JP2016505557A - Cb2受容体アゴニストとしての新規ピラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、シクロアルキルアルコキシ又はハロアルコキシであり;
R2は、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから選択されるか;
あるいはR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、2−オキソ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクチル、ピペラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル、チオモルホリニル又は5−アザスピロ[2.4]ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
CB2受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない(Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51)。
R3及びR4が、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから選択されるか;
あるいはR3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、2−オキソ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクチル、ピペラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル又はチオモルホリニルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルバモイル及びアルキルカルボニルオキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式(I)の化合物に関する。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(1R,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−モルホリン−2−オン;
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボチオ酸ジメチルアミド;
酢酸 1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
酢酸 (S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イルエステル;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−メタノン;
酢酸 1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチル−メチル−アミド;
[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;及び
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド。
(±)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S)−1−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミド。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;及び
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド。
[式中、R1及びR2は、本明細書前記に定義されるとおりである]
で表される化合物と、式III:
[式中、R3及びR4は、本明細書前記に定義されるとおりである]
で表されるアミンとを、例えば、塩基性条件下で、アミドカップリング剤の助けを借りるような当技術分野において公知のアミドカップリング法によってカップリングさせること、及び所望であれば、得られた式(I)の化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含むプロセスによって調製され得る。
[式中、R1〜R4は、上記に定義されるとおりである]
で表される化合物を、NHR3R4、アミドカップリング剤及び塩基の存在下で反応させることを含むプロセスに関する。
略語
bp=沸点; CAN=CAS登録番号; DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン; DCM=ジクロロメタン; DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DMSO=ジメチルスルホキシド; dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン; EI=電子イオン化; ESI=エレクトロスプレー; h=時間; HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; m−CPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸; mp=融点; MS=質量分析; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対して百万分の一(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする; 結合定数(J)は、ヘルツ(Hertz)でのものである; Rt=保持時間; TBME=メチル tert−ブチルエーテル、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート; TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン 1−オキシルラジカル; TFA=トリフルオロ酢酸; THF=テトラヒドロフラン; tlc=薄層クロマトグラフィー。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
a) 5−ブロモ−3−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
DMSO(200mL)中のシクロプロピル−メタノール(16.47mL、205.62mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、4.93g、205.62mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この懸濁液に、DMSO(40mL)中の3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(20g、79.09mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を水(300mL)と酢酸エチルに分配し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、500g、ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、72.52%)を黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.7%、244.0[MH+]。
DCM(200mL)中の5−ブロモ−3−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン(30g、122.91mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(67.7mL、307.26mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.29mmol)加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(300mL)とジクロロメタンに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、600g、ヘキサン中5%〜7%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(45g、82.8%)を黄色の油状物として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.7%、445.0[MH+]。
メタノール(200mL)中のジ−tert−ブチル[5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]イミド−ジカルボナート(20g、45.05mmol)の溶液に、PdCl2・dppf・CH2Cl2(4.04g、4.95mmol)及びトリエチルアミン(9.5mL、67.57mmol)を加え、混合物を32barの一酸化炭素の雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。膨張(expansion)及び冷却後、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、120g、ヘキサン中15%〜20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、73.7%)を黄色の半固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.1%、424.4[MH+]。
メチル 5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(15g、35.46mmol)を、メタノール(150mL)と水(225mL)に懸濁し、混合物を100℃で12時間加熱した。冷却後、白色の固体が形成され、濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物(5.7g、72.2%)をオフホワイトの固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.7%、224.2[MH+]。
5−アミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(10g、44.84mmol)を、ジブロモメタン(150mL)に懸濁した。この懸濁液に、トリメチルシリルブロミド(14.8mL、112.11mmol)、続いて亜硝酸tert−ブチル(57.5mL、448.43mmol)を0℃で加え、そして混合物をその温度で3時間撹拌した。混合物を水(190mL)と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、80g、ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(6.3g、46.6%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90.7%、287.2[MH+]。
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5g、17.42mmol)、三塩基性リン酸カリウム(potassium phosphate tribasic)(12.9g、60.98mmol)及び酢酸パラジウム(II)(389mg、1.74μmol)を、トルエン(45mL)と水(5mL)に溶解し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。シクロプロピルボロン酸(2.9g、34.84mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.487g、1.74mmol)加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、80g、ヘキサン中10%〜15%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(2.6g、60.1%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.9%、249.2[MH+]。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中の5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(7g、28.23mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.54g、26.69mmol)を加え、そして混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をH2O(20mL)で希釈した。水相を塩酸(1M、pH約2〜3)で酸性化し、固体を分離した。固体をトルエン(25mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させて、標記化合物(5.3g、86.6%)を白色の結晶質固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.2%、233.2[M−H−]。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(50mg、00.21mmol)を、DMF(1.5mL)に懸濁した。ムカイヤマ試薬(CAN 878-23-9、117mg、0.42mmol)、DIEA(0.16mL、1.12mmol)及び(R)−2−メチルピロリジン(CAN 41720-98-3;15mg、0.17mmol)加え、そして反応混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で抽出し;有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、逆相分取HPLC(Xterra-RP18、10μ、19×250mm/アセトニトリル/10mM水中酢酸アンモニウム)により精製して、所望の生成物(15mg、64%)をオフホワイトの固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90.6%、302.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
a) 5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 33332-25-1;15g、86.92mmol)を、ジオキサン(100mL)に溶解した。この溶液に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 288315-03-7;13.51g、104.31mmol)及びトリエチルアミン(31.3mL、226mmol)を加えた。混合物を45℃で22時間撹拌し、その後室温まで冷やした。ブライン(100mL)加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液(10%、300mL)及びブライン(200mL)で連続して洗浄した;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、ヘキサン中30%〜50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(15g、75.3%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.6%、230.4[MH+]。
クロロホルム(200mL)中の5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(16.5g、72.05mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(25.64g、151.34mmol)を60℃で少量ずつ加え、そして混合物を60℃で20時間撹拌した。冷却後、水(400mL)を加え、そして有機相を分離し、有機相を水(200mL)、ブライン(200mL)で連続して洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(17g、77.2%)を明黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)97.8%、308.0[MH+]。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中の6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(6.0g、19.48mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.06g、25.32mmol)を加え、そして混合物を周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物をH2O(30mL)で希釈した。水相を塩酸(1M、pH約2〜3)で酸性化し、そして固体を分離した。固体をトルエン(25mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させて、標記化合物(4.0g、70.2%)を白色の結晶質固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、294.2[MH+]。
乾燥DMSO(90mL)中のシクロプロピル−メタノール(4.96mL、61.21mmol)の溶液に、水酸化カリウム(5.89g、107.12mmol)を周囲温度で少量ずつ加えた。この混合物に、DMSO(10mL)中の6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(9.0g、30.61mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水(100mL)加え、そして水性のものは塩酸水溶液(10%、pH約3〜4)で酸性化し、そして固体を濾過した。固体をトルエン(50mL)でトリチュレートし、真空下で乾燥させて、標記化合物(8.0g、91.6%)を白色の結晶質固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、286.2[MH+]。
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び(R)−2−メチル ピロリジン(CAN 41720-98-3;15mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(25mg、40.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.42%、431.0[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及びtert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミン(CAN 22687-22-5;20mg、0.14mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(35mg、69.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、399.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び3,3−ジメチルモルホリン塩酸塩(CAN 59229-63-9;22mg、0.14mmol)を使用して合成し、そして白色の固体として単離した(50mg、67.08%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.6%、383.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.35mmol)及び(S)−2−メチル ピロリジン(CAN 59335-84-1;25mg、0.28mmol)を使用して合成し、そして白色の固体として単離した(74mg、59.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.5%、353.0[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(CAN 909186-56-7;20mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(60mg、59.9%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.0%、367.0[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチル−メチル−アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及びN−tert−ブチル−メチルアミン(CAN 14610-37-8;25mg、0.26mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(46mg、74.1%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.8%、355.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び3,3−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩(CAN 163457-23-6;37mg、0.26mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性固体として単離した(30mg、46.1%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.8%、375.2[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、19.4mg、68μmol)及びN−エチル−2−プロパンアミン(CAN 19961-27-4;8.2μL、68μmol)を使用して合成し、そして黄色の油状物として単離した(16.8mg、70%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.8%、375.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び7−オキサ−4−アザスピロ[2.5]オクタン(CAN 218595-22-3;17mg、0.14mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性固体として単離した(45mg、67.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、380.8[MH+]。
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.35mmol)及びtert−ブチルアミノ−酢酸エチルエステル(CAN 37885-76-0;45mg、0.28mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(50mg、33.4%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、427.0[MH+]。
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.35mmol)及び(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミン(CAN 1177316-77-6;43mg、0.28mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(70mg、52%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.8%、384.8[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.35mmol)及び2,2−ジメチルモルホリン(CAN 147688-58-2;33mg、0.28mmol)を使用して合成し、そして白色の固体として単離した(60mg、44.7%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、382.8[MH+]。
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミン(CAN 1177316-77-6;37.44mg、0.32mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(30mg、42.1%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、334.0[MH+]。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6;51mg、0.32mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(65mg、97.0%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、317[MH+]。
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び(S)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 43041-12-9;42mg、0.32mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(26mg、35.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、345.8[MH+]。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び7−オキサ−4−アザスピロ[2.5]オクタン(CAN 126616-59-9;36.2mg、0.32mmol)を使用して合成し、そして無色の粘着性液体として単離した(55mg、78.5%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、330.2[MH+]。
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び(2S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩(1:1)(CAN 426844-51-1;43.8mg、0.24mmol)を使用して合成し、そして明黄色の固体として単離した(62mg、79%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、411.1486[M+HCOO+]。
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にし、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び(2S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩(1:1)(CAN 426844-51-1;36mg、0.19mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(29mg、40%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、418.1504[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び2−ピペラジン−1−イル−エタノール(CAN 103-76-4;18.27mg、0.14mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(22mg、31.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、398.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6;15mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(42mg、65.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.5%、367.2[MH+]。
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び(R)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(CAN 2577-48-2;22mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(32mg、46.3%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、397.2[MH+]。
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−モルホリン−2−オン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及びモルホリン−2−オン(CAN 4441-15-0;18mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(4mg、4.68%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、369.2[MH+]。
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボチオ酸ジメチルアミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び(R)−ピロリジン−2−カルボチオ酸ジメチルアミド(27mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(19mg、25.6%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、426.2[MH+]。
酢酸 1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、50mg、0.21mmol)及び酢酸 3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(30mg、0.21mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの粘着性固体として単離した(30mg、40%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、359.8[MH+]。
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g,50mg、0.21mmol)及び3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン(CAN 1810-13-5;30mg、0.21mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの粘着性固体として単離した(50mg、65.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.20%、360.2[MH+]。
酢酸 (S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び酢酸(S)−ピロリジン−3−イルエステル(21.93mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの粘着性固体として単離した(40mg、57.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、397.0[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタン(CAN 220290-68-6;20mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの粘着性固体として単離した(25mg、37.8%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.8%、381.0[MH+]。
酢酸 1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び酢酸 3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル(25mg、0.17mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(20mg、28.2%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、411.2[MH+]。
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、0.17mmol)及び3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン(CAN 1810-13-5;30mg、0.21mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(45mg、60%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.4%、411.4[MH+]。
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸 tert−ブチル−メチル−アミド
a) 5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
乾燥DMSO(12mL)中の2,2,2−トリフルオロエタノール(0.496mL、6.8mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.668g、11.9mmol)を周囲温度で加え、続いて6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(1.0g、3.4mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。水(100mL)加え、混合物を塩酸水溶液で酸性化し(10%、pH約3〜4)、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固体を、ヘプタンの添加により酢酸エチルから結晶化し、真空下で乾燥させて、標記化合物(0.96g、90.1%)を白色の結晶質固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)91%、312.0417[M−H−]。
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例31a、40mg、0.128mmol)及びN,2−ジメチル−2−プロパンアミン(CAN 14610-37-8;16.9μL、0.140mmol)使用して合成し、そして白色の固体として単離した(48mg、98%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)91%、383.1519[MH+]。
[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例31a、40mg、0.128mmol)及び2,2−ジメチルピロリジン(CAN 35018-15-6;14mg、0.140mmol)を使用して合成し、そして白色の固体として単離した(49mg、97%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)91%、395.1507[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.351mmol)及び2−ピペリジンカルボキサミド(CAN 19889-77-1;49.4mg、0.368mmol)を使用して合成し、そして明黄色の固体として単離した(120mg、87%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、396.1851[MH+]。
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
a) 4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル
乾燥ジオキサン(29mL)及び水(24mL)中の4,4−ジメチル−プロリン(1.7g、11.8mmol)の溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(9mL)を加え、続いてジオキサン(5mL)に溶解したジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.80g、8.2mmol)を周囲温度でゆっくり添加した。さらに1N水酸化ナトリウム溶液(3mL)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。さらにジオキサン(5mL)に溶解したジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.80g、8.2mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。混合物を濃縮し、1N亜硫酸水素ナトリウム溶液(22mL)加え、そして懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固体を、ヘプタンの添加によりジエチルエーテルから結晶化し、真空下で乾燥させて、標記化合物(2.54g、89%)を白色の結晶質固体として与えた;MS(ESI)242.0[M−H−]。
THF(20mL)中の4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(2.0g、8.22mmol)の溶液を、0℃に冷却した。冷溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.2g、10.4mmol)及びジイソプロピルカルボジイミド(1.32g、10.4mmol)加えた。クーリング(Cooling)を除去し、そして混合物室温で3時間撹拌した。ウレアを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと冷水に分配し;有機相を冷ブラインで洗浄し、合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/酢酸エチル 9:1)により精製して、標記化合物(1.95g、70%)を無色の油状物として与えた;MS(ESI)341.1[MH+]。
DCM(20mL)中の4,4−ジメチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(1.9g、5.58mmol)の溶液を、0℃に冷却した。気体アンモニアを、冷溶液に通して15分間泡立て、そして撹拌を冷却下で1時間続けた。スクシンイミドを濾別し、DCMで洗浄し、そして濾液を酢酸エチルと冷ブラインに分配し;有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.33g、98%)を無色の泡状物として与えた;MS(ESI)243.1[MH+]。
ジオキサン(5mL)中の2−カルバモイル−4,4−ジメチル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.2g、4.95mmol)の溶液を、10℃に冷却した。ジオキサンに溶解した塩化水素(10mL、6.4N)加え、そして混合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(50mL)を、完全に生成物を沈殿させるために加え、これを濾過し、乾燥させて、標記化合物(0.84g、95%)を無色の固体として与えた;MS(ESI)143.0[MH+]。
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例1g、100mg、0.427mmol)及び4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例34d;83.9mg、0.47mmol)を使用して合成し、そして明黄色の泡状物として単離した(142mg、93%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、359.2085[MH+]。
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.351mmol)及び4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例34d;68.9mg、0.386mmol)を使用して合成し、そして白色の泡状物として単離した(133mg、93%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、410.2004[MH+]。
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド(実施例33)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中30%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(48mg、44%)を白色の固体として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、396.1842[MH+];(−)エナンチオマー、約96% ee;α20 D(MeOH)=−28.9°
(−)−4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−チオモルフィン−3−カルボン酸アミド
a) 4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−チオモルフィン−3−カルボン酸アミド
標記化合物は、実施例1hと同様にして、出発物質として6−シクロプロピル−メトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、100mg、0.351mmol)及び3−チオモルホリンカルボキサミド(CAN 103742-31-0;56.4mg、0.386mmol)を使用して合成し、そしてオフホワイトの固体として単離した(140mg、97%);LC−MS(UVピーク面積、ESI)100%、414.1411[MH+]。
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド(実施例37a)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中30%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(48mg、39%)を明黄色の固体として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、414.1405[MH+];(−)エナンチオマー、約100% ee;α20 D(MeOH)=−42.4°
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(実施例35)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中20%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(52mg、44%)を白色の固体として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、410.2003[MH+];(−)エナンチオマー、約100% ee;α20 D(MeOH)=−52.6°
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド(実施例34e)のエナンチオマーを、キラルHPLC(Reprosil Chiral NR、n−ヘプタン中20%エタノール)により分離した。(−)エナンチオマー(52mg、41%)を白色の泡状物として単離した;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、359.2082[MH+];(−)エナンチオマー、約99% ee;α20 D(MeOH)=−79.4°
カルボニルジイミダゾール(211mg、1.3mmol)を、DMF(1mL)中の(±)−5−(tert−ブトキシカルボニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボン酸(CAN 1454843-77-6、112mg、464μmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に温め、そして撹拌を2時間続けた。氷冷の下で、NH3ガスを反応混合物に通して10分間泡立てた。撹拌を周囲温度で72時間続けた。反応混合物を氷/水30mLに注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(54mg、48%)を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した、MS(ESI)141.1[MH−Boc+]。
ジオキサン中のHClの4M溶液(1.4mL)中の(±)−tert−ブチル 6−カルバモイル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシラート(実施例40a、65mg、270μmol)の溶液を、周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(55mg、定量)を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した、LC−MS 141.1023[MH+]。
2−ブロモ−1−エチルピリジニウム テトラフルオロボラート(38.3mg、119μmol)を、ジオキサン(150μL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、20mg、70.1μmol)、(±)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド塩酸塩(実施例40b、18.6mg、105μmol)及びDIEA(34.1mg、45.2μL、264μmol)の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、周囲温度で1日間撹拌し、氷/0.1M NaOH(25mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を、氷/0.1N HCl(25mL)及び氷水/ブライン(25mL)で洗浄してpH6にした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLC(ACN/HCOOH 98/2%、Gemini NX 3u)により精製して、標記化合物(18mg、63%)をオフホワイトの固体として与えた、MS(ESI)408.3[MH+]。
ジオキサン中の塩化水素の4M溶液(8.99mL、36mmol)中の(2S)−1−tert−ブチル 2−メチル 4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボキシラート(CAN 1367552-84-8、466mg、1.8mmol)の溶液を、周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(446mg、定量)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した、MS(ESI)160.1[MH+]。
メタノール中のアンモニアの7M溶液(6.51mL、45.6mmol)中の(2S)−メチル 4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキシラート塩酸塩(実施例41a、446mg、2.28mmol)の溶液を、周囲温度で2日間撹拌した。反応混合物を氷水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。水層を真空下で濃縮した。残留物をメタノール及びEtOAcに懸濁した。固体を濾別した。ジオキサン中のHClの4M溶液(2mL)を加えた後、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物(550mg、定量)を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した、MS(ESI)144.1[MH+]。
実施例40cに記載の手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボン酸(実施例2d、50mg、175μmol)を、(2S)−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(実施例41b、31.7mg、175μmol)反応させて、標記化合物(12mg、13%)を明黄色の油状物として得た、MS(ESI)412.3[MH+]。
リチウム 2−メチルプロパン−2−オラート(3.39mL、7.47mmol)を、DMF(6.67mL)中のメチル 6−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキシラート(CAN 1432507-18-0、1g、3.25mmol)及び2,2−ジフルオロエタノール(CAN 359-13-7、346mg、267μL、4.22mmol)の溶液に周囲温度で30分以内に加えた。反応混合物を70℃に加熱し、20時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、氷水(50mL)及び2N HCl(8mL)加えた。褐色の沈殿物が形成され、これを濾別し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(77mg、7%)を明黄色の固体として得た;MS(ESI)m/e=310.1[MH+]。
テトラヒドロフラン(500μL)及び水(50μL)中のメチル 5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(実施例42a、77mg、249μmol)及び水酸化リチウム水和物(12.5mg、299μmol)の溶液を、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を氷/0.1N HCl(1×25mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物(68mg、93%)をオフホワイトの固体として与えた;MS(ESI) m/e=296.1[MH+]。
2−ブロモ−1−エチルピリジニウム テトラフルオロボラート(46.2mg、144μmol)を、ジオキサン(500μL)中の5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸(実施例42b、25mg、84.7μmol)、(2S)−4,4−ジフルオロ−2−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、19.0mg、102μmol)及びDIEA(41.0mg、54.4μL、318μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で1日間撹拌し、氷/0.1N HCl(1×25mL)に注ぎ、そしてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/ブライン(1×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾別し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、EtOAc及びヘプタンから結晶化して、標記化合物(19mg、53%)をオフホワイトの固体として得た;MS(ESI) m/e=428.1161[MH+]。
薬理試験
下記の試験は、式Iの化合物の活性を測定するために実施された:
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体について、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体について、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能はKiについて、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、以下の10μM、より詳しくは1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性と共にCB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50,000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAbAlexa700−cAMP1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起で、遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPにわたる標準曲線の関数から決定する。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は従来の方法により製造することができる。
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液により核を滑らかにする(lacquered)。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
R1は、シクロアルキルアルコキシ又はハロアルコキシであり;
R2は、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり;
R3及びR4は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル及びアルコキシカルボニルアルキルから選択されるか;
あるいはR3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、オキソモルホリニル、2−オキソ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクチル、ピペラジニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクチル、ピペリジニル、チオモルホリニル又は5−アザスピロ[2.4]ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ及びヒドロキシルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - R1が、シクロアルキルアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルメトキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、シクロプロピル又はジフルオロアゼチジニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立して、アルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキルから選択されるか、あるいはR3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピロリジニル、モルホリニル又は5−アザスピロ[2.4]ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン及びアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立して、メチル、tert.−ブチル、メトキシエチル又はメトキシブチルから選択されるか、あるいはR3及びR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ジメチルモルホリニル、ジメチルピロリジニル、(アミノカルボニル)(ジフルオロ)ピロリジニル、(アミノカルボニル)(ジメチル)ピロリジニル又は(アミノカルボニル)5−アザスピロ[2.4]ヘプチルを形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- (5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(1R,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸エチル−イソプロピル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン;
{tert−ブチル−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(7−オキサ−4−アザ−スピロ[2.5]オクタ−4−イル)−メタノン;
(S)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−モルホリン−2−オン;
(R)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボチオ酸ジメチルアミド;
酢酸 1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
酢酸 (S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピロリジン−3−イルエステル;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−メタノン;
酢酸 1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−3−メチル−ピロリジン−3−イルエステル;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−4−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−チオモルホリン−3−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(±)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニル]−4−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S)−1−[5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボキサミドから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸tert−ブチル−メチル−アミド;
6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−メチル−アミド;
(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イル)−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(S)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−イル]−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
1−(5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル)−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;
(−)−1−[6−シクロプロピルメトキシ−5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−4,4−ジメチル−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;及び
(±)−5−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピラジン−2−カルボニル]−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−6−カルボキサミドから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項9のプロセスに従って製造される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植片拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法。
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