MX2015006036A - Nuevos derivados de pirazina como agonistas del receptor de carabinoides 2. - Google Patents

Nuevos derivados de pirazina como agonistas del receptor de carabinoides 2.

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Matthias Nettekoven
Mark Rogers-Evans
Uwe Grether
Stephan Roever
Baledi Dhurwasulu
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): en donde de R1 a R4 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones. El compuesto de la fórmula (I) es un agonista del receptor CB2 para usarse en el tratamiento de varios trastornos, tales como dolor, ateroesclerosis y glaucoma.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE CARABINOIDES 2 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia y/o la profilaxis de un mamífero y en particular a compuestos que son agonistas preferentes del receptor de canabinoides 2.
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi; R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo,· o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7 -oxa-4-azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo, Ref. 255423 tiomorfolinilo o 5-azaespiro[2.4]heptilo, y tal heterocielilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoílo, alquilcarboniloxi e hidroxilo; o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la fórmula (I) es útil en particular para el tratamiento o profilaxis p.ej. del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de premadurez, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
El compuesto de la fórmula (I) es útil en particular para el tratamiento o la profilaxis de la retinopatía diabética, la oclusión de la vena retinal o la uveítis.
Los receptores de canabinoides son un grupo de receptores de membrana celular que pertenecen al grupo más amplio de los receptores asociados a la proteína G.Actualmente se conocen dos subtipos, denominados receptor de canabinoides 1 (CB1) y receptor de canabinoides 2 (CB2). El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central (es decir, amígdala cerebelosa, hipocampo) y en menor grado en la periferia. El CB2, que está codificado por el gen CNR2, se expresa principalmente en la periferia, en células del sistema inmunitario, por ejemplo en macrófagos y células T (Ashton, J.C. y col., Curr. Neuropharmacol.5 (2 ) , 73-80, 2007; Miller, A.M. y col., Br. J. Pharmacol.153(2), 299-308, 2008; Centonze, D. y col., Curr. Pharm. Des. jL4(23), 2370-42, 2008), y en el sistema gastrointestinal (Wright, K.L. y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 263-70, 2008). El receptor CB2 está también ampliamente distribuido en el cerebro, en el que se halla primariamente en las microglias y no neuronas (Cabral, G.A. y col., Br. J. Pharmacol.153 (2), 240-51, 2008).
El interés por los agonistas del receptor CB2 ha aumentado continuamente durante la última década (actualmente 30-40 solicitudes de patente al año), debido a que se ha constatado que varios de los primeros compuestos tienen efectos beneficiosos en los modelos preclínicos de una gran número de enfermedades humanas, incluido el color crónico (Beltramo, M., Mini.· Rev. Med. Chem.9_ {D , 11-25, 2009), la aterosclerosis (Mach, F. y col., J. Neuroendocrinol.2_0, supl.1, 53-7, 2008), la regulación de la masa ósea (Bab, I.y col., Br. J. Pharmacol. 153(2), 182-8, 2008), la neuroinflamación (Cabral, G.A. y col., J. Leukoc . Biol. 78(6), 1192-7, 2005), la lesión por isquemia/reperfusión (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol. 153 (2), 252-62, 2008), la fibrosis sistémica (Akhmetshina, A. y col.,Arthritis Rheum. 0(4), 1129-36, 2009; Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) £8(9), 1050-6, 2009), la fibrosis hepática (Julien, B. y col., Gastroenterology 128(3), 742-55, 2005; Muñoz-Luque, J. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 324 (2), 475-83, 2008).
La lesión por isquemia/reperfusión (I/R) es la principal causa de lesiones de tejidos producidas en estados patológicos, tales como la apoplejía, infarto de miocardio, "bypass" cardiopulmonar y otras cirugías vasculares, y en el trasplante de órganos, y también como mecanismo principal de la lesión de órganos finales que complican el curso del choque circulatorio de varias etiologías. Todos estos estados patológicos se caracterizan por la disrupción del riego sanguíneo normal que se traduce en una oxigenación insuficiente de los tejidos. La reoxigenación, p.ej. la reperfusión, es el tratamiento empleado en último extremo para restablecer la oxigenación normal de los tejidos. Sin embargo, la ausencia de oxígeno y de los nutrientes de la sangre crea una situación, en donde el restablecimiento de la circulación provoca un daño todavía mayor a los tejidos. El daño de la lesión de reperfusión se debe en parte a la respuesta inflamatoria de los tejidos dañados. Los leucocitos, transportados a la zona por la sangre recién llegada, desencadenan un gran número de factores inflamatorios, por ejemplo las interleucinas, así como radicales libres, en respuesta a la lesión del tejido. El restablecimiento del riego sanguíneo reintroduce oxígeno en las células, que provoca daños en las proteínas celulares, el DNA y la membrana plasmática.
El preacondicionamiento isquémico remoto (RIPC, por sus siglas en inglés) constituye una estrategia para potenciar la capacidad protectora endógena del organismo contra la lesión provocada por la isquemia y la reperfusión. Con él se describe el fenómeno intrigante, en el que la isquemia y reperfusión transitoria no letal de un órgano o tejido confiere resistencia al siguiente episodio de lesión de isquemia o reperfusión "letal" de un tejido u órgano remoto. El mecanismo real, que hace que la isquemia y reperfusión transitoria de un órgano o tejido confiera protección, es actualmente desconocido, a pesar de las diversas hipótesis que se han propuesto.
La hipótesis humoral propone que la sustancia endógena (por ejemplo la adenosina, bradiquinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, la angiotensina I y otros factores humorales todavía no identificados), generada en el órgano o tejido remoto, penetra en el torrente sanguíneo y activa su receptor correspondiente del tejido diana, reclutando de este modo diversos mecanismos intracelulares de cardioprotección, que intervienen en el preacondicionamiento isquémico.
Los datos recientes indican que los endocanabinoides y sus receptores, en particular el CB2, pueden intervenir en el preacondicionamiento y contribuir a prevenir la lesión de reperfusión regulando a la baja la respuesta inflamatoria (Pacher, P. y col., Br. J. Pharmacol.153(2), 252-62, 2008).
De modo específico, en los estudios recientes empleando agonistas herramienta CB2 se ha demostrado la eficacia de esta estrategia para reducir la lesión de I/R en el corazón (Defer, N. y col., Faseb. J.23(7), 2120-30, 2009), el cerebro (Zhang, M. y col., J. Cereb. Blood Flow Metab.27(7), 1387-96, 2007), el hígado (Batkai, S. y col., Faseb. J.2_1(8), 1788-800, 2007) y los riñones (Feizi, A. y col., Exp. Toxicol. Pathol.60(4- 5), 405-10, 2008).
Además, durante los últimos años, un acervo creciente de obras téenicas indica que el CB2 puede ser también interesante para un planteamiento subcrónico o crónico. Se ha constatado que la regulación al alza específica del CB1 y del CB2 está asociada en modelos animales de enfermedades crónicas relacionadas con la fibrosis (Garcia-Gonzalez, E. y col., Rheumatology (Oxford) 4j3(9), 1050-6, 2009; Yang, Y.Y. y col., Liver Int.2_9(5), 678-85, 2009) con la expresión relevante del CB2 en los miofibroblastos, las células que causan el progreso de la fibrosis.
De hecho se ha demostrado que la activación del receptor CB2 mediante un agonista selectivo del CB2 produce un efecto antifibrótico en la esclerosis sistémica difusa (Garcia-Gonzalez, E.y col., Rheumatology (Oxford) .48(9), 1050-6, 2009) y el receptor CB2 se ha convertido en una diana crítica en los ensayos experimentales de fibrosis dérmica (Akhmetshina, A. y col., Arthritis Rheum. 6_0(4), 1129-36, 2009) y en la patofisiología del hígado, incluidas las fibrogénesis asociadas con las enfermedades hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. y col., Gastroenterol. Clin. Biol.3JL(3), 255-8, 2007; Mallat, A. y col., Expert Opin. Ther. Targets 11(3), 403-9, 2007; Lotersztajn, S. y col., Br. J. Pharmacol.153(2), 286-9, 2008).
Los compuestos de la invención se unen y modulan al receptor CB2 y tienen una actividad menor en el receptor CB1.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 8 átomos de carbono, en particular un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono y más en especial un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo de Ci-Cs de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, en especial el metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo, más en especial el metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo e isopentilo. Los ejemplos especiales de alquilo son el metilo, etilo, isopropilo, butilo y tere-butilo, en particular el metilo, etilo y tere-butilo.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y en especial un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un ejemplo particular de cicloalquilo es el ciclopropilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el término "alquilo" tiene el significado definido previamente, por ejemplo el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Son grupos "alcoxi" particulares el metoxi y el etoxi, en especial el metoxi.
El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -O-.
Los términos "halógeno" o "halo", solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo y en particular flúor, cloro o bromo, más en particular flúor y cloro. El término "halógeno" o "halo", en combinación con otro grupo, indica la sustitución de tal grupo por lo menos por un halógeno, en particular la sustitución por 1-5 halógenos, en especial 1-4 halógenos, es decir, por uno, dos, tres o cuatro halógenos. Un halógeno especial es el flúor.
El término "haloalquilo", solo o en combinación, indica un grupo alquilo sustituido por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halógeno, en especial de una a tres veces por halógeno. Un "haloalquilo" particular es el trifluorometilo.
El término "haloalcoxi", solo o en combinación, indica un grupo alcoxi sustituido por lo menos por un halógeno, en especial sustituido de una a cinco veces por halógeno, en especial de una a tres veces por halógeno. Son grupos "haloalcoxi" especiales el trifluoroetoxi, fluoroetoxi, fluoropropiloxi, difluoroetoxi y dif luoropropiloxi. Un "haloalcoxi" especial es el trifluoroetoxi.
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi", solos o en combinación, significan el grupo -OH.
El término "carbonilo", solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario (-NH2), un grupo amino secundario (-NH-) o un grupo amino terciario (-N-).
El término "aminocarbonilo", solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-NH2.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, en especial el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri-etilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también presentes en forma de iones bipolares (zwiteriones). Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son las sales del ácido clorhídrico, del ácido bromhídrico, del ácido sulfúrico, del ácido fosfórico y del ácido metansulfónico.
Los "ésteres farmacéuticamente aceptables" indican que el compuesto de la fórmula (I) puede derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados, que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en el compuesto original. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, por ejemplo los ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Se incluye además en el alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de la fórmula (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir de nuevo in vivo los compuestos originales de la fórmula (I).
Si uno de los materiales de partida o de los compuestos de la fórmula (I) contiene uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones aplicadas en uno o más pasos de reacción, entonces pueden introducirse los grupos protectores apropiados (descritos p.ej. en "Protective Groups in Organic Chemistry" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 3a ed., Wilcy, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crítico, aplicando para ello métodos bien conocidos de la téenica. Tales grupos protectores pueden eliminarse en un estadio posterior de la síntesis, aplicando para ello métodos estándar ya descritos en la bibliografía técnica. Los ejemplos de grupos protectores son el terc-butoxi-carbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (F oc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenciloxi (Cbz) y p-metoxibenciloxicarbonilo (Moz).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo racematos, diaestereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diaestereoisómeros, racematos diaestereoisoméricos o mezclas de racematos diaestereoisoméricos.
El término "átomo de carbono asimétrico" significa un átomo de carbono que lleva cuatro sustituyentes diferentes. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S".
La invención se refiere en particular a un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterocielilo o heterociclilo sustituido, tal heterocielilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7 -oxa-4-azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octilo, piperidinilo o tiomorfolinilo, y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoilo y alquilcarboniloxi.
La invención se refiere en particular a: Un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es cicloalquilalcoxi; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es ciclopropilmetoxi o trifluoroetoxi; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es ciclopropilmetoxi; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R2 es ciclopropilo o difluoroazetidinilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido o 5-azaespiro[2.4]heptilo sustituido, los pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido, tiomorfolinilo sustituido o 5-azaespiro [2.4]heptilo sustituido son el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5-azaespiro [2.4]heptilo sustituidos de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoílo, alquilcarboniloxi e hidroxilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4-aza-espiro [2.5]octilo, piperazinilo o 2-oxa-6-aza-espiro[3.4]-octilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido o tiomorfolinilo sustituido, tales pirrolidinilo sustituido, morfolinilo sustituido, oxomorfolinilo sustituido, piperidinilo sustituido o tiomorfolinilo sustituido son el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, piperidinilo o tiomorfolinilo sustituidos de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoilo y alquilcarboniloxi, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un 2-oxo-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo, 7-oxa-4-aza-espiro [2.5]octilo, piperazinilo o 2-oxa-6-aza-espiro- [3.4]octilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo o 5-azaespiro [2.4]heptilo, y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno y aminocarbonilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de metilo, tere-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)-pirrolidinilo, (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)5-azaespiro [2.4]heptilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterocielilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es el pirrolidinilo o morfolinilo, y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno y aminocarbonilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de metilo, tere-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)-pirrolidinilo o (aminocarbonil)(dimetil)pirrolidinilo; Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxietilo, etoxicarbonilmetilo y metoxibutilo o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, dimetilmorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo [2.2.1]heptilo, difluoropirrolidinilo, 7 -oxa-4-aza-espiro[2.5]octilo, metoxicarbonilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, hidroxietilpiperazinilo, oxomorfolinilo, dimetiltiocarbamoil irrolidinilo, (metilcarboniloxi)(metil)pirrolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo, metilcarboniloxipirrolidinilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.4]octilo, aminocarbonilpiperidinilo, aminocarboniltiomorfolinilo, (aminocarbonil)5-azaespiro[2.4]heptilo o (hidroxi)(alquil)(aminocarbonil)pirrolidinilo; y Un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxietilo, etoxicarbonilmetilo y metoxibutilo o en donde R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un metilpirrolidinilo, dimetilpirrolidinilo, dimetilmorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo [2.2.1]heptilo, difluoropirrolidinilo, 7-oxa-4-aza-espiro [2.5]octilo, metoxicarbonilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, hidroxietilpiperazinilo, oxomorfolinilo, dimetiltiocarbamoilpirrolidinilo, (metilcarboniloxi)(metil)pirrolidinilo, tetrafluoropirrolidinilo, metilcarboniloxipirrolidinilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.4]octilo, aminocarbonilpiperidinilo o aminocarboniltiomorfolinilo.
La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- ((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; Terc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-aze idin-l-il)-pir zin-2-il]-(3.3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(IR,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-i1-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; Etil-isopropil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona; {Terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-acetato de etilo; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 5-ciclo-propil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2.2-di-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(7-oxa-4-aza-espiro [2.5]oct-4-il)-metanona; Amida del ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 4 - [6 -ciclopropilmetoxi -5 - (3 , 3 -difluoro-azetidin- l-il) -pirazina-2-carbonil] -morfolin-2 -ona ; Dimetilamida del ácido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbotioico; Acetato de 1- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-ilo; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona; Acetato de (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidin-3-ilo; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona; Acetato de 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-ilo; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico; [5- (3 , 3 -dif luoro-azetidin-l- il ) -6 - (2 , 2 , 2 -trif luoro-etoxi ) -pirazin-2 -il] - (2 , 2 -dimetil-pirrolidin- l-il ) -metanona ; Amida del ácido 1- [6 -ciclopropilmetoxi-5 - (3 , 3 - difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilico; Amida del ácido 1- (5-ciclopropil-6 ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3 difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3 difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3 difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3 difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; y Amida del ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6 ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico.
La invención se refiere además a un compuesto de 1 fórmula (I) seleccionado de: (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)pirazina-2-carbonil]-5-azaespiro [2.4]heptano-6-carboxamida; (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; y (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida.
La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I), seleccionado de: Terc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]- (3.3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; Terc-butilmetil -amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- (2.2-di-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; Amida del ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona; Amida del ácido 1- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; y Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico.
La invención se refiere además al compuesto (±)-5- [6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
El compuesto de la fórmula (I) puede obtenerse por un proceso que consiste en condensar un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 tienen los significados definidos previamente, con una amina de la fórmula III: I en donde R3 y R4 tienen los significados definidos previamente, por métodos de condensación amídica ya conocidos en química orgánica, por ejemplo con intervención de un agente de condensación amídica y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (I) resultante en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, de R1 a R4 tienen en los esquemas siguientes los significados definidos previamente.
Los compuestos de la fórmula III o II pueden contener grupos funcionales que podrían interferir en los procedimientos de condensación descritos durante el paso de la condensación amídica (transformación del compuesto II en el I). En este caso, se da por supuesto que el compuesto III o el II tienen que protegerse de modo conveniente por métodos ya conocidos de química orgánica antes de realizar el procedimiento de la condensación amídica y los compuestos resultantes tienen que desprotegerse después del paso de la condensación por métodos ya conocidos de química orgánica que permiten obtener los compuestos de la fórmula (I).
Los agentes de condensación amídica para la reacción de los compuestos de la fórmula II con las aminas de la fórmula III son por ejemplo el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1.2,3-triazolo [4.5-b]piridinio-3-óxido (HATU), el 1-hidroxi-l.2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o el hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Son agentes de condensación especiales el TBTU y el HATU. Las bases adecuadas incluyen la trietilamina, N-metilmorfolina y en especial la diisopropiletilamina. Los métodos alternativos ya conocidos en química orgánica pueden iniciarse con la obtención del cloruro de ácido del compuesto II y condensarlo con una amina de la fórmula III en presencia de una base apropiada.
La síntesis del compuesto de la fórmula (I) puede llevarse a cabo, por ejemplo, con arreglo a los esquemas de reacción siguientes.
Con arreglo al procedimiento del esquema de reacción 1 se puede emplear el compuesto AA (5-cloro-pirazina-2-carboxilato de metilo, CAN 33332-25-1) como material de partida para la síntesis de los compuestos I-a, en los que R2 es haloazetidinilo (R2a es haloazetidinilo). El compuesto AA es un producto comercial o un compuesto que los expertos en química orgánica pueden sintetizar del modo descrito en la bibliografía téenica.
El compuesto AB puede obtenerse a partir del AA por reacción de la haloazetidina correspondiente en presencia de una base, en particular de la trietilamina, en un disolvente inerte, en particular el dioxano, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 45°C.
La conversión del compuesto AB en el AC puede efectuarse por bromación aromática electrófila en un disolvente adecuado, en particular por bromación con N-bromosuccinimida en cloroformo una temperatura elevada, en particular a 60°C, o aplicando otras condiciones conocidas de la bibliografía téenica.
Por saponificación del éster de la fórmula general AC por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen p.ej. empleando LiOH, NaOH o KOH acuosos en tetrahidrofurano/etanol u otro disolvente apropiado, a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - se obtiene el ácido de la fórmula general AD.
Esquema de Reacción 1 , l-a ll-a AD Los compuestos AD pueden transformarse en compuestos II-a por reacción con un alcohol primario o secundario AE oportunamente sustituido, en presencia de una base, por ejemplo hidróxido potásico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo DMSO, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular a temperatura ambiente.
El compuesto II-a puede transformarse en el compuesto I-a por condensación de un compuesto de la fórmula II-a con una amina de la fórmula III por métodos de condensación amídica ya conocidos en química orgánica, por ejemplo con intervención de un agente de condensación amídica en condiciones básicas. Para efectuar esta transformación pueden emplearse por ejemplo reactivos de condensación del tipo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1.2,3-triazolo [4.5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l .2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N' ,N'-tetrametil uronio (HBTU) y una base, por ejemplo la N-etil-N-isopropil-propano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los métodos alternativos ya conocidos de química orgánica empiezan obteniendo el cloruro de ácido del II-a y condensándolo con una amina de la fórmula III en presencia de una base adecuada.
Las aminas III son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía téenica, que los expertos en química orgánica pueden sintetizar o que pueden obtenerse del modo descrito en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de la fórmulas AE o III, contienen uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (P) apropiados (descritos p.ej. por T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wilcy and Sons Inc., 3a edición, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crítico aplicando métodos bien conocidos de química orgánica. Tales grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya conocidos de química orgánica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas AE o III contienen centros quirales, entonces las piridinas de la fórmula I-a pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros , que pueden separarse por métodos bien conocidos de la técnica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por formación de sus sales diastereoméricas o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
Siguiendo el procedimiento del esquema de reacción 2 se puede utilizar el compuesto BA (3.5-dibromo-2-pirazinamina , CAN 24241-18-7) como material de partida para la síntesis de los compuestos I-b, en los que R2 es cicloalquilo (R2b es cicloalquilo).
El compuesto BA puede transformarse en compuestos BB por reacción con un alcohol primario o secundario AE oportunamente sustituido en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, con o sin un disolvente inerte, por ejemplo DMF, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en particular a temperatura ambiente.
Por protección de los compuestos de la fórmula general BB con Boc por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien - p.ej. empleando el dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente inerte, en especial el dicloromet no, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de una base, en especial de dimetilaminopiridina - se obtienen los compuestos de la fórmula general BC, si en la reacción se emplea un exceso de dicarbonato de di-tere-butilo .
Esquema de Reacción 2 R1— OH ' BH ll-b l-b Los compuestos de la fórmula general BD pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general BC por una reacción de carbonilación catalizada con paladio (II), en especial acetato de paladio (II), en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base amina terciaria, en especial la trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol, en especial el metanol.
Por solvólisis de los compuestos de la fórmula general BD protegidos con boc por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien - p.ej. empleando un disolvente prótico, en especial el metanol, a una temperatura elevada, en especial la temperatura de reflujo - se obtienen los compuestos de la fórmula general BE.
Los compuestos de la fórmula general BF pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general BE por reacción con agentes nitrosantes, por ejemplo un nitrito metálico o un nitrito orgánico, más en especial el nitrito de tere-butilo, en presencia de una fuente de bromuro, por ejemplo el ácido bromhídrico o más en especial el trimetilbromosilano, en un disolvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, más en especial el dibromometano.
Los compuestos BH, en los que R2 es cicloalquilo (R2b es cicloalquilo) pueden obtenerse a partir de los BF condensando un compuesto metálico de cicloalquil- o cicloalquenilo BF oportunamente sustituido, en especial un ácido ciclopropilborónico o una sal ciclopropiltrifluoro-borato con el compuesto BF en presencia de un catalizador adecuado, en especial un catalizador de paladio, por ejemplo el acetato de paladio (II), en presencia de ciclohexilfosfina, en un disolvente inerte de tipo tolueno, entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo fosfato potásico. En los casos, en los que el experto en química orgánica prefiera condensar con un compuesto metálico de cicloalquenilo, por ejemplo los ásteres del ácido cicloalquenilborónico, entonces los compuestos BH se obtendrán solamente después de un paso adicional de hidrogenación, por ejemplo por hidrogenación con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo paladio sobre carbón, en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a temperaturas y presiones adecuadas, en especial a temperatura ambiente y presión normal.
Por saponificación del éster de la fórmula general BH por métodos que los expertos en química orgánica conocen bien - p.ej. empleando LiOH, NaOH o KOH acuosos en tetrahidrofurano/etanol o en otro disolvente apropiado, a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente empleado - se obtiene el ácido de la fórmula general Il-b.
El compuesto II-b puede transformarse también en el compuesto I-b por condensación de un compuesto de la fórmula II-b con una amina de la fórmula III por métodos de condensación amídica ya conocidos en química orgánica, por ejemplo con intervención de un agente de condensación amídica en condiciones básicas. Para efectuarse semejante transformación pueden emplearse por ejemplo reactivos de condensación del tipo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI), N,N' -diciclohexil-carbo-diimida (DCC), clorhidrato de la 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de l-[bis(di-metilamino)-metíleño]-1H-1.2,3-triazolo[4.5-b]piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l.2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU) o hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU). Un método conveniente consiste en utilizar por ejemplo el hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HBTU) y una base, por ejemplo N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (DIEA), en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura ambiente. Los métodos alternativos ya conocidos de química orgánica empiezan obteniendo el cloruro de ácido del II-b y condensándolo con una amina de la fórmula III en presencia de una base adecuada.
Las aminas III son productos comerciales o compuestos descritos en la bibliografía téenica, que los expertos en química orgánica pueden sintetizar o que pueden obtenerse del modo descrito en la parte experimental.
Si uno de los materiales de partida, compuestos de la fórmulas AE, BG o III, contienen uno o más grupos funcionales, que no son estables o que son reactivos en las condiciones de uno o más pasos de reacción, entonces podrán introducirse grupos protectores (P) apropiados (descritos p.ej. por T.W. Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wilcy and Sons Inc., 3a edición, Nueva York, 1999) antes de efectuar el paso crítico aplicando métodos bien conocidos de química orgánica. Tales grupos protectores pueden eliminarse en un paso posterior de la síntesis aplicando para ello métodos estándar ya conocidos de química orgánica.
Si uno o más de los compuestos de las fórmulas AE, BG o III contienen centros quirales, entonces las piridinas de la fórmula I-a pueden obtenerse en forma de mezclas de diastereómeros o enantiómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos de la téenica, p.ej. HPLC (quiral) o cristalización. Los compuestos racémicos pueden separarse p.ej. en sus antípodas por formación de sus sales diastereoméricas o por separación de las antípodas mediante métodos cromatográficos específicos, empleando un adsorbente quiral o un eluyente quiral.
La invención se refiere también a un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I), que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II) (II) en presencia de NHR3R4, un agente de condensación amídica y una base, en donde de R1 a R4 tienen los significados definidos previamente.
Los agentes de condensación amídica y las bases adecuados para el proceso de la invención son los que se han mencionado previamente.
La invención se refiere también en particular a: el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; El uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; Un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis; y Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatia crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis, tal método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
La invención se refiere en especial a un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de la isquemia, la lesión de reperfusión, la fibrosis hepática o la fibrosis renal, en particular la isquemia o la lesión de reperfusión .
La invención se refiere además en especial a un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de retinopatía diabética, la oclusión de la vena retinal o la uveítis.
La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula (I), cuando se obtiene con arreglo al proceso de la invención.
Otra modalidad de la invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como método de uso de los compuestos de la invención para fabricar semejantes composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse mezclándolos a temperatura ambiente, un pH apropiado y en un grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, para generar una forma de administración galénica. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración de compuesto, pero se situará con preferencia en cualquier valor comprendido entre aprox.3 y 8. En un ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) se formula en un regulador de pH acetato, de pH 5. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) son estériles. El compuesto puede almacenarse, por ejemplo, en forma de composición sólida o amorfa, como formulación liofilizada o solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y dministran de manera consistente con la buena práctica médica, os factores a tomar en consideración en este contexto incluyen 1 trastorno concreto a tratar, el mamífero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de actuación del agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos ya conocen.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, incluidas las administraciones oral, tópica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperi toneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural e intranasal, y, si se desea para el tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen las administraciones intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal y subcutánea. Los compuestos de la invención pueden administrarse en particular por vía intravitreal.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma adecuada, p.ej., tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, nebulizaciones, supositorios, geles, emulsiones, emplastos, etc. Tales composiciones pueden llevar los componentes convencionales de los preparados farmacéuticos, p.ej. diluyentes, vveehhííccuullooss,, modificadores de pH, edulcorantes, cargas de relleno y otros agentes activos.
Una formulación típica se fabrica mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los expertos en farmacia ya conocen los vehículos y excipientes idóneos, que se han descrito con detalle, p.ej. en Ansel, Howard C. y col., Ansel's Pharmaceut ical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Philadelphia , Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R. y col., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones pueden incluir además uno o varios tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, humectantes, lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de proceso, colorantes, edulcorantes, fragancias, saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para conferir al fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) una forma de presentación elegante o para facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir, del medicamento).
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, cuyo carácter no es limitante.
Ejemplos Abreviaturas p .eb. = punto de ebullición; CAN = número de registro CAS; DBU = 1.8-diazabic icio [5.4.0]undec-7-eno; DCM = dicloro etano; DIEA = N-etil-N-isopropilpropano- 2-amina; DMF = dimetilf ormamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; dppf = 1.1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno; El = ionización electrónica; ESI = electroaspersión ; h = hora; HATU = hexaf luorofosfato de 2-(3H-[1.2,3]triazolo [4.5-b]piridin- 3-il)-1 .1,3.3-tetrametiliso-uronio ; HBTU hexaf luoro-fosfato de O-benzotriazol-N, N,N',N'-tetramet il-uronio; HPLC = LC = cromatografía de líquidos de alta eficacia; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico; p.f. = punto de fusión; MS = espectrometría de masas; NMR = resonancia magnética nuclear: los datos se expresan en partes por millón (d) referidas al patrón interno tetramet ilsilano y toman como referencia la señal de bloqueo del deuterio del disolvente patrón (DMS0-d6 a menos que se indique otra cosa); las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hercios; Rt = tiempo de retención; TBME = éter de metilo y tere-butilo; TBTU = tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il )-N,N,N',N'-tetramet i1-uronio; TEMPO = radical 2.2,6.6-tetra-metilpiperidina- 1-oxilo; TFA = ácido trifluoroacético ; THF = tetrahidrofurano; CCF = cromatografía de capa fina.
Ejemplo 1 (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-((R)-2- metil-pirrolidin-1-il)-metanona a) 5-bromo-3-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-ilamina A una solución del ciclopropil-metanol (16.47 mi, 205.62 mmol) en DMSO (200 mi) se le añade a 0°C el hidruro sódico (al 60% en aceite, 4.93 g, 205.62 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2 horas.A esta suspensión se le añade la 3.5-dibromo-pirazin-2-ilamina (20 g, 79.09 mmol) en DMSO (40 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas.Se reparte la mezcla entre agua (300 mi) y acetato de etilo, se seca la fase orgánica con Na2SÜ4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía (500 g de gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado (14 g, 72.52%) en forma de sólido amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 94.7%, 244.0 [MH+]. b) [5-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)pirazin-2 il]imido-dicarbonato de di-terc-butilo A una solución de la 5-bromo-3-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-ilamina (30 g, 122.91 mmol) en DCM (200 mi) se le añaden el dicarbonato de di-terc-butilo (67.7 mi, 307.26 mmol) y la 4-dimetilaminopiridina (1.49 g, 12.29 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se reparte la mezcla entre agua (300 mi) y diclorometano, se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía (600 g de gel de sílice, acetato de etilo del 5% al 7% en hexano), obteniéndose el producto deseado (45 g, 82.8%) en forma de aceite amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 94.7%, 445.0 [MH+]. c) 5- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6- (ciclopropil-metoxi)pirazina-2-carboxilato de metilo A una solución del [5-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)-pirazin-2-il]imido-dicarbonato de di-terc-butilo (20 g, 45.05 mmol) en metanol (200 mi) se le añaden el PdCl2·dppf·CH2CI2 (4.04 g, 4.95 mmol) y la trietilamina (9.5 mi, 67.57 mmol) y con una presión de 32 bares de monóxido de carbono se agita la mezcla a 80°C durante 5 horas. Después de la expansión y el enfriamiento, se separa el sólido por filtración. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera (300 mi), se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía (Combi-Flash, 120 g, acetato de etilo del 15% al 20% en hexano), obteniéndose el producto deseado (14 g, 73.7%) en forma de semisólido amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 96.1%, 424.4 [MH+]. d) 5 -amino-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxilato de metilo Se suspende el 5-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-6- (ciclopropilmetoxi)pirazina-2-carboxilato de metilo (15 g, 35.46 mol) en metanol (150 mi) y agua (225 mi) y se calienta la mezcla a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar se forma un sólido blanco, que se filtra y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (5.7 g, 72.2%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.7%, 224.2 [MH+]. e) 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxilato de metilo Se suspende el 5 -amino-6-ciclopropilmetoxi -pirazina-2 -carboxilato de metilo (10 g, 44.84 mmol) en dibromometano (150 mi). A esta suspensión se le añade a 0°C el bromuro de trimetilsililo (14.8 mi, 112.11 mmol) y después el nitrito de tere-butilo (57.5 mi, 448.43 mmol) y se agita la mezcla a esta temperatura durante 3 horas. Se reparte la mezcla entre agua (190 mi) y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera (200 mi), se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía (Combi-Flash, 80 g, acetato de etilo al 20% en hexano) , obteniéndose el producto deseado (6.3 g, 46.6%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 90.7%, 287.2 [MH+]. f) 5-ciclopropil 6 ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxilato de metilo Se disuelven el 5-bromo-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxilato de metilo (5 g, 17.42 mmol), el fosfato potásico tribásico (12.9 g, 60.98 mmol) y el acetato de paladio (II) (389 mg, 1.74 mmoIqB) en tolueno (45 mi) y agua (5 mi) y se desgasifica la mezcla reaccionante con argón durante 15 minutos. Se añaden el ácido ciclopropilborónico (2.9 g, 34.84 mmol) y la triciclohexilfosfina (0.487 g, 1.74 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 16 horas. Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con salmuera (100 mi), se seca con Na2SÜ4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía (Combi-Flash, 80 g, acetato de etilo del 10% al 15% en hexano), obteniéndose el producto deseado (2.6 g, 60.1%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 98.9%, 249.2 [MH+]. g) ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina- 2-carboxílico A una solución del 5-ciclopropil-6 ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxilato de metilo (7 g, 28.23 mmol) en THF (20 mi) y H2O (10 mi) se le añade el hidróxido de litio (1.54 g, 26.69 mol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se evapora el disolvente con vacío y se diluye el residuo con ¾0 (20 mi). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico (1M, pH~ 2-3) y se separa el sólido. Se tritura el sólido con tolueno (25 mi) y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (5.3 g, 86.6%) en forma de sólido cristalino blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 93.2%, 233.2 [M-H]. h) (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2- il)-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona Quiral Se suspende el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (50 mg, 00.21 mmol) en DMF (1.5 mi). Se le añaden el reactivo de Mukaiyama (CAN 878-23-9, 117 mg, 0.42 mmol), la DIEA (0.16 mi, 1.12 mmol)y la (R)-2-metilpirrolidina (CAN 41720-98-3; 15 mg, 0.17 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y agua; se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por HPLC en fase inversa preparativa (Xterra-RP18, 10 mm, 19 x 250 mm/acetonitrilo/acetato amónico 10 mM en agua), obteniéndose el producto deseado (15 mg, 64%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 90.6%, 302.2 [MH+].
Ejemplo 2 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin- 2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona a) 5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxilato de metilo Se disuelve el 5-cloro-pirazina-2-carboxilato de metilo (CAN 33332-25-1; 15 g, 86.92 mmol) en dioxano (100 mi). A esta solución se le añade el clorhidrato de la 3,3-difluoro-azetidina (CAN 288315-03-7; 13.51 g, 104.31 mmol) y la tri-etilamina (31.3 mi, 226 mmol). Se agita la mezcla a 45°C durante 22 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade salmuera (100 mi) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas sucesivamente con una solución de bicarbonato sódico (al 10%, 300 mi) y salmuera (200 mi); se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea (200 g de gel de sílice, acetato de etilo del 30% al 50% en hexano), obteniéndose el producto deseado (15 g, 75.3%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 98.6%, 230.4 [MH+]. b) 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato de metilo A una solución del 5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxilato de metilo (16.5 g, 72.05 mmol) en cloroformo (200 mi) se le añade en porciones a 60°C la N-bromosuccinimida (25.64 g, 151.34 mmol) y se agita la mezcla a 60°C durante 20 horas. Después de enfriar se añade agua (400 mi), se separa la fase orgánica y se lava sucesivamente con agua (200 mi) y salmuera (200 mi); se seca con Na2SÜ4, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de vaporización instantánea (200 g de gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano), obteniéndose el producto deseado (17 g, 77.2%) en forma de sólido ligeramente amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 97.8%, 308.0 [MH+]. c) Ácido 6-bromo-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico A una solución del 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxilato de metilo (6.0 g, 19.48 mmol) en THF (20 mi) y H2O (10 mi) se le añade el hidróxido de litio (1.06 g, 25.32 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora el disolvente con vacío y se diluye el residuo con H20 (30 mi). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico (1M, pH~ 2-3) y se separa el sólido. Se tritura el sólido con tolueno (25 mi) y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (4.0 g, 70.2%) en forma de sólido cristalino blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 294 . 2 [MH+] . Ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxilico A una solución del ciclopropil-metanol (4.96 mi, 61.21 mmol) en DMSO seco (90 mi) se le añade en porciones a temperatura ambiente el hidróxido potásico (5.89 g, 107.12 mmol). A esta solución se le añade una solución del ácido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (9.0 g, 30.61 mmol) en DMSO (10 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (100 mi) y se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico acuoso (del 10%, hasta pH ~ 3-4) y se filtra el sólido. Se tritura el sólido con tolueno (50 mi) y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (8.0 g, 91.6%) en forma de sólido cristalino blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 286.2 [MH+]. e) [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -pirazin-2 -il] - ( (R) -2 -metil-pirrolidin-l- il ) -metanona ' Quiral Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 h, empleando como materiales de partida el ácido 6 ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la (R) -2-metilpirrolidina (CAN 41720-98-3 ; 15 mg, 0.17 mmol) y se aísla (25 mg, 40.4%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 98.42%, 431.0 [MH+] .
Ejemplo 3 Terc-butil- (2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-ciclo- propilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2- carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la terc-butil- (2-metoxi-etil)-amina (CAN 22687-22-5; 20 mg, 0.14 mmol) y se aísla (35 mg, 69.9%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 399.2 [MH+].
Ejemplo 4 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2-il]-(3.3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6- ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el clorhidrato de la 3.3-dimetilmorfolina (CAN 59229-63-9; 22 mg, 0.14 mmol) y se aísla (50 mg, 67.08%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 93.6%, 383.2 [MH+].
Ejemplo 5 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona Quiral Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.35 mmol) y la (S)-2-metilpirrolidina (CAN 59335-84-1; 25 mg, 0.28 mmol) y se aísla (74 mg, 59.9%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.5%, 353.0 [MH+].
Ejemplo 6 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin 2-il]-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-metnona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano (CAN 909186-56-7; 20 mg, 0.17 mmol) y se aísla (60 mg, 59.9%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 93.0%, 367.0 [MH+].
Ejemplo 7 Tere-butil-metil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la N-terc-butil-metilamina (CAN 14610-37-8; 25 mg, 0.26 mmol) y se aísla (46 mg, 74.1%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 93.8%, 355.2 [MH+].
Ejemplo 8 [6 -ciclopropilmetoxi-5 - (3 , 3 -difluoro-azetidin- l-il) -pirazin- 2 -il] - (3 , 3 -dif luoro-pirrolidin-l-il) -metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropi 1-metoxi -5-(3,3-di fluoro-azetidin-1-il) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el clorhidrato de la 3,3-dif luoro-pirrolidina (CAN 163457-23-6; 37 mg, 0.26 mmol) y se aísla (30 mg, 46.1%) en forma de sólido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.8%, 375.2 [MH+].
Ejemplo 9 Eti1-isopropi 1-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5 (3,3-di flúoro-azet idin-1-il) -pirazina-2- carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropi 1-metoxi -5-(3,3-di fluoro-aze tidin-1-i1 )-pirazina -2-carboxí1ico (ejemplo 2d, 19.4 mg, 68 pmoles) y la N-etil-2-propanamina (CAN 19961-27-4; 8.2 mL, 68 pinoles) y se aísla (16.8 mg, 70%) en forma de aceite amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.8%, 3 75.2 [MH+].
Ejemplo 10 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metnona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el 7-oxa-4-azaespiro[2.5]octano (CAN 218595-22-3; 17 mg, 0.14 mmol) y se aísla (45 mg, 67.4%) en forma de sólido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 380.8 [MH+].
Ejemplo 11 {Terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-acetato de etilo Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.35 mmol) y el terc-butilamino-acetato de etilo (CAN 37885-76-0; 45 mg, 0.28 mmol) y se aísla (50 mg, 33.4%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 427.0 [MH+].
Ejemplo 12 (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 6- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2 carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.35 mmol) y la (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amina (CAN 1177316-77-6; 43 mg, 0.28 m ol) y se aísla (70 mg, 52%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.8%, 384.8 [MH+].
Ejemplo 13 [6-ciclopropil etoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina- 2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.35 mmol) y la 2,2-dimetilmorfolina (CAN 147688-58-2; 33 mg, 0.28 mmol) y se aísla (60 mg, 44.7%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 382.8 [MH+].
Ejemplo 14 (2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 5- ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y la (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amina (CAN 1177316-77-6; 37.44 mg, 0.32 mmol) y se aísla (30 mg, 42.1%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 334.0 [MH+].
Ejemplo 15 (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2,2- dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y la 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 51 mg, 0.32 mmol) y se aísla (65 mg, 97.0%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 317 [MH+].
Ejemplo 16 (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2- carbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Quiral Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y el (S)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (CAN 43041-12-9; 42 mg, 0.32 mmol) y se aísla (26 mg, 35.6%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 345.8 [MH+].
Ejemplo 17 (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(7-oxa-4- aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y el 7-oxa-4-azaespiro[2.5]-octano (CAN 126616-59-9; 36.2 mg, 0.32 mmol) y se aísla (55 mg, 78.5%) en forma de líquido pegajoso incoloro; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 330.2 [MH+].
Ejemplo 18 Amida del ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi- pirazina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico Quiratí Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y el clorhidrato de la (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarboxamida (1:1) (CAN 426844-51-1; 43.8 mg, 0.24 mmol) y se aísla (62 mg, 79%) en forma de sólido ligeramente amarillo; LC-MX (área picos UV, ESI) 100%, 411.1486 [M+HCOO+].
Ejemplo 19 Amida del ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina- 2-carboxílico Quiral Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-i1)-pirazina -2-carboxí 1ico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el clorhidrato de la (2S)-4 ,4-difluoro-2-pirrol idinacarboxamida (1:1) (CAN 426844-51-1; 36 mg, 0.19 mmol) y se aísla (29 mg, 40%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 418.1504 [MH+].
Ej emp10 20 [6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il) - pirazin- 2-il]-[4- (2-hidroxi-etil)-piperazin- 1-il]- me tanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropi1-metoxi -5-(3,3-difluoro- azetidin-1-il) -pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el 2-piperazin-1-il -etanol (CAN 103-76-4; 18.27 mg, 0.14 mmol) y se aísla (22 mg, 31.6%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 398.2 [MH+].
Ejemplo 21 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 15 mg, 0.17 mmol) y se aísla (42 mg, 65.6%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.5%, 367.2 [MH+].
Ejemplo 22 (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el (R)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo (CAN 2577-48-2; 22 mg, 0.17 mmol) y se aísla (32 mg, 46.3%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 397.2 [MH+].
Ejemplo 23 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)- pirazina-2-carbonil]-morfolin-2-ona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y morfolina-2-ona (CAN 4441-15-0; 18 mg, 0.17 mmol) y se aísla (4 mg, 4.68%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 369.2 [MH+].
Ejemplo 24 Dimetilamina del ácido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3- difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2 carbotioico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina- 2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la dimetilamida del ácido (R)-pirrolidina-2-carbotioico (27 mg, 0.17 mmol) y se aísla (19 mg, 25.6%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 426.2 [MH+].
Ejemplo 25 Acetato de 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2- carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-ilo Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y el acetato de 3-metil-pirrolidin-3-ilo (30 mg, 0.21 mmol) y se aísla (30 mg, 40%) en forma de sólido pegajoso blancuzco,· LC-MS (área picos UV, ESI) 100% , 359. 8 [MH+] .
Ejemplo 26 (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 50 mg, 0.21 mmol) y la 3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0.21 mmol) y se aísla (50 mg, 65.8%) en forma de sólido pegajoso blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 93.20%, 360.2 [MH+].
Ejemplo 27 Acetato de (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidin-3-ilo Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el acetato de (S)-pirrolidin-3-ilo (21.93 mg, 0.17 mmol) y se aísla (40 mg, 57.8%) en forma de sólido pegajoso blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 397.0 [MH+].
Ejemplo 28 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin- 2 -il] - (2-oxa-6-aza-espiro [3.4] oct-6-il) -metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azet idin-1-i 1)-pirazina -2-carboxí 1ico (ejemplo 2d, 50 mg , 0.17 mmol) y el 2-oxa-6-aza -espiro [3.4]octano (CAN 220290-68-6; 20 mg, 0.17 mmol) y se aísla (25 mg, 37.8%) en forma de sólido pegajoso blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.8%, 381.0 [MH+].
Ejemplo 29 Acetato de 1-[6-ciclopropi lmetoxi -5-(3,3-di fluoro-azetidin- 1 -il)-pirazina- 2-carbonil] -3-metil -pirrolidin 3-ilo Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropi 1-metoxi -5-(3,3-di fluoro-aze tidin-1 -i1)-pirazina -2-carboxí 1ico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y el acetato de 3-meti1-pirrolidin- 3-ilo (25 mg, 0.17 mmol) y se aísla (20 mg, 28.2%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 411.2 [MH+].
Ejemplo 30 [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin 2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-etanona L o Se sintetizare!^ c^p^stc5^^^ |feítulo de modo similar al ejemplo lh, emple frK^T como mate RLafes de partida el ácido F 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 0.17 mmol) y la 3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0.21 mmol) y se aísla (45 mg, 60%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 99.4%, 411.4 [MH+].
Ejemplo 31 Terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico a) ácido 5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-6-(2,2,2-tri-fluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico A una solución del 2,2,2-trifluoretanol (0.496 mi, 6.8 mmol) en DMSO seco (12 mi) se le añade a temperatura ambiente el hidróxido potásico (0.668 g, 11.9 mmol) y después el ácido 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico (1.0 g, 3.4 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añade agua (100 mi), la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico acuoso (del 10%, pH~3-4) y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se reúnen, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran. Se cristaliza el sólido en acetato de etilo añadiendo heptano y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (0.96 g, 90.1%) en forma de sólido cristalino blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 91%, 312.0417 [M-H-]. b) terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxilico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5- (3,3-difluoro-azetidin- 1-il)-6-(2,2,2-trif luoro-etoxi)-pirazina-2 -carboxílico (ejemplo 31a, 40 mg, 0.128 mmol) y la N,2-di etil-2-propanamina (CAN 14610-37-8; 16.9 mE, 0.140 mmol) y se aísla (48 mg, 98%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 91%, 383.1519 [MH+] .
Ejemplo 32 [5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi) pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 31a, 40 mg, 0.128 mmol) y la 2,2-dimetilpirrolidina (CAN 35018-15-6; 14 mg, 0.140 mmol) y se aísla (49 mg, 97%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV, ESI) 91%, 395.1507 [MH+].
Ejemplo 33 Amida del ácido 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro- azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil -metoxi-5-(3,3-difluoro-azet idin-1-il)-pirazina-2 -carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.351 mmol) y la 2-piperidinacarboxamida (CAN 19889-77-1; 49.4 mg, 0.368 mmol) y se aísla (120 mg, 87%) en forma de sólido ligeramente amarillo; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 396.1851 [MH+].
Ejemplo 34 Amida del ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina- 2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico a) 4,4-dimetil-pirrolidina-l.2-dicarboxilato de 1- terc-butilo A una solución de la 4,4-dimetil-prolina (1.7 g, 11.8 mmol) en dioxano seco (29 mi) y agua (24 mi) se le añade una solución 1 N hidróxido sódico (9 mi) y después se añade lentamente a temperatura ambiente el dicarbonato de di-tere- butilo (1.80 g, 8.2 mmol) disuelto en dioxano (5 mi). Se añade más cantidad de la solución 1 N hidróxido sódico (3 mi) y se agita la mezcla durante una noche. Se añade más cantidad de dicarbonato de di-terc-butilo (1.80 g, 8.2 mmol) disuelto en dioxano (5 mi) y se continúa la agitación durante 3 horas. Se concentra la mezcla, se le añade una solución 1 N de bisulfito sódico (22 mi) y se extrae la suspensión con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se reúnen, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se cristaliza el sólido en éter de dietilo añadiendo heptano y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto del título (2.54 g, 89%) en forma de sólido cristalino blanco; MS (ESI) 242.0 [M-H]. b) 4,4-dimetil-pirrolidina-1.2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-(2.5-dioxo-pirrolidin-1-ilo) Se enfría a 0°C una solución del 4,4-dimetil-pirrolidina-1.2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (2.0 g, 8.22 mmol) en THF (20 mi). A esta solución fría se le añaden la N-hidroxisuccinimida (1.2 g, 10.4 mmol) y la diisopropilcarbodiimida (1.32 g, 10.4 mmol). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separa la urea por filtración, se lava con éter de dietilo y se concentran los líquidos filtrados. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua fría; se lavan las fases orgánicas con salmuera fría, se reúnen, se secan con MgSC>4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 9:1), obteniéndose el compuesto del título (1.95 g, 70%) en forma de aceite incoloro; MS (ESI) 341.1 [MH+]. b) 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidina-l- carboxilato de tere-butilo Se enfría a 0°C una solución del 4,4-dimetil-pirrolidina-1.2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-(2.5-dioxo-pirrolidin-1-ilo) (1.9 g, 5.58 mmol) en DCM (20 mi). Se hace burbujear amoníaco gaseoso a través de la solución fría durante 15 minutos y se continúa la agitación durante 1 hora en frío. Se filtra la succinimida, se lava con DCM y se reparten los líquidos filtrados entre acetato de etilo y salmuera fría; se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de vaporización instantánea (gel de sílice, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto del título (1.33 g, 98%) en forma de espuma incolora; MS (ESI) 243.1 [MH+]. d) clorhidrato de la amida del ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Se enfría a 10°C una solución del 2-carbamoil-4,4-dimetil-pirrolidina-1-carboxilato de tere-butilo (1.2 g, 4.95 mmol) en dioxano (5 mi). Se añade el cloruro de hidrógeno disuelto en dioxano (10 mi, 6.4 N) y se agita la mezcla durante 1.5 horas. Se añade el éter de dietilo (50 mi) para precipitar el producto por completo, que se filtra y se seca, obteniéndose el compuesto del título (0.84 g, 95%) en forma de sólido incoloro; MS (ESI) 143.0 [MH+]. e) Amida del ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi-pirazina-2-carbonil) -4 , 4 -dimetil-pirrolidina-2 carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico (ejemplo lg, 100 mg, 0.427 mmol) y el clorhidrato de la amida del ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 34d; 83.9 mg, 0.47 mmol) y se aísla (142 mg, 93%) en forma de espuma ligeramente amarilla; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 359.2085 [MH+].
Ejemplo 35 Amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5- (3 , 3 -dif luoro- etidin-l-il) -pirazina-2 -carbonil] -4 , 4 -dimetil -pirrolidina 2-carboxílico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5- (3,3-difluoro -azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.351 mmol) y el clorhidrato de la amida del ácido 4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 34d; 68.9 mg, 0.386 mmol) y se aísla (133 mg, 93%) en forma de espuma blanca; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 410.2004 [MH+].
Ejemplo 36 Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5- (3.3-di- fluoro-azetidin-1-il) -pirazina- 2-carbonil] -piperidina-2 - carboxílico Quiral o °V NH Se separan los enantiómeros de la amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il) -pirazina-2 -carbonil] -piperidina-2-carboxí 1ico (ejemplo 33) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 30% en n-heptano) . Se aísla el enantiómero (-) (48 mg, 44%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV/ESI) 100%, 396.1842 [MH+]; enantiómero (-), -96% ee;.
(MeOH) = -28.9° Ejemplo 37 Amida del ácido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3.3-di-fluoro- azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3- carboxilico a) amida del ácido 4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3.3-di-fluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3-carboxilico Se sintetiza el compuesto del título de modo similar al ejemplo lh, empleando como materiales de partida el ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 100 mg, 0.351 mmol) y la 3-tiomorfolinacarboxamida (CAN 103742-31-0; 56.4 mg, 0.386 mmol) y se aísla (140 mg, 97%) en forma de sólido blancuzco; LC-MS (área picos UV, ESI) 100%, 414.1411 [MH+]. b) Amida del ácido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3-carboxí1ico Quiral F - Se separan los enantiómeros de la amida del ácido 4- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3-carboxílico (ejemplo 37a) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 30% en n-heptano). Se aísla el enantiómero (-) (48 mg, 39%) en forma de sólido ligeramente amarillo; LC-MS (área picos UV/ESI) 100%, 414.1405 [MH+]; enantiómero (-), -100% ee; -42.4°.
Ej emplo 38 Amida del ácido ( - ) -1- [6-ciclopropilmetoxi-5- (3 .3 -di- f luoro- azetidin-l-il) -pirazina-2 -carbonil] -4 , 4-dimetil-pirrolidina- 2 -carboxí lico Quiral Se separan los enantiómeros de la amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 35) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20% en n-heptano). Se aísla el enantiómero (-) (52 mg, 44%) en forma de sólido blanco; LC-MS (área picos UV/ESI) 100%, 410.2003 [MH+]; enantiómero (-), -100% ee; — Ejemplo 39 Amida del ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropil-metoxi- pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico Quiral Se separan los enantiómeros de la amida del ácido 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico (ejemplo 34e) por HPLC quiral (Reprosil Chiral NR, etanol al 20% en n-heptano). Se aísla el enantiómero (-) (52 mg, 41%) en forma de espuma blanca; LC-MS (área picos UV/ESI) 100%, 359.2082 [MH+]; enantiómero (-), -99% ee; ctr¿° (MeOH) =-79.4°.
Ejemplo 40 (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida a) (±)-6-carbamoil-5-azaespiro [2.4]heptano-5-carboxilato de tere-butilo Se añade el carbonildiimidazol (211 mg, 1.3 mmol) a una solución enfriada con hielo del ácido (±)-5-(terc-butoxi-carbonil)-5-azaespiro [2.4]heptano-6-carboxílico (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 pmoles) en DMF (1 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 2 h. Enfriando con hielo se hace burbujear gas NH3 durante 10 min a través de la mezcla reaccionante. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 30 mi de agua-hielo y se extrae con EtOAc (2 x 30 mi). Se reúnen los extractos, se lavan con hielo/salmuera (20 mi), se secan con Na2SC>4 y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto del título (54 mg, 48%) en forma de aceite incoloro, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación, MS (ESI) 141.1 [MH-Boc+]. b) clorhidrato de la (±)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una solución del (±)-6-carbamoil-5-azaespiro [2.4]heptano-5-carboxilato de tere-butilo (ejemplo 40a, 65 mg, 270 pmoles) en una solución 4 M de HCl en dioxano (1.4 mi). Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (55 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite ligeramente amarillo, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación, LC-MS 141.1023 [MH+]. c) (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carbonil]-5 azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida En atmósfera de argón se añade el tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (38.3 mg, 119 pmoles) a una solución del ácido 6 -(ciclo-propilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 20 mg, 70.1 pmoles), el clorhidrato de la (±)-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida (ejemplo 40b, 18.6 mg, 105 pmoles) y la DIEA (34.1 mg, 45.2 ml, 264 pmoles) en dioxano (150 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre hielo/NaOH 0.1 M (25 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 25 mi). Se reúnen los extractos, se lava con hielo/HCl 0.1N (25 mi) y agua-hielo/salmuera (25 mi) hasta pH 6. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se filtran. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el producto en bruto por HPLC prep. (ACN/HCOOH = 98/2%, Gemini NX 3u), obteniéndose el compuesto del título (18 mg, 63%) en forma de sólido blancuzco, MS (ESI) 408.3 [MH+].
Ejemplo 41 (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1- il)pirazina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2- carboxamida a) clorhidrato del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una solución del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-l.2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (CAN 1367552-84-8, 466 mg, 1.8 mmol) en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (8.99 mi, 36 mmol). Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (446 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación, MS (ESI) 160.1 [MH+]. b) clorhidrato de la (2S)-4-Hidroxi-4-metílpirrolidina-2-carboxamida - Se agita a temperatura ambiente durante 2 d una solución del clorhidrato del (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 41a, 446 mg, 2.28 mmol) en una solución 7 M de amoníaco en metanol (6.51 mi, 45.6 mmol). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (30 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 40 mi). Se concentra la fase acuosa con vacío. Se suspende el residuo en metanol y EtOAc. Se separa el sólido por filtración. Se añade una solución 4 M de HCl en dioxano (2 mi), se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto del título (550 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido marrón, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación, MS (ESI) 144.1 [MH+]. c) (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)pirazina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metil-pirrolidina-2-carboxamida De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 40c se hace reaccionar el ácido 6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carboxílico (ejemplo 2d, 50 mg, 175 pmoles) con el clorhidrato de la (2S)-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida (ejemplo 41b, 31.7 mg, 175 pmoles), obteniéndose el compuesto del título (12 mg, 13%) en forma de aceite ligeramente amarillo, MS (ESI) 412.3 [MH+].
Ejemplo 42 (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2.2-difluoro- etoxi)pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2- carboxamida ' a) 5 - (3 , 3 -dif luoroazetidin-1- il) -6 - (2 , 2 -difluoroetoxi)-pirazina-2-carboxilato de metilo Se añade a temperatura ambiente durante 30 minutos el 2-metilpropan-2-olato de litio (3.39 ml, 7.47 mmol) a una solución del 6-bromo-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazina-2-carboxilato de metilo (CAN 1432507-18-0, 1 g, 3.25 mmol) y 2,2-difluoroetanol (CAN 359-13-7, 346 mg, 267 ml, 4.22 mmol) en DMF (6.67 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C y se agita durante 20 h. Se enfría a temperatura ambiente, se le añade agua-hielo (50 ml) y HCl 2 N (8 ml). Se forma un precipitado marrón que se filtra y se purifica por cromatografía de columna, obteniéndose el compuesto del título (77 mg, 7%) en forma de sólido ligeramente amarillo; MS (ESI) m/e = 310.1 [MH+]. b) Ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2.2-difluoro-etoxi)pirazina-2-carboxílico Se agita a temperatura ambiente durante 12 h una solución del 5 -(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-pirazina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 42 a, 77 mg, 249 pmoles) y el hidróxido de litio hidratado (12.5 mg, 299 mmoIqX) en tetrahidrofurano (500 ml) y agua (50 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo/HCl 0.1 N (1 x 25 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 25 mi). Se reúnen los extractos, se lavan con hielo/salmuera (25 mi), se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto del título (68 mg, 93%) en forma de sólido blancuzco; MS (ESI) m/e = 296.1 [MH+]. c) (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2.2-difluoro-etoxi)pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida Se añade el tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (46.2 mg, 144 pmoles) a una solución del ácido 5- (3.3-di-fluorazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)pirazina-2-carboxílico (ejemplo 42 b, 25 mg, 84.7 pmoles), el clorhidrato de la (2S)-4,4-difluoro-2-pirrolidinacarboxamida (CAN 426844-51-1, 19.0 mg, 102 pmoles) y la DIEA (41.0 mg, 54.4 m?, 318 pmoles) en dioxano (500 m?). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 d, se vierte sobre hielo/0.1N HCl (1 x 25 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 25 mi). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo/salmuera (1 x 25 mi), se secan con Na2S04, se filtran y se concentran con vacío. Se cristaliza el producto en bruto en EtOAc y heptano, obteniéndose el compuesto del título (19 mg, 53%) en forma de sólido blancuzco; MS (ESI) m/e = 428.1161 [MH+].
Ejemplo 43 Ensayos farmacológicos Se llevan a cabo los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
Ensayo de fijación de radioligando La afinidad de los compuestos de la invención con el receptor de canabinoides CB1 se determina empleando como radioligando las cantidades recomendadas de preparaciones de membrana (PerkinElmer) de células de riñón embrionario humano (HEK) que expresan los receptores CNR1 o CNR2 humanos en combinación con CP-55.940-[H3] (Perkin Elmer) 1.5 y 2.6 nM, respectivamente. La fijación se realiza en un regulador de pH apropiado (50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 2.5 mM de EDTA y un 0.5% (p./vol.) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7.4, para el receptor de CB1 y 50 mM de Tris, 5 mM de MgCl2, 2.5 mM de EGTA y un 0.1% (p./vol.) de BSA libre de ácidos grasos, pH 7.4 para el receptor de CB2) en un volumen total de 0.2 mi agitando a 30°C durante 1 h. La reacción se termina con una filtración rápida a través de placas de microfiltración recubiertas con un 0.5% de polietilenimina (UniFilter GF/B filter píate; Packard). Se analiza el material radioactivo fijado en forma de Ki empleando un análisis de regresión no lineal (Activity Base, ID Business Solution, Limited), los valores Kd del CP-55.940-[H3] se determinan en ensayos de saturación. Los compuestos de la fórmula (I) tienen una afinidad excelente con el receptor de CB2, dicha afinidad se sitúa por debajo de 10 mM, más en particular entre 1 nM y 3 mM y de modo muy especial entre 1 nM y 100 nM.
Ensayo cAMP Las células CHO que se expresan en los receptores de CB1 o CB2 humanos se siembran 17-24 horas antes del ensayo a razón de 50,000 células por cavidad en una placa negra de 96 hoyos, de fondo plano transparente (Corning Costar, No.3904) en DMEM (Invitrogen, No.31331), lx suplemento HT, con un 10% de suero fetal bovino y se incuban con un 5% CO2 y a 37°C en una incubadora humidificada. Se sustituye el medio de cultivo por el regulador de pH bicarbonato de Krebs Ringer con 1 mM IBMX y se incuban a 30 “C durante 30 min. Se añaden los compuestos en un volumen final de ensayo de 100 ml y se incuban a 30°C durante 30 min. Empleando el kit de detección llamado cAMP-Nano-TRF (Roche Diagnostics) se interrumpe el ensayo con la adición de 50 ml de reactivo de lisis (Tris, NaCl, 1.5% de Tritón X100, 2.5% de NP40, 10% NaN3) y 50 m? de soluciones de detección (20 mM mAb Alexa700-cAMP 1:1 y 48 mM de rutenio-2-AHA-cAMP) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se mide la transferencia de energía resuelta en el tiempo en un lector TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado con un láser ND:YAG como fuente de excitación. Se hace la lectura de la placa dos veces con una excitación a 355 nm y la emisión con un retraso de 100 ns y un intervalo de 100 ns, el tiempo total de exposición es de 10s a 730 (anchura de banda: 30 nm) o 645 nm (anchura de banda: 75 nm), respectivamente. Se calcula la señal FRET del modo siguiente: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645), siendo P = Ru730-B730/Ru645-B645, en el que T730 es el cavidad de ensayo medido a 730 nM, T645 es el cavidad de ensayo medido a 645 nm, B730 y B645 son los controles regulador de pH a 730 nm y 645 nm, respectivamente. Se determina el contenido de cAMP como función de una curva patrón que abarca desde 10 mM a 0.13 nM de cAMP.
Los valores EC50 se determinan empleando un análisis de tipo Activity Base (ID Business Solution, Limited). Los valores EC50 de un amplio abanico de agonistas de canabinoides generados en este ensayo para los compuestos de referencia son consistentes con los valores publicados en la bibliografía científica.
Todos los compuestos son agonistas del CB2, tienen valores EC50 inferiores a 0.5 mM y tienen una selectividad con respecto al CB1 según el ensayo correspondiente que es por lo menos 10 mayor. Los compuestos particulares de la invención son agonistas del CB2 con un valor EC50 inferior a 0.5 mM y una selectividad con respecto al CB1 en el ensayo correspondiente por lo menos 500 veces mayor.
Por ejemplo, los siguientes compuestos tienen los siguientes valores EC50, obtenidos en el ensayo funcional cAMP recién descrito.
Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes: Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celu losa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la de película de recubrimiento recién descrita.
Ejemplo B Por métodos convencionales pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi con la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales, empleando una cantidad en exceso apropiada y se esteriliza.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I): (I) caracterizado porque R1 es cicloalquilalcoxi o haloalcoxi; R2 es cicloalquilo o haloazetidinilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxicarbonilalquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo, oxomorfolinilo, 2-oxo-5-aza-biciclo [2.2.1]heptilo, 7 -oxa-4-azaespiro-[2.5]octilo, piperazinilo, 2-oxa-6-aza-espiro [3.4]octilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o 5-azaespiro[2.4]heptilo, y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a cuatro veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, aminocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiocarbamoílo, alquilcarboniloxi e hidroxilo; o una sal o un áster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cicloalquilalcoxi.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es ciclopropilmetoxi.
4. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque R2 es ciclopropilo o difluoroazetidinilo.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, o caracterizado porque R3y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal heterociclilo es el pirrolidinilo, morfolinilo o 5-azaespiro-[2.4]heptilo, y tal heterociclilo sustituido es un heterociclilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno y aminocarbonilo.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque R3 y R4 se seleccionan independientemente de metilo, tere-butilo, metoxietilo o metoxibutilo, o caracterizado porque R3y R4 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un dimetilmorfolinilo, dimetilpirrolidinilo, (aminocarbonil)(difluoro)pirrolidinilo, (aminocarbonil)- (dimetil)pirrolidinilo o (aminocarbonil)5-azaespiro[2.4]-heptilo.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque se selecciona de: (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-( (R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; Terc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(3.3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]- (IR,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-i1-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1- il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-metanona; Etil-isopropil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona; {Terc-butil-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-amino}-acetato de etilo; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxilico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 5-ciclo-propil-6 ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carboxílico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- (2.2-di-metil-pirrolidin-l-il)-metanona; (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- (7-oxa-4-aza-espiro[2.5]oct-4-il)-metanona; Amida del ácido (S)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro- pirrolidina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 4 - [6-ciclopropilmetoxi-5- (3 , 3 -difluoro-azetidin-l-il) -pirazina-2-carbonil] -morfolin-2 -ona; Dimetilamina del ácido (R)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5- (3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidina-2-carbotioico; Acetato de 1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-3-metil-pirrolidin-3-ilo; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-l-il)-metanona; Acetato de (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-pirrolidin-3-ilo; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]- (2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona; Acetato de 1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-3-metil-pirrolidin-3-ilo; [6-ciclopropilmetoxi-5- (3 , 3 -dif luoro-azetidin-1-il) -pirazin-2-il] - (3 , 3 , 4 , 4 - tetraf luoro-pirrolidin- 1 - il ) -me t anona ; Terc-butil-metil-amida del ácido 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazina-2-carboxílico; [5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico; Amida del ácido 1- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido 1- [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-4-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil- pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-(5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida; (2S)-1-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4-hidroxi-4-metilpirrolidina-2-carboxamida; y (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxamida.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque es seleccionado de: Terc-butil-(2-metoxi-etil)-amida del ácido 6-ciclopropil-metoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3.3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; Terc-butil-metil-amida del ácido 6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carboxílico; (2-metoxi-l,1-dimetil-etil)-metil-amida del ácido 6-ciclo-propilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2- carboxílico; (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazin-2-il)-(2.2-di-metil-pirrolidin-1-il)-metanona; Amida del ácido (S)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-difluoro-pirrolidina-2-carboxílico; [6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirrolidin-l-il)-metanona; Amida del ácido 1- (5-ciclopropil-6-ciclopropilmetoxi-pirazina-2-carbonil)-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; Amida del ácido (-)-1-[6-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-4,4-dimetil-pirrolidina-2-carboxílico; y (±)-5-[6-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-pirazina-2-carbonil]-5-azaespiro[2.4]heptano-6-carboxamida.
9. Un proceso para la preparación del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (II): en presencia de NHR3R4, un agente de condensación amídica y una base, caracterizado porque de R1 a R4tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque obtiene de conformidad con el proceso de la reivindicación 9.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 caracterizado porque para el uso de sustancia terapéuticamente activa.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 y un vehículo terapéuticamente inerte.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
16. Un método caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis del dolor, aterosclerosis, degeneración macular propia de la vejez, retinopatía diabética, glaucoma, oclusión de la vena retinal, retinopatía de prematuro, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamación, enfermedad del intestino inflamatorio, lesión de isquemia-reperfusión, fallo hepático agudo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis sistémica, rechazo agudo de injerto ajeno, nefropatía crónica de injerto ajeno, nefropatía diabética, glomerulonefropatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, esclerosis sistémica, lesión térmica, quemaduras, cicatrices hipertróficas, queloides, gingivitis con pirexia, cirrosis o tumores hepáticos, regulación de la masa ósea, neurodegeneración, esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, ataque isquémico transitorio o uveítis.
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