hept-5-il)-metanona;
(5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
Ciclopropilmetil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-metanona;
Ester etilico del acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico;
Ester metilico del acido 1 -[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico;
Ester bencilico del acido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1-
carboxilico;
Acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico;
Ester ferc-butilico del acido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxilico;
(-)-3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida; [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-1-il)-metanona; (-)1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxamida;
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(-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1, 1 -dioxo-1 X6-tiazolidina-4-carboxamida; (1S,4R)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo-1X4-tiazolidina-4-carboxamida;
(1 R,4S)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo-1X4-tiazolidina-4-carboxamida; (+)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1X6-tiazolidina-4-carboxamida; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
(R) -3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxamida;
(S) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida; y 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida.
La invencion se refiere adicionalmente en particular a un compuesto seleccionado entre:
(2S,4R)-1-[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1-oxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
(2S,4R)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida;
(-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1, 1 -dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]metanona;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
(+)-(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-
carboxamida;
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]metanona;
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
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[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2- il]metanona;
(2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]metanona;
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-(3-fluoro-3-metil-azetidin-1-il)metanona;
(3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanona;
(-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida; y
(+)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida.
La invencion se refiere ademas en particular a un compuesto seleccionado entre:
ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
Metil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
[5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
(4-Aza-espiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
(S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
(-)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
(5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]hept-5-il)-metanona;
(5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
Ester ferc-butilico del acido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxilico; y
(-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1X6-tiazolidina-4-carboxamida.
La invencion se refiere ademas en particular a un compuesto seleccionado entre:
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(33-difluoroazetidin-1 -il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
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(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida;
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; y
5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
La (S)-1 -[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida es un compuesto particular de formula (I).
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar, por ejemplo, mediante los procedimientos sinteticos generales que se describen a continuacion.
En los siguientes esquemas y descripcion, R1 a R4 tienen, a menos que se indique lo contrario, el significado de R1 a R4 como se define anteriormente.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 1, el compuesto AA (X = Cl, Br, I, trifluorometanosulfonato, R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede usar como material de partida. AA esta disponible comercialmente, se describe en la bibliografia, puede ser sintetizado por un experto en la tecnica, se puede sintetizar como se describe en los esquemas 3 y 5 o como se describe en la parte experimental.
Esquema 1
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AD
OH
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El compuesto AC se puede preparar a partir de AA mediante acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo de formula Ab adecuadamente sustituida (M es, por ejemplo, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa a), particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II) y dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo AC usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, mediante una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
La saponificacion del ester de formula general AC (R' * H) por procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica, usando, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH acuoso en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente adecuado a temperaturas entre 0 0C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, conduce a un acido de formula general II (etapa b).
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El compuesto I se puede preparar a partir de II y la amina correspondiente de formula III mediante reacciones de formacion de enlace amida adecuadas (etapa c). Estas reacciones son conocidas en la tecnica. Por ejemplo, reactivos de acoplamiento como N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-7H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- N,N,N’,N-tetrametiluronio (TBTU), y O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) se pueden emplear para afectar dicha transformacion. Un procedimiento conveniente es usar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo, N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperatura ambiente.
De forma alternativa, los esteres de formula general AA (R1 * H) se pueden saponificar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica, usando, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH acuoso en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente adecuado a temperaturas entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado, para proporcionar acidos de formula general AD (etapa b').
Los compuestos AE se pueden preparar a partir de AD y la amina correspondiente de formula III mediante reacciones de formacion de enlaces amida adecuadas (etapa c'). Estas reacciones son conocidas en la tecnica. Por ejemplo, reactivos de acoplamiento como N,N-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metilen]- 7H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-6xido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de 0- benzotriazol-1 -il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTu), y O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) se pueden emplear para afectar dicha transformacion. Un procedimiento conveniente es usar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo, N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperatura ambiente.
El compuesto I se puede preparar a partir de AE mediante acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo de formula AB adecuadamente sustituida (M es, por ejemplo, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa a), particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos de cloruro de paladio(II) y dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo AE usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, mediante una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
Si uno de R3 y R4 en las amidas AE o I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia las amidas terciarias correspondientes AE o I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de la amida secundaria AE o I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Las aminas III estan disponibles comercialmente, se describen en la bibliografia, pueden ser sintetizadas por un experto en la tecnica o como se describe en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas AA, AB, AE (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno), III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno) contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas AA a AE, II o III contienen centros quirales, las picolinas de formula I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 2, el compuesto BA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc- butilo u otro grupo protector adecuado descrito por ejemplo en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede usar como material de partida. BA esta disponible comercialmente, se describe en la bibliografia o puede ser sintetizado por un experto en la tecnica.
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Esquema 2
imagen7
O
,R'
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O
,R'
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O
,R'
imagen10
El compuesto BB se puede preparar a partir de BA mediante oxidacion con un reactivo oxidante adecuado en condiciones conocidas por un experto en la tecnica (etapa a), por ejemplo, por tratamiento con acido 3-cloro- perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversion del compuesto BB en 6-cloro o 6-bromo-picolina AA' (X = CI, Br) se puede conseguir, por ejemplo, mediante tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo, bien sin un disolvente adicional o en un disolvente adecuado tal como cloroformo a temperaturas entre 20 °C y el punto de ebullicion del disolvente, o usando otras condiciones conocidas en la bibliografia (etapa b).
La 6-cloro o 6-bromo-picolina AA' (X = CI, Br) se puede transformar en el compuesto BD por reaccion con un alcohol primario o secundario BC sustituido adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida, a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, particularmente a temperatura ambiente (etapa c).
El compuesto BD se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificacion (para compuestos BD con R’ * H) como se describe en la etapa b del esquema 1 (etapa d); ii) formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1 (etapa e).
De forma alternativa, el compuesto AA’ (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede: i) convertir en su congenere acido AA’ (R' = H) como se describe en la etapa b del esquema 1; ii) transformar en la amida correspondiente mediante tratamiento con una amina III como se describe en la etapa c del esquema 1; y iii) hacer reaccionar con un alcohol BC como se describe en la etapa c para llegar al compuesto I.
Si uno de R3 y R4 en la amida I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia la amida terciaria correspondiente I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de la amida secundaria I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas BA, BC, III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno), contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
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Si uno o mas compuestos de formulas BA a BD, AA’, II o III contienen centros quirales, las picolinas de formula I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 3, el compuesto CA (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc- butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede usar como material de partida. CA esta disponible comercialmente (por ejemplo, para R' = metilo: ester metilico del acido 5-bromo-6-cloro-piridina-2- carboxilico CAN 1214353-79-3), descrito en la bibliografia o puede ser sintetizado por un experto en la tecnica.
Esquema 3
imagen11
O
.R'
R—M CB
imagen12
R—H
b
imagen13
R —M CB
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BD
El compuesto AA” se puede preparar a partir de CA por acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo adecuadamente sustituida de formula CB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]- K+, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa a), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(II)/butil-1- adamantilfosfina y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como tolueno a temperaturas entre 50 0C y la temperatura de ebullicion del disolvente o un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser tambien una amina o amida que se acopla a CA por procedimientos bien conocidos por un experto en la tecnica, por ejemplo, usando un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio/dimetilbisdifenil- fosfinoxanteno y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como 1,4-dioxano, preferentemente al
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punto de ebullicion del disolvente. De forma alternativa, el compuesto CB puede ser tambien una sulfonamida que se somete a una reaccion mediada por cobre(I) con CA para formar AA" siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografia, por ejemplo, usando yoduro de cobre(I) y 1,3-di(piridin-2-il)propano-1,3-diona en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente tal como dimetilformamida a temperaturas elevadas preferentemente al punto de ebullicion del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo AA” usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
El compuesto AA" se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) reaccion con el compuesto BC para formar el compuesto BD como se describe en la etapa c del esquema 2; ii) saponificacion como se describe en la etapa b del esquema 1; y iii) formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1.
Ademas, el compuesto CA se puede convertir en el compuesto CC por tratamiento con el compuesto BC como se describe en la etapa c del esquema 2 (etapa b).
La transformacion subsiguiente del compuesto CC en el compuesto BD se puede conseguir tal como se analiza para la conversion de CA en AA" (etapa a).
El compuesto BD se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificacion como se describe en la etapa b del esquema 1; ii) formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1.
De forma alternativa, el compuesto CC (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede: i) convertir en su congenere acido CC (R' = H) como se describe en la etapa b del esquema 1; ii) transformar en la amida CD correspondiente mediante tratamiento con una amina III como se describe en la etapa c del esquema 1; y iii) hacer reaccionar con CB como se describe en la etapa a para llegar al compuesto I.
Ademas, los compuestos de formula I en los que R1 es un resto alquilsulfonilo se pueden sintetizar usando la siguiente secuencia de reaccion: i) reaccion del compuesto CA (por ejemplo, para R' = H: acido 5-bromo-6-cloro- piridina-2-carboxilico; CAN 959958-25-9) con un tiol BC para proporcionar el tioeter CC , por ejemplo, en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como DMSO, preferentemente a temperaturas entre 100 y 150 0C; ii) conversion de tioeteres CC (R1 = S-alquilo) a sus correspondientes congeneres sulfonilo CC (R1 = S(O)2-alquilo), por ejemplo, usando un reactivo oxidante tal como el acido 3-clorobenzoperoxoico en un disolvente tal como diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente; iii) transformacion de los derivados sulfonilo CC en el compuesto BD tal como se analiza para la conversion de CA en AA" (etapa a); y iv) transformacion adicional en el derivado sulfonilo I por saponificacion como se describe en la etapa b del esquema 1 seguido de una formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1. Opcionalmente, el orden de las filas de la secuencia de reaccion se puede intercambiar.
Ademas, el compuesto I tambien se puede sintetizar aplicando la siguiente secuencia de reaccion: i) saponificacion del compuesto CA (R' = metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) a su congenere acido CC (R' = H) como se describe en la etapa b del esquema 1; ii) conversion en la amida correspondiente por tratamiento con la amina III como se describe en la etapa c del esquema 1; iii) reaccion con el compuesto CB como se describe en la etapa a; y iv) reaccion con el compuesto BC como se describe en la etapa c. Opcionalmente, la etapa iii) y la etapa iv) se pueden intercambiar.
Si uno de R3 y R4 en las amidas CD o I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia las amidas terciarias correspondientes CD o I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de las amidas secundarias CD o I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas CA, CB, CD (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno), BC, III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno) contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene ef al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas CA, CB, BC o III contienen centros quirales, las picolinas de las formulas AA’, BD y I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por
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procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antfpodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antfpodas mediante procedimientos cromatograficos especfficos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 4, el compuesto CC (R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc- butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede usar como material de partida. CC esta disponible comercialmente, se describe en la bibliograffa, puede ser sintetizado por procedimientos descritos en el esquema 3 o por otros procedimientos conocidos por un experto en la tecnica.
Esquema 4
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O
, R'
R—M
CB
r2=o
DA
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,R'
R —H BC
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.,R-
imagen18
,R’
El compuesto BD se puede preparar a partir de CC por acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo adecuadamente sustituida de formula CB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]- K+, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa a), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(II)/butil-1- adamantilfosfina y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como tolueno a temperaturas entre 50 0C y la temperatura de ebullicion del disolvente o un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo BD usando las condiciones descritas en la bibliograffa, tales como, por ejemplo, una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
De forma alternativa, el compuesto CC se puede convertir en derivados amino BD por tratamiento con una amina BC aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica (etapa b), por ejemplo, usando una aminacion promovida por paladio con acetato de paladio(II)/2-(diciclohexilfosfino)bifenilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en dioxano en condiciones de reflujo o usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio/rac-BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo) en presencia de una base tal como carbonato de cesio en tolueno a 100 0C.
El compuesto CC ademas se puede hacer reaccionar con la cetona DA (R2' = alquilo, cicloalquilo, o oxoxetanilo) para obtener el compuesto BD siguiendo procedimientos conocidos para un experto en la tecnica, por ejemplo: i) tratamiento con n-butil litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de -78 0C; ii) adicion de una cetona DA u opcionalmente otro electrofilo adecuado a temperaturas entre -78 0C y temperatura ambiente (etapa c).
El compuesto BD se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificacion como se
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describe en la etapa b del esquema 1; ii) formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas CC, CB, BC o DA, contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas CC, CB, BC o DA contienen centros quirales, las picolinas de formula BD se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 5, el compuesto GA (X = CI, Br, I, trifluorometanosulfonato, R' = H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo u otro grupo protector adecuado descrito, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) se puede usar como material de partida. GA esta disponible comercialmente, se describe en la bibliografia o puede ser sintetizado por un experto en la tecnica.
Esquema 5
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,-R'
R—M CB
EA
,N
imagen20
BA
imagen21
R'
imagen22
,,R'
AA'
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El compuesto BA se puede preparar a partir de EA por acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo adecuadamente sustituidas de formula CB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]- K+, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa a), por ejemplo, una sal de potasio de organotrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(II)/butil-1- adamantilfosfina y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como tolueno a temperaturas entre 50 0C y la temperatura de ebullicion del disolvente o un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, el compuesto CB puede ser tambien una amina o amida que esta acoplada a EA por procedimientos bien conocidos por un experto en la tecnica, por ejemplo, usando un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio/dimetilbisdifenil- fosfinoxanteno y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como 1,4-dioxano, preferentemente al punto de ebullicion del disolvente. Opcionalmente, los restos R2 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo BA usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
El compuesto BB se puede preparar a partir de BA mediante oxidacion con un reactivo oxidante adecuado como se describe en la etapa a del esquema 2 (etapa b).
La conversion del compuesto BB en 6-cloro o 6-bromo-picolina AA' (X = CI, Br) se puede lograr como se describe
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en la etapa b del esquema 2 (etapa c).
El compuesto AC se puede preparar a partir de AA’ mediante acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal- heteroarilo o metal-alquenilo de formula AB adecuadamente sustituida (M es, por ejemplo, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa d), particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetoxietano. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo AC usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente.
El compuesto AC se puede transformar adicionalmente en el compuesto I mediante: i) saponificacion como se describe en la etapa b del esquema 1 (etapa e); ii) formacion de enlace amida como se describe en la etapa c del esquema 1 (etapa f).
Si uno de R3 y R4 en la amida I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia la amida terciaria correspondiente I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de la amida secundaria I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas EA, CB, AB, III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno) contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas EA, CB, BA, BB, AA', AB, AC, II o III contienen centros quirales, las picolinas de formula I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 6, se puede usar el compuesto FA como material de partida. FA esta disponible comercialmente, se describe en la bibliografia o puede ser sintetizado por un experto en la tecnica.
Esquema 6
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b
c
FC
FD
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El compuesto FB se puede preparar a partir de FA mediante oxidacion con un reactivo oxidante adecuado en condiciones conocidas por un experto en la tecnica (etapa a), por ejemplo, por tratamiento con acido 3-cloro- perbenzoico en diclorometano a temperatura ambiente.
La conversion del compuesto FB en el compuesto 6-cloro o 6-bromo FC (X = CI, Br) se puede conseguir, por ejemplo, mediante tratamiento con tricloruro o tribromuro de fosforilo, bien sin un disolvente adicional o en un disolvente adecuado tal como cloroformo a temperaturas entre 20 0C y el punto de ebullicion del disolvente, o usando otras condiciones conocidas en la bibliografia (etapa b).
La hidrolisis del compuesto FC conduce a la picolina FD y se puede realizar en condiciones acidas o basicas conocidas por un experto en la tecnica, por ejemplo, por tratamiento con una solucion acuosa de hidroxido sodico a 100 0C (etapa c).
El compuesto II se puede preparar a partir de FD por acoplamiento de una especie de metal-arilo, metal-heteroarilo o metal-alquenilo adecuadamente sustituida de formula aB (M es, por ejemplo, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) (etapa d) como se describe en la etapa d del esquema 6. Opcionalmente, los restos R1 que contienen alquenilo se pueden transformar en los correspondientes congeneres alquilo II usando las condiciones descritas en la bibliografia, tales como, por ejemplo, una reaccion de hidrogenacion usando hidrogeno gas en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol o acetato de etilo, particularmente a temperatura ambiente. En casos en que el grupo acido del compuesto FD no es compatible con las condiciones aplicadas para introducir el residuo R1, se pueden introducir grupos protectores adecuados tal como grupos protectores esteres, por ejemplo, se puede introducir un ester metilico antes de la etapa d y se elimina en un punto posterior de la sintesis. La introduccion y eliminacion del grupo protector se puede llevar a cabo por procedimientos adecuados conocidos en la tecnica (para mas detalles, vease T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion).
La conversion adicional del compuesto II en el compuesto I se puede hacer aplicando condiciones de formacion de enlace amida como se representa en la etapa c del esquema 1 (etapa e).
Si uno de R3 y R4 en la amida I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia la amida terciaria correspondiente I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de la amida secundaria I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas FA, AB, III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno) contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas FA a FD, AB, II o III contienen centros quirales, las picolinas de formula I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 7, se puede usar 5-bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo GA (CAN 1173897-86-3), disponible comercialmente como material de partida. En el esquema 7, R1 es bencilo o halobencilo; R1 es fenilo o halofenilo.
Esquema 7
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El compuesto GB se puede preparar a partir GA por tratamiento con el compuesto CB (M es, por ejemplo, un trifluoroborato [BF3]“K+, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico) como se describe en la etapa a del esquema 5 (etapa a).
La transformacion adicional de GB en GC se puede conseguir mediante oxidacion con un reactivo oxidante adecuado como se describe en la etapa a del esquema 6 (etapa b).
La conversion del W-oxido GC en el alcohol GD se puede llevar a cabo en condiciones bien conocidas por un experto en la tecnica, por ejemplo, por reaccion con anhidrido de acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano, preferentemente a temperatura ambiente y tratamiento posterior con una base tal como hidroxido de sodio (etapa c).
Las reacciones para convertir el alcohol GD en un compuesto GE que contiene un grupo saliente (Y = Cl, Br u otro grupo saliente adecuado) estan bien descritas en la bibliografia y son conocidas por los expertos en la tecnica (etapa d). Por ejemplo, el alcohol GD se puede transformar en el compuesto GE con Y = Br mediante reaccion con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en un disolvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 0C y el punto de ebullicion del disolvente, preferentemente a 40 0C.
La conversion del compuesto GE en el compuesto GF se puede realizar, por ejemplo, mediante acoplamiento de una especie de metal-arilo de formula AB' adecuadamente sustituida (M es, por ejemplo, un acido boronico B(OH)2 o un ester pinacolico de acido boronico), particularmente un acido arilboronico o ester de acido arilboronico en presencia de un catalizador adecuado, en particular un catalizador de paladio y mas particularmente mezclas de acetato de paladio(II)/trifenilfosfina o complejos cloruro de paladio(II)-dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y una base tal como trietilamina, carbonato de cesio o fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano (etapa e).
El nitrilo GF se puede hidrolizar al acido II aplicando el procedimiento descrito en la etapa c del esquema 6 (etapa f).
La conversion adicional del compuesto II en el compuesto I se puede hacer aplicando condiciones de formacion de enlace amida como se representa en la etapa c del esquema 1 (etapa e).
Si uno de R3 y R4 en la amida I es igual a hidrogeno, la alquilacion hacia la amida terciaria correspondiente I se puede lograr, por ejemplo, por conversion de la amida secundaria I en su base conjugada mediante tratamiento con, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF y alquilacion posterior, por ejemplo, con un haluro de alquilo, preferentemente a temperatura ambiente, o aplicando cualquier otro procedimiento adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Si uno de los materiales de partida, los compuestos de formulas GA, CB, AB', III o I (siendo uno de R3 y R4 igual a hidrogeno) contiene uno o mas grupos funcionales que no son estables o son reactivos en las condiciones de reaccion de una o mas etapas de reaccion, se pueden introducir grupos protectores (P) apropiados (como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3" edicion) antes de la etapa critica aplicando procedimientos bien conocidos en la tecnica. Dichos grupos protectores se pueden eliminar en una fase posterior de la sintesis usando procedimientos estandar
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conocidos en la tecnica.
Si uno o mas compuestos de formulas GA a GF, CB, AB', II o III contienen centros quirales, las picolinas de formula I se pueden obtener en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que se pueden separar por procedimientos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos se pueden, por ejemplo, separar en sus antipodas mediante sales diastereomericas por cristalizacion o por separacion de los antipodas mediante procedimientos cromatograficos especificos usando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
La invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), que comprende una de las siguientes etapas:
(a) la reaccion de un compuesto de formula (A)
(A)
en presencia de NHR3R4, un agente de acoplamiento que forma un enlace amida y una base; o
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(b) la reaccion de un compuesto de formula (B)
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(B)
con un compuesto de formula R4-X;
en la que R1 a R4 son como se define anteriormente y X es un grupo saliente.
X es, por ejemplo, Cl, Br o I. X puede ser cualquier otro grupo saliente adecuado conocido por un experto en la tecnica.
Los compuestos de formula (A) o NHR3R4 pueden contener grupos funcionales que interferirian con los procedimientos de acoplamiento descritos para la etapa de acoplamiento de amida. En este caso, se entiende que (A) o NHR3R4 necesitan estar adecuadamente protegidos por procedimientos conocidos en la tecnica antes de llevar a cabo el procedimiento de acoplamiento de amida y que los compuestos necesitan ser desprotegidos despues de la etapa de acoplamiento por procedimientos conocidos en la tecnica para proporcionar compuestos de formula (I).
Agentes de acoplamiento adecuados son, por ejemplo, N,W-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)- metilen]-7H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1 -hidroxi-1,2,3 benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU). Un agente de acoplamiento particular es HBTU.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y, particularmente, N-metilmorfolina.
La temperatura de reaccion es, por ejemplo, temperatura ambiente.
Un procedimiento conveniente es usar, por ejemplo, HBTU y una base, por ejemplo, N-metilmorfolina en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en particular a temperatura ambiente.
La invencion se refiere, en particular, a un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de
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miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis.
La invencion se refiere particularmente a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de isquemia, lesion por reperfusion, fibrosis hepatica o fibrosis renal, en particular, lesion por reperfusion o isquemia.
La invencion se refiere adicionalmente en particular a un compuesto de formula (I) para el tratamiento o profilaxis de retinopatia diabetica, oclusion de la vena retiniana o uveitis.
Otro modo de realizacion proporciona una composicion farmaceutica o medicamento que contiene un compuesto de la invencion y un vehiculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asi como un procedimiento de uso de los compuestos de la invencion para preparar dicha composicion y medicamento. En un ejemplo, los compuestos de formula (I) se pueden formular mezclandolo a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con vehiculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehiculos que no son toxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion del compuesto, pero preferentemente varia desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de formula (I) se formula en un tampon de acetato, a pH 5. En otro modo de realizacion, el compuesto de formula (I) es esteril. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, como una composicion solida o amorfa, como una formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera consistente con la buena practica medica. Los factores que se deben considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se vaya a tratar, el mamifero particular que se vaya a tratar, la afeccion clinica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el procedimiento de administracion, la programacion de la administracion y otros factores conocidos por los medicos.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administracion oral, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administracion intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutanea. Los compuestos de la invencion se pueden administrar en particular mediante administracion intravitrea.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aerosoles, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehiculos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de carga y agentes activos adicionales.
Una formulacion tipica se prepara mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehiculo o excipiente. Los vehiculos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica y se describen con detalle en, por ejemplo, Ansel, Howard C, et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, coadyuvantes tecnologicos, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o para ayudar en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
La invencion se ilustrara ahora mediante los siguientes ejemplos que no tienen caracter limitante.
Ejemplos
Abreviaturas
BINAP = 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo; CAN = Numero de registro CAS; DCM = diclorometano; DIEA = W-etil- N-isopropilpropano-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfoxido; dppf = 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno; IE = ionizacion electronica; ESI = electrospray; EtOAc = acetato de etilo; HPLC = LC = cromatografia liquida de alto rendimiento; m-CPBA = acido meta-cloroperoxibenzoico; EM = espectrometria de masas; RMN = resonancia magnetica nuclear; TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol- 1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio; TBME = metil terc-butileter, TEMPO = (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo;
THF = tetrahidrofurano; tlc = cromatografia en capa fina.
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Ejemplo 1
ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
a) Ester metilico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico
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Bajo una atmosfera de nitrogeno, una mezcla de ester metilico de acido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3a, 2 g, 8 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7 1 g, 8 mmol),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (CAN 51364-51-3, 0,16 g, 0,16 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (CAN 76189-55-4, 0,19 g, 0,32 mmol) y carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol) en tolueno (50 ml) se agito a 110 0C durante la noche. Despues de la concentracion, el residuo se repartio entre agua (50 ml) y acetato de etilo (40 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar un residuo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 20 g, acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo) para proporcionar el compuesto del titulo (0,44 g, 21 %) en forma de un solido amarillo claro; EM (IE): m/e = 263,0 [MH+].
b) Acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico
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A una solucion de ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 0,36 g, 5 mmol) en DMF (3 ml) se anadio hidruro sodico (0,29 g, 8,4 mmol) en una porcion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio ester metilico del acido 6-cloro-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (0,44 g, 1,68 mmol) a la mezcla y la solucion resultante se agito a 110 0C durante la noche. Despues de la concentracion, se anadio agua (20 ml) al residuo y la solucion se acidifico con una solucion acuosa de acido clorhidrico (6 N), despues se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase organica combinada se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar un residuo. El residuo se purifico mediante TLC preparativa (eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,07 g, 14 %); eM (IE): m/e = 285,1 [MH+].
c) ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico
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Una solucion de acido 6(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinico (10 mg, 35 gmol), W,2-dimetilpropan- 2-amina (CAN 94896-77-2, 3,68 mg, 42,2 gmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (11 mg, 70 gmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12 mg, 70 gmol) y DIEA (18,2 mg, 24 gl, 141 gmol) en DMF (157 gl) se agito durante 2 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua con hielo/HCl 1 N (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y se lavo con agua con hielo/salmuera (20 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para proporcionar 24 mg de un aceite amarillo que se purifico por TLC (gel de silice, heptano/EtOAc 1:1, elucion con DCM/EtOAc 1:1) para dar el compuesto del titulo (11 mg, 89 %) en forma de un aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 354,5 [MH+].
Ejemplo 2
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Dimetilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de dimetilamina (CAN 506-59-2) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo claro; EM (IE): m/e = 312,4 [MH+].
Ejemplo 3
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxi'lico
a) Ester metilico del acido 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxilico
imagen36
Una mezcla de ester metilico del acido 5-bromo-piridina-2-carboxilico (CAN 29682-15-3, 50 g, 0,23 mol) y m-CPBA (CAN 937-14-4, 80 g, 0,46 mol) en 400 ml de cloruro de metileno seco se calento durante 20 h a 60 0C. Despues de ello, la mezcla se inactivo con solucion saturada de sulfito de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase organica se lavo con salmuera (2 x 200 ml) y se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 300 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo) para obtener un aceite marron. El aceite marron, 1-oxido de 5-bromo-2-(metoxicarbonil)piridina (30 g, 0,13 mol), se anadio a tricloruro de fosforilo (CAN 10025-87-3, 80 ml) a 0 0C durante 1 h; a continuacion, la mezcla se calento a 95 0C durante 1 h. Despues, se evaporo la mezcla a sequedad, el residuo se disolvio en agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y la fase organica se evaporo a sequedad para obtener el producto en forma de un solido blanco (19 g, 59 %); EM (IE): m/e = 249,9 [MH+].
b) Acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
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Al ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 30 g) se anadio hidruro sodico (4,83 g, 0,12 mol) a 0 0C, y la mezcla se agito a 0 0C durante 1 h. Despues, a la mezcla se le anadio ester metilico de acido 5-bromo-6-cloro-piridin-2-carboxilico (3 g, 12,75 mmol). La solucion obtenida se calento a 90 0C durante 2 h. Despues, se evaporo la mezcla a sequedad, el residuo se disolvio en 40 ml de agua y se ajusto a pH = 4 con acido clorhidrico (3 N), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La fase organica combinada se lavo con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 50 ml) y, a continuacion, se evaporo a sequedad, para obtener el producto en forma de un solido blanco (2,5 g, 76,7 %); EM (IE): m/e = 272,0 [MH+].
c) Acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (1,5 g, 5,5 mmol), acido ciclopropilboronico
(CAN 411235-57-9, 0,57 g, 7 mmol), diacetato de paladio (CAN 3375-31-3, 62 mg, 0,28 mmol), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 154 mg, 0,1 mmol) y fosfato de potasio (4,1 g, 19 mmol) en tolueno/agua (20/1 v/v, 30 ml) se calento a 100 0C durante la noche. Despues de esto, la mezcla se evaporo a sequedad, se disolvio en 30 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se elimino la fase organica. La fase acuosa se ajusto a pH = 3 y se 5 extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), esta fase organica se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se seco sobre sulfato de sodio anhidro y despues se evaporo a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 15 % en eter de petroleo) para obtener el compuesto del titulo (0,96 g, 75 %) en forma de un solido blanco; EM (LC/EM): 234,1 [MH+].
10 d) ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- 15 ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico con W,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 303,4 [MH+].
Ejemplo 4
20 ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxi'lico
a) Acido 5-bromo- 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico
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-Acido 5-bromo-6-cloropicolinico (200 mg, 846 gmol, CAN 959958-25-9) e hidroxido de potasio en polvo (190 mg, 3,38 mmol) se combinaron con DMSO (1,93 ml) para dar una solucion incolora que se agito durante 15 min a temperatura ambiente antes de anadir tetrahidro-2furanmetanol (130 mg, 123 pl, 1,27 mmol, CAN 97-99-4) y se mantuvo en agitacion durante 1 dia a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de agua 30 con hielo y NaOH 1 M, y se extrajo con f-butilmetil eter (2 x 25 ml) y se lavo con agua con hielo/salmuera. Las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con hielo/HCl 1 N y se extrajeron con acetato de isopropilo (2 x 30 ml). Las fases organicas se lavaron con agua con hielo/salmuera (2 x 30 ml), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo (254 mg, 99 %) en forma de un aceite de color marron claro; EM (ESI): 301,8 [M-H]".
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b) Acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico
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40 Se combinaron acetato de paladio(II) (1,19 mg, 5,3 gmol), butilbis(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-fosfina (2,85 mg, 7,94 gmol, CAN 321921-71-5), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (39,6 mg, 267 pmol) y carbonato de cesio (259 mg, 794 pmol) para dar un solido blanco. A este solido se anadio, a traves de un tapon con septum, una disolucion desgasificada de acido 5-bromo-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (80 mg, 265 gmol) en tolueno (2,02 ml)/agua (224 gl). La mezcla de reaccion se calento a 120 0C y se agito durante 20 h. Despues de 45 enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua (2 ml), se vertio sobre 20 ml de agua con
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hielo/salmuera/HCl 1 N, se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 40 ml) y se lavo con 20 ml de agua con hielo/salmuera. Las fases organicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar un residuo oleoso de color marron claro que se purifico por TLC preparativa (gel de silice, 2,0 mm, DCM/MeOH 49:1). El compuesto del titulo (25 mg, 36 %) se aislo en forma de un liquido amarillo claro; EM (ESl): 262,0 [M-H]-.
c) ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxilico
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5-ciclopropil-6-(tetrahidro- en presencia de TBTU y [MH+].
Ejemplo 5
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carboxi'lico
a) 5-Bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo47b, se hizo reaccionar acido furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico con W,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896- 77-2) DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 333,5
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A una solucion de 3-bromo-6-fluoro-2-metil-pmdina (4 g, 21 mmol) en DMSO (100 ml) se anadio NaCN (4 g, 82 mmol). La mezcla se agito durante 2 h a 100 0C, se vertio en H2O (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por cromatografia flash en columna (gel de silice, 10 g, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,6 g, 15 %) en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 197,0 [M+H]+.
b) 5-Ciclopropil-6-metil-piridina-2-carbonitrilo
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5-Bromo-6-metil-piridina-2-carbonitrilo (0,5 g, 2,5 mmol), acido ciclopropilboronico (CAN 411235-57-9, 0,36 g,
4 mmol), Pd2(dba)3 (CAN 411235-57-9, 0,1 g, 0,2 mmol), Xantphos (CAN 161265-03-8, 0,15 g, 0,26 mmol) y Cs2COs (1,1 g, 3 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (30 ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 12 h a 110 0C, se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatografia en columna (gel de silice,
5 g, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,3 g, 75 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 159,2 [M+H]+.
c) 5-Ciclopropil-6-metil-1 -oxi-piridina-2-carbonitrilo
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Una mezcla de 5-ciclopropil-6-metil-piridina-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,3 mmol) y m-CPBA (0,5 g, 3 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se agito durante 12 horas a 60 0C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtro, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 3 g, eluyendo con acetato de etilo al 50 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,2 g, 91 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 175,0 [M+H]+.
d) 5-Ciclopropil-6-hidroximetil-piridina-2-carbonitrilo
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A una solucion de 5-ciclopropil-6-metil-1 -oxi-piridina-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,1 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio anhidrido de acido trifluoroacetico (CAN 457-25-0, 1 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente y despues se repartio entre NaOH ac. 6 N (10 ml) y CH2Cl2 (10 ml). La fase acuosa se lavo varias veces con CH2Cl2 y las fracciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 3 g, eluyendo con metanol al 1 % en cloruro de metileno) para dar el compuesto del titulo (0,1 g, 50 %) en forma de un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 175,2 [M+H]+.
e) 6-Bromometil-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo
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Una solucion de 5-ciclopropil-6-hidroximetil-piridina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,6 mmol), CBr4 (0,8 g, 1,2 mmol), PPh3 (0,3 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) se agito durante 12 h a 40 0C. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el producto bruto se purifico por cromatografia flash en columna (gel de silice, 3 g, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,1 g, 74 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 236,9 [M+H]+.
f) 5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonitrilo
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Una mezcla de 6-bromometil-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,4 mmol), acido 4-fluoro-bencilboronico (CAN 1765-93-1, 0,1 g, 0,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (CAN 95464-05-4, 50 mg, 0,068 mmol), Cs2COs (0,2 g, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agito durante 12 h a 110 0C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se filtro, se concentro y se purifico por cromatografia flash en columna (gel de silice, 3 g, eluyendo con acetato de etilo al 25 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (80 mg, 75 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 253,2 [M+H]+.
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Una solucion de 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonitrilo (0,08 g, 0,3 mmol) y NaOH (0,05 g, 1,2 mmol) en H2O (10 ml) se agito durante 2 horas a 90 0C. El pH se ajusto a 3 con HCl 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), se seco sobre Na2SO4, se concentro bajo presion reducida y se purifico por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (0,06 g, 70 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 272,1 [M+H]+.
h) ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)-piridina-2-carboxilico con W,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 341,1 [MH+].
Ejemplo 6
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridina-2-carboxNico
a) Acido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinico
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Acido 5-bromo-6-cloropicolinico (2 g, 8,46 mmol, CAN 959958-25-9), 2-metilpropano-1-tiol (915 mg, 1,1 ml, 10,2 mmol) y carbonato de cesio (6,89 g, 21,1 mmol) se suspendieron en DMSO (100 ml). La mezcla de reaccion se calento a 150 0C y se agito durante 1 dia y se vertio sobre agua con hielo/HCl 1 N (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo/salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para proporcionar el compuesto del titulo (2,49 g, 51 %) en forma de un solido de color naranja que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. EM (IE): m/e = 288,4 [M-H]-.
b) 5-Bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo
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Se disolvio acido 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinico (500 mg, 1,72 mmol) en metanol (5 ml) para dar una solucion
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amarilla. Se anadio acido sulfurico (169 mg, 92,3 gl, 1,72 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C y se agito durante 1 dia. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 0C y se vertio sobre agua con hielo/salmuera (25 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml) y se lavo con agua con hielo/salmuera (20 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo crudo en forma de un aceite amarillo. El aceite se purifico por cromatografia flash (gel de silice, 5 g, EtOAc del 0 % al 15 % en heptano) para dar el producto del titulo (205 mg, 39 %) en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 306,3 [M+H]+.
c) 5-Bromo-6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo
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Se disolvio 5-bromo-6-(isobutiltio)picolinato de metilo (30 mg, 98,6 gmol) en diclorometano (1 ml). La solucion se enfrio a 0 °C y se anadio acido 3-clorobenzoperoxoico (34,0 mg, 197 gmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 dia a temperatura ambiente, se vertio sobre agua con hielo (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). El extracto se lavo con una solucion acuosa de Na2S2O3 al 10 % (15 ml). La fase acuosa se reextrajo con diclorometano (30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10 %, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para proporcionar el producto crudo en forma de un solido blanco. La filtracion a traves de gel de silice (3 g, heptano/EtOAc 1:1) proporciono el compuesto del titulo (19 mg, 70 %) en forma de un aceite blanco. EM (IE): m/e = 338,3 [M+H]+.
d) Acido 5-ciclopropil-6-(isobutilsulfonil)picolinico
imagen54
El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 3c, usando 5-bromo- 6-(isobutilsulfonil)picolinato de metilo como material de partida. EM (IE): m/e = 284,3 [M+H]+.
e) ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridina-2-carboxilico
imagen55
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- (isobutilsulfonil)picolinico con W,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 353,5 [MH+].
Ejemplo 7
ferc-Butil-etil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con N-etil-2-metilpropan-2-amina (CAN 4432-77-3) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 368,5 [MH+].
Ejemplo 8
Diisopropilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47 ), se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con (3-metiloxetan-3-il)metanamina (CAN 153209-97-3) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo como un subproducto en forma de aceite incoloro; EM (IE): m/e = 368,5 [MH+].
Ejemplo 9
(2-Metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxi'lico
imagen58
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-1-amina (CAN 1177316-776) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 384,5 [MH+].
Ejemplo 10
5
10
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptano oxalato (CAN 135965543-8) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 366,4 [MH+].
Ejemplo 11
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona
imagen60
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptano oxalato (CAN 115959999-1) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 366,4 [MH+].
Ejemplo 12
Ester 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-metil-amino}-2-metil-propi'lico
del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (CAN 27646-80-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 636,3 [MH+].
ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxi'lico
a) Acido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picol[nico 5
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Se disolvio acido 5-bromo-6-cloropicolinico (5 g, 21,1 mmol, CAN 959958-25-9) en DMSO (100 ml) para dar una solucion incolora. A esta solucion se anadio hidroxido de potasio (4,75 g, 84,6 mmol). La mezcla de reaccion se 10 convirtio en una suspension blanca, que se agito durante 15 min. Despues, se anadio 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,41 g, 1,92 ml, 21,1 mmol). La mezcla se agito durante 1 dia a temperatura ambiente, se vertio sobre agua con hielo/HCl 1 N (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las fases organicas se lavaron con agua con hielo/salmuera (200 ml), se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo (6,9 g, cuant.) en forma de un solido de color naranja. EM (IE): m/e = 312,3 [M-H]-.
15
b) Acido 5-ciclopropil-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolinico
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20 Se suspendieron acido 5-bromo-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)picolinico (2 g, 6,37 mmol), ciclopropiltrifluoroborato
de potasio 952 mg, 6,43 mmol), carbonato de cesio (6,22 g, 19,1 mmol) y acetato de paladio(II) (28,6 mg, 127 pmol)
en tolueno (55 ml) y agua (6,11 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio butil-1-adamantilfosfina (68,5 mg,
191 pmol), la mezcla de reaccion se calento durante 1 dia a 120 0C, se vertio sobre agua con hielo/ HCl 1 N (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua con hielo/salmuera
25 (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo (1,38 g, 79 %) en
forma de un solido amarillo. EM (IE): m/e = 276,2 [M+H]+.
c) ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico
30
imagen64
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(1,1,1- trifluoropropan-2-iloxi)picolinico con 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (CAN 27646-80-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de solido blanco; EM (IE): m/e = 345,4 [MH+].
35
Ejemplo 14
imagen65
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) en presencia 5 de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 368,5 [MH+].
Ejemplo 15
ferc-Butil-metil-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxi'lico
10
a) Acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxilico
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15 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 4a, se hizo reaccionar acido 6-cloro-5- (trifluorometil)picolinico (cAn 855915-21-8) con (tetrahidrofuran-2-il)metanol (CAN 97-99-4) en presencia de hidroxido de potasio para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 290,0 [MH+].
20 b) ferc-Butil-metil-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxilico
imagen67
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-((tetrahidrofuran-2- 25 il)metoxi)-5-(trifluorometil)picolinico con W,2-dimetilpropan-2-amina (CAN 94896-77-2) en presencia de TBTU y DIEA para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 361,5 [MH+].
Ejemplo 16
30 Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxi'lico
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, usando acido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) y 1-(trifluorometil)ciclopropanamina (CAN 112738-68-8) como materiales de partida. EM (IE): m/e = 392,4 [M+H]+.
b) Metil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxilico
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Una solucion de (1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina- 2-carboxilico (20 mg, 51,1 pmol) e hidruro de sodio (3,3 mg, 76,7 pmol) en DMF (0,2 ml) se agito durante 15 min. a temperatura ambiente. Se anadio yodometano (14,5 mg, 6,38 pl, 102 pmol) y se mantuvo la agitacion durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/solucion acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo/salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad. El aceite marron crudo se purifico por TLC preparativa (gel de silice, 1 mm, heptano/EtOAc 4:1, elucion con EtOAc) para dar el compuesto del titulo (13 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 406.4 [MH]+.
Ejemplo 17
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
imagen70
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3,3-dimetilmorfolina (CAN 59229-63-9) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 382,4 [MH+].
Ejemplo 18
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imagen71
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 366,4 [MH+].
Ejemplo 19
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridina-2-carboxilico
imagen72
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2-(2-metoxietilamino)-2-metilpropan-1-ol (CAN 115638097-0) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 414,4 [MH+].
Ejemplo 20
ferc-Butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-
carboxilico
imagen73
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con N-(2-metoxietil)-2-metilpropan-2-amina (CAN 22687-225) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 398,4 [MH+].
Ejemplo 21
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Una solucion de 6 (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)picolinamida (Ejemplo 16a, 15 mg, 38 pmol) y 2-metilbutan-2-olato de sodio (5 mg, 46 pmol) en DMF (150 pl) se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadio yodoetano (9 mg, 7 pl, 58 pmol) y se mantuvo la agitacion durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/solucion acuosa saturada de NaHCC>3 (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad. El producto bruto se purifico mediante TLC preparativa (gel de silice, 1 mm, heptano/EtOAc 2:1, elucion con EtOAc) para dar el compuesto del titulo (12 mg, 75 %) en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 420,2 [MH]+.
Ejemplo 22
Bencil-(1-trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-
2-carboxilico
imagen75
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 16b, se hizo reaccionar 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-N-(1-(trifluorometil)ciclopropil)picolinamida (Ejemplo 16a) con (clorometil)benceno (CAN 2798713-9) en presencia de hidruro sodico para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 482,4 [MH]+.
Ejemplo 23
Ester eti'lico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-amino}- acetico
imagen76
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2-(ferc-butilamino)acetato de etilo (CAN 37885-76-0) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 426,5 [MH+].
Ejemplo 24
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Una solucion de 2-(N-ferc-butil-6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il) picolinamido)acetato de etilo (Ejemplo 23, 58 mg, 136 pmol) en una mezcla de solucion acuosa de NaOH 1 N (164 pl, 164 pmol), THF (0,5 ml), MeOH (0,2 ml) y agua (0,05 ml) se agito durante 24 h a temperatura ambiente y se evaporo a sequedad. El residuo se repartio entre agua con agua con hielo/solucion acuosa de HCl 0,1 N (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fase acuosa se extrajo una vez mas con EtOAc (25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad para dar el compuesto del titulo (51 mg, 128 pmol, 94 %) en forma de un solido de color amarillo claro; EM (IE): m/e = 398,4 [MH+].
Ejemplo 25
Bencil-ferc-butil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
imagen78
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con N-bencil-2-metilpropan-2-amina (CaN 3378-72-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 430,5 [MH+].
Ejemplo 26
ferc-Butil-metilcarbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxi'lico
imagen79
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hice reaccionar acido |ferc-butil-[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico (Ejemplo 24) con una solucion 2 M de metanamina (CAN 74-89-5) en MeOH en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 411,5 [MH+].
Ejemplo 27
imagen80
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido {ferc-butil-[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico (Ejemplo 24) con clorhidrato de 5 dimetilamina (CAN 506-59-2) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 425,5 [MH+].
Ejemplo 28
10 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazin-2-ona
imagen81
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (CAN 1104383-07-4) en 15 presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 395,4 [MH+].
Ejemplo 29
20 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazin-2-ona
imagen82
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 25 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 3,3-dietilpiperazin-2-ona (CAN 907973-051) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 423,4 [MH+].
Ejemplo 30
[5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen83
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- (isobutilsulfonil)picolfnico (Ejemplo 6d) con 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6) en presencia de TBTU Y DIEA 5 para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 365,5 [MH+].
Ejemplo 31
[5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
10
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- (isobutilsulfonil)picolinico (Ejemplo 6d) con 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) en presencia de TBTU Y DIEA 15 para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 367,4 [MH+].
Ejemplo 32
[(S)-2-Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 20 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
a) (S)-1-Amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
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Una mezcla de acido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-ciclopropilpropanoico (CAN 89483-06-7, 10 g, 44 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (CAN 24424-99-5, 14,28 g, 66 mmol) y piridina (2,4 ml) en acetonitrilo (200 ml) se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuacion, se anadio amoniaco (10 ml) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 4 h. Durante la eliminacion de la mayor parte del 30 disolvente bajo presion reducida, el producto precipito y el solido se separo por filtracion y se lavo con acetonitrilo (20 ml). El solido se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del titulo (7,73 g, 78 %) en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e 251,2 [M+Na]+.
b) (S)-1-Ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de ferc-butilo 35
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imagen86
A una solucion de (S)-1-amino-3-ciclopropil-1-oxopropan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (3,7 g, 16 mmol) y trietilamina (6,55 g, 65 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se anadio anhidrido de acido trifluoroacetico (6,81 g, 32 mmol) gota a gota a 0 0C. La mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 h. La mezcla se lavo con agua (150 ml), acido citrico (150 ml, 5 M) y salmuera (150 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para dar el producto (3,31 g, 97 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e 233,1 [M+Na]+.
c) (S,Z)-1-Amino-3-ciclopropil-1-(hidroxiimino)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo
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Se disolvio carbonato de potasio (2,18 g, 16 mmol) en agua (8 ml) y se anadio clorhidrato de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol). Se anadio una solucion de (S)-1-ciano-2-ciclopropiletilcarbamato de ferc-butilo (3,31 g, 16 mmol) en etanol (24 ml) y la mezcla de reaccion resultante se agito durante 72 h. Despues de la evaporacion de disolventes, el residuo se disolvio en acetato de etilo (20 ml) y despues se filtro. El filtrado se concentro para dar el producto bruto en forma de un solido amarillo (3,61 g, 94 %); Em (lE): m/e = 244,2 [M+H]+.
d) (S)-2-Ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo
imagen88
A una solucion de acido acetico (0,224 g, 4 mmol) en DMF (5 ml) se anadio N,N'-carbonildiimidazol (0,6 g, 4 mmol), y la mezcla se agito durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se anadio (S,Z)-1-amino-3-ciclopropil-1- (hidroxiimino)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (0,84 g, 3 mmol), y la mezcla se calento a 120 °C y se agito durante 4 h. Despues de la evaporacion de disolventes, el residuo se purifico por cromatografia en columna (gel de silice, 20 g, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en eter de petroleo) para dar el compuesto del titulo (0,5 g, 54 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e 290,1 [M+Na]+.
e) (S)-2-Ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina
imagen89
Una solucion de (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)etilcarbamato de ferc-butilo (0,5 g, 2 mmol) en acido clorhidrico sat. (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio agua (20 ml). La fase acuosa se lavo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y el pH se ajusto con solucion de hidroxido sodico 2 M a pH = 9-10. Despues, se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase organica se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre
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sulfato sodico anhidro y se concentro para dar el producto bruto en forma de un solido blanco (0,25 g, 80 %); EM (IE): m/e 168,2 [M+H]+.
f) [(S)-2-Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-piridina-2-carboxilico
imagen90
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con (S)-2-ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo; eM (lE): m/e = 434,2 [MH+].
g) [(S)-2-Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico
imagen91
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 16b, se hizo reaccionar [(S)-2-ciclopropil-1 -(5-metil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico con yoduro de metilo (CAN 74-88-4) en presencia de hidruro sodico para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE):m/e = 448,2 [MH]+.
Ejemplo 33
[Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4- ilmetoxi)piridina-2-carboxilico
a) [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) - piridin-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(tetra- hidropiran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (que se puede preparar, por ejemplo, de manera similar al acido 5- ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 4b) con ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-
3-il)-metilamina (que se puede preparar, por ejemplo, de manera similar a la (S)-2-ciclopropil-1 -(5-metil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Ejemplo 32e) en presencia de TBTU Y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 413,1 [MH+].
b) [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-
piridina-2-carboxilico
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5 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 16b, se hizo reaccionar [ciclopropil-(5-metil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico con yoduro de metilo (CAN 74-88-4) en presencia de hidruro sodico para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE):m/e = 427,2 [MH]+.
10 Ejemplo 34
(+)-Metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridina-2-carboxi'lico
15 a) 3-Metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina
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Una suspension de 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-ona (0.85 g, 5.2 mmol; CAN 138835-88-8), cianoborohidruro de 20 sodio (1.2 g, 19.2 mmol) y acetato de amonio (1,28 g, 16,6 mmol) en metanol (11,1 ml) se calento durante 12 h a 70 0C. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el aceite residual se repartio entre EtOAc y una solucion acuosa de HCl 1 M. La fase acuosa se basifico con solucion acuosa de NaOH al 10 % y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtracion y evaporacion proporciono el compuesto del titulo (233 mg, 27 %) en forma de un aceite marron que era suficientemente puro para ser usado 25 en la siguiente etapa de reaccion. EM (IE): m/e = 166,2 [M+H]+.
b) (+)-(3-Metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxilico
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) y 3-metil-1-(piridazin-3-il)butan-1-amina como materiales de partida. El producto se aislo por cromatografia quiral en Reprosil Chiral NR usando una mezcla de heptano, etanol y 35 2-propanol como eluyente. Se aislo el enantiomero (+). EM (IE): m/e = 432,5 [MH]+.
c) (+)-Metil-(3-metil-1-piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 16b, se hizo reaccionar (+)-(3-metil-1 -piridazin-3-il-butil)- amida del acido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxnico con yoduro de metilo (CAN 7488-4) en presencia de hidruro sodico para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE):m/e = 446,2 [MH]+.
Ejemplo 35
ferc-Butil-carbamoilmetilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-
carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxnico (Ejemplo 1b) con 2-(ferc-butilamino)acetamida (CAN 207925-15-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 397,5 [MH+].
Ejemplo 36
ferc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridina-2-carboxilico
a) 2-Metil-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)propan-2-amina
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Una suspension de 2-metilpropan-2-amina (CAN 75-64-9, 141 mg, 202 pl, 1,92 mmol) y 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4- oxadiazol (CAN 3914-42-9 , 50 mg, 377 pmol) en DMF (200 pl) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertio sobre agua con hielo (20 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo (20 ml), se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron a vacfo para proporcionar un aceite amarillo. El producto en bruto se purifico por TLC preparativa (gel de silice 1 mm, EtOAc/dietilamina 95:5, elucion con DCM/EtOAc 1:1) para dar el compuesto del titulo (45 mg, 71 %) en forma de un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 170,2 [MH+].
b) ferc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridina-2-carboxflico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2-metil-N-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)propan-2- 5 amina en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 436,4 [MH+].
Ejemplo 37
10 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen100
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 15 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3-metilpirrolidin-3-ol (CAN 125032-87-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 368,5 [MH+].
Ejemplo 38
20 (2,2-Dimetil-1-tiazol-2-il-propil)-amida del acido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxi'lico
imagen101
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 25 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2-oxa-5-aza-espiro[3.4]octano (CAN 90207-55-9) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 380,3 [MH+].
Ejemplo 39
Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
imagen102
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con N-etil-2-metoxietanamina (CAN 34322-82-2) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 370,6 5 [MH+].
Ejemplo 40
ferc-Butil-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-
10 piridina-2-carboxi'lico
a) Clorhidrato de 2-metil-N-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)propan-2-amina
N ,’lM
N
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Una mezcla de 2-metilpropan-2-amina (CAN 75-64-9, 281 mg, 404 pl, 3,85 mmol) y 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol (CAN 57235-84-4, 100 mg, 754 pmol) se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se concentro a vacio para dar el compuesto del titulo (112 mg, 72 %) en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 169 [M+].
20 b) ferc-Butil-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxilico
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imagen104
25 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 2-metil-N-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)propan-2-amina en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 436,5 [MH+].
30 Ejemplo 41
N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con N-(pirrolidin-3-il)acetamida (CAN 79286-74-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 395,5 [MH+].
Ejemplo 42
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 5g) con 4,4-dimetil-piperidina (CAN 4045-30-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 367,5 [MH+].
Ejemplo 43
[5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
imagen107
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 4b) con 4,4-dimetil-piperidina (CAN 4045-30-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 359,6 [MH+].
Ejemplo 44
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 5g) con 4,4-dimetiloxazolidina (CAN 51200-87-4) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 355,5 [MH+].
Ejemplo 45
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1S,5R)-1,3,3-trimetil-6- azabiciclo[3.2.1]octano (CAN 380228-03-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 420,2 [MH+].
Ejemplo 46
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (CAN 84025-81-0) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 382,5 [MH+].
Ejemplo 47
(6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
a) Mezcla de acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico y acido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi- piridina-2-carboxilico
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A una solucion de acido 6-cloro-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico (CAN 1221171-90-9, 1,0 g, 4,14 mmol) en DMSO (16 ml) se anadio hidroxido de potasio (0,93 g, 16,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta suspension se anadio ciclopropilmetanol (335 pl, 4,14 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio mas ciclopropilmetanol (335 pl, 4,14 mmol) y se mantuvo la agitacion durante 4 horas a 50 0C. La mezcla se enfrio, se anadio a una solucion de hidroxido sodico 2 N (50 ml) con enfriamiento y se repartio entre TBME y una solucion de hidroxido sodico 1 N. Se desecho la fase organica; las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con acido clorhidrico 2 N y se extrajeron con TBME. Las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. El material en bruto (1,05 g) de un solido de color marron claro se uso sin purificar y contenia una mezcla de acido 6-ciclopropilmetoxi-5- trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico y acido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (~ 7/3 por rMN); LC-EM (area de pico UV, ESI): 48,8 %, 228,0425 [MH+], 51 2 %, 278,0628 [MH+].
b) (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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La mezcla de acido 6-ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico y acido 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi- piridina-2-carboxilico (Ejemplo 47a, 50 mg, 180 imol) se disolvio en DMF (2 ml). Se anadieron TBTU (63,7 mg, 198 pmol), DIEA (154 pl, 902 pmol) y 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6, 24 pl, 198 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron acetato de etilo (3 ml) y solucion de hidroxido sodico 1 N (2 ml); la mezcla se seco por paso a traves de ChemElut® y se concentro a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia flash (gel de silice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para dar el compuesto del titulo (17 mg, 31 %) en forma de cera blanquecina; LC-EM (area de pico UV, ESI): 97 %, 309,1376 [MH+].
Ejemplo 48
(6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando la mezcla de acido 6- ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carbox[lico y 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 5 47a, 50 mg, 180 pmol) y 4,4-dimetil-oxazolidina (CAN 51200-87-4; 28,4 pl (75 %), 198 pmol) como materiales de
partida y se aislo (24 mg, 37 %) en forma de un aceite incoloro; LC-EM (area del pico UV, ESI): 100 %, 361,1370 [MH+].
Ejemplo 49
10
(6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona
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15 El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando la mezcla de acido 6- ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridina-2-carboxilico y 6-cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 47a, 50 mg, 180 pmol) y 4,4-dimetil-oxazolidina (CAN 51200-87-4; 28,4 pl (75 %), 198 pmol) como materiales de partida y se aislo (13 mg, 23%) en forma de un aceite incoloro; LC-eM (area del pico Uv, ESI): 100 %, 311,1158 [MH+].
20
Ejemplo 50
(1-Acetil-piperidin-4-il)-ciclopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxi'lico
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imagen115
El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1 -il)picolfnico y 1-(4-(ciclopropilamino)piperidin-1-il)etanona (CAS 387358-46-5) como materiales de 30 partida y se aislo en forma de aceite incoloro. EM (IE): m/e = 449,6 [MH]+.
Ejemplo 51
6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridina-2-carboxamida
35
a) 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)picolinamida
imagen116
40 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-
difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de C-(3-trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- metilamina (CAS 944905-93-5) en presencia de TBTU y DIEA para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 434,5 [MH+].
5 b) 6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-formil-N-metilpiridina-2-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, usando 610 (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-N-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)picolinamida como
material de partida. EM (IE): m/e = 326,1 [M+H]+.
Ejemplo 52
15 Metil-fenil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxi'lico
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- 20 difluoroazetidin-1-il)picolinico (Ejemplo 1b) y 2,2,2-trifluoroacetato de N-metilanilina (CAS 29885-95-8) como materiales de partida y se aislo en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 374,5 [MH]+.
Ejemplo 53
25 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)- metanona
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30 El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1 -il)picolfnico (Ejemplo 1b) y clorhidrato de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (CAS 623583-10-8) como materiales de partida y se aislo en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 404,5 [MH]+.
Ejemplo 54
(1,4-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2- carboxi'lico
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1 -M)picolfnico (Ejemplo 1b) y W,1,4-trimetil-1 H-pirazol-3-amina (que puede prepararse a partir del ester etilico del acido 3-formilamino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico CAN 114936-04-8 por reduccion con hidruro de litio y aluminio en eter dietilico a temperatura ambiente) como materiales de partida y se aislo en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 392,5 [MH]+.
Ejemplo 55
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinico (Ejemplo 1b) y 2,2-dimetilmorfolina (CAS 147688-58 -2) como materiales de partida y se aislo en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 382,5 [MH]+.
Ejemplo 56
(R)-2-ferc-Butil-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-metil-imidazolidin-4-
ona
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)picolinico (Ejemplo 1b) y 2,2,2-trifluoroacetato de N-metilanilina (CAS 101143-57-1) como materiales de partida y se aislo en forma de un aceite incoloro. EM (IE): m/e = 423,5 [MH]+.
Ejemplo 57
(4-Aza-espiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 4-aza-espiro[2.4]heptano (95442-76-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 364,5 [MH+].
Ejemplo 58
3-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidin-
2-ona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 5,5-dimetil-3-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 463,6 [MH+].
Ejemplo 59
(1S,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano (CAN 175275-72-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 364,5 [MH+].
Ejemplo 60
(S)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-
carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (426844-51-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 417,5 [MH+].
Ejemplo 61
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[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1 -il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 4-metilpiperidin-4-ol (CAN 586375-35-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 382,6 [MH+].
Ejemplo 62
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1S,4S)-2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (CAN 125136-43-8) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 382.5 [MH+].
Ejemplo 63
((1S,4S)-5-Bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-piridin-2-il]-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con dihidrobromuro de (1S,4S)-2-bencil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano (CAN 116258-17-4) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 455,7 [MH+].
Ejemplo 64
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2-metil-3-fenilpiperidina (CAN 70769-67-4) en presencia 5 de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 442,5 [MH+].
Ejemplo 65
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il- 10 metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 15 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (CAN 31560-06-2) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 366,5 [MH+].
Ejemplo 66
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[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
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25 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 2,2-dimetilpiperidin-4-ol (CAN 937681-12-4) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 396,6 [MH+].
30 Ejemplo 67
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2-fenilpiperidina-3-carboxilato de etilo (CAN 54529-38-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 500,2 [MH+].
Ejemplo 68
(S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 50 mg, 214 pmol) y clorhidrato de (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidina- carboxamida (CAN 426844-51-1; 44 mg, 236 pmol) como materiales de partida y se aislo (63 mg, 80 %) en forma de un solido blanquecino; LC-EM (area del pico Uv, ESI): 100%, 366,1629 [MH+].
Ejemplo 69
(2S,4S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 50 mg, 214 pmol) y clorhidrato de (2S,4S)-4-fluoro-2- pirrolidinacarboxamida (1:1) (CAN 426844-23-7; 40 mg, 236 pmol) como materiales de partida y se aislo (68 mg, 91 %) en forma de un solido blanquecino; LC-eM (area del pico UV, ESI): 100 %, 348.1721 [MH+].
Ejemplo 70
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con hexahidro-2H-furo[3,2-c]pirrol (CAN 1214875-23-6) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 380,5
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[MH+].
Ejemplo 71
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2A,6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2,2-dioxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano (CAN 1263182-09-7) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 414,5 [MH+].
Ejemplo 72
ferc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-
carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3-(ferc-butilamino)propanamida (CAN 289656-97-9) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 411,6 [MH+].
Ejemplo 73
(S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 40 mg, 171 pmol) y clorhidrato de (2S)-2-pirrolidinacarboxamida (CAN 7531-52-4; 21,5 mg, 189 pmol) como materiales de partida y se aislo (49 mg, 87 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area del pico UV, ESI): 100%, 330,1818 [mH+].
Ejemplo 74
Ester ferc-buti'lico del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxi'lico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (CAN 851325-42-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo; EM (IE): m/e = 507,6 [MH+].
Ejemplo 75
(S)-1-{5-Ciclopropil-6-[(R,S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-piridina-2-carbonil}-4,4-difluoro-pirrolidina-2-
carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro- furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 4b) con clorhidrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 396,5 [MH+].
Ejemplo 76
(S)-1-[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 5g) con clorhidrato de (S)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 42684451-1) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 404,5 [MH+].
Ejemplo 77
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 90d) en presencia de TBTU y DIEA. La mezcla de enantiomeros se separo por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR). El enantiomero (+) se aislo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 409,6 [MH+]; aD20 (DMSO) = +19,3°.
Ejemplo 78
(-)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-
carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 90d) en presencia de TBTU y DIEA. La mezcla de enantiomeros se separo por HPLC quiral (Reprosil Chiral nR). El enantiomero (-) se aislo en forma de un solido amarillo; EM (IE): m/e = 409,6 [MH+]; aD20 (DMSO) = -29,3°.
Ejemplo 79
(2S,4S)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-
carboxamida
imagen145
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida (CAN 851233-67-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 397,5 [MH+].
Ejemplo 80
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-23-7) en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 399,4 [MH+].
Ejemplo 81
Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-piridina-2-carboxilico
a) Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amina
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Una mezcla de ciclopropanamina (CAN 765-30-0, 194 mg, 236 pl, 3,39 mmol) y 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (CAN 3914-42-9, 90 mg, 679 pmol) se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se recogio en agua con hielo/solucion acuosa saturada de Na2CO3 1/1 (20 ml) y EtOAc (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez mas con EtOAc (30 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo/salmuera 1/1 (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad para dar el compuesto del titulo (36 mg, 35 %) en forma de un aceite amarillo que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa de reaccion; EM (IE): m/e = 154,2 [MH+].
b) Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- piridina-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amina en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 420,6 [MH+].
Ejemplo 82
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-
metanona
a) Clorhidrato de 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-3-ol
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Una mezcla de 3-hidroxi-1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxilato de ferc-butilo (CAN 1331825-50-3, 33 mg, 136 gmol) y una solucion 4 M de HCl en dioxano (339 gl, 1.36 mmol) en dioxano (0,3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 3 h para dar el compuesto del titulo (14 mg, 58 %) en forma de aceite marron claro que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa; EM (IE): m/e = 144,2 [(M-Cl)H+].
b) [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-3-ol en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 410,5 [MH+].
Ejemplo 83
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-
metanona
a) Clorhidrato de 7-hidroxi-5-oxa-2-azonia-espiro[3.4]octano
OH
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 82a, 7-hidroxi-5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano-2- carboxilato de ferc-butilo (que se puede preparar de forma analoga a 3-hidroxi-1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7- carboxilato de terc-butilo (CAN 1331825-50-3) a partir del ester terc-butilico del acido 3-oxoazetidina-1-carboxilico (CAN 398489-26-4) como se describe en A.I. Moskalenko ef al., Russian Journal of Organic Chemistry, 47(7), 10911096; 2011) se trato con una solucion 4 M de HCl en dioxano para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa; EM (IE): m/e = 130,2 [(M-Cl)H+].
b) [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octan-7-ol en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo; EM (IE): m/e = 396,5 [MH+].
Ejemplo 84
[5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
a) Acido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxilico
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A una solucion de acido 6-cloro-5-bromo-piridina-2-carbox[lico (CAN 959958-25-9, 1,7 g, 7,19 mmol) en DMF (90 ml) y THF (30 ml) se anadio ferc-butoxido de potasio (2,02 g, 18,0 mmol) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (5,73 ml, 57,5 mmol). La mezcla se agito a 140 °C durante 4 dias, se enfrio y se vertio en agua con hielo (100 ml). Se anadio acido clorhidrico 2 M (15 ml) para ajustar el pH a 2-3, y la mezcla se extrajo con TBME, las fases organicas se lavaron dos veces con agua, se agruparon, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia flash (gel de silice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para dar el compuesto del titulo (548 mg, 22 %) en forma de un solido marron claro; LC-EM (area de pico UV, ESl): 100 %, 347,9306 [MH-].
b) Acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxilico
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Una mezcla de acido 5-bromo-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxilico (501 mg, 1,43 mmol), acido ciclopropilboronico (CAN 411235-57-9, 184 mg, 2,15 mmol), diacetato de paladio (CAN 3375-31-3, 16,1 mg, 71,6 gmol), triciclohexilfosfina (CAN 2622-14-2, 8,03 mg, 28,6 gmol) y fosfato de potasio (1,06 g, 5,01 mmol) en tolueno/agua (20/1 v/v, 10,5 ml) se agito a 100 0C durante 22 horas. Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua con hielo (80 ml). Se anadio acido clorhidrico 2 M (25 ml) y la mezcla se extrajo con TBME, las fases organicas se lavaron dos veces con agua, se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. El material bruto se purifico por cromatografia flash (gel de silice, gradiente de acetato de etilo/n-heptano) para dar el compuesto del titulo (340 mg, 76 %) en forma de un solido blanquecino; LC-EM (area de pico UV, ESI): 96,6 %, 310,0513 [MH-].
c) [5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3- pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxilico (40 mg, 129 gmol) y 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 18 gl, 141 gmol) como materiales de partida y se aislo (41 mg, 81 %) en forma de un aceite marron claro; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 393,1611 [MH+].
Ejemplo 85
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,5R)-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (CAN 54745-74-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 380,5 [MH+].
Ejemplo 86
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1R,5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-
metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (CAN 904316-92-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 380,6 [MH+].
Ejemplo 87
(fl)-1-[5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-
carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo De manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6-(2,2,3,3,3- pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carboxilico (30 mg, 96 pmol) y clorhidrato de (2R)-4,4-difluoropirrolidina-2- carboxamida (CAN 1315053-41-8; 19,8 mg, 106 pmol) como materiales de partida y se aislo (38 mg, 89 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 97 %, 444,1155 [MH+].
Ejemplo 88
1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida
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El compuesto del titulo se sintetizo De manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 100 mg, 429 pmol) y 2-piperidinacarboxamida (CAN 19889-77-1, 60,4 mg, 472 pmol) como materiales de partida y se aislo (135 mg, 92 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 344,1972 [MH+].
Ejemplo 89
4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida
imagen160
El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 100 mg, 429 pmol) y 3-tiomorfolinacarboxamida (CAN 10374231 -0, 68,9 mg, 472 pmol) como materiales de partida y se aislo (119 mg, 77 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 362,1540 [MH+].
Ejemplo 90
1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
a) Ester 1-ferc-butilico del acido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxflico
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A una solucion de 4,4-dimetil-prolina (1,7 g, 11,8 mmol) en dioxano seco (29 ml) y agua (24 ml) se anadio una solucion de hidroxido sodico 1 N (9 ml) seguido por la adicion lenta de dicarbonato de ferc-butilo (1,80 g, 8,2 mmol) disuelto en dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. Se anadio solucion de hidroxido de sodio 1 N (3 ml) adicional y la mezcla se agito durante la noche. Se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo adicional (1,80 g, 8,2 mmol) disuelto en dioxano (5 ml) y se mantuvo la agitacion durante 3 horas. La mezcla se concentro, se anadio solucion de bisulfito de sodio 1 N (22 ml) y la suspension se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas se lavaron con agua y salmuera, se combinaron, se secaron sobre MgSC>4, se filtraron y se concentraron. El solido se cristalizo en eter dietilico por adicion de heptano y se seco a vacio para dar el compuesto del titulo (2,54 g, 89 %) en forma de un solido cristalino blanco; eM (ESI): 242,0 [M-H-].
b) Ester 1 -ferc-butilico ester 2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilo) del acido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxilico
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Una solucion de ester 1-ferc-butilico del acido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2-dicarboxflico (2,0 g, 8,22 mmol) en THF
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(20 ml) se enfrio a 0 0C. A la solucion fria se anadio W-hidroxisuccinimida (1,2 g, 10,4 mmol) y diisopropilcarbodiimida (1,32 g, 10,4 mmol). Se retiro la refrigeracion y la mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. La urea se separo por filtracion, se lavo con eter dietilico y se concentraron los filtrados. El residuo se repartio entre acetato de y agua fria; las fases organicas se lavaron con salmuera fria, se combinaron, se secaron con MgSC>4, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (silice, heptano/acetato de etilo 9:1) para dar el compuesto del titulo (1,95 g, 70 %) en forma de un aceite incoloro; EM (ESI): 341,1 [MH+].
c) Ester ferc-butilico del acido 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidina-1-carboxilico
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Una disolucion de ester 1-ferc-butilico ester 2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo) del acido 4,4-dimetil-pirrolidina-1,2- dicarboxilico (1,9 g, 5,58 mmol) en DCM (20 ml) se enfrio a 0 0C. Durante 15 minutos, se burbujeo amoniaco gaseoso a traves de la solucion fria, y se mantuvo la agitacion durante 1 hora en frio. La succinimida se separo por filtracion, se lavo con DCM y los filtrados se repartieron entre acetato de etilo y salmuera fria; las fases organicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (silice, acetato de etilo) para dar el compuesto del titulo (1,33 g, 98 %) en forma de una espuma incolora; EM (ESI): 243,1 [MH+].
d) Clorhidrato de 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
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Una solucion de ester ferc-butilico del acido 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidina-1-carboxilico (1,2 g, 4,95 mmol) en dioxano (5 ml) se enfrio a 10 0C. Se anadio cloruro de hidrogeno disuelto en dioxano (10 ml, 6,4 N) y la mezcla se agito durante 1,5 horas. Se anadio eter dietilico (50 ml) para precipitar completamente el producto, que se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo (0,84 g, 95 %) en forma de un solido incoloro; EM (ESI): 143,0 [MH+].
e) 1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
imagen165
El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 100 mg, 429 pmol) y clorhidrato de 4,4-dimetil-pirrolidina-2- carboxamida (84,3 mg, 472 pmol) como materiales de partida y se aislo (145 mg, 95 %) en forma de una espuma blanca; LC-eM (area de pico UV, ESI): 100 %, 358,2124 [MH+].
Ejemplo 91
(+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida
imagen166
Los enantiomeros de 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida (Ejemplo 88) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral Nr, etanol al 25 % en n-heptano). El enantiomero (+) (47 mg, 40 %)
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se aislo en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 344,1976 [MH+]; enantiomero (+), ~100 % ee; od20 (MeOH) = +24,8°.
Ejemplo 92
(-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida
imagen167
Los enantiomeros de 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida (Ejemplo 88) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 25 % en n-heptano). El enantiomero (-) (47 mg, 40 %) se aislo en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 344,1966 [MH+]; enantiomero (-), ~ 100 % ee; od20 (MeOH) = -26,5°.
Ejemplo 93
(-)-4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida
imagen168
Los enantiomeros de 4-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida (Ejemplo 89) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral Nr, etanol al 30 % en n-heptano). El enantiomero (-) (49 mg, 47 %) se aislo en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 362,1541 [MH+]; enantiomero (-), ~ 100 % ee.
Ejemplo 94
(+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
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Los enantiomeros de 1 -(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 90e) se separaron por HpLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20 % en n-heptano). El enantiomero (+) (65 mg, 49 %) se aislo en forma de una espuma blanca; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 358,2125 [MH+]; enantiomero (+), ~79 % ee; od20 (MeOH) = +56,9°.
Ejemplo 95
(-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
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Los enantiomeros de 1 -(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 90e) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20 % en n-heptano). El enantiomero (-) (50 mg, 38 %) se aislo en forma de una espuma blanca; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 358,2133 [MH+]; enantiomero (-), ~99,5 % ee; od20 (MeOH) = -89,0°.
Ejemplo 96
3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida
imagen171
El compuesto del titulo se sintetizo de manera analoga al Ejemplo 47b, usando acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 100 mg, 429 pmol) y 4-tiazolidincarboxamida (CAN 103749-87-7, 62,3 mg, 472 pmol) como materiales de partida y se aislo (114 mg, 77 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 348,1377 [MH+].
Ejemplo 97
(-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida
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Los enantiomeros de 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 96) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 40 % en n-heptano). El enantiomero (-) (48 mg, 48 %) se aislo en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 97,9 %, 348,1378 [MH+]; enantiomero (-), ~ 100 % ee.
Ejemplo 98
1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 90d) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 380,6 [MH+].
Ejemplo 99
5
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 5-oxa-2-azaespiro[3.4]octano (CAN 1359656-11-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 380,5 [MH+].
Ejemplo 100
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona
imagen175
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano (CAN 176-12-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 394,5 [MH+].
Ejemplo 101
(5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona
imagen176
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 5-azaespiro[3.4]octano (CAN 52876-78-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 378,5 [MH+].
Ejemplo 102
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7) 5 en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 360,4 [MH+].
Ejemplo 103
10 [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]hept-5-il)-metanona
imagen178
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- 15 difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 1,1-difluoro-5-azaespiro[2.4]heptano (CAN 1215071-12-7) en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 400,5 [MH+].
Ejemplo 104
20
(5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona
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25 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 5-azaespiro[2.4]heptano (CAN 3659-21-0) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 364,5 [MH+].
30 Ejemplo 105
5
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 1-ciclopropil-N-metilmetanamina (CAN 77335-18-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 352,4 [MH+].
Ejemplo 106
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-metanona
imagen181
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 1-ciclopropilmetil)piperazina (CAN 57184-25-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 407,6 [MH+].
Ejemplo 107
Ester eti'lico del acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-
biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxi'lico
imagen182
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (CAN 179236-79-4) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 422,5 [MH+].
Ejemplo 108
imagen183
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de pirrolidin-2-carboxilato de metilo 5 (CAN 79397-50-5) en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 396,5 [MH+].
Ejemplo 109
10 Ester benci'lico del acido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1- carboxilico
imagen184
15 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con piperazina-1-carboxilato de bencilo (CAN 31166-44-6) en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite marron claro; EM (IE): m/e = 487,5 [MH+].
20 Ejemplo 110
Acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6- carboxilico
25
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 24, se saponifico ester etilico del acido 3-[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico (Ejemplo 107) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 394,5 [MH+].
30
Ejemplo 111
5
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30
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imagen186
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro- bencil)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 5g) con 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (CAN 93772906-1) en presencia de TBTU y DlEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 494,6 [MH+].
Ejemplo 112
(-)-3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida
imagen187
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 4-tiazolidincarboxamida (CAN 103749-87-7) en presencia de TBTU y DlEA. La mezcla de enantiomeros se separo por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR). El enantiomero (-) se aislo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 399,4 [MH+];
Ejemplo 113
[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-1-il)-metanona
imagen188
Una solucion de 1-(5-ciclopropil-6-(4-fluorobencil)picolinoil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 111, 19 mg, 38,5 pmol) y acido 2,2,2-trifluoroacetico (43,9 mg, 29,5 pl, 385 pmol) en DCM (0,4 ml) se agito durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre 20 ml de una solucion acuosa saturada de NaHCO3/hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad para dar el compuesto del titulo (14 mg, 92 %) en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 394,5 [MH+].
Ejemplo 114
1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxamida
a) Acido 1 -(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)picolinil)pirrolidina-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 24, se saponifico el ester metilico del acido 1-[6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbox[lico (Ejemplo 108) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 382,5 [MH+].
b) 1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxamida
imagen190
A una solucion enfriada con hielo de acido 1-(6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)picolinil)pirrolidina-2- carboxilico (8,6 mg, 22,6 pmol) en DMF (2 ml) se anadio carbonildiimidazol (10,2 mg, 63,1 pmol). Despues de 5 minutos, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Durante 10 minutos, se burbujeo NH3 gaseoso a traves de la solucion y se mantuvo la agitacion durante 12 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua con hielo (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo (9 mg, cuant.) en forma de cera incolora; EM (IE): m/e = 381,5 [MH+].
Ejemplo 115
(-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1A,6-tiazolidina-4-carboxamida
imagen191
A una suspension de (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 97, 60 mg, 173 pmol) en DCM (6 ml) se anadio m-CPBA (65,6 mg, 380 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion de hidroxido sodico 1 N (3 ml) y la mezcla se seco por filtracion sobre ChemElut® y se concentro a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (silice, DCM/metanol 0-5 %) para dar el compuesto del titulo (21 mg, 32 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 380,1286 [MH+].
Ejemplo 116
(1S,4fl)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo-1A,4-tiazolidina-4-carboxamida o
(1fl,4S)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo-1A,4-tiazolidina-4-carboxamida
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A una suspension de (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 97, 60 mg, 173 pmol) en DCM (6 ml) se anadio m-CPBA (65,6 mg, 380 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio una solucion de hidroxido sodico 1 N (3 ml) y la mezcla se seco por filtracion sobre ChemElut® y se concentro a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (silice, DCM/metanol 0-5 %) para dar el compuesto del titulo (30 mg, 48 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 95,8%, 364,1335 [MH+].
Ejemplo 117
(+)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1A,6-tiazolidina-4-carboxamida
a) (+)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida
imagen193
Los enantiomeros de 3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 96) se separaron por HPLC quiral (Reprosil Chiral Nr, etanol al 40 % en n-heptano). El enantiomero (+) (34 mg, 34 %) se aislo en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 348,1380 [MH+]; enantiomero (+), ~100 % ee.
b) (+)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1X6-tiazolidina-4-carboxamida
imagen194
A una suspension de (-)-3-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida (60 mg, 173 pmol) en DCM (6 ml) se anadio m-CPBA (65,6 mg, 380 pmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion de hidroxido sodico 1 N (3 ml) y la mezcla se seco por filtracion sobre ChemElut® y se concentro a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (silice, DCM/metanol 0-5 %) para dar el compuesto del titulo (31 mg, 47 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 99,0%, 380,1279 [MH+].
Ejemplo 118
[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen195
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (CAN 181013-5) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 410,5 [MH+].
Ejemplo 119
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[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
imagen196
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b) con 2,6-dimetilmorfolina (CAN 141-91-3) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro; EM (IE): m/e = 382,5 [MH+].
Ejemplo 120
(R)-3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-
carboxamida
a) Clorhidrato de (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxamida
imagen197
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 114b, se convirtio el acido (R)-3-(ferc-butoxicarbonil)- 5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxilico (CAN 117918-23-7) en el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro; EM (IE): m/e = 260 [M+].
b) Clorhidrato de (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxamida
imagen198
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 82a, se trato (R)-4-carbamoil-5,5-dimetiltiazolidina-3- carboxilato de (ferc-butilo con una solucion 4 M de HCl en dioxano para dar el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa; EM (IE): m/e = 161,2 [(M-Cl)H+].
c) (R)-3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxamida
imagen199
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (R)-5,5-dimetiltiazolidina-4-carboxamida en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido amarillo claro; EM (IE): m/e = 427,4 [MH+].
Ejemplo 121
(S)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2- 5 carboxamida
a) Clorhidrato de (S)-5,5-dimetilpirrolidina-2-carboxamida
imagen200
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 82a, se trato (S)-5-carbamoil-2,2-dimetilpirrolidina-1- carboxilato de ferc-butilo (CAN 1292838-05-1) con una solucion 4 M de HCl en dioxano para dar el compuesto del titulo en forma de un solido incoloro que fue suficientemente puro para ser usado en la siguiente etapa; EM (IE): m/e = 143,2 [(M-Cl)H+].
15
b) (S)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida
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20 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con clorhidrato de (S)-5,5-dimetilpirrolidina-2-carboxamida en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de una espuma incolora; EM (IE): m/e = 409,5 [MH+].
25 Ejemplo 122
3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida
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imagen202
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b) con 4-tiazolidincarboxamida (CAN 103749-87-7) en presencia de TBTU y DIEA para obtener el compuesto del titulo en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 399,5 [MH+].
Ejemplo 123
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 50 mg, 214 pmol) con clorhidrato de (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-
2- carboxamida (CAN 796884-06-5, 39,8 mg, 236 pmol) para obtener el compuesto del titulo (54 mg, 73 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 348,1727 [MH+].
Ejemplo 124
3- [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1-oxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
imagen204
A una solucion de 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 122, 180 mg, 452 pmol) en diclorometano (1,8 ml) se anadio acido 3-cloroperbenzoico (172 mg, 994 pmol). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente, se vertio sobre tiosulfato sodico/agua con hielo (1 x 15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (1 x 25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (metanol/acido formico 95/5) para dar el compuesto del titulo (9 mg, 5 %) en forma de un solido amarillo claro; EM (IE): m/e = 415,4 [MH+].
Ejemplo 125
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-
carboxamida
imagen205
A una solucion de 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 122, 180 mg, 452 pmol) en diclorometano (1,8 ml) se anadio acido 3-cloroperbenzoico (172 mg, 994 pmol). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente, se vertio sobre tiosulfato sodico/agua con hielo (1 x 15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (1 x 25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa (metanol/acido formico 95/5) para dar el compuesto del titulo (9 mg, 5 %) en forma de un solido amarillo claro; EM (IE): m/e = 431,4 [MH+].
Ejemplo 126
(2S,4R)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-
carboxamida
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imagen206
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b, 25 mg, 87,9 pmol) con clorhidrato de (2S,4R)-4- fluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 796884-06-5, 17,8 mg, 106 pmol) para obtener el compuesto del titulo (17 mg, 49 %) en forma de un solido blanco; EM (IE): m/e = 399,4 [MH+].
Ejemplo 127
(-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-
carboxamida
imagen207
a) 1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato de O3-ferc-butilo O4-metilo
imagen208
A una solucion enfriada con hielo tiazolidina-3,4-dicarboxilato de O3-ferc-butilo O4-metilo (CAN 63664-10-8, 0,5 g, 2,02 mmol) en diclorometano (4 ml) se anadio acido 3-cloroperbenzoico (698 mg, 4,04 mmol). La suspension se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Se anadio acido 3-cloroperbenzoico adicional (349 mg, 2,02 mmol) y se mantuvo la agitacion durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre agua con hielo/solucion saturada de NaHCO3 (50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua con hielo/salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar un aceite amarillo que se purifico por cromatografia en columna (20 g de gel de silice, heptano/AcOEt 0-20 % en 120 min) para obtener el compuesto del titulo (362 mg, 64 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI): m/e =180,1 [MH-Boc+].
b) Acido 3-ferc-butoxicarbonil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxilico
imagen209
Una solucion de 1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3,4-dicarboxilato de O3-ferc-butilo O4-metilo (Ejemplo 127a, 0,35 g, 1,25 mmol) e hidrato de hidroxido de litio (63,1 mg, 1,5 mmol) en THF (3,5 ml) y agua (1,05 ml) se agito durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/HCl 0,1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (1 x 25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se
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filtraron. El disolvente se elimino bajo presion reducida para dar el compuesto del titulo (306 mg, 92 %) en forma de una espuma incolora, EM (ESI): m/e = 264,05 [M-H-].
c) 4-Carbamoil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de ferc-butilo
imagen210
A una solucion enfriada en hielo de acido 3-ferc-butoxicarbonil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxilico (Ejemplo 127b, 304 mg, 1,15 mmol) en DMF (1 ml) se anadio carbonildiimidazol (520 mg, 3,21 mmol). Despues de 5 min, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Durante 10 min, se burbujeo NH3 gaseoso a traves de la solucion mientras se mantenia la temperatura por debajo de 20 0C. Se mantuvo la agitacion durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio sobre 30 ml de hielo/agua/HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio para dar el compuesto del titulo (197 mg, 65 %) en forma de un solido blanco, EM (ESI) m/e = 263,1 [M-H].
d) Clorhidrato de 1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
imagen211
A una solucion de 4-carbamoil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 127c, 500 mg, 1,89 mmol) en diclorometano (10,2 ml) se anadio una solucion de HCl 4 M en dioxano (4,73 ml, 18,9 mmol) enfriada en hielo. La mezcla se agito durante 4 dias a temperatura ambiente. La eliminacion del disolvente a vacio produjo el compuesto del titulo (388 mg, cuant.) en forma de un solido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional, EM (ESI): m/e = 198,99 [M-H-].
e) (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
Una solucion de acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 200 mg, 704 pmol), clorhidrato de 1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 127d, 169 mg, 844 pmol),
tetrafluoroborato de 2-bromo-1 -etilpiridinio (212 mg, 774 pmol) y DIEA (273 mg, 361 pl, 2,11 mmol) en THF (20 ml) se agito durante 24 ha temperatura ambiente. El disolvente se elimino bajo presion reducida, se anadio hielo/NaHCO3 acuoso sat. (75 ml) y EtOAc (75 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (75 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/ HCl 0,1 N (75 ml) y hielo/salmuera (75 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se elimino bajo presion reducida para dar un solido amarillo que se recristalizo en EtOAc (3 ml). El producto en bruto se purifico por HPLC quiral (Reprosil Quiral NR, EtOH/heptano 40 %/60 %) para dar el compuesto del titulo (63 mg, 21 %) en forma de un aceite incoloro, EM (IE): m/e = 431,3 [MH+].
Ejemplo 128
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
imagen212
a) Acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridina-2-carboxilico
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A una solucion de acido 5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbox[lico (CAN 1415898-37-1, 100 mg, 0,37 mmol) en tolueno (4 ml) se anadieron, bajo una atmosfera de nitrogeno, 3-metoxiazetidina (38 mg, 0,44 mmol), BINAP (23 mg, 0,037 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,02 mmol) y CS2CO3 (240 mg, 0,735 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a 110 0C y despues se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se ajusto a pH 2 mediante adicion de HCl 1 N. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco a vacio. La purificacion cromatografica sobre gel de silice usando eter de petroleo/acetato de etilo 1/2 proporciono el compuesto del titulo (35 mg, 34 %) en forma de un solido amarillo, LC- EM: 265,2 [MH+].
b) 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (3-metoxiazetidin-1-il)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 128a, 30 mg, 108 pmol) con clorhidrato de 1,1-dioxo-1,3- tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 127d, 26,0 mg, 129 pmol) para dar el compuesto del titulo (15 mg, 33 %) en forma de un solido blanquecino, EM (IE): m/e = 425,5 [MH+].
Ejemplo 129
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
imagen214
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carboxilico (CAN 1415899-53-4, 15 mg, 57 pmol) con clorhidrato de (S)-4,4- difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 10,6 mg, 57 pmol) para dar el compuesto del titulo (6 mg, 21 %) en forma de un aceite amarillo claro, LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 396,1740 [MH+].
Ejemplo 130
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
imagen215
a) 1 -(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)ciclobutanol
imagen216
Una suspension de tamiz molecular (4 A) y 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) en THF (50 ml) se enfrio a -15 0C. Se anadio una solucion 1,3 M de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro
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de litio en THF (19,6 ml, 25,4 mmol) durante 30 min. La agitacion se mantuvo durante 1 h a -15 0C. Se anadio lentamente ciclobutanona (1,87 g, 2,00 ml, 26,6 mmol). Se mantuvo la agitacion durante 2 h a -15 0C y durante 2 h adicionales a 0 0C. Se anadio agua (2,5 ml); la mezcla se concentro a vacio y se vertio sobre una solucion acuosa sat. de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua con hielo (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (gel de silice, 140 g, heptano/EtOAc 0-40 % en 120 minutos) para dar el compuesto del titulo (3,33 g, 70 %) en forma de un solido blanco, EM (ESI): m/e = 198,1 [MH+].
b) 2-Cloro-3-(1 -fluorociclobutil)-6-metilpiridina
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A una solucion enfriada con hielo de 1-(2-cloro-6-metilprndin-3-il)ciclobutanol (Ejemplo 130a, 1 g, 5,06 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio trifluoruro de dietilaminoazufre (1,22 g, 1,00 ml, 7,57 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5 0C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a 0 0C, se vertio sobre agua con hielo/solucion acuosa sat. de Na2CO3 (35 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua con hielo/salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (gel de silice, 50 g, heptano/EtOAc 0-10 % en 75 minutos) para dar el compuesto del titulo (939 mg, 93 %) en forma de un aceite incoloro, Em (ESI): m/e = 200,3 [MH+].
c) 1-Oxido de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina
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A una solucion de 2-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-6-metilpiridina (Ejemplo 130b, 100 mg, 501 pmol) en diclorometano (2 ml) se anadio acido 3-clorobenzoperoxoico (173 mg, 1,00 mmol) en 2 porciones. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 h, se vertio sobre una solucion acuosa de Na2S2O3 al 10 % (30 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua con hielo/salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio. El residuo se disolvio en diclorometano, se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 (30 ml) y agua con hielo (30 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio para dar el compuesto del titulo (81 mg, 74 %) en forma de un aceite amarillo, EM (ESI): m/e = 216,3 [MH+].
d) (6-Cloro-5-(1 -fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol
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A una solucion de 1-oxido de 2-cloro-3-(1 -fluorociclobutil)-6-metilpiridina (Ejemplo 130c, 869 mg, 4,03 mmol) en diclorometano (10,9 ml) se anadio anhidrido trifluoroacetico (1,27 g, 840 pl, 6,04 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Despues del enfriamiento en bano de hielo, se anadio una solucion de NaOH 5 N (1 ml) y despues se anadio agua con hielo (20 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua con hielo/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacio. El residuo se purifico por cromatografia flash (gel de silice, 50 g, heptano/EtOAc 0-40 % en 120 minutos) para dar el compuesto del titulo (279 mg, 32 %) en forma de un aceite amarillo claro, EM (ESI): m/e = 216,3 [MH+].
e) Acido 6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxilico
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A una solucion de (6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridin-2-il)metanol (Ejemplo 130d, 50 mg, 232 pmol) en acetonitrilo (1 ml) se anadio bajo una atmosfera de argon tampon fosfato acuoso (pH = 6,7, 0,7 ml) y TEMPO (2,54 mg,
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16,2 |jmol). La mezcla de reaccion se calento a 35 0C. Se anadieron simultaneamente una solucion de clorito sodico (52,4 mg, 464 jmol) en 150 jl de agua y una solucion de hipoclorito de sodio (2,66 mg, 2,19 jl, 4,64 jmol) en 100 jl de agua en un periodo de 30 minutos. Se mantuvo la agitacion a 35 0C durante 20 h. Se anadio agua (40 ml) y solucion de NaOH 2 N (8 ml). La mezcla se vertio sobre una solucion de Na2SO3 enfriada con hielo (1,62 g de Na2SO3 en 30 ml de agua) y se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Bajo refrigeracion con hielo, la mezcla se acidifico con 25 ml de una solucion de HCl 2 N y se extrajo con una mezcla de 100 ml de EtOAc y 20 ml de THF. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se concentro a vacio para dar el compuesto del titulo (66 mg, 90 %) en forma de un aceite amarillo, EM (ESI): m/e = 230,4 [MH+].
f) Acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(1 -fluorociclobutil)piridina-2-carboxilico
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A una solucion de acido 6-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 130e, 393 mg, 1,71 mmol) en DMSO (7,86 ml) se anadio hidroxido de potasio en polvo (240 mg, 4,28 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio ciclopropilmetanol (136 mg, 153 pl, 1,88 mmol) y se mantuvo la agitacion durante 5 h a 60 0C. Se anadio ciclopropilmetanol adicional (68 mg, 76 pl, 94 mmol); la mezcla se agito durante 14 h a temperatura ambiente, se vertio sobre hielo/salmuera (100 ml) y se extrajo con TBME (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidifico con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con hielo/salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El disolvente se elimino bajo presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia flash (20 g de SiO2, diclorometano/MeOH al 0-3 % en 75 min) para dar el compuesto del titulo (65 mg, 31 %) en forma de un aceite incoloro, EM (ESI): m/e = 264,5 [M-H].
g) (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 130f, 20 mg, 49,8 jmol) con clorhidrato de (S)-4,4-
difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 11,1 mg, 59,7 pmol) para dar el compuesto del titulo (18 mg, 91 %) en forma de un solido blanquecino, EM (IE): m/e = 398,4 [mH+].
Ejemplo 131
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carboxilico (CAN 1415899-53-4, 50 mg, 190 jmol) con clorhidrato de 1,1-dioxo-1,3- tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 127d, 45,7 mg, 228 pmol) para dar el compuesto del titulo (7 mg, 8 %) en forma de un aceite incoloro, EM (IE): m/e = 410,5 [Mh+].
Ejemplo 132
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-
carboxamida
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a) (2S)-2-Carbamoil-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo
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Una solucion de (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-1,2-dicarboxilico de 1-ferc-butilo 2-metilo (CAN 1430105-48-8, 50 mg, 193 pmol) en una solucion 7 M de NH3 en metanol (551 pl, 3.86 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se elimino a vacio para obtener el compuesto del titulo (48 mg, cuant.) en forma de un aceite incoloro, EM (ESI) m/e = 145,2 [MH-Boc+].
b) Clorhidrato de (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida
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Una solucion de (2S)-2-carbamoil-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-1-carboxilato de (2S)-ferc-butilo (Ejemplo 132a, 46 mg, 188 pmol) en una solucion de HCl 4 M en dioxano (942 pl, 3,8 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se elimino el disolvente a vacio para dar el compuesto del titulo (36 mg, cuant.) en forma de un solido de color marron claro, EM (ESI) m/e = 145.2 [MH+].
c) (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-
carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 47b, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con clorhidrato de (2S)-4-hidroxi-4- metilpirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 132b, 15,3 mg, 84,4 pmol) para obtener el compuesto del titulo (22 mg, 76 %) en forma de un solido blanquecino; EM (lE): m/e = 411,5 [MH+].
Ejemplo 133
3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 130f) con clorhidrato de 1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (Ejemplo 127d) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo, EM (IE): m/e = 412.13 [MH+].
Ejemplo 134
(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
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a) 3-(2-Cloro-6-metilpiridin-3-il)oxetan-3-ol
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 130a, se hizo reaccionar 3-bromo-2-cloro-6-metilpiridina (CAN 185017-72-5, 5 g, 24,2 mmol) con oxetan-3-ona (CAN 6704-31-0, 1,75 g, 1,42 ml, 24,2 mmol) para dar el compuesto del titulo (3,42 g, 71 %) en forma de un solido blanquecino, EM (ESI): m/e = 200,5 [MH+].
b) 2-Cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 130b, se hizo reaccionar 3-(2-cloro-6-metilpiridin-3- il)oxetan-3-ol (Ejemplo 134a, 1,5 g, 7,51 mmol) con trifluoruro de dietilaminoazufre para obtener el compuesto del titulo (850 mg, 56 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI): m/e = 202,1 [MH+].
c) 1-Oxido de 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6-metilpiridina
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 130c, se oxido 2-cloro-3-(3-fluorooxetan-3-il)-6- metilpiridina (Ejemplo 134b, 850 mg, 4,22 mmol) para dar el compuesto del titulo (875 mg, 95 %) en forma de un solido de color marron claro, EM (ESI): m/e = 218,4 [MH+].
d) (6-Cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il)metanol
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 130d se reordeno 1-oxido de 2-cloro-3- (3-fluorooxetan- 3-il)-6-metilpiridina (Ejemplo 134c, 870 mg, 4 mmol) para dar el compuesto del titulo (154 mg, 18 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI): m/e = 218,4 [mH+].
e) Acido 6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carboxilico
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 130e) se oxido (6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2- il)metanol (Ejemplo 134d, 154 mg, 708 pmol) para obtener el compuesto del titulo (66 mg, 40 %) en forma de un solido blanquecino, EM (ESI): m/e = 232,1 [MH+].
f) Acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carboxilico
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Se disolvieron acido 6-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 134e, 44 mg, 190 pmol) y ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 17,8 mg, 20,0 pl, 247 pmol ) en DMF (1,32 ml). Se anadio una solucion de 2- metilpropan-2-olato sodico (42,0 mg, 437 pmol) en THF (800 pl) y la mezcla se calento durante 3 h a 50 °C y durante 3 h adicionales a 70 0C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/HCl 0,1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo se purifico por cromatografia en capa fina (2 mm de SiO2, diclorometano/MeOH 19:1, elucion con EtOAc) para dar el compuesto del titulo (11 mg, 22 mg) en forma de un aceite incoloro, EM (ESI) m/e = 268,2 [MH+].
g) (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5- (3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 134f, 25 mg, 93,5 pmol) con clorhidrato de (S)-4,4-
difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 20,9 mg, 112 pmol) para dar el compuesto del titulo (20 mg, 54 %) en forma de un aceite incoloro, EM (IE): m/e = 400,2 [mH+].
Ejemplo 135
5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-
carboxamida
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a) 6-Carbamoil-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127c, se condenso acido 5-(ferc-butoxicarbonil)-5- azaespiro[2.4]heptano-6-carboxilico (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 pmol) con amoniaco para dar el compuesto del titulo (87 mg, 78 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 240,0 [M+].
b) Clorhidrato de 5-azaespiro [2.4]heptano-6-carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 132b, se desprotegio 6-carbamoil-5-azaespiro [2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 135a, 65 mg, 270 pmol) para dar el compuesto del titulo (55 mg, cuant.) en forma de un solido amarillo claro, LC-EM (area de pico UV, ESI): 100 %, 141,1023 [MH+].
c) 5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox0ico (Ejemplo 1b, 18,6 mg, 106 pmol) con clorhidrato de 5- azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (Ejemplo 135b, 18,6 mg, 106 pmol) para obtener el compuesto del tftulo (16 mg, 56 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 407,3 [MH+].
Ejemplo 136
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-
iljmetanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox0ico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-1- (pirrolidin-3-il)etanol (CAN de la base libre correspondiente: 943906-23-8, 14,5 mg, 70,4 pmol) para obtener el compuesto del tftulo (14 mg, 46 %) en forma de un lfquido incoloro, EM (IE): m/e = 436,4 [MH+].
Ejemplo 137
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-
il]metanona
imagen238
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox0ico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con clorhidrato de (3-
(trifluorometil)pirrolidin-1-il)metanol (CAN 1260812-78-9, 17,4 mg, 84,4 pmol) para obtener el compuesto del titulo (11 mg, 36 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 436,4 [Mh+].
Ejemplo 138
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-
il]metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b, 40 mg, 141 pmol) con clorhidrato de 3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol (CAN 1334147-81-7, 32,4 mg, 169 pmol) para obtener el compuesto del titulo (28 mg, 47 %) en forma de un solido blanquecino, EM (lE): m/e = 422,3 [MH+].
Ejemplo 139
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 40 mg, 141 pmol) con clorhidrato de 3-
(trifluorometil)azetidin-3-ol (CAN 848192-96-1, 30,0 mg, 169 pmol) para obtener el compuesto del titulo (32 mg, 56 %) en forma de un solido blanquecino, EM (IE ): m/e = 408,3 [mH+].
Ejemplo 140
(+)-(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-
carboxamida
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 50 mg, 176 pmol) con clorhidrato de (2S)-4-hidroxi-4- metilpirrolidina-2-carboxamida (Ejemplo 132b, 39,7 mg, 176 pmol) y se purifico por HPLC quiral para obtener el compuesto del titulo (8 mg, 10 %) en forma de un solido blanco; LC-EM (area de pico UV, ESI): 93 %, 411,1854 [MH+].
Ejemplo 141
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmol) con clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-1-(pirrolidin- 3-il)etanol (CAN de la base libre correspondiente: 943906-23-8, 21.2 mg, 103 pmol) para obtener el compuesto del 5 titulo (16 mg, 49 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 385,3 [MH+].
Ejemplo 142
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmol) con clorhidrato de (3-(trifluorometil)pirrolidin- 15 3-il)metanol (CAN 1260812-78-9, 21,2 mg, 103 pmol) para obtener el compuesto del titulo (12 mg, 36 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 385,3 [MH+].
Ejemplo 143
20 [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- 25 ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmol) con clorhidrato de 3-(trifluorometil)pirrolidin-3- ol (CAN 1334147-81-7, 19,7 mg, 103 pmol) para obtener el compuesto del titulo (15 mg, 47 %) en forma de un liquido incoloro, EM (IE): m/e = 371,3 [Mh+].
Ejemplo 144
30
[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona
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35 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 5-ciclopropil-6- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 3c, 20 mg, 85,7 pmol) con clorhidrato de 3-(trifluorometil)azetidin-3- ol (CAN 848192-96-1, 18,3 mg, 103 pmol) para obtener el compuesto del titulo (7 mg, 23 %) en forma de un aceite incoloro, EM (IE): m/e = 357,3 [MH+].
40 Ejemplo 145
(6S)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-
carboxamida
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35
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De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbox[lico (Ejemplo 1b, 50 mg, 176 pmol) con clorhidrato de 5-
azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (Ejemplo 135b, 37,3 mg, 211 pmol) y se purifico por HPLC quiral para obtener el compuesto del titulo (12 mg, 17 %) en forma de un aceite incoloro, EM (IE): m/e = 407,3 [MH+].
Ejemplo 146
[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-
il)piridin-2-il]metanona
imagen247
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 30 mg, 106 pmol) con clorhidrato de (3aR,6aS)- hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (CAN 57710-36-8, 15,8 mg, 106 pmol) para obtener el compuesto del titulo (22 mg, 55 %) en forma de un solido blanco, EM (IE): m/e = 380,8 [MH+].
Ejemplo 147
(2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
imagen248
a) 5-Bromo-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo
imagen249
A una solucion de 5-bromo-6-cloro-piridina-2-carboxilato de metilo (CAN 1214353-79-3, 1 g, 3,99 mmol) y 2- fluoroetanol (CAN 371-62-0, 332 mg, 300 pl, 5,19 mmol) en DMF (6,67 ml) se anadio 2-metilpropan-2-olato de litio (4,17 ml, 9,18 mmol) en un intervalo de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 70 0C y se agito durante 6 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron agua (5 ml) y HCl 2 N (5 ml). La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/salmuera (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a sequedad.
5
10
15
20
25
30
35
40
El producto en bruto se purified por cromatografia flash (50 g de SiO2, heptano/0-30 % de EtOAc en 120 minutos) para dar el compuesto del titulo (132 mg, 12 %) en forma de un sdlido de color marrdn claro, EM (ESI): m/e = 278,0 [MH+].
b) 5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo
imagen250
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1a, se hizo reaccionar 5-bromo-6-(2-fluoroetoxi)piridina- 2-carboxilato de metilo (Ejemplo 147a, 130 mg, 467 pmol) con clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-037, 66,6 mg, 514 pmol) en presencia de acetato de paladio(II), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y carbonato de cesio para dar el compuesto del titulo (73 mg , 54 %) en forma de un sdlido amarillo claro, EM (ESl): m/e = 291,1 [MH+].
b) Acido 5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilico
imagen251
Una solucidn de 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 147b, 73 mg, 252 pmol) e hidrato de hidrdxido de litio (12,7 mg, 302 mmol) en tetrahidrofurano (500 pl) y agua (50,0 pl) se agitd durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccidn se vertid sobre hielo/HCl 0,1 N (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del titulo (69 mg, cuant.) en forma de un sdlido blanquecino, EM (ESI): m/e = 277,1 [MH+].
d) (2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 5-(3,3-difluoroazetidin-1- il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxilico (Ejemplo 147c, 25 mg, 90,5 pmol) con clorhidrato de (S)-4,4- difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 426844-51-1, 20,3 mg, 109 pmol) para obtener el compuesto del tvtulo (16 mg, 43 %) en forma de un salido blanquecino, EM (ESI): m/e = 409,1304 [MH+].
Ejemplo 148
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]metanona
imagen252
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con (3-fluoroazetidin-3-il)metanol
(CAN 1268520-93-9, 8,87 mg, 84,4 pmol) para obtener el compuesto del titulo (11 mg, 42 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI): m/e = 372,2 [Mh+].
Ejemplo 149
5
[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-(3-fluoro-3-metil-azetidin-1-il)metanona
imagen253
10 De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con clorhidrato de 3-fluoro-3- metilazetidina (CAN 1427379-42-7, 10,6 mg, 84,4 pmol) para obtener el compuesto del titulo (6 mg, 24 %) en forma de un solido blanquecino, EM (ESI): m/e = 356,2 [Mh+].
15 Ejemplo 150
(3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanona
20
25
imagen254
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 20 mg, 70,4 pmol) con clorhidrato de 3-ciclopropil-3- fluoroazetidina (CAN 936548-77-5, 12,8 mg, 84,4 pmol) para obtener el compuesto del titulo (8 mg, 30 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI): m/e = 382,3 [MH+].
Ejemplo 151
(-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-
carboxamida
30
imagen255
a) 4-Formil-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo y 4-etil-2-formil-4-metil-pirrolidina-1 -carboxilato de ferc-butilo 35
5
10
15
20
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35
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A una solucion de 5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo (CAN 1026796-26-8, 240 mg, 1,22 mmol) en THF (9,6 ml) se anadio una solucion de s-butil-litio en ciclohexano (1,13 ml, 1,58 mmol) durante 5 min a -30 0C. Despues de agitar durante 5 min, se anadio DMF (177 mg, 188 pl, 2,43 mmol) y se mantuvo la agitacion durante 10 min a -30 0C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se mantuvo la agitacion durante 15 min. La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo/solucion saturada de NH4CI (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron a sequedad. El producto crudo se purifico mediante TLC preparativa (2 mm SiO2, heptano/EtOAc 4:1, elucion con EtOAc) para dar los compuestos del titulo (145 mg, 53 %) en forma de un liquido incoloro, EM (ESI) m/e = 126,1 [MH-Boc+].
b) Acido 5-ferc-butoxicarbonil-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxilico y acido 1-ferc-butoxicarbonil-4-etil-4-metil- pirrolidina-2-carboxilico
imagen257
Una mezcla de 4-formil-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo y 4-etil-2-formil-4-metil-pirrolidina-1- carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 151a, 142 mg, 630 pmol) se disolvio en f-BuOH (3,69 ml) y 2-metil-2-buteno (1,99 ml). Se anadio una solucion de clorito de sodio (114 mg, 1,26 mmol) y dihidrato de dihidrogenofosfato sodico (151 mg, 1,26 mmol) en agua (568 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos y se concentro a vacio. El residuo se disolvio en agua (10 ml). El pH se ajusto a 3-4 mediante adicion gota a gota de HCl 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) y los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se vertio sobre hielo/salmuera/NaOH 1 M (20 ml) y se extrajo con fBuOMe (2 x 25 ml). La fase acuosa se acidifico con agua con hielo/HCl 1 M (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para obtener los compuestos del titulo (155 mg, cuant.) en forma de un aceite incoloro.
c) 4-Carbamoil-5-azaespiro [2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo y 2-carbamoil-4-etil-4-metil-pirrolidina-1- carboxilato de ferc-butilo
imagen258
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127c, se condenso una mezcla de acido 5-ferc- butoxicarbonil-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxilico y acido 1 -ferc-butoxicarbonil-4-etil-4-metilpirrolidina-2-
carboxilico (Ejemplo 151b, 152 mg, 630 pmol) con amoniaco para dar los compuestos del titulo (118 mg, 78 %) en forma de amorfos blanquecinos, EM (IE) m/e = 141,1 [MH-Boc+].
d) Clorhidrato de 5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida y clorhidrato de 5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida
5
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Una mezcla de 4-carbamoil-5-azaespiro[2.4] heptano-5-carboxilato de ferc-butilo y 2-carbamoil-4-etil-4-metil- pirrolidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 151c, 115 mg, 479 pmol) se disolvio en una solucion 4 M de HCl en dioxano (2,39 ml, 9,55 mmol) y se agito durante 4 h a temperatura ambiente. La eliminacion del disolvente a vacio dio los compuestos del titulo (115 mg, cuant.) en forma de aceite amarillo claro.
e) (-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 80 mg, 281 pmol) con una mezcla de clorhidrato de 5- azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida y clorhidrato de 5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (Ejemplo 151d, 59,7 mg, 338 pmol) para obtener, despues de HPLC quiral preparativa, el compuesto del titulo (10 mg, 9 %) en forma de un solido blanquecino, EM (ESI): m/e = 407.3 [Mh+].
Ejemplo 152
(+)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-
carboxamida
imagen260
De manera analoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 127e, se hizo reaccionar acido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico (Ejemplo 1b, 80 mg, 281 pmol) con una mezcla de clorhidrato de 5- azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida y clorhidrato de 5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (Ejemplo 151d, 59,7 mg, 338 pmol) para obtener, despues de HPLC quiral preparativa, el compuesto del titulo (22 mg, 19 %) en forma de un solido blanquecino, EM (ESl): m/e = 407.3 [MH+].
Ejemplo 153
Pruebas farmacologicas
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo a fin de determinar la actividad de los compuestos de formula (I).
Ensayo de union a radioligando
La afinidad de los compuestos de la invencion por los receptores cannabinoides CB1 se determino usando cantidades recomendadas de preparaciones de membranas (PerkinElmer) de celulas embrionarias de rinon humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos conjuntamente con [3H]-CP-55,940 1,5 o 2,6 nM (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. La union se realizo en un tampon de union (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2,5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,5 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB1 y Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2,5 mM y BSA libre de acidos grasos al 0,1 % (p/v), pH 7,4 para el receptor CB2) en un volumen total de 0,2 ml durante 1 h a 30 0C en agitacion. La reaccion se termino mediante filtracion rapida a traves de placas de microfiltracion recubiertas con polietilenimina al 0,5 % (placa de filtro UniFilter GF/B, Packard). La radioactividad unida se analizo para Ki usando analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), con los valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experimentos de saturacion. Los compuestos de formula (I) muestran una afinidad excelente por el receptor CB2 con afinidades por debajo de 10 pM, mas en particular de 1 nM a 3 pM y lo mas particularmente de 1 nM a 100 nM.
Ensayo de AMPc
5
10
15
20
25
30
Se siembran celulas CHO que expresan receptores CB1 o CB2 humanos 17-24 horas antes del experimento, 50.000 celulas por pocillo en una placa de 96 pocillos negra con fondo transparente plano (Corning Costar n.° 3904) en DMEM (lnvitrogen n.° 31331), 1 x complemento HT, con suero fetal bovino al 10 % y se incuban con CO2 al 5 % y 37 0C en una incubadora humidificada. El medio de crecimiento se intercambio con tampon bicarbonato Krebs- Ringer con IBMX 1 mM y se incubo a 30 °C durante 30 min. Se anadieron los compuestos hasta un volumen de ensayo final de 100 pl y se incubo durante 30 min a 30 °C. Usando el kit de deteccion cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics), el ensayo se detuvo mediante la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, Triton X100 al 1,5 %, NP40 al 2,5 %, NaN3 al 10 %) y 50 pl de soluciones de deteccion (mAb Alexa700-AMPc 1:1 20 pM y rutenio-2-AHA- AMPc 48 pM) y se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La transferencia de energia resuelta en el tiempo se mide mediante un lector TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado con un laser ND:YAG como fuente de excitacion. La placa se mide dos veces con la excitacion a 355 nm y a una emision con un retraso de 100 ns y una entrada de 100 ns, tiempo de exposicion total de 10 s a 730 (ancho de banda de 30 nm) o 645 nm (ancho de banda de 75 nm), respectivamente. La senal de FRET se calcula como sigue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) con P = Ru730-B730/Ru645-B645, donde T730 es el pocillo de prueba medido a 730 nM, T645 es el pocillo de prueba medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. El contenido de AMPc se determina a partir de la funcion de una curva estandar que se extiende desde 10 pM a 0,13 nM de AMPc.
Los valores de CE50 se determinaron usando el analisis Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores de CE50 para un amplio intervalo de agonistas cannabinoides generados a partir de este ensayo estaban en concordancia con los valores publicados en la bibliografia cientifica.
Los compuestos de la invencion son agonistas de CB2 con CE50 por debajo de 0,5 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 10 veces. Los compuestos particulares de la invencion son los agonistas del receptor CB2 con CE50 por debajo de 0,05 pM y selectividad frente a CB1 en el ensayo correspondiente de al menos 100 veces.
Por ejemplo, los siguientes compuestos mostraron los siguientes valores de CE50 humana en el ensayo de AMPc funcional descrito anteriormente:
Ejemplo
CE50 CB2 humano [pM] CE50 CB1 humano [pM] Ejemplo CE50 CB2 humano [pM] CE50 C humano
1
0,0046 >10 77 0,1942 >10
2
0,2969 >10 78 0,0012 >10
3
0,0072 >10 79 0,5188 >10
4
0,0085 >10 80 0,3415 >10
5
0,0008 0,2681 81 0,6525 >10
6
0,1056 >10 82 0,3556 >10
7
0,0006 0,2923 83 0,7595 >10
8
0,0126 >10 84 0,0189 >10
9
0,0038 >10 85 0,0854 >10
10
0,6615 >10 86 0,0727 >10
11
0,3643 >10 87 0,768 >10
12
0,1335 >10 88 0,1802 >10
13
0,1188 >10 89 0,3184 >10
14
0,0073 >10 90 0,0148 >10
15
0,2488 >10 91 0,8929 >10
16
0,008 >10 92 0,1008 >10
17
0,0052 >10 93 0,3269 >10
18
0,0006 >10 94 0,0802 >10
19
0,8556 >10 95 0,0104 >10
20
0,0053 >10 96 0,1034 >10
21
0,0028 >10 97 0,0723 >10
22
0,025 >10 98 0,0066 >10
23
0,0058 >10 99 0,3052 >10
24
0,3397 >10 100 0,0208 >10
25
0,037 >10 101 0,0049 >10
26
0,3055 >10 102 0,1806 >10
27
0,7736 >10 103 0,0048 >10
28
0,4143 >10 104 0,0074 >10
29
0,4138 >10 105 0,218 >10
30
0,0345 >10 106 0,1229 >10
31
0,0821 >10 107 0,7574 >10
32
0,2559 >10 108 0,1556 >10
33
0,0554 >10 109 0,3604 >10
34
0,0911 >10 110 0,3855 >10
35
0,1834 >10 111 0,008 2,7772
36
0,2257 >10 112 0,0198 >10
37
0,3644 >10 113 0,212 >10
38
0,2124 >10 114 0,4732 >10
39
0,1422 >10 115 0,0072 >10
40
0,0818 >10 116 0,6715 >10
41
0,9659 >10 117 0,4851 >10
42
0,009 >10 118 0,0132 >10
43
0,0349 >10 119 0,5991 >10
44
0,0031 0,408 120 0,042 >10
45
0,0068 >10 121 0,112 >10
46
0,3596 >10 122 0,05 >10
47
0,1131 >10 123 0,0584 >10
48
0,108 >10 124 0,0526 >10
49
0,1386 >10 125 0,0095 >10
50
0,2374 >10 126 0,04 >10
51
0,7888 >10 127 0,0034 >10
52
0,6454 >10 128 0,0302 >10
53
0,0037 >10 129 0,0758 >10
54
0,4621 >10 130 0,0023 >10
55
0,0554 >10 131 0,0625 >10
56
0,0369 >10 132 0,0301 >10
57
0,0018 >10 133 0,0102 >10
58
0,5937 >10 134 0,0522 >10
59
0,0142 >10 135 0,0156 >10
60
0,003075 >10 136 0,0329 >10
61
0,3912 >10 137 0,0538 >10
62
0,0091 >10 138 0,0835 >10
63
0,198 >10 139 0,042 >10
64
0,0405 >10 140 0,0406 >10
65
0,1001 >10 141 0,2619 >10
66
0,0056 >10 142 0,0263 >10
67
0,3676 >10 143 0,0878 >10
68
0,0027 >10 144 0,073 >10
69
1,0416 >10 145 0,3562 >10
70
0,1037 >10 146 0,1673 >10
71
0,4435 >10 147 1,167 >10
72
0,664 >10 148 0,451 >10
73
0,6365 >10 149 0,079 >10
74
0,0115 >10 150 0,008 >10
75
0,0162 >10 151 0,818 >10
76
0,0002 0,1673 152 0,338 >10
Ejemplo A
Los comprimidos recubiertos con pelicula que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera 5 convencional:
Ingredientes
Por comprimido
Nucleo:
Compuesto de formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
Celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
Lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
Glicolato sodico de almidon
12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnesio
1,5 mg 4,5 mg
(Peso del nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
Recubrimiento de pelicula:
Hidroxipropilmetilcelulosa
3,5 mg 7,0 mg
Polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
Oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Dioxido de titanio
0,8 mg 1,6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. A continuacion, el granulado se mezcla con glicolato sodico de almidon y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar nucleos de 120 o 350 mg, respectivamente. Los nucleos se lacan con 5 una solucion/suspension acuosa del recubrimiento de pelicula mencionado anteriormente.
Ejemplo B
Las capsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de manera convencional:
10
Ingredientes
Por capsula
Compuesto de formula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
Almidon de maiz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Los componentes se tamizan y se mezclan y se cargan en capsulas de tamano 2.
Ejemplo C
15
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composicion:
Compuesto de formula (I)
3,0 mg
Polietilenglicol 400
150,0 mg
Acido acetico
c.s. hasta pH 5,0
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH se ajusta a 5,0 mediante adicion de acido acetico. El volumen se ajusta a 1,0 ml mediante adicion de la cantidad de agua residual. La solucion se filtra, se carga en viales usando un excedente apropiado y se esteriliza.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    R1 es cicloalquilalcoxi, halofenilo, tetrahidrofuranilalcoxi, halofenilalquilo, haloalquiloxi, alquilsulfonilo, tetrahidropiranilalcoxi o halogeno;
    R2 es alquilo, pirrolidinilo, cicloalquilo, haloazetidinilo, haloalquilo, cicloalquilalcoxi, haloalquiloxi, halocicloalquilo, hidroxicicloalquilo o halooxetanilo;
    uno de R3 y R4 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo y el otro es alquilo, alquiloxialquilo, (haloazetidinilo)(cicloalquiloxi)piridinilcarboniloxialquilo, haloalquilcicloalquilo, hidroxialquilo, fenilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilaminocarbonilalquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquilalquilo)alquilo, (alquiloxadiazolilo)(cicloalquil)alquilo, piridazinilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiloxadiazolilalquilo, alquiltetrazolilalquilo, formilo, fenilo, dialquilpirazolilo, alquilcarbonilpiperidinilo o cicloalquilalquilo;
    o R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    en el que el heterociclilo es 6-oxa-1-aza-espiro[3.3]heptilo, oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 2-oxa-5- aza-espiro[3]octilo, piperidinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, imidazolidinilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, hexahidro-furo[2,3-c]pirrolilo, 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, 1 -oxa-7-aza-espiro[4.4]nonilo, 5-oxa-2-aza-espiro[3.4]octilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, azetidinilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 3-aza-biciclo[3.1.0]hexilo o 5-aza- espiro[2.4]heptilo, 1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]pirrolilo; y
    en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, oxo, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilamino, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, halogeno, fenilalquilo, fenilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilalquilo, fenilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, halohidroxialquilo y haloalquilo;
    a condicion de que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, no formen piperidinilo no sustituido, tiomorfolinilo no sustituido o hidroxialquilpirrolidinilo;
    o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es cicloalquilalcoxi, tetrahidrofuranilalcoxi, alquilsulfonilo o halofenilalquilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es ciclopropilmetoxi,
    tetrahidrofuranilmetoxi, isobutilsulfonilo o fluorofenilmetilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es haloazetidinilo, cicloalquilo o halocicloalquilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es
    difluoroazetidinilo, ciclopropilo o fluorociclobutilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que uno de R3 y R4 es alquilo y el otro es alquilo o haloalquilcicloalquilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R3 y R4 es metilo y el otro es ferc-butilo o trifluorometilciclopropilo.
    5
    10
    15
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    35
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    45
    50
    55
    60
    65
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 y R4, junto con el atomo
    de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es
    oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2,4]heptilo, 2-tia-5-aza-
    biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza-espiro[2,4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo o 5-aza- espiro[2,4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxialquilo, halogeno, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, oxo o hidroxilo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 y R4, junto con el atomo
    de nitrogeno al que estan unidos, forman heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que heterociclilo es
    oxazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 4-aza-espiro[2.4]heptilo, 2-tia-5-aza-
    biciclo[2.2.1]heptilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, 5-aza-espiro[2.4]heptilo, 1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, tiazolidinilo o 5-aza- espiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es heterociclilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, hidroximetilo, fluoro, aminocarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, oxo o hidroxilo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 y R4, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman dimetiloxazolidinilo, dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, trimetil-6- aza-biciclo[3.2.1]octilo, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinilo, 4-aza-espiro[2,4]heptilo, (aminocarbonil)(difluoro) pirrolidinilo, 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo, 5-aza-espiro[3.4]octilo, difluoro-5- aza-espiro[2,4]heptilo, 5-aza-espiro[2,4]heptilo, ferc-butoxicarbonil-1,8-diaza-espiro[4.5]decilo, aminocarbonil-1,1- dioxo-16-tiazolidinilo, aminocarbonil-1,1-dioxo-1,3-tiazolidinilo, (aminocarbonil)(metil)(hidroxil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)-5-aza-espiro[2,4]heptilo;
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 seleccionado entre
    ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    Dimetilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-carboxilico;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2-metil-propano-1 -sulfonil)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-etil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    Diisopropilamida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    (2-Metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)metanona;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-piridina-2-carboxilico;
    Metil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    ferc-Butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidiri-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    5
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    25
    30
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    50
    55
    60
    65
    Bencil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    Ester etilico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico; Acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-amino}-acetico; Bencil-ferc-butil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-metilcarbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxilico; ferc-Butil-dimetilcarbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dimetil-piperazin-2-ona; 4-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3,3-dietil-piperazin-2-ona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona; [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    [(S)-2-Ciclopropil-1 -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxflico;
    [Ciclopropil-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-metil]-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)- piridina-2-carboxilico;
    (+)-Metil-(3-metil-1 -piridazin-3-il-butil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    ferc-Butil-carbamoilmetil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-
    2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-oxa-5-aza-espiro[3.4]oct-5-il)-metanona;
    Etil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    N-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-acetamida;
    [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
    (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    (6-Ciclopropilmetoxi-5-trifluorometoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    (6-Cloro-5-ciclopropilmetoxi-piridin-2-il)-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    (1 -Acetil-piperidin-4-il)-ciclopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-
    5
    10
    15
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    50
    55
    60
    65
    carboxilico;
    Metil-fenil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    (1,4-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    (R) -2-ferc-Butil-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-metilimidazolidin-4-ona; (4-Aza-espiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    3-{1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperidin-4-il}-5,5-dimetil-pirrolidin-2-ona; (1S,4R)-2-Aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    (S) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
    ((1 S,4S)-5-Bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -piridin-2-il]- metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2-metil-3-fenil-piperidin-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-hidroxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona;
    Ester etilico del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-2-fenil-piperidina-3- carboxilico;
    (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    (25.45) -1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxamida; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(hexahidro-furo[2,3-c]pirrol-5-il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,2-dioxo-2A6-tia-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-metanona; ferc-Butil-(2-carbamoil-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico; (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxamida;
    Ester ferc-butilico del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza- espiro[4.5]decano-8-carboxilico
    (S)-1-{5-Ciclopropil-6-[(R,S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metoxi]-piridina-2-carbonil}-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    (S)-1-[5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    (+)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    (-)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    (25.45) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxamida;
    (25.45) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4-fluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    5
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    25
    30
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    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Ciclopropil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-
    2- carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3-hidroxi-1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(7-hidroxi-5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,5R)-8-oxa- 3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-il]-(1 R,5S)-3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-metanona;
    (R)-1-[5-Ciclopropil-6-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
    4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida;
    1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    (+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
    (-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-piperidina-2-carboxamida;
    (-)-4-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiomorfolina-3-carboxamida;
    (+)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    (-)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    3- (5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida;
    (-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-tiazolidina-4-carboxamida;
    1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(5-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1-oxa-7-aza-espiro[4.4]non-7-il)-metanona;
    (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]hept-5-il)-metanona;
    (5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    Ciclopropilmetil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 il)-metanona;
    Ester etilico del acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico;
    Ester metilico del acido 1 -[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilico;
    Ester bencilico del acido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-piperazina-1-
    carboxilico;
    Acido 3-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilico;
    Ester ferc-butflico del acido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxilico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (-)-3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida; [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(1,8-diaza-espiro[4.5]dec-1-il)-metanona; (-)1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxamida; (-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1 A6-tiazolidina-4-carboxamida; (1S,4R)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo--lA4-tiazolidina-4-carboxamida;
    (1 R,4S)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1-oxo--lA4-tiazolidina-4-carboxamida; (+)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1 A6-tiazolidina-4-carboxamida; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1 -il)-metanona; [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    (R) -3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-tiazolidina-4-carboxamida;
    (S) -1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-5,5-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    3-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-tiazolidina-4-carboxamida;
    (2S,4R)-1-[5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida;
    3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1-oxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    (2S,4R)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida;
    (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
    (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
    3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-1, 1 -dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida;
    3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1 -fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida;
    (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
    5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]metanona;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluoroazetidin-1 -il)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]metanona;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;
    (+)-(2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-
    carboxamida;
    [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il]metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona
    [5-Ciclopropil-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
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    40
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    50
    55
    60
    65
    (6S)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida;
    [(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-Hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-il]-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2- il]metanona;
    (2S)-1-[5-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-[3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]metanona;
    [6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-piridil]-(3-fluoro-3-metil-azetidin-1-il)metanona;
    (3-Ciclopropil-3-fluoroazetidin-1-il)-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-2-il]metanona;
    (-)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida; y
    (+)-5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-4-carboxamida.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 seleccionado entre
    ferc-Butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico;
    ferc-Butil-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-piridina-2-carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    Metil-(1 -trifluorometil-ciclopropil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2- carboxilico;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(2-metil-propano-1-sulfonil)-piridin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [5-Ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridin-2-il]-(4,4-dimetil-oxazolidin-3-il)-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)- metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-((S)-4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    (4-Aza-espiro[2.4]hept-4-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1S,4S)-2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
    (S)-1-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida;
    (-)-1-[6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxamida;
    (5-Aza-espiro[3.4]oct-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    [6-Ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-(1,1-difluoro-5-aza-espiro[2.4]hept-5-il)-metanona;
    (5-Aza-espiro[2.4]hept-5-il)-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridin-2-il]-metanona;
    Ester ferc-butilico del acido 1-[5-ciclopropil-6-(4-fluoro-bencil)-piridina-2-carbonil]-1,8-diaza-espiro[4.5]decano-8- carboxilico;
    (-)-3-(5-Ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonil)-1,1-dioxo-1 A6-tiazolidina-4-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; (-)-3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)piridina-2-carbonil]-1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida;
    5
    10
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    20
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    30
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    40
    45
    (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)-1-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; 3-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonil]1,1-dioxo-1,3-tiazolidina-4-carboxamida; y
    5-[6-(Ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
  13. 13. El compuesto ester 2-{[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carbonil]-metil-amino}-2- metil-propilico del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1 -il)-piridina-2-carboxilico.
  14. 14. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende una de las siguientes etapas:
    (a) la reaccion de un compuesto de formula (A)
    imagen2
    en presencia de NHR3R4, un agente de acoplamiento que forma un enlace amida y una base; o (b) la reaccion de un compuesto de formula (B)
    imagen3
    con un compuesto de formula R4-X;
    en la que R1 a R4 son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y X es un grupo saliente.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  16. 16. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehiculo terapeuticamente inerte.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento o profilaxis de dolor, ateroesclerosis, degeneracion macular senil, retinopatia diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retiniana, retinopatia de la prematuridad, sindrome isquemico ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad inflamatoria intestinal, lesion por isquemia-reperfusion, insuficiencia hepatica aguda, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo del aloinjerto, nefropatia cronica del aloinjerto, nefropatia diabetica, glomerulonefropatia, miocardiopatia, insuficiencia cardiaca, isquemia miocardica, infarto de miocardio, esclerodermia, lesion termica, escozor, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis, fiebre, cirrosis hepatica o tumores, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejia, accidente isquemico transitorio o uveitis.
    ***
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