ES2621958T3 - Derivados de pirazina como agonistas receptores de CB2 - Google Patents

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Uwe Grether
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi; R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4- azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5- azaespiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoílo, alquilcarboniloxi e hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirazina como agonistas receptores de CB2
La presente invencion se refiere a compuestos organicos utiles para la terapia y/o la profilaxis de un mamffero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoides 2.
La invencion se refiere en particular a un compuesto de la formula (I):
O
imagen1
N'
I3
R3
,R4
(I)
en la que:
R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi;
R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo;
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo;
o R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo
sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza- biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4-azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5-azaespiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoflo, alquilcarboniloxi e hidroxilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la formula (I) es util en particular para el tratamiento o profilaxis por ejemplo del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis.
El compuesto de la formula (I) es util en particular para el tratamiento o la profilaxis de la retinopatfa diabetica, la oclusion de la vena retinal o la uveitis.
Los receptores de canabinoides son un grupo de receptores de membrana celular que pertenecen al grupo mas amplio de los receptores asociados a la protefna G. Actualmente se conocen dos subtipos, denominados receptor de canabinoides 1 (CB1) y receptor de canabinoides 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amfgdala cerebelosa, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El CB2, que esta codificado por el gen CNR2, se expresa principalmente en la periferia, en celulas del sistema inmune, por ejemplo, en macrofagos y celulas T (Ashton, J.C. et al., Curr. Neuropharmacol. 5(2), 73-80, 2007; Miller, A.M. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 299-308, 2008; Centonze, D. et al., Curr. Pharm. Des. 14(23), 2370-42, 2008), y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 263-70, 2008). El receptor CB2 esta tambien ampliamente distribuido en el cerebro, en el que se halla primariamente en las microglias y no neuronas (Cabral, G.A. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 240-51,2008).
El interes por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado continuamente durante la ultima decada (actualmente 30-40 solicitudes de patente al ano), debido a que se ha constatado que varios de los primeros compuestos tienen efectos beneficiosos en los modelos preclfnicos de un gran numero de enfermedades humanas, incluido el color cronico (Beltramo, M., Mini. Rev. Med. Chem. 9(1), 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. et al., J. Neuroendocrinol. 20, supl. 1, 53-7, 2008), la regulacion de la masa osea (Bab, I. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 1828, 2008), la neuroinflamacion (Cabral, G.A. et al., J. Leukoc. Biol. 78(6), 1192-7, 2005), la lesion por
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isquemia/reperfusion (Pacher, P. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008), la fibrosis sistemica (Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009), la fibrosis hepatica (Julien, B. et al., Gastroenterology 128(3), 742-55, 2005; Munoz-Luque, J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 324(2), 475-83, 2008).
La lesion por isquemia/reperfusion (I/R) es la principal causa de lesiones de tejidos producidas en estados patologicos, tales como la apoplejfa, infarto de miocardio, derivacion cardiopulmonar y otras cirugfas vasculares, y en el trasplante de organos, y tambien como mecanismo principal de la lesion de organos finales que complican el curso del choque circulatorio de varias etiologfas. Todos estos estados patologicos se caracterizan por la disrupcion del riego sangufneo normal que se traduce en una oxigenacion insuficiente de los tejidos. La reoxigenacion, por ejemplo, la reperfusion, es el tratamiento empleado en ultimo extremo para restablecer la oxigenacion normal de los tejidos. Sin embargo, la ausencia de oxfgeno y de los nutrientes de la sangre crea una situacion, en la que el restablecimiento de la circulacion provoca un dano todavfa mayor a los tejidos. El dano de la lesion de reperfusion se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos danados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recien llegada, desencadenan un gran numero de factores inflamatorios, por ejemplo, las interleucinas, asf como radicales libres, en respuesta a la lesion del tejido. El restablecimiento del riego sangufneo reintroduce oxfgeno en las celulas, que provoca danos en las protefnas celulares, el ADN y la membrana plasmatica.
El preacondicionado isquemico remoto (RIPC) constituye una estrategia para potenciar la capacidad protectora endogena del organismo contra la lesion provocada por la isquemia y la reperfusion. Con el se describe el fenomeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusion transitoria no letal de un organo o tejido confiere resistencia al siguiente episodio de lesion de isquemia o reperfusion "letal" de un tejido u organo remoto. El mecanismo real, que hace que la isquemia y reperfusion transitoria de un organo o tejido confiera proteccion, es actualmente desconocido, a pesar de las diversas hipotesis que se han propuesto.
La hipotesis humoral propone que la sustancia endogena (por ejemplo, la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, la angiotensina I y otros factores humorales todavfa no identificados), generada en el organo o tejido remoto, penetra en el torrente circulatorio y activa su receptor correspondiente del tejido diana, reclutando de este modo diversos mecanismos intracelulares de cardioproteccion, que intervienen en el preacondicionado isquemico.
Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular el CB2, pueden intervenir en el preacondicionado y contribuir a prevenir la lesion de reperfusion regulando a la baja la respuesta inflamatoria (Pacher, P. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 252-62, 2008). De modo especffico, en los estudios recientes empleando agonistas herramienta CB2 se ha demostrado la eficacia de esta estrategia para reducir la lesion de I/R en el corazon (Defer, N. et al., Faseb. J. 23(7), 2120-30, 2009), el cerebro (Zhang, M. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 27(7), 1387-96, 2007), el hfgado (Batkai, S. et al., Faseb. J. 21(8), 1788-800, 2007) y los rinones (Feizi, A. et al., Exp. Toxicol. Pathol. 60(4-5), 405-10, 2008).
Ademas, durante los ultimos anos, un acervo creciente de obras tecnicas indica que el CB2 puede ser tambien interesante para un planteamiento subcronico o cronico. Se ha constatado que la regulacion al alza especffica del CB1 y del CB2 esta asociada en modelos animales de enfermedades cronicas relacionadas con la fibrosis (Garcia- Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009; Yang, Y.Y. et al., Liver Int. 29(5), 678-85, 2009) con la expresion relevante del CB2 en los miofibroblastos, las celulas que causan el progreso de la fibrosis.
Se ha demostrado que la activacion del receptor CB2 mediante un agonista selectivo del CB2 produce un efecto antifibrotico en la esclerosis sistemica difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 48(9), 1050-6, 2009) y el receptor CB2 se ha convertido en una diana crftica en los ensayos experimentales de fibrosis dermica (Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum. 60(4), 1129-36, 2009) y en la patofisiologfa del hfgado, incluidas las fibrogenesis asociadas con las enfermedades hepaticas cronicas (Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol. Clin. Biol. 31(3), 255-8, 2007; Mallat, A. et al., Expert Opin. Ther. Targets 11(3), 403-9, 2007; Lotersztajn, S. et al., Br. J. Pharmacol. 153(2), 286-9, 2008).
El documento WO 2008/040649 desvela derivados de pirazin-2-carboxamida que modula el receptor de CB2.
Los compuestos de la invencion se unen y modulan al receptor CB2 y tienen una actividad menor en el receptor CB1.
En la presente descripcion, el termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 atomos de carbono, en particular un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 atomos de carbono y mas en especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo C1-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los isomeros del pentilo, los isomeros del hexilo, los isomeros del heptilo y los isomeros del octilo, en especial el metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, mas en especial el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc- butilo e isopentilo. Los ejemplos especiales de alquilo son el metilo, etilo, isopropilo, butilo y terc-butilo, en particular el metilo, etilo y terc-butilo.
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El termino "cicloalquilo", solo o en combinacion, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono y en especial un anillo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo particular de cicloalquilo es el ciclopropilo.
El termino "alcoxi", solo o en combinacion, significa un resto de la formula alquil-O-, en la que el termino "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo, el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y ferc-butoxi. Son grupos "alcoxi" particulares el metoxi y el etoxi, en especial el metoxi.
El termino "oxi", solo o en combinacion, significa el grupo -O-.
Los terminos "halogeno" o "halo", solos o en combinacion, significan fluor, cloro, bromo o yodo y en particular fluor, cloro o bromo, mas en particular fluor y cloro. El termino "halogeno", en combinacion con otro grupo, indica la sustitucion de dicho grupo por lo menos por un halogeno, en particular la sustitucion por 1-5 halogenos, en especial 1-4 halogenos, es decir, por uno, dos, tres o cuatro halogenos. Un halogeno especial es el fluor.
El termino "haloalquilo", solo o en combinacion, indica un resto alquilo sustituido por lo menos por un halogeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halogeno, en especial de una a tres veces por halogeno. Un "haloalquilo" particular es el trifluormetilo.
El termino "haloalcoxi", solo o en combinacion, indica un resto alcoxi sustituido por lo menos por un halogeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halogeno, en especial de una a tres veces por halogeno. Son grupos "haloalcoxi" especiales el trifluoretoxi, fluoretoxi, fluorpropiloxi, difluoretoxi y difluorpropiloxi. Un "haloalcoxi" especial es el trifluoretoxi.
Los terminos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinacion, significan el grupo -OH.
El termino "carbonilo", solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-.
El termino "amino", solo o en combinacion, significa el resto amino primario (-NH2), el resto amino secundario (-NH-) o el resto amino terciario (-N-).
El termino "aminocarbonilo", solo o en combinacion, significa el grupo -C(O)-NH2.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades de las bases libres o de los acidos libres, que no son indeseables en sentido biologico ni en ningun otro sentido. Las sales se forman con acidos inorganicos, tales como el acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, en especial el acido clorhfdrico, o acidos organicos, tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido salicflico, N-acetilcistefna. Ademas, estas sales pueden prepararse por adicion de una base inorganica o una base organica a un acido libre. Las sales obtenidas a partir de bases inorganicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, que incluyen las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cfclicas y las resinas basicas de intercambio ionico, tales como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri-etilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. Los compuestos de la formula (I) pueden estar tambien presentes en forma de iones bipolares (zwitteriones). Las sales farmaceuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la formula (I) son las sales del acido clorhfdrico, del acido bromhfdrico, del acido sulfurico, del acido fosforico y del acido metanosulfonico.
Los "esteres farmaceuticamente aceptables" indican que el compuesto de la formula (I) puede derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en el compuesto original. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados esteres fisiologicamente aceptables y metabolicamente labiles, tales como los esteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo y esteres de pivaloiloximetilo. Adicionalmente estan dentro del alcance de esta invencion cualquier equivalente fisiologicamente aceptable de los compuestos de la formula (I), similares a los esteres metabolicamente labiles, que sean capaces de producir de nuevo in vivo los compuestos originales de la formula (I).
Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la formula (I) contiene uno o mas grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones aplicadas en uno o mas pasos de reaccion, pueden introducirse los grupos protectores apropiados (descritos por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a ed., Wiley, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crftico, aplicando para ello metodos bien conocidos de la tecnica. Tales grupos protectores pueden retirarse en un estadio posterior de la sfntesis, usando para ello metodos estandar ya descritos en la bibliograffa tecnica. Los ejemplos de grupos protectores son el ferc-butoxi-carbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
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Los compuestos de la formula (I) pueden contener varios centros asimetricos y pueden estar presentes en forma de enantiomeros opticamente puros, mezclas de enantiomeros, por ejemplo, racematos, diastereoisomeros opticamente puros, mezclas de diastereoisomeros, racematos diastereoisomericos o mezclas de racematos diastereoisomericos.
La expresion "atomo de carbono asimetrico" significa un atomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la convencion de Cahn-Ingold-Prelog, un atomo de carbono asimetrico puede tener una configuracion "R" o "S".
La invencion se refiere en particular a un compuesto de la formula (I), en la que
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo;
o R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4- azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo o tiomorfolinilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoilo y alquilcarboniloxi.
La invencion se refiere en particular a:
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es cicloalquilalcoxi;
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclopropilmetoxi o trifluoretoxi;
Un compuesto de la formula (I), en la que R1 es ciclopropilmetoxi;
Un compuesto de la formula (I), en la que R2 es ciclopropilo o difluorazetidinilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido o 5-azaespiro[2.4]heptilo sustituido, dichos pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido o 5-azaespiro[2.4]heptilo sustituido son el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5-azaespiro[2.4]heptilo sustituidos de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoilo, alquilcarboniloxi e hidroxilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4-aza- espiro[2.5]octilo, piperazinilo o 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]-octilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido o tiomorfolinilo sustituido, dichos pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido o tiomorfolinilo sustituido son el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, piperidinilo o tiomorfolinilo sustituidos de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoilo y alquilcarboniloxi, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2,1]heptilo, 7-oxa-4-aza- espiro[2.5]octilo, piperazinilo o 2-oxa-6-aza-espiro-[3.4]octilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo o 5-azaespiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halogeno y aminocarbonilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo, ferc-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)5-azaespiro[2.4]heptilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo o morfolinilo, y en el que heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre
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alquilo, halogeno y aminocarbonilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo, ferc-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o en la que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo o (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo;
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo,
isopropilo, ferc-butilo, metoxietilo, etoxicarbonilmetilo y metoxibutilo o en la que R3 y R4 junto con el atomo de
nitrogeno, al que estan unidos, forman un metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, dimetilmorfolinilo, 2-oxo-5-aza- biciclo[2.2.1 jheptilo, difluorpirrolidinilo, 7-oxa-4-aza-espiro[2.5]octilo, metoxicarbonilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, hidroxietilpiperazinilo, oxomorfolinilo, dimetiltiocarbamoilpirrolidinilo,
(metilcarboniloxi)(metil)pirrolidinilo, tetrafluorpirrolidinilo, metilcarboniloxipirrolidinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, (aminocarbonil)5-azaespiro[2.4]heptilo o (hidroxi)(alquil)(aminocarbonil)pirrolidinilo; y
Un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo,
isopropilo, ferc-butilo, metoxietilo, etoxicarbonilmetilo y metoxibutilo o en la que R3 y R4 junto con el atomo de
nitrogeno, al que estan unidos, forman un metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, dimetilmorfolinilo, 2-oxo-5-aza- biciclo[2.2.1 ]heptilo, difluorpirrolidinilo, 7-oxa-4-aza-espiro[2.5]octilo, metoxicarbonilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, hidroxietilpiperazinilo, oxomorfolinilo, dimetiltiocarbamoilpirrolidinilo,
(metilcarboniloxi)(metil)pirrolidinilo, tetrafluorpirrolidinilo, metilcarboniloxipirrolidinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, aminocarbonilpiperidinilo o aminocarboniltiomorfolinilo.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de la formula (I) seleccionado entre:
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
ferc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(1R,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
ferc-butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
etil-isopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona;
ester etflico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}- acetico;
(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2- carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxflico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
ester metflico del acido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxflico;
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona;
amida del acido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxflico;
amida del acido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina- 2-carboxflico;
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[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
ester metflico del acido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2- carboxflico;
4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-morfolin-2-ona;
dimetilamida del (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbotioic;
1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico;
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
(S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidin-3-il ester del acido acetico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona;
1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
ferc-butil-metil-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxflico;
[5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxflico;
amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxflico;
amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2- carboxflico;
amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxflico;
amida del acido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3- carboxflico;
amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2- carboxflico; y
amida del acido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxflico.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de la formula (I) seleccionado entre:
(±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida;
(2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxamida;
y
(2S)-1-[5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoretoxi)-pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxamida.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de la formula (I), seleccionado entre:
ferc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
ferc-butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico;
(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carboxflico;
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2-di-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
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amida del acido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2- carboxflico;
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico; y
amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico.
La invencion se refiere ademas al compuesto (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]- 5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
El compuesto de la formula (I) puede prepararse por un proceso que comprende acoplar un compuesto de la formula II:
imagen2
II
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en el presente documento, con una amina de la formula III:
HN
I
R
3
R4
III
en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por metodos de acoplamiento amfdico conocidos en la tecnica, como por ejemplo con la intervencion de un agente de acoplamiento amfdico y, si se desea, convertir el compuesto de la formula (I) resultante en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, de R1 a R4 tienen en los esquemas siguientes los significados dados anteriormente.
Los compuestos de la formula III o II pueden contener grupos funcionales que podrfan interferir en los procedimientos de acoplamiento descritos durante el paso del acoplamiento amfdico (II a I). En este caso, se da por supuesto que el III o el II tienen que protegerse de modo conveniente por metodos conocidos en la tecnica antes de realizar el procedimiento de acoplamiento amfdico y los compuestos resultantes tienen que desprotegerse despues del paso del acoplamiento por metodos conocidos en la tecnica para entregar los compuestos de la formula (I).
Los agentes de acoplamiento amfdico para la reaccion de los compuestos de la formula II con las aminas de la formula III son por ejemplo el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de O-benzotriazol- 1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o el hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Son agentes de acoplamiento especiales el TBTU y el HATU. Las bases adecuadas incluyen la trietilamina, N- metilmorfolina y en especial la diisopropiletilamina. Los metodos alternativos conocidos en la tecnica pueden iniciarse mediante la preparacion de cloruro de acido del compuesto II y acoplandolo con una amina de la formula III en presencia de una base apropiada.
La sfntesis del compuesto de la formula (I) puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas siguientes.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con esquema 1 se puede usar el compuesto AA (ester metflico del acido 5- cloro-pirazin-2-carboxflico, CAN 33332-25-1) como material de partida para la sfntesis de los compuestos I-a, en los que R2 es haloazetidinilo (R2a es haloazetidinilo). El compuesto AA esta disponible en el mercado o pueden sintetizarse por un experto en la materia como se describe en la bibliograffa tecnica.
El compuesto AB puede prepararse a partir del AA por reaccion de la haloazetidina correspondiente en presencia de
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una base, en particular de la trietilamina, en un disolvente inerte, en particular el dioxano, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45 °C.
La conversion del compuesto AB en el AC puede efectuarse por bromacion aromatica electrofila en un disolvente adecuado, en particular por bromacion con N-bromosuccinimida en cloroformo a una temperatura elevada, en particular a 60 °C, o usando otras condiciones conocidas de la bibliograffa tecnica.
Por saponificacion del ester de la formula general AC por metodos que los expertos en la materia ya conocen - por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH acuosos en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente adecuado, a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - se obtiene el acido de la formula general AD.
O
Cl
N
N
O
Esquema 1 O
imagen3
O
O
imagen4
O^
AA
AB
AC
HN
i
.R4
O
R
R
2a
imagen5
N
N
I 3
R3
,R4
R
III
R
R
2a
N
N
O
V^OH
R—OH AE
Biv
O
V^OH
R2a^|\f
I-a
Il-a
AD
Los compuestos AD pueden transformarse en compuestos Il-a por reaccion con un alcohol primario o secundario AE oportunamente sustituido, en presencia de una base, por ejemplo, hidroxido potasico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo, DMSO, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular a temperatura ambiente.
El compuesto Il-a puede transformarse ademas en el compuesto l-a por acoplamiento de un compuesto de la formula Il-a con una amina de la formula Ill por metodos de acoplamiento amfdico conocidos en la tecnica, por ejemplo, con intervencion de un agente de acoplamiento amfdico en condiciones basicas. Para efectuar esta transformacion pueden emplearse por ejemplo reactivos de acoplamiento del tipo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1 -hidroxi-1,2,3- benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un metodo conveniente consiste en usar, por ejemplo, el hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU) y una base, por ejemplo, la N-etil-N-isopropil- propano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los metodos alternativos conocidos en la tecnica empiezan obteniendo el cloruro de acido del Il-a y acoplandolo con una amina de la formula Ill en presencia de una base adecuada.
Las aminas Ill estan disponibles en el mercado, descritas en la bibliograffa tecnica, pueden sintetizarse por un experto en la materia o pueden obtenerse del modo descrito en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de la formulas AE o Ill, contienen uno o mas grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores (P) apropiados (como se describe por ejemplo por T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., 3a edicion, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crftico aplicando metodos bien conocidos de qufmica organica. Tales grupos protectores pueden retirarse en un paso posterior de la sfntesis aplicando para ello metodos estandar ya conocidos de qufmica organica.
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Si uno o mas de los compuestos de las formulas AE o III contienen centros quirales, entonces las piridinas de la formula I-a pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden separarse por ejemplo en sus antfpodas por formacion de sus sales diastereomericas o por separacion de las antfpodas mediante metodos cromatograficos especfficos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento de acuerdo con el esquema 2 se puede usar el compuesto BA (3,5-dibromo-2- pirazinamina, CAN 24241-18-7) como material de partida para la sfntesis de los compuestos I-b, en los que R2 es cicloalquilo (R2b es cicloalquilo).
El compuesto BA puede transformarse en compuestos BB por reaccion con un alcohol primario o secundario AE adecuado sustituido en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sodico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo, DMF, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular a temperatura ambiente.
Por proteccion de los compuestos de la formula general BB con Boc por metodos que los expertos en qufmica organica conocen bien - por ejemplo empleando el dicarbonato de di-ferc-butilo en un disolvente inerte, en especial el diclorometano, en presencia de una cantidad catalfticamente suficiente de una base, en especial de dimetilaminopiridina - se obtienen los compuestos de la formula general BC, si en la reaccion se emplea un exceso de dicarbonato de di-ferc-butilo.
Esquema 2
imagen6
R—OH AE
R\ ^Br
H2N N BB
imagen7
Br
BC
imagen8
BD
O
R
N
O
H2N N
BE
imagen9
R2b-M
BG
BF
r1
N
O
O
R2b^N
R
N
O
V"^OH
R2b^N^
HN
i
R
,R
-3 III
R1
R2b
N
N
O
N
i
R
,R4
3
BH
Il-b
l-b
Los compuestos de la formula general BD pueden obtenerse a partir de compuestos de la formula general BC por una reaccion de carbonilacion catalizada con paladio (II), en especial acetato de paladio (II), en presencia de una base adecuada, tal como una base amina terciaria, en especial la trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, en especial el metanol.
Por solvolisis de los compuestos de la formula general BD protegidos con boc por metodos que los expertos en qufmica organica conocen bien - por ejemplo, empleando un disolvente protico, en especial el metanol, a una temperatura elevada, en especial la temperatura de reflujo - se obtienen los compuestos de la formula general BE.
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Los compuestos de la formula general BF pueden obtenerse a partir de compuestos de la formula general BE por reaccion con agentes nitrosantes, por ejemplo, un nitrito metalico o un nitrito organico, mas en especial el nitrito de terc-butilo, en presencia de una fuente de bromuro, por ejemplo, el acido bromhfdrico o mas en especial el trimetilbromosilano, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, mas en especial el dibromometano.
Los compuestos BH, en los que R2 es cicloalquilo (R2b es cicloalquilo) pueden obtenerse a partir de los BF acoplando un compuesto cicloalquil- o cicloalquenil-metal BG adecuado sustituido, en especial un acido ciclopropilboronico o una sal ciclopropiltrifluoro-borato con el compuesto BF en presencia de un catalizador adecuado, en especial un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio (II), en presencia de ciclohexilfosfina, en un disolvente inerte de tipo tolueno, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo fosfato potasico. En los casos, en los que el experto en qufmica organica prefiera condensar con un compuesto cicloalquenil-metal, por ejemplo los esteres del acido cicloalquenilboronico, entonces los compuestos bH se obtendran solamente despues de un paso adicional de hidrogenacion, por ejemplo por hidrogenacion con gas hidrogeno en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbon, en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a temperaturas y presiones adecuadas, en especial a temperatura ambiente y presion normal.
Por saponificacion del ester de la formula general BH por metodos que los expertos en qufmica organica conocen bien - por ejemplo, empleando LiOH, NaOH o KOH acuosos en tetrahidrofurano/etanol o en otro disolvente apropiado, a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - se obtiene el acido de la formula general Il-b.
El compuesto ll-b puede transformarse tambien en el compuesto l-b por condensacion de un compuesto de la formula ll-b con una amina de la formula Ill por metodos de condensacion amfdica ya conocidos en qufmica organica, por ejemplo, con intervencion de un agente de condensacion amfdica en condiciones basicas. Para efectuarse semejante transformacion pueden emplearse por ejemplo reactivos de condensacion del tipo N,N'- carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexil-carbo-diimida (DCC), clorhidrato de la 1-(3-dimetilamino-propil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorfosfato de 1-[bis(di-metilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluorborato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU) o hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un metodo conveniente consiste en utilizar por ejemplo el hexafluorfosfato de O-benzotriazol-N, N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU) y una base, por ejemplo, N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los metodos alternativos ya conocidos de qufmica organica empiezan obteniendo el cloruro de acido del ll-b y condensandolo con una amina de la formula Ill en presencia de una base adecuada.
Las aminas Ill son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliograffa tecnica, que los expertos en qufmica organica pueden sintetizar o que pueden obtenerse del modo descrito en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de la formulas AE, BG o Ill, contienen uno o mas grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o mas pasos de reaccion, entonces podran introducirse grupos protectores (P) apropiados (descritos por ejemplo por T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., 3a edicion, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crftico aplicando metodos bien conocidos en la tecnica organica. Tales grupos protectores pueden retirarse en un paso posterior de la sfntesis aplicando para ello metodos estandar conocidos en la tecnica.
Si uno o mas de los compuestos de las formulas AE, BG o Ill contienen centros quirales, entonces las piridinas de la formula l-a pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereomeros o enantiomeros, que pueden separarse por metodos bien conocidos de la tecnica, por ejemplo, HPLC (quiral) o cristalizacion. Los compuestos racemicos pueden separarse por ejemplo en sus antfpodas por formacion de sus sales diastereomericas o por separacion de las antfpodas mediante metodos cromatograficos especfficos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
La invencion se refiere tambien a un proceso de obtencion de un compuesto de la formula (I), que comprende en la reaccion de un compuesto de la formula (II)
O
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OH
(ll)
en presencia de NHR3R4, un agente de condensacion amfdica y una base, en la que de R1 a R4 son como se han definido anteriormente.
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Los agentes de condensacion amfdica y las bases adecuadas para el proceso de la invencion son como se han definido anteriormente.
La invencion se refiere tambien en particular a:
El uso de un compuesto de la formula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis;
El uso de un compuesto de la formula (I) para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis;
La invencion tambien se refiere a:
Un compuesto de la formula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis; y
La presente divulgacion tambien se refiere en particular a: Un metodo para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis, dicho metodo consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la formula (I) a un paciente n necesidad del mismo.
La invencion se refiere en especial a un compuesto de la formula (I) para el tratamiento o profilaxis de la isquemia, la lesion de reperfusion, la fibrosis hepatica o la fibrosis renal, en particular la isquemia o la lesion de reperfusion.
La invencion se refiere ademas en especial a un compuesto de la formula (I) para el tratamiento o profilaxis de retinopatfa diabetica, la oclusion de la vena retinal o la uveitis.
La invencion se refiere ademas a un compuesto de la formula (I), cuando se elabora de acuerdo con un proceso de la invencion.
Otra forma de ejecucion de la invencion proporciona composiciones farmaceuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invencion y un vehfculo, diluyente o excipiente terapeuticamente inerte, asf como metodo de uso de los compuestos de la invencion para fabricar semejantes composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la formula (I) pueden formularse mezclandolos a temperatura ambiente, un pH apropiado y en un grado de pureza deseado, con vehfculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehfculos que no son toxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, para generar una forma de administracion galenica. El pH de la formulacion dependera principalmente del uso concreto y de la concentracion de compuesto, pero se situara con preferencia en cualquier valor comprendido entre aprox. 3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la formula (I) se
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formula en un tampon acetato, de pH 5. En otra forma de ejecucion, los compuestos de la formula (I) son esteriles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composicion solida o amorfa, como formulacion liofilizada o solucion acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de manera consistente con la buena practica medica. Los factores a tomar en consideracion en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamffero concreto a tratar, el estado clfnico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de actuacion del agente, el metodo de administracion, el regimen de administracion y otros factores que los facultativos ya conocen.
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier medio adecuado, incluida la administracion oral, topica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdermica, parenteral, subcutanea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradermica, intratecal, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administracion intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y subcutanea. Los compuestos de la invencion pueden administrarse en particular por via intravitreal.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en cualquier forma adecuada, por ejemplo, tabletas, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, nebulizaciones, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Tales composiciones pueden llevar los componentes convencionales de los preparados farmaceuticos, por ejemplo, diluyentes, vehfculos, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos.
Una formulacion tfpica se fabrica mezclando un compuesto de la presente invencion y un vehfculo o excipiente. Los expertos en farmacia ya conocen los vehfculos y excipientes idoneos, que se han descrito con detalle, por ejemplo en Ansel, Howard C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden incluir ademas uno o varios tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, humectantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, fragancias, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para conferir al farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) una forma de presentacion elegante o para facilitar la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, del medicamento).
La invencion se ilustra a continuacion con los siguientes ejemplos, cuyo caracter no es limitante.
Ejemplos
Abreviaturas
p.eb. = punto de ebullicion; CAN = numero de registro CAS; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DIEA = N-etil-N-isopropilpropano-2-amina; DMF = dimetilformamida; DMSO = sulfoxido de dimetilo; dppf = 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno; El = ionizacion electronica; IEN = electrospray; h = hora; HATU = hexafluorfosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiliso-uronio; HBTU = hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; HPLC = CL = cromatograffa de lfquidos de alta eficacia; m-CPBA = acido meta-cloroperoxibenzoico; p.f. = punto de fusion; EM = espectrometrfa de masas; RMN = resonancia magnetica nuclear: los datos se expresan en partes por millon (6) referidas al patron interno tetrametilsilano y toman como referencia la serial de bloqueo del deuterio del disolvente patron (DMSO-d6 a menos que se indique otra cosa); las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hercios; Rt = tiempo de retencion; TBME = eter de metilo y terc- butilo; TBTU = tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; TEMPO = radical 2,2,6,6-tetra- metilpiperidin-1-oxilo; TFA = acido trifluoracetico; THF = tetrahidrofurano; CCF = cromatograffa de capa fina.
Ejemplo 1
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
a) 5-bromo-3-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-ilamina
O.
H2N
N
N
Br
A una solucion del ciclopropil-metanol (16,47 ml, 205,62 mmol) en DMSO (200 ml) se le anadio a 0 °C hidruro sodico (al 60 % en aceite, 4,93 g, 205,62 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 0 °C durante 2 horas. A esta suspension
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se le anadio la 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina (20 g, 79,09 mmol) en DMSO (40 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se repartio la mezcla entre agua (300 ml) y acetato de etilo y se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa (500 g de gel de sflice, acetato de etilo al 10 % en hexano), para dar el producto deseado (14 g, 72,52 %) en forma de solido de color amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 94,7 %, 244,0 [MH+].
b) [5-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)pirazin-2-il]imido-dicarbonato de di-ferc-butilo
imagen11
A una solucion de la 5-bromo-3-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-ilamina (30 g, 122,91 mmol) en DCM (200 ml) se le anadieron el dicarbonato de di-ferc-butilo (67,7 ml, 307,26 mmol) y la 4-dimetilaminopiridina (1,49 g, 12,29 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartio la mezcla entre agua (300 ml) y diclorometano, se separo la fase organica, se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa (600 g de gel de sflice, acetato de etilo del 5 % al 7 % en hexano), para dar el producto deseado (45 g, 82,8 %) en forma de aceite de color amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 94,7 %, 445,0 [MH+].
c) 5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-(ciclopropil-metoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo
imagen12
A una solucion del [5-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)-pirazin-2-il]imido-dicarbonato de di-ferc-butilo (20 g, 45,05 mmol) en metanol (200 ml) se le anadieron el PdChdppfC^Ch (4,04 g, 4,95 mmol) y la trietilamina (9,5 ml, 67,57 mmol) y con una presion de 3,2 MPa (32 bar) de monoxido de carbono se agito la mezcla a 80 °C durante 5 horas. Despues de la expansion y el enfriamiento, se retiro el solido por filtracion. Se separo la fase organica, se lavo con salmuera (300 ml), se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa (Combi-Flash, 120 g, acetato de etilo del 15 % al 20 % en hexano), para dar el producto deseado (14 g, 73,7 %) en forma de semisolido de color amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 96,1 %, 424,4 [MH+].
d) ester metflico del acido 5-amino-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico
A O
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O
H2N
Se suspendio el 5-[bis(ferc-butoxicarbonil)amino]-6-(ciclopropilmetoxi)pirazin-2-carboxilato de metilo (15 g, 35,46 mmol) en metanol (150 ml) y agua (225 ml) y se calento la mezcla a 100 °C durante 12 horas. Despues de enfriar, se formo un solido de color blanco, que se filtro y se seco al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (5,7 g, 72,2 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,7 %, 224,2 [MH+].
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e) ester metflico del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbox[lico
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O
Se suspendio el ester metflico del acido 5-amino-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (10 g, 44,84 mmol) en dibromometano (150 ml). A esta suspension se le anadio a 0 °C el bromuro de trimetilsililo (14,8 ml, 112,11 mmol) y despues el nitrito de ferc-butilo (57,5 ml, 448,43 mmol) y se agito la mezcla a esta temperatura durante 3 horas. Se repartio la mezcla entre agua (190 ml) y acetato de etilo, se lavo la fase organica con salmuera (200 ml), se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa (Combi-Flash, 80 g, acetato de etilo al 20 % en hexano), obteniendose el producto deseado (6,3 g, 46,6 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 90,7 %, 287,2 [MH+].
f) ester metflico del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico
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Se disolvieron el ester carboxflico del acido 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (5 g, 17,42 mmol), el fosfato potasico tribasico (12,9 g, 60,98 mmol) y el acetato de paladio (II) (389 mg, 1,74 pmol) en tolueno (45 ml) y agua (5 ml) y se desgasifico la mezcla de reaccion con argon durante 15 minutos. Se anadieron el acido ciclopropilboronico (2,9 g, 34,84 mmol) y la triciclohexilfosfina (0,487 g, 1,74 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a 60 °C durante 16 horas. Se repartio la mezcla entre agua y acetato de etilo, se lavo la fase organica con salmuera (100 ml), se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa (Combi-Flash, 80 g, acetato de etilo del 10 % al 15 % en hexano), obteniendose el producto deseado (2,6 g, 60,1 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 98,9 %, 249,2 [MH+].
g) acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico
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A una solucion del ester metflico del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (7 g, 28,23 mmol) en THF (20 ml) y H2O (10 ml) se le anadio el hidroxido de litio (1,54 g, 26,69 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se evaporo el disolvente al vacfo y se diluyo el residuo con H2O (20 ml). Se acidifico la fase acuosa con acido clorhfdrico (1 M, pH~ 2-3) y se separo el solido. Se trituro el solido con tolueno (25 ml) y se seco al vacfo, obteniendose el compuesto del tftulo (5,3 g, 86,6 %) en forma de solido cristalino de color blanco; CLEM (area picos UV, IEN) 93,2 %, 233,2 [M-H'].
h) (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
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Se suspendio el acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (50 mg, 00,21 mmol) en DMF (1,5 ml). Se le anadieron el reactivo de Mukaiyama (CAN 878-23-9, 117 mg, 0,42 mmol), la DIEA (0,16 ml, 1,12 mmol) y la (R)-2-metilpirrolidina (CAN 41720-98-3; 15 mg, 0,17 mmol) y se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y agua; se seco la fase organica con Na2SO4, se filtro y
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se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por HPLC en fase inversa preparativa (Xterra-RP18, 10 pm, 19 x 250 mm/acetonitrilo/acetato amonico 10 mM en agua), obteniendose el producto deseado (15 mg, 64 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 90,6 %, 302,2 [MH+].
Ejemplo 2
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
a) ester metflico del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
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N.
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N
O
Se disolvio el ester metflico del acido 5-cloro-pirazin-2-carboxflico (CAN 33332-25-1; 15 g, 86,92 mmol) en dioxano (100 ml). A esta solucion se le anadio el clorhidrato de la 3,3-difluoro-azetidina (CAN 288315-03-7; 13,51 g, 104,31 mmol) y la tri-etilamina (31,3 ml, 226 mmol). Se agito la mezcla a 45 °C durante 22 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio salmuera (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las fases organicas sucesivamente con una solucion de bicarbonato sodico (al 10 %, 300 ml) y salmuera (200 ml); se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa ultrarrapida (200 g de gel de sflice, acetato de etilo del 30 % al 50 % en hexano), para dar el producto deseado (15 g, 75,3 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 98,6 %, 230,4 [MH+].
b) ester metflico del acido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
O
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A una solucion del ester metflico del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (16,5 g, 72,05 mmol) en cloroformo (200 ml) se le anadio en porciones a 60 °C la N-bromosuccinimida (25,64 g, 151,34 mmol) y se agito la mezcla a 60 °C durante 20 horas. Despues de enfriar, se anadio agua (400 ml), se separo la fase organica y se lavo sucesivamente con agua (200 ml) y salmuera (200 ml); se seco con Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Se purifico el material en bruto por cromatograffa ultrarrapida (200 g de gel de sflice, acetato de etilo al 50 % en hexano), para dar el producto deseado (17 g, 77,2 %) en forma de solido de color ligeramente amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 97,8 %, 308,0 [MH+].
c) acido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
O
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A una solucion del ester metflico del acido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (6,0 g, 19,48 mmol) en THF (20 ml) y H2O (10 ml) se le anadio el hidroxido de litio (1,06 g, 25,32 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporo el disolvente al vacfo y se diluyo el residuo con H2O (30 ml). Se acidifico la fase acuosa con acido clorhfdrico (1 M, pH~ 2-3) y se separo el solido. Se trituro el solido con tolueno (25 ml) y se seco al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (4,0 g, 70,2 %) en forma de solido cristalino de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 294,2 [MH+].
d) acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
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5 A una solucion del ciclopropil-metanol (4,96 ml, 61,21 mmol) en DMSO seco (90 ml) se le anadio en porciones a temperatura ambiente el hidroxido potasico (5,89 g, 107,12 mmol). A esta solucion se le anadio una solucion del acido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (9,0 g, 30,61 mmol) en DMSO (10 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio agua (100 ml) y se acidifico la fase acuosa con acido clorhfdrico acuoso (del 10 %, hasta pH ~ 3-4) y se filtro el solido. Se trituro el solido con tolueno (50 ml) y 10 se seco al vacfo, obteniendose el compuesto del tftulo (8,0 g, 91,6 %) en forma de solido cristalino blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 286,2 [MH+].
e) [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1 h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la (R)-2- metilpirrolidina (CAN 41720-98-3; 15 mg, 0,17 mmol) y se aislo (25 mg, 40,4 %) en forma de solido de color 20 blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 98,42 %, 431,0 [MH+].
Ejemplo 3
terc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico 25
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la terc-butil-(2- 30 metoxi-etil)-amina (Can 22687-22-5; 20 mg, 0,14 mmol) y se aislo (35 mg, 69,9 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 399,2 [MH+].
Ejemplo 4
35 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
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la 3,3-dimetilmorfolina (CAN 59229-63-9; 22 mg, 0,14 mmol) y se aislo (50 mg, 67,08 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 93,6 %, 383,2 [MH+].
Ejemplo 5 5
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona
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10 Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,35 mmol) y la (S)-2- metilpirrolidina (CAN 59335-84-1; 25 mg, 0,28 mmol) y se aislo (74 mg, 59,9 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,5 %, 353,0 [MH+].
15 Ejemplo 6
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona
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F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el 2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]heptano (CAN 909186-56-7; 20 mg, 0,17 mmol) y se aislo (60 mg, 59,9 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 93,0 %, 367,0 [MH+].
Ejemplo 7
ferc-butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la N-ferc-butil- metilamina (CAN 14610-37-8; 25 mg, 0,26 mmol) y se aislo (46 mg, 74,1 %) en forma de solido de color 35 blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 93,8 %, 355,2 [MH+].
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[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona
F
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F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el clorhidrato de la 3,3-difluoro-pirrolidina (CAN 163457-23-6; 37 mg, 0,26 mmol) y se aislo (30 mg, 46,1 %) en forma de solido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,8 %, 375,2 [MH+].
Ejemplo 9
etil-isopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 19,4 mg, 68 pmol) y la N-etil-2- propanamina (CAN 19961-27-4; 8,2 pl, 68 pmol) y se aislo (16,8 mg, 70 %) en forma de aceite de color amarillo; CLEM (area picos UV, IEN) 99,8 %, 375,2 [MH+].
Ejemplo 10
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona
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F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el 7-oxa-4- azaespiro[2.5]octano (CAN 218595-22-3; 17 mg, 0,14 mmol) y se aislo (45 mg, 67,4 %) en forma de solido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 380,8 [MH+].
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ester etflico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-amino}-acetico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,35 mmol) y el ester etflico del acido terc-butilamino-acetico (CAN 37885-76-0; 45 mg, 0,28 mmol) y se aislo (50 mg, 33,4 %) en forma de lfquido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 427,0 [MH+].
Ejemplo 12
(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,35 mmol) y la (2-metoxi- 1,1-dimetil-etil)-metil-amina (CAN 1177316-77-6; 43 mg, 0,28 mmol) y se aislo (70 mg, 52 %) en forma de lfquido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,8 %, 384,8 [MH+].
Ejemplo 13
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
O
O
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,35 mmol) y la 2,2- dimetilmorfolina (CAN 147688-58-2; 33 mg, 0,28 mmol) y se aislo (60 mg, 44,7 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 382,8 [MH+].
Ejemplo 14
(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico
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metil-amina (CAN 1177316-77-6; 37,44 mg, 0,32 mmol) y se aislo (30 mg, 42,1 %) en forma de liquido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 334,0 [MH+].
Ejemplo 15 5
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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10 Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 50 mg, 0,21 mmol) y la 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 51 mg, 0,32 mmol) y se aislo (65 mg, 97,0 %) en forma de liquido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 317 [MH+].
15 Ejemplo 16
ester metilico del acido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxflico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 50 mg, 0,21 mmol) y el ester metilico del acido (S)- pirrolidin-2-carboxflico (CAN 43041-12-9; 42 mg, 0,32 mmol) y se aislo (26 mg, 35,6 %) en forma de liquido pegajoso incoloro; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 345,8 [MH+].
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Ejemplo 17
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 50 mg, 0,21 mmol) y el 7-oxa-4-azaespiro[2.5]- octano (CAN 126616-59-9; 36,2 mg, 0,32 mmol) y se aislo (55 mg, 78,5 %) en forma de liquido pegajoso incoloro; 35 CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 330,2 [MH+].
Ejemplo 18
amida del acido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxflico 40
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solido de color ligeramente amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 411,1486 [M+HCOO+].
Ejemplo 19
5 amida del acido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2- carboxflico
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10 Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el clorhidrato de la (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarboxamida (1:1) (CAN 426844-51-1; 36 mg, 0,19 mmol) y se aislo (29 mg, 40 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 418,1504 [MH+].
15 Ejemplo 20
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona
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F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el 2-piperazin- 1-il-etanol (CAN 103-76-4; 18,27 mg, 0,14 mmol) y se aislo (22 mg, 31,6 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 398,2 [MH+].
Ejemplo 21
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la 2,2- dimetilpirrolidina (cAn 35018-15-6; 15 mg, 0,17 mmol) y se aislo (42 mg, 65,6 %) en forma de solido de color 35 blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,5 %, 367,2 [MH+].
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ester metflico del acido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-2- carboxflico
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Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el ester metflico del acido (R)-pirrolidin-2-carboxflico (CAN 2577-48-2; 22 mg, 0,17 mmol) y se aislo (32 mg, 46,3 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 397,2 [mH+].
Ejemplo 23
4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-morfolin-2-ona
A O
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N
N
O
O
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y morfolin-2-ona (CAN 4441-15-0; 18 mg, 0,17 mmol) y se aislo (4 mg, 4,68 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 369,2 [MH+].
Ejemplo 24
dimetilamida del acido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-2- carbotioico
OH:A
O ^N\
F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la dimetilamida del acido (R)-pirrolidin-2-carbotioico (27 mg, 0,17 mmol) y se aislo (19 mg, 25,6 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 426,2 [MH+].
5
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40
1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico
imagen49
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 50 mg, 0,21 mmol) y el 3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico (30 mg, 0,21 mmol) y se aislo (30 mg, 40 %) en forma de solido pegajoso de color blanquecino; CLEM (area picos UV, IEN) 100 %, 359,8 [MH+].
Ejemplo 26
(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen50
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 50 mg, 0,21 mmol) y la 3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0,21 mmol) y se aislo (50 mg, 65,8 %) en forma de solido pegajoso de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 93,20 %, 360,2 [MH+].
Ejemplo 27
(S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-3-il ester del acido acetico
A O
O
F
imagen51
F
N
N
N^\
imagen52
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el (S)-pirrolidin- 3-il ester del acido acetico (21,93 mg, 0,17 mmol) y se aislo (40 mg, 57,8 %) en forma de solido pegajoso de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 397,0 [MH+].
Ejemplo 28
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona
O
^OWSi^
F
imagen53
F
N
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6-
5
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35
40
ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el 2-oxa-6-aza- espiro[3.4]octano (CAN 220290-68-6; 20 mg, 0,17 mmol) y se aislo (25 mg, 37,8 %) en forma de solido pegajoso de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,8 %, 381,0 [MH+].
Ejemplo 29
1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico
A O
O
F
imagen54
F
N
N
N^S
O
't
O
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y el 3-metil- pirrolidin-3-il ester del acido acetico (25 mg, 0,17 mmol) y se aislo (20 mg, 28,2 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 411,2 [MH+].
Ejemplo 30
[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen55
O
N
F
F
""F
F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 0,17 mmol) y la 3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidina (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0,21 mmol) y se aislo (45 mg, 60 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 99,4 %, 411,4 [MH+].
Ejemplo 31
ferc-butil-metil-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxflico a) acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxflico
F O
imagen56
F
A una solucion del 2,2,2-trifluoretanol (0,496 ml, 6,8 mmol) en DMSO seco (12 ml) se le anadio a temperatura ambiente el hidroxido potasico (0,668 g, 11,9 mmol) y despues el acido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin- 2-carboxflico (1,0 g, 3,4 mmol). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se anadio agua (100 ml), la mezcla se acidifico con acido clorhfdrico acuoso (del 10 %, pH~3-4) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases organicas con agua, se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se cristalizo el solido en acetato de etilo anadiendo heptano y se seco al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (0,96 g, 90,1 %) en forma de solido cristalino de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 91 %, 312,0417 [M-H-].
5
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b) ferc-butil-metil-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-carbox[lico
imagen57
F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 31a, 40 mg, 0,128 mmol) y la N,2- dimetil-2-propanamina (CAN 14610-37-8; 16,9 pl, 0,140 mmol) y se aislo (48 mg, 98 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 91 %, 383,1519 [MH+].
Ejemplo 32
[5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona
imagen58
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 31a, 40 mg, 0,128 mmol) y la 2,2- dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 14 mg, 0,140 mmol) y se aislo (49 mg, 97 %) en forma de solido de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 91 %, 395,1507 [MH+].
Ejemplo 33
amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-piperidin-2-carboxflico
imagen59
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,351 mmol) y la 2- piperidinacarboxamida (CAN 19889-77-1; 49,4 mg, 0,368 mmol) y se aislo (120 mg, 87 %) en forma de solido ligeramente amarillo; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 396,1851 [MH+].
Ejemplo 34
amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico
a) 4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo
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A una solucion de la 4,4-dimetil-prolina (1,7 g, 11,8 mmol) en dioxano seco (29 ml) y agua (24 ml) se le anadio una solucion 1 N hidroxido sodico (9 ml) y despues se anadio lentamente a temperatura ambiente el dicarbonato de di- ferc-butilo (1,80 g, 8,2 mmol) disuelto en dioxano (5 ml). Se anadio mas cantidad de la solucion 1 N de hidroxido sodico (3 ml) y se agito la mezcla durante una noche. Se anadio mas cantidad de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,80 g, 8,2 mmol) disuelto en dioxano (5 ml) y se continuo la agitacion durante 3 horas. Se concentro la mezcla, se le anadio una solucion 1 N de bisulfito sodico (22 ml) y se extrajo la suspension con acetato de etilo. Se lavaron las fases organicas con agua y salmuera, se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se cristalizo el solido en eter de dietilo anadiendo heptano y se seco al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (2,54 g, 89 %) en forma de solido cristalino blanco; EM (IeN) 242,0 [M-H-].
b) 4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo)
imagen61
Se enfrio a 0 °C una solucion del 4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (2,0 g, 8,22 mmol) en THF (20 ml). A esta solucion frfa se le anadieron la N-hidroxisuccinimida (1,2 g, 10,4 mmol) y la diisopropilcarbodiimida (1,32 g, 10,4 mmol). Se retiro el bano de enfriamiento y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separo la urea por filtracion, se lavo con eter de dietilo y se concentraron los lfquidos filtrados. Se repartio el residuo entre acetato de etilo y agua frfa; se lavaron las fases organicas con salmuera frfa, se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, heptano/acetato de etilo = 9:1), para dar el compuesto del tftulo (1,95 g, 70 %) en forma de aceite incoloro; EM (IEN) 341,1 [MH+].
b) 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen62
Se enfrio a 0 °C una solucion del 4,4-dimetil-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo) (1,9 g, 5,58 mmol) en DCM (20 ml). Se burbujeo amonfaco gaseoso a traves de la solucion frfa durante 15 minutos y se continuo la agitacion durante 1 hora en frfo. Se filtro la succinimida, se lavo con DCM y se repartieron los lfquidos filtrados entre acetato de etilo y salmuera frfa; se combinaron las fases organicas, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. Se purifico el residuo por cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, acetato de etilo), para dar el compuesto del tftulo (1,33 g, 98 %) en forma de espuma incolora; EM (IEN) 243,1 [MH+].
d) clorhidrato de la amida del acido 4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico
ClH HN
H2^o
Se enfrio a 10 °C una solucion del 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 4,95 mmol) en dioxano (5 ml). Se anadio el cloruro de hidrogeno disuelto en dioxano (10 ml, 6,4 N) y se agito la mezcla durante 1,5 horas. Se anadio el eter de dietilo (50 ml) para precipitar el producto por completo, que se filtro y se seco, para dar el compuesto del tftulo (0,84 g, 95 %) en forma de solido incoloro; EM (IEN) 143,0 [MH+].
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e) amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen63
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 1 g, 100 mg, 0,427 mmol) y el clorhidrato de la amida del acido 4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico (ejemplo 34d; 83,9 mg, 0,47 mmol) y se aislo (142 mg, 93 %) en forma de espuma de color ligeramente amarilla; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 359,2085 [MH+].
Ejemplo 35
amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico
imagen64
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,351 mmol) y el clorhidrato de la amida del acido 4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico (ejemplo 34d; 68,9 mg, 0,386 mmol) y se aislo (133 mg, 93 %) en forma de espuma de color blanco; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 410,2004 [MH+].
Ejemplo 36
amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-piperidin-2-carboxflico
imagen65
Se separaron los enantiomeros de la amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carbonil]-piperidin-2-carboxflico (ejemplo 33) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 30 % en n-heptano). Se aislo el enantiomero (-) (48 mg, 44%) en forma de solido de color bianco; CL-EM (area picos UV/IEN) 100%,
396,1842 [MH+]; enantiomero (-), ~96 % ee; aD (MeOH) = -28.9°
amida del acido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-tiomorfolin-3-carbox[lico 5 a) amida del acido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-tiomorfolin-3-carboxflico
imagen66
F
imagen67
imagen68
N
N
imagen69
2
F
Se sintetizo el compuesto del tftulo de modo similar al ejemplo 1h, usando como materiales de partida el acido 610 ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 100 mg, 0,351 mmol) y la 3- tiomorfolinacarboxamida (CAN 103742-31-0; 56,4 mg, 0,386 mmol) y se aislo (140 mg, 97 %) en forma de solido de color blanquecino; CL-EM (area picos UV, IEN) 100 %, 414,1411 [MH+].
b) amida del acido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-tiomorfolin-3-carboxflico 15
imagen70
Se separaron los enantiomeros de la amida del acido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carbonil]-tiomorfolin-3-carboxflico (ejemplo 37a) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 30 % en n-heptano). 20 Se aislo el enantiomero (-) (48 mg, 39 %) en forma de solido de color ligeramente amarillo; CL-EM (area picos
aj? (MeOH) = -42.,4°
UV/IEN) 100 %, 414,1405 [MH ]; enantiomero (-), -100 % ee; u .
Ejemplo 38
25 amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-di-fluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico
imagen71
30
Se separan los enantiomeros de la amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico (ejemplo 35) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20 % en n- heptano). Se aislo el enantiomero (-) (52 mg, 44 %) en forma de solido de color bianco; CL-EM (area picos UV/IEN)
100 %, 410,2003 [MH+]; enantiomero (-), ~100 % ee;
ctf"(MeOH) = - 52,6°
5
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20
25
30
35
amida del acido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carbox[lico
imagen72
Se separaron los enantiomeros de la amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4- dimetil-pirrolidin-2-carboxflico (ejemplo 34e) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20 % en n-heptano). Se aislo el enantiomero (-) (52 mg, 41 %) en forma de espuma de color bianco; CL-EM (area picos UV/IEN) 100 %,
a2n(MeOH) = -79,4°
359,2082 [MH+]; enantiomero (-), ~99 % ee; 1 .
Ejemplo 40
(±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida
1
----------1 NH,
a) (±)-6-carbamoil-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo
imagen73
Se anadio el carbonildiimidazol (211 mg, 1,3 mmol) a una solucion enfriada con hielo del acido (±)-5-(ferc-butoxi- carbonil)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxflico (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 pmol) en DMF (1 ml). Se calento la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se continuo la agitacion durante 2 h. Enfriando con hielo se hizo burbujear gas NH3 durante 10 min a traves de la mezcla de reaccion. Se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante 72 h. Se vertio la mezcla de reaccion sobre 30 ml de agua-hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/salmuera (20 ml), se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (54 mg, 48 %o) en forma de aceite incoloro, que se emplea para el paso siguiente sin mas purificacion, EM (IEN) 141,1 [MH-Boc+].
b) clorhidrato de la (±)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida
O
imagen74
Se agito a temperatura ambiente durante 4 h una solucion del (±)-6-carbamoil-5-azaespiro[2.4]heptano-5-carboxilato de ferc-butilo (ejemplo 40a, 65 mg, 270 pmol) en una solucion 4 M de HCl en dioxano (1,4 ml). Se retiro el disolvente a presion reducida, para dar el compuesto del tftulo (55 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite de color
5
10
15
20
25
30
35
40
ligeramente amarillo, que se uso para el paso siguiente sin mas purificacion, CL-EM 141,1023 [MH+].
c) (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida
En atmosfera de argon se anadio el tetrafluorborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (38,3 mg, 119 pmol) a una solucion del acido 6-(ciclo-propilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 20 mg, 70,1 pmol), el clorhidrato de la (±)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (ejemplo 40b, 18,6 mg, 105 pmol) y la DIEA (34,1 mg, 45,2 pl, 264 pmol) en dioxano (150 pl). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 d, se vertio sobre hielo/NaOH 0,1 M (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con hielo/HCl 0,1 N (25 ml) y agua-hielo/salmuera (25 ml) hasta pH 6. Las fases organicas combinadas, se secaron con Na2SO4 y se filtraron. Se retiro el disolvente a presion reducida y se purifico el producto en bruto por HPLC prep. (ACN/HCOOH = 98/2 %, Gemini NX 3u), para dar el compuesto del tftulo (18 mg, 63 %) en forma de solido de color blanquecino, EM (IEN) 408,3 [MH+].
Ejemplo 41
(2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxamida
imagen75
a) clorhidrato del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
imagen76
OH
Se agito a temperatura ambiente durante 4 h una solucion del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1- ferc-butilo y 2-metilo (CAN 1367552-84-8, 466 mg, 1,8 mmol) en una solucion 4 M de cloruro de hidrogeno en dioxano (8,99 ml, 36 mmol). Se retiro el disolvente a presion reducida, para dar el compuesto del tftulo (446 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de solido de pardo, que se uso para el paso siguiente sin mas purificacion, EM (IEN) 160,1 [MH+].
b) clorhidrato de la (2S)-4-Hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxamida
Cl
imagen77
OH
O:S=\
nh2
Se agito a temperatura ambiente durante 2 d una solucion del clorhidrato del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2- carboxilato de metilo (ejemplo 41a, 446 mg, 2,28 mmol) en una solucion 7 M de amonfaco en metanol (6,51 ml, 45,6 mmol). Se vertio la mezcla de reaccion sobre agua-hielo (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Se concentro la fase acuosa al vacfo. Se suspendio el residuo en metanol y EtOAc. Se separo el solido por filtracion. Se anadio una solucion 4 M de HCl en dioxano (2 ml), se filtro y se concentro el lfquido filtrado al vacfo, para dar el compuesto del tftulo (550 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de solido marron, que se uso para el paso siguiente sin mas purificacion, EM (IEN) 144,1 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
c) (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metil-pirrolidin-2-carbo- xamida
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 40c se hizo reaccionar el acido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3- difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carboxflico (ejemplo 2d, 50 mg, 175 pmol) con el clorhidrato de la (2S)-4-hidroxi-4- metilpirrolidin-2-carboxamida (ejemplo 41b, 31,7 mg, 175 pmol), obteniendose el compuesto del tftulo (12 mg, 13 %) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM (IEN) 412,3 [Mh+].
Ejemplo 42
(2S)-1-[5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoro-etoxi)pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxamida
F-
F-
F
O.
N-
NH,
F
~F
a) 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoretoxi)-pirazin-2-carboxilato de metilo
F-
F-
imagen78
imagen79
Se anadio a temperatura ambiente durante 30 minutos el 2-metilpropan-2-olato de litio (3,39 ml, 7,47 mmol) a una solucion del 6-bromo-5-(3,3-difluorazetidin-1-il)pirazin-2-carboxilato de metilo (CAN 1432507-18-0, 1 g, 3,25 mmol) y 2,2-difluoretanol (CAN 359-13-7, 346 mg, 267 pl, 4,22 mmol) en DMF (6,67 ml). Se calento la mezcla de reaccion a 70 °C y se agito durante 20 h. Se enfrio a temperatura ambiente, se le anadio agua-hielo (50 ml) y HCl 2 N (8 ml). Se forma un precipitado de color pardo que se filtro y se purifico por cromatograffa de columna, para obtener compuesto del tftulo (77 mg, 7 %) en forma de solido de color ligeramente amarillo; EM (IEN) m/e = 310,1 [MH+].
b) acido 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoro-etoxi)pirazin-2-carboxflico
F"
F-
imagen80
O.
•N-
imagen81
Se agito a temperatura ambiente durante 12 h una solucion del 5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoretoxi)-pirazin- 2-carboxilato de metilo (ejemplo 42 a, 77 mg, 249 pmol) y el hidroxido de litio hidratado (12,5 mg, 299 pmol) en tetrahidrofurano (500 pl) y agua (50 pl). Se vertio la mezcla de reaccion sobre hielo/HCl 0,1 N (1 x 25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados, se lavaron con hielo/salmuera (25 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad, para dar el compuesto del tftulo (68 mg, 93 %) en forma de solido de color blanquecino; EM (IEN) m/e = 296,1 [MH+].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
c) (2S)-1-[5-(3,3-difluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoro-etoxi)pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxamida
Se anadio el tetrafluorborato de 2-bromo-1 -etilpiridinio (46,2 mg, 144 pmol) a una solucion del acido 5-(3,3-di- fluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoretoxi)pirazin-2-carboxflico (ejemplo 42 b, 25 mg, 84,7 pmol), el clorhidrato de la (2S)- 4,4-difluoro-2-pirrolidinacarboxamida (CAN 426844-51-1, 19,0 mg, 102 pmol) y la DIEA (41,0 mg, 54,4 pl, 318 pmol) en dioxano (500 pl). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 d, se vertio sobre hielo/0,1 N HCl (1 x 25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua-hielo/salmuera (1 x 25 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. Se cristalizo el producto en bruto en EtOAc y heptano, para obtener el compuesto del tftulo (19 mg, 53 %) en forma de solido de color blanquecino; EM (IEN) m/e = 428,1161 [MH+].
Ejemplo 43
Ensayos farmacologicos
Se llevaron a cabo los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la formula I. Ensayo de fijacion de radioligando
La afinidad de los compuestos de la invencion con el receptor de canabinoides CB1 se determino usando como radioligando las cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de celulas de rinon embrionario humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos en combinacion con CP-55,940- [H3] (Perkin Elmer) 1,5 y 2,6 nM, respectivamente. La fijacion se realizo en un tampon apropiado (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2,5 mM eDtA y un 0,5 % (p./vol.) de BSA libre de acidos grasos, pH 7,4, para el receptor de CB1 y 50 mM Tris, 5 mM MgCh, 2,5 mM EGTA y un 0,1 % (p./vol.) de BSA libre de acidos grasos, pH 7,4 para el receptor de CB2) en un volumen total de 0,2 ml agitando a 30 °C durante 1 h. La reaccion se termino con una filtracion rapida a traves de placas de microfiltrocion recubiertas con un 0,5 % de polietilenimina (UniFilter GF/B filter plate; Packard). Se analizo el material radioactivo fijado en forma de Ki empleando un analisis de regresion no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), los valores Kd del CP-55,940-[H3] se determinaron en ensayos de saturacion. Los compuestos de la formula (I) tienen una afinidad excelente con el receptor de CB2, dicha afinidad se siuo por debajo de 10 pM, mas en particular entre 1 nM y 3 pM y de modo muy especial entre 1 nM y 100 nM.
Ensayo cAMP
Las celulas CHO que se expresan en los receptores de CB1 o CB2 humanos se sembraron 17-24 horas antes del ensayo a razon de 50.000 celulas por hoyo en una placa negra de 96 hoyos, de fondo plano transparente (Corning Costar, n° 3904) en DMEM (Invitrogen, n° 31331), 1x suplemento HT, con un 10 % de suero fetal bovino y se incubaron con un 5 % CO2 y a 37 °C en un incubador humidificado. Se sustituyo el medio de cultivo por el tampon bicarbonato de Krebs Ringer con 1 mM IBMX y se incubaron a 30 °C durante 30 min. Se anadieron los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 pl y se incubaron a 30 °C durante 30 min. Usando el kit de deteccion llamado cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) se interrumpio el ensayo con la adicion de 50 pl de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1,5 % Triton X100, 2,5 % NP40, 10 % NaN3) y 50 pl de soluciones de deteccion (20 pM mAb Alexa700-cAMP 1:1 y 48 pM rutenio-2-AHA-cAMP) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se midio la transferencia de energfa resuelta en el tiempo en un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un laser ND:YAG como fuente de excitacion. Se hizo la lectura de la placa dos veces con una excitacion a 355 nm y la emision con un retraso de 100 ns y un intervalo de 100 ns, el tiempo total de exposicion es de 10s a 730 (anchura de banda: 30 nm) o 645 nm (anchura de banda: 75 nm), respectivamente. Se calcula la senal FRET del modo siguiente: FRET = T730- Alexa730-P(T645-B645), siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el hoyo de ensayo medido a 730 nM, T645 es el hoyo de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles tampon a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determino el contenido de cAMP como funcion de una curva patron que abarca desde 10 pM a 0,13 nM de cAMP.
Los valores CE50 se determinan empleando un analisis de tipo Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores CE50 de un amplio abanico de agonistas de canabinoides generados en este ensayo para los compuestos de referencia son consistentes con los valores publicados en la bibliograffa cientffica.
Todos los compuestos son agonistas del CB2, tienen valores CE50 inferiores a 0,5 pM y tienen una selectividad con respecto al CB1 segun el ensayo correspondiente que es por lo menos 10 mayor. Los compuestos particulares de la invencion son agonistas del cB2 con un valor CE50 inferiors a 0,5 pM y una selectividad con respecto al CB1 en el ensayo correspondiente por lo menos 500 veces mayor.
Por ejemplo, los siguientes compuestos tienen los siguientes valores CE50, obtenidos en el ensayo funcional cAMP recien descrito.
Ejemplo
CB2 humano CE50 [pMl CB1 humano CE50 [pMl
1
0,0573 >10
2
0,0049 >10
3
0,004 >10
4
0,0043 >10
5
0,0817 >10
6
0,2569 >10
7
0,0032 >10
8
0,0298 >10
9
0,0199 >10
10
0,015 >10
11
0,0068 >10
12
0,0092 >10
13
0,0685 >10
14
0,0146 >10
15
0,0112 >10
16
0,1907 >10
17
0,1404 >10
18
0,0235 >10
19
0,0057 >10
20
0,3157 >10
21
0,0043 >10
22
0,2524 >10
23
0,0184 >10
24
0,3331 >10
25
0,1097 >10
26
0,1236 >10
27
0,2712 >10
28
0,2041 >10
29
0,0088 >10
30
0,0263 >10
31
0,1296 >10
32
0,0812 >10
33
0,3296 >10
34
0,0016 >10
35
0,0115 >10
36
0,2167 >10
37
0,3083 >10
38
0,0014 >10
39
0,0103 >10
40
0,039 >10
41
0,090 >10
42
0,3097 >10
Ejemplo A
5 Pueden fabricarse por metodos convencionales comprimidos recubiertas de pelfcula que contengan los siguientes ingredientes: __________________________________________
Ingredientes
por comprimido
nucleo:
compuesto de la formula (I)
10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina
23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada
60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30
12,5 mg 15,0 mg
almidon-glicolato sodico
12,5 mg 17,0 mg
estearato magnesico
1,5 mg 4,5 mg
(peso del nucleo)
120,0 mg 350,0 mg
pelfcula de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa
3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000
0,8 mg 1,6 mg
Talco
1,3 mg 2,6 mg
oxido de hierro (amarillo)
0,8 mg 1,6 mg
Ingredientes
por comprimido
dioxido de titanio
0,8 mg | 1,6 mg
Se tamiza el principio activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solucion de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidon-glicolato sodico y estearato magnesico y se comprime, para producir nucleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los nucleos con una solucion/sus- 5 pension acuosa de la de pelfcula de recubrimiento recien descrita.
Ejemplo B
Por metodos convencionales pueden fabricarse capsulas que contengan los siguientes ingredientes:
10
Ingredientes
por capsula
compuesto de la formula (I)
25,0 mg
Lactosa
150,0 mg
almidon de mafz
20,0 mg
Talco
5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en capsulas de tamano 2.
Ejemplo C 15
Las soluciones inyectables pueden tener la composicion siguiente:
Compuesto de la formula (I)
3,0 mg
polietilenglicol 400
150,0 mg
acido acetico, cantidad suficiente hasta
pH 5,0
agua para soluciones inyectables, hasta
1,0 ml
Se disuelve el principio activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyeccion (una parte). Se ajusta el 20 pH a 5,0 con acido acetico. Se ajusta el volumen a 1,0 ml con la cantidad restante de agua. Se filtro la solucion, se envasa en viales, usando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula (I):
    O
    imagen1
    N
    .R4
    R3
    (I)
    en la que:
    R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi;
    R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; o R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4- azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5- azaespiro[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces con sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halogeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoflo, alquilcarboniloxi e hidroxilo;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es cicloalquilalcoxi.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es ciclopropilmetoxi.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R2 es ciclopropilo o difluorazetidinilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R3 y R4 se seleccionan
    independientemente entre alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o en el que R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno, al que
    estan unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, en el que el heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo o 5-azaespiro-[2.4]heptilo, y en el que el heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces con sustituyentes seleccionados con independencia entre alquilo, halogeno y aminocarbonilo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R3 y R4 se seleccionan
    independientemente entre metilo, ferc-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o en el que R3 y R4 junto con el atomo de
    nitrogeno, al que estan unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, (aminocarbonil)-(dimetil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)5-azaespiro[2.4]-heptilo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, seleccionado entre
    (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    ferc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(1R,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metanona;
    ferc-butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona;
    etil-isopropil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona;
    ester etflico del acido {ferc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-amino}-
    acetico;
    (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
    (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carboxflico;
    (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    ester metflico del acido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-pirrolidin-2-carboxflico;
    (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    amida del acido(S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxflico; amida del acido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2- carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    ester metflico del acido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-2-
    carboxflico;
    4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-morfolin-2-ona;
    dimetilamida del acido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-2- carbotioico;
    1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-pirrolidin-3-il ester del acido acetico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona; 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-il ester del acido acetico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; ferc-butil-metil-amida del acido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-carboxflico; [5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona; amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-piperidin-2-carboxflico; amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico; amida del acido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico;
    amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-piperidin-2-carboxflico; amida del acido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-tiomorfolin-3-carboxflico; amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico;
    amida del acido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico; (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida; (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2- carboxamida; y
    (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2-carboxamida.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 seleccionado entre
    ferc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; ferc-butil-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carboxflico; (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del acido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2- carboxflico;
    (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
    amida del acido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidin-2- carboxflico;
    [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona; amida del acido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidin-2-carboxflico; amida del acido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidin-2- carboxflico; y
    (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
  9. 9. Un proceso para la preparacion de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, que comprende la reaccion de un compuesto de la formula (II):
    imagen2
    en presencia de NHR3R4, un agente de acoplamiento amfdico y una base, en el que de R1 a R4 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, para su uso como sustancia terapeuticamente activa.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones de 1 a 8 y un vehfculo terapeuticamente inerte.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para su uso en el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneracion macular propia de la vejez, retinopatfa diabetica, glaucoma, oclusion de la vena retinal, retinopatfa de prematuro, sfndrome de isquemia ocular, atrofia geografica, diabetes
    10 mellitus, inflamacion, enfermedad del intestino inflamatorio, lesion de isquemia-reperfusion, fallo hepatico agudo, fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistemica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatfa cronica de injerto ajeno, nefropatfa diabetica, glomerulonefropatfa, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistemica, lesion termica, quemaduras, cicatrices hipertroficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepaticos, regulacion de la masa osea, neurodegeneracion, esclerosis lateral 15 amiotrofica, apoplejfa, ataque isquemico transitorio o uveitis.
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