JP2013177319A

JP2013177319A - 新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2013177319A
Application number: JP2010160697A
Authority: JP
Inventors: Yasunori Tsuboi; 康範坪井; Kimihiro Shirai; 公博白井; Takashi Honjo; 崇本城
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2010-07-15
Publication date: 2013-09-09

Abstract

【課題】ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を提供する。
【解決手段】下記式［Ｉ］：

〔式中、Ｅは式：−ＮＨ−等、環Ａは置換ベンゼン環等、Ｒ^０は環式基等、Ｒ^２はハロゲンであることを表す。〕で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【選択図】なし

Description

本発明は優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。

Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）であるＧＰＲ１１９は、膵臓のインスリン産生β細胞及び腸管細胞で高度に発現している受容体であり、該受容体のリガンドとして、天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、低分子合成リガンドであるＰＳＮ６３２４０８等の化合物により活性化されること、ならびに該受容体の活性化により、高脂肪食ラットにおける摂食抑制及び体重増加抑制効果が観察されたことが報告されている（非特許文献１）。

更に、下式で示される選択的低分子アゴニスト（ＡＲ２３１４５３）を用いたＧＰＲ１１９の生理的役割に関する最近の研究により、当該受容体の活性化によるｃＡＭＰ増大（アデニル酸シクラーゼ活性化）を介して、膵β細胞におけるグルコース依存性インスリン放出が増強されること、またそれによってグルコースホメオスタシスが改善され得ること（非特許文献２）が明らかにされている。

加えて、本受容体は、内因性抗糖尿病ホルモンとも言うべきインクレチン類（グルカゴン様ペプチド−１／ＧＬＰ−１及びグルコース依存性向インスリンペプチド／ＧＩＰ）放出の増強を介してグルコースホメオスタシスを調節していると考えられている（非特許文献３）。更に、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストには、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。以上のような知見から、ＧＰＲ１１９は、糖尿病及び肥満を含む代謝関連疾患における魅力的な治療上の標的として注目されている。

現在、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、上述したＯＥＡ、ＰＳＮ６３２４０８、ＡＲ２３１４５３以外に、ビピペリジニル化合物（特許文献１）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシピペリジン化合物（特許文献２）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物、２，３−ジヒドロ−１−インドール−４−イルオキシ−１−ピペリジン化合物（特許文献３）、４−（ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン４（３Ｈ）−イル）ピペリジン化合物（特許文献４）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリミジン（特許文献５）等が知られているが、本発明の如きピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物がＧＰＲ１１９に対するアゴニスト作用を有することは、これまで報告されていない。

国際公開第２００８／０７６２４３号パンフレット国際公開第２００５／００７６５８号パンフレット国際公開第２００８／００８８９５号パンフレット国際公開第２００８／１３７４３５号パンフレット国際公開第２００８／１３７４３６号パンフレットＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ３：167−175（2006）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４９（５）：2035−2037（2008）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４９（５）：2038−2047（2008）

本発明の目的は、優れたＧＰＲ１１９受容体アゴニスト作用を有し、医薬として有用な新規ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を提供するものである。

本発明は、
下記一般式［Ｉ］：

〔式中、
Ｅは式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、
環Ａは下式：

で示される置換されたベンゼン環、置換されたピリジン環又は置換されたピペリジン環、
Ｒ^０１Ａ及びＲ^０１Ｂは同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、
Ｒ^０２は
Ａ）アルキルチオ基、
Ｂ）アルキルスルフィニル基、
Ｃ）アルキルスルホニル基、
Ｄ）アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、オキソ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有してしてもよい）、
Ｅ）式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基（ここで、Ｒ^ａは水素原子又はアルキル基、Ｒ^ｂはａ）アルキル基、ｂ）モノもしくはジヒドロキシアルキル基、ｃ）アルコキシ基、ｄ）アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基（当該アルキル基部分は水酸基で更に置換されていてもよい）、e）カルボキシアルキル基、f）アルキルスルホニルアルキル基、g）アミノアルキル基、h）カルバモイルアルキル基（該基のアルキル部分は更にアミノ基で置換されていてもよい）、i）モルホリノアルキル基又はj）５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）ことを表す）、或いは
Ｆ）下式（Ｂ−ｉｉｉ）：

で示される基（ここで、Ｇは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−で示される基、環Ｂは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよい４〜６員へテロ環であり、Ｒ^Ａ１及びＲ^Ａ２は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ３及びＲ^Ａ４は同一又は異なってａ）水素原子、ｂ）ハロゲン原子、ｃ）シアノ基、ｄ）水酸基、ｅ）オキソ基、ｆ）アルキル基、ｇ）ヒドロキシアルキル基、ｈ）アルコキシアルキル基、ｉ）アルコキシカルボニル基、ｊ）カルボキシル基、ｋ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はｌ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す）、
Ｒ^０３は水素原子又はアルキル基、
Ｒ^０４はアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基又は１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基、
Ｒ^０５はアルキルスルホニル基、
Ｑは単結合手又はアルキレン基、
Ｒ^０は
（ａ）下式：

で示される基、或いは
（ｂ）式：Ｒ^００１−Ｎ（Ｒ^ｋ）−で示される基（ここで、Ｒ^００１はアルキル基で置換されていてもよい６員へテロアリール基又はアルコキシカルボニル基、Ｒ^ｋは水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ^１は
ａ）Ｒ^１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ^１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す）、又は
ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒ^２はハロゲン原子、
Ｒ^３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基であることを表す。
（但し、
環Ａが式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環、Ｑが単結合手、Ｒ^０が式（Ｒ−ｉｉｉ）で示される基、Ｒ^３が水素原子であって、かつ
（ａ）Ｒ^０２が式（Ｂ−ｉｉｉ）で示される基、Ｇが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基あって、かつＲ^Ａ２、Ｒ^Ａ３及びＲ^Ａ４が全て水素原子である場合；或いは
（ｂ）Ｒ^０２が式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基であって、かつＲ^ｂがアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基である場合；或いは
（ｃ）Ｒ^０２がアルキルスルホニル基である場合；或いは、
（ｄ）Ｒ^０２が非置換含窒素５員複素環式基
である場合には、置換ベンゼン環（Ａ−ｉ）上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基であることを表す）。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。

また、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。更に、本発明は、上記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９調節剤、とりわけ、ＧＰＲ１１９作動薬（アゴニスト）に関する。

本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９活性に対する優れた調節作用（アゴニスト作用等）を奏する化合物であり、また副作用が少なく、医薬としての安全性も高いという特長を有する。例えば、後記実験例に示した通り、本発明の化合物は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞を用いたアッセイ系において、同細胞に対して優れたｃＡＭＰ産生増強作用を示したことから、ＧＰＲ１１９アゴニストとして有用である。また、低分子ＧＰＲ１１９アゴニストである本発明の化合物には、直接的及び／又はインクレチンホルモンを介した間接的な膵臓保護作用（ｉｓｌｅｔ細胞に対する抗アポトーシス作用及び／又は増殖促進作用）が期待され得る。

本発明は、ひとつの実施態様として、一般式［Ｉ］において、
（１）環Ａが下式（Ａ−ｉ−ａ）：

で示される置換されたベンゼン環である化合物；
（２）環Ａが下式：

で示される置換されたピリジン環である化合物；及び
（３）環Ａが下式（Ａ−ｉｉｉ−ａ）：

で示される置換されたピペリジン環である化合物を包含する。

また、本発明は、より具体的な実施態様として、一般式［Ｉ］において、
（Ａ）環Ａが下式（Ａ−ｉ−ｂ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ベンゼン環である化合物；及び
（Ｂ）環Ａが下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ピリジン環である化合物を包含する。

上記各実施態様において、環Ａ上の置換基（Ｒ^０２）が、アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有してしてもよい）である場合、当該含窒素５員複素環式基部分としては、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等があげられる。上記の如き置換された含窒素５員複素環式基（Ｒ^０２）の好ましい例としては、下式：

〔式中、Ｒ^Ｘはヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、Ｒ^Ｙはアルキル基、Ｒ^Ｚはヒドロキシアルキル基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す〕
で示される基があげられる。

上記のうち、好ましい実施態様としては、環Ａ上の置換基（Ｒ^０２）が式（Ｂ−ｉｉｉ）：

で示される基である化合物があげられる。当該化合物における置換基（Ｂ−ｉｉｉ）の具体例としては、例えば、下式：

〔式中、
Ｒ^Ａ２０は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３０は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
Ｒ^Ａ４０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基（該カルバモイル基のアミノ部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）、
Ｒ^Ａ１１、Ｒ^Ａ２１、Ｒ^Ａ３２及びＲ^Ａ４２は同一又は異なるハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３３は水素原子又は水酸基、
Ｒ^Ａ４３はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子、
Ｒ^Ａ４４は水素原子又はヒドロキシアルキル基、
Ｒ^Ａ３５及びＲ^Ａ４５は同一又は異なるハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３６は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基
を表す（但し、上記環Ｂ上の置換基Ｒ^Ａ２０、Ｒ^Ａ３０及びＲ^Ａ４０が共に水素原子である場合、式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基である）。〕
で示される置換基を有する環式基であって、
Ｇが式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−で示される基
で示される基があげられる。

上記の如き置換基（Ｂ−ｉｉｉ）の内、Ｇが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基であるものがより好ましい。

上記実施態様において、環Ａ上の置換基（Ｒ^０２）が式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基であって、かつＲ^ｂが５〜６員脂肪族含硫複素環式基である場合、当該５〜６員脂肪族含硫複素環式基としては、例えば、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基等があげられる。当該５〜６員脂肪族含硫複素環式基は、水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい。より具体的な置換５〜６員脂肪族含硫複素環式基の例としては、１又は２個のオキソ基で置換されたテトラヒドロチエニル基（該基は、更に水酸基で置換されていてもよい）、１又は２個のオキソ基で置換されたジオキソテトラヒドロチオピラニル基、ヒドロキシアルキル基で置換されたテトラヒドロチオピラニル基等があげられる。置換５〜６員脂肪族含硫複素環式基の好ましい例としては、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル基、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、４−ヒドロキシメチルテトラヒドロチオピラニル基等があげられる。

上記実施態様において、Ｒ^１が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基である場合、当該ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等があげられる。これらのうち、窒素原子及び酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員へテロアリール基（オキサジアゾリル基、ピリジル基又はピリミジニル基等）が好ましい。また、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、このような置換された５〜６員ヘテロアリール基の好ましい例としては、（１）ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基又はトリハロゲノアルキル基で置換されたピリミジニル基又は（２）アルキル基又はトリハロゲノアルキル基で置換されたオキサジアゾリル基等があげられる。

上記本発明の化合物の内、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、
環Ａが前記式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環、
Ｒ^０１Ａが水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^０１Ｂが水素原子又はハロゲン原子
Ｒ^０２が
（ａ）アルキルスルフィニル基；
（ｂ）アルキルスルホニル基；
（ｃ）式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基であって、Ｒ^ａが水素原子又はアルキル基、Ｒ^ｂがアルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はカルバモイルアルキル基；
（ｄ）下式：

で示される基であって、Ｒ^Ａ２０が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ３０が水素原子、水酸基又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ４０が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基、Ｒ^Ａ１１、Ｒ^Ａ２１、Ｒ^Ａ３２及びＲ^Ａ４２が同一又は異なるハロゲン原子、及びＲ^Ａ３５及びＲ^Ａ４５が同一又は異なるハロゲン原子；もしくは
（ｅ）へテロ原子として１〜４個の窒素原子を含有する５員不飽和複素環式基、
Ｒ^２がハロゲン原子、並びに
Ｒ^３が水素原子又はアルキル基
である化合物があげられる（但し、Ｒ^Ａ２０、Ｒ^Ａ３０及びＲ^Ａ４０が全て水素原子である場合、式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基である）。

また、上記の如き化合物のうち、より好ましい化合物としては、
（１）環Ａが前記式（Ａ−ｉ−ａ）で示される置換ベンゼン環であって、かつＲ^１がａ）アルコキシカルボニル基又はｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である化合物、或いは
（２）環Ａが式（Ａ−ｉｉ）で示される置換ピリジン環、Ｒ^０３がアルキル基、Ｒ^０４がアルキルスルホニル基、Ｑがアルキレン基、Ｒ^０が下式：

で示される基であり、かつＲ^１がトリハロゲノアルキル基で置換された含窒素６員芳香族複素環式基である化合物があげられる。

上記本発明の化合物の内、更に好ましい化合物としては、例えば、下式［Ｉ−ＡＡ］：

〔式中、Ｒ^Ａは２−（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）−１−ピロリジニル基、２−シアノ−１−ピロリジニル基、２−カルバモイル−１−ピロリジニル基、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）−１−ピロリジニル基、３−ハロゲノ−１−ピロリジニル基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、Ｎ−（ジヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−（ジヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ基、Ｎ−（アミノＣ_１−４アルキル）アミノ基又はＮ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−（カルバモイル−Ｃ_１−４アルキル）アミノ基、Ｒ^０１Ｃはハロゲン原子、Ｒ^０１Ｄは水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^１０はＣ_１−４アルコキシカルボニル基、５−ハロゲノピリミジン−２−イル基、５−Ｃ_１−４アルキルピリミジン−２−イル基、又は５−（トリハロゲノＣ_１−４アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、Ｒ^２０はハロゲン原子、およびＲ^３１は水素原子又はアルキル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

上記本発明の化合物の内、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［４−［４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
［４−［７−ｃｉｓ−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；及び
３−フルオロ−［４−［７−［１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。

本発明の化合物［Ｉ］は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。

本発明の化合物［Ｉ］は、ＧＰＲ１１９受容体に対して優れたアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病（インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型２型糖尿病、或いはそれらの中間型糖尿病を含む）及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療に有用である。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

本発明の化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば以下のものがあげられる。

（ａ）降圧薬：アンジオテンシン変換酵素阻害薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸イミダプリル等）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル等）、β遮断薬（アテノロール、フマル酸ビソプロロール等）、α／β遮断薬（カルベジロール、塩酸ラベタロール等）、カルシウム拮抗薬（ベシル酸アムロジピン、塩酸ジルチアゼム等）、α_１遮断薬（メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン等）、中枢性α_２作動薬又はその他中枢作用薬（塩酸クロニジン、レセルピン等）、血管拡張薬（塩酸ヒドララジン、ミノキシジル等）等；
（ｂ）利尿薬：チアジド系利尿薬（クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、ループ利尿薬（ブメタニド、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（塩酸アミロライド、トリアムテレン等）；
（ｃ）心不全治療薬：硝酸薬（ニトログリセリン等）、ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン等）、カテコラミン類（塩酸ドブタミン、デノパミン等）、エンドセリン拮抗薬（ボセンタン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（乳酸ミルリノン、アムリノン等）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（ファシドトリル等）、心房性利尿ペプチド等；
（ｄ）抗不整脈薬：Ｎａチャネル遮断薬（塩酸プロカインアミド、酢酸フレカイニド、等）、Ｋチャネル遮断薬（塩酸アミオダロン等）、Ｃａチャネル遮断薬（塩酸ベラパミル等）等；
（ｅ）高脂血症薬：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム等）、フィブラート誘導体（ベザフィブラート、クロフィブラート等）、スクアレン合成酵素阻害薬等；
（ｆ）抗血栓薬：血液凝固阻害薬（ワーファリンナトリウム、ヘパリンナトリウム等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ等）、抗血小板薬（アスピリン、塩酸チクロピジン等）；
（ｇ）糖尿病／糖尿病合併症治療薬：インスリン、ＤＰＰ４阻害薬（ビルダグリプチン、シタグリプチン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド（塩酸メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等）、インスリン分泌促進薬（トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブザイド、グリブゾール、トラザミド、アセトヘキサミドの如きスルホニルウレア化合物等）、アミリン拮抗薬（プラムリンチド等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット、トルレスタット、ゼナレスタット、フィダレスタット、ミナルレスタット、ゾポルレスタット等）、神経栄養因子（ＮＧＦ等）、ＡＧＥ阻害薬（ピマゲジン、ピラトキサチン等）、神経栄養因子産生促進薬等；
（ｈ）抗肥満薬：中枢性抗肥満薬（マジンドール、フェンフルラミン、シブトラミン等）、膵リパーゼ阻害薬（オルリスタット等）、β_３作動薬（ＳＢ−２２６５５２、ＢＭＳ−１９６０８５等）、ペプチド性食欲抑制薬（レプチン等）、コレシストキニン受容体作動薬（リンチトリプト等）等；
（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬：アセトアミノフェン、イブプロフェン等
（ｊ）化学療法剤：代謝拮抗剤（５−フルオロウラシル、メトトレキサート等）、抗癌剤（ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン等）等；
（ｋ）免疫調節剤：免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス等）、免疫増強剤（クレスチン、レンチナン等）、サイトカイン類（インターロイキン１、インターフェロン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン、セレコキシブ等）、抗ＴＮＦα抗体（インフリキシマブ等）等。

本発明の化合物［Ｉ］と他の薬剤とを組合せて使用する場合、その投与形態としては、（１）化合物［Ｉ］と他の薬剤とを含む単一製剤（合剤）の投与、及び（２）化合物［Ｉ］を含む製剤と他の薬剤を含む製剤との併用投与があげられる。また（２）の併用投与の場合、それぞれの製剤の投与経路及び投与時間は異なっていてもよい。
（合成法１）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ−ａ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ａ］：

〔式中、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ａ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるアミン化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。

化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、および要すれば配位子の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジオキサン、ジメトキシエタンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド等があげられる。配位子としては、例えば、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムフェノキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化リチウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ａ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量である。配位子の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ａ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃で実施することができる。

また、化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中、酸触媒（塩酸等）存在下で反応させることにより実施することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．０１〜１．０当量とすることができる。

更にまた、化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応は、溶媒（ジオキサンの如きエーテル類、エタノールの如きアルコール類等）中、塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、ジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン等）存在下で反応させることにより実施することもできる。塩基の使用量としては、化合物［ＩＩ−ａ］に対して１．０〜３．０当量とすることができる。
（合成法２）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、下式［Ｉ−ｂ］：

〔式中、環Ａ^２は下式：

で示される環であり、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば下式［ＩＩ−ｂ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｂ］：

〔式中、Ｗ^１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することもできる。

化合物［ＩＩ−ｂ］と化合物［ＩＩＩ−ｂ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応と同様にして実施することができる。
（合成法３）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、下記一般式［Ｉ−ｂ１］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。

化合物［ＩＩ−ａ］と化合物［ＩＩＩ−ｃ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトンの如きケトン類等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｃ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ａ］又は化合物［ＩＩＩ−ｃ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で実施することができる。
（合成法４）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^１が式：Ｒ^１１ＯＣＯ−で示されるアシル基である化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−ｅ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｅ］又は［ＩＩＩ−ｆ］：
Ｒ^１１ＯＣＯＸ^２［ＩＩＩ−ｅ］
Ｒ^１１ＯＣＯＯＸ^３［ＩＩＩ−ｆ］
〔式中、Ｘ^２はハロゲン原子、Ｘ^３はｐ−ニトロフェニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することもできる。

化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｅ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して０．９〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｅ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量である。本反応は、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で実施することができる。尚、本反応生成物において、Ｒ^３１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、前記合成法１で記載した方法と同様に実施することができる。

化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｆ］の反応は、上記の化合物［ＩＩ−ｃ］と化合物［ＩＩＩ−ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
（合成法５）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^１が下式：

で示される環式基（ここで環Ｂ^１は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）である化合物、即ち下記一般式［Ｉ−ｆ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｇ］：

〔上記スキーム中、Ｘ^４はハロゲン原子又はメタンスルホニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。

化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、当該溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜１０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜３．０当量である。本反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃で実施することができる。

また、化合物［ＩＩ−ｃ］又はその塩と化合物［ＩＩＩ−ｇ］の反応は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下及び活性化剤の存在下又は非存在下で実施することもできる。溶媒、パラジウム触媒及び塩基としては、合成スキーム1（化合物［ＩＩ−ａ］とアミン化合物［ＩＩＩ−ａ］の反応）で例示したものを使用することができる。活性化剤としては、例えば１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｇ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０１〜０．１当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩＩ−ｇ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは２．０〜４．０当量である。本反応は、０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
（合成法６）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、環Ａが下式：

で示される６員芳香環式基（ここで６員芳香環Ａ^１は、式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基以外にハロゲン原子、アルキル基及びシアノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいベンゼン環を表す）で示される化合物、即ち、下記一般式［Ｉ−ｈ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｄ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｉ］：
Ｒ^ａＲ^ｂＮＨ［ＩＩＩ−ｉ］
で示されるアミン化合物を反応させ、次いで要すれば当該反応生成物から水酸基の保護基を除去することにより製することができる。

化合物［ＩＩ−ｄ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）とアミン化合物［ＩＩＩ−ｉ］又はその塩（塩酸塩の如き鉱酸塩等）の反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基及び活性化剤の存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、等があげられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。化合物［ＩＩＩ−ｉ］の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ−ｄ］又は化合物［ＩＩＩ−ｉ］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜２．０当量である。本反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
（合成法７）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｌ］：

〔式中、Ｒ^ａ１はアルキル基又はトリハロゲノアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は下式［ＩＩ−ｍ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式：
Ｒ^ａ１−ＣＯＯＨ［ａ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示されるカルボン酸化合物もしくはその反応性誘導体（対応酸ハライド又は対応酸無水物）を溶媒（トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）の存在下で反応させて製することもできる。

上記合成法１〜７における中間体化合物（化合物［ＩＩ−ａ］、化合物［ＩＩ−ｂ］、化合物［ＩＩ−ｃ］又は化合物［ＩＩ−ｄ］）における基Ｒ^０が下式：

で示される基である場合、上記各反応を実施するに先立ち、当該水酸基に適当な保護基を導入してもよい。水酸基の保護基としては、例えばベンゾイル基等があげられる。また当該保護基の除去は、常法に従って実施することができる。例えば、ベンゾイル基で保護された水酸基を有する化合物である場合には、当該保護基の除去はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基処理により実施することができる。

同様に上記合成法１〜７における中間体化合物における環Ａが水酸基を含む基（例えば、ヒドロキシアルキル基等）で置換されたベンゼン環である場合、当該水酸基を適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等）で保護してもよく、また当該保護基は慣用の方法（テトラブチルアンモニウムフルオリド処理等）で除去することができる。
（合成法８）
本発明の化合物［Ｉ］の内、［Ｉ−ｒ］：

〔式中、Ｒ^ｍは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基又はシクロアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｒ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物と下式［ＩＩＩ−ｒ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等）中、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸の如きプロトン酸、塩化亜鉛の如きルイス酸又はこれらの混合物）の存在下で反応させることにより製することもできる。酸触媒の使用量としては、化合物［ＩＩ−ｒ］に対して０．００１〜１．０当量とすることができる。
（合成法９）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上に式：アルキルスルフィニル基を含む置換基を有する化合物は、環Ａ上に式：アルキルチオ基を含む置換基を有する対応化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類等）中、酸（メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）存在下または非存在下、酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸等）で処理することにより製することもできる。
（合成法１０）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基（Ｒ^ａＲ^ｂＮＣＯ−）がカルボキシアルキル基を含む基である化合物は、対応する置換基がアルコキシカルボニルアルキル基を含む基である化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）或いは酸（塩酸ージオキサン等）で処理することにより製することができる。
（合成法１１）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がアミノ基又はアミノ基を含む基である化合物は、対応する置換基がアルコキシカルボニル基（保護基）で置換されたアミノ基又は当該置換アミノ基を含む基である化合物を塩酸等で処理して当該保護基を除去することにより製することもできる。
（合成法１２）
本発明の化合物［Ｉ］の内、Ｒ^１が式：−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄで示される基を含む基であって、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄの両者が互いに結合して１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜７員含窒素脂肪族複素環式基を形成する化合物は、Ｒ^１が−ＣＯＯＨを含む基である対応化合物と下式：
ＨＮＲ^ｃＲ^ｄ［ｂ］
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される環状アミン化合物又はその塩を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（水溶性カルボジイミド等）の存在下、塩基（トリエチルアミンの如き有機アミン等）及び活性化剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下又は非存在下で反応させることにより、製することもできる。
（合成法１３）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がヒドロキシメチル基又はヒドロキシメチル基を含む基である化合物は、例えば、Ａ上の置換基がアルコキシカルボニル基又はアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、還元剤（水素化アルミニウムリチウム等）で処理することにより製することができる。また、当該合成法により、一般式［Ｉ］において、環Ａが下式：

で示される置換されたベンゼン環であって、Ｒ^０２が式（ｉｉｉ）：

で示される基（Ｇは式：−ＣＨ_２−であることを表す）である化合物を製することもできる。
（合成法１４）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｎ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｎ］：

〔式中、Ｒ^ｎはアルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、脱水剤（三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等）で処理することにより製することができる。
（合成法１５）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｐ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、前記化合物［Ｉ−ｎ］を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、塩基（１，８−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）の存在下、酸化剤（三塩化臭化メタン等）で処理することにより製することができる。
（合成法１６）
本発明の化合物［Ｉ］の内、環Ａ上の置換基がカルバモイル基を含む基である化合物は、例えば、Ａ上の置換基がアルコキシカルボニル基を含む基である対応化合物を溶媒（テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（水酸化ナトリウム等）で処理した後、当該反応生成物とアンモニアとを前記合成法６と同様に処理することにより製することができる。
（合成法１７）
本発明の化合物［Ｉ］の内、下式［Ｉ−ｑ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩ−ｑ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とヒドラジン（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２）を溶媒（ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等）中、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等）の存在下、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）及び活性化剤（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物等）の存在下又は不存在下で反応させ、次いで当該反応生成物と下式［ＩＩＩ−ｑ］：
（Ｒ^ｒＯ）_３ＣＲ^ｓ［ＩＩＩ−ｑ］
〔式中、Ｒ^ｒはアルキル基、Ｒ^ｓはアルキル基を表す。〕
で示される化合物を反応させることにより製することができる。

本発明における合成中間体である化合物［ＩＩ−ａ］、化合物［ＩＩ−ｂ］、化合物［ＩＩ−ｃ］及び化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、以下の合成法に従って製することができる。

化合物［ＩＩ−ａ］のうち、Ｒ^２がハロゲン原子である化合物（化合物［ＩＩ−ａ１］）は、以下の合成法１８に従って製することができる。

合成法１８：

〔上記スキーム中、Ｒ^２１はハロゲン原子、Ｘ^１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ａ］とハロゲン化剤の反応は、溶媒中、酸存在下又は不存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等があげられる。酸としては、例えば酢酸等があげられる。

化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応は、溶媒中、トリフェニルホスフィンの如き三置換ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの如き添加剤存在下で実施することができる。溶媒は反応に支障のない不活性溶媒であればよく、このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類等があげられる。

化合物［ＩＩ−ｂ］は、例えば、下記反応合成法１９に従って製することができる。

合成法１９：

〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［１ｂ］又はその塩（塩酸塩等）と化合物［２ｂ］の反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、トリエチルアミンの如き塩基存在下で実施することができる。

化合物［３ｂ］とアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒、トリエチルアミンの如き塩基及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの如き水素化ホウ素化合物存在下で実施することができる。

化合物［４ｂ］とマロノニトリルの反応は、ジクロロメタンの如き溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸の如き添加剤存在下で実施することができる。

化合物［５ｂ］とオルトギ酸トリエチルの反応は、アセトニトリルの如き溶媒中、酢酸の如き酸触媒存在下で実施することができる。

化合物［６ｂ］の化合物［７ｂ］への変換は、メタノールの如き溶媒中、化合物［６ｂ］をアンモニアで処理することにより実施することができる。

化合物［７ｂ］とハロゲン化剤の反応は、アセトニトリルの如き溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素等があげられる。

化合物［ＩＩ−ｃ］は、例えば、下記反応合成法２０に従って製することができる。

合成法２０：

〔上記スキーム中、記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉ−ｅ］の脱アシル化反応は、アシル基の種類に応じて、慣用の方法に従って実施することができる。例えば、Ｒ^１１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物［Ｉ−ｅ］からのアシル基の除去は、当該化合物を塩酸／ジオキサンで処理することにより、実施することができる。

化合物［ＩＩ−ｄ］は、例えば、下記合成法２１に従って製することができる。

合成法２１：

〔上記スキーム中、Ｚ^１はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
上記化合物［ＩＩ−ｙ］におけるＺ^１としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基の如きアルキル基、ベンジル基の如きアラルキル基等があげられる。化合物［ＩＩ−ｙ］からの当該保護基の除去は、慣用の方法により実施することができる。例えば、Ｚ^１としてｔｅｒｔ−ブチル基を有する化合物［ＩＩ−ｙ］からの保護基の除去は、当該化合物を溶媒中又は無溶媒で塩酸／ジオキサン等で処理することにより実施することができる。
（合成法２２）
本発明における中間体化合物の内、下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、前記化合物［２ａ］と下式［３ａａ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を合成法１８に記載の化合物［２ａ］と化合物［３ａ］の反応と同様に処理して下式［ＩＩ−ｍ−２］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで、該化合物［ＩＩ−ｍ−２］を溶媒（塩化メチレン等）中、塩基（１，８−アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下でエチルホスホロジクロリダートで処理して下式［ＩＩ−ｍ−３］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に該化合物［ＩＩ−ｍ−３］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
（合成法２３）
本発明における中間体化合物の内、下式［ＩＩ−ｐ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、下式［ＩＩ−ｃ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物とハロゲン化シアン（例えば、臭化シアン等）を溶媒（エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム等）の存在下で反応させることにより、下式［ＩＩ−ｒ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで該化合物［ＩＩ−ｒ］とヒドロキシルアミンを溶媒（イソプロパノールの如きアルコール類）中で反応させることにより製することができる。
（合成法２４）
本発明における合成中間体の内、下式［３Ａ］：

〔式中、ＯＺ^２は保護された水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物は、例えば、下式［ＩＩＩ−ｔ］：

で示されるテトラヒドロピリジン化合物と下式［ＩＩＩ−ｕ］：
Ｒ^１−Ｘ^ｕ［ＩＩＩ−ｕ］
〔式中、Ｘ^ｕはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を溶媒（エタノールの如きアルコール類等）中、反応させて下式［ＩＩ−ｕ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、次いで当該化合物を溶媒（アセトニトリルの如きニトリル類と水との混合物等）中、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンオキシドで処理することにより下式［ＩＩ−ｖ］：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し、更に当該化合物の３位水酸基に、常法に従って保護基（Ｚ^２）を導入することにより製することができる。

本発明において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子又は臭素原子を意味し、「アルキル」又は「アルコキシ」とは炭素数１〜８個、好ましくは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルまたはアルコキシを意味し、「シクロアルキル」とは炭素数３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキルを意味する。また、「アルキレン」とは炭素数１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレンを意味し、「アルカノイル」とは炭素数２〜８個、好ましくは炭素数２〜６個の直鎖状もしくは分岐鎖状アルカノイルを意味する。

尚、本明細書中で使用する略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。

Ａｃ：アセチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ又はｔｅｒｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＭＯＭＯ：メトキシメトキシ
Ｐｈ：フェニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ：ジフェニルホスフィノフェロセン
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＪｏｈｎＰｈｏｓ：２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル
ＴＢＤＳ（又はＴＢＤＭＳ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル

実施例１
［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル］−[３−メチルピリジン−４−イル)アミンの製造

４−クロロ−７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）１０８ｍｇ、４−アミノ−３−メチルピリジン３２ｍｇ、２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）９ｍｇ，酢酸パラジウム７ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇのジメチルホルムアミド溶液３ｍＬを１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより、標題化合物２４ｍｇを粉末として得た（収率１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
４−［４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアゾリジン−３−カルボニル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル]ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造

４−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（参考例３７で得られた化合物）１０２ｍｇ、（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアゾリジン−３−イル）メタノン（参考例３６で得られた化合物）７７ｍｇ、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）３７ｍｇ、酢酸パラジウム１３ｍｇ及び炭酸カリウム１２４ｍｇのジメトキシエタン溶液３ｍＬをマイクロウェーブ反応器中、１００℃で１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物６９ｍｇを粉末として得た（収率４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−[４−（５−メチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミンの製造

４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸・塩酸塩（参考例２４で得られた化合物）２２１ｍｇ及びＥＤＣ・ＨＣｌ１００ｍｇ、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ８０ｍｇのジクロロメタン溶液４ｍＬに、ヒドラジン−水和物（８０％）１２５μＬ、トリエチルアミン２７９μＬを加えて室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノール（９：１）で抽出して得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にオルト酢酸トリエチル３ｍＬを加え、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製することにより、標題化合物５６ｍｇを得た（収率２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−クロロ−７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）１０８ｍｇ、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン３９ｍｇ、及び炭酸カリウム１２４ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３ｍＬを１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製することにより、標題化合物９６ｍｇを粉末として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノンの製造

４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸・２塩酸塩（参考例２４で得られた化合物の２塩酸塩）１１０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に（３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−オール・塩酸塩（参考例６３で得られた化合物）４０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）４６ｍｇ、トリエチルアミン１３９μＬ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）５８ｍｇを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物５１ｍｇを無色粉末として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６〜１３３
対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第１表〜第１７表記載の化合物を得た。

実施例１３４
７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルオキシ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造

対応原料化合物を前記実施例４と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３５
２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］３−フルオロフェニル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの製造

２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイルアミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例７８で得られた化合物）１．０５ｇのジクロロメタン１８ｍＬ溶液に氷冷下、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３１１μＬを加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物６２２ｍｇを無色粉末として得た（収率６１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３６
２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの製造

２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３５で得られた化合物）５８０ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）２３１μＬ、三塩化臭化メタン１５２μＬを加えた。室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に、更にＤＢＵ２３１μＬ、三塩化臭化メタン１５２μＬを加え、該混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物３４８ｍｇを無色粉末として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３７
[２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］−オキサゾール−４−イル]メタノールの製造

２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−フェニル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３６で得られた化合物）１１２ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に、水素下アルミニウムリチウム１５ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した後、５０分加熱還流した。さらに水素化アルミニウムリチウム３０ｍｇを加え、１５分加熱還流した。反応混合物に水４５μＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液９０μＬ、水９０μＬを順次加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物４２ｍｇを無色粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３８
［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）メタノン（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ａ）及び
[（Ｒ）−１−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］ピペリジン−２−イル]メタノール（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ｂ）の製造

（Ｒ）−１−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例９８で得られた化合物）１３５ｍｇのテトラヒドロフラン４．５ｍＬ溶液に、水素化アルミニウムリチウム２５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水２５μＬ、２規定水酸化ナトリウム水溶液５０μＬ、水５０μＬを順次加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ａ／２７ｍｇ（粉末、収率：２１％）及びＣｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ｂ／２７ｍｇ（粉末、収率：２１％））を得た。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ａ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１３９Ｂ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３９
［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）メタノンの製造

対応原料化合物を前記実施例１３８と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４０
２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］オキサゾール−４−カルボキサミドの製造

２−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１３６で得られた化合物）９５ｍｇのテトラヒドロフラン３．４ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液８４７μＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸８４７μＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。ジメチルホルムアミド５ｍＬを加えた後、塩化アンモニウム４５ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）３９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）４９ｍｇ及びトリエチルアミン２３６μＬを加え、該混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン−ジエチルエーテルおよびメタノールで順次トリチュレーションすることにより、標題化合物３０ｍｇを無色粉末として得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４１
１−［４−［７−[１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］カルボニルピペリジン−３−カルボキサミドの製造

対応原料化合物を前記実施例１４０と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４２
４−［７−［ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（ラセミ体）の製造

安息香酸ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルエステル（参考例７７で得られた化合物；１４４ｍｇ）、４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物；８２ｍｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）２５ｍｇ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７４ｍｇのジオキサン３ｍＬ溶液を１０分間８０℃にて攪拌した。室温まで氷冷後、該反応液を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０）にて精製することにより、４−［７−［ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２７ｍｇを粉末として得た。（収率１７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋１］^＋。

実施例１４３
（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアゾリジン−３−イル）［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］メタノンの製造

［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］（３−フルオロフェニル］チアゾリジン−３−イル）メタノン（参考例７８で得られた化合物）３４ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液に氷冷下、メタンスルホン酸２４μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸４３ｍｇを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。メタンスルホン酸２４μＬ及びｍ−クロロ過安息香酸４３ｍｇを追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物３．３ｍｇを粉末として得た（収率９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４４
４−［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゾイルアミノ］酪酸の製造

４−［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゾイルアミノ］酪酸メチルエステル（実施例３９で得られた化合物）７７ｍｇのテトラヒドロフラン１．５mＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物６３．９ｍｇを白色固体として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４５
（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）［４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］メタノンの製造

［（Ｒ）−１−［４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例５５で得られた化合物）９２ｍｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．５ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、標題化合物６８．２ｍｇを白色固体として得た（収率８１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６４／５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４６
［［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゾイル］メチルアミノ］酢酸の製造

［［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾイル］メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３４で得られた化合物）７３ｍｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２ｍＬを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、標題化合物４５．１ｍｇを黄色固体として得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４７〜１５３
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。

実施例１５４
［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−フルオロ−４−メチルスルフィニルフェニル）アミンの製造

［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−フルオロ−４−メチルチオ−フェニル）アミン（実施例１４７で得られた化合物）９６ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸５１ｍｇを加え、該混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２５／７５）で精製することにより、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５５〜１５６
対応原料化合物を実施例１４４と同様に処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得た。

実施例１５７〜１６１
対応原料化合物を実施例１４５と同様に処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。

実施例１６２〜１６３
対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。

実施例１６４
３−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

３−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１１３で得られた化合物）２５０ｍｇの１，４−ジオキサン７ｍＬ溶液に４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）１２８ｍｇ及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６９ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物１２４ｍｇを粉末として得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６５
［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）アミンの製造

４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）５０ｍｇのエタノール１ｍＬ溶液に４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン３０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン４８μＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６６
４−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル］アゼパン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造

４−（７−アゼパン−４−イル−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド２塩酸塩（参考例１２５で得られた化合物）１００ｍｇのジクロロメタン１ｍＬ溶液にクロロギ酸イソプロピル３７μＬ及びトリエチルアミン１５８μＬを加え、該混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより、標題化合物７６ｍｇを粉末として得た（収率９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６７
４−［７−［４−（５−エチルピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

３−フルオロ−４−（５−フルオロ−７−モルホリン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド二塩酸塩（参考例１２９で得られた化合物）１３６ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン３８８ｍｇのエタノール溶液５ｍＬに２−クロロ−５−エチルピリミジン２１４ｍｇを加え、該混合物を９０℃で３日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）にて精製することにより、標題化合物１５３ｍｇを粘性油状物として得た。（収率９８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例１３１で得られた化合物）５４ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にヨウ化イソプロピル１４μＬ及び炭酸カリウム３２ｍｇを加え、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９５／５）で精製することにより、標題化合物１８ｍｇを粉末として得た（収率３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６９
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例１４１で得られた化合物）８９ｍｇのトルエン１．５ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン３３μＬ及び塩化イソブチリル２０μＬを加え、該混合物を室温で１０分間撹拌後、更に１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物６９ｍｇを粉末として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）アゼパン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

４−［７−（１−シアノアゼパン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例１４３で得られた化合物）１１４ｍｇのイソプロパノール２．６ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液６９μＬを加え９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣にトルエン４ｍＬを加え、トリエチルアミン１０８μＬ、トリフルオロ酢酸無水物７２μＬを加え、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン１０８μＬ及びトリフルオロ酢酸無水物７２μＬを更に加え、該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製することにより、標題化合物４０ｍｇを粉末として得た（収率２８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−[（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−[１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イルメチル]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

４−［７−（（Ｒ）−１−シアノピロリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例１４２で得られた化合物）１０１ｍｇのジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液にＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン９７ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１８ｍｇ及び塩化亜鉛１３ｍｇを加え、該混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製することにより、標題化合物９０ｍｇを粉末として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７２
４−［７−［ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（ラセミ体）の製造

Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−［７−［ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（参考例１５０で得られた化合物）１０７ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液０．１８ｍＬを室温で滴下後、該混合物を３時間攪拌した。該反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）で精製することにより、標題化合物８０ｍｇを粉末として得た。（収率９１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７３
４−［７−［（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（Ｒ）−３−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−７−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（後記実施例１８４で得られた化合物）１００ｍｇのジクロロメタン３ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５００μＬを加え、室温で１７時間撹拌した。該反応混合物に２−クロロ−５−エチルピリミジン８６ｍｇ、アセトニトリル４ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン２０７μＬを加えた後、２２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物６６ｍｇを粉末として得た（収率６５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７４〜１８０
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、下記第２２表記載の化合物を得た。

実施例１８１〜１９１
対応原料化合物を実施例１６４と同様に処理することにより、下記第２３表及び第２４表記載の化合物を得た。

実施例１９２〜１９７
対応原料化合物を実施例４と同様に処理することにより、下記第２５表記載の化合物を得た。

実施例１９８〜２０２
対応原料化合物を実施例１６７と同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得た。

実施例２０３〜２１５
対応原料化合物を実施例１７３と同様に処理することにより、下記第２７〜２８表記載の化合物を得た。

実施例２１６〜２８０
対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、下記第２９〜３７表記載の化合物を得た。

実施例２８１〜２８２
対応原料化合物を実施例１７０と同様に処理することにより、下記第３８表記載の化合物を得た。

実施例２８３
対応原料化合物を実施例１４６と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。

実施例２８４〜２８５
対応原料化合物を実施例１４７と同様に処理することにより、下記第４０表記載の化合物を得た。

実施例２８６〜２８７
対応原料化合物を実施例１７１と同様に処理することにより、下記第４１表記載の化合物を得た。

実施例２８８〜２８９
対応原料化合物を実施例１７２と同様に処理することにより、下記第４２表記載の化合物を得た。

実施例２９０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

４−クロロ−５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１２４で得られた化合物）５０ｍｇのイソプロパノール１ｍＬ溶液に４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例２で得られた化合物）２３ｍｇ、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５μＬを加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５５／４５）で精製することにより、標題化合物５２ｍｇを粉末として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９１
４−［７−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド及び４−［７−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

４−［７−［ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例２５６で得られた化合物）１０７ｍｇを６ｍＬのエタノール／クロロホルム混合溶液（１／１）に溶解後、キラルカラムを用いた以下の条件で光学分割（×６）を行うことにより、標題化合物ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：４７ｍｇ、ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：４９ｍｇをそれぞれ白色粉末として得た（収率４３％、４５％）。
ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
（光学分割条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２０ｍｍΦ×２５０ｍｍ）（ダイセル化学）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（５０／５０／０．１）
流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出波長：３４０ｎｍ（Ｗａｔｅｒｓ３０２（６００Ｅｓｙｓｔｅｍ）（ウォーターズ）
実施例２９２
（Ｓ）−１−（４−［７−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド及び（Ｓ）−１−（４−［７−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの製造

実施例２５８で得られた化合物１３８ｍｇを６ｍＬのエタノールに溶解後、キラルカラムを用いた以下の条件で光学分割（×６回）を行うことにより、標題化合物ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：５６ｍｇ、ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：５５ｍｇをそれぞれ白色粉末として得た（収率４１％、４１％）。
ＣｏｍｐｏｕｎｄＡ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＣｏｍｐｏｕｎｄＢ：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
（光学分割条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩB（ダイセル化学、２０ｍｍΦ×２５０ｍｍ）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（７０／３０／０．１）
流速：８．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出波長：２８０ｎｍ（センシュー科学、ＳＳＣ−８２００）。

参考例１
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．００ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に酢酸２０ｍＬ及びＮ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）６．９２ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）を加え、該溶液を、シリカゲル１００ｍＬを充填したカラムに通液後、塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１（２Ｌ）で抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３５／６５）で精製することにより、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．３０ｇを粉末として得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７２／１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物１．２０ｇのテトラヒドロフラン２１５ｍＬ溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン３．５２ｇ、トリフェニルホスフィン７．３３ｇ及びアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液１２．７ｍＬを加え、該混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．４７ｇを粉末として得た（収率５９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸４．９９ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化オギザリル２．５ｍＬ及びジメチルホルムアミド１滴を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン１００ｍＬを加え、氷冷下、ジメチルアミン塩酸塩１．９８ｇ及びトリエチルアミン１１．２７ｍＬの塩化メチレン４０ｍＬ溶液を滴下後、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６７／３３〜０／１００）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド４．４５ｇを粉末として得た（収率７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物４．４５ｇ、エタノール８０ｍＬ、テトラヒドロフラン８０ｍＬ及び水１６ｍＬの混合物に塩化アンモニウム４．４９ｇ及び鉄４．６９ｇを加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより、標題化合物３．７１ｇを粉末として得た（収率９７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３
４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩の製造

実施例１で得られた化合物４８２ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液４ｍＬを加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール２ｍＬを加えた後、更に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物５４０ｍｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５
３−ペンチル４−ニトロフェニルカーボネートの製造

３−ペンタノール２１０ｍｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液にトリエチルアミン４９０μＬ及びクロロギ酸４−ニトロフェニル４７２ｍｇを加え、該混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製することにより、標題化合物２５１ｍｇを無色液体として得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６
（２−シアノプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造

対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４２％）。

参考例７
（１，３−ジフルオロプロプ−２−イル）４−ニトロフェニルカーボネートの製造

対応原料化合物を参考例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８
４−（５−ブロモ−４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．００ｇのクロロホルム８５ｍＬの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド３．５５ｇを加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．８３ｇを無色粉末として得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３２／２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物４５０ｍｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物６８４ｍｇを無色粉末として得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ、ジメチルアミン塩酸塩１．５７ｇ、トリエチルアミン２．６８ｍＬ及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．４７ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．８３ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に希塩酸水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８９／１１）で精製することにより、標題化合物５１５ｍｇを無色固体として得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１１
３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２００／２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９９／２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造

（１）４−ヒドロキシピペリジン８．００ｇのエタノール１６０ｍＬ溶液に氷冷下、臭化シアン８．３８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２０．２ｇを加え、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル９．５９ｇを淡黄色液体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物９．５９ｇの酢酸エチル３５０ｍＬの溶液にＮ−ヒドロキシイソブチルアミジン９．７９ｇを加えた後、１．０Ｍ塩化亜鉛−ジエチルエーテル溶液９２ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出固体をろ取した。得られた固体にエタノール８０ｍＬ及び濃塩酸４０ｍＬを加え、該混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、標題化合物８．７６ｇを淡黄色液体として得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造

対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１５
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）３００ｍｇと参考例１３で得られた化合物０．９２ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物２２０ｍｇを無色粉末として得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
参考例１６
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物（１．０５ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１７
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

（１）４−ヒドロキシピペリジン７１０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に５−エチル−２−クロロピリミジン４２５μＬを加え、該混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール６９９ｍｇを無色固体として得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例１（１）で得られた化合物（９０３ｍｇ）と上記（１）で得られた化合物（２．１８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（１．１７ｇ）を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１８
４−クロロ−５−フルオロ−７−［５−イソプロピル−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

（１）４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（参考例１３（１）で得られた化合物）２．００ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍＬ及び塩化メトキシメチル１．８０ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン２．７５ｍＬ及び塩化メトキシメチル０．６０ｍＬを更に添加した後、該混合物を４．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより、４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボニトリル２．３１ｇを無色液体として得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物２．３１ｇの２−プロパノール２ｍＬ溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液１．７９ｇの２−プロパノール３ｍＬ溶液を加え、該混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシピペリジン−１−カルボキサミジン２．９３ｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物２．９３ｇとトリエチルアミン１．８９ｍＬのトルエン３０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソブチリル１．４２ｍＬのトルエン１０ｍＬ溶液を滴下した後、該混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−４−メトキシメトキシピペリジン１．８６ｇを無色液体として得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られた化合物１．８６ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン５ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に４規定塩酸−ジオキサン１ｍＬを更に加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール１．６０ｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）参考例１（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）と上記（４）で得られた化合物（１．６０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（５０５ｍｇ）を得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１９
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

（１）４−ヒドロキシピペリジン１．４２ｇのＮ−メチルピロリドン１２ｍＬ溶液に２−ブロモ−５−メチルピリジン１．２０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン３．６７ｍＬを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−(５−メチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−オール０．８１ｇを淡褐色固体として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）参考例１（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（４７６ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（３６３ｍｇ）を得た（収率７２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２０
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

（１）２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール１．００ｇのアセトニトリル２０ｍＬ／ジメチルアセトアミド２０ｍＬ溶液に臭化第二銅２．０７ｇ及び亜硝酸ｎ−アミル１．４０ｍＬを加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより、２−ブロモ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール０．７５ｇを無色液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物６４０ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液に４−ヒドロキシピペリジン６７１ｍｇを加え、該混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製することにより、１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール７０７ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）参考例１（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）と上記（２）で得られた化合物（３７３ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物（８６ｍｇ）を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２１
２−クロロ−５−エトキシピリミジンの製造

２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン１．００ｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム１．５９ｇ及びヨウ化エチル１．８４ｍＬを加え、該混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜７８／２２）で精製することにより、標題化合物１．０７ｇを無色固体として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５９／１６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２２
２−クロロ−５−イソプロピルオキシピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例２１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３／１７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２３
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸２．００ｇの塩化メチレン３２ｍＬ溶液に、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール４．２ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１９８ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．４７ｇ加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９２／８）で精製することにより、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．９４ｇを淡黄色粉末として得た（収率７５％）。

（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇを参考例２（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．４２ｇを無色粉末として得た（収率８８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２４
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

（１）参考例１７で得られた化合物４００ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８６ｍｇを無色粉末として得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３００ｍｇの塩化メチレン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン３ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に更に４規定塩酸−ジオキサン２ｍＬを加えた後、７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物３４０ｍｇを粗生成物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２５
４−（４−クロロ−３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造

（１）４−ピペリドン塩酸塩１水和物５．００ｇの塩化メチレン１００ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン１１．３ｍＬ及びクロロ炭酸イソプロピル６．１ｍＬを滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→３３／６７）で精製することにより、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル３．０５ｇを液体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３．０５ｇの塩化メチレン２００ｍＬ溶液に室温下、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール２．７４ｇ及び酢酸１．２ｍＬを加え、該混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．３６ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、４−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６．３５ｇを液体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物６．３５ｇの塩化メチレン１５０ｍＬ溶液に室温下マロノニトリル２．１７ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６．２６ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２．３０ｇを固体として得た（（工程（２）〜（３）の通算収率：５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られた化合物０．５０ｇのアセトニトリル３ｍＬ溶液に室温下オルトギ酸トリエチル０．８０ｇ及び酢酸０．１１ｇを加え、該混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→６７／３３）で精製することにより、４−（３−シアノ−２−エトキシメチレンアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル６４１ｍｇを油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（５）上記（４）で得られた化合物６４１ｍｇのメタノール２．５ｍＬ溶液に室温下７Ｎアンモニア−メタノール溶液を加え、該混合物を同温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、乾燥させることにより、４−（３−シアノ−２−ホルムイミドイルアミノピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル２２０ｍｇを固体として得た（工程（４）〜（５）の通算収率：３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（６）上記（５）で得られた化合物３０３ｍｇのアセトニトリル１０ｍＬの溶液に室温にてＮ−クロロスクシンイミド１６１ｍｇを加え、該混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３５／６５→５５／４５）で精製することにより、標題化合物１９７ｍｇを粉末として得た（収率５８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２６
５−エチル−２−フルオロピリジンの製造

５−ブロモ−２−フルオロピリジン５．００ｇのジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に１．０Ｍトリエチルボラン−テトラヒドロフラン溶液４３ｍＬ、炭酸カリウム１５．７０ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．６４ｇを加え、該混合物を窒素雰囲気下、８５℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ヘキサンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製することにより、標題化合物１．８９ｇを淡黄色液体として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２７
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−(５−エチルピリジン−２−イル)ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

参考例２６で得られた化合物を参考例１９と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６０／３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２８
１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの製造

対応原料化合物を参考例１３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例２９
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（３−ｎ−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

参考例１（１）で得られた化合物（６４０ｍｇ）と参考例２８で得られた化合物（１．５７ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６５／３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３０
１−(５−イソプロペニルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造

（１）５−ブロモ−２−クロロピリミジン５．８ｇを参考例１７（１）と同様に処理することにより、１−(５−ブロモピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール７．８ｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物４ｇの１，４−ジオキサン１６０ｍＬと水４０ｍＬの混合溶液に炭酸セシウム１０．１ｇ、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル３．５ｍＬ及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム８９５ｍｇを加え、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜１０／９０）で精製することにより、標題化合物３．４ｇを粉末として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３１
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

（１）参考例３０で得られた化合物１．５ｇ、１０％パラジウム炭素及びメタノール７０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、１−(５−イソプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オール１．６ｇを粗生成物として得た。

（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇを参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物１．２４ｇを粉末として得た（収率４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３２
１−(５−シクロプロピルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−オールの製造

参考例３０（１）で得られた化合物２ｇとシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル１．５６ｇを参考例３０（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７７ｍｇを得た（収率２２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３３
４−クロロ−７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

参考例１（１）で得られた化合物（５７０ｍｇ）と参考例３２で得られた化合物（８００ｍｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３４
２−フルオロ−４−メチルチオフェニルアミンの製造

（１）４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸２５．０ｇのテトラヒドロフラン１．２５Ｌ溶液に０℃で１．０Ｍジブチルマグネシウム−ヘプタン溶液６８．５ｍLを滴下し、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃で２．６２Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液５２．２mＬを滴下し、該混合物を１時間撹拌した。反応混合物にジメチルジスルフィド１３．４ｍＬを滴下後、該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２規定塩酸水で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加えた後、該混合物をろ過することにより、２−フルオロ−４−メチルチオ安息香酸１５．０９ｇを淡黄色液体として得た（収率７１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８５［Ｍ−Ｈ］^―。

（２）上記（１）で得られた化合物２．２０ｇのｔｅｒｔ−ブタノール２２mＬ溶液にトリエチルアミン１．７６ｍＬ及びジフェニルホスホリルアジド２．６９ｍＬを加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌後、更に１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜９０／１０）で精製することにより、（２−フルオロ−４−メチルチオフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２２ｇを粉体として得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物５７９ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン２．８ｍＬを加え、該混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７５／２５）で精製することにより、標題化合物３１５ｍｇを得た（収率８９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３５
４−クロロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３６
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアゾリジン−３−イル）メタノンの製造

（１）３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸９２６ｍｇのジクロロメタン２５ｍＬ溶液にチアゾリン５３５ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）９１９ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）１．１５ｇを加え、該混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製することにより、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン１．０７ｇを得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物１ｇのジクロロメタン４０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸２．６９ｇを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール＝９／１で抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアゾリジン−３−イル）（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノン１．０３ｇを得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８［Ｍ＋Ｈ］^―。

（３）上記（２）で得られた化合物１ｇ、エタノール１０ｍＬ、テトラヒドロフラン１０ｍＬ及び水２ｍＬの混合物に塩化アンモニウム７４２ｍｇ及び鉄７７５ｍｇを加え、該混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製することにより、標題化合物７８０ｍｇを得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３７
４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３８
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）アミン塩酸塩の製造

（１）（Ｒ）−メチオニノール４．９５ｇ、ベンゾニトリル８．３ｍＬ及び臭化亜鉛２５０ｍｇの混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で９０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製することにより、（Ｒ）−４−（２−メチルチオエチル）−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール（３．９４ｇ、収率４８．６％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３．９４ｇの酢酸６５ｍＬ溶液に濃塩酸７．７ｍＬを加え、該混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及びクロロホルム１００ｍＬを加えて撹拌後、有機層を分取し、これに硫酸マグネシウム及びシリカゲルを加えて攪拌後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥することにより、（Ｒ）−Ｎ−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ベンズアミド（２．８０ｇ、収率７６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物３．５９ｇの塩化メチレン７０ｍＬに氷冷下で３−クロロ過安息香酸（７５％）１０ｇを徐々に加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水３５ｍＬ、亜硫酸ナトリウム３．５ｇ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬを加え、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）ベンズアミド（３．５ｇ、収率８５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られた化合物３．５１ｇのエタノール１３ｍＬ溶液に６Ｎ塩酸水溶液５２ｍＬを加え、該混合物を１日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。析出物をエタノール／ジエチルエーテルで洗浄後、ろ取し、更にジエチルエーテルで洗浄することにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）アミン塩酸塩（２．５２ｇ、収率１００％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例３９
（Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−３−イル）アミン塩酸塩の製造

（Ｓ）−メチオニノール（４．８３ｇ）を参考例３８と同様に処理することにより、標題化合物（３．８６ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４０
４，５−ジクロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７７／３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４１
４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５５２／５５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４２
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４３
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４５
４−［７−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４６
４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６/４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４７
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４８
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例４９
４−［４−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロポキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５２
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩の製造

（１）三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）３．２２ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に−６０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル２．４５ｇの塩化メチレン溶液を滴下後、該混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６５／３５）で精製することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル２．３１ｇを淡黄色液体として得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）塩化カルシウム８８８ｍｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム６０５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。該混合物に上記（１）で得られた化合物９８９ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液を滴下後、終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９５９ｍｇを無色液体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６４［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物８３２ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液９ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取することにより、標題化合物４８６ｍｇを得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１７と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５１／３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５５
［（Ｒ）−１−［４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル］ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６４／６６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５６
［２−［４−［５−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３８／６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５７
［２−［３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５８
２−フルオロ−４−(５−メチル−[１，３，４]オキサジアゾール−２−イル)−フェノールの製造

３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル１７０ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に、ヒドラジン−水和物（８０％）６２０μＬを加え、２１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮することにより得られた残渣にオルト酢酸トリエチル３ｍＬを加え、１９時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）で精製することにより、標題化合物１１６ｍｇを得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例５９
２−クロロ−５−ジフルオロメトキシピリミジンの製造

２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン４．１３ｇのＤＭＦ４０ｍL溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル１２．８３ｇと炭酸セシウム２０．５９ｇを加え、８０℃にて終夜反応した。室温まで冷却後、水へ注ぎ酢酸エチルにて三回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）で精製することにより、標題化合物２．１６ｇを無色液体として得た（収率３８％）。

参考例６０
１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造

対応原料化合物を参考例１７（１）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６１
４−クロロ−７−［１−（５−ジフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６２
４−｛７−［１−（５−ジトリフルオロメトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６３
（３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−オール・塩酸塩

（１）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルエステル２−メチルエステル１２２０ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下で水素化ホウ素リチウム（２Ｍ／テトラヒドロフラン)１０ｍＬを加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０００ｍｇを得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物９００ｍｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１０．４ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌した。その後、反応液を濃縮することにより、標題化合物６２２ｍｇを得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６４
（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−オール・塩酸塩

対応原料化合物１２２０ｍｇを用い参考例６３と同様に処理することにより、標題化合物７４８ｍｇを得た（収率９８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６５
（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−３−オール・塩酸塩

（１）（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル１．２２ｇ、安息香酸１．７ｇ、トリフェニルホスフィン６７２ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液２．９５ｍＬを加えた。該混合物を室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ベンゾイルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル１．７５ｇを得た（収率：１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物１．７４ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に氷冷下で水素化ホウ素リチウム（２Ｍ／テトラヒドロフラン)１５ｍＬを加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０８ｇを得た（収率９８％）。

（３）上記（２）で得られた化合物１．０８ｇのジクロロメタン１２．５ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１２．５ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。その後、反応液を濃縮することにより、標題化合物７４８ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド・塩酸塩

（１）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１、２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０ｇのテトラヒドロフラン１７ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン６６３μＬ、クロロギ酸エチル４５５μＬを加え、該混合物を３０分撹拌した。反応混合物に同温で２８％アンモニア水を加え、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９５／５→８０／２０）で精製することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１６ｍｇを得た（収率２２％）。

（２）上記（１）で得られた化合物２１６ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ−テトラヒドロフラン２．５ｍＬの混合溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液２．３５ｍＬを加え、該混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物１６４ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６７
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド・塩酸塩

対応原料化合物（５００ｍｇ）を参考例６６と同様に処理することにより、標題化合物２００ｍｇを得た（収率４９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６８
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド・塩酸塩

（１）（Ｒ）−ピペリジン−１，２−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８００ｍｇ、塩化アンモニウム９３３ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）６９５ｍｇ、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）８６９ｍｇのジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液にトリエチルアミン３．４ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製することにより、（Ｒ）−２−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０５ｍｇを得た（収率７６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物６００ｍｇのジクロロメタン６．６ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液６．６ｍＬを加え、該混合物を室温で２６時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物４３２ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例６９
（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボキサミド・塩酸塩

対応原料化合物（２４０ｍｇ）を参考例６８と同様に処理することにより、標題化合物９１ｍｇを得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７０
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）メタノール・塩酸塩

（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇのジクロロメタン１５ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液１５ｍＬを加え、該混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物８２６ｍｇを得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩

（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例６６（１）で得られた化合物）１．１５ｇのピリジン１２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸無水物１．７７ｍＬを−２０℃で加え、該混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、２規定塩酸でｐＨ３〜５に調整し、該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。該化合物をジクロロメタン９ｍＬに溶解し、これに４規定塩酸−ジオキサン溶液８．９ｍＬを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、析出物をろ取して、減圧乾燥することにより、標題化合物４６０ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７２
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７３
［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（４−｛７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−フルオロベンゾイルアミノ）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステル（参考例７２で得られた化合物）１５０ｍｇに７Ｎアンモニア−メタノール溶液を５ｍＬ加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、標題化合物１４６ｍｇを得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７４
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−エチルピリミジンの製造

１，２，３，６−テトラヒドロピリジン５．００ｇ、２−クロロ−５−エチルピリミジン８．５８ｇのエタノール１００ｍＬ溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１５：８５）にて精製することにより、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン４．４４ｇを液体として得た。（収率３９％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７５
ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール（ラセミ体）の製造

２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン４．４４ｇ、Ｎ−メチルモルホリンオキシド５．５１ｇのアセトニトリル４０ｍＬ溶液及び水８ｍＬの混合物に室温で０．５％四酸化オスミウム−ｔｅｒｔ−ブタノール溶液８．６２ｇを加え、該混合物を２日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８９：１１）で精製することにより、ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール３．６５ｇを固体として得た。（収率７０％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７６
安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルエステル（ラセミ体）及び安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルエステルの製造

ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３，４−ジオール３．５７ｇ、ジブチルチンジクロリド４８６ｍｇ、炭酸カリウム３．３２ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に氷冷下、塩化ベンゾイル２．２３ｍＬを滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→４０：６０）にて精製することにより、安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルエステル１．０８ｇと安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルエステル２．８８ｇをそれぞれ粘性油状物として得た。（収率２１％、５５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７７
安息香酸ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルエステル（ラセミ体）の製造

安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イルエステル１．０８ｇ、４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン０．６２ｇ、トリフェニルホスフィン１．３０ｇのテトラフルオロフラン５０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、２．２５ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→３５：６５）で精製することにより、安息香酸ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルエステル９０７ｍｇを粉末として得た。（収率５７％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８１／４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７８
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］（３−フルオロフェニル］チアゾリジン−３−イル）メタノンの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を粉末として得た（収率：７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例７９
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：４８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８０
４−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５４％）。

参考例８１
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８２
４−［７−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］−３−トリフルオロメチル安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：１８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８３
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０３／４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８４
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率：３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８５
４−クロロ−５−フルオロ−７−[１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１８と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８６
２−メチルスルファニル−５−トリフルオトメチルピリミジンの製造

（１）３，３，３−トリフルオロプロピオン酸６．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を６０℃に加熱し、これにオキシ塩化リン１４ｍＬを２時間かけて滴下（内温７０℃以下）後、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、これと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ｍＬとを、氷冷した水６０ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび６０％ヘキサフルオロリン酸１３ｇの混合溶液に３０分間かけて滴下し、該混合物を同温で１時間半撹拌した。析出物をろ取し、水洗後、４０℃で乾燥することにより、３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルアリリジン）ジメチルアンモニウム・ヘキサフルオロリン酸塩７．０４ｇを粉末として得た。（収率４１％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ−Ｆ６Ｐ］^＋。

（２）（１）で得られた化合物２．３５ｇのジメチルスルホキシド２０ｍＬ溶液に２−メチル−イソチオウレア１／２硫酸塩１．１４ｇとトリエチルアミン２．８ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、氷冷下１５分間撹拌した。析出物をろ取して水洗後、減圧乾燥することにより、標題化合物１．０４ｇを得た。（収率７８％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８７
１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの製造

２−メチルスルファニル−５−トリフルオロメチルピリミジン（参考例８６で得られた化合物）０．９７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸（２５％水含有）２．３０ｇを氷冷下に加え、該混合物を室温で１時間攪拌後、反応液に４−ヒドロキシピペリジン１．０１ｇ、トリエチルアミン２．０２を加え、更に室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物を０．９３ｇ得た。（収率７５％）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８８
４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１（２）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例８９
３−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸の製造

４−クロロ−５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１７で得られた化合物）８９０ｍｇ、４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例９１で得られた化合物）５６３ｍｇ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）１０１ｍｇの１，４−ジオキサン２５ｍＬの溶液にｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム５９４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ６〜７に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン-ヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物４７３ｍｇを粉末として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９０
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造

（１）参考例８５で得られた化合物９５２ｍｇと４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例２３で得られた化合物）１．０３ｇの２−プロパノール１９ｍＬ溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液６１μＬを加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ；富士シリシア化学、溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９２／８）で精製した後、ゲルパーメーションクロマトグラフィー（ＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，２Ｈ；日本分析工業、移動相；クロロホルム）で精製することにより、３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９４ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物６５３ｍｇを参考例２４（２）と同様に処理することにより、標題化合物５９５ｍｇを得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９１
４−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９２
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９３
４−アミノ−２−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

参考例９４
２−クロロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９６／４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９５
２−フルオロ−４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９６
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９７
４−［４−（４−カルボキシ−２−クロロフェニルアミノ）−５−フルオロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９８
３−メチル−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ］安息香酸塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例９０と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例９９
（Ｓ）−３−メチルアミノプロパン１，２−ジオールの製造

４０％メチルアミン水溶液８６０ｍＬ中に（Ｒ）−グリシドール１４．２４ｇを滴下（液温２０℃以下）し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を蒸留（１２２℃、５−６ｍｍＨｇ）することにより、（Ｓ）−３−メチルアミノプロパン１，２−ジオール１７．５ｇを液体として得た（収率８３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１００
（Ｒ）−３−メチルアミノプロパン１，２−ジオールの製造

対応化合物を参考例９９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０１
４−アミノ−３−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応化合物を参考例２３と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０２
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル安息香酸の製造

対応化合物を参考例８９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０３
［２−［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０４
［２−［［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル］メチルアミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０５
３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０６
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）トロピン１４．１２ｇ及び炭酸カリウム１．３８ｇのトルエン１５０ｍＬ中に室温でクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル２３．３０ｇを徐々に加え、該混合物を１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸２，２，２−トリエチルエステル３０．８ｇを得た（粗収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０２／３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（１）で得られた化合物３０．８ｇの酢酸２００ｍＬ溶液に室温で粉末亜鉛６５．０ｇを徐々に加え、該混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール２２．８８ｇを得た（粗収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１２８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（３）上記（２）で得られた化合物６．３６ｇの１規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに氷冷下、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１３．１ｇを徐々に加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→４０：６０）で精製することにより、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８３ｇを得た（収率１６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋
（４）上記（３）で得られた化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０７
３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１０８
６−メタンスルホニル−４−メチルピリジン−３−イルアミンの製造

（１）２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン６００ｍｇ及びメタンスルフィン酸ナトリウム３５５ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３．０ｍＬを室温で一日撹拌した。反応混合液を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥することにより、２−メタンスルホニル−４−メチル−５−ニトロピリジン５１９ｍｇを褐色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）亜鉛粉７７２ｍｇと３Ｍ塩化アンモニウム溶液４．７２ｍＬの混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物５１０ｍｇの酢酸エチル溶液５．１ｍＬを加え、該混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解後、該溶液にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取して、乾燥することにより、標題化合物２８０ｍｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０９
６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミンの製造

（１）６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン６００ｍｇ、メタンスルフィン酸ナトリウム３５５ｍｇのジメチルスルホキシド溶液３．０ｍＬを参考例１０８（１）と同様に処理することにより、６−メタンスルホニル−２−メチル−３−ニトロピリジン５２０ｍｇを得た（収率７９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
（２）亜鉛粉８７７ｍｇと３Ｍ塩化アンモニウム溶液５．３７ｍＬの混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物５８０ｍｇの酢酸エチル溶液５．８ｍＬを加え、以後、該混合物を参考例１０８（２）と同様に処理することにより、標題化合物３７４ｍｇを淡黄色固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１１０
２−メチル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン−３−イルアミン

（１）６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン５００ｍｇ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール２００ｍｇ、炭酸カリウム４００ｍｇのジメチルスルホキシド溶液２．５ｍＬを室温で1日撹拌した。反応混合液を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥することにより、２−メチル−３−ニトロ−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピリジン３６６ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）亜鉛粉５５８ｍｇと２Ｍ塩化アンモニウム溶液の混合物に０℃で上記（１）で得られた化合物３５０ｍｇの酢酸エチル溶液５．３ｍＬを加え、該混合物を室温で1日攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に水と酢酸エチルを加えた後、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（富士シリシア化学株式会社）；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→４０／６０）で精製することにより、標題化合物１８６ｍｇを得た（収率６２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１１〜１１９
対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより、下記題化合物を得た。
（参考例１１１）４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１２）４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１３）３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１４）３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１５）（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１６）（Ｒ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５５／３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１７）（Ｒ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１８）（Ｓ）−３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６９／３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１１９）［３−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロピル］−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２０〜１２２
対応原料化合物参考例１７と同様に処理することにより、下記化合物を得た。
（参考例１２０）４−クロロ−７−［（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６１／３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１２１）４−クロロ−７−［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１２２）４−クロロ−７−［（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２３
ｃｉｓ−４−メトキシメトキシシクロヘキサンカルボニトリルの製造

（１）４−ヒドロキシ−１−シクロヘキサンカルボン酸δ−ラクトン３．５７ｇに２８％アンモニア水４０ｍＬを加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶することにより、ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド３．３３ｇを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３．３３ｇの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン８．１０ｍＬ及び塩化メトキシメチル２．６５ｍＬを加え、該混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、ｃｉｓ−４−メトキシメトキシシクロヘキサンカルボキサミド１．６８ｇを無色固体として得た（収率３９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物１．４８ｇの塩化メチレン３５ｍＬ溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン１．８８ｍＬを加え、氷冷下、エチルホスホロジクロリダート１．８８ｍＬを滴下した後、該混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜６０／４０）で精製することにより、標題化合物１．２５ｇを無色液体として得た（収率９４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２４
４−クロロ−５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造

対応原料化合物を参考例１８（２）〜（５）と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３９０／３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２５
４−［（７−アゼパン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド二塩酸塩の製造

実施例１８０で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２６〜１２７
実施例１７５又は実施例１８０で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、下記化合物を得た。
（参考例１２６）（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−７−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）アミン塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（参考例１２７）４−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−７−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩

ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２８
２−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１２９
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−７−モルホリン−２−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド二塩酸塩の製造

参考例１２８で得られた化合物を参考例４と同様に処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３０
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−７−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

実施例１８３で得られた化合物を参考例４と同様に処理し、次いで、得られた化合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理するすることにより、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考例１（１）で得られた化合物）１．００ｇ及びｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（参考例１２３（１）で得られた化合物）を参考例１（２）と同様に処理することにより、ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド５７８ｍｇを得た（収率３３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物４７４ｍｇを参考例１２３（３）と同様に処理することにより、ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを無色固体として得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物３６６ｍｇを実施例１６４と同様に処理することにより、４−［７−（ｔｒａｎｓ−４−シアノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを無色固体として得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）上記（３）で得られた化合物１００ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にアジ化ナトリウム３８ｍｇ、塩化アンモニウム３４ｍｇを加え、該混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物にさらにアジ化ナトリウム３８ｍｇ、塩化アンモニウム３４ｍｇを加えた後、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物にクエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜８８／１２）で精製することにより、標題化合物５４．７ｍｇを淡褐色固体として得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３２
［３−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率２７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３３
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩の製造

（１）参考例１０６（２）で得られた化合物を１１．４４ｇの１規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに氷冷下、クロロギ酸イソプロピル６．６ｍＬを滴下し、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸イソプロピルエステル４．０５ｇを得た（収率３８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物を実施例１と同様に処理することにより、１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（４−クロロ−５−フルオロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸イソプロピルエステル１．８６ｇを得た（収率３４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６７／３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた生成物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率８７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３４
４−［７−［（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］メチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ−３−フルオロ安息香酸の製造

対応原料化合物を参考例８９と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３５
４−［７−［（Ｒ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３６
４−［７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル安息香酸二塩酸塩の製造

（１）対応原料化合物を参考例２４（１）と同様に処理することにより、４−［７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４６ｍｇを得た（収率４３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３４０ｍｇにトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、該混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に４規定塩酸−ジオキサン溶液１０ｍＬを加え、該混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物２５９ｍｇを粗生成物として得た（収率７８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３７
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

（１）１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン１０．３ｇ、８５％リン酸５．８４ｇのメタノール／水３０ｍＬ／７０ｍＬ混合溶液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３．８３ｇを徐々に加え（内温−５℃以下）、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に５規定水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下に加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝２：９８→１０：９０）で精製することにより、１−ベンジル−ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−オール９．３９ｇを得た（収率９０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（１）で得られた化合物９．３５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水）２．３ｇのエタノール９０ｍＬの混合溶液を常圧水素雰囲気下、7時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液に２−クロロ−５−エチルピリミジン６．１０ｇ、トリエチルアミン６．２７ｍＬ及びエタノール２０ｍＬを加え、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→１００：０）で精製することにより、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−オール７．３ｇを得た（収率７３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２）で得られた化合物を参考例１と同様に処理することにより、４−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン９．１３ｇを得た（収率８４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（３）で得られた化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物３．６ｇを得た（収率６４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３８
４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

（１）１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン１５．０ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に１ＭＬ−セレクトリド８８．６ｍＬを氷冷下（内温５℃以下）に滴下し、該混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝０：１００→１０：９０）で精製することにより、１−ベンジル−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−４−オール１０．５ｇを得た（収率６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）（１）で得られた生成物を参考例１３７（２）と同様に処理することにより、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｃｉｓ−３−メチルピペリジン−４−オール８．５ｇを得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）（２）で得られた生成物を参考例１３７（３）と同様に処理することにより、４−クロロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ｔｒａｎｓ−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．５４ｇを得た（収率２９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（４）（３）で得られた生成物を参考例１３７（４）と同様に処理することにより、標題化合物２．５ｇを得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１３９
４−［７−［（Ｒ）−１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルメチル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸二塩酸塩の製造

対応原料化合物を参考例２４と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４２％）。

参考例１４０
（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールの製造

（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール５２２ｍｇのエタノール１５ｍL溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇ及び酢酸１０ｍLを加え、該混合物を水素加圧下（４０ｐｓｉ）室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えた後、減圧濃縮することにより、標題化合物３７３ｍｇを黄色固体として得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４１
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（１）４−［７−（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（参考例１３１（３）で得られた化合物）１００ｍｇを参考例１８（２）と同様に処理することにより、標題化合物８９ｍｇを得た（収率８２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４２
４−［７−（（Ｒ）−１−シアノピロリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

（Ｒ）−３−［４−（４−ジメチルカルバモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８３で得られた化合物）２５０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．２５ｍＬ加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール４ｍＬ及びテトラヒドロフラン２ｍＬを加えた後、これに臭化シアン７９ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２１０ｍｇを加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンでトリチュレーションすることにより、標題化合物２０５ｍｇを無色粉末として得た。（収率９６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４３
４−［７−（１−シアノアゼパン−４−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例１４２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４４
４−［７−（（Ｒ）−１−シアノピペリジン−３−イルメチル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

対応原料化合物を参考例１４２と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率９３％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４５
［５−（４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（１）２−メチルイソチオ尿素・１／２硫酸塩１５．３１ｇ、炭酸カリウム２１．８２ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬと水１００ｍＬの混合溶液中に、氷冷下ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２１．８２ｇを加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をを酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルイソチオウレア１８．８５ｇを得た（収率９９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ安息香酸・２塩酸塩（参考例２４で得られた化合物）３６５ｍｇ及び上記（１）で得られた化合物１８８ｍｇを実施例５と同様に処理することにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−３−（４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロベンゾイル）−２−メチルイソチオ尿素３２２ｍｇを得た（収率７５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（１）で得られた化合物１３０ｍｇの５ｍＬエタノール溶液中に２−ヒドラジノエタノール７６ｍｇを加え、該混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水中に注ぎ、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、標題化合物７２ｍｇを白色粉末として得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４６
［（３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゾイル）メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率５６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４８
［（３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−ペンチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ベンゾイル）メチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより、標題化合物を得た（収率４７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１４９
４−アミノ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

（１）４−アミノ−３−フルオロ安息香酸３．１０ｇとＮ−メチル−２−アミノエタノール１．８０ｇのジクロロメタン２００ｍＬ溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ）４．５９ｇ、トリエチルアミン４．０５ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）５．７５ｇを加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド２．５５ｇを黄色紛体として得た（収率６０％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物２．５５ｇとトリエチルアミン１．９４ｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液中に、室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン２．２６ｇを加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中へ注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→５８：４２）で精製することにより、標題化合物３．９２ｇを黄色紛体として得た（収率１００％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１５０
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−４−［７−ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

（１）安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルエステル２．８８ｇ（参考例７６の化合物）の１００ｍＬジクロロメタン溶液中に、氷冷下ジエチルアミノサルファートリフルオリド７．０９ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に反応液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→３０：７０）にて精製することにより、安息香酸ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イルエステル３５４ｍｇを白色紛体として得た（収率１２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（２）上記（１）で得られた化合物３１８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に室温で１規定水酸化ナトリウム水溶液を３ｍＬ加え、該混合物を２日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→６０：４０）で精製することにより、ｃｉｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピリミジン−４−オール１６２ｍｇを白色紛体として得た（収率７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（３）上記（２）で得られた化合物１６０ｍｇを参考例１と同様に処理することにより、４−クロロ−７−［ｔｒａｎｓ−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン１４７ｍｇを白色紛体として得た（収率５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（４）上記（３）で得られた化合物１４４ｍｇと参考例１４９で得られた化合物１８６ｍｇを実施例１と同様に処理することにより、標題化合物１０７ｍｇを黄色紛体として得た（収率４２％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実験例１
（本実験の目的）
本実験は、ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞に検体化合物を添加し、同細胞のｃＡＭＰ産生量を測定することにより、これら化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性（ｉｎｖｉｔｒｏ）を評価することを目的とするものである。
（ヒトＧＰＲ１１９発現ＣＨＯ細胞の作製）
ヒトＧＰＲ１１９を発現したＣＨＯ細胞（Ｌ８−１８）は、公知の方法（The Journal of Biological Chemistry Vol. 274 (34), pp.23940-23947）に準じ、ルシフェラーゼ発現ベクターｐＬＧ３−ＣＲＥ６−ＣＲＥ−ＶＩＰ（ＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎＢ耐性）が導入されたＣＨＯ細胞（ＬＭ−３；Ｍｏｃｋ細胞）に、ヒトＧＰＲ１１９遺伝子を担う発現ベクターｐＭＳＦ１−ＧＰＲ１１９（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性）を導入することにより作製した。

（試験方法）
凍結保存したＬ８−１８細胞を融解後、９倍量のアッセイ用緩衝液に懸濁し、室温で遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分間）した。上清を除去後、沈殿した細胞をアッセイ用緩衝液４ｍＬに再懸濁し、これにＩＢＭＸ（シグマ社製、 ♯１７０１８−１Ｇ）含有アッセイ用緩衝液を加えて７.５ ×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。該細胞懸濁液を室温で１５分間静置した後、９６ half well white plate (コーニング社製、♯３６９３)の各ウェルに該細胞懸濁液２０μＬ及び検体化合物溶液もしくはＡＲ２３１４５３溶液５μＬ（計２５μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した（終濃度：１５００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、５００μM ＩＢＭＸ、１% ジメチルスルホキシド）。該混合物を３７℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦｃＡＭＰキット(Ｃｉｓｂｉｏ社製、♯６２ＡＭ４ＰＥＣ)のｃＡＭＰ−ｄ２及びＡｎｔｉｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅの２０倍希釈液（各１２．５μＬ／ｗｅｌｌ）を各ウェルへ添加した。該混合物を撹拌後、遮光下で１時間静置し、蛍光強度（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をマイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅ）の時間分解蛍光モード（Ｅｘ：３２０ｎｍ，Ｅｍ：６６５ｎｍ，６２０ｎｍ）で測定した。ＡＲＶＯの場合、得られた蛍光強度からＡｎｔｉｃＡＭＰ−Ｃｒｙｐｔａｔｅに対するｃＡＭＰ−ｄ２のＲａｔｉｏ値〔Ｒａｔｉｏ＝（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０^４）〕を算出し、当該Ｒａｔｉｏ値とＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて作製したｃＡＭＰ標準曲線から、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅの場合、得られた蛍光強度とＳｏｆｍａｘｐｒｏで作製した標準曲線をもとに、各ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度を算出した。
検体化合物のＥＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを用いて算出した。

（結果）
本実験の結果（各検体化合物のＥＣ_５０値）は、下記第４３〜４４表に示す通りである。尚、本表中、「＋＋」及び「＋＋＋」は、以下の意味を有する。
＋＋：３μＭ＞ＥＣ_５０＞１μＭ
＋＋＋：１μＭ＞ＥＣ_５０

実験例２
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用）
実験方法：
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ雄性マウスを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝８）。当該マウスにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後にグルコース負荷（３ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ 9．1．3（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ-Testで検定した。

結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（対照群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第４５表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＊：P ＜０．０５
＊＊：P ＜０．０１

実験例３
（本発明化合物の血糖上昇抑制作用その２）
実験方法：
ＺｕｃｋｅｒＦａｔｔｙ雄性ラットを２１時間絶食後(群分けまでは１８時間)、体重にもとづいてＳＡＳ９.１．３（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いた層別無作為化割付を実施した（ｎ＝７）。当該ラットにベヒクル（溶媒：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（対照群）又は該ベヒクルに検体化合物を懸濁した溶液（検体投与群）を経口投与し、検体投与１時間後に混合糖液負荷（３．５ｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を実施した。被検マウスからの採血は、薬剤投与直前(−６０ｍｉｎ）、糖負荷直前（０ｍｉｎ）、糖負荷３０分後（３０ｍｉｎ）、６０分後（６０ｍｉｎ）及び１２０分後（１２０ｍｉｎ）の各時点で行った。各時点での血糖値をグルコースＣＩＩ−テストワコー(和光純薬製)を用いて測定し、当該測定値をもとに各投与群におけるＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）を算出し、ＳＡＳ９.１．３（ＳＡＳＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．）を用いてＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ-ｔｅｓｔで検定した。

結果：
各検体化合物の血糖上昇抑制作用（−６０ｍｉｎ値を基準としたＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）について対照群を１００とした場合の検体投与群のＡＵＣ（０−１２０ｍｉｎ）の比の値）を下記第４６表に示した。
尚、本表中、「＊」及び「＊＊」は、以下の意味を有する。
＋：塩酸添加溶媒にて評価
＊：P ＜０．０５
＊＊：P ＜０．０１

本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニスト作用を有することから、当該受容体活性の調節により改善が期待され得る各種疾患又は状態、例えば、肥満症、高血糖、糖尿病及びその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常の如き疾患を含む代謝性疾患、或いは動脈硬化、高血圧、冠疾患、心筋梗塞等の心血管疾患の予防・治療のための医薬として有用である。

Claims

下記一般式［Ｉ］：

〔式中、
Ｅは式：−ＮＨ−又は−Ｏ−で示される基、
環Ａは下式：

で示される置換されたベンゼン環、置換されたピリジン環又は置換されたピペリジン環、
Ｒ^０１Ａ及びＲ^０１Ｂは同一もしくは異なって水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はトリハロゲノアルキル基、
Ｒ^０２は
Ａ）アルキルチオ基、
Ｂ）アルキルスルフィニル基、
Ｃ）アルキルスルホニル基、
Ｄ）アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、オキソ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有してしてもよい）、
Ｅ）式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基（ここで、Ｒ^ａは水素原子又はアルキル基、Ｒ^ｂはａ）アルキル基、ｂ）モノもしくはジヒドロキシアルキル基、ｃ）アルコキシ基、ｄ）アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基（当該アルキル基部分は水酸基で更に置換されていてもよい）、e）カルボキシアルキル基、f）アルキルスルホニルアルキル基、g）アミノアルキル基、h）カルバモイルアルキル基（該基のアルキル部分は更にアミノ基で置換されていてもよい）、i）モルホリノアルキル基又はj）５〜６員脂肪族含硫複素環式基（該複素環式基は水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）ことを表す）、或いは
Ｆ）下式（Ｂ−ｉｉｉ）：

で示される基（ここで、Ｇは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−で示される基、環Ｂは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を更に含んでいてもよい４〜６員へテロ環であり、Ｒ^Ａ１及びＲ^Ａ２は同一又は異なって水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ３及びＲ^Ａ４は同一又は異なってａ）水素原子、ｂ）ハロゲン原子、ｃ）シアノ基、ｄ）水酸基、ｅ）オキソ基、ｆ）アルキル基、ｇ）ヒドロキシアルキル基、ｈ）アルコキシアルキル基、ｉ）アルコキシカルボニル基、ｊ）カルボキシル基、ｋ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基又はｌ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表す）、
Ｒ^０３は水素原子又はアルキル基、
Ｒ^０４はアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基又は１〜４個の窒素原子を含有する５員芳香族複素環式基、
Ｒ^０５はアルキルスルホニル基、
Ｑは単結合手又はアルキレン基、
Ｒ^０は
（ａ）下式：

で示される環式基、或いは
（ｂ）式：Ｒ^００１−Ｎ（Ｒ^ｋ）−で示される基（ここで、Ｒ^００１はアルキル基で置換されていてもよい６員へテロアリール基又はアルコキシカルボニル基、Ｒ^ｋは水素原子又はアルキル基を表す）、
Ｒ^１は
ａ）Ｒ^１１ＯＣＯ−で示されるアシル基（ここで、Ｒ^１１は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を表す）、又は
ｂ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる同一もしくは異なる１〜４個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基及びアルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、
Ｒ^２はハロゲン原子、
Ｒ^３は水素原子、水酸基、ハロゲン原子又はアルキル基であることを表す。
（但し、
環Ａが式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環、Ｑが単結合手、Ｒ^０が式（Ｒ−ｉｉｉ）で示される基、Ｒ^３が水素原子であって、かつ
（ａ）Ｒ^０２が式（Ｂ−ｉｉｉ）で示される基、
Ｇが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基、かつ
Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３及びＲ^Ａ４が全て水素原子である場合；或いは
（ｂ）Ｒ^０２が式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基、かつ
Ｒ^ｂがアルキル基又はモノヒドロキシアルキル基である場合；或いは
（ｃ）Ｒ^０２がアルキルスルホニル基である場合；或いは、
（ｄ）Ｒ^０２が非置換含窒素５員複素環式基
である場合には、置換ベンゼン環（ｉ）上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基であることを表す）。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
環Ａが下式（Ａ−ｉ−ａ）：

で示される置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
環Ａが下式：

で示される置換されたピリジン環である請求項１記載の化合物。
環Ａが下式（Ａ−ｉｉｉ−ａ）：

で示される置換されたピペリジン環である請求項１記載の化合物。
一般式［Ｉ］において、環Ａが下式（Ａ−ｉ−ｂ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ベンゼン環である請求項１記載の化合物。
一般式［Ｉ］において、環Ａが下式：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される置換ピリジン環である請求項３記載の化合物。
Ｒ^０２が、アルキル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基及びカルバモイル基から選ばれる１〜２個の基で置換された飽和もしくは不飽和含窒素５員複素環式基（ここで該複素環式基は窒素原子以外のヘテロ原子として酸素原子を含有してしてもよい）である請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^０２が下式：

〔式中、Ｒ^Ｘはヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、Ｒ^Ｙはアルキル基、Ｒ^Ｚはヒドロキシアルキル基、点線は二重結合の存在又は不存在を表す〕
で示される基である請求項７記載の化合物。
Ｒ^０２が式（Ｂ−ｉｉｉ）：

で示される基である請求項２記載の化合物。
式（Ｂ−ｉｉｉ）で示される基が下式：

〔式中、
Ｒ^Ａ２０は水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３０は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基、
Ｒ^Ａ４０は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基（該カルバモイル基のアミノ部分は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい）、
Ｒ^Ａ１１、Ｒ^Ａ２１、Ｒ^Ａ３２及びＲ^Ａ４２は同一又は異なるハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３３は水素原子又は水酸基、
Ｒ^Ａ４３はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子、
Ｒ^Ａ４４は水素原子又はヒドロキシアルキル基、
Ｒ^Ａ３５及びＲ^Ａ４５は同一又は異なるハロゲン原子、
Ｒ^Ａ３６は水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基
Ｇは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ_２−で示される基
を表す（但し、上記環Ｂ上の置換基Ｒ^Ａ２０、Ｒ^Ａ３０及びＲ^Ａ４０が全て水素原子である場合、式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基である）。〕
で示される基である請求項９記載の化合物。
Ｇが式：−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基である請求項１０記載の化合物。
Ｒ^０２が式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基であって、かつＲ^ｂが５〜６員脂肪族含硫複素環式基（当該５〜６員脂肪族含硫複素環式基は、水酸基、オキソ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる同一もしくは異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
環Ａが式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環、
Ｒ^０１Ａが水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^０１Ｂが水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^０２が
（ａ）アルキルスルフィニル基；
（ｂ）アルキルスルホニル基；
（ｃ）式：−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂで示される基であって、Ｒ^ａが水素原子又はアルキル基、Ｒ^ｂがアルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基又はカルバモイルアルキル基；
（ｄ）下式：

で示される基であって、Ｒ^Ａ２０が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ３０が水素原子、水酸基又はハロゲン原子、Ｒ^Ａ４０が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシアルキル基又はカルバモイル基、Ｒ^Ａ１１、Ｒ^Ａ２１、Ｒ^Ａ３２及びＲ^Ａ４２が同一又は異なるハロゲン原子、及びＲ^Ａ３５及びＲ^Ａ４５が同一又は異なるハロゲン原子；もしくは
（ｅ）へテロ原子として１〜４個の窒素原子を含有する５員不飽和複素環式基、
Ｒ^２がハロゲン原子、並びに
Ｒ^３が水素原子又はアルキル基
である請求項１記載の化合物（但し、Ｒ^Ａ２０、Ｒ^Ａ３０及びＲ^Ａ４０が全て水素原子である場合、式（Ａ−ｉ）で示される置換ベンゼン環上の基Ｒ^０１Ａはアルキル基である）。
環Ａが下式（Ａ−ｉ−ａ）：

で示される置換されたベンゼン環、
Ｒ^１が
ａ）アルコキシカルボニル基、又は
ｂ）窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつハロゲン原子、アルキル基、トリハロゲノアルキル基又はシクロアルキル基で置換された５〜６員へテロアリール基である請求項１３記載の化合物。
環Ａが前記式（Ａ−ｉｉ）で示される置換ピリジン環、Ｒ^０３がアルキル基、Ｒ^０４がアルキルスルホニル基、Ｑがアルキレン基、Ｒ^０が下式：

で示される基、かつＲ^１がトリハロゲノアルキル基で置換された含窒素６員芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物。
下記一般式［Ｉ−ＡＡ］：

〔式中、
Ｒ^Ａは２−（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）−１−ピロリジニル基、２−シアノ−１−ピロリジニル基、２−カルバモイル−１−ピロリジニル基、４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシＣ_１−４アルキル）−１−ピロリジニル基、３−ハロゲノ−１−ピロリジニル基、１，１−ジオキソチオモルホリノ基、Ｎ−（ジヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ基、Ｎ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−（ジヒドロキシＣ_１−４アルキル）アミノ基、Ｎ−（アミノＣ_１−４アルキル）アミノ基又はＮ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−（カルバモイルーＣ_１−４アルキル）アミノ基、
Ｒ^０１Ｃはハロゲン原子、
Ｒ^０１Ｄは水素原子又はハロゲン原子、
Ｒ^１０はＣ_１−４アルコキシカルボニル基、５−ハロゲノピリミジン−２−イル基、５−Ｃ_１−４アルキルピリミジン−２−イル基、又は５−（トリハロゲノＣ_１−４アルキル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、
Ｒ^２０はハロゲン原子、および
Ｒ^３１は水素原子又はアルキル基を表す。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
４−［４−［４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−フルオロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２，５−ジフルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド；
［４−［７−［１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
［４−［７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−クロロフェニル］（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）メタノン；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
３−フルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−７−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ）プロピル］ベンズアミド；
［４−［７−ｃｉｓ−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−フルオロフェニル］（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メタノン；及び
３−フルオロ−［４−［７−［１−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
からなる群から選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
請求項１〜１７記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
ＧＰＲ１１９の活性化により治療され得る代謝性疾患又は心血管疾患の予防・治療剤である請求項１８記載の医薬組成物。
代謝性疾患が肥満症、高血糖、糖尿病及び／又はその合併症、メタボリック症候群、耐糖能障害、高インスリン血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症又は脂質代謝異常である請求項１９記載の医薬組成物。
心血管疾患が動脈硬化、高血圧、冠疾患又は心筋梗塞である請求項１７記載の医薬組成物。
請求項１〜１７記載のいずれか1に記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなるＧＰＲ１１９活性の調節剤。