RS55951B1 - Derivati pirazina kao agonisti cb2 receptora - Google Patents

Derivati pirazina kao agonisti cb2 receptora

Info

Publication number
RS55951B1
RS55951B1 RS20170313A RSP20170313A RS55951B1 RS 55951 B1 RS55951 B1 RS 55951B1 RS 20170313 A RS20170313 A RS 20170313A RS P20170313 A RSP20170313 A RS P20170313A RS 55951 B1 RS55951 B1 RS 55951B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cyclopropylmethoxy
difluoro
pyrazine
azetidin
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20170313A
Other languages
English (en)
Inventor
Baledi Dhurwasulu
Uwe Grether
Matthias Nettekoven
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
Tanja Schulz-Gasch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS55951B1 publication Critical patent/RS55951B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na organska jedinjenja koja su korisna za terapiju i/ili profilaksu kod sisara, a određenije na jedinjenja koja su preferencijalni agonisti kanabinoidnog receptora 2.
Pronalazak se određenije odnosi na jedinjenje formule (I)
pri čemu:
R<1>je cikloalkilalkoksi ili haloalkoksi;
R<2>je cikloalkil ili haloazetidinil;
R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila i alkoksikarbonilalkila;
ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil: pirolidinil, morfolinil, oksomorfolinil, 2-okso-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 7-oksa-4-aza-spiro[2.5]oktil, piperazinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil, piperidinil, tiomorfolinil ili 5-azaspiro[2.4]heptil, i pri čemu je supstituisani heterociklil heterociklil koji je supstituisan sa jednim do četiri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena, aminokarbonila, hidroksialkila, alkoksikarbonila, alkiltiokarbamoila, alkilkarboniloksi i hidroksila; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenje formule (I) je posebno korisno u lečenju ili profilaksi npr., bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa.
Jedinjenje formule (I) je posebno od koristi u lečenju ili profilaksi dijabetične retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Kanabinoidni receptori su klasa receptora ćelijske membrane, koji pripadaju superfamiliji receptora kuplovanih sa G proteinom. Trenutno su poznata dva podtipa, koji se označavaju kao kanabinoidni receptor 1 (CB 1) i kanabinoidni receptor 2 (CB2). CB 1 receptor se uglavnom ekspresuje u centralnom nervnom sistemu (t.j., amigdala cerebelum, hipokampus), a u manjoj količini na periferiji. CB2, koji je kodiran od strane CNR2 gena, uglavnom se ekspresuje periferno, na ćelijama imunog sistema, kao što su makrofagi i T-ćelije (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), i u gastrointestinalnom sistemu (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). CB2 receptor je, isto tako, široko rasprostranjen u mozgu, gde se nalazi prvenstveno na mikrogliji, a ne na neuronima (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51).
Zainteresovanost za agoniste CB2 receptora je u stalnom porastu tokom poslednje decenije (trenutno ima 30-40 patentnih prijava godišnje) zbog činjenice da se pokazalo da nekolicina ranijih jedinjenja ispoljava povoljne efekte na pre-kliničkim modelima brojnih humanih bolesti, uključujući hronični bol (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosklerozu (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulisanje koštane mase (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamaciju (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ishemijsko/reperfuziono oštećenje (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), sistemsku fibrozu (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrozu jetre (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ishemijsko/reperfuziono (I/R) oštećenje je glavni uzrok razaranja tkiva koje se dešava u stanjima, kao što su: šlog, infarkt miokarda, kardiopulmonalni baj-pas i druge vaskularne hirurške procedure, i transplantacija organa, kao što predstavlja i glavni mehanizam oštećenja krajnih organa, kojim se komplikuje tok cirkulatornog šoka raznih etiologija. Sva ova stanja su karakterisana narušavanjem normalnog snabdevanja krvlju, što za posledicu ima nedovoljnu oksigenaciju tkiva. Reoksigenacija, npr., reperfuzija, je krajnji tretman za ponovno uspostavljanje normalne oksigenacije tkiva. Međutim, odsustvom kiseonika i hranjivih materija iz krvi stvara se stanje, u kome ponovno uspostavljanje cirkulacije dovodi do daljeg oštećenja tkiva. Razaranje tkiva u reperfuzionom oštećenju je delom posledica inflamatornog odgovora oštećenih tkiva. Bele krvne ćelije, koje se nanovo povraćenom cirkulacijom krvi prenose u tkivni region, oslobađaju mnoštvo inflamatornih faktora, kao što su interleukini i slobodni radikali, u odgovoru na oštećenje tkiva. Nanovo uspostavljena cirkulacija krvi ponovo uvodi kiseonik unutar ćelija, čime se razaraju ćelijski proteini, DNK i plazmatska membrana.
Udaljeno ishemijsko prekondicioniranje (RIPC) predstavlja strategiju za obuzdavanje endogenih zaštitnih mogućnosti organizma prema oštećenju, izazvanom ishemijom i reperfuzijom. Ona opisuje intrigantni fenomen, u kome tranzitorna ne-letalna ishemija i reperfuzija jednog organa ili tkiva prenosi otponost na sledeću epizodu "letalnog" ishemijskoreperfuzionog oštećenja u udaljenom organu ili tkivu. Aktuelni mehanizam, posredstvom koga tranzitorna ishemija i reperfuzija organa ili tkiva prenosi zaštitu, trenutno je nepoznat, premda je predloženo nekoliko hipoteza.
Pretpostavka humoralne hipoteze je da endogena supstanca (kao što je adenozin, bradikinin, opioidi, CGRP, endokanabinoidi, angiotenzin I ili neki drugi još neidentifikovani humoralni faktor), proizvedena u udaljenom organu ili tkivu, ulazi u cirkulaciju krvi i aktivira njen odgovarajući receptor u ciljnom tkivu, regrutujući na taj način razne unutarćelijske puteve kardioprotekcije, koji su uključeni u ishemijsko prekondicioniranje.
Nedavni podaci pokazuju da bi endokanabinoidi i njihovi receptori, posebno CB2, mogli biti uključeni u prekondicioniranje i doprineti prevenciji reperfuzionog oštećenja, posredstvom nishodne regulacije inflamatornog odgovora (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Određenije, skorašnje studije koje su koristile kao sredstvo CB2 agoniste, demonstrirale su efikasnost ovog koncepta za smanjivanje I/R oštećenja u srcu (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozgu (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), jetri (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) i bubregu (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Pored toga, tokom poslednjih nekoliko godina, sve je brojnija literatura koja pokazuje da CB2, isto tako, može biti od značaja u subhroničnim i hroničnim stanjima. Pokazalo se da je specifična ushodna regulacija CB1 i CB2, na životinjskim modelima hroničnih bolesti, udruženih sa fibrozom (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) povezana sa značajnom ekspresijom CB2 u miofibroblastima, ćelijama odgovornim za progresiju fibroze.
Pokazalo se da aktivacija CB2 receptora, uz pomoć selektivnog agonista CB2, u stvari ispoljava anti-fibrozni efekat na difuznu sistemsku sklerozu (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), a CB2 receptor je uključen kao kritična meta u eksperimentalnu dermalnu fibrozu (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) i patofiziologiju jetre, koja obuhvata fibrogenezu udruženu sa hroničnim bolestima jetre (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
WO 2008/040649 prikazuje derivate pirazin-2-karboksamida koji moduliraju CB2 receptor.
Jedinjenja pronalaska vezuju se za i moduliraju CB2 receptor i poseduju nižu aktivnost prema CB1 receptoru.
U ovom opisu, naziv "alkil", sam ili u kombinaciji, označava ravno-lančanu alkil grupu ili alkil grupu razgranatog lanca, koja ima 1 do 8 atoma ugljenika, posebno ravno-lančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika, a još određenije, ravno-lančanu ili razgranatu alkil grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-C8alkil grupa ravnog lanca i razgranatog lanca su: metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc.-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, izomerni heptili i izomerni oktili, posebno metil, etil, propil, butil i pentil, još određenije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, terc.-butil i izopentil. Posebni primeri alkila su: metil, etil, izopropil, butil i terc.-butil, određenije metil, etil i terc.-butil.
Naziv "cikloalkil", sam ili u kombinaciji, označava cikloalkilni prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, i određenije cikloalkilni prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Poseban primer "cikloalkila" je ciklopropil.
Naziv "alkoksi", sam ili u kombinaciji, označava grupu formule alkil-O-, u kojoj naziv "alkil" ima prethodno dato značenje, kao što je: metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, nbutoksi, izobutoksi, sek-butoksi i terc-butoksi. Naročite "alkoksi" grupe su metoksi i etoksi, a posebno metoksi.
Naziv "oksi", sam ili u kombinaciji, označava -O- grupu.
Nazivi "halogen" ili "halo", sami ili u kombinaciji, označavaju: fluor, hlor, brom ili jod, posebno fluor, hlor ili brom, a još određenije fluor i hlor. Naziv "halo", u kombinaciji sa drugom grupom, označava supstituciju navedene grupe sa najmanje jednim halogenom, posebno supstituisanje sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do četiri halogena, t.j., sa jednim, dva, tri ili četiri halogena. Naročiti "halogen" je fluor.
Naziv "haloalkil", sam ili u kombinaciji, označava alkil grupu, supstituisanu sa najmanje jednim halogenom, posebno supstituisanu sa jednim do pet halogena, posebno sa jednim do tri halogena. Naročita "haloalkil" grupa je trifluoroetil.
Naziv "haloalkoksi", sam ili u kombinaciji, označava alkoksi grupu, koja je supstituisana sa najmanje jednim halogenom, a posebno koja je supstituisana sa jednim do pet halogena, određenije sa jednim do tri halogena. Naročite "haloalkoksi" grupe su: trifluoroetoksi, fluoroetoksi, fluoropropiloksi, difluoroetoksi i difluoropropiloksi. Naročita "haloalkoksi" grupa je trifluoroetoksi.
Nazivi "hidroksil" i "hidroksi", sami ili u kombinaciji, označavaju -OH grupu.
Naziv "karbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)- grupu.
Naziv "amino", sam ili u kombinaciji, označava primarnu amino grupu (-NH2), sekundarnu amino grupu (-NH-) ili tercijarnu amino grupu (-N-).
Naziv "aminokarbonil", sam ili u kombinaciji, označava -C(O)-NH2grupu.
Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i karakteristike slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, a posebno hlorovodonična kiselina, i organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, N-acetilcistein. Pored toga, ove soli mogu biti izrađene dodadavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli, dobijene iz neorganske baze, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli, dobijene iz organskih baza, uključuju, ali bez ograničavanja na njih, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisane amine, uključujući u prirodi prisutne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jon-izmenjivačke smole, kao što su: izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliamin smole. Jedinjenje formule (I) može, isto tako, biti prisutno u obliku cviterjona. Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom (I) su soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i metansulfonske kiseline.
"Farmaceutski prihvatljivi estri" znače da jedinjenje opšte formule (I) može biti derivatizovano na funkcionalnim grupama, da bi se dobili derivati koji su u stanju da se in vivo ponovo konvertuju u matična jedinjenja. Primeri takvih jedinjenja uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao što su metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Pored toga, u okviru ovog pronalaska nalaze se i bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), istovetni metabolički labilnim estrima, koji su u stanju da proizvedu matično jedinjenje opšte formule (I) in vivo.
Ukoliko jedan od polaznih materijala ili jedinjenja formule (I) sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa, koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, pogodne zaštitne grupe (kao što su opisane npr., u "Protective Groups in Organic Chemistry" od T. W. Greene-a i P. G. M. Wutsa, 3. izdanje, 1999, Wiley, New York) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka, primenjujući postupke, dobro poznate u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti odstranjene na kasnijem stepenu sintetskog postupka, koristeći standardne postupke, opisane u literaturi. Primeri zaštitnih grupa su: terc-butoksikarbonil (Boc), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), 2-trimetilsililetil karbamat (Teoc), karbobenziloksi (Cbz) i pmetoksibenziloksikarbonil (Moz).
Jedinjenje sa formulom (I) može sadržavati nekoliko asimetričnih centara, a može biti prisutno u obliku optički čistih enantiomera, mešavina enantiomera, kao što su, na primer, racemati, mešavine dijastereoizomera, dijastereoizomerni racemati ili mešavine dijastereoizomernih racemata.
Izraz "asimetrični atom ugljenika" označava atom ugljenika sa četiri različita supstituenta. Prema Cahn-Ingold-Prelog konvenciji, asimetrični atom ugljenika može biti "R" ili "S" konfiguracije.
Pronalazak se posebno odnosi na jedinjenje formule (I), pri čemu:
R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila i alkoksikarbonilalkila; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota, za koji su oni vezani, obrazuju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil: pirolidinil, morfolinil, oksomorfolinil, 2-okso-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, 7-oksa-4-azaspiro[2.5]oktil, piperazinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil, piperidinil ili tiomorfolinil, i pri čemu je supstituisani heterociklil heterociklil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena, aminokarbonila, hidroksialkila, alkoksikarbonila, alkiltiokarbamoila i alkilkarboniloksi.
Pronalazak se, određenije, odnosi na:
Jedinjenje formula (I) pri čemu je R<1>cikloalkilalkoksi;
Jedinjenje formule (I) pri čemu je R<1>ciklopropilmetoksi ili trifluoroetoksi;
Jedinjenje formule (I) pri čemu je R<1>ciklopropilmetoksi;
Jedinjenje formule (I) pri čemu je R<2>ciklopropil ili difluoroazetidinil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila i alkoksikarbonilalkila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota, za koji su vezani, obrazuju: supstituisani pirolidinil, supstituisani morfolinil, supstituisani oksomorfolinil, supstituisani piperidinil, supstituisani tiomorfolinil ili supstituisani 5-azaspiro[2.4]heptil, pri čemu supstituisani pirolidinil, supstituisani morfolinil, supstituisani oksomorfolinil, supstituisani piperidinil, supstituisani tiomorfolinil ili supstituisani 5-azaspiro[2.4]heptil su: pirolidinil, morfolinil, oksomorfolinil, piperidinil, tiomorfolinil ili 5-azaspiro[2.4]heptil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena, aminokarbonila, hidroksialkila, alkoksikarbonila, alkiltiokarbamoila, alkilkarboniloksi i hidroksila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju: 2-okso-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, 7-oksa-4-azaspiro[2.5]oktil, piperazinil ili 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil;
Jedinjenje formule (I), pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila i alkoksikarbonilalkila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: supstituisani pirolidinil, supstituisani morfolinil, supstituisani oksomorfolinil, supstituisani piperidinil ili supstituisani tiomorfolinil, pri čemu supstituisani pirolidinil, supstituisani morfolinil, supstituisani oksomorfolinil, supstituisani piperidinil ili supstituisani tiomorfolinil su: pirolidinil, morfolinil, oksomorfolinil, piperidinil ili tiomorfolinil supstituisan sa jednim do četiri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena, aminokarbonila, hidroksialkila, alkoksikarbonila, alkiltiokarbamoila i alkilkarboniloksi, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju: 2-okso-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, 7-oksa-4-aza-spiro[2.5]oktil, piperazinil ili 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi i alkoksialkila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani obrazuju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil: pirolidinil, morfolinil ili 5-azaspiro[2.4]heptil, i pri čemu supstituisani heterociklil je heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena i aminokarbonila;
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: metila, terc.-butila, metoksietila ili metoksibutila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil ili (aminokarbonil)5-azaspiro[2.4]heptil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi i alkoksialkila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu heterociklil je pirolidinil ili morfolinil, i pri čemu supstituisani heterociklil je heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena i aminokarbonila;
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: metila, terc.-butila, metoksietila ili metoksibutila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil ili (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil;
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: metila, etila, izopropila, terc.-butila, metoksietila, etoksikarbonilmetila i metoksibutila ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: metilpirolidinil, dimetilpirolidinil dimetilmorfolinil, 2-okso-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, difluoropirolidinil, 7-oksa-4-aza-spiro[2.5]oktil, metoksikarbonilpirolidinil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, hidroksietilpiperazinil, oksomorfolinil, dimetiltiokarbamoilpirolidinil, (metilkarboniloksi)(metil)pirolidinil, tetrafluoropirolidinil, metilkarboniloksi pirolidinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil, aminokarbonilpiperidinil, aminokarboniltiomorfolinil, (aminokarbonil)5-azaspiro[2.4]heptil ili (hidroksi)(alkil) (aminokarbonil)pirolidinil; i
Jedinjenje formule (I) pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: metila, etila, izopropila, terc.-butila, metoksietila, etoksikarbonilmetila i metoksibutila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: metilpirolidinil, dimetilpirolidinil dimetilmorfolinil, 2-okso-5-aza-biciklo[2.2.1]heptil, difluoropirolidinil, 7-oksa-4-aza-spiro[2.5]oktil, metoksikarbonilpirolidinil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, hidroksietilpiperazinil, oksomorfolinil, dimetiltiokarbamoilpirolidinil, (metilkarboniloksi)(metil)pirolidinil, tetrafluoropirolidinil, metilkarboniloksi pirolidinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil, aminokarbonilpiperidinil ili aminokarboniltiomorfolinil.
Pronalazak se, dalje, odnosi na jedinjenje formule (I), koje je odabrano od:
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirolidin-1-il)-metanona;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metilpirolidin-1-il)-metanona; terc-butil-(2-metoksi-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-metanona;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metilpirolidin-1-il)-metanona;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(R,4R)-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1] hept-5-il-metanona;
terc-butil-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-metanona;
etil-izopropil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oksa-4-aza-spiro [2.5]okt-4-il)-metanona;
etil estra {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona;
metil estra (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(7-oksa-4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-metanona; amida (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline;
amida (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanona; metil estra (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline;
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-morfolin-2-ona; dimetilamida (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karbotiolne kiseline;
1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-3-metilpirolidin-3-il estra sirćetne kiseline;
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin-1-il)-metanona;
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-metanona;
1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)-metanona;
terc-butil-metil-amida 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanona;
amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline;
amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline;
amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline;
amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline;
amida (-)-4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline;
amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline i
amida (-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), koje je odabrano od:
( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4] heptan-6-karboksamida;
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamida i
(2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksamida.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), koje je odabrano od: terc-butil-(2-metoksi-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-metanona; terc-butil-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline;
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona;
amida (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline;
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanona; amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline i
amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline.
Pronalazak se, pored toga, odnosi na jedinjenje ( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida.
Jedinjenje formule (I) može biti pripremljeno putem postupka, pri čemu isti obuhvata kuplovanje jedinjenja formule II
pri čemu su R<1>i R<2>kao što su ovde ranije definisani, sa aminom formule III
pri čemu su R<3>i R<4>kao što su ovde prethodno definisani, posredstvom postupaka amidnog kuplovanja, poznatih u struci, kao na primer, uz pomoć sredstva za amidno kuplovanje pod baznim uslovima, i, ako je to poželjno, konvertovanje nastalog jedinjenja formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, R<1>do R<4>u sledećim šemama imaju, prethodno dato, značenje.
Jedinjenja formule III ili II mogu sadržavati funkcionalne grupe, koje bi interferirale sa procedurama kuplovanja, koje su opisane za korak amidnog kuplovanja (II do I). U ovom slučaju se podrazumeva da je potrebno da jedinjenje III ili II bude na pogodan način zaštićeno postupcima, poznatim u struci, pre izvođenja procedure amidnog kuplovanja, i potrebno je jedinjenjima izvršiti odstranjivanje zaštite nakon koraka kuplovanja, posredstvom, u struci poznatih, postupaka, da bi se oslobodila jedinjenja formule (I).
Sredstva za amidno kuplovanje za reakciju jedinjenja formule II sa aminima formule III su, primera radi, N,N'-karbonildiimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) ili O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). Posebna sredstva za kuplovanje su TBTU i HATU. Pogodne baze uključuju: trietilamin, N-metilmorfolin i posebno diizopropiletilamin. Alternativni postupci, koji su poznati u struci, mogu započeti izradom kiselog hlorida iz jedinjenja II i kuplovanjem sa aminom formule III, u prisustvu pogodne baze.
Sinteza jedinjenja sa formulom (I) može, na primer, biti izvršena u skladu sa šemama koje slede.
Sledeći proceduru u skladu sa šemom 1, jedinjenje AA (metil estar 5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline, CAN 33332-25-1) može biti korišćeno kao polazni materijal za sintezu jedinjenja I-a, pri čemu je R<2>haloazetidinil (R<2a>je haloazetidinil). Jedinjenje AA je ili komercijalno dostupno, ili može biti sintetisano od strane stručnjaka u ovoj oblasti, kao što je opisano u literaturi.
Jedinjenje AB može biti pripremljeno iz jedinjenja AA putem reakcije sa odgovarajućim haloazetidinom, u prisustvu baze, posebno trietilamina, u inertnom rastvaraču, posebno dioksanu, na temperaturama koje se kreću u rasponu od sobne temperature do 45°C.
Konverzija jedinjenja AB u jedinjenje AC može se postići posredstvom elektrofilnog aromatičnog bromovanja, u pogodnom rastvaraču, posebno putem bromovanja sa N-bromosukcinimidom u hloroformu, na povišenoj temperaturi, posebno na 60°C, ili korišćenjem drugih, u literaturi poznatih, uslova.
Saponifikacija estra opšte formule AC uz pomoć postupaka, poznatih stručnjacima u ovoj oblasti – korišćenjem npr., vodenog LiOH, NaOH ili KOH u mešavini tetrahidrofuran / etanol ili drugog pogodnog rastvarača na temperaturama između 0°C i temperature refluksa korišćenog rastvarača – vodi stvaranju kiseline opšte formule AD.
Šema 1
Jedinjenja AD mogu biti transformisana u jedinjenja II-a posredstvom reakcije sa pogodno supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholom AE u prisustvu baze, na primer, kalijum hidroksida, sa ili bez inertnog rastvarača, primera radi DMSO, na temperaturama u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, posebno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenje II-a može biti dalje prevedeno u jedinjenje I-a posredstvom kuplovanja jedinjenja formule II-a sa aminom formule III uz pomoć postupaka amidnog kuplovanja, poznatih u struci, kao na primer uz pomoć sredstva za kuplovanje amida, pod baznim uslovima. Na primer, reagensi za kuplovanje, kao što su: N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) i O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU), mogu biti korišćeni da bi se takva transformacija izvršila. Pogodan postupak uključuje korišćenje, na primer, O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfata (HBTU) i baze, na primer, N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (DIEA), u inertnom rastvaraču, kao što je, primera radi, dimetilformamid, na sobnoj temperaturi. Alternativni postuci, koji su poznati u struci, mogu započeti izradom kiselog hlorida iz jedinjenja II-a, i kuplovanjem sa aminom formule III u prisustvu pogodne baze.
Amini III su ili komercijalno dostupni ili su opisani u literaturi, ili ih lice stručno u ovoj oblasti može sintetisati ili se mogu dobiti na način opisan u eksperimentalnom delu.
Ukoliko neko od polaznih materijala, jedinjenja sa formulama AE ili III, sadrže jednu ili više funkcionalnih grupa, koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što su opisane, npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka, primenjujući postupke, dobro poznate u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti odstranjene na kasnijem stepenu sintetskog postupka, koristeći standardne postupke, poznate u struci.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja sa formulama AE ili III sadrže hiralne centre, piridini sa formulom I-a mogu biti dobijeni u vidu mešavina dijastereomera ili enantiomera, koje je moguće razdvojiti uz pomoć, u struci dobro poznatih, postupaka, npr., posredstvom (hiralne) HPLC ili kristalizacije. Racemska jedinjenja mogu biti, npr., razdvojena u svoje antipode, posredstvom dijastereomernih soli, putem kristalizacije ili razdvajanjem antipoda, pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, uz korišćenje hiralnih adsorbenasa ili hiralnog eluenta.
Sledeći proceduru u skladu sa šemom 2, jedinjenje BA (3,5-dibromo-2-pirazinamin, CAN 24241-18-7) može biti korišćeno kao polazni materijal za sintezu jedinjenja I-b pri čemu je R<2>cikloalkil (R<2b>je cikloalkil).
Jedinjenje BA može biti transformisano u jedinjenja BB posredstvom reakcije sa pogodno supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholom AE u prisustvu baze, na primer, natrijum hidrida, sa ili bez inertnog rastvarača, primera radi DMF, na temperaturama koje se kreću u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača, a posebno na sobnoj temperaturi.
Boc-zaštita jedinjenja sa opštom formulom BB posredstvom, stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznatih, postupaka – koristeći npr., di-terc-butil dikarbonat u inertnom rastvaraču, posebno u dihlorometanu, u prisustvu katalitičke količine baze, posebno dimetilaminopiridina – vodi stvaranju jedinjenja opšte formule BC ukoliko se u reakciji koristi višak di-terc-butil dikarbonata.
Šema 2
Jedinjenja opšte formule BD mogu biti dobijena iz jedinjenja opšte formule BC posredstvom karbonilacije, katalizirane paladijumom (II), a posebno paladijum(II) acetatom, u prisustvu pogodne baze, kao što je baza tercijarnog amina, posebno trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što je alkohol, posebno metanol.
Solvoliza boc-zaštićenih jedinjenja sa opštom formulom BD posredstvom, stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznatih, postupaka – koristeći npr., protonski rastvarač, naročito metanol, na povišenim temperaturama, posebno na temperaturi refluksa – dovodi do stvaranja jedinjenja opšte formule BE.
Jedinjenja opšte formule BF mogu biti proizvedena iz jedinjenja sa opštom formulom BE posredstvom reakcije sa sredstvima za nitrozaciju, kao što su metalni nitrit ili organski nitrit, još određenije terc-butil nitrit, u prisustvu izvora bromida, kao što je bromovodonična kiselina, ili još određenije, trimetilbromosilan, u pogodnom rastvaraču, kao što su halogenizovani ugljovodonici, još određenije dibromometan.
Jedinjenja BH u kojima je R<2>cikloalkil (R<2b>je cikloalkil), mogu biti izrađena iz jedinjenja BF putem kuplovanja pogodno supstituisanog cikloalkila ili cikloakenil metalnog speciesa BG, posebno ciklopropilborne kiseline ili ciklopropiltrifluoroboratne soli, sa jedinjenjem BF u prisustvu pogodnog katalizatora, posebno paladijumskog katalizatora, kao što je paladijum(II) acetat, u prisustvu cikloheksilfosfina, u inertnom rastvaraču, kao što je toluen, na sobnoj temperaturi, sve do temperature refluksa rastvarača, u prisustvu pogodne baze, kao što je kalijum fosfat. U slučajevima kada lice stručno u ovoj oblasti izabere kuplovanje sa cikloakenil metalnim speciesom, kao što su estri cikloalkenilborne kiseline, jedinjenja BH će biti proizvedena samo nakon dodatnog koraka hidrogenacije, primera radi, putem hidrogenacije sa gasom vodonika, u prisustvu paladijumskog katalizatora, primera radi paladijuma na ugljenu, u inertnom rastvaraču, na primer etanolu, na pogodnim temperaturama i pritiscima, posebno na temperaturi i pritisku sredine.
Saponifikacija estra sa opštom formulom BH posredstvom, stručnjacima u ovoj oblasti dobro poznatih, postupaka – koristeći npr., vodeni LiOH, NaOH ili KOH u mešavini tetrahidrofuran / etanol ili drugom pogodnom rastvaraču, na temperaturama između 0°C i temperature refluksa korišćenog rastvarača – dovodi do stvaranja kiseline sa opštom formulom II-b.
Jedinjenje II-b može biti dalje prerađeno u jedinjenje I-b uz pomoć kuplovanja jedinjenja formule II-b sa aminom formule III posredstvom, u struci poznatih, postupaka kuplovanja amida, kao, na primer, uz pomoć sredstva za amidno kuplovanje, pod baznim uslovima. Na primer, reagensi za kuplovanje, kao što su N,N’-karbonil-diimidazol (CDI), N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum-3-oksid heksafluorofosfat (HATU), 1-hidroksi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU) i O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) mogu biti korišćeni za izvođenje takve transformacije. Pogodan postupak uključuje, na primer, korišćenje O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfata (HBTU) i baze, primera radi, N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (DIEA), u inertnom rastvaraču, kao što je, na primer, dimetilformamid, na sobnoj temperaturi. U struci poznati alternativni postupci mogu započeti izradom kiselog hlorida iz jedinjenja II-b i kuplovanjem sa aminom formule III u prisustvu pogodne baze.
Amini III su ili komercijalno dostupni, ili su opisani u literaturi, ili mogu biti sintetisani od strane stručnjaka u ovoj oblasti ili se mogu dobiti na način, opisan u eksperimentalnom delu.
Ukoliko neki od polaznih materijala, jedinjenja sa formulama AE, BG ili III, sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa, koje nisu stabilne ili su reaktivne pod reakcionim uslovima jednog ili više reakcionih koraka, odgovarajuće zaštitne grupe (P) (kao što su opisane, npr., u T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3. izdanje) mogu biti uvedene pre kritičnog koraka, primenjujući postupke, dobro poznate u struci. Takve zaštitne grupe mogu biti odstranjene na kasnijem stepenu sintetskog postupka, koristeći standardne postupke, poznate u struci.
Ukoliko jedno ili više jedinjenja sa formulama AE, BG ili III sadrže hiralne centre, piridini sa formulom I-b mogu biti dobijeni u vidu mešavina dijastereomera ili enantiomera, koje je moguće razdvojiti uz pomoć, u struci dobro poznatih, postupaka, npr., posredstvom (hiralne) HPLC ili kristalizacije. Racemska jedinjenja mogu biti, npr., razdvojena u svoje antipode, posredstvom dijastereomernih soli, kristalizacijom ili razdvajanjem antipoda, pomoću specifičnih hromatografskih postupaka, uz korišćenje hiralnih adsorbenasa ili hiralnog eluenta.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak za izradu jedinjenja sa formulom (I), koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II)
u prisustvu NHR<3>R<4>, sredstva za kuplovanje amida i baze, pri čemu su R<1>do R<4>kao što su prethodno definisani.
Pogodna sredstva za amidno kuplovanje i baze za postupak pronalaska su kao što su prethodno definisana.
Tekuće izlaganje se, isto tako, određenije, odnosi na:
Korišćenje jedinjenja formule (I) za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa;
Korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I) za izradu leka za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa;
Pronalazak se, takođe, posebno odnosi na:
Jedinjenje sa formulom (I) za korišćenje u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa; i
Tekuće izlaganje se, isto tako, odnosi posebno na: Postupak za lečenje ili profilaksu bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa, pri čemu postupak obuhvata primenu efektivne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kome je to potrebno.
Pronalazak se, određenije, odnosi na jedinjenje formule (I) za korišćenje u lečenju ili profilaksi ishemije, reperfuzionog oštećenja, fibroze jetre ili fibroze bubrega, a posebno ishemije ili reperfuzionog oštećenja.
Pronalazak se, dalje, posebno, odnosi na jedinjenje formule (I) za korišćenje u lečenju ili profilaksi dijabetične retinopatije, okluzije retinalne vene ili uveitisa.
Pronalazak se, pored toga, odnosi na jedinjenje sa formulom (I), kada se proizvodi prema postupku u skladu sa pronalaskom.
Drugo ostvarenje pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju ili lek, koji sadrže jedinjenje pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupak korišćenja jedinjenja pronalaska za izradu takve kompozicije i leka. U jednom primeru, jedinjenje sa formulom (I) može biti formulisano mešanjem na temperaturi sredine pri odgovarajućem pH, i sa željenim stepenom čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, t.j., nosačima koji nisu toksični za primaoca u dozažama i koncentracijama, koje su korišćene u galenskoj formi primene. pH formulacije zavisi, uglavnom, od pojedinog korišćenja i koncentracije jedinjenja, ali se u bilo kom slučaju poželjno kreće od oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje sa formulom (I) je formulisano u acetatnom puferu, pri pH 5. U drugom ostvarenju, jedinjenje sa formulom (I) je sterilno. Jedinjenje se može čuvati, na primer, u vidu čvrste ili amorfne kompozicije, u vidu liofilizovane formulacije ili u vidu vodenog rastvora.
Kompozicije se formulišu, doziraju i primenjuju na način usaglašen sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju: određeni poremećaj koji se podvrgava lečenju, pojedinog sisara koji se podvrgava lečenju, kliničko stanje pojedinog pacijenta, uzrok poremećaja, položaj oslobađanja sredstva, postupak primene, raspored primene i druge faktore koji su poznati medicinskom stručnjaku.
Jedinjenja pronalaska mogu biti primenjena bilo kojim pogodnim načinima, koji uključuju oralnu, površinsku (uključujući bukalno i sublingvalno primenjivanje), rektalnu, vaginalnu, transdermalnu, parenteralnu, subkutanu, intraperitonealnu, intrapulmonalnu, intradermalnu, intratekalnu i epiduralnu i intranazalnu primenu, i, ukoliko je to poželjno za lokalni tretman, intralezijsku primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu. Jedinjenja pronalaska naročito mogu biti primenjena posredstvom intravitrealne primene.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena u bilo kom pogodnom obliku primene, npr., u vidu tableta, praškova, kapsula, rastvora, disperzija, suspenzija, sirupa, sprejeva, supozitorija, gelova, emulzija, flastera, itd.. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente, koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr., razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, sredstva za masu i druga aktivna sredstva.
Uobičajena formulacija se izrađuje posredstvom mešanja jedinjenja ovog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti, a detaljno su opisani npr., u: Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu, isto tako, da uključe jedan ili više pufera, sredstava za stabilizaciju, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubrikantnih sredstava, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zatamnjivanje, sredstava za klizenje, sredstava za ispomoć pri izradi, sredstava za bojanje, zaslađivača, sredstva za parfimisanje, sredstava za ukus, razblaživača i drugih poznatih aditiva, da bi se obezbedilo elegantno predstavljanje leka (t.j., jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili pomoć pri proizvodnji farmaceutskog proizvoda (t.j., leka).
Pronalazak će ovde biti ilustrovan uz pomoć sledećih primera, koji nemaju ograničavajući karakter.
Primeri
Skraćenice
bp = tačka vrenja; CAN = CAS registarski broj; DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; DCM = dihlorometan; DIEA = N-etil-N-izopropilpropan-2-amin; DMF = dimetilformamid; DMSO = dimetil sulfoksid; dppf = 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen; EI = elektronska jonizacija; ESI = elektrosprej; h = sat; HATU = 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfat(V); HBTU = O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum-heksafluoro-fosfat; HPLC = LC = tečna hromatografija visokih performansi; m-CPBA = meta-hloroperoksibenzojeva kiselina; mp = tačka topljenja; MS = masena spektrometrija; NMR podaci su izraženi u delovima na milion ( δ) u odnosu na interni tetrametilsilan, a odnose se na deuterijumski ʺlockʺ signal iz rastvarača uzorka (d6-DMSO ukoliko nije navedeno drugačije); konstante kuplovanja (J) su u hercima; Rt = vreme retencije; TBME = metil terc-butiletar, TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat; TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin 1-oksil radikal; TFA = trifluorosirćetna kiselina; THF = tetrahidrofuran; tlc = tankoslojna hromatografija.
Primer 1
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirolidin-1-il)-metanon
a) 5-bromo-3-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-ilamin
U rastvor ciklopropil-metanola (16.47 mL, 205.62 mmol) u DMSO (200 mL) dodat je natrijum hidrid (60% u ulju, 4.93 g, 205.62 mmol) na 0°C, a reakciona mešavina je mešana na 0°C, tokom 2 sata. U ovu suspenziju je dodat 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamin (20 g, 79.09 mmol) u DMSO (40 mL), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 12 sati. Mešavina je raspodeljena između vode (300 mL) i etil acetata, a organska faza je osušena uz pomoć Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom hromatografije (silika gel, 500 g, 10% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (14 g, 72.52%), u vidu žute čvrste faze; LC-MS (UV pik površina, ESI) 94.7%, 244.0 [MH<+>].
b) Di-terc-butil[5-bromo-3-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-il]imidodikarbonat
U rastvor 5-bromo-3-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-ilamina (30 g, 122.91 mmol) u DCM (200 mL) dodati su di-terc-butil dikarbonat (67.7 mL, 307.26 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1.49 g, 12.29 mmol). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 18 sati. Mešavina je raspodeljena između vode (300 mL) i dihlorometana, a organska faza je razdvojena, isprana slanim rastvorom, osušena uz pomoć Na2SO4, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije (silika gel, 600 g, 5%-7% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (45 g, 82.8%), u vidu žutog ulja; LC-MS (UV pik površina, ESI) 94.7%, 445.0 [MH<+>].
c) Metil 5-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-karboksilat
U rastvor di-terc-butil[5-bromo-3-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-il]imido-dikarbonata (20 g, 45.05 mmol) u metanolu (200 mL) dodat je PdCl2·dppf·CH2Cl2(4.04 g, 4.95 mmol) i trietilamin (9.5 mL, 67.57 mmol), a mešavina je mešana pod atmosferom od 32 bara ugljen monoksida na 80°C tokom 5 sati. Nakon ekspanzije i hlađenja, čvrsta masa je izdvojena putem filtracije. Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom (300 mL), osušena uz pomoć Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom hromatografije (Combi-Flash, 120 g, 15%-20% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (14 g, 73.7%), kao žuta polu-čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 96.1%, 424.4 [MH<+>].
d) Metil estar 5-amino-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Metil 5-[bis(terc-butoksikarbonil)amino]-6-(ciklopropilmetoksi)pirazin-2-karboksilat (15 g, 35.46 mmol) je suspendovan u metanolu (150 mL) i vodi (225 mL), a mešavina je zagrevana na 100°C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, obrazovana je bela čvrsta faza, koja je filtrirana i osušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.7 g, 72.2%), kao zatvoreno bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.7%, 224.2 [MH<+>].
e) Metil estar 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Metil estar 5-amino-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (10 g, 44.84 mmol) je suspendovan u dibromometanu (150 mL). Ovoj suspenziji su dodati trimetilsilil bromid (14.8 mL, 112.11 mmol), a zatim terc-butil nitrit (57.5 mL, 448.43 mmol) na 0°C, i mešavina je mešana na toj temperaturi tokom 3 sata. Mešavina je raspodeljena između vode (190 mL) i etil acetata, a organska faza je isprana slanim rastvorom (200 mL), osušena uz pomoć Na2SO4, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije (Combi-Flash, 80 g, 20% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (6.3 g, 46.6%) kao bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 90.7%, 287.2 [MH<+>].
f) Metil estar 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Metil estar 5-bromo-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (5 g, 17.42 mmol), trobazni kalijum fosfat (12.9 g, 60.98 mmol) i paladijum(II) acetat (389 mg, 1.74 μmol) su rastvoreni u toluenu (45 mL) i vodi (5 mL), a reakciona mešavina je, sa argonom, oslobođena prisustva gasa, tokom 15 minuta. Dodati su ciklopropilborna kiselina (2.9 g, 34.84 mmol) i tricikloheksilfosfin (0.487 g, 1.74 mmol), a reakciona mešavina je mešana na 60°C tokom 16 sati. Mešavina je raspodeljena između vode i etil acetata, a organska faza je isprana slanim rastvorom (100 mL), osušena je sa Na2SO4, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije (Combi-Flash, 80 g, 10%-15% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (2.6 g, 60.1%), u vidu bele čvrste mase; LCMS (UV pik površina, ESI) 98.9%, 249.2 [MH<+>].
g) 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor metil estra 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline (7 g, 28.23 mmol) u THF (20 mL) i H2O (10 mL) dodat je litijum hidroksid (1.54 g, 26.69 mmol), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 4.5 sati. Rastvarač je ukoncentrisan in vacuo, a ostatak je razblažen sa H2O (20 mL). Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, pH ~ 2-3) i izdvojena je čvrsta faza. Čvrsta masa je triturirana sa toluenom (25 ml) i osušena in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (5.3 g, 86.6%), kao bela kristalna čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 93.2%, 233.2 [M-H-].
h) (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirolidin-1-il)-metanon
Hiralno
5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilna kiselina (50 mg, 00.21 mmol) je suspendovana u DMF (1.5 mL). Dodati su: Mukaiyama reagens (CAN 878-23-9, 117 mg, 0.42 mmol), DIEA (0.16 mL, 1.12 mmol) i (R)-2-metil pirolidin (CAN 41720-98-3; 15 mg, 0.17 mmol), a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom i vodom; organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom reverzno-fazne preparativne HPLC (Xterra-RP18, 10 μ, 19x250 mm/acetonitril/10mM amonijum acetat u vodi), da bi se dobio željeni proizvod (15 mg, 64%), u vidu zatvoreno bele čvrste faze; LC-MS (UV pik površina, ESI) 90.6%, 302.2 [MH<+>].
Primer 2
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metilpirolidin-1-il)-metanon
a) Metil estar 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Metil estar 5-hloro-pirazin-2-karboksilne kiseline (CAN 33332-25-1; 15 g, 86.92 mmol) je rastvoren u dioksanu (100 mL). U ovaj rastvor je dodat hidrohlorid 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7; 13.51 g, 104.31 mmol) i trietil amin (31.3 mL, 226 mmol). Mešavina je mešana 22 sata na 45°C, nakon čega je ohlađena do sobne temperature. Dodat je slani rastvor (100 mL) i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su naizmenično isprane rastvorom natrijum bikarbonata (10%, 300 mL) i slanim rastvorom (200 mL); osušene su sa Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel, 200 g, 30% do 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (15 g, 75.3%), u vidu bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 98.6%, 230.4 [MH<+>].
b) Metil estar 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
U rastvor metil estra 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (16.5 g, 72.05 mmol) u hloroformu (200 mL) je dodavan, deo po deo, N-bromosukcinimid (25.64 g, 151.34 mmol), na 60°C, i mešavina je mešana na 60°C tokom 20 sata. Nakon hlađenja, dodata je voda (400 mL), izdvojena je organska faza, i organska faza je naizmenično isprana vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL); osušena je sa Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika gel, 200 g, 50% etil acetat u heksanu), da bi se dobio željeni proizvod (17 g, 77.2%), kao svetlo žuta čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 97.8%, 308.0 [MH<+>].
c) 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor metil estra 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (6.0 g, 19.48 mmol) u THF (20 mL) i H2O (10 mL) dodat je litijum hidroksid (1.06 g, 25.32 mmol), a mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 5 sati. Rastvarač je ukoncentrisan in vacuo a ostatak je razblažen sa H2O (30 mL). Vodena faza je zakiseljena sa hlorovodoničnom kiselinom (1M, pH ~2-3) i izdvojena je čvrsta faza. Čvrsta masa je triturirana sa toluenom (25 mL) i osušena je in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.0 g, 70.2%), kao bela kristalna čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 294.2 [MH<+>].
d) 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor ciklopropil-metanola (4.96 mL, 61.21 mmol) u suvom DMSO (90 mL) dodavan je, u delovima, kalijum hidroksid (5.89 g, 107.12 mmol) na temperaturi sredine. U ovu mešavinu je dodat rastvor 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (9.0 g, 30.61 mmol) u DMSO (10 mL). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 3 sata. Dodata je voda (100 mL), vodeni rastvor je zakiseljen sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (10%, pH ~3-4),~ a čvrsta faza je izdvojena filtriranjem. Čvrsta masa je triturirana sa toluenom (50 mL) i osušena in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8.0 g, 91.6%), u vidu bele kristalne čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 286.2 [MH<+>].
e) [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metilpirolidin-1-il)-metanon
Hiralno
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i (R)-2-metil pirolidin (CAN 41720-98-3; 15 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale, a izolovano je (25 mg, 40.4%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 98.42%, 431.0 [MH<+>].
Primer 3
Terc-butil-(2-metoksietil)-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i terc-butil-(2-metoksi-etil)-amin (CAN 22687-22-5; 20 mg, 0.14 mmol) kao polazne materijale, i izolovano je (35 mg, 69.9%) u vidu zatvoreno bele čvrste faze; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 399.2 [MH<+>].
Primer 4
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 3,3-dimetilmorfolin hidrohlorid (CAN 59229-63-9; 22 mg, 0.14 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (50 mg, 67.08%) u vidu bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 93.6%, 383.2 [MH<+>].
Primer 5
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metilpirolidin-1-il)-metanon
Hiralno
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.35 mmol) i (S)-2-metil pirolidin (CAN 59335-84-1; 25 mg, 0.28 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (74 mg, 59.9%) u vidu bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.5%, 353.0 [MH<+>].
Primer 6
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1] hept-5-il-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptan (CAN 909186-56-7; 20 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (60 mg, 59.9%) kao zatvoreno bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 93.0%, 367.0 [MH<+>].
Primer 7
Terc-butil-metil-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i N-terc-butil-metilamin (CAN 14610-37-8; 25 mg, 0.26 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (46 mg, 74.1%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 93.8%, 355.2 [MH<+>].
Primer 8
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 3,3-difluoro-pirolidin hidrohlorid (CAN 163457-23-6; 37 mg, 0.26 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (30 mg, 46.1%), kao bezbojna lepljiva čvrsta masa; LCMS (UV pik površina, ESI) 99.8%, 375.2 [MH<+>].
Primer 9
Etil-izopropil-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 19.4 mg, 68 μmol) i N-etil-2-propanamin (CAN 19961-27-4; 8.2 μL, 68μ μmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (16.8 mg, 70%) u vidu žutog ulja; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.8%, 375.2 [MH<+>].
Primer 10
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oksa-4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 7-oksa-4-azaspiro[2.5]oktan (CAN 218595-22-3; 17 mg, 0.14 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (45 mg, 67.4%) kao bezbojna lepljiva čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 380.8 [MH<+>].
Primer 11
Etil estar {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.35 mmol) i etil estar terc-butilamino-sirćetne kiseline (CAN 37885-76-0; 45 mg, 0.28 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (50 mg, 33.4%) u vidu bezbojne lepljive tečnosti; LCMS (UV pik površina, ESI) 100%, 427.0 [MH<+>].
Primer 12
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amid 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.35 mmol) i (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metilamin (CAN 1177316-77-6; 43 mg, 0.28 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (70 mg, 52%) kao bezbojna lepljiva tečnost; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.8%, 384.8 [MH<+>].
Primer 13
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.35 mmol) i 2,2-dimetilmorfolin (CAN 147688-58-2; 33 mg, 0.28 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (60 mg, 44.7%) u vidu bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 382.8 [MH<+>].
Primer 14
(2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amid 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amin (CAN 1177316-77-6; 37.44 mg, 0.32 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (30 mg, 42.1%) kao bezbojna lepljiva tečnost; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 334.0 [MH<+>].
Primer 15
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i 2,2-dimetilpirolidin (CAN 35018-15-6; 51 mg, 0.32 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (65 mg, 97.0%) u vidu bezbojne lepljive tečnosti; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 317 [MH<+>].
Primer 16
Metil estar (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i metil estar (S)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (CAN 43041-12-9; 42 mg, 0.32 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (26 mg, 35.6%) kao bezbojna lepljiva tečnost; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 345.8 [MH<+>].
Primer 17
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(7-oksa-4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i 7-oksa-4-azaspiro[2.5]oktan (CAN 126616-59-9; 36.2 mg, 0.32 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (55 mg, 78.5%) kao bezbojna lepljiva tečnost; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 330.2 [MH<+>].
Primer 18
Amid (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i (2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamid hidrohlorid (1:1) (CAN 426844-51-1; 43.8 mg, 0.24 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (62 mg, 79%) u vidu svetlo žute čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 411.1486 [M+HCOO<+>].
Primer 19
Amid (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i (2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamid hidrohlorid (1:1) (CAN 426844-51-1; 36 mg, 0.19 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (29 mg, 40%) kao zatvoreno bela čvrsta faza; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 418.1504 [MH<+>].
Primer 20
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2-piperazin-1-il-etanol (CAN 103-76-4; 18.27 mg, 0.14 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (22 mg, 31.6%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 398.2 [MH<+>].
Primer 21
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-metanon
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2,2-dimetilpirolidin (CAN 35018-15-6; 15 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (42 mg, 65.6%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.5%, 367.2 [MH<+>].
Primer 22
Metil estar (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i metil estar (R)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (CAN 2577-48-2; 22 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (32 mg, 46.3%) kao zatvoreno bela čvrsta faza; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 397.2 [MH<+>].
Primer 23
4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-morfolin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i morfolin-2-on (CAN 4441-15-0; 18 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (4 mg, 4.68%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 369.2 [MH<+>].
Primer 24
Dimetilamid (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karbotiolne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i dimetil amid (R)-pirolidin-2-karbotiolne kiseline (27 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (19 mg, 25.6%) kao zatvoreno bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 426.2 [MH<+>].
Primer 25
1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-3-metilpirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i 3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline (30 mg, 0.21 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (30 mg, 40%) u vidu zatvoreno bele lepljive čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 359.8 [MH<+>].
Primer 26
(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin-1-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 50 mg, 0.21 mmol) i 3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0.21 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (50 mg, 65.8%) kao zatvoreno bela lepljiva čvrsta faza; LC-MS (UV pik površina, ESI) 93.20%, 360.2 [MH<+>].
Primer 27
(S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i (S)-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline (21.93 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (40 mg, 57.8%) u vidu zatvoreno bele lepljive čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 397.0 [MH<+>].
Primer 28
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktan (CAN 220290-68-6; 20 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (25 mg, 37.8%) kao zatvoreno bela lepljiva čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.8%, 381.0 [MH<+>].
Primer 29
1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 3-metil-pirolidin-3-il estar sirćetne kiseline (25 mg, 0.17 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (20 mg, 28.2%) u vidu zatvoreno bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 411.2 [MH<+>].
Primer 30
[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 50 mg, 0.17 mmol) i 3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin (CAN 1810-13-5; 30 mg, 0.21 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (45 mg, 60%) kao zatvoreno bela čvrsta faza; LC-MS (UV pik površina, ESI) 99.4%, 411.4 [MH<+>].
Primer 31
Terc-butil-metil-amid 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline
a) 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilna kiselina
U rastvor 2,2,2-trifluoroetanola (0.496 mL, 6.8 mmol) u suvom DMSO (12 mL) dodat je kalijum hidroksid (0.668 g, 11.9 mmol) na temperaturi sredine, nakon čega je sledilo dodavanje 6-bromo-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline (1.0 g, 3.4 mmol). Reakciona mešavina je mešana na temperaturi sredine tokom 1.5 sati. Dodata je voda (100 mL), a mešavina je zakiseljena sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (10%, pH ~3-4), i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organske faze su isprane vodom, sjedinjene su, osušene preko Na2SO4, filtrirane i ukoncentrisane. Čvrsta faza je iskristalisana iz etil acetata, posredstvom dodavanja heptana i osušena je in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.96 g, 90.1%), u vidu bele kristalne čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 91%, 312.0417 [M-H-].
b) Terc-butil-metil-amid 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 31a, 40 mg, 0.128 mmol) i N,2-dimetil-2-propanamin (CAN 14610-37-8; 16.9 μL, 0.140 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (48 mg, 98%) u vidu bele čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 91%, 383.1519 [MH<+>].
Primer 32
[5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanon
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 31a, 40 mg, 0.128 mmol) i 2,2-dimetilpirolidin (CAN 35018-15-6; 14 mg, 0.140 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (49 mg, 97%) kao bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 91%, 395.1507 [MH<+>].
Primer 33
Amid 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.351 mmol) i 2-piperidinkarboksamid (CAN 19889-77-1; 49.4 mg, 0.368 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (120 mg, 87%) u vidu svetlo žute čvrste mase; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 396.1851 [MH<+>].
Primer 34
Amid 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline
a) 1-terc-butilestar 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
U rastvor 4,4-dimetil-prolina (1.7 g, 11.8 mmol) u suvom dioksanu (29 mL) i vodi (24 mL) dodat je 1 N rastvor natrijum hidroksida (9 mL), nakon čega je sledilo polagano dodavanje di-terc-butildikarbonata (1.80 g, 8.2 mmol) rastvorenog u dioksanu (5 mL) na temperaturi sredine. Dodat je dodatni 1 N rastvor natrijum hidroksida (3 mL), a mešavina je mešana preko noći. Dodat je dodatni di-terc-butildikarbonat (1.80 g, 8.2 mmol) rastvoren u dioksanu (5 mL), a mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Mešavina je ukoncentrisana, dodat je 1 N rastvor natrijum bisulfita (22 mL), a suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom. Organske faze su isprane vodom i slanim rastvorom, sjedinjene su, osušene preko MgSO4, filtrirane i ukoncentrisane. Čvrsta faza je iskristalisana iz dietiletra, posredstvom dodavanja heptana i osušena je in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.54 g, 89%), u vidu bele kristalne čvrste mase; MS (ESI) 242.0 [M-H-].
b) 2-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)estar 1-terc-butil estar 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline
Rastvor 1-terc-butilestra 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (2.0 g, 8.22 mmol) u THF (20 mL) ohlađen je do 0°C. U hladni rastvor je dodat N-hidroksisukcinimid (1.2 g, 10.4 mmol) i diizopropilkarbodiimid (1.32 g, 10.4 mmol). Hlađenje je uklonjeno, a mešavina je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Urea je odstranjena filtriranjem, izvršeno je ispiranje dietiletrom, a filtrati su ukoncentrisani. Ostatak je raspodeljen između etil acetata i hladne vode; organske faze su isprane hladnim slanim rastvorom, sjedinjenje su, osušene sa MgSO4, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je prečišćen posredstvom flash hromatografije (silika, heptan/etil acetat u odnosu 9:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.95 g, 70%) kao bezbojno ulje; MS (ESI) 341.1 [MH<+>].
b) Terc-butil estar 2-karbamoil-4,4-dimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Rastvor 2-(2,5-diokso-pirolidin-1-il)estra 1-terc-butil estra 4,4-dimetil-pirolidin-1,2-dikarboksilne kiseline (1.9 g, 5.58 mmol) u DCM (20 mL) je ohlađen do 0°C. Gasoviti amonijak je propuštan tokom 15 minuta kroz hladni rastvor, a mešanje je nastavljeno tokom 1 sata na hladnom. Sukcinimid je izdvojen filtriranjem, ispran je sa DCM, a filtrati su raspodeljeni između etil acetata i hladnog slanog rastvora; organske faze su sjedinjene, osušene sa Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć flash hromatografije (silika, etil acetat), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.33 g, 98%) kao bezbojna pena; MS (ESI) 243.1 [MH<+>].
d) Hidrohlorid amida 4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Rastvor terc-butil estra 2-karbamoil-4,4-dimetil-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1.2 g, 4.95 mmol) u dioksanu (5 mL) je ohlađen do 10°C. Dodat je vodonik hlorid rastvoren u dioksanu (10 mL, 6.4 N), a mešavina je mešana tokom 1.5 sati. Dodat je dietiletar (50 mL) da bi se u potpunosti precipitirao proizvod, koji je filtriran i osušen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0.84 g, 95%) u vidu bezbojne čvrste mase; MS (ESI) 143.0 [MH<+>].
e) Amid 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 1 g, 100 mg, 0.427 mmol) i hidrohlorid amida 4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (Primer 34d; 83.9 mg, 0.47 mmol) kao polazne materijale i izolovano je (142 mg, 93%) kao svetlo žuta pena; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 359.2085 [MH<+>].
Primer 35
Amid 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.351 mmol) i hidrohlorid amida 4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (Primer 34d; 68.9 mg, 0.386 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (133 mg, 93%) u vidu bele pene; LC-MS (UV pik područje, ESI) 100%, 410.2004 [MH<+>].
Primer 36
Amid (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Enantiomeri amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline (Primer 33) su razdvojeni uz pomoć hiralne HPLC (Reprosil Chiral NR, 30% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (48 mg, 44%) je izdvojen kao bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina/ESI) 100%, 396.1842 [MH+]; (-) enantiomer, ~96% ee;
Primer 37
Amid (-)-4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline
a) Amid 4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova je sintetisano na način analogan Primeru 1h, koristeći 6-ciklopropil-metoksi-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilnu kiselinu (Primer 2d, 100 mg, 0.351 mmol) i 3-tiomorfolinkarboksamid (CAN 103742-31-0; 56.4 mg, 0.386 mmol) kao polazne materijale i izdvojeno je (140 mg, 97%) kao zatvoreno bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina, ESI) 100%, 414.1411 [MH<+>].
b) Amid (-)-4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline
Hiralno
Enantiomeri amida 4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline (Primer 37a) su razdvojeni posredstvom hiralne HPLC (Reprosil Chiral NR, 30% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (48 mg, 39%) je izdvojen kao svetlo žuta čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina/ESI) 100%, 414.1405 [MH+]; (-) enantiomer, ~100% ee;
Primer 38
Amid (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Enantiomeri amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline (Primer 35) su razdvojeni uz pomoć hiralne HPLC (Reprosil Chiral NR, 20% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (52 mg, 44%) je izdvojen kao bela čvrsta masa; LC-MS (UV pik površina/ESI) 100%, 410.2003 [MH<+>]; (-) enantiomer,
~100% ee;
Primer 39
Amid (-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline
Hiralno
Enantiomeri amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline (Primer 34e) su razdvojeni posredstvom hiralne HPLC (Reprosil Chiral NR, 20% etanol u n-heptanu). (-) enantiomer (52 mg, 41%) je izdvojen u vidu bele pene; LC-MS (UV pik površina/ESI) 100%, 359.2082 [MH<+>]; (-) enantiomer, ~99% ee; ~
Primer 40
( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4] heptan-6-karboksamid
a) ( ±)-terc-butil 6-karbamoil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-karboksilat
Karbonildiimidazol (211 mg, 1.3 mmol) je dodat u ledeno hladni rastvor ( ±)-5-(tercbutoksikarbonil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksilne kiseline (CAN 1454843-77-6, 112 mg, 464 μmol) u DMF (1 mL). Reakciona mešavina je zagrejana do temperature sredine, a mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Uz hlađenje ledom, kroz reakcionu mešavinu je, tokom 10 minuta, propuštan gas NH3. Mešanje je nastavljeno na temperaturi sredine tokom 72 h. Reakciona mešavina je ulivena u 30 mL mešavine led/voda, a ekstrakcija je izvršena sa EtOAc (2 x 30 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani mešavinom led/slani rastvor (20 mL), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (54 mg, 48%) kao bezbojno ulje, koje je u narednom reakcionom koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja, MS (ESI) 141.1 [MH-Boc<+>].
b) Hidrohlorid ( ±)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida
Rastvor ( ±)-terc-butil 6-karbamoil-5-azaspiro[2.4]heptan-5-karboksilata (Primer 40a, 65 mg, 270 μmol) u 4 M rastvoru HCl u dioksanu (1.4 mL) mešan je na temperaturi sredine tokom 4 h. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, kvantitativno), u vidu svetlo žutog ulja, koje je u sledećem reakcionom koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja, LC-MS 141.1023 [MH<+>].
c) ( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4] heptan-6-karboksamid
2-bromo-1-etilpiridinijum tetrafluoroborat (38.3 mg, 119 μmol) je dodat u rastvor 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 2d, 20 mg, 70.1 μmol), hidrohlorida ( ±)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida (Primer 40b, 18.6 mg, 105 μmol) i DIEA (34.1 mg, 45.2 μL, 264 μmol) u dioksanu (150 μL) u atmosferi argona. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 d na temperaturi sredine, izlivena je na mešavinu led/0.1 M NaOH (25 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 25 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani mešavinom led/0.1N HCl (25 mL) i mešavinom ledena voda/slani rastvor (25 mL) do pH 6. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i izdvojeni su filtriranjem. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen posredstvom preparativne HPLC (ACN/HCOOH 98/2%, Gemini NX 3u), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (18 mg, 63%), kao zatvoreno bela čvrsta masa, MS (ESI) 408.3 [MH<+>].
Primer 41
(2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid
a) Hidrohlorid (2S)-metil 4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksilata
Rastvor (2S)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksi-4-metilpirolidin-1,2-dikarboksilata (CAN 1367552-84-8, 466 mg, 1.8 mmol) u 4 M rastvoru vodonik hlorida u dioksanu (8.99 mL, 36 mmol) je mešan tokom 4 h na temperaturi sredine. Rastvarač je odstranjen pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (446 mg, kvantitativno), u vidu smeđe čvrste faze, koja je u narednom reakcionom koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja, MS (ESI) 160.1 [MH<+>].
b) Hidrohlorid (2S)-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamida
Rastvor hidrohlorida (2S)-metil 4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksilata (Primer 41a, 446 mg, 2.28 mmol) u 7 M rastvoru amonijaka u metanolu (6.51 mL, 45.6 mmol) mešan je tokom 2 d na temperaturi sredine. Reakciona mešavina je izlivena na ledenu vodu (30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 40 mL). Vodeni sloj je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je suspendovan u metanolu i EtOAc. Čvrsta faza je izdvojena filtriranjem. Nakon dodavanja 4 M rastvora HCl u dioksanu (2 mL), filtrat je ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (550 mg, kvantitativno), u vidu smeđe čvrste mase koja je u sledećem reakcionom koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja, MS (ESI) 144.1 [MH<+>].
c) (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamid
Analogno proceduri koja je opisana u Primeru 40c, 6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karboksilna kiselina (Primer 2d, 50 mg, 175 μmol) je reagovala sa hidrohloridom (2S)-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamida (Primer 41b, 31.7 mg, 175 μmol), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (12 mg, 13%), u vidu svetlo žutog ulja, MS (ESI) 412.3 [MH<+>].
Primer 42
(2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
a) Metil 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karboksilat
Litijum 2-metilpropan-2-olat (3.39 mL, 7.47 mmol) je dodavan, u okviru 30 minuta, na temperaturi sredine, u rastvor metil 6-bromo-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karboksilata (CAN 1432507-18-0, 1 g, 3.25 mmol) i 2,2-difluoroetanola (CAN 359-13-7, 346 mg, 267 μL, 4.22 mmol) u DMF (6.67 mL). Reakciona mešavina je zagrevana do 70°C i mešana je tokom 20 h. Nakon hlađenja do temperature sredine, dodati su ledena voda (50 mL) i 2 N HCl (8 mL). Obrazovan je smeđi precipitat, koji je izdvojen filtriranjem i prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (77 mg, 7%) u vidu svetlo žute čvrste mase; MS (ESI) m/e = 310.1 [MH<+>].
b) 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karboksilna kiselina
Rastvor metil 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karboksilata (Primer 42 a, 77 mg, 249 μmol) i litijum hidroksid hidrata (12.5 mg, 299 μmol) u tetrahidrofuranu (500 μL) i vodi (50 μL) mešan je tokom 12 h na temperaturi sredine. Reakciona mešavina je izlivena na mešavinu led/0.1 N HCl (1 x 25 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 25 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani mešavinom led / slani rastvor (25 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i upareni do suva, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, 93%) kao zatvoreno bela čvrsta masa; MS (ESI) m/e = 296.1 [MH<+>].
c) (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksamid
2-bromo-1-etilpiridinijum tetrafluoroborat (46.2 mg, 144 μmol) je dodat u rastvor 5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karboksilne kiseline (Primer 42 b, 25 mg, 84.7 μmol), hidrohlorida (2S)-4,4-difluoro-2-pirolidinkarboksamida (CAN 426844-51-1, 19.0 mg, 102 μmol) i DIEA (41.0 mg, 54.4 μL, 318 μmol) u dioksanu (500 μL). Reakciona mešavina je mešana tokom 1 d na temperaturi sredine, izlivena je na mešavinu led/0.1N HCl (1 x 25 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 25 mL). Sjedinjeni ekstrakti su isprani mešavinom ledena voda/slani rastvor (1 x 25 mL), osušeni su preko Na2SO4, izdvojeni su filtriranjem i upareni in vacuo. Sirovi proizvod je iskristalisan iz EtOAc i heptana, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (19 mg, 53%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase; MS (ESI) m/e = 428.1161 [MH<+>].
Primer 43
Farmakološki testovi
Sledeći testovi su izvedeni da bi se utvrdila aktivnost jedinjenja sa formulom I: Test vezivanja radioliganda
Afinitet jedinjenja pronalaska za kanabinoidne CB 1 receptore utvrđen je korišćenjem preporučenih količina membranskih preparata (PerkinElmer) ćelija humanih embrionalnih bubrega (HEK), koje ekspresuju humane CNR1 ili CNR2 receptore zajedno sa 1.5, odnosno 2.6 nM [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) kao radioliganda. Vezivanje je vršeno u vezujućem puferu (50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA i 0.5% (tež/vol) BSA bez masnih kiselina, pH 7.4 za CB1 receptor i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA i 0.1% (tež/vol) BSA bez masnih kiselina, pH 7.4 za CB2 receptor) sa ukupnom zapreminom od 0.2 ml, tokom 1h, sa mućkanjem na 30°C. Reakcija je okončana brzim filtriranjem preko mikrofiltracionih ploča, koje su obložene sa 0.5% polietileniminom (UniFilter GF/B filter ploča; Packard). Za vezanu radioaktivnost je ispitana Ki, korišćenjem ne-linearne regresione analize (Activity Base, ID Business Solution, Limited), sa vrednostima Kd za [3H]CP55,940, koje su određene u eksperimentima saturacije. Jedinjenja sa formulom (I) pokazuju izvrstan afinitet za CB2 receptor, sa afinitetima koji su niži od 10 μM, još određenije sa afinitetima od 1 nM do 3 μM, a najpoželjniji su afiniteti od 1 nM do 100 nM.
cAMP test
CHO ćelije koje ekspresuju humane CB1 ili CB2 receptore postavljene su 17-24 sata pre eksperimenta, sa gustinom od 50.000 ćelija po reakcionoj čašici, na crnu ploču ravnog providnog dna, koja ima 96 reakcionih čašica (Corning Costar #3904) u DMEM-u (Invitrogen No. 31331), sa 1x HT suplementom, sa 10% fetalnog telećeg seruma, i inkubirane su u prisustvu 5% CO2na 37°C u navlaženom inkubatoru. Medijum za rast je zamenjen sa Krebs Ringer-ovim bikarbonatnim puferom sa 1 mM IBMX, a inkubacija je izvršena na 30°C tokom 30 minuta. Jedinjenja su dodata do konačne test zapremine od 100 μl i inkubirana su tokom 30 minuta na 30°C. Korišćenjem cAMP-Nano-TRF detekcionog kita, test (Roche Diagnostics) je zaustavljen dodavanjem 50 μl reagensa za liziranje (Tris, NaCl, 1.5% Triton X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) i 50 μl detekcionih rastvora (20 μM mAt Alexa700-cAMP u odnosu 1:1, i 48 μM rutenijum-2-AHA-cAMP), a mućkanje tokom 2h vršeno je na sobnoj temperaturi. Energetski transfer sa vremenskim razdvajanjem utvrđen je uz pomoć TRF čitača (Evotec Technologies GmbH), koji je opremljen sa ND:YAG laserom kao ekscitacionim izvorom. Ploča je izmerena dva puta sa ekscitacijom na 355 nm, pri čemu je emisija odložena za 100 ns i sa kanalom od 100 ns, sa vremenom ukupne izloženosti od 10 s na 730 (širina trake 30 nm), odnosno 645 nm (širina trake 75 nm). FRET signal je izračunat na sledeći način: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) sa P = Ru730-B730/Ru645-B645, pri čemu je T730 test reakciona čašica, izmerena na 730 nm, T645 je test reakciona čašica, izmerena na 645 nm, B730 i B645 su puferske kontrole na 730 nm, odnosno 645 nm. Sadržaj cAMP je utvrđen iz funkcije standardne krive, sa rasponom cAMP od 10 μM do 0.13 nM.
Vrednosti EC50su utvrđene korišćenjem analize baze aktivnosti (ID Business Solution, Limited). Vrednosti EC50za široki raspon kanabinoidnih agonista, koje su dobijene ovim testom, bile su u saglasnosti sa vrednostima, publikovanim u naučnoj literaturi.
Jedinjenja pronalaska su CB2 agonisti sa vrednostima EC50ispod 0.5 μM i selektivnošću prema CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 10 puta. Određena jedinjenja pronalaska su CB2 agonisti sa vrednostima EC50ispod 0.05 μM i selektivnošću prema CB1 u odgovarajućem testu od najmanje 500 puta.
Na primer, jedinjenja koja slede su pokazala sledeće vrednosti humanih EC50u funkcionalnom cAMP testu, koji je prethodno opisan:
Primer A
Tablete obložene filmom koje sadrže sledeće sastojke mogu biti izrađene na uobičajeni način:
Aktivni sastojak je prosejan i pomešan sa mikrokristalnom celulozom, a mešavina je granulisana sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi. Granulat je, nakon toga, pomešan sa natrijum skrob glikolatom i magnezijum stearatom i kompresovan je da bi se dobila jezgra od 120, odnosno 350 mg. Jezgra su presvučena sa vodenim rastvorom / suspenzijom prethodno navedenog film omotača.
Primer B
Kapsule koje sadrže sledeće sastojke mogu biti izrađene na uobičajeni način:
Komponente su prosejane i pomešane i punjene u kapsule veličine 2.
Primer C
Injekcioni rastvori mogu imati sledeći sastav:
Aktivni sastojak je rastvoren u mešavini polietilen glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen do 5.0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena do 1.0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, punjen u bočice korišćenjem odgovarajućeg punjenja i sterilisan je.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    pri čemu: R<1>je cikloalkilalkoksi ili haloalkoksi; R<2>je cikloalkil ili haloazetidinil; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi, alkoksialkila i alkoksikarbonilalkila; ili R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju heterociklil ili supstituisani heterociklil, pri čemu je heterociklil: pirolidinil, morfolinil, oksomorfolinil, 2-okso-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 7-oksa-4-aza-spiro[2.5]oktil, piperazinil, 2-oksa-6-aza-spiro[3.4]oktil, piperidinil, tiomorfolinil ili 5-azaspiro[2.4]heptil, i pri čemu je supstituisani heterociklil heterociklil koji je supstituisan sa jednim do četiri supstituenta, nezavisno odabrana od: alkila, halogena, aminokarbonila, hidroksialkila, alkoksikarbonila, alkiltiokarbamoila, alkilkarboniloksi i hidroksila; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je R<1>cikloalkilalkoksi.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je R<1>ciklopropilmetoksi.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu je R<2>ciklopropil ili difluoroazetidinil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: alkila, alkoksi i alkoksialkila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani obrazuju heterociklil ili supstituisan heterociklil, pri čemu heterociklil je: pirolidinil, morfolinil ili 5-azaspiro[2.4]heptil, i pri čemu je supstituisani heterociklil heterociklil supstituisan sa jednim do tri supstituenta, nezavisno odabran od: alkila, halogena i aminokarbonila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu su R<3>i R<4>nezavisno odabrani od: metila, terc.-butila, metoksietila ili metoksibutila, ili pri čemu R<3>i R<4>zajedno sa atomom azota za koji su oni vezani, obrazuju: dimetilmorfolinil, dimetilpirolidinil, (aminokarbonil)(difluoro)pirolidinil, (aminokarbonil)(dimetil)pirolidinil ili (aminokarbonil)5-azaspiro[2.4]heptil.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koje je odabrano od: (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-((R)-2-metil-pirolidin-1-il)-metanona; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((R)-2-metilpirolidin-1-il)-metanona; terc-butil-(2-metoksietil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-((S)-2-metil-pirolidin-1-il)-metanona; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(1R,4R)-2-oksa-5-aza-biciklo [2.2.1]hept-5-il-metanona; terc-butil-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-metanona; etil-izopropil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(7-oksa-4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-metanona; etil estra {terc-butil-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-amino}-sirćetne kiseline; (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona; metil estra (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-pirolidin-2-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(7-oksa-4-aza-spiro[2.5]okt-4-il)-metanona; amida (S)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksilne kiseline; amida (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-metanona; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona; metil estra (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karboksilne kiseline; 4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-morfolin-2-ona; dimetilamida (R)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-2-karbotiolne kiseline; 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-3-metilpirolidin-3-il estra sirćetne kiseline; (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin-1-il)-metanona; (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-metanona; 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-3-metil-pirolidin-3-il estra sirćetne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirolidin-1-il)-metanona; terc-butil-metil-amida 5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-6-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona; amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; amida 1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline; amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-piperidin-2-karboksilne kiseline; amida (-)-4-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-tiomorfolin-3-karboksilne kiseline; amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline; amida (-)-1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; ( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida; (2S)-1-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-4-hidroksi-4-metilpirolidin-2-karboksamida; i (2S)-1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(2,2-difluoroetoksi)pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoro-pirolidin-2-karboksamida.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, odabrano od: terc-butil-(2-metoksi-etil)-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(3,3-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; terc-butil-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (2-metoksi-1,1-dimetil-etil)-metil-amida 6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karboksilne kiseline; (5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-il)-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona; amida (S)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-difluoropirolidin-2-karboksilne kiseline; [6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-il]-(2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-metanona; amida 1-(5-ciklopropil-6-ciklopropilmetoksi-pirazin-2-karbonil)-4,4-dimetil-pirolidin-2-karboksilne kiseline; amida (-)-1-[6-ciklopropilmetoksi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirazin-2-karbonil]-4,4-dimetilpirolidin-2-karboksilne kiseline i ( ±)-5-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)pirazin-2-karbonil]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-karboksamida.
  9. 9. Postupak za izradu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 8, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II)
    u prisustvu NHR<3>R<4>, sredstva za kuplovanje amida i baze, pri čemu su R<1>do R<4>kao što su definisani u bilo kom od zahteva 1 do 6.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za korišćenje u vidu terapeutski aktivne supstance.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 i terapeutski inertan nosač.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 za korišćenje u lečenju ili profilaksi bola, ateroskleroze, makularne degeneracije povezane sa godinama, dijabetične retinopatije, glaukoma, okluzije retinalne vene, retinopatije kod prevremeno rođenih, okularnog ishemijskog sindroma, geografske atrofije, šećerne bolesti, inflamacije, inflamatorne bolesti creva, ishemijsko-reperfuzionog oštećenja, akutnog oštećenja jetre, fibroze jetre, fibroze pluća, fibroze bubrega, sistemske fibroze, akutnog odbacivanja alografta, hronične alograftske nefropatije, dijabetične nefropatije, glomerulonefropatije, kardiomiopatije, srčanog oštećenja, ishemije miokarda, infarkta miokarda, sistemske skleroze, termalne povrede, opekotina, hipertrofičnih ožiljaka, keloida, gingivitis pireksije, ciroze ili tumora jetre, regulisanja koštane mase, neurodegeneracije, amiotrofične lateralne skleroze, šloga, tranzitornog ishemijskog napada ili uveitisa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170313A 2012-12-07 2013-12-04 Derivati pirazina kao agonisti cb2 receptora RS55951B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196024 2012-12-07
EP13799545.2A EP2928882B1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Pyrazine derivatives as cb2 receptor agonists
PCT/EP2013/075444 WO2014086807A1 (en) 2012-12-07 2013-12-04 Novel pyrazine derivatives as cb2 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55951B1 true RS55951B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=47290805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170313A RS55951B1 (sr) 2012-12-07 2013-12-04 Derivati pirazina kao agonisti cb2 receptora

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9512141B2 (sr)
EP (1) EP2928882B1 (sr)
JP (1) JP6322646B2 (sr)
KR (1) KR20150092156A (sr)
CN (1) CN104837830B (sr)
AR (1) AR093804A1 (sr)
AU (1) AU2013354115B2 (sr)
BR (1) BR112015009603A2 (sr)
CA (1) CA2885418A1 (sr)
CL (1) CL2015001318A1 (sr)
CR (1) CR20150210A (sr)
CY (1) CY1118808T1 (sr)
DK (1) DK2928882T3 (sr)
EA (1) EA025840B1 (sr)
ES (1) ES2621958T3 (sr)
HR (1) HRP20170572T1 (sr)
HU (1) HUE030836T2 (sr)
IL (1) IL237982A (sr)
IN (1) IN2015DN03145A (sr)
LT (1) LT2928882T (sr)
MA (1) MA38217B1 (sr)
MX (1) MX2015006036A (sr)
PE (1) PE20151060A1 (sr)
PH (1) PH12015501072B1 (sr)
PL (1) PL2928882T3 (sr)
PT (1) PT2928882T (sr)
RS (1) RS55951B1 (sr)
SG (1) SG11201504011UA (sr)
SI (1) SI2928882T1 (sr)
TW (1) TW201427960A (sr)
UA (1) UA116894C2 (sr)
WO (1) WO2014086807A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2964646T3 (en) 2013-03-07 2017-07-10 Hoffmann La Roche UNKNOWN PYRAZOLD DERIVATIVES
DK2978755T3 (en) 2013-03-26 2018-03-05 Hoffmann La Roche Hitherto unknown pyridine derivatives
SI2991988T1 (sl) 2013-05-02 2017-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati pirolo(2,3-d)pirimidina kot agonisti receptorja CB2
KR20210145303A (ko) 2013-05-02 2021-12-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체
UA116395C2 (uk) 2013-09-06 2018-03-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ТРИАЗОЛ[4,5-b]ПІРИМІДИНУ
SG10201809066TA (en) * 2014-04-04 2018-11-29 Hoffmann La Roche 5,6-Disubstituted Pyridine-2-Carboxamides and 5,6-Disubstituted Pyrazine-2-Carboxamides as Cannabinoid Receptor Agonists
BR112018011562B1 (pt) * 2015-12-09 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de fenil
CN110753690B (zh) 2017-06-20 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 吡啶衍生物
CN116640118B (zh) 2018-06-27 2025-12-19 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
CN119161323A (zh) * 2018-06-27 2024-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 作为大麻素受体2的抑制剂的新型吡啶和吡嗪化合物
CN112074513B (zh) 2018-06-27 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 作为优先大麻素2激动剂的吡啶和吡嗪衍生物
WO2020002280A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
WO2022128050A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for fighting inflammation and pain

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
WO2008040649A2 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives as cb2 receptor modulators
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK2928882T3 (en) 2017-02-20
CL2015001318A1 (es) 2015-10-02
US9512141B2 (en) 2016-12-06
EP2928882A1 (en) 2015-10-14
WO2014086807A1 (en) 2014-06-12
KR20150092156A (ko) 2015-08-12
CN104837830A (zh) 2015-08-12
PH12015501072A1 (en) 2015-08-03
EA025840B1 (ru) 2017-02-28
CA2885418A1 (en) 2014-06-12
MX2015006036A (es) 2015-08-07
IL237982A (en) 2017-06-29
JP6322646B2 (ja) 2018-05-09
CR20150210A (es) 2015-05-29
SG11201504011UA (en) 2015-07-30
BR112015009603A2 (pt) 2017-07-04
CY1118808T1 (el) 2018-01-10
PL2928882T3 (pl) 2017-07-31
EP2928882B1 (en) 2017-01-18
CN104837830B (zh) 2018-07-20
UA116894C2 (uk) 2018-05-25
SI2928882T1 (sl) 2017-05-31
PT2928882T (pt) 2017-03-16
HRP20170572T1 (hr) 2017-06-16
PH12015501072B1 (en) 2015-08-03
MA38217A1 (fr) 2017-02-28
AU2013354115A1 (en) 2015-04-09
ES2621958T3 (es) 2017-07-05
HUE030836T2 (en) 2017-06-28
HK1208030A1 (en) 2016-02-19
AU2013354115B2 (en) 2017-10-05
PE20151060A1 (es) 2015-07-25
LT2928882T (lt) 2017-03-27
EA201590827A1 (ru) 2015-09-30
AR093804A1 (es) 2015-06-24
TW201427960A (zh) 2014-07-16
JP2016505557A (ja) 2016-02-25
IN2015DN03145A (sr) 2015-10-02
US20150299220A1 (en) 2015-10-22
MA38217B1 (fr) 2017-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6322646B2 (ja) Ｃｂ２受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体
ES2668690T3 (es) Derivados de piridina novedosos
EP2928868B1 (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
DK2771327T3 (en) NEW PYRAZINE DERIVATIVES
IL279725B2 (en) Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
CN112119068A (zh) 作为大麻素受体2的抑制剂的新型氮杂环丁烷-取代的吡啶和吡嗪化合物
HK1208030B (zh) 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物
TW201326139A (zh) 新穎吡□衍生物