KR20150092156A - Cb2 수용체 작용제로서 신규한 피라진 유도체 - Google Patents

Cb2 수용체 작용제로서 신규한 피라진 유도체 Download PDF

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탄자 슐쯔가슈
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00083

상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물은 여러 장애, 예컨대 통증, 죽상 경화증 및 녹내장의 치료에 사용하기 위한 CB2 수용체 작용제이다.

Description

CB2 수용체 작용제로서 신규한 피라진 유도체{NOVEL PYRAZINE DERIVATIVES AS CB2 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 사이클로알킬알콕시 또는 할로알콕시이고;
R2는 사이클로알킬 또는 할로아제티딘일이고;
R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카본일알킬로부터 선택되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모폴린일, 옥소모폴린일, 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 피페라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸, 피페리딘일, 티오모폴린일 또는 5-아자스피로[2.4]헵틸이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐, 아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 알킬티오카바모일, 알킬카본일옥시 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물은 특히 예를 들어 통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 특히 당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐색 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; [Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; [Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42)]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 주로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상 경화증 (문헌[Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골질량 조절 (문헌[Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상 (문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; [Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; [Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83)을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개의 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 발생시킨다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내인성 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 공지되지 않았다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈류로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막도록 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
또한, 지난 몇년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; [Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 비롯한 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; [Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; [Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 보다 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸, 특히 메틸, 에틸 및 tert-부틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기(여기서 용어 "알킬"은 상기에 주어진 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 의미한다. 특정 "알콕시"는 메톡시 및 에톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 보다 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 특정 할로겐은 불소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 알로겐으로 치환된 알킬 기를 의미한다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로에틸이다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 의미한다. 특정 "할로알콕시"는 트라이플루오로에톡시, 플루오로에톡시, 플루오로프로필옥시, 다이플루오로에톡시 및 다이플루오로프로필옥시이다. 특정 "할로알콕시"는 트라이플루오로에톡시이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "아미노카본일"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 -C(O)-NH2 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리염기 또는 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기염기 또는 유기염기를 유리산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모합합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용되고 대사 작용으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피바로일옥시메틸 에스터이다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 대사 작용으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범위 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당분야에 주지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 개시된 표준 방법을 사용하여 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 관례에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히
R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카본일알킬로부터 선택되거나;
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모폴린일, 옥소모폴린일, 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 피페라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸, 피페리딘일 또는 티오모폴린일이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐, 아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 알킬티오카바모일 및 알킬카본일옥시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 헤테로사이클릴인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
R1이 사이클로알킬알콕시인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시 또는 트라이플루오로에톡시인, 화학식 I의 화합물;
R1이 사이클로프로필메톡시인, 화학식 I의 화합물;
R2가 사이클로프로필 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카본일알킬로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피롤리딘일, 치환된 모폴린일, 치환된 옥소모폴린일, 치환된 피페리딘일, 치환된 티오모폴린일 또는 치환된 5-아자스피로[2.4]헵틸을 형성하되, 상기 치환된 피롤리딘일, 치환된 모폴린일, 치환된 옥소모폴린일, 치환된 피페리딘일, 치환된 티오모폴린일 또는 치환된 5-아자스피로[2.4]헵틸은 독립적으로 알킬, 할로겐, 아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 알킬티오카바모일, 알킬카본일옥시 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 피롤리딘일, 모폴린일, 옥소모폴린일, 피페리딘일, 티오모폴린일 또는 5-아자스피로[2.4]헵틸이거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 피페라진일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카본일알킬로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 피롤리딘일, 치환된 모폴린일, 치환된 옥소모폴린일, 치환된 피페리딘일 또는 치환된 티오모폴린일을 형성하되, 상기 치환된 피롤리딘일, 치환된 모폴린일, 치환된 옥소모폴린일, 치환된 피페리딘일 또는 치환된 티오모폴린일은 독립적으로 알킬, 할로겐, 아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 알킬티오카바모일 및 알킬카본일옥시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피롤리딘일, 모폴린일, 옥소모폴린일, 피페리딘일 또는 티오모폴린일이거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 피페라진일 또는 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모폴린일 또는 5-아자스피로[2.4]헵틸이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 아미노카본일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 메틸, tert-부틸, 메톡시에틸 또는 메톡시부틸로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, (아미노카본일)(다이플루오로)피롤리딘일, (아미노카본일)(다이메틸)피롤리딘일 또는 (아미노카본일)5-아자스피로[2.4]헵틸을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일 또는 모폴린일이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 아미노카본일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 메틸, tert-부틸, 메톡시에틸 또는 메톡시부틸로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, (아미노카본일)(다이플루오로)피롤리딘일 또는 (아미노카본일)(다이메틸)피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시에틸, 에톡시카본일메틸 및 메톡시부틸로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 메틸피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일 다이메틸모폴린일, 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 다이플루오로피롤리딘일, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 메톡시카본일피롤리딘일, (아미노카본일)(다이플루오로)피롤리딘일, 하이드록시에틸피페라진일, 옥소모폴린일, 다이메틸티오카바모일피롤리딘일, (메틸카본일옥시)(메틸)피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메틸카본일옥시 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸, 아미노카본일피페리딘일, 아미노카본일티오모폴린일, (아미노카본일)5-아자스피로[2.4]헵틸 또는 (하이드록시)(알킬)(아미노카본일)피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물; 및
R3 및 R4가 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시에틸, 에톡시카본일메틸 및 메톡시부틸로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 메틸피롤리딘일, 다이메틸피롤리딘일 다이메틸모폴린일, 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 다이플루오로피롤리딘일, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 메톡시카본일피롤리딘일, (아미노카본일)(다이플루오로)피롤리딘일, 하이드록시에틸피페라진일, 옥소모폴린일, 다이메틸티오카바모일피롤리딘일, (메틸카본일옥시)(메틸)피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메틸카본일옥시 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸, 아미노카본일피페리딘일 또는 아미노카본일티오모폴린일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
또한, 본 발명은
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(1R,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 에틸-이소프로필-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온;
{tert-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-아세트산 에틸 에스터;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터;
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온;
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터;
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-모폴린-2-온;
(R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카보티오산다이메틸아미드;
아세트산 1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터;
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
아세트산 (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-3-일 에스터;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-메탄온;
아세트산 1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드;
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드;
(-)-4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드;
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드; 및
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
(±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드;
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드; 및
(2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드; 및
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 (±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당분야에 공지된 아미드 커플링법, 예를 들어 아미드 커플링제의 도움으로 염기성 조건하에, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 커플링하는 단계, 및 필요에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
달리 제시하지 않는 한, 하기 반응식의 R1 내지 R4는 상기에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 III 또는 II의 화합물은 아미드 커플링 단계(II→I)에 기재된 커플링 과정을 방해하는 작용기를 함유할 수 있다. 이 경우에, 화학식 III 또는 II의 화합물은 아미드 커플링 과정을 수행하기 전에 당분야에 공지된 방법으로 적절하게 보호되어야 하고, 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 커플링 단계 후에 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 아민의 반응을 위한 아미드 커플링제는 예를 들어 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)이다. 특정 커플링제는 TBTU 및 HATU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 및 특히 다이이소프로필에틸아민을 포함한다. 당분야에 공지된 대안적 방법은 화학식 II의 화합물로부터 산 염화물을 제조하고 적절한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링하여 개시될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들어 하기 반응식에 따라 수행될 수 있다.
하기 반응식 1의 방법에 따라, 화합물 AA(5-클로로-피라진-2-카복시산 메틸 에스터, CAN 33332-25-1)를 R2가 할로아제티딘일인(R2a가 할로아제티딘일임) 화합물 I-a의 합성을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 화합물 AA는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 개시된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있다.
화합물 AB는 화합물 AA로부터 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재하에 불활성 용매, 특히 다이옥산 중에서 실온 내지 45℃ 범위의 온도에서 상응하는 할로아제티딘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 AB의 화합물 AC로의 전환은 적합한 용매 중에서 친전자성 방향족 브롬화, 특히 클로로폼 중에서 고온, 특히 60℃에서 N-브로모석신이미드를 사용한 브롬화에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용함으로써 수행될 수 있다.
당업자에게 공지된 방법(예를 들어 테트라하이드로푸란/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용)에 의한 화학식 AC의 에스터의 비누화는 화학식 AD의 산을 야기한다.
[반응식 1]
Figure pct00004
염기, 예를 들어 수산화 칼륨의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 DMSO를 사용하거나 사용하지 않고 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도, 특히 실온에서 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 AE와의 반응에 의해 화합물 AD를 화합물 II-a로 변형시킬 수 있다.
또한, 당분야에 공지된 아미드 커플링법에 의해, 예를 들어 아미드 커플링제의 도움으로 염기성 조건하에 화학식 II-a의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링함으로써 화합물 II-a는 화합물 I-a이 될 수 있다. 예를 들어, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)가 상기 변형을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드 중에서 실온에서 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 및 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIEA)을 사용하는 것이다. 당분야에 공지된 대안적 방법은 화합물 II-a로부터 산 염화물을 제조하고 적합한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 커플링함으로써 개시된다.
아민 III은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기개되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 실험부에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질, 화학식 AE 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다.
화학식 AE 또는 III의 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I-a의 피리딘은 당분야에 주지된 방법에, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 2에 따른 절차에 따라, 화합물 BA(3,5-다이브로모-2-피라진아민, CAN 24241-18-7)를 R2가 사이클로알킬인(R2b가 사이클로알킬임) 화합물 I-b의 합성을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다.
염기, 예를 들어 수소화 나트륨의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 DMF를 사용하거나 사용하지 않고 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도, 특히 실온에서 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알코올 AE와의 반응에 의해 화합물 BA는 화합물 BB로 변형될 수 있다.
당업자에게 주지된 방법(예를 들어 불활성 용매, 특히 다이클로로메탄 중에서 촉매량의 염기, 특히 다이메틸아미노피리미딘의 존재하에 다이-tert-부틸 다이카보네이트 사용함)에 의한 화학식 BB의 화합물의 Boc-보호는 과량의 다이-tert-부틸 다이카보네이트가 반응에 사용되는 경우 화학식 BC의 화합물을 야기한다.
[반응식 2]
Figure pct00005
적합한 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 특히 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 알코올, 특히 메탄올 중에서 팔라듐(II), 특히 팔라듐(II) 아세테이트 촉매작용하의 카본일화에 의해 화학식 BC의 화합물로부터 화학식 BD의 화합물을 수득할 수 있다.
당업자에 주지된 방법(예를 들어 고온에서, 특히 환류 온도에서 양성자성 용매, 특히 메탄올을 사용함)에 의한 화학식 BD의 boc-보호된 화합물의 가용매 분해는 화학식 BE의 화합물을 야기한다.
브로마이드 공급원, 예컨대 브롬화수소산, 또는 특히 트라이메틸브로 실란의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소, 보다 특히 다이브로모메탄 중에서 니트로소화제, 예컨대 금속 니트라이트 또는 유기 니트라이트, 보다 특히 tert-부틸 니트라이트과의 반응에 의해 화학식 BE의 화합물로부터 화학식 BF의 화합물을 수득할 수 있다.
적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트의 존재하에 사이클로헥실포스핀의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 환류온도에서 적합한 염기, 예컨대 인산 칼륨의 존재하에 적합하게 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 금속 종 BG, 특히 사이클로프로필보론산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트 염과 화합물 BF의 커플링에 의해 화합물 BF로부터 R2가 사이클로알킬인(R2b가 사이클로알킬임) 화합물 BH를 제조할 수 있다. 당업자가 사이클로알켄일 금속 종, 예컨대 사이클로알켄일 보론산 에스터와의 커플링을 선택한 경우, 화합물 BH는 예를 들어 팔라듐 촉매, 예를 들어 숯 상의 팔라듐의 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 적합한 온도 및 압력, 특히 주위 온도 및 압력에서 수소 기체와의 수소화에 의한 추가적 수소화 단계 이후에만 수득될 것이다.
당업자에게 주지된 방법(예를 들어 테트라하이드로푸한/에탄올 또는 다른 적합한 용매 중에서 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수성 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용함)에 의한 화학식 BH의 에스터의 비누화는 화학식 II-b의 산을 야기한다.
또한, 당분야에 공지된 아미드 커플링법에 의해, 예를 들어 아미드 커플링제의 도움으로 염기성 조건하에 화학식 II-b의 화합물을 화학식 III의 아민과 커플링함으로써 화합물 II-b는 화합물 I-b가 될 수 있다. 예를 들어, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU)가 상기 변형을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 편리한 방법은 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드 중에서 실온에서 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU) 및 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(DIEA)을 사용하는 것이다. 당분야에 공지된 대안적 방법은 화합물 II-b로부터 산 염화물을 제조하고 적합한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과의 커플링에 의해 개시될 수 있다.
아민 III은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기개되거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 실험부에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질, 화학식 AE, BG 또는 III의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 당분야에 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적절한 보호기(P)(예를 들어 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기재됨)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하는 합성의 단계의 말에서 제거될 수 있다.
화학식 AE, BG 또는 III의 하나 이상의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 화학식 I-b의 피리미딘은 당분야에 주지된 방법에, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은 예를 들어 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피법에 의한 거울상 이성질체의 분리에 의해 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 NHR3R4, 아미드 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법을 위한 적합한 아미드 커플링제 및 염기는 상기에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐색 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본원에 있어서 고려할 인자는 치료될 특정 질환, 치료 받을 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 유리체내 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이제 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어
bp = 비점; CAN = CAS 등록 번호; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM = 다이클로로메탄; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DMF = 다이메틸폼아미드; DMSO = 다이메틸 설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; EI = 전자 이온화; ESI = 전자 분무; h = 시간; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; mp = 융점; MS = 질량 분석법; NMR 데이터는 내부 테트라메틸실란에 관해 ppm(δ)으로 기록되고 샘플 용매로부터의 중수소 록 신호로 언급됨(달리 언급하지 않는 한 d6-DMSO임); 커플링 상수(J)는 Hertz 단위로 표현됨; Rt = 체류 시간; TBME = 메틸 tert-부틸에터, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘일-옥실 라디칼; TFA = 트라이플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; tlc = 박층 크로마토그래피.
실시예 1
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
a) 5-브로모-3-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일아민
Figure pct00007
DMSO(200 mL) 중의 사이클로프로필-메탄올(16.47 mL, 205.62 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화 나트륨(오일 중 60%, 4.93 g, 205.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액에 DMSO(40 mL) 중의 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민(20 g, 79.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 500 g, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(14 g, 72.52%)을 황색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.7%, 244.0 [MH+].
b) 다이-tert-부틸[5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일]이미도다이카보네이트
Figure pct00008
DCM(200 mL) 중의 5-브로모-3-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일아민(30 g, 122.91 mmol)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(67.7 mL, 307.26 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리미딘(1.49 g, 12.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 600 g, 헥산 중 5 내지 7% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(45 g, 82.8%)을 황색 오일로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 94.7%, 445.0 [MH+].
c) 메틸 5-[비스(tert-부톡시카본일)아미노]-6-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복시레이트
Figure pct00009
메탄올(200 mL) 중의 다이-tert-부틸[5-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-일]이미도-다이카보네이트(20 g, 45.05 mmol)의 용액에 PdCl2·dppf·CH2Cl2(4.04 g, 4.95 mmol) 및 트라이에틸아민(9.5 mL, 67.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 32 bar의 일산화 탄소의 대기하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 확장 및 냉각후에, 고체를 여과로 제거하였다. 유기상을 분리하고 염수(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비-플래쉬, 120 g, 헥산 중 15 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(14 g, 73.7%)을 황색 반고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 96.1%, 424.4 [MH+].
d) 5-아미노-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00010
메틸 5-[비스(tert-부톡시카본일)아미노]-6-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복시레이트(15 g, 35.46 mmol)를 메탄올(150 mL) 및 물(225 mL) 중에 현탁화하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 백색 고체가 형성되고 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(5.7 g, 72.2%)을 회백색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.7%, 224.2 [MH+].
e) 5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00011
5-아미노-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(10 g, 44.84 mmol)를 다이브로모메탄(150 mL)에 현탁화하였다. 상기 현탁액에 트라이메틸실릴 브로마이드(14.8 mL, 112.11 mmol)를 첨가한 후에, 0℃에서 tert-부틸 니트라이트(57.5 mL, 448.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(190 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비-플래쉬, 80 g, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(6.3 g, 46.6%)을 백색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90.7%, 287.2 [MH+].
f) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00012
5-브로모-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(5 g, 17.42 mmol), 제삼 인산 칼륨(12.9 g, 60.98 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(389 mg, 1.74 μmol)를 톨루엔(45 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 사이클로프로필보론산(2.9 g, 34.84 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀(0.487 g, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 크로마토그래피(콤비-플래쉬, 80 g, 헥산 중 10 내지 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(2.6 g, 60.1%)을 백색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.9%, 249.2 [MH+].
g) 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산
Figure pct00013
THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(7 g, 28.23 mmol)의 용액에 수산화 리튬(1.54 g, 26.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(20 mL)로 희석하였다. 수상을 염산(1 M, pH 약 2 내지 3)으로 산성화시키고, 고체를 분리하였다. 고체를 톨루엔(25 ml)으로 마쇄하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(5.3 g, 86.6%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.2%, 233.2 [M-H-].
h) (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00014
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(50 mg, 00.21 mmol)을 DMF(1.5 mL) 중에 현탁화하였다. 무카이야마(Mukaiyama) 시약(CAN 878-23-9, 117 mg, 0.42 mmol), DIEA(0.16 mL, 1.12 mmol) 및 (R)-2-메틸 피롤리딘(CAN 41720-98-3, 15 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고; 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 역상 분취 HPLC(엑스테라(Xterra)-RP18, 10 μ, 19x250 mm/아세토니트릴/10 mM 물 중아세트산 암모늄)로 정제하여 목적 생성물(15 mg, 64%)을 회백색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 90.6%, 302.2 [MH+].
실시예 2
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
a) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00015
5-클로로-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(CAN 33332-25-1, 15 g, 86.92 mmol)를 다이옥산(100 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(CAN 288315-03-7, 13.51 g, 104.31 mmol) 및 트라이에틸 아민(31.3 mL, 226 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 45℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 염수(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산 나트륨(10%, 300 mL) 및 염수(200 mL)로 연속하여 세척하고; Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 200 g, 헥산 중 30 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(15 g, 75.3%)을 백색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.6%, 230.4 [MH+].
b) 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00016
클로로폼(200 mL) 중의 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(16.5 g, 72.05 mmol)의 용액에 60℃에서 N-브로모석신이미드(25.64 g, 151.34 mmol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물(400 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 유기상을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 연속하여 세척하였다; Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 200 g, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(17 g, 77.2%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 97.8%, 308.0 [MH+].
c) 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산
Figure pct00017
THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 메틸 에스터(6.0 g, 19.48 mmol)의 용액에 수산화 리튬(1.06 g, 25.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔사를 H2O(30 mL)로 희석하였다. 수상을 염산(1 M, pH 약 2 내지 3)으로 산성화시키고, 고체를 분리하였다. 고체를 톨루엔(25 mL)으로 마쇄하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(4.0 g, 70.2%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 294.2 [MH+].
d) 6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산
Figure pct00018
건조 DMSO(90 mL) 중의 사이클로프로필-메탄올(4.96 mL, 61.21 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수산화 칼륨(5.89 g, 107.12 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이 혼합물에 DMSO(10 mL) 중의 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(9.0 g, 30.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 수상을 수성 염산(10%, pH 약 3 내지 4)으로 산성화시키고, 고체를 여과하였다. 고체를 톨루엔(50 mL)으로 마쇄하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(8.0 g, 91.6%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 286.2 [MH+].
e) [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00019
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 (R)-2-메틸 피롤리딘(CAN 41720-98-3, 15 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(25 mg, 40.4%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 98.42%, 431.0 [MH+].
실시예 3
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아미드
Figure pct00020
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아민(CAN 22687-22-5, 20 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(35 mg, 69.9%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 399.2 [MH+].
실시예 4
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00021
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 3,3-다이메틸모폴린 하이드로클로라이드(CAN 59229-63-9, 22 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 고체(50 mg, 67.08%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.6%, 383.2 [MH+].
실시예 5
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00022
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-메틸 피롤리딘(CAN 59335-84-1, 25 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 고체(74 mg, 59.9%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.5%, 353.0 [MH+].
실시예 6
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온
Figure pct00023
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(CAN 909186-56-7, 20 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(60 mg, 59.9%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.0%, 367.0 [MH+].
실시예 7
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드
Figure pct00024
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 N-tert-부틸-메틸아민(CAN 14610-37-8, 25 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(46 mg, 74.1%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.8%, 355.2 [MH+].
실시예 8
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00025
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 3,3-다이플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드(CAN 163457-23-6, 37 mg, 0.26 mmol)를 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 고체(30 mg, 46.1%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.8%, 375.2 [MH+].
실시예 9
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 에틸-이소프로필-아미드
Figure pct00026
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 19.4 mg, 68 μmol) 및 N-에틸-2-프로판아민(CAN 19961-27-4, 8.2 μL, 68 μmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 황색 오일(16.8 mg, 70%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.8%, 375.2 [MH+].
실시예 10
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온
Figure pct00027
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄(CAN 218595-22-3, 17 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 고체(45 mg, 67.4%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 380.8 [MH+].
실시예 11
{tert-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00028
출발 물질로서6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 tert-부틸아미노-아세트산 에틸 에스터(CAN 37885-76-0, 45 mg, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(50 mg, 33.4%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 427.0 [MH+].
실시예 12
6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드
Figure pct00029
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아민(CAN 1177316-77-6, 43 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(70 mg, 52%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.8%, 384.8 [MH+].
실시예 13
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온
Figure pct00030
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.35 mmol) 및 2,2-다이메틸모폴린(CAN 147688-58-2, 33 mg, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 고체(60 mg, 44.7%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 382.8 [MH+].
실시예 14
5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드
Figure pct00031
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아민(CAN 1177316-77-6, 37.44 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(30 mg, 42.1%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 334.0 [MH+].
실시예 15
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00032
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6, 51 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(65 mg, 97.0%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 317 [MH+].
실시예 16
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00033
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 (S)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터(CAN 43041-12-9, 42 mg, 0.32 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(26 mg, 35.6%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 345.8 [MH+].
실시예 17
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온
Figure pct00034
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄(CAN 126616-59-9, 36.2 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 무색 점착성 액체(55 mg, 78.5%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 330.2 [MH+].
실시예 18
(S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00035
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 (2S)-4,4-다이플루오로-2-피롤리딘카복스아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 426844-51-1, 43.8 mg, 0.24 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(62 mg, 79%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 411.1486 [M+HCOO+].
실시예 19
(S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00036
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 (2S)-4,4-다이플루오로-2-피롤리딘카복스아미드 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 426844-51-1, 36 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(29 mg, 40%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 418.1504 [MH+].
실시예 20
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure pct00037
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-피페라진-1-일-에탄올(CAN 103-76-4, 18.27 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(22 mg, 31.6%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 398.2 [MH+].
실시예 21
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00038
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6, 15 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(42 mg, 65.6%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.5%, 367.2 [MH+].
실시예 22
(R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터
Figure pct00039
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터(CAN 2577-48-2, 22 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(32 mg, 46.3%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 397.2 [MH+].
실시예 23
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-모폴린-2-온
Figure pct00040
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 모폴린-2-온(CAN 4441-15-0, 18 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(4 mg, 4.68%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 369.2 [MH+].
실시예 24
(R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카보티오산다이메틸아미드
Figure pct00041
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카보티오산다이메틸아미드(27 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(19 mg, 25.6%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 426.2 [MH+].
실시예 25
아세트산 1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00042
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 아세트산 3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(30 mg, 0.21 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 점착성 고체(30 mg, 40%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 359.8 [MH+].
실시예 26
(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00043
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 50 mg, 0.21 mmol) 및 3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘(CAN 1810-13-5, 30 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 점착성 고체(50 mg, 65.8%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 93.20%, 360.2 [MH+].
실시예 27
아세트산 (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00044
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산 (S)-피롤리딘-3-일 에스터(21.93 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 점착성 고체(40 mg, 57.8%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 397.0 [MH+].
실시예 28
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-메탄온
Figure pct00045
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄(CAN 220290-68-6, 20 mg, 0.17 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 점착성 고체(25 mg, 37.8%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.8%, 381.0 [MH+].
실시예 29
아세트산 1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00046
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산 3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터(25 mg, 0.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(20 mg, 28.2%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 411.2 [MH+].
실시예 30
[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00047
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 0.17 mmol) 및 3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘(CAN 1810-13-5, 30 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(45 mg, 60%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 99.4%, 411.4 [MH+].
실시예 31
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드
a) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산
Figure pct00048
건조 DMSO(12 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.496 mL, 6.8 mmol)의 용액에 주위 온도에서 수산화 칼륨(0.668 g, 11.9 mmol)을 첨가한 후에, 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(1.0 g, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수성 염산(10%, pH 약 3 내지 4)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 고체를 헵탄의 첨가에 의해 에틸 아세테이트로부터 결정화하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(0.96 g, 90.1%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 91%, 312.0417 [M-H-].
b) 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드
Figure pct00049
출발 물질로서 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산(실시예 31a, 40 mg, 0.128 mmol) 및 N,2-다이메틸-2-프로판아민(CAN 14610-37-8, 16.9 μL, 0.140 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 고체(48 mg, 98%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 91%, 383.1519 [MH+].
실시예 32
[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00050
출발 물질로서 5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산(실시예 31a, 40 mg, 0.128 mmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(CAN 35018-15-6, 14 mg, 0.140 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 고체(49 mg, 97%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 91%, 395.1507 [MH+].
실시예 33
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00051
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.351 mmol) 및 2-피페리딘카복스아미드(CAN 19889-77-1, 49.4 mg, 0.368 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 옅은 황색 고체(120 mg, 87%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 396.1851 [MH+].
실시예 34
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
a) 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸에스터
Figure pct00052
건조 다이옥산(29 mL) 및 물(24 mL) 중의 4,4-다이메틸-프롤린(1.7 g, 11.8 mmol)의 용액에 1 N 수산화 나트륨 용액(9 mL)을 첨가한 후에 주위 온도에서 다이옥산(5 mL)에 용해된 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.80 g, 8.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 추가적 1 N 수산화 나트륨 용액(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가적 다이옥산(5 mL)에 용해된 다이-tert-부틸다이카보네이트(1.80 g, 8.2 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축하고, 1 N 아황산수소 나트륨 용액(22 mL)을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 고체를 헵탄의 첨가로 다이에틸에터로부터 결정화하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(2.54 g, 89%)을 백색 결정질 고체로 수득하였다; MS (ESI) 242.0 [M-H-].
b) 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스터 2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일) 에스터
Figure pct00053
THF(20 mL) 중의 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸에스터(2.0 g, 8.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 N-하이드록시석신이미드(1.2 g, 10.4 mmol) 및 다이이소프로필카보다이이미드(1.32 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 냉각을 중단하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 우레아를 여과하고, 다이에틸에터로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 찬 물 사이에 분배하고; 유기상을 찬 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 표제 화합물(1.95 g, 70%)을 무색 오일로 수득하였다; MS (ESI) 341.1 [MH+].
b) 2-카바모일-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터
Figure pct00054
DCM(20 mL) 중의 4,4-다이메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스터 2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일) 에스터(1.9 g, 5.58 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 기체 암모니아를 15분 동안 찬 용액을 통해 버블링하고, 교반을 1시간 동안 냉각 상태에서 계속하였다. 석신이미드를 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과액을 에틸 아세테이트와 찬 염수 사이에 분배하고; 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.33 g, 98%)을 무색 포말로 수득하였다; MS (ESI) 243.1 [MH+].
d) 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00055
다이옥산(5 mL) 중의 2-카바모일-4,4-다이메틸-피롤리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터(1.2 g, 4.95 mmol)의 용액을 10℃로 냉각하였다. 다이옥산에 용해된 염화 수소(10 mL, 6.4 N)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 다이에틸에터(50 mL)를 첨가하여 완전히 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고 건조하여 표제 화합물(0.84 g, 95%)을 무색 고체로 수득하였다; MS (ESI) 143.0 [MH+].
e) 1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00056
출발 물질로서 5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산(실시예 1g, 100 mg, 0.427 mmol) 및 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드 하이드로클로라이드(실시예 34d, 83.9 mg, 0.47 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 옅은 황색 포말(142 mg, 93%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 359.2085 [MH+].
실시예 35
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00057
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.351 mmol) 및 4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드 하이드로클로라이드(실시예 34d, 68.9 mg, 0.386 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 백색 포말(133 mg, 93%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 410.2004 [MH+].
실시예 36
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00058
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드(실시예 33)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR, n-헵탄 중 30% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(48 mg, 44%)를 백색 고체로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 396.1842 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 96% ee;
Figure pct00059
실시예 37
(-)-4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드
a) 4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드
Figure pct00060
출발 물질로서 6-사이클로프로필-메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산(실시예 2d, 100 mg, 0.351 mmol) 및 3-티오모폴린카복스아미드(CAN 103742-31-0, 56.4 mg, 0.386 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 1h와 유사하게 합성하고 회백색 고체(140 mg, 97%)로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적, ESI) 100%, 414.1411 [MH+].
b) (-)-4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드
Figure pct00061
4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드(실시예 37a)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 30% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(48 mg, 39%)를 옅은 황색 고체로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 414.1405 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 100% ee;
Figure pct00062
실시예 38
(-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00063
1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드(실시예 35)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 20% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(52 mg, 44%)를 백색 고체로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 410.2003 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약100% ee;
Figure pct00064
실시예 39
(-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00065
1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드(실시예 34e)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(레프로실 키랄 NR, n-헵탄 중 20% 에탄올)로 분리하였다. (-) 거울상 이성질체(52 mg, 41%)를 백색 포말로 단리하였다; LC-MS (UV 피크 면적/ESI) 100%, 359.2082 [MH+]; (-) 거울상 이성질체, 약 99% ee;
Figure pct00066
실시예 40
(±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드
Figure pct00067
a) (±)-tert-부틸 6-카바모일-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복시레이트
Figure pct00068
카본일다이이미다졸(211 mg, 1.3 mmol)을 DMF(1 mL) 중의 (±)-5-(tert-부톡시카본일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복시산(CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 μmol)의 매우 찬 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 얼음 냉각하에, NH3 기체를 반응 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 교반을 주위 온도에서 72시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(30 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 얼음/염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(54 mg, 48%)을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응 단계에 사용하였다; MS (ESI) 141.1 [MH-Boc+].
b) (±)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00069
4 M 다이옥산 중 HCl 용액(1.4 mL) 중의 (±)-tert-부틸 6-카바모일-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복시레이트(실시예 40a, 65 mg, 270 μmol)의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(55 mg, 정량적)을 옅은 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응 단계에서 사용하였다; LC-MS 141.1023 [MH+].
c) (±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드
2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(38.3 mg, 119 μmol)를 아르곤 대기하에 다이옥산(150 μL) 중의 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복시산(실시예 2d, 20 mg, 70.1 μmol), (±)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 40b, 18.6 mg, 105 μmol) 및 DIEA(34.1 mg, 45.2 μL, 264 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 주위 온도에서 교반하고 얼음/0.1 M NaOH(25 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 pH 6으로 얼음/0.1 N HCl(25 mL) 및 얼음물/염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미가공 생성물을 분취 HPLC(ACN/HCOOH 98/2%, 제미니(Gemini) NX 3u)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 63%)을 회백색 고체로 수득하였다; MS (ESI) 408.3 [MH+].
실시예 41
(2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00070
a) (2S)-메틸 4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복시레이트 하이드로클로라이드
Figure pct00071
4 M 다이옥산 중 염화 수소의 용액(8.99 mL, 36 mmol) 중의 (2S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-1,2-다이카복시레이트(CAN 1367552-84-8, 466 mg, 1.8 mmol)의 용액을 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(446 mg, 정량적)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응 단계에서 사용하였다; MS (ESI) 160.1 [MH+].
b) (2S)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00072
7 M 메탄올 중 암모니아 용액(6.51 mL, 45.6 mmol) 중의 (2S)-메틸 4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복시레이트 하이드로클로라이드(실시예 41a, 446 mg, 2.28 mmol)의 용액을 2일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(30 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 수층을 진공에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 및 EtOAc 중에 현탁화하였다. 고체를 여과하였다. 4 M 다이옥산 중 HCl의 용액(2 mL)을 첨가한 후에, 여과액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(550 mg, 정량적)을 갈색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응 단계에서 사용하였다; MS (ESI) 144.1 [MH+].
c) (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 40c에 기재된 절차와 유사하게, 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복시산(실시예 2d, 50 mg, 175 μmol)을 (2S)-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(실시예 41b, 31.7 mg, 175 μmol)와 반응시켜 표제 화합물(12 mg, 13%)을 옅은 황색 오일로 수득하였다; MS (ESI) 412.3 [MH+].
실시예 42
(2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아미드
Figure pct00073
a) 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복시레이트
Figure pct00074
리튬 2-메틸프로판-2-올레이트(3.39 mL, 7.47 mmol)를 30분 이내에 주위 온도에서 DMF(6.67 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복시레이트(CAN 1432507-18-0, 1 g, 3.25 mmol) 및 2,2-다이플루오로에탄올(CAN 359-13-7, 346 mg, 267 μL, 4.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후에, 얼음물(50 mL) 및 2 N HCl(8 mL)을 첨가하였다. 형성된 갈색 침전물을 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(77 mg, 7%)을 옅은 황색 고체로 수득하였다; MS (ESI) m/e = 310.1 [MH+].
b) 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복시산
Figure pct00075
테트라하이드로푸란(500 μL) 및 물(50 μL) 중의 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복시레이트(실시예 42 a, 77 mg, 249 μmol) 및 수산화 리튬 수화물(12.5 mg, 299 μmol)의 용액을12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/0.1 N HCl(1 x 25 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 얼음/염수(25 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 건조상태로 증발시켜 표제 화합물(68 mg, 93%)을 회백색 고체로 수득하였다; MS (ESI) m/e = 296.1 [MH+].
c) (2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아미드
2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(46.2 mg, 144 μmol) 다이옥산(500 μL) 중의 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카복시산(실시예 42 b, 25 mg, 84.7 μmol), (2S)-4,4-다이플루오로-2-피롤리딘카복스아미드 하이드로클로라이드(CAN 426844-51-1, 19.0 mg, 102 μmol) 및 DIEA(41.0 mg, 54.4 μL, 318 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 주위 온도에서 교반하고 얼음/0.1 N HCl(1 x 25 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 얼음물/염수(1 x 25 mL)로 세척하고Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 EtOAc 및 헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물(19 mg, 53%)을 회백색 고체로 수득하였다; MS (ESI) m/e = 428.1161 [MH+].
실시예 43
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위해 하기 시험을 수행하였다:
방사성 리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 보다 특히 1 nM 내지 3 μM, 매우 특히 1 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24시간 전에 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙스 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL, 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μL, 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 중단하고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2 회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 결정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 결정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학적 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은 0.5 μM 미만의 EC50 값 및 상응하는 분석의 CB1에 대하여 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은 0.05 μM 미만의 EC50 값 및 상응하는 분석의 CB1에 대하여 500배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다
예를 들어, 하기 화합물은 상기에 개시된 cAMP 기능 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타낸다:
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00078
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기에 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00079
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00080
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물중에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 사이클로알킬알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R2는 사이클로알킬 또는 할로아제티딘일이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카본일알킬로부터 선택되거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모폴린일, 옥소모폴린일, 2-옥소-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥틸, 피페라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥틸, 피페리딘일, 티오모폴린일 또는 5-아자스피로[2.4]헵틸이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐, 아미노카본일, 하이드록시알킬, 알콕시카본일, 알킬티오카바모일, 알킬카본일옥시 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬알콕시인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 사이클로프로필메톡시인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 사이클로프로필 또는 다이플루오로아제티딘일인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리딘일, 모폴린일 또는 5-아자스피로[2.4]헵틸이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 아미노카본일로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 독립적으로 메틸, tert-부틸, 메톡시에틸 또는 메톡시부틸로부터 선택되거나, R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 다이메틸모폴린일, 다이메틸피롤리딘일, (아미노카본일)(다이플루오로)피롤리딘일, (아미노카본일)(다이메틸)피롤리딘일 또는 (아미노카본일)5-아자스피로[2.4]헵틸을 형성하는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(1R,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 에틸-이소프로필-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온;
    {tert-부틸-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-아미노}-아세트산 에틸 에스터;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
    (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터;
    (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(7-옥사-4-아자-스피로[2.5]옥트-4-일)-메탄온;
    (S)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스터;
    4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-모폴린-2-온;
    (R)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-2-카보티오산다이메틸아미드;
    아세트산 1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터;
    (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    아세트산 (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피롤리딘-3-일 에스터;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-메탄온;
    아세트산 1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-3-메틸-피롤리딘-3-일 에스터;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
    [5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드;
    1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    (-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-피페리딘-2-카복시산 아미드;
    (-)-4-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-티오모폴린-3-카복시산 아미드;
    (-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    (-)-1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    (±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드;
    (2S)-1-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-4-하이드록시-4-메틸피롤리딘-2-카복스아미드; 및
    (2S)-1-[5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-6-(2,2-다이플루오로에톡시)피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-(2-메톡시-에틸)-아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일)-메탄온;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 tert-부틸-메틸-아미드;
    6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복시산 (2-메톡시-1,1-다이메틸-에틸)-메틸-아미드;
    (5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-일)-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    (S)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    [6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-일]-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온;
    1-(5-사이클로프로필-6-사이클로프로필메톡시-피라진-2-카본일)-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    (-)-1-[6-사이클로프로필메톡시-5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카본일]-4,4-다이메틸-피롤리딘-2-카복시산 아미드; 및
    (±)-5-[6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카본일]-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복스아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  9. NHR3R4, 아미드 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물의 반응을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제9항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  16. 통증, 죽상 경화증, 노화성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증, 안허혈 증후군, 지도형 위축, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부, 만성 동종이식 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체 신장병, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신 경화증, 온열 손상, 작열감, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골질량 조절, 신경 퇴화, 근위축성 측색 경화증, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  17. 상기에 기재된 바와 같은 발명.
KR1020157014961A 2012-12-07 2013-12-04 Cb2 수용체 작용제로서 신규한 피라진 유도체 KR20150092156A (ko)

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