KR20120107947A - 7원환 화합물 및 그것의 의약 용도 - Google Patents

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쓰요시 무토
다이사쿠 다나카
준코 후타무라
세이치 이마조
하지메 스가와라
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

식 (I)로 표시되는 질소를 포함하는 7원환 골격을 가지며, 키마제 관련 병태의 예방 또는 치료에 유용한 화합물, 및 이를 포함하는 키마제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제:

Description

7원환 화합물 및 그것의 의약 용도{SEVEN-MEMBERED RING COMPOUND AND PHARMACEUTICAL USE THEREFOR}
본 발명은 키마제(chymase) 활성 저해 작용을 가지며, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증(mastocytosis), 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 키마제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한, 7원환 화합물에 관한 것이다.
키마제는, 염증성 세포의 하나로서, 염증과 밀접한 관련이 있는 비만 세포(MC)의 과립내 성분으로서 존재하며, 주로 피부, 심장, 혈관벽, 장관 등의 조직에 광범위하게 존재한다(비특허문헌 1 참조). 인간 키마제는 안지오텐신 변환 효소와는 독립적으로, 안지오텐신 I(AngI)로부터 특이적으로 안지오텐신 II(AngII)를 생산하는 효소로서 알려져 있으며, 인간 심장 조직에서는 안지오텐신 II 생산의 80%를 키마제가 담당하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 2 참조). Ang II는 혈압 조절, 이뇨 조절 및 심혈관계 조직에서의 평활근 세포 등의 이동, 증식, 세포외 매트릭스의 증가 등, 심혈관의 비대 또는 재구축에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있어, 키마제가 Ang II의 생산을 통해 심장 및 혈관 병증에 밀접하게 관여하는 것으로 시사되고 있다. 키마제는 상기 Ang II의 생산과 더불어 프로테아제 활성을 기초로 다음과 같은 작용을 하는 것으로 보고된 바 있다.
1) 세포외 매트릭스의 분해(비특허문헌 3 참조) 및 콜라겐 생성 작용(비특허문헌 4 참조).
2) 매트릭스 메탈로프로테아제의 활성화(비특허문헌 5 및 비특허문헌 6 참조).
3) 사이토카인의 유리, 활성화. 예를 들면, 잠재형 TGFβ1의 세포외 매트릭스로부터의 적출(비특허문헌 7 참조), 잠재형 TGFβ1의 활성형 TGFβ로의 활성화(비특허문헌 8 참조) 또는 IL-1β의 활성화(비특허문헌 9 참조).
4) MC의 분화나 증식을 유도하는 줄기 세포 증식 인자(SCF)의 활성화(비특허문헌 10 참조).
5) LDL의 아포리포단백질 B의 분해(비특허문헌 11 참조) 및 HDL의 아포리포단백질 A의 분해(비특허문헌 12 참조).
6) 빅 엔도텔린으로부터 31개의 아미노산 잔기로 이루어진 생리 활성 펩티드(ET(1-31)로의 변환(비특허문헌 13 및 비특허문헌 14 참조).
또한, 키마제가 랫 복강 비만 세포에 작용하여, 탈과립화를 야기하거나(비특허문헌 15 참조), 인간 키마제가 마우스의 복강내 또는 모르모트의 피부내 투여시 호산구 등의 백혈구 침윤을 유발하거나(비특허문헌 16 참조), 히스타민의 작용에 의하지 않는 지속적인 혈관 투과성의 항진을 야기한다는 것에 대해 보고되었다(비특허문헌 17 참조). 이들 키마제의 작용에 관한 다양한 보고는, 키마제가 조직의 염증, 회복, 치유의 각 과정 또는 알레르기성 병태에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하고 있으며, 이러한 과정에서 키마제에 의한 과잉 반응이 각종 질환과 관련되는 것으로 생각된다.
전술한 바로부터, 키마제 저해제는, 예를 들면, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 예방 또는 치료제로서의 이용을 기대할 수 있다.
한편, 저분자 키마제 저해제에 대해서는 문헌(비특허문헌 18 참조) 또는 총설(비특허문헌 19, 20 및 21 참조)에 기술되어 있으며, 그 중 몇가지 저해제에 대해서는 동물 병태 모델에서의 유효성이 보고되었다.
심부전: 비특허문헌 22 참조,
심근경색: 비특허문헌 23 참조 및 비특허문헌 24 참조,
부정맥: 비특허문헌 25 참조,
복부 대동맥류: 비특허문헌 26 및 비특허문헌 27 참조,
혈관 재협착: 비특허문헌 28 참조,
혈관 지방질 침착: 비특허문헌 29 참조,
당뇨병: 비특허문헌 30 참조,
신부전: 비특허문헌 31 참조,
섬유증: 비특허문헌 32 및 비특허문헌 33 참조,
수술 후 장기 유착: 비특허문헌 34 참조,
녹내장: 특허문헌 1 참조,
호산구증가증: 특허문헌 2 참조,
아토피성 피부염: 비특허문헌 35 참조,
소양증: 비특허문헌 36 참조,
천식: 비특허문헌 37 참조,
장염: 비특허문헌 38 참조.
또한, 최근에는 전술한 문헌 및 총설에 기재되어 있는 키마제 저해제 외에도, 이미다졸리딘디온 유도체(특허문헌 3 참조), 포스폰산 및 포스핀산 유도체(특허문헌 4, 특허문헌 5 및 특허문헌 6 참조), 벤조티오펜설폰아미드 유도체(특허문헌 7 참조 및 특허문헌 8 참조), 이미다졸, 티아졸이민 및 옥사졸이민 유도체(특허문헌 9 및 특허문헌 10 참조), 트리아졸리딘 유도체(특허문헌 11 참조), 피리돈 유도체(특허문헌 12 참조), 인돌 유도체(특허문헌 13 및 특허문헌 14 참조), 고리 융합된 피롤 유도체(특허문헌 15 참조), 이미다조피리딘 유도체(특허문헌 16 참조), 벤즈이미다졸론 유도체(특허문헌 17 참조), 퀴나졸린디온 유도체(특허문헌 18 참조), 프탈라디논 유도체(특허문헌 20 참조), 아자벤조이미다졸론 유도체(특허문헌 21 참조) 및 아자퀴나졸린디온 유도체(특허문헌 22 참조)가 신규한 키마제 저해제로서 개시되어 있다. 그러나, 전술한 키마제 저해제는 의약으로서 실용화된 예가 없다.
또한, 본 발명의 구조와 유사한 키마제 저해제로서 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체가 문헌(특허문헌 19 참조)에 개시되어 있지만, 이들 화합물과 본 발명의 화합물은 구조적으로 다른 측면이 있다.
일본 특허출원 공개번호 2004-131442호 U.S.2002-187989 U.S.2004-110811 U.S.2004-82544 U.S.2005-176769 U.S.2008-96844 E.P.1486464 WO08-084004 WO04-07464 U.S.2007-105908 일본 특허출원 공개번호 2003-342265호 공보 일본 특허출원 공개번호 2004-67584호 공보 U.S.2007-129421 U.S.2008-96953 U.S.2007-142452 WO08-045688 WO08-147697 WO09-023655 U.S.2009-111796 WO2010-019417 WO2010-030500 WO2010-088195
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전술한 바와 같이, 현재 몇 종의 저분자 키마제 저해제가 개시되어 있다. 그러나, 지금까지는 키마제 저해를 작용 기전으로 하여 치료 현장에 제공된 적이 없다. 본 발명은 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 키마제가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 새로운 키마제 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은, 7원환 골격을 가지는 화학 구조적 특징을 가진, 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그 염, 또는 그 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 (I)에서,
Ar은, (1) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 ~ 8원(員)의 방향족 복소환기(aromatic heterocyclic group) 또는 (3) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기를 나타내고,
여기서, 상기 Ar에서 (1) - (3)의 기는, 선택적으로,
(i) 할로겐 원자,
(ii) 니트로,
(iii) 시아노,
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬,
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐,
(vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐,
(vii) C3 ~ C6 사이클로알킬,
(viii) 하이드록실,
(ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알콕시,
(x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시,
(xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오,
(xii) 아미노,
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노,
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노,
(xv) 5 ~ 6원 환형 아미노(cyclic amino),
(xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐,
(xvii) 카르복실,
(xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐,
(xix) 카르바모일,
(xx) 티오카르바모일,
(xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일,
(xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일,
(xxiii) 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐,
(xxiv) 설포,
(xxv) C1 ~ C6 알킬설포닐,
(xxvi) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노,
(xxvii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노,
(xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노,
(xxix) 아미노설포닐, 및
(xxx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는
(xxxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
X는, (1) 결합, (2) 1 ~ 12개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1 ~ C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR3 (R3는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기임), 또는 (5) -S(O)m- (m은 0 ~ 2의 정수임)이고,
Z는, (1) 결합 또는 (2) CR4R5
(R4 및 R5는, 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) 중수소 원자,
(C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
(D) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬,
(E) COOR6 (R6는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬임) 또는,
(F) CONR7R8 (R7 및 R8은, 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (ix) C6 ~ C12 아릴 및 (x) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 ~ 3개 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
(c) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
(d) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 ~ 8원의 방향족 복소환기, 또는,
(e) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기이되, 상기 기 (c) - (e)는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐, (vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐, (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시, (xi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6 ~ C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xxvii) 아미노설포닐, 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxix) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환될 수 있음)임)이고,
W는, (1) 수소 원자, (2) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기, (3) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 ~ 8원의 방향족 복소환기, (4) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기, 또는 (5) 중수소 원자이되,
상기 W 기의 (2) - (4)는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1 ~ C6 알콕시카르보닐, C1 ~ C6 알콕시카르보닐 아미노 및 카르복실로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐, (vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐, (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알콕시, (x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xix) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1 ~ C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐, (xxiv) C6 ~ C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1 ~ C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7 ~ C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6아르키르카르바모일, (xxviii) N-C1 ~ C6 알킬-N-C6 ~ C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3 ~ C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xxxii) C1 ~ C6 알킬설포닐 아미노, (xxxiii) C1 ~ C6 알킬로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C12 아릴설포닐아미노, (xxxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴설포닐아미노, (xxxv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxxvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6 ~ C12 아릴, (xxxix) C1 ~ C10 헤테로아릴, (xl) C6 ~ C10 아릴옥시, (xli) C1 ~ C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7 ~ C16 아랄킬옥시, (xliii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7~ C16 아랄킬옥시-카르바모일, 및 (xlvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xlviii) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
R1은,
(1) 수소 원자,
(2) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬,
(3) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐,
(4) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐,
(5) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬이고,
R2는, (1) OR9 또는 (2) NR10R11 (R9, R10 및 R11은, 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) C1 ~ C6 알킬,
(C) C2 ~ C6 알케닐,
(D) C2 ~ C6 알키닐,
(E) C3 ~ C6 사이클로알킬
(F) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
(G) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기 또는
(H) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기이되,
상기 (B) - (E)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실, (x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xii) 카르바모일, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xv) C6 ~ C12 아릴 및 (xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xvii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환되거나 치환되지 않으며,
상기 (F) - (H)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xiii) 카르복실, (xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xv) 카르바모일, (xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xix) 아미노설포닐 및 (xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환되거나 치환되지 않음)이거나,
또는
R1과 R2는, 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성할 수 있다 (R1과 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성하는 5 또는 6원환의 복소환은, 선택적으로,
(A) 할로겐 원자
(B) 옥소
(C) 하이드록실
(D) C1 ~ C6 알킬,
(E) C2 ~ C6 알케닐,
(F) C2 ~ C6 알키닐,
(G) C3 ~ C6 사이클로알킬
(H) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
(I) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 및
(J) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기이거나, 또는
(K) 1 ~ 6개의 중수소 원자로 치환되거나 비치환되되,
상기 (D) - (G)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실, (x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xii) 카르바모일, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xv) C6 ~ C12 아릴 및 (xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xvii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환되거나 치환되지 않으며,
상기 (H) - (J)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xiii) 카르복실, (xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xv) 카르바모일, (xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xix) 아미노설포닐, 및 (xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환되거나 비치환될 수 있음).
또한, 본 발명은, 상기 식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물, 식 (I)의 화합물, 그것의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 의약 조성물, 및 식 (I)의 화합물을 포함하는 키마제 저해제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물의 제조 방법, 및 제조에 유용한 중간체인 식 (V):
Figure pct00002
(상기 식 (V)에서,
Ar, W, X 및 Z는 상기한 정의와 동일하며,
P는, 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 알릴카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C7 ~ C16 아랄킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된, C5 ~ C16 아릴 설포닐로 표시되는 보호기 또는 R1(R1은 상기 정의와 동일함)임),
또는 식 (XIII):
Figure pct00003
(상기 식에서, Ar, X 및 P는 상기 정의와 동일함)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공한다.
상기의 식 (I), (V) 또는 (XIII)으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물이 그 구조에 비대칭 탄소(asymmetric carbon atom)를 가지는 경우, 광학 활성체 및 그의 혼합물들이 모두 본 발명의 범위에 포함되며, 비대칭 탄소가 2개 이상 존재하는 경우에는 부분입체 이성질체 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함되고, 아울러, 상기 식 (I), (V) 또는 (XIII)으로 표시되는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물이 그 구조 중에 이중 결합을 가지는 경우에는 시스 형태의 구조체, 트랜스 형태의 구조체, 및 그것들의 혼합물 모두가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 식 (I), (V) 또는 (XIII)으로 표시되는 화합물의 가능한 공명형(共鳴型) 및 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 상기의 식 (I), (V) 또는 (XIII)의 화합물 또는 그 염은, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 포름산, 포름산 에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 에틸 아세테이트, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸 등의 용매, 또는 상기 용매들을 포함하는 혼합 용매와의 접촉시킴으로써, 또는 이들 용매를 이용하여 재결정화함으로써, 용매화물을 형성할 수 있고, 이들 용매화물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 상기 식 (I), (V) 또는 (VIII)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물은 화합물을 구성하는 원자 하나 이상이 동위원소를 비천연적인 비율로 함유할 수 있다. 동위원소는, 예컨대, 중수소(2H), 트리튬(3H), 옥소-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들면, 트리튬(3H), 옥소-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등의 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예컨대, 분석 시약 및 진단제, 예컨대, 생체내 이미지 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이종은, 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은 키마제 활성 저해 작용을 가지며, 혈장내 안정성 및 체내 동태 특성이 우수하여, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물로서 유용하다.
본 명세서에서, 용어 「알킬」, 「알케닐」, 「알키닐」 및 「알콕시」는 직쇄형 또는 분지형 형태 모두를 포함한다.
1. 식 (I)의 화합물에 대한 설명
상기 식 (I)에서, Ar로 표시되는 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」의 예로서는, 단환식(單還式) 또는 다환식(多還式) 방향족 탄화수소기, 보다 구체적으로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴, 페난트릴 등(바람직하게는 페닐, 비페닐, 나프틸 등, 특히 바람직하게는 페닐 등)의 6 내지 14원의 단환식 또는 다환식 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다.
또한, Ar로 표시되는 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」의 예로서는, 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는, 바람직하게는 1종 또는 2종의 헤테로원자를 1개 이상(예, 1 ~ 4개, 바람직하게는 1 ~ 3개) 포함하는 단환기 또는 그의 축합 방향족 복소환기, 보다 구체적으로는, 티에닐, 푸릴, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 나프틸리디닐, 퓨리닐 등의 방향족 복소환기(바람직하게는 피리딜, 티에닐 및 퓨릴) 등을 들 수 있다.
또한, Ar로 나타낸 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기」로서는, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐(phthalazinyl)(바람직하게는, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및 퀴놀릴) 등을 들 수 있다.
그 중에서도, Ar로 나타낸 상기 (1) 방향족 탄화수소기, (2) 방향족 복소환기 또는 (3) 축합 다환기의 예로서는, 특히 페닐 및 나프틸이 바람직하다.
다음으로, 상기 식 (I)에서 Ar로 나타낸 기에 대한 치환기 (i) - (xxxi)에 대해 구체적인 예를 들어 설명한다.
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬 (할로겐 원자로서는, 플루오르, 염소, 브롬 및 옥소를 들 수 있으며, C1 ~ C6 알킬로서는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. 구체적인 예로서, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등(바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있음)
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐 (할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있으며, C2 ~ C6 알케닐은 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐 (할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 및 옥소일 수 있으며, C2 ~ C6 알키닐의 예로는 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(vii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시(C1 ~ C6 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실 옥시 등을 들 수 있다. 알콕시의 치환기로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실, 중수소 원자 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 메톡시메틸옥시, 에톡시메틸옥시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N,N-디메틸카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시 등(바람직하게는, 메톡시, 에톡시, N-메틸-카르바모일메틸옥시, N-벤질-카르바모일메틸옥시, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸옥시, 메톡시카르보닐메틸옥시, t-부톡시카르보닐메틸옥시, 카르복실메틸옥시, [2H3]메톡시, [2H5]에톡시, [2H7]n-프로폭시, [2H7]i-프로폭시를 들 수 있음)
(x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오 (C1 ~ C6 알킬티오의 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 들 수 있고, C1 ~ C6 알킬티오의 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 메톡시, 에톡시, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-벤질카르바모일, N-(2-피콜릴)-카르바모일, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 카르복실, 중수소 원자 등을 들 수 있다. 구체적인 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 메톡시 메틸티오, 에톡시메틸티오, N-메틸-카르바모일메틸티오, N-벤질-카르바모일메틸티오, N-(2-피콜릴)-카르바모일메틸티오, 메톡시카르보닐메틸티오, t-부톡시카르보닐메틸티오, 카르복실 메틸티오, [2H3]메틸티오, [2H5]에틸티오, [2H7]n-프로필티오, [2H7]i-프로필티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로파노닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 카르바모일
(xx) 티오카르바모일
(xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐 (예, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라디노카르보닐 등을 들 수 있음)
(xxiv) 설포
(xxv) C1 ~ C6 알킬설포닐 (예, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxvi) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxvii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노 (예, 아세토아미드기 등을 들 수 있음)
(xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노 (예, N-메틸아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxix) 아미노설포닐
(xxx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐 (예, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음), 및
(xxxi) 중수소 원자.
상기 Ar로 나타낸 기에 대한 치환기는, 특히 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알콕시 및 (xxxi) 중수소 원자 등이 바람직하다.
상기 식 (I)에서, X는 (1) 결합, (2) 1 ~ 12개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형 C1 ~ C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR3 (R3는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기임) 또는 (5) -S(O)m- (m은 0 ~ 2의 정수임)이다.
X로 나타낸 「직쇄형 또는 분지형 C1 ~ C6 알킬렌」의 구체적인 예로서는, 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌 등을 들 수 있다. 또한, X로 나타낸 「NR3(R3는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기임)」의 구체적인 예로서는, -NH-, -NMe-, -NEt-, -NnPr-, -NiPr- 등을 들 수 있다. X로서는 메틸렌기가 특히 바람직하다.
다음으로, 상기 식 (I)에서 Z로 나타낸 「CR4R5」에서, R4 및 R5가 각각 독립적으로 나타내는 (A) - (F)에 대한 구체적인 예를 아래에 기재한다.
(A) 수소 원자
(B) 중수소 원자
(C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (C1 ~ C6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. C1 ~ C6 알킬의 치환기의 예로서는, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 페닐, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 중수소 원자 등을 들 수 있음)
(D) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬 (C3 ~ C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있다. 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, [2H3]메틸 등을 들 수 있음)
(E) COOR6(R6는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬임)(구체적인 예로서는, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(F) CONR7R8(R7 및 R8이 각각 독립적으로 나타내는 (a) - (e)의 구체적인 예는 다음과 같다:
(a) 수소 원자
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (ix) C6 ~ C12 아릴 및 (x) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 ~ 3개 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (C1 ~ C6 알킬기의 구체적인 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
여기서, C1 ~ C6 알킬기의 치환기 (i) - (x)의 예로서는,
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(iii) 카르복실
(iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(vi) 카르바모일
(vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(ix) C6 ~ C12 아릴(예, 페닐, 톨릴, 크실릴, 비페닐, 나프틸, 인데닐 등을 들 수 있음)
(x) C1 ~ C10 헤테로아릴(예, 티에닐, 퓨릴, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐(Phthalazinyl), 나프틸리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있음)을 들 수 있음)
(c) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기(구체적인 예는, 전술한 Ar에서의 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」와 동일함, 바람직한 예로서는 페닐을 들 수 있음)
(d) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기(구체적인 예는, 전술한 Ar에서의 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」와 동일하다. 바람직한 예로서는, 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피로릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 들 수 있음)
(e) 상기 (d)의 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기(구체적인 예는 전술한 Ar에 있어서의 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」와 같다. 바람직한 예로서는, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴을 들 수 있음).
상기 (c) - (e) 기가 가지고 있을 수도 있는 치환기 (i) - (xxviii)의 구체적인 예를 나타낸다:
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (예, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등)을 들 수 있으며, 그 구체적인 예로서는, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등(바람직하게는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등)을 들 수 있음)
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, C2 ~ C6 알케닐 (예, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐 (예, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등)을 들 수 있음)
(vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐 (예, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐 (예, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등)을 들 수 있음)
(vii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시 등을 들 수 있음)
(x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 카르바모일
(xx) 티오카르바모일
(xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) C6 ~ C10 아릴-카르바모일 (예, N-페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴-카르바모일 (예, N-피리딜카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxv) 설포
(xxvi) C1 ~ C6 알킬설포닐 (예, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxvii) 아미노설포닐
(xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐 (예, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음) 및
(xxix) 중수소 원자.
W에서 나타낸 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」 및 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 예로서는, 상기한 Ar에서 나타낸 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」 및 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 예와 동일한 것을 들 수 있다.
W로 나타낸 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」 및 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 예로서는, 특히 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이소옥사졸릴이 바람직하다.
다음으로, 상기 식 (I)에서 W로 나타낸 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」 및 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 치환기로 (i) - (xlviii)를 구체적인 예로 나타낸다.
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 할로겐 원자, 아미노, C1 ~ C6 알콕시카르보닐, C1 ~ C6 알콕시카르보닐 아미노 및 카르복실로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (C1 ~ C6 알킬로서는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있고, C1 ~ C6 알킬의 치환기로서는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 카르복실을 들 수 있다. 구체적인 예로서는, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 카르복실 메틸, 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 아미노에틸, 메톡시카르보닐에틸, t-부톡시카르보닐아미노에틸, 카르복실에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등(바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시카르보닐에틸, 아미노에틸, 카르복실메틸 등)을 들 수 있음)
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐 (할로겐 원자로서 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C2 ~ C6 알케닐의 예로서 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐 (할로겐 원자로서 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C2 ~ C6 알키닐의 예로서 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(vii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(viii) 하이드록실
(ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시 (C1 ~ C6 알콕시의 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실 옥시 등을 들 수 있다. 알콕시의 치환기로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 구체적인 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메틸옥시, 트리클로로메틸옥시, 메톡시메틸옥시, 에톡시메틸옥시 등 (바람직하게는 메톡시, 에톡시)을 들 수 있음)
(x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 들 수 있음)
(xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오 (C1 ~ C6 알킬티오의 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, s-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 들 수 있고, C1 ~ C6 알킬티오의 치환기의 예로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 메톡시메틸티오, 에톡시메틸티오 등을 들 수 있음)
(xii) 아미노
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xv) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xvii) 카르복실
(xviii) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xix) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시-카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xx) 카르바모일
(xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노, 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일의 예로서는, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있고, 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일의 치환기로서는, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 하이드록실, 카르복실, 메톡시, 에톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된, 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-하이드록시에틸-N-메틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxiii) C1 ~ C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된, 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐 (예, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, t-부톡시카르보닐피페라지노카르보닐 등을 들 수 있음)
(xxiv) C6 ~ C10 아릴-카르바모일 (예, N-페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxv) C1 ~ C10 헤테로알릴카르바모일 (예, N-피리딜카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxvi) C7 ~ C16 아랄킬-카르바모일 (예, N-벤질아미노카르보닐 등을 들 수 있음)
(xxvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일 (예, N-피리딜메틸카르바모일, N-피리딜에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxviii) N-C1 ~ C6 알킬-N-C6 ~ C12 아릴-카르바모일 (예, N-메틸-N-페닐카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxix) C3 ~ C6 사이클로알킬-카르바모일 (예, N-사이클로프로필카르바모일, N-사이클로헥실카르바모일 등을 들 수 있음)
(xxx) 설포
(xxxi) C1 ~ C6 알킬설포닐 (예, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xxxii) C1 ~ C6 알킬설포닐아미노 (예, 메탄설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxiii) C1 ~ C6 알킬로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C12 아릴설포닐아미노 (예, 벤젠설포닐아미노, 메틸벤젠설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴설포닐아미노 (예, 피리딜설포닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노 (예, 아세토아미드 등을 들 수 있음)
(xxxvii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노 (예, N-메틸아미노카르보닐아미노, N-에틸아미노카르보닐아미노 등을 들 수 있음)
(xxxviii) C6 ~ C12 아릴 (예, 페닐 등을 들 수 있음)
(xxxix) C1 ~ C10 헤테로아릴 (질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1 ~ C10 헤테로아릴 (예, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 등)을 들 수 있음)
(xl) C6 ~ C10 아릴옥시 (예, 페녹시 등을 들 수 있음)
(xli) C1 ~ C10 헤테로아릴옥시 (질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1 ~ C10 헤테로아릴옥시 (예, 피리딜옥시, 피라졸릴옥시, 이미다졸릴옥시 등)를 들 수 있음)
(xlii) C7 ~ C16 아랄킬옥시 (예, 벤질옥시 등을 들 수 있음)
(xliii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시 (질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시 (예, 피리딜메틸옥시, 피라졸릴메틸옥시, 이미다졸릴메틸옥시 등)를 들 수 있음)
(xliv) 아미노설포닐
(xlv) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐 (예, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
(xlvi) C7 ~ C16 아랄킬옥시-카르바모일 (예, N-벤질옥시카르바모일 등을 들 수 있음)
(xlvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시-카르바모일 (질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시카르바모일 (예, N-피리딜메틸옥시카르바모일, N-피라졸릴메틸옥시카르바모일, N-이미다졸릴메틸옥시카르바모일 등)을 들 수 있음)
(xlviii) 중수소 원자.
W로 나타낸 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」, 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」 및 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기」의 치환기의 예로서는, 특히 (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1 ~ C6 알콕시카르보닐, C1 ~ C6 알콕시카르보닐 아미노 및 카르복실로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (xii) 아미노, (xvii) 카르복실, (xlviii) 중수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (I)에서, R1로 나타낸 (1) - (5) 기의 구체적인 예를 아래에 기술한다.
(1) 수소 원자,
(2) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 (할로겐 원자로서는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C3 ~ C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있고, C1 ~ C6 알킬로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다. 그 구체적인 예로서는, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 사이클로프로필 메틸, 사이클로펜틸메틸, [2H3] 메틸, [2H5] 에틸 등을 들 수 있음)
(3) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C2 ~ C6 알케닐 (할로겐 원자로서는 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있고, C3 ~ C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있고, C2 ~ C6 알케닐의 예로서는, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(4) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C2 ~ C6 알키닐 (할로겐 원자로서는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C3 ~ C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있고, C2 ~ C6 알키닐의 예로서는, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(5) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬 (할로겐 원자로서는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있고, C3 ~ C6 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
R1로 나타낸 기의 예로서는, 수소 원자, 메틸이 바람직하다.
상기 식 (I)에서, R2로 나타낸 「OR9」 및 「NR10R11」에서, R9, R10 및 R11는 각각 독립적으로 나타낸 (A) - (H)의 기를 구체적인 예로서 아래에 기술한다.
(A) 수소 원자
(B) C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있음)
(C) C2 ~ C6 알케닐 (예, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(D) C2 ~ C6 알키닐 (예, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(E) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(F) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기 (구체적인 예로, 전술한 Ar에서의 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」와 동일하다. 바람직한 예로서는, 페닐을 들 수 있음)
(G) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기(구체적인 예로서는, 전술한 Ar에서의 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」와 같다. 바람직한 예로서는, 피리딜을 들 수 있음)
(H) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기(구체적인 예로서는, 전술한 Ar에서의 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」와 같다. 바람직한 예로서는, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴을 들 수 있음)
R2로 나타낸 「OR9」 및 「NR10R11」의 R9, R10 및 R11가 각각 독립적으로 나타내는 기의 예로서는, 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 프로페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 피리딜이 바람직하다.
다음으로, 상기 식 (I) 에서, R2로 나타낸 「OR9」 및 「NR10R11」에서의 R9, R10 및 R11로서 각각 독립적으로 나타내는 (B) - (E)의 기가, 선택적으로 가질 수도 있는 치환기 (i) - (xvii)의 구체적인 예를 기술한다.
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(iii) 하이드록실
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 트리플루오로메틸옥시 등을 들 수 있음)
(v) 아미노
(vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(viii) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(ix) 카르복실
(x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xii) 카르바모일
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xv) C6 ~ C12 아릴 (예, 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 들 수 있음)
(xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴 (예, 피리딜, 티에닐, 퓨릴 등을 들 수 있음)
(xvii) 중수소 원자.
그 중에서도, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시 및 (xvii) 중수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (I)에서, R2로 나타낸 「OR9」 및 「NR10R11」의 R9, R10 및 R11으로서 각각 독립적으로 나타내는 (F) - (H)의 기가, 임의로 가질 수도 있는 치환기 (i) - (xxi)의 구체적인 예를 기술한다.
(i) 할로겐 원자 (예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 들 수 있음)
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(vi) 하이드록실
(vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 트리플루오로메틸옥시 등을 들 수 있음)
(viii) 아미노
(ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xi) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xiii) 카르복실
(xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xv) 카르바모일
(xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐 (예, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xix) 아미노설포닐
(xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐 (예, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
(xxi) 중수소 원자
그 중에서도, (i) 할로겐 원자, (iii) 시아노, (vi) 하이드록실, (xxi) 중수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (I)에서, R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성되는 5 또는 6원환의 복소환의 예로서는, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 트리아진, 옥사디아진, 티아디아진 등의 방향족 복소환 및 이들 포화 또는 부분 포화 복소환을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 이미다졸, 이미다졸린, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸린, 테트라졸, 1,2,4-옥사디아졸린, 1,2,4-티아디아졸린, 디하이드로 피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 디하이드로-1,2,4-트리아진, 테트라하이드로-1,2,4-트리아진, 디하이드로-1,2,4-옥사디아진, 테트라하이드로-1,2,4-옥사디아진, 디하이드로-1,2,4-티아디아진, 테트라하이드로-1,2,4-티아디아진(바람직하게는, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-트리아졸린, 1,2,4-옥사디아졸린 및 테트라하이드로-1,2,4-옥사디아진)을 들 수 있다.
상기 식 (I)에서, R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성되는 5 또는 6원환의 복소환이 임의의 가질 수도 있는 치환기 (A) - (K) 기에 대한 구체적인 예를 아래에 기술한다.
(A) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(B) 옥소
(C) 하이드록실
(D) C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있음)
(E) C2 ~ C6 알케닐 (예, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 5-헥센-1-일 등을 들 수 있음)
(F) C2 ~ C6 알키닐 (예, 2-부틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 5-헥신-1-일 등을 들 수 있음)
(G) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(H) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기(구체적인 예는 전술한 Ar에서의 「C6 ~ C14 방향족 탄화수소기」와 같다. 바람직한 예로서는, 페닐을 들 수 있음)
(I) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기(구체적인 예는 전술한 Ar에서의 「탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기」와 같다. 바람직한 예로서는, 피리딜을 들 수 있음)
(J) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기(구체적인 예는 전술한 Ar에서의 「상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기」와 같다. 바람직한 예로서는, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴을 들 수 있음)
(K) 중수소 원자.
그 중에서도, (A) 할로겐 원자, (B) 요오드, (C) 하이드록실, (D) C1 ~ C6 알킬 및 (K) 중수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (I)에서, R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성되는 5 또는 6원환의 복소환이 선택적으로 1 ~ 3개 가질 수도 있는 치환기 (D) - (G) 기에 대한 구체적인 예를 기술한다.
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(iii) 하이드록실
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 트리플루오로메틸옥시 등을 들 수 있음)
(v) 아미노
(vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(viii) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(ix) 카르복실
(x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xii) 카르바모일
(xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xv) C6 ~ C12 아릴 및 (예, 페닐, 나프틸, 비페닐 등을 들 수 있음)
(xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴(예, 피리딜, 티에닐, 퓨릴 등을 들 수 있음)
(xvii) 중수소 원자.
상기 식 (I)에서, R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성되는 5 또는 6원환의 복소환이 선택적으로 1 ~ 3개 가질 수도 있는 치환기 (H) - (J) 기에 대한 구체적인 예를 기술한다.
(i) 할로겐 원자(예, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있음)
(ii) 니트로
(iii) 시아노
(iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등을 들 수 있음)
(v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬 (예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 들 수 있음)
(vi) 하이드록실
(vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 트리플루오로메틸옥시 등을 들 수 있음)
(viii) 아미노
(ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N-메틸아미노 등을 들 수 있음)
(x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노 (예, N,N-디메틸아미노 등을 들 수 있음)
(xi) 5 ~ 6원 환형 아미노 (예, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 등을 들 수 있음)
(xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있음)
(xiii) 카르복실
(xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있음)
(xv) 카르바모일
(xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (예, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일 등을 들 수 있음)
(xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐 (예, 메탄설포닐 등을 들 수 있음)
(xix) 아미노설포닐
(xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐 (예, N-메틸아미노설포닐 등을 들 수 있음)
(xxi) 중수소 원자.
상기 식 (I)의 화합물에 대한 바람직한 예로서 아래의 것을 들 수 있다.
1. 상기 식 (I)에서, X가 직쇄형 또는 분지형 C1 ~ C6 알킬렌이고, Ar이 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기인, 상기 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
2. 상기 식 (I)에서, Ar이 페닐기이고, 상기 Ar 기가, 임의로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시 및 (xxxi) 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기로 치환될 수도 있는, 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
3. 상기 식 (I)에서, W가 (1) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기인, 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
4. 상기 식 (I)에서, Z가 (1) 결합 또는 (2) CR4R5 [R4 및 R5는 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) 중수소 원자,
(C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬, 또는
(D) (i) 할로겐 원자, 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬]인, 상기 3에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
5. 상기 식 (I)에서, W가 수소 원자 또는 중수소 원자인, 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
6. 상기 식 (I)에서,
Z가 (1) 결합 또는 (2) CR4R5 이고,
R4 및 R5가, 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) 중수소 원자
(C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
(D) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬,
(E) COOR6 (R6는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬임) 또는,
(F) CONR7R8(R7 및 R8는, 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (ix) C6 ~ C12 아릴 및 (x) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 ~ 3개 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬,
(c) C6 ~ C14 방향족 탄화수소환기, 또는
(d) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기이되,
상기 (c) - (d) 기는, 임의로, (i) 할로겐 원자, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xxvii) 아미노설포닐 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxix) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수도 있음]임)인, 상기 5에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
7. 상기 식 (I)에서,
R1이 (1) 수소 원자, 또는 (2) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬이고,
R2가 (1) OR9 또는 (2) NR10R11이고,
R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로,
(A) 수소 원자,
(B) C1 ~ C6 알킬,
(C) C2 ~ C6 알케닐,
(E) C3 ~ C6 사이클로알킬,
(F) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기 또는
(G) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기이되,
상기 (B) - (E)의 기는, 임의로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실 및 (xv) C6 ~ C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xviii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환될 수도 있으며,
또한, 상기 (F) - (G)의 기는, 임의로, (i) 할로겐 원자, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노 및 (xiii) 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수도 있는, 상기 1 - 6에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
8. 상기 식 (I)에서,
R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성하는 복소환이, (1) 이미다졸, (2) 트리아졸, (3) 옥사디아졸, 또는 (4) 옥사디아진 또는 이들의 부분 수소화체이고,
상기 (1) - (4)는, 임의로, (A) 할로겐 원자, (B) 요오드, (C) 하이드록실, (D) C1 ~ C6 알킬 및 (K) 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환될 수도 있는, 상기 1 - 6에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
9. 화합물이
(1) 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[피리딘-2-일옥시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산,
(2) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산,
(3) 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[2, 2,2-트리플루오로에톡시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산,
(4) 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산,
(5) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-4-메틸-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산,
(6) (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산,
(7) 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산,
(8) {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산,
(9) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산, 또는
(10) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산인, 상기 1에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
식 (I)의 화합물은 필요에 따라 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 치환기로서 아민 등의 염기성 기를 가지는 경우, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 광산(mineral acid)과의 염, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레인산, 옥살산, 구연산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기 카르복시산과의 염, 또는 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 하이드록시벤젠설폰산 등의 설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 식 (I)의 화합물이 치환기로서 카르복시산 등의 산성 기를 가지는 경우, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속염, 또는 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌 디아민, 프로판 디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 라이신(Lysine), 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그 염은, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 포름산, 포름산에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 에틸 아세테이트, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸 등의 용매와의 용매화물, 또는 비용매화물 중 임의의 것일 수 있다.
2. 식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물의 제조법에 대한 설명
이하, 식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물의 제조법을 설명한다.
식 (I)의 화합물 또는 그 염은, 이하에 설명하는 2가지 제조법 (A) 및 (B)의 한가지 또는 두가지 방법 모두에 의해 제조할 수 있다.
제조법 (A)
식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물은, 예를 들면, 식:
Figure pct00004
{식에서,
Ar, W, X, Z, R1 및 R2는 상기한 정의와 동일하며,
R12는 (1) OH 또는 (2) NHR11(여기서 R11은 상기 정의와 동일함)를 나타내고,
R13은 (1) OR14, (2) NR11R14(여기서 R11은 상기한 정의와 동일하며, R14는 포르밀, C1 ~ C6 알킬카르보닐, C2 ~ C6 알케닐카르보닐, C2 ~ C6 알키닐카르보닐, C3 ~ C6 사이클로알킬카르보닐, C6 ~ C14 알릴카르보닐, C1 ~ C10 헤테로알릴카르보닐, 또는 C1 ~ C6 알콕시카르보닐을 나타냄), 또는 (3) 2개의 C1 ~ C6 알콕시로 치환된 C2 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 옥소를 나타내고,
P는 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 알릴카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 아릴설포닐로 표시되는 보호기 또는 R1(R1은 상기 정의와 동일함)를 나타내고,
P'은 수소 원자 또는 P(P는 상기 정의와 동일함)으로 표시되는 보호기를 나타내고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시를 나타내고,
Q3 및 Q4는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴설포닐옥시기, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C4 알킬설포닐 옥시기, 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시를 나타냄}로 기술된 방법으로 합성할 수 있다.
R13으로 표시되는 (3) 2개의 C1 ~ C6 알콕시로 치환된 C2 ~ C6 알킬기의 예로, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 등이 사용된다.
R14로 표시되는 기의 예로서는, 포르밀, C1 ~ C6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등), C2 ~ C6 알케닐카르보닐 (예, 아크릴로일 등), C2 ~ C6 알키닐카르보닐 (예, 프로피오로일 등), C3 ~ C6 사이클로알킬카르보닐 (예, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등), C6 ~ C14 알릴카르보닐 (예, 벤조일, 나프토일 등), C1 ~ C10 헤테로알릴카르보닐 (예, 피리딜카르보닐, 이미다조일카르보닐 등), C1 ~ C6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐)등이 사용된다.
P로 표시되는 「보호기」의 예로서는, 아릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지상의 C1 ~ C6 알킬옥시카르보닐 (예, t-부톡시카르보닐 등), 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지상의 C1 ~ C6 알킬카르보닐 (예, 트리플루오로아세틸 등), 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬(예, 벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질 등), 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 알릴카르보닐 (예, 벤조일, p-니트로벤조일), 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 아릴설포닐 (예, p-톨루엔설포닐 등) 등이 사용된다.
Q1 및 Q2로 표시되는 치환기로서는, 할로겐 원자(예, 염소, 브롬), 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시 (예, 페닐 옥시, p-니트로페닐옥시, p-클로로페닐옥시, 2-클로로페닐옥시 등) 등이 사용된다.
Q3 및 Q4로 표시되는 치환기로서는, 할로겐 원자(예, 염소, 브롬), 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴설포닐옥시 (예, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등), 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C4 알킬설포닐옥시 (예, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등), 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시 (예, 페닐옥시, p-니트로페닐옥시, p-클로로페닐옥시, 2-클로로페닐옥시 등) 등이 사용된다.
화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV), 화합물 (V), 화합물 (VI), 화합물 (VII), 화합물 (VIII), 화합물 (IX), 화합물 (X), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII)는 염일 수도 있다. 바람직한 염에 대한 구체적인 예는, 전술한 식 (I)의 화합물의 염에 대한 예와 동일하다.
다음으로, 제조법 (A)를 도시한 상기 반응식을 설명한다.
먼저, 예컨대, WO06-059801호 공보에 기재된 방법에 따라, 화합물 (II)과 화합물 (VIII)을 반응시켜, 화합물 (III)로 변환시킨 다음, 화합물 (IX)과 반응시켜, 화합물 (IV)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물 (IV)는, 예를 들면, WO07-139230호 공보에 기재된 방법에 따라, 화합물 (II)과 화합물 (X)의 반응에 의해서도 수득할 수 있다. 화합물 (IV)에서 P가 수소 원자인 화합물은, 화합물 (IV)의 보호기 P를 탈보호화함으로써 수득할 수 있으며, 아울러 화합물 (III)의 보호기 P를 탈보호 반응한 후 화합물 (IX)과 반응시켜 수득할 수 있다.
다음으로, 화합물 (IV)는, 예를 들어, 일반적인 티오카르보닐화 시약(로손 시약, 벨레우스 시약 등)을 사용하는 공지의 방법에 따라 수행하여, 화합물 (V)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물 (V)에서 P가 수소 원자인 화합물은, 화합물 (IV)의 P가 수소 원자인 화합물을 사용하여 티오화 반응을 행함으로써 수득할 수 있다.
화합물 (I)에서 R2가 (1) OR9 및 (2) NR10R11인 화합물은, 화합물 (V)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R2-NH2(R2는 (1) OR9 또는 (2) NR10R11임) 또는 그 염을 반응시키고, 필요에 따라서는 탈보호 반응을 행함으로써 수득할 수 있다. P가 보호기인 경우, 탈보호 반응은 화합물 (V)과 R2-NH2의 반응 전 또는 후에 실시할 수 있다. R2-NH2의 염을 사용하는 경우에는, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 반응을 행할 수 있다.
화합물 (I)에서 R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성하는 화합물은, 화합물 (V)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R12-NH2 (R12는 (1) OH 또는 (2) NHR11임) 또는 그 염을 반응시켜, 화합물 (VI)을 수득한 후, 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)을 반응시켜 환화 반응을 행하고, 필요한 경우 탈보호 반응을 행함으로써 수득할 수 있다. P'가 보호기인 경우, 탈보호 반응은 화합물 (V)과 R12-NH2의 반응 전에 실시해도 되고, 또한 반응 후에 실시해도 된다. R12-NH2의 염을 사용하는 경우에는, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에서도 화합물 (VI)로의 변환 반응을 행할 수 있다. 또한, 화합물 (VI)과 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)과의 반응에 의한 환화 반응은, 동일 계에서 한번에 수행할 수 있으며, 또는 화합물 (VI)과 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)과의 반응으로 수득되는 중간체를 분리한 다음 단계적으로 환화 반응을 수행할 수도 있다.
또한, 화합물 (I)에서 R1 및 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성하고 있는 화합물은, 화합물 (V)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R13-NH2 {R13은, (1) OR14, (2) NR11R14(R11 및 R14는 상기 정의와 동일함) 또는 (3) 2개의 C1 ~ C6 알콕시로 치환된 C2 ~ C6 알킬기임} 또는 그 염을 반응시켜 화합물 (VII)을 수득한 후, 산 촉매(예, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등)의 존재하 또는 비존재하에서 화합물 (VII)의 환화 반응을 행하고, 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써 수득할 수 있다. P'가 보호기인 경우, 탈보호 반응은 화합물 (V)과 R13-NH2의 반응 전 또는 반응 후에 실시할 수 있다. R13-NH2의 염을 사용하는 경우에는, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에서도 화합물 (VII)로의 변환 반응을 행할 수 있다. 또한, 화합물 (VII)의 환화 반응은, 화합물 (V)의 화합물 (VII)로의 반응과 동일 계에서 한번에 수행하거나, 또한 화합물 (VII)을 분리하여 단계적으로 환화 반응을 수행할 수도 있다.
제조법 (B)
식 (I)의 화합물, 그 염 또는 그 용매화물은, 예를 들면, 식:
Figure pct00005
{식에서, Ar, W, X, Z, R1, R2, R12, R13, R15, R16, P, P', Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 상기 정의와 동일함}으로 표시되는 방법에 따라 합성할 수 있다.
화합물 (II), 화합물 (XIII), 화합물 (XIV), 화합물 (XV), 화합물 (XVI), 화합물 (XVII), 화합물 (VIII), 화합물 (IX), 화합물 (X), 화합물 (XI) 및 화합물 (XII)은 염일 수도 있다. 바람직한 염에 대한 구체적인 예는, 전술한 식 (I)의 화합물의 염에 대한 예와 동일하다.
먼저, 화합물 (II)로부터, 예를 들면, 일반적인 티오카르보닐화 시약(로손 시약, 벨레우스 시약 등)을 사용하는 공지의 방법에 따라 수행하여, 화합물 (XIII)을 수득할 수 있다.
화합물 (XIV)에서 R2가(1) OR9 및 (2) NR10R11(R9, R10 및 R11은 각각 상기 정의와 동일함)인 화합물은, 전술한 바와 같이 수득한 화합물 (XIII)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R2-NH2 또는 그 염을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 화합물 (XIV)에서 R2와 P (P는 R1를 나타내며, R1 및 R2는 상기 정의와 동일함)가 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성하고 있는, 화합물은, 전술한 바와 같이 수득한 화합물 (XIII)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R12-NH2 (R12는 (1) OH 및 (2) NHR11임) 또는 그 염을 반응시켜, 화합물 (XV)을 수득한 후, 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)을 반응시켜 환화 반응을 행함으로써 수득할 수 있다.
또한, 화합물 (XIV)에서 R2와 P (P는 R1를 나타냄: R1 및 R2는 상기 정의와 동일함)가 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성하고 있는, 화합물은, 전술한 바와 같이 수득한 화합물 (XIII)에 대하여, 예를 들면, 금속 촉매(예, 아세트산 수은, 아세트산 은 등)의 존재 하에, R13-NH2 {R13은 (1) OR14, (2) NR11R14 (R11 및 R14는 상기 정의와 동일함) 또는 (3) 2개의 C1 ~ C6 알콕시로 치환된 C2 ~ C6 알킬기임} 또는 그 염을 반응시켜 화합물 (XVI)을 수득한 다음, 산 촉매(예, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 등)의 존재하 또는 비존재하에서 화합물 (XVI)의 환화 반응을 행함으로써도 수득할 수 있다.
상기에서 얻어진 화합물 (XIV)에, 예를 들면, WO07-139230호 공보에 기재된 방법에 따라 화합물 (X)을 반응시키고, 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써 화합물 (I)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물 (XIV)을, 예를 들면, WO06-059801호 공보에 기재된 방법에 따라 화합물 (VIII)과 반응시켜 화합물 (XVII)로 변환시킨 후, 화합물 (IX)과의 반응을 행하고, 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써, 화합물 (I)을 수득할 수 있다.
상기 (A) 또는 (B) 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물 (I)이 보호기를 가지고 있는 경우에는 탈보호 반응, 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지고 있는 경우에는 수소 첨가 반응, 니트로기를 가지고 있는 경우에는 환원 반응, 카르복시산을 가지고 있는 경우에는 에스테르화 반응 및 아미드화 반응, 에스테르기를 가지고 있는 경우에는 가수분해 반응, 아미노기 또는 하이드록실기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응 및 (iii) 설포닐화 반응, 1급 또는 2급 아미드기를 가지고 있는 경우에는 (i) 알킬화 반응, (ii) 아실화 반응 및 (iii) 설포닐화 반응 등을 이용하고, 통상적인 방법에 따라 1 공정 - 5 공정으로 관능기를 변환할 수 있는 경우에는, 상기 (A) 또는 (B)의 반응 후에, 필요에 따라서는, 관능기 변환을 수행하여, 관능기 변환된 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
상기 제조법 (A) 또는 (B)에서, 출발 원료로서 사용되는 화합물 (II) 또는 반응제로서 사용되는 화합물 (IX) 및 (X)은, 예를 들면, WO06-059801호 공보나 WO07-139230호 공보에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다. 아울러, 화합물 (IX) 및 (X)은 시판되는 제품이나 공지의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (II)에서 X가 메틸렌인 화합물은, 예를 들면, 식:
Figure pct00006
{식에서,
Ar, P, P'은 각각 상기한 정의와 동일하며,
R17은 (1) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 트리클로로에틸 등) 또는 (2) 1 ~ 3개의 (i) C1 ~ C6 알콕시 또는 (ii) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬(예, 벤질, 4-메톡시벤질 등)을 나타내고,
R18 및 R19는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자 또는 (ii) C1 ~ C6 알킬을 나타내고, 여기서 R18 및 R19는 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환을 형성할 수도 있으며, 이때 X는 메틸렌을 나타냄}으로 도시한 방법으로 합성할 수 있다.
즉, 시판 또는 공지의 화합물 (XVIII)과 화합물 (XIX)을 반응시키고, 필요에 따라서는, 탈보호를 행하여, 화합물 (XX)을 수득할 수 있다. 이어, 예를 들면, 일반적인 축합제(예, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지의 방법에 따라, 수득한 화합물 (XX)을 글리신 유도체(XXI) 또는 그 염과 축합시켜, 화합물 (XXII)을 수득할 수 있다. 수득되는 화합물 (XXII)은, 예를 들면, 수산화 나트륨 등에 의한 가수분해 반응 등의 공지 방법에 따라 탈보호화하여, 화합물 (XXIII)을 제조할 수 있다. 이 때 필요에 따라서는, 상기 가수분해 반응 전, 후 또는 가수분해 반응의 전과 후에, 예를 들면, 산이나 염기 등을 이용하여 공지의 방법에 따라 P'를 탈보호할 수 있으며, P'가 수소 원자인 경우에는 반드시 그럴 필요는 없다. 다음으로, 수득되는 화합물 (XXIII)을, 예를 들면, 일반적인 축합제(예, DCC 등)를 이용한 축합 반응 등의 공지의 방법에 따라 환화 축합함으로써, 화합물 (XXIV)을 제조할 수 있다. 수득되는 화합물 (XXIV) 및 붕소산 유도체(XXV)를, 예를 들면, 로듐이나 팔라듐 등의 중심 금속 전이 금속 촉매를 이용한 커플링 반응을 행함으로써 화합물 (II)을 수득할 수 있다.
상기 제조법 (A) 또는 (B)에서 반응제로 사용되는 R2-NH2, R12-NH2 및 R13-NH2 (또는 이들 염)는, 예를 들면, J. Med. Chem., 2005, 48, 1576 등에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있다. 또한, R2-NH2, R12-NH2, 및 R13-NH2 (또는 이들 염)는 시판 제품 또는 공지의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (XI) 및 (XII)은, 시판 제품 또는 공지의, 또는 공지의 방법에 의해 수득되는 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염 또는 그 용매화물, 및 화합물 (I) 제조의 합성 중간체의 치환기에 중수소를 포함하는 화합물은, 적절히 중수소화된 원료 및 반응제를 사용함으로써, 상기 (A) 또는 (B) 방법으로 합성할 수 있다. 중수소화된 원료 및 반응제는, 시판품 또는 공지의 것을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염 또는 그 용매화물, 화합물 (I) 제조의 합성 중간체, 화합물 (I) 제조의 원료 및 상기 (A) 또는 (B)의 합성법에 사용되는 반응제의 치환기에 중수소를 포함하는 화합물은, 예를 들면, Synthesis, 2009, 2674, Angewandte Chemie International Edition, 47, 29, 5394 등에 기재된 공지의 방법에 따라 원하는 위치를 중수소 치환함으로써 제조할 수도 있다.
상기 (A) 또는 (B)의 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염 또는 그 용매화물, 및 화합물 (I) 제조의 합성 중간체는, 공지의 수단, 예를 들면, 용매 추출, 액성 변환, 전용(轉溶), 염석, 정출(晶出), 재결정, 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다. 본 발명의 화합물 (I), 및 화합물 (I) 제조의 합성 중간체가 광학 활성체이며, 다른 한쪽의 광학 이성체를 포함하는 경우, 일반적인 광학 분할 수단에 의해 각각의 거울상 이성질체로 분할할 수도 있다.
상기 (A) 또는 (B) 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물 (I)이 치환기로서 아민 등의 알칼리성 기를 가지는 경우, 통상적인 방법에 따라, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 광산과의 염, 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레인산, 옥살산, 구연산, 사과산, 주석산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기 카르복시산과의 염, 또는 메탄설폰산, 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산, 하이드록시벤젠설폰산 등의 설폰산과의 염을 형성할 수 있다. 화합물 (I)이 치환기로서 카르복시산 등의 산성기를 가지는 경우, 통상적인 방법에 따라, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속염, 또는 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 라이신(Lysine), 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸 에탄올 아민, 4-하이드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기 염기와의 염을 형성할 수 있다.
상기 (A) 또는 (B) 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염은, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 포름산, 포름산에틸, 아세트산, 아세트산 메틸, 에틸 아세테이트, 아세트산 프로필, 아세트산 이소부틸 등의 용매 또는 이들을 포함하는 혼합 용매와 접촉시키거나, 또는 이들 용매를 사용하여 재결정화 등을 수행함으로써, 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염 또는 그 용매화물은, 우수한 키마제 저해 작용을 가지며, 독성이 낮으므로(LD50 > 1g/kg), 포유 동물(예, 사람, 랫, 마우스, 개, 소 등)를 대상으로 안전하게, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
이들의 예방 또는 치료제의 투여 경로서는 경구 및 비경구 모두 가능하다.
본 발명에서 이용되는 제제(製劑)는, 활성 성분으로서, 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 이외에도, 다른 의약 성분을 더 포함할 수 있다.
이러한 의약 활성 성분의 예로서는, 스테로이드제(예, 베타메타손(betamethasone) 등), 면역 억제제(예, 타크롤리무스(tacrolimus), 피메크롤리무스(pimecrolimus) 등), 항알레르기제(클레마스틴 푸마레이트(clemastine fumarate), d-클로르페니라민 말레에이트(d-chlorpheniramine maleate), 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드(cyproheptadine hydrochloride), 프로메타진 하이드로클로라이드(promethazine hydrochloride), 호모클로르사이클리진 하이드로클로라이드(homochlorcyclizine hydrochloride), 메퀴타진(mequitazine), 디펜하이드라민 하이드로클로라이드(diphenhydramine hydrochloride), 에바스틴(ebastine), 세티리진 하이드로클로라이드(cetirizine hydrochloride), 올로파타딘 하이드로클로라이드(olopatadine hydrochloride), 펙토페나딘 하이드로클로라이드(fexofenadine hydrochloride), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglicate), 에메다스틴 디푸마레이트(emedastine difumarate), 수플라타스트 토실레이트(suplatast tosilate), 에피나스틴 하이드로클로라이드(epinastine hydrochloride) 등) 등을 들 수 있다. 이들 성분은, 본 발명의 목적이 달성되는 한, 특별히 한정되지 않으며, 적절하게 적당한 비율로 사용 가능하다. 제형의 구체적인 예로서는, 정제(당의정, 막 코팅정을 포함함), 환제, 캡슐제(마이크로캡슐을 포함함), 과립제, 미립제, 산제, 시럽제, 유제, 현탁제, 주사제, 흡입제, 연고, 점안제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상적인 방법(예, 일본약방에 기재된 방법 등)에 따라 조제할 수 있다.
본 발명의 제제에서 본 발명의 화합물의 함유량은 제제의 형태에 따라 상이하지만, 통상적으로는 상기 제제 총 중량에 대해 약 0.01 - 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 - 약 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 - 약 20 중량% 정도이다.
구체적으로는, 정제의 제조법은, 의약품을 그대로, 또는 부형제, 결합제, 붕괴제 또는 그 외 적정 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 것을, 적당한 방법으로 과립화한 후, 활택제를 첨가한 후, 압축 성형하거나, 또는 의약품을 그대로, 또는 부형제, 결합제, 붕괴제, 또는 그 외 적정 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 것을, 직접 압축 성형하여 제조하거나, 또는 미리 제조한 과립을 그대로, 또는 적정 첨가제를 첨가하여 균등하게 혼합한 후 압축 성형하여 제조할 수도 있다. 또한, 상기 제제에, 필요에 따라, 착색제, 교미제(矯味劑) 등을 가할 수 있다. 또한, 상기 정제는 적정 코팅제로 코팅할 수도 있다.
주사제의 제조법은, 의약품의 일정량을, 수성 용제의 경우에는 주사 용수, 생리 식염수, 링거액 등에, 비수성 용제의 경우에는 통상적으로 식물성 오일 등에 용해, 현탁 또는 유화하여 일정량으로 제조하는 방법, 또는 의약품의 일정량을 취하여, 주사용 용기에 널어 밀봉하여 제조하는 방법이 있다.
경구용 제제 담체의 예로서는, 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 카르복실 메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 제제 분야에서 상용되고 있는 물질을 이용할 수 있다. 주사용 담체의 예로서는, 증류수, 생리 식염수, 글루코오스 용액, 수액제 등을 사용할 수 있다. 그 외에도, 제제에 일반적으로 이용할 수 있는 첨가제를 적절하게 첨가할 수도 있다.
이들 제제의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 경로, 투여 회수 등에 따라 상이하지만, 예를 들면, 성인의 환자에 대해, 1 일 당 유효 성분(본 발명의 화합물)으로 환산하여, 통상적으로 약 0.1 - 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 1 - 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 - 약 10 mg/kg을, 1일 1 - 3회로 분할하여 경구 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되지 않는다. 실시예 및 참고예에서, 목적물을 포함하는 분획은 TLC(박층 크로마토그래피)에 의한 관찰, 또는 LC/MS(액체 크로마토 그래프/질량 분석) 방법에 따른 분석에 의해 검출하였다. TLC 관찰에서는, TLC 플레이트로서 머크사의 60F254를, 검출 방법으로는 UV 검출기를 사용하였다. 질량 분석시에는 ESI법(전자 분무 이온화 방법)을 이용하여 양이온을 검출하였다.
참고예 1: 4-[(1S)-1-하이드록시에틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S1)
4-아세틸 벤조산 tert-부틸(3.33 g)의 테트라하이드로퓨란(23 mL) 용액에, 빙랭하에, (-)-B-클로로디이소피노캄페닐보란의 65% 헥산 용액(11.2 mL)을 적하한 후, 그 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 희석하였다. 얻어진 용액에 빙랭하에 디에탄올아민(4.3 mL)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출액을 여과하여, 여과액을 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 ~ 4/1)로 정제하여, 표제 화합물 (3.47 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.50(3H, d, J=6.5Hz), 1.59(9H, s), 1.90(1H, br.s), 4.87-4.99(1H, m), 7.41(2H, d, J=8.3Hz), 7.96(2H, d, J=8.3Ｈ)
참고예 2: 4-[(1R)-1-아미노에틸]벤조산 tert-부틸 염산염(화합물 S2)
공정(1): 화합물 S1(2.45 g)의 테트라하이드로퓨란(24 mL) 용액에, 빙랭하에, 프탈이미드(2.43 g), 트리페닐포스핀(5.78 g), 및 아조디카르본산 디에틸의 10% 톨루엔 용액(10 mL)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1 - 1/1)로 정제하여, 4-[(1R)-1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S2a)(2.21 g)을 수득하였다.
공정(2): 화합물 S2a(2.21 g)의 메탄올(22 mL) 용액에 60℃에서 하이드라진 수화물(0.92 mL)을 첨가하고, 그 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사에 물을 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 M 염산으로 역추출한 후, 수층을 4 M 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조한 후, 4 M 염산의 에틸 아세테이트 용액(1.6 mL)을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 헥산을 사용하여 트리튜레이션하고, 생성된 고체를 여과하여, 표제 화합물 (1.02 g)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.51(3H, d, J=6.5Hz), 1.55(9H, s), 4.48(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.1Hz), 7.93(2H, d, J=8.1Hz), 8.66(3H, br.s)
참고예 3: 4-[(1R)-1-아지드프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S3)
공정(1): 참고예 1에서의 원료인 4-아세틸 벤조산 tert-부틸 대신, 4-프로피오닐 벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 1과 동일하게 수행함으로써, 4-[(1S)-1-하이드록시 프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S3a)을 수득하였다.
공정(2): 화합물 S3a(3.62 g)의 테트라하이드로퓨란 용액에, 빙랭하에, 트리에틸아민(4.38 mL) 및 염화 메탄설포닐 (1.46 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 또한, 트리에틸아민(1.1 mL) 및 염화 메탄설포닐 (0.48 mL)을 첨가하여, 다시 30분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해하고, 빙랭하에 아지화 나트륨(1.32 g)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 19/1 - 9/1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.63 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.60(9H, s), 1.70-1.95(2H, m), 4.41(1H, t, J=7.1Hz), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 8.00(2H, d, J=8.1Hz)
참고예 4: 4-[(1R)-1-아미노프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S4)
화합물 S3(1.63 g)의 테트라하이드로퓨란(15.2 mL) 용액에, 빙랭하에, 물(0.8 mL), 트리페닐 포스핀(1.64 g)을 첨가하여, 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사에 톨루엔(20 mL)을 첨가한 다음, 0.5 M 염산(20 mL x 3)으로 추출하였다. 수층을 1 M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 8/1 - 3/1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다.
1Ｈ-NMR(CDCl3) δ 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.58(9H, s), 1.63-1.80(2H, m), 3.87(1H, t, J=6.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz)
MS: 236(M+H)+
참고예 5: 4-[(1R)-1-아미노펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S5)
참고예 1에서의 원료인 4-아세틸 벤조산 tert-부틸 대신, 4-펜타노일 벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 1, 참고예 3, 참고예 4와 동일하게 실시함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1Ｈ-NMR(CDCl3) δ 0.86(3H, t, J=7.1Hz), 1.09-1.22(1H, m), 1.23-1.35(3H, m), 1.59(9H, s), 1.60-1.717(2H, m), 3.90-3.96(1H, m), 7.35(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(2H, d, J=8.5Hz)
MS: 219(M-NH2)+
참고예 6: 4-클로로-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S6)
4-클로로-2-니트로벤조산(262 g)의 피리딘(1.3 L) 용액에, 실온에서, 염화 p-톨루엔설포닐 (272.6 g)를 천천히 첨가하고, 그 온도에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 tert-부틸 알코올(249 mL)을 적하한 후, 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(1 L)을 첨가하여 1.5시간 교반한 후, 석출물을 여과하였다. 용액을 농축하고, 잔사에 에틸 아세테이트(1.3 L)을 첨가하여, 물, 포화 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사에 메탄올(470 mL)을 첨가하고, 결정의 석출을 확인한 후, 추가로 물(142 mL)을 가하였다. 빙랭하에 1.5시간 교반한 후, 결정을 취하였다. 이와 같은 재결정화 조작을 재차 행하여, 표제 화합물 (297 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.55(9H, s), 7.61(1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.71(1H, d, J=8.5Hz), 7.79(1H, d, J=2.0Hz)
참고예 7: 2-니트로-4-부티릴 벤조산 tert-부틸(화합물 S7)
화합물 S6(15.45 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.1 g), 2-(디-tert-부틸포스피노)-2'-메틸비페닐(1.5 g), 및 인산 트리칼륨(18.6 g)을 반응 플라스크에 가하여, 반응계 내부를 아르곤 분위기로 조성한 후, 디메톡시에탄(300 mL) 및 n-니트로부탄(12 mL)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 3분간 격렬하게 교반하였다. 또한, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(75 mL)을 첨가하고, 반응계를 산소 분위기 하에서 2일간 교반하였다. 디메톡시에탄을 증류 제거하고, 얻어지는 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 - 6/1)로 정제하여, 표제 화합물 (17.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.57-1.59(9H, m), 1.74-1.86(2H, m), 2.98(2H, t, J=7.3Hz), 7.80(1H, d, J=7.7Hz), 8.20(1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 8.40(1H, d, J=1.6Hz)
참고예 8: 4-[(1R)-1-아미노부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸 D-주석산 염(화합물 S8)
참고예 1에서의 원료인 4-아세틸 벤조산 tert-부틸 대신, 화합물 S7을 사용하여, 참고예 1, 참고예 3, 참고예 4과 동일한 조작을 순차적으로 행함으로써, 수득한 4-[(1R)-1-아미노부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(1.48 g)을, 에탄올(10 mL)에 용해하고, 이 용액에 D-주석산(565 mg)을 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 용액을 서서히 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하여 0℃에서 추가로 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과함으로써 표제 화합물 (1.21 g)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.08-1.30(2H, m), 1.50(9H, s), 1.64-1.84(2H, m), 3.95(2H, s), 4.23-4.32(1H, m), 7.83-7.87(2H, m), 8.11(1H, s)
참고예 9: 4-[(1R)-1-아미노펜틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸 D-주석산 염(화합물 S9)
공정(1): 참고예 7에서의 반응제인 n-니트로부탄 대신, n-니트로펜탄을 사용하여 참고예 7과 동일하게 수행함으로써, 2-니트로-4-펜타노일 벤조산 tert-부틸(화합물 S9a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 1에서의 원료인 4-아세틸 벤조산 tert-부틸 대신, 화합물 S9a를 사용하여 참고예 8과 동일한 조작을 순차적으로 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 309(M+H)+
참고예 10: 4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸 D-주석산 염(화합물 S10)
공정(1): 참고예 7에서의 반응제인 n-니트로부탄 대신, 니트로에탄을 사용하여 참고예 7과 동일하게 수행함으로써, 2-니트로-4-아세틸 벤조산 tert-부틸(화합물 S10a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 1에서의 원료인 4-아세틸 벤조산 tert-부틸 대신, 화합물 S10a를 사용하여 참고예 8과 동일한 조작을 순차적으로 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.44(3H, d, J=6.9Hz), 1.50(9H, s), 3.17(3H, s), 3.94(2H, s), 4.47(1H, ｑ, J=6.9Hz), 7.83-7.91(2H, m), 8.13(1H, d, J=0.8Hz)
MS: 267(M+H)+
참고예 11: 2-아미노-4-아미노메틸벤조산 tert-부틸(화합물 S11)
공정(1): 참고예 7에서의 반응제인 n-니트로부탄 대신, 니트로메탄을 사용하여 참고예 7과 동일하게 수행함으로써, 2-니트로-4-니트로메틸벤조산 tert-부틸(화합물 S11a)을 수득하였다.
공정(2): 화합물 S11a(1.69 g)의 에탄올 용액에 Raney nickel을 첨가하여, 수소 분위기 하에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한 후, 셀라이트가 적층된 유리 필터로 여과하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올 = 10/4/1)로 정제하여, 표제 화합물 (308 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.58(9H, s), 3.78(2H, s), 5.70(2H, br.s), 6.56(1H, dd, J=1.2, 8.3Hz), 6.60(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.3Hz)
참고예 12: 2-(벤질옥시)-4-(1-아미노에틸) 벤조산 tert-부틸(화합물 S12)
공정(1): 참고예 6에서의 원료인 4-클로로-2-니트로벤조산 대신, 2-(벤질옥시)-4-클로로벤조산을 사용하여, 참고예 6과 동일하게 수행함으로써, 2-(벤질옥시)-4-클로로벤조산 tert-부틸(화합물 S12a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 7에서의 원료인 화합물 S6 대신 화합물 S12a를, 반응제인 n-니트로부탄 대신 니트로에탄을 사용하여, 참고예 7과 동일하게 수행함으로써, 2-(벤질옥시)-4-아세틸 벤조산 tert-부틸(화합물 S12b)의 결정 생성물을 수득하였다.
공정(3): 화합물 S12b의 결정 생성물(6.89 g)의 에탄올(10 mL) 용액에 하이드록실 아민 염산염(1.3 g), 아세트산 나트륨(2.09 g)을 가한 후, 4시간 가열 환류하였다. 실온에서 방랭한 후, 농축하고, 잔사에 물을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔사를 아세트산(170 mL)에 용해하고, 아연 분말(17 g)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축한 다음, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올 = 4/6 - 0/1)로 정제하여, 표제 화합물 (3.21 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.34(3H, d, J=6.9Hz), 1.51-1.54(9H, m), 4.07-4.14(1H, m), 5.16(2H, s), 6.94(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 7.02(1H, d, J=1.2Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.49(2H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz)
참고예 13: 2-(벤질옥시)-4-(1-아미노프로필) 벤조산 tert-부틸(화합물 S13)
공정(1): 참고예 7에서의 원료인 화합물 S6 대신 화합물 S12a를, 반응제인 n-니트로부탄 대신 n-니트로프로판을 사용하여, 참고예 7과 동일하게 수행함으로써, 2-(벤질옥시)-4-프로피오닐 벤조산 tert-부틸(화합물 S13a)의 결정 생성물을 수득하였다.
공정(2): 참고예 12 공정(3)의 원료인 화합물 S12b의 결정 생성물 대신, 공정(1)에서 수득한 화합물 S13a의 결정 생성물을 사용하여, 참고예 12의 공정(3)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.81(3H, t, J=7.5Hz), 1.52(9H, s), 1.58-1.80(2H, m), 2.03(3H, s), 3.83(1H, t, J=7.1Hz), 4.60(3H, br.s), 5.16(2H, s), 6.90(1H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 6.98(1H, d, J=1.2Hz), 7.28-7.34(1H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.48(2H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 342(M+H)+
참고예 14: 2-아미노-4-[(1R)-1-아미노펜틸]벤조산 tert-부틸토실산염(화합물 S14)
참고예 12의 공정(3)의 원료인 화합물 S12b 대신, 화합물 S9a의 결정 생성물을 사용하여, 참고예 12의 공정(3)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.1Hz), 0.96-1.32(4H, m), 1.53(9H, s), 1.64-1.88(2H, m), 2.29(3H, s), 3.98-4.08(1H, m), 6.59(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 6.73(1H, d, J=1.6Hz), 7.06-7.16(2H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 8.19(2H, br.s)
참고예 15: 2-[(1R)-1-아미노프로필]옥사졸 4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 염산염(화합물 S15)
공정(1): (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부탄산(5 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(7.1 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(5 g), L-세린메틸에스테르 염산염(5.7 g) 및 N,N-디에틸이소프로필 아민(6.4 mL)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4/6 - 3/7)로 정제하여, (2S)-2-{[2R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노]부틸릴아미노}-3-하이드록시 프로판산 메틸 에스테르(화합물 S15a)(5.27 g)를 수득하였다.
공정(2): 화합물 S15a(2.64 g)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에, -20℃에서, 트리플루오로 N,N-디에틸 설파이드(DAST)(1.26 mL)를 적하하고, 그 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 브로모트리클로로메탄(3.0 mL), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(4.5 mL)을 순차적으로 첨가하여, 0℃에서 4시간 교반한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 8/2 - 7/3)로 정제하여, 2-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필]옥사졸 4-카르복시산메틸 에스테르(화합물 S15b)(1.0 g)를 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.44(9H, s), 1.78-1.91(1H, m), 1.91-2.04(1H, m), 3.92(3H, s), 4.83-4.94(1H, m), 5.17-5.26(1H, m), 8.19(1H, s)
MS: 229(M-tBu)+
공정(3): 화합물 S15b(1.0 g)의 메탄올(20 mL) 용액에 4 M 수산화 나트륨 수용액(1.18 mL)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 메탄올을 증류 제거하고, 잔사를 물, 에틸 아세테이트로 희석하여 층분리하였다. 수층을 6 M 염산을 사용하여 pH4로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 조합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축함으로써, 2-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필]옥사졸 4-카르복시산(화합물 S15c)(0.76 g)을 수득하였다.
공정(4): 화합물 S15c(0.76 g)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.65 g), 4-디메틸아미노피리딘(34 mg), 2,2,2-트리클로로에탄올(0.4 mL)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물, 포화 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 6/1 - 3/1)로 정제하여, 2-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필]옥사졸 4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르(화합물 S15d)(0.75 g)을 수득하였다.
공정(5): 화합물 S15d(0.75 g)에 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액(5 mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하여, 표제 화합물 (0.51 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.11(3H, t, J=7.5Hz), 2.27-2.38(2H, m), 4.75-4.83(1H, m), 4.92(1H, d, J=14.2Hz), 4.93(1H, d, J=14.2Hz), 8.39(1H, s), 9.43(3H, br.s)
MS: 301(M+H)+
참고예 16: 2-[(1R)-1-아미노프로필]티아졸 4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸 염산염(화합물 S16)
공정(1): {[(1R)-1-아미노-1-티옥소]부탄-2-일}카르바민산 tert-부틸 에스테르(2.8 g)의 디메톡시 에탄(60 mL) 용액에, 0℃에서, 탄산수소칼륨(10.3 g), 브로모 피루브산 에틸(4.9 mL)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 30분간, 그리고 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 클로로포름으로 희석한 다음, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 디메톡시 에탄(60 mL)에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로 아세트산 무수물(3.6 mL), 피리딘(4.7 mL)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 포화 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 - 6/1)로 정제하여, 2-[(1R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필]티아졸 4-카르복시산 에틸(화합물 S16a)(4.25 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, t, J=7.7Hz), 1.45(9H, s), 1.79-1.94(1H, m), 2.09-2.22(1H, m), 4.38-4.46(2H, m), 4.88-5.00(1H, m), 5.17-5.27(2H, m), 8.08(1H, s)
MS: 315(M+H)+
공정(2): 참고예 15의 공정(3)에서의 원료인 화합물 S15b 대신, 화합물 S16a를 사용하여, 참고예 15의 공정(3) - (5)와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.88(1H, m), 1.97-2.11(1H, m), 4.28-4.34(1H, m), 4.95-5.03(2H, m), 8.26(1H, s)
MS: 316(M+H)+
참고예 17: (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-메틸-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S17)
공정(1): 수소화 나트륨의 60% 유분산물(1.9 g)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 용액에, 빙랭하에, 옥화 메틸(2.7 mL)을 가한 후, WO06-059801호 공보에 기재된 (2S)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산(5 g)의 테트라하이드로퓨란(20 mL) 용액을 천천히 가한 후, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 용액에 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고 층분리하였다. 유기층을 물(20 mL)로 추출하고, 먼저 수득한 수층과 조합하여, 6 M 염산을 사용하여 액성을 산성(pH2)화 하였다. 이 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물, 포화 티오 소듐 설페이트 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, (2S)-3-[tert-부톡시카르보닐 (메틸)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질) 프로판산(5.28 g)(화합물 S17a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S17a(7.12 g)의 아세토니트릴 용액(75 mL)에, 실온 하, 글리신 에틸 에스테르 염산염(3.05 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.83 g) 및 트리에틸아민(2.62 mL)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(4.77 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 3% 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하여 포화 황산 수소 칼륨 및 포화 식염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, N-[2S)-3-[tert-부톡시카르보닐 (메틸)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노일]글리신 에틸 에스테르(9.04 g)(화합물 S17b)를 얻었다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 S17b(9.04 g)의 에탄올(35 mL) 용액에, 메탄설폰산(2.7 mL)을 첨가하여, 40℃에서 14시간 교반한 후, 4 M 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 6 M 염산을 첨가하고, 완전히 농축시킨 후, 잔사에 물(10 mL)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 80℃에서 30분간 교반하였다. 현탁액을 실온까지 방랭 후, 다시 -20℃까지 냉각시켜, 그 온도에서 1.5시간 교반하였다. 고형물의 취하여 건조시킴으로써, N-[2S)-3-(메틸아미노)-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로파노일]글리신의 결정 생성물(2.7 g)(화합물 S17c)을 수득하였다.
공정(4): 1-하이드록시벤조트리아졸(339 mg) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(319 mg)의 아세토니트릴(15 mL) 용액을 60℃로 가열하고, 이 용액에 공정(3)에서 수득한 화합물 S17c(473 mg)를 분할 첨가하고, 첨가 종료 후, 60℃에서 15분간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방랭한 후, 물 및 에틸 아세테이트을 첨가하여 층분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 표제 화합물의 결정 생성물을 수득하였다. 이와 동일한 조작을 행하여 얻어진 표제 화합물의 결정 생성물을 모아, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 45/45/10 - 40/40/20)로 정제하여, 표제 화합물 (3.30 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.69(1H, dd, J=7.9, 13.6Hz), 2.91(3H, s), 3.15-3.36(3H, m), 3.41-3.52(1H, m), 3.83(3H, s), 3.91(1H, dd, J=6.1, 16.6Hz), 4.04(1H, dd, J=5.7, 16.6Hz), 6.00-6.13(1H, m), 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.16-7.18(1H, m), 7.18-7.22(1H, m)
MS: 297(M+H)+
참고예 18: O-(3,4-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염(화합물 S18)
공정(1): Molecular Sieve 4 A(1.5 g)의 디클로로에탄(120 mL) 현탁액에 3, 4-디플루오로 벤젠 붕소산(5.2 g), N-하이드록시프탈이미드(3.9 g), 및 피리딘(1.5 mL)를 순차적으로 첨가하여, 산소 분위기 하 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼을 사용하여 여과하고, 용출액을 농축하여, 2-(3,4-디플루오로페녹시)이소인돌린-1,3-디온(화합물 S18a)(2.55 g)을 수득하였다.
공정(2): 화합물 S18a(1.64 g)의 클로로포름(25 mL) 및 메탄올(2 mL) 용액에 하이드라진 1수화물을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 용액을 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 3/2)로 정제하여, 3,4-디플루오로페닐 하이드록실 아민(1.18 g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르(10 mL)에 용해하고, 0℃에서 4 M 염산/디옥산 용액을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 석출물을 취하여, 표제 화합물 (0.92 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 6.94-7.01(1H, m), 7.05-7.19(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 7.89-7.96(2H, m)
MS: 276(M+H)+
참고예 19: 4-[(1R)-1-이소시아나토프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S19)
화합물 S4(891 mg)의 염화 메틸렌(15 mL) 용액에, 빙랭하에, 2 M 수산화 나트륨 수용액(15 mL) 및 클로로포름산 트리클로로메틸(0.46 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 표제 화합물 (988 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.97(3H, t, J=7.3Hz), 1.59(9H, s), 1.77-1.92(2H, m), 4.61(1H, t, J=6.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.5Hz), 7.98(2H, d, J=8.5Hz)
참고예 20: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S20)
WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140c인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(1.35 g)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에, 빙랭하, 참고예 19에서 얻어진 화합물 S19(988 mg)을 첨가하여, 몇 분간 교반한 후, 칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 테트라하이드로퓨란 용액(0.29 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/2)로 정제하여, 표제 화합물 (2.07 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(9H, s), 1.71-1.97(2H, m), 2.40(1H, dd, J=9.3, 14.0Hz), 2.96-3.07(2H, m), 3.12(1H, dd, J=4.5, 14.0Hz), 3.45-3.63(1H, m), 3.71(6H, s), 3.78(3H, s), 3.85(3H, s), 4.20(1H, d, J=17.3Hz), 4.33(1H, d, J=13.8Hz), 4.78(1H, d, J=13.8Hz), 4.85(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.31(1H, d, J=17.3Hz), 6.08(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.8Hz), 6.93(1H, d, J=2.5Hz), 7.19(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.95(2H, d, J=8.3Hz), 9.52(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 724(M+H)+
참고예 21: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S21)
화합물 S20(1.67 g)의 염화 메틸렌(20 mL) 용액에 물(1 mL), 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노-p-벤조퀴논(1.57 g)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 설페이트, 클로로포름을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 여과 하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2 - 1/2)로 정제하여, 표제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.58(9H, s), 1.75-1.97(2H, m), 2.61(1H, dd, J=8.5, 13.8Hz), 3.19(1H, dd, J=5.3, 13.8Hz), 3.25-3.38(2H, m), 3.58-3.74(1H, m), 3.82(3H, s), 4.07(1H, d, J=17.5Hz), 4.82(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.34(1H, d, J=17.5Hz), 5.97(1H, br.s), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 7.13(1H, d, J=2.8Hz), 7.22(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.96(2H, d, J=8.3Hz), 9.54(1H, d, J=7.3Hz)
참고예 22: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S22)
화합물 S21(995 mg)의 테트라하이드로퓨란(25 mL) 용액에, 빙랭하에, 벨레우스 시약(582 mg)을 첨가하고, 동일 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 - 2/1)로 정제하여, 표제 화합물 (717 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.55(9H, s), 1.76-1.96(2H, m), 2.60(1H, dd, J=8.7, 13.8Hz), 3.20(1H, dd, J=4.7, 13.8Hz), 3.33-3.52(2H, m), 3.73-3.88(4H, m), 4.36(1H, d, J=17.9Hz), 4.71-4.89(1H, m), 5.91(1H, d, J=17.9Hz), 6.81(1H, d, J=8.5Hz), 7.13(1H, d, J=2.2Hz), 7.23(1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 7.29-7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.89(1H, br.s), 7.92-8.04(2H, d, J=8.1Hz), 9.43(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 504(M-tBu)+
실시예 1: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(이소프로폭시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 1)
공정(1): 화합물 S22(110 mg)의 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 메탄올(4 mL) 용액에, 빙랭하에, O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염(44 mg), 트리에틸아민(55 ㎕) 및 아세트산 수은(75 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축한 다음, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(이소프로폭시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(106 mg)을 얻었다(화합물 1a).
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 1a(102 mg)에 4 M 염산/에틸 아세테이트(4 mL)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 클로로포름/헥산으로 트리튜레이션하고, 생성된 고체를 여과함으로써 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.16(3H, d, J=6.3Hz), 1.18(3H, d, J=6.3Hz), 1.72-1.97(2H, m), 2.62(1H, dd, J=8.3, 13.6Hz), 3.07-3.30(2H, m), 3.30-3.44(1H, m), 3.65-3.73(1H, m), 3.81(3H, s), 4.11(1H, d, J=16.2Hz), 4.15-4.25(1H, m), 4.84(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.12-5.31(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, d, J=2.7Hz), 7.20(1H, dd, J=2.7, 8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 9.62(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 545(M+H)+
실시예 2: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(이소부톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 2)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-이소부틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.85-0.95(9H, m), 1.76-2.02(3H, m), 2.62(1H, dd, J=8.3, 14.0Hz), 3.11-3.30(2H, m), 3.32-3.43(1H, m), 3.61-3.75(3H, m), 3.82(3H, s), 4.11(1H, d, J=16.2Hz), 4.85(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.14-5.29(2H, m), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 7.15(1H, d, J=2.7Hz), 7.21(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 9.61(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 559(M+H)+
실시예 3: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[피리딘-2-일옥시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 3)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(피리딘-2-일)하이드록실 아민을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.81-1.95(2H, m), 2.71(1H, dd, J=7.3, 13.8Hz), 3.16(1H, dd, J=5.7, 13.8Hz), 3.34-3.51(1H, m), 3.60(1H, m), 3.77(1H, m), 3.84(3H, s), 4.25(1H, d, J=16.8Hz), 4.80(1H, dt, J=6.9, 6.9Hz), 5.29(1H, d, J=16.8Hz), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(1H, br.s), 7.16-7.25(3H, m), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 8.05(2H, d, J=8.1Hz), 8.09-8.21(2H, m), 9.60(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 580(M+H)+
실시예 4: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[사이클로프로필 메톡시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 4)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(사이클로프로필 메틸)하이드록실 아민을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.18-0.26(2H, m), 0.44-0.48(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.01-1.11(1H, m), 1.76-1.86(2H, m), 2.70(1H, dd, J=8.9, 14.3Hz), 2.98(1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 3.22(2H, d, J=8.5Hz), 3.56-3.74(2H, m), 3.80(3H, s), 3.83-3.95(1H, m), 4.64(1H, d, J=16.6Hz), 4.69-4.93(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.28(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.42(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 9.46(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 557(M+H)+
실시예 5: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,4-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 5)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신, 화합물 S18을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.7Hz), 1.74-1.85(2H, m), 2.72(1H, dd, J=8.9, 14.0Hz), 3.00(1H, dd, J=4.9, 14.0Hz), 3.18-3.22(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-4.01(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.76(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.88(1H, d, J=16.2Hz), 6.80-6.85(1H, m), 7.00-7.07(3H, m), 7.23-7.37(3H, m), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 7.91(2H, d, J=8.3Hz), 9.50(1H, d, J=7.7Hz), 12.85(1H, br.s)
MS: 615(M+H)+
실시예 6: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 6)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.93(2H, m), 2.72(1H, dd, J=8.7, 14.3Hz), 3.00(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.10-3.29(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84-4.01(1H, m), 4.65(1H, d, J=16.2Hz), 4.76(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.88(1H, d, J=16.2Hz), 6.94(1H, s), 6.98-7.16(5H, m), 7.28(1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.5Hz), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 7.91(2H, d, J=8.3Hz), 9.51(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 597(M+H)+
실시예 7: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 7)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.78-0.93(3H, m), 1.70-1.88(2H, m), 2.72(1H, dd, J=8.9, 14.5Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.5Hz), 3.14-3.28(2H, m), 3.79(3H, s), 3.86-4.05(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.4Hz), 4.77(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.89(1H, d, J=16.4Hz), 6.65-6.78(1H, m), 6.81-6.93(2H, m), 6.96-7.07(2H, m), 7.22-7.32(2H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 7.91(2H, d, J=8.3Hz), 9.50(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 597(M+H)+
실시예 8: 4-[(1R)-1-({[(6R)-3-[벤질옥시)이미노]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 8)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-벤질 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.5Hz), 1.78-2.00(2H, m), 2.61(1H, dd, J=8.5, 13.8Hz), 3.06-3.27(2H, m), 3.27-3.43(1H, m), 3.57-3.73(1H, m), 3.80(3H, s), 4.11(1H, d, J=16.2Hz), 4.85(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.90-5.04(2H, m), 5.14-5.37(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 7.13(1H, d, J=2.7Hz), 7.20(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.28-7.35(5H, m), 7.38(2H, d, J=8.3Hz), 8.05(2H, d, J=8.3Hz), 9.61(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 593(M+H)+
실시예 9: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[사이클로펜틸옥시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 9)
실시예 1에서의 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-사이클로펜틸하이드록시르아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.46-1.91(10H, m), 2.61(1H, dd, J=8.5, 13.8Hz), 3.09-3.29(2H, m), 3.29-3.44(1H, m), 3.58-3.76(1H, m), 3.81(3H, s), 4.11(1H, d, J=16.6Hz), 4.45-4.62(1H, m), 4.85(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.15-5.34(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 7.14(1H, d, J=2.5Hz), 7.20(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 9.61(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 571(M+H)+
참고예 23: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S23)
참고예 20에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(1.35 g) 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140B인 (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온을 사용하여, 참고예 20, 21, 22과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 10)
공정(1): 화합물 S23(55 mg)의 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(0.54 mL) 용액에, 빙랭하에, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(14 mg), 트리에틸아민(21 ㎕) 및 아세트산 수은(38 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 10 a)의 결정 생성물을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 10a의 결정 생성물에 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산)로 정제하여, 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.07(3H, t, J=6.9Hz), 1.70-1.85(2H, m), 2.67(1H, dd, J=9.0, 14.2Hz), 2.96(1H, dd, J=5.3, 14.2Hz), 3.00-3.19(2H, m), 3.79(3H, s), 3.71-3.87(3H, m), 4.48(1H, d, J=16.2Hz), 4.70-4.81(2H, m), 6.12(1H, br.s), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.90(2H, d, J=8.2Hz), 9.51(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 531(M+H)+
참고예 24: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S24)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S5를 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 수행함으로써, 4-[(1R)-1-이소시아나토펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S24a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(1.35 g) 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140B인 (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온을 사용하고, 또한 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S24a를 사용하여, 참고예 20, 21, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산(화합물 11)
실시예 10에서의 원료인 화합물 S23 대신, 화합물 S24를 사용하여, 실시예 10과 동일한 반응을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.1Hz), 1.07(3H, t, J=6.9Hz), 1.22-1.33(4H, m), 1.66-1.85(2H, m), 2.66(1H, dd, J=9.0, 13.9Hz), 2.96(1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 3.00-3.20(2H, m), 3.79(3H, s), 3.71-3.87(3H, m), 4.48(1H, d, J=16.2Hz), 4.71-4.85(2H, m), 6.12(1H, br.s), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.42(2H, d, J=8.2Hz), 7.90(2H, d, J=8.2Hz), 9.51(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 599(M+H)+
참고예 25: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S25)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S8을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-[(1R)-1-이소시아나토브틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S25a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S25a(2.69 g) 및 WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140B (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(3.74 g)의 아세토니트릴(55 mL) 용액에, 빙랭하에, 칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 테트라하이드로퓨란 용액(0.7 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 또한, 칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 테트라하이드로퓨란 용액(0.19 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 황산 수소 칼륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 0/1)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S25b)(5.0 g)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 S25b(0.76 g)의 염화 메틸렌(8 mL) 용액에 물(0.4 mL), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(0.66 g)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 설페이트, 클로로포름을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 3/7)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S25c)(0.41 g)을 수득하였다.
공정(4): 공정(3)에서 수득한 화합물 S25c(0.36 g)의 테트라하이드로퓨란(7 mL) 용액에, 빙랭하에 벨레우스 시약(0.19 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 표제 화합물 (396 mg)을 수득하였다.
실시예 12: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 12)
공정(1): 화합물 S25(62 mg)의 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(0.5 mL) 용액에, 빙랭하에, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(15 mg), 트리에틸아민(21 ㎕) 및 아세트산 수은(38 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 12 a)의 결정 생성물(36 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 12a의 결정 생성물(35 mg)에 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아연 분말(100 mg)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 여과액을 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 15/15/1/0.1)로 정제하여, 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.14-1.34(2H, m), 1.57-1.78(2H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.95(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 2.99-3.08(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.73-3.87(3H, m), 3.79(3H, s), 4.49(1H, d, J=16.2Hz), 4.62(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.80(1H, d, J=16.2Hz), 6.19(1H, br.s), 6.44(1H, dd, J=1.8, 8.3Hz), 6.64(1H, d, J=1.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.31(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 9.44(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 560(M+H)+
참고예 26: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S26)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S9를 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-[(1R)-1-이소시아나토펜틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S26a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(1.35 g) 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140B (6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S26a를 사용하여, 참고예 20, 21, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산(화합물 13)
실시예 12에서의 원료인 화합물 S25 대신, 화합물 S26을 사용하고, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=6.1Hz), 1.09(3H, t, J=7.1Hz), 1.19-1.32(4H, m), 1.61-1.78(2H, m), 2.62-2.70(1H, m), 2.96(1H, dd, J=5.3, 14.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.74-3.89(3H, m), 3.79(3H, s), 4.51(1H, d, J=16.2Hz), 4.60(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.80(1H, d, J=16.2Hz), 6.28(1H, br.s), 6.44(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.64(1H, d, J=1.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.26(1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.31(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.44(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 574(M+H)+
실시예 14: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 14)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신, 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.7Hz), 1.14-1.35(2H, m), 1.57-1.76(2H, m), 2.62-2.70(1H, m), 2.91-3.07(2H, m), 3.09-3.18(1H, m), 3.76-3.88(3H, m), 3.79(3H, s), 4.45(1H, d, J=16.2Hz), 4.62(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.83(1H, d, J=16.2Hz), 5.98(1H, br.s), 6.41(1H, d, J=8.1Hz), 6.60(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, d, J=8.1Hz), 9.27(1H, s), 9.45(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 532(M+H)+
실시예 15: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(이소프로폭시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 15)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.07(6H, d, J=6.1Hz), 1.17-1.35(2H, m), 1.59-1.76(2H, m), 2.64-2.69(1H, m), 2.90-3.08(1H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.75-3.87(2H, m), 3.79(3H, s), 4.48(1H, d, J=16.2Hz), 4.63(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.80(1H, d, J=16.2Hz), 6.02(1H, br.s), 6.44(1H, d, J=8.5Hz), 6.64(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.45(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 574(M+H)+
실시예 16: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-3-(tert-부톡시이미노)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 16)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-tert-부틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.12(9H, s), 1.17-1.36(2H, m), 1.59-1.77(2H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.95(1H, dd, J=4.7, 14.0Hz), 3.00-3.09(1H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.73-3.85(1H, m), 3.79(3H, s), 4.49(1H, d, J=16.2Hz), 4.64(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.84(1H, d, J=16.2Hz), 5.97(1H, br.s), 6.44(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.64(1H, d, J=1.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.31(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, d, J=8.5Hz), 9.46(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 588(M+H)+
실시예 17: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[2-메톡시에톡시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산(화합물 17)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(2-메톡시에틸)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.14-1.35(2H, m), 1.57-1.77(2H, m), 2.62-2.69(1H, m), 2.95(1H, dd, J=5.5, 14.4Hz), 2.99-3.08(1H, m), 3.11-3.19(2H, m), 3.18(3H, s), 3.40-3.46(2H, m), 3.76-3.88(3H, m), 3.79(3H, s), 4.49(1H, d, J=16.2Hz), 4.62(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.79(1H, d, J=16.2Hz), 6.17(1H, br.s), 6.43(1H, dd, J=1.4, 8.5Hz), 6.63(1H, d, J=1.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.44(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 590(M+H)+
실시예 18: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[2-하이드록시 에톡시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산(화합물 18)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(2-하이드록시에틸) 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.12-1.35(2H, m), 1.57-1.77(2H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.96(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.01-3.18(2H, m), 3.44-3.52(2H, m), 3.71-3.88(3H, m), 3.79(3H, s), 4.41-4.53(2H, m), 4.62(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.79(1H, d, J=16.2Hz), 6.26(1H, br.s), 6.43(1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 6.63(1H, d, J=1.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.32(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.45(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 576(M+H)+
실시예 19: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 19)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-메틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(2H, t, J=7.7Hz), 1.13-1.35(2H, m), 1.57-1.76(2H, m), 2.61-2.69(1H, m), 2.91-3.07(2H, m), 3.09-3.16(1H, m), 3.54(3H, s), 3.79(3H, s), 3.78-3.88(1H, m), 4.48(1H, d, J=16.6Hz), 4.62(1H, dt, J=8.1, 8.1Hz), 4.78(1H, d, J=16.6Hz), 6.22(1H, br.s), 6.43(1H, dd, J=1.2, 8.5Hz), 6.63(1H, d, J=1.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.45(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 546(M+H)+
실시예 20: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산(화합물 20)
실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(2,2,2-트리플루오로에틸) 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.11-1.36(2H, m), 1.55-1.79(2H, m), 2.66(1H, dd, J=8.7, 14.2Hz), 2.96(1H, dd, J=5.1, 14.2Hz), 3.01-3.11(1H, m), 3.11-3.20(1H, m), 3.79(3H, s), 3.81-3.91(1H, m), 4.34(2H, ｑ, J=9.1Hz), 4.55(1H, d, J=16.4Hz), 4.62(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.78(1H, d, J=16.4Hz), 6.39-6.49(2H, m), 6.64(1H, d, J=1.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.32(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.43(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 614(M+H)+
실시예 21: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(디메틸하이드라존)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산 tert-부틸(화합물 21)
공정(1): 화합물 S25(80 mg)의 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 2-프로판올(2 mL) 용액에, 빙랭하에, N,N-디메틸하이드라진(15 ㎕), 및 아세트산 수은(60 mg)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한, 아세트산 수은(12 mg)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(디메틸하이드라존)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로-벤조산 tert-부틸(화합물 21 a)의 결정 생성물(36 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 21 a의 결정 생성물(35 mg)을 아세트산(2 mL)에 용해하고, 이 용액에 아연 분말(160 mg)을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 여과액을 농축한 후, 잔사에 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하여 층분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/4), 및 분취용 박층 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여, 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
실시예 22: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(디메틸하이드라존)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 22)
화합물 21(16 mg)에 1 M 염산/아세트산 용액을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 톨루엔(5 mL)을 첨가하고, 석출되는 고체를 취함으로써, 표제 화합물 (12.7 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.14-1.40(2H, m), 1.58-1.82(2H, m), 2.48(6H, s), 2.69(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 3.00(1H, dd, J=4.5, 14.4Hz), 3.24-3.43(2H, m), 3.80(3H, s), 3.89-4.03(1H, m), 4.66(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.94(1H, d, J=17.5Hz), 5.10(1H, d, J=17.5Hz), 6.49(1H, d, J=8.3Hz), 6.67(1H, s), 7.04(1H, d, J=8.7Hz), 7.30(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(1H, d, J=8.3Hz), 9.24-9.34(2H, m), 11.02(1H, br.s)
MS: 559(M+H)+
참고예 27: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S27)
참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S20을 사용하여, 참고예 22와 동일한 반응을 행하여, 표제 화합물 (화합물 S27)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.58(9H, s), 1.75-1.94(2H, m), 2.38(1H, dd, J=9.5, 13.7Hz), 3.08(1H, dd, J=4.1, 13.7Hz), 3.11-3.29(2H, m), 3.29-3.42(1H, m), 3.66(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.79-4.91(2H, m), 4.94(1H, d, J=14.2Hz), 5.09(1H, d, J=14.2Hz), 5.57(1H, d, J=17.0Hz), 6.09(1H, s), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 6.79(1H, d, J=2.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 9.49(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 740(M+H)+
실시예 23: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 23)
공정(1): 화합물 S27(102 mg)의 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(2 mL) 용액에, 빙랭하에, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(20 mg), 트리에틸아민(29 ㎕) 및 아세트산 수은(53 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 23a)의 결정 생성물(88 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 23a의 결정 생성물(86 mg)에 아니솔(0.15 mL), 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 40/40/1/0.1)로 정제하여, 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.79-1.93(2H, m), 2.62(1H, m), 3.07-3.31(2H, m), 3.38(1H, m), 3.70(1H, m), 3.82(3H, s), 3.89-4.07(2H, m), 4.12(1H, d, J=16.4Hz), 4.84(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.21(1H, d, J=16.4Hz), 5.30(1H, br.s), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 7.14(1H, d, J=2.4Hz), 7.20(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 9.60(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 531(M+H)+
실시예 24: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 24)
실시예 23에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.7Hz), 1.70-1.89(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.00(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.14-3.26(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-3.99(1H, m), 4.68(1H, d, J=16.6Hz), 4.76(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.88(1H, d, J=16.6Hz), 6.63-6.81(3H, m), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, s), 7.28(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.35(1H, d, J=2.7Hz), 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, d, J=8.3Hz), 9.50(1H, d, J=7.3Hz), 12.87(1H, br.s)
MS: 615(M+H)+
참고예 28: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-퓨란카르복시산 tert-부틸(화합물 S28)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S85인 5-[(1R)-1-아미노프로필]-2-퓨란카르복시산 tert-부틸 D-주석산 염을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 5-[(1R)-1-이소시아나토프로필]-2-퓨란카르복시산 tert-부틸(화합물 S28a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S28a를 사용하여, 참고예 20, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.49-1.60(9H, s), 1.83-2.03(2H, m), 2.36(1H, dd, J=9.5, 14.0Hz), 3.08(1H, dd, J=3.9, 14.0Hz), 3.11-3.37(3H, m), 3.66(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.89-5.12(4H, m), 5.53(1H, d, J=17.0Hz), 6.08(2H, s), 6.31(1H, d, J=3.2Hz), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.78(1H, d, J=2.7Hz), 6.97(1H, d, J=3.2Hz), 7.18(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 9.40(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 730(M+H)+
실시예 25: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-퓨란카르복시산(화합물 25)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신, 화합물 S28을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일하게 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.74-1.93(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.5Hz), 2.98(1H, dd, J=4.9, 14.5Hz), 3.09-3.25(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-4.00(1H, m), 4.69(1H, d, J=16.2Hz), 4.81-5.06(2H, m), 6.48(1H, d, J=3.4Hz), 6.81-6.96(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.03-7.09(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.4Hz), 7.19-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 9.41(1H, d, J=8.1Hz), 13.16(1H, br.s)
MS: 569(M+H)+
참고예 29: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S29)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S2를 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-[(1R)-1-이소시아나토에틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S29a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S29a를 사용하여, 참고예 20, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 1.58(9H, s), 2.35(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.08(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.12-3.29(2H, m), 3.29-3.40(1H, m), 3.67(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.89(1H, d, J=17.0Hz), 4.95(1H, d, J=14.2Hz), 5.04-5.16(2H, m), 5.58(1H, d, J=17.0Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.9Hz), 6.78(1H, d, J=2.8Hz), 7.18(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 9.46(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 726(M+H)+
실시예 26: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 26)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신, 화합물 S29를, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일하게 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.45(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=8.7, 14.2Hz), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.11-3.26(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-3.97(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.84-5.01(2H, m), 6.96(1H, br.s), 6.99-7.13(5H, m), 7.28(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, d, J=8.3Hz), 9.46(1H, d, J=7.3Hz), 12.94(1H, br.s)
MS: 583(M+H)+
실시예 27: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 27)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S29를, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일하게 수행함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.46(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=8.7, 14.2Hz), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.15-3.25(2H, m), 3.80(3H, s), 3.87-4.00(1H, m), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.84-5.02(2H, m), 6.62-6.79(3H, m), 7.02(1H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, br.s), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.45(1H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz), 9.44(1H, d, J=7.3Hz), 12.93(1H, br.s)
MS: 601(M+H)+
참고예 30: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S30)
참고예 25의 공정(1) 및 (2)에 의해 얻어지는 화합물 S25b(4.5 g)의 테트라하이드로퓨란(90 mL) 용액에, 빙랭하에, 벨레우스 시약(1.82 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 또한, 벨레우스 시약(0.61 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/7 - 2/3)로 정제하여, 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.22-1.45(2H, m), 1.68-1.88(2H, m), 2.48(1H, dd, J=9.3, 13.8Hz), 3.04-3.16(2H, m), 3.17-3.35(2H, m), 3.59(6H, s), 3.74(3H, s), 3.86(3H, s), 4.94(1H, dt, J=6.9, 6.9Hz), 4.98(1H, d, J=14.6Hz), 5.00(1H, d, J=14.6Hz), 5.08(1H, d, J=16.6Hz), 5.32(1H, d, J=16.6Hz), 6.05(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.9Hz), 6.83(1H, d, J=2.4Hz), 7.19(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.57(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.72(1H, d, J=1.6Hz), 9.57(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 799(M+H)+
실시예 28: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산 1.5 토실산염(화합물 28)
공정(1): 화합물 S30(2.9 g)의 테트라하이드로퓨란(60 mL) 및 메탄올(60 mL) 용액에, 빙랭하에, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(0.53 g), 트리에틸아민(0.76 mL) 및 아세트산 수은(1.39 g)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 O-에틸 하이드록실 아민 염산염(0.18 g), 트리에틸아민(0.25 mL) 및 아세트산 수은(0.46 g)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 28 a)의 결정 생성물(4.28 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 28a의 결정 생성물(4.28 g)에 트리플루오로 아세트산(50 mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 아연 분말(8.5 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 15/15/1/0.1)으로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 12)을 얻었다.
공정(3): 공정(2)에 의해 얻어진 화합물 12(503 mg)를 아세토니트릴(0.5 mL)에 용해하고, 60℃에서 p-톨루엔 설폰산 일수화물의 아세토니트릴 용액(0.69 M, 2 mL)을 첨가한 다음, 실온까지 서서히 방랭하였다. 3시간 후, 0℃로 냉각하여 다시 1.5시간 교반한 후, 석출물을 취하여 표제 화합물 (535 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 1.17-1.39(2H, m), 1.56-1.82(2H, m), 2.29(4.5H, s), 2.69(1H, dd, J=9.3, 14.2Hz), 2.99(1H, dd, J=4.5, 14.2Hz), 3.14-3.40(2H, m), 3.80(3H, s), 3.82-4.05(3H, m), 4.58-4.71(1H, m), 4.71-4.89(1H, m), 4.89-5.03(1H, m), 6.47-6.57(1H, m), 6.69(1H, br.s), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(3H, d, J=7.7Hz), 7.29(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.35(1H, d, J=2.5Hz), 7.47(3H, d, J=7.7Hz), 7.67(1H, d, J=8.3Hz), 9.33(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 560(M+H)+
참고예 31: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S31)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S10을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-[(1R)-1-이소시아나토에틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S31a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S31a를 사용하여, 참고예 20, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.56(12H, m), 2.34(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.10(1H, dd, J=4.5, 13.8Hz), 3.13-3.29(2H, m), 3.32-3.47(1H, m), 3.68(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.87(1H, d, J=16.6Hz), 4.93-5.19(3H, m), 5.56(1H, d, J=16.6Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.78(1H, d, J=2.7Hz), 7.19(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.61(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.77(1H, d, J=1.6Hz), 9.50(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 771(M+H)+
실시예 29: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 29)
공정(1): 화합물 S31(218 mg)의 테트라하이드로퓨란(2 mL) 및 메탄올(4 mL) 용액에, 빙랭하에, O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염(70 mg), 트리에틸아민(59 ㎕) 및 아세트산 수은(110 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 농축하여, 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 29a)의 결정 생성물을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 29a의 결정 생성물에 아니솔(0.31 mL) 및 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 아연 분말(440 mg)을 첨가하고, 동일 온도에서 20분간 교반한 다음, 불용물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 포화 식염수로 세정한 다음, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 4/1 - /2/1)로 정제하여, 표제 화합물 (98 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 2.98(1H, dd, J=4.5, 14.3Hz), 3.11-3.26(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-4.01(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.75(1H, m), 4.93(1H, d, J=16.2Hz), 6.47(1H, dd, J=1.6, 8.3Hz), 6.68(1H, d, J=1.6Hz), 6.95(1H, s), 6.98-7.14(5H, m), 7.28(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(1H, d, J=8.3Hz), 9.40(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 598(M+H)+
실시예 30: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 30)
실시예 29에서의 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39(3H, d, J=6.9Hz), 2.69(1H, dd, J=9.3, 14.5Hz), 2.98(1H, dd, J=4.7, 14.5Hz), 3.19(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-4.03(1H, m), 4.59-4.83(2H, m), 4.93(1H, d, J=16.2Hz), 6.48(1H, dd, J=1.8, 8.2Hz), 6.61-6.84(4H, m), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, s), 7.28(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.35(1H, d, J=2.5Hz), 7.66(1H, d, J=8.2Hz), 9.38(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 616(M+H)+
실시예 31: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[피리딘-2-일옥시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 31)
실시예 29에서의 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-(피리딘-2-일) 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39(3H, d, J=6.9Hz), 2.68(1H, dd, J=8.5, 14.3Hz), 2.97(1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 3.06-3.26(2H, m), 3.79(3H, s), 3.86-4.02(1H, m), 4.62-4.85(2H, m), 4.95(1H, d, J=16.2Hz), 6.46(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 6.66(1H, s), 6.90-7.08(3H, m), 7.17(1H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 7.69-7.80(1H, m), 8.13(1H, dd, J=2.0, 4.9Hz), 9.38(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 581(M+H)+
실시예 32: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노) 에틸]벤조산(화합물 32)
실시예 29에서의 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.39(3H, d, J=7.1Hz), 2.70(1H, dd, J=8.9, 14.1Hz), 2.98(1H, dd, J=4.7, 14.1Hz), 3.09-3.25(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-4.01(1H, m), 4.67(1H, d, J=16.4Hz), 4.74(1H, m), 4.95(1H, d, J=16.4Hz), 6.47(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 6.68(1H, d, J=1.7Hz), 6.84-6.97(2H, m), 7.00-7.07(3H, m), 7.20-7.32(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.4Hz), 9.40(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 580(M+H)+
참고예 32: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-4-메틸-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로-벤조산 tert-부틸(화합물 S32)
참고예 20에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신, 화합물 S17을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.46(2H, m), 1.56(9H, s), 1.68-1.91(2H, m), 2.63(1H, dd, J=7.7, 14.0Hz), 3.21(1H, dd, J=5.5, 14.0Hz), 3.35(3H, s), 3.42-3.49(1H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.78-3.90(4H, m), 4.59(1H, d, J=17.7Hz), 4.94(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.92(1H, d, J=17.7Hz), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 7.24(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.58(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.73(1H, d, J=1.6Hz), 9.45(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 633(M+H)+
실시예 33: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-4-메틸-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 33)
실시예 12에서의 원료인 화합물 S25 대신, 화합물 S32를 사용하고, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 1.17-1.33(2H, m), 1.56-1.78(2H, m), 2.47(3H, s), 2.62-2.76(2H, m), 2.88-3.05(2H, m), 3.61-3.74(1H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.95(2H, m), 4.20(1H, d, J=19.1Hz), 4.60(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.90(1H, d, J=19.1Hz), 6.44(1H, d, J=8.1Hz), 6.64(1H, s), 6.98(1H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.30(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.52(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 574(M+H)+
실시예 34: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-4-메틸-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 34)
실시예 12에서의 원료인 화합물 S25 대신 화합물 S32를, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-메틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.23(2H, dt, J=8.7, 15.9Hz), 1.57-1.78(2H, m), 2.48(3H, s), 2.63-2.78(2H, m), 2.90-3.06(2H, m), 3.65(3H, s), 3.66-3.75(1H, m), 3.79(3H, s), 4.20(1H, d, J=18.9Hz), 4.60(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.89(1H, d, J=18.9Hz), 6.44(1H, d, J=8.1Hz), 6.63(1H, s), 6.98(1H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.51(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 560(M+H)+
실시예 35: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 염산염(화합물 35)
실시예 28의 공정(1)에서 수득한 화합물 28a(300 mg)에 아니솔(0.395 mL) 및 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액(3 mL)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 석출되는 결정을 여과함으로써, 표제 화합물 (214 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.89(3H, t, J=7.5Hz), 1.09(3H, t, J=6.9Hz), 1.20-1.43(2H, m), 1.66-1.89(2H, m), 2.63-2.73(1H, m), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.12-3.21(2H, m), 3.75-3.89(3H, m), 3.80(3H, s), 4.60(1H, d, J=17.0Hz), 4.79(1H, d, J=17.0Hz), 4.89(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.74(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 7.83(1H, d, J=8.1Hz), 7.96(1H, d, J=1.6Hz), 9.42(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 590(M+H)+
실시예 36: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[3Z, 6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산 아세트산 화물(화합물 36)
화합물 35(874 mg)의 에틸 아세테이트(2.7 mL) 및 아세트산(1.4 mL)의 현탁액에, 빙랭하에, 아연 분말을 첨가하고, 동일 온도에서 10분간, 또한 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 셀라이트가 적층된 유리 필터를 통과시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 농축 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 12)(698 mg)을 수득하였다. 수득한 화합물 12(558 mg)에 아세트산(1.1 mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 물(2.75 mL)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 또한, 아세트산/물(2/5, 2.5 mL)을 첨가하여 15분간 교반한 후, 0℃로 냉각하여 다시 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여, 표제 화합물 (543 mg)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 1.14-1.35(2H, m ;1.55-1.77(2H, m ;2.66(1H, dd, J=8.9, 14.6Hz), 2.95(1H, dd, J=4.9, 14.6Hz), 2.98-3.07(1H, m ;3.08-3.19(1H, m ;3.70-3.92(6H, m ;4.48(1H, d, J=15.8Hz), 4.62(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.79(1H, d, J=15.8Hz), 6.14(1H, s);6.44(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.63(1H, d, J=1.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.46(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 560(M+H)+
참고예 33: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복시산 tert-부틸(화합물 S33)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S90인 5-(1-아미노프로필)-2-티오펜카르복시산 tert-부틸 염산염을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 5-(1-이소시아나토프로필)-2-티오펜카르복시산 tert-부틸 염산염(화합물 S33a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S33a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복시산 tert-부틸(화합물 S33b) 및 5-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-티오펜카르복시산 tert-부틸(화합물 S33c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S33b를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.85-2.01(2H, m), 2.36(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.08(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.12-3.42(3H, m), 3.67(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.86-5.18(4H, m), 5.57(1H, d, J=16.6Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.9Hz), 6.77(1H, d, J=2.6Hz), 6.95(1H, dd, J=0.8, 3.9Hz), 7.18(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.56(1H, d, J=3.9Hz), 9.44(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 746(M+H)+
실시예 37: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]티오펜-2-카르복시산(화합물 37)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S33을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.82-1.96(2H, m), 2.69(1H, dd, J=8.9, 14.2Hz), 2.99(1H, dd, J=4.5, 14.2Hz), 3.11-3.26(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-3.99(1H, m), 4.70(1H, d, J=16.2Hz), 4.94(1H, d, J=16.2Hz), 5.01(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 6.84-6.97(2H, m), 6.98-7.12(4H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 7.59(1H, d, J=3.7Hz), 9.48(1H, d, J=7.7Hz), 12.82(1H, br.s)
MS: 585(M+H)+
참고예 34: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로 벤조산 tert-부틸(화합물 S34)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S81인 4-(1-아미노프로필)-2-플루오로 벤조산 tert-부틸 염산염을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-(1-이소시아나토프로필)-2-플루오로 벤조산 tert-부틸(화합물 S34a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S34a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로 벤조산 tert-부틸(화합물 S34b) 및 4-{(1S)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로 벤조산 tert-부틸(화합물 S34c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S34b를 사용하여, 참고예 22와 동일한 반응을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.91(3H, t, J=7.3Hz), 1.57-1.62(9H, m), 1.72-1.91(2H, m), 2.37(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.10(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.13-3.30(2H, m), 3.31-3.47(1H, m), 3.67(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.75-4.91(2H, m), 4.95(1H, d, J=14.2Hz), 5.08(1H, d, J=14.2Hz), 5.58(1H, d, J=16.6Hz), 6.09(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, dd, J=1.4, 11.6Hz), 7.11(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 7.19(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.82(1H, t, J=8.0Hz), 9.50(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 758(M+H)+
실시예 38: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-플루오로벤조산(화합물 38)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S34를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.89(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.1Hz), 3.01(1H, dd, J=4.9, 14.1Hz), 3.12-3.25(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84-4.00(1H, m), 4.65(1H, d, J=16.2Hz), 4.75(1H, dt, J=7.1, 7.1Hz), 4.87(1H, d, J=16.2Hz), 6.95(1H, s), 6.98-7.14(5H, m), 7.19-7.32(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.83(1H, t, J=7.7Hz), 9.47(1H, d, J=7.1Hz), 13.14(1H, br.s)
MS: 615(M+H)+
실시예 39: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-플루오로벤조산(화합물 39)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S34를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.87(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.01(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.11-3.24(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.0Hz), 4.75(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.88(1H, d, J=16.0Hz), 6.81-6.96(2H, m), 6.96-7.10(3H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.82(1H, t, J=7.9Hz), 9.47(1H, d, J=7.3Hz), 13.20(1H, br.s)
MS: 597(M+H)+
참고예 35: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산 tert-부틸(화합물 S35)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신 [4-(1-아미노에틸)페닐]아세트산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 수행함으로써, [4-(1-이소시아나토에틸)페닐]아세트산 tert-부틸(화합물 S35a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S35a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산 tert-부틸(화합물 S35b) 및 (4-{(1S)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산 tert-부틸(화합물 S35c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S35b를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44(9H, s), 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.34(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.07(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.11-3.27(2H, m), 3.29-3.39(1H, m), 3.50(2H, s), 3.66(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.87(1H, d, J=17.0Hz), 4.94(1H, d, J=14.2Hz), 5.02-5.14(2H, m), 5.61(1H, d, J=17.0Hz), 6.08(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.7Hz), 6.78(1H, d, J=2.8Hz), 7.18(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.21-7.25(2H, m), 7.27-7.31(2H, m), 9.38(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 740(M+H)+
실시예 40: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산(화합물 40)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S35를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43(3H, d, J=6.9Hz), 2.69(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 2.97(1H, dd, J=4.5, 14.4Hz), 3.12-3.25(2H, m), 3.53(2H, s), 3.80(3H, s), 3.85-3.96(1H, m), 4.64(1H, d, J=16.2Hz), 4.82-4.98(2H, m), 6.95(1H, br.s), 6.98-7.13(5H, m), 7.19-7.24(2H, m), 7.24-7.30(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 9.42(1H, d, J=7.3Hz), 12.41(1H, br.s)
MS: 597(M+H)+
실시예 41: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산(화합물 41)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S35를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.43(2H, d, J=6.9Hz), 2.69(1H, dd, J=8.9, 14.2Hz), 2.97(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.13-3.24(2H, m), 3.53(2H, s), 3.80(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.6Hz), 4.80-4.98(2H, m), 6.64-6.80(3H, m), 7.01(1H, d, J=8.5Hz), 7.10(1H, s), 7.19-7.25(2H, m), 7.25-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 9.40(1H, d, J=7.7Hz), 12.27(1H, br.s)
MS: 615(M+H)+
실시예 42: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[피리딘-2-일옥시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산(화합물 42)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S35를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(피리딘-2-일) 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.44(3H, d, J=7.1Hz), 2.68(1H, dd, J=8.5, 14.6Hz), 2.97(1H, dd, J=5.3, 14.6Hz), 3.11-3.30(2H, m), 3.54(2H, s), 3.80(3H, s), 3.86-3.99(1H, m), 4.68(1H, d, J=16.6Hz), 4.88(1H, dｑ, J=7.1, 7.1Hz), 4.96(1H, d, J=16.6Hz), 6.96-7.03(2H, m), 7.05(1H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.25-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.77(1H, ddd, J=2.0, 7.1, 8.3Hz), 8.15(1H, ddd, J=0.8, 2.0, 4.9Hz), 9.42(1H, d, J=7.1Hz), 12.34(1H, br.s)
MS: 580(M+H)+
참고예 36: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-(벤질옥시) 벤조산 tert-부틸(화합물 S36)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S13를 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-(1-이소시아나토프로필)-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S36a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S36a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S36b) 및 4-{(1S)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S36c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S36b를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.85(3H, t, J=7.5Hz), 1.51(9H, s), 1.69-1.88(2H, m), 2.35(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.05-3.28(3H, m), 3.32-3.45(1H, m), 3.66(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.74-4.87(2H, m), 4.92(1H, d, J=14.2Hz), 5.05-5.21(3H, m), 5.61(1H, d, J=17.0Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.5Hz), 6.79(1H, d, J=2.4Hz), 6.86-6.93(2H, m), 7.18(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.27-7.33(1H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.48(2H, d, J=6.9Hz), 7.68(1H, d, J=7.7Hz), 9.42(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 846(M+H)+
실시예 43: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-하이드록시벤조산(화합물 43)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S36을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(2H, t, J=7.1Hz), 1.69-1.85(1H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.2Hz), 3.00(1H, dd, J=4.1, 14.2Hz), 3.15-3.23(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.58-4.73(2H, m), 4.91(1H, d, J=16.6Hz), 6.77(2H, br.s), 6.95(1H, br.s), 6.99-7.14(5H, m), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 9.47(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 613(M+H)+
실시예 44: 4-{(1R0)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-하이드록시벤조산(화합물 44)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S36을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=6.9Hz), 1.76(2H, s), 2.71(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.0Hz), 3.16-3.23(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.66(1H, s), 4.91(1H, d, J=16.6Hz), 6.61-6.81(5H, m), 7.02(1H, d, J=8.7Hz), 7.10(1H, s), 7.28(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, br.s), 9.44(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 631(M+H)+
참고예 37: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-(벤질옥시) 벤조산 tert-부틸(화합물 S37)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S12를 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 4-(1-이소시아나토에틸)-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S37a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S37a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S37b) 및 4-{(1S)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S37c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S37b를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.47(3H, d, J=6.9Hz), 1.50(9H, s), 2.35(1H, dd, J=10.1, 14.0Hz), 3.09(1H, dd, J=4.3, 14.0Hz), 3.12-3.28(2H, m), 3.31-3.43(1H, m), 3.66(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.87(1H, d, J=17.0Hz), 4.96(1H, d, J=14.2Hz), 4.99-5.19(4H, m), 5.58(1H, d, J=17.0Hz), 6.08(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.5Hz), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 6.91-6.98(2H, m), 7.18(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.27-7.33(1H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.48(2H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, d, J=7.7Hz), 9.38(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 832(M+H)+
실시예 45: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-하이드록시벤조산(화합물 45)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S37을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.42(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.11-3.24(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.77-4.98(2H, m), 6.80(2H, br.s), 6.95(1H, br.s), 6.98-7.14(5H, m), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.71(1H, br.s), 9.41(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 599(M+H)+
실시예 46: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}-2-하이드록시벤조산(화합물 46)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S37을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.42(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.0Hz), 2.99(1H, dd, J=4.7, 14.0Hz), 3.15-3.23(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-3.99(1H, m), 4.68(1H, d, J=16.6Hz), 4.79-4.98(2H, m), 6.64-6.89(5H, m), 7.02(1H, d, J=8.7Hz), 7.10(1H, br.s), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.72(1H, br.s), 9.39(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 617(M+H)+
참고예 38: 5-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-(벤질옥시)벤조산 tert-부틸(화합물 S38)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S89인 5-(1-아미노프로필)-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸 염산염을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 행함으로써, 5-(1-이소시아나토프로필)-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S38a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S38a를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 5-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S38b) 및 5-{(1S)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-벤질옥시 벤조산 tert-부틸(화합물 S38c)을 수득하였다.
공정(3): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S38b를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.51(9H, s), 1.72-1.94(2H, m), 2.34(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.08(1H, dd, J=4.1, 13.8Hz), 3.11-3.28(2H, m), 3.28-3.43(1H, m), 3.65(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.71-4.98(3H, m), 5.05-5.16(3H, m), 5.60(1H, d, J=17.0Hz), 6.08(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.77(1H, d, J=2.5Hz), 6.93(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.27-7.42(4H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 9.39(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 846(M+H)+
실시예 47: 5-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}-2-하이드록시벤조산(화합물 47)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S38을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.89(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.3, 14.2Hz), 2.98(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.08-3.24(2H, m), 3.80(3H, s), 3.83-3.99(1H, m), 4.55-4.71(2H, m), 4.91(1H, d, J=16.2Hz), 6.84-6.96(3H, m), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.05(2H, d, J=7.7Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.2Hz), 7.45(1H, d, J=8.9Hz), 7.71(1H, d, J=2.2Hz), 9.42(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 595(M+H)+
참고예 39: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]이소니코틴산 tert-부틸(화합물 S39)
공정(1): WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S105인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염(157 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 용액에, 빙랭하에, 트리에틸아민(0.113 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 5분간 교반하였다. 반응 용액에 WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S141C인 (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(250 mg) 및 4-디메틸아미노 피리딘(49 mg)을 첨가하고, 0℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/2)로 정제하여, 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]이소니코틴산 tert-부틸(화합물 S39a)(210 mg)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S39a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88(3H, t, J=7.5Hz), 1.61(9H, s), 1.93(2H, m), 2.39(1H, dd, J=9.9, 14.0Hz), 3.05-3.31(3H, m), 3.31-3.45(1H, m), 3.67(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.80-4.98(2H, m), 5.05(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.13(1H, d, J=14.2Hz), 5.60(1H, d, J=17.5Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.7Hz), 7.18(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=1.6, 4.9Hz), 7.73(1H, s), 8.71(1H, dd, J=0.8, 4.9Hz), 9.80(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 741(M+H)+
실시예 48: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]이소니코틴산(화합물 48)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S39를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.79(3H, t, J=7.3Hz), 1.77-1.89(2H, m), 2.71(1H, dd, J=8.9, 14.1Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.1Hz), 3.12-3.25(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84-3.99(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.89-5.02(2H, m), 6.85-6.96(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.03-7.09(2H, m), 7.21-7.30(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.72(1H, dd, J=1.6, 4.9Hz), 7.81(1H, br.s), 8.76(1H, dd, J=0.8, 4.9Hz), 9.78(1H, d, J=7.7Hz), 13.69(1H, br.s)
MS: 580(M+H)+
참고예 40: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산 tert-부틸(화합물 S40)
참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S103인 5-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염을 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 741(M+H)+
실시예 49: 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산(화합물 49)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S40을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.99(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.01(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.12-3.23(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84-4.04(1H, m), 4.64(1H, d, J=16.2Hz), 4.71-4.95(2H, m), 6.79-6.96(2H, m), 6.96-7.08(3H, m), 7.16-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 8.22(1H, t, J=2.2Hz), 8.78(1H, d, J=2.2Hz), 8.96(1H, d, J=2.2Hz), 9.50(1H, d, J=6.9Hz), 13.51(1H, br.s)
MS: 580(M+H)+
참고예 41: 6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산 tert-부틸(화합물 S41)
참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S106인 6-[(1R)-1-아미노프로필]-니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염을 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.59(9H, s), 1.82-2.01(2H, m), 2.40(1H, dd, J=9.7, 14.2Hz), 3.03-3.19(1H, m), 3.19-3.43(3H, m), 3.67(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.83-4.96(2H, m), 4.96-5.15(2H, m), 5.58(1H, d, J=17.0Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 8.19(1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 9.16(1H, d, J=2.0Hz), 9.84(1H, d, J=66.9Hz)
MS: 741(M+H)+
실시예 50: 6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]니코틴산(화합물 51)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S41을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.88-2.06(2H, m), 2.66(1H, dd, J=8.3, 13.9Hz), 3.24(1H, dd, J=4.9, 13.9Hz), 3.28-3.40(1H, m), 3.40-3.53(1H, m), 3.74(1H, m), 3.83(3H, s), 4.25(1H, d, J=16.6Hz), 5.01(1H, dt, J=6.9, 6.9Hz), 5.40(1H, d, J=16.6Hz), 5.55(1H, br.s), 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 6.94(1H, t, J=7.1Hz), 7.04-7.31(6H, m), 7.37(1H, d, J=8.3Hz), 8.30(1H, d, J=8.3Hz), 9.28(1H, s), 9.86(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 580(M+H)+
참고예 42: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S42)
참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신, 화합물 S2를 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 1.56-1.61(9H, m), 2.36(1H, dd, J=9.5, 13.9Hz), 3.07(1H, dd, J=4.1, 13.9Hz), 3.12-3.38(3H, m), 3.67(6H, s), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 4.79-5.21(4H, m), 5.57(1H, d, J=16.6Hz), 6.08(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, d, J=2.5Hz), 7.18(1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 7.33-7.43(2H, d, J=8.5Hz), 7.92-8.00(2H, d, J=8.5Hz), 9.45(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 726(M+H)+
실시예 51: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노) 에틸]벤조산(화합물 51)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S42를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.46(3H, d, J=6.9Hz), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.3Hz), 3.00(1H, dd, J=4.9, 14.3Hz), 3.11-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.84-4.04(1H, m), 4.66(1H, d, J=16.2Hz), 4.82-5.06(2H, m), 6.79-6.96(2H, m), 6.96-7.12(3H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.1Hz), 7.91(2H, d, J=8.1Hz), 9.45(1H, d, J=6.9Hz), 12.85(1H, br.s)
MS: 565(M+H)+
참고예 43: 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S43)
공정(1): 화합물 S11(306 mg) 및 WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S141C여(6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(850 mg)의, N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 용액에, 빙랭하에, 4-디메틸아미노 피리딘(169 mg)을 첨가하여, 0℃에서 18시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여, 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S43a)(685 mg)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S43a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.57(9H, s), 2.38(1H, dd, J=8.7, 13.7Hz), 3.04(1H, dd, J=3.7, 13.7Hz), 3.12-3.34(3H, m), 3.65(6H, s), 3.74(3H, s), 3.85(3H, s), 4.42(2H, d, J=5.7Hz), 4.92-5.13(3H, m), 5.53(1H, d, J=16.6Hz), 5.72(2H, br.s), 6.07(2H, s), 6.55(1H, d, J=8.1Hz), 6.58(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=2.7Hz), 7.17(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.76(1H, d, J=8.1Hz), 9.34(1H, t, J=5.7Hz)
MS: 727(M+H)+
실시예 52: 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산(화합물 52)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S43을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.68(1H, dd, J=8.1, 14.0Hz), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.0Hz), 3.07-3.24(2H, m), 3.80(3H, s), 3.86-4.04(1H, m), 4.21-4.38(2H, m), 4.70(1H, d, J=16.4Hz), 4.98(1H, d, J=16.4Hz), 6.43(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 6.64(1H, d, J=1.4Hz), 6.96(1H, s), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.03-7.12(4H, m), 7.27(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.35(1H, d, J=2.7Hz), 7.63(1H, d, J=8.3Hz), 9.37(1H, t, J=5.9Hz)
MS: 584(M+H)+
실시예 53: 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산(화합물 53)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S43을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.68(1H, dd, J=8.7, 14.3Hz), 2.99(1H, dd, J=5.3, 14.3Hz), 3.10-3.27(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-4.05(1H, m), 4.22-4.40(2H, m), 4.73(1H, d, J=16.8Hz), 4.97(1H, d, J=16.8Hz), 6.43(1H, dd, J=1.4, 8.5Hz), 6.64(1H, d, J=1.4Hz), 6.66-6.83(3H, m), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.11(1H, s), 7.27(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 9.36(1H, t, J=5.9Hz)
MS: 602(M+H)+
참고예 44: (2R)-2-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노) 부탄산 tert-부틸(화합물 S44)
참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신, (2R)-2-아미노 부탄산 tert-부틸 염산염을 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.3Hz), 1.48(9H, s), 1.73-1.96(2H, m), 2.34(1H, dd, J=9.7, 13.8Hz), 3.04-3.30(3H, m), 3.36(1H, m), 3.68(6H, s), 3.76(3H, s), 3.86(3H, s), 4.39-4.49(1H, m), 4.85-4.97(2H, m), 5.11(1H, d, J=14.2Hz), 5.61(1H, d, J=17.0Hz), 6.09(2H, s), 6.74(1H, d, J=8.8Hz), 6.77(1H, d, J=2.7Hz), 7.17(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 9.48(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 664(M+H)+
실시예 54: (2R)-2-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노) 부탄산(화합물 54)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S44를 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.08(2H, m), 2.62(1H, dd, J=8.9, 14.0Hz), 3.23(1H, dd, J=4.9, 14.0Hz), 3.27-3.35(1H, m), 3.38-3.50(1H, m), 3.69-3.81(1H, m), 3.84(3H, s), 4.30(1H, d, J=16.2Hz), 4.43-4.55(1H, m), 5.43(1H, d, J=16.2Hz), 5.54(1H, s), 6.80(1H, d, J=8.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.09-7.17(3H, m), 7.18-7.28(3H, m), 9.52(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 503(M+H)+
실시예 55: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(메틸카르바모일)프로필]-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 55)
화합물 54(70 mg)의 염화 메틸렌(3 mL) 용액에 디메틸아민의 메탄올 용액(2 M, 0.14 mL), 트리에틸아민(0.291 mL), 및 프로필 포스폰산 무수물(T3P)(50% 에틸 아세테이트 용액, 0.21 mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 9/1 - 1/1)로 정제하여, 표제 화합물 (42.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 1.52-1.79(2H, m), 2.60(3H, d, J=4.5Hz), 2.68(1H, dd, J=8.5, 14.4Hz), 3.00(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.08-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.87-4.04(1H, m), 4.21(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.68(1H, d, J=16.4Hz), 4.96(1H, d, J=16.4Hz), 6.80-6.96(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.04-7.13(2H, m), 7.18-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 8.06(1H, dt, J=4.5Hz), 9.40(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 516(M+H)+
실시예 56: (6R)-N-[(1R)-1-카르바모일프로필]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 56)
화합물 54(114 mg)의 염화 메틸렌(2 mL) 용액에 카르보닐디이미다졸(45 mg)을 첨가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 28% 암모니아 수용액(2 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 1 M 염산 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트 = 7/3 - 1/2)로 정제하여, 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.58-1.79(2H, m), 2.68(1H, dd, J=8.9, 14.3Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.3Hz), 3.07-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-4.02(1H, m), 4.24(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.68(1H, d, J=16.2Hz), 4.97(1H, d, J=16.2Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.04-7.11(2H, m), 7.16(1H, s), 7.19-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.57(1H, s), 9.40(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 502(M+H)+
실시예 57: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(디메틸카르바모일)프로필]-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 57)
실시예 55에서의 반응제인 메틸아민의 메탄올 용액 대신, 디메틸아민의 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하여, 실시예 55와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.46-1.85(2H, m), 2.68(1H, dd, J=8.5, 14.4Hz), 2.85(3H, s), 3.00(1H, dd, J=5.3, 14.4Hz), 3.05(3H, s), 3.10-3.27(2H, m), 3.81(3H, s), 3.86-4.03(1H, m), 4.68(1H, d, J=16.0Hz), 4.74(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.97(1H, d, J=16.0Hz), 6.84-6.96(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.04-7.11(2H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 9.46(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 530(M+H)+
실시예 58: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-N-[(1R)-1-(1H-테트라졸-5-이르카르바모일)프로필]-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 58)
실시예 55에서의 반응제인 메틸아민의 메탄올 용액 대신, 1H-테트라졸-5-아민 일수화물을 사용하여, 실시예 55와 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.96(2H, m), 2.70(1H, dd, J=8.9, 14.5Hz), 3.01(1H, dd, J=5.1, 14.5Hz), 3.09-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.87-4.09(1H, m), 4.53(1H, dt, J=6.5, 6.5Hz), 4.72(1H, d, J=16.2Hz), 4.95(1H, d, J=16.2Hz), 6.86-6.97(2H, m), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.04-7.09(2H, m), 7.17-7.32(3H, m), 7.36(1H, d, J=2.8Hz), 9.53(1H, d, J=6.5Hz), 12.24(1H, br.s), 15.99(1H, br.s)
MS: 570(M+H)+
참고예 45: (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(화합물 S45)
WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S141C인 (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(996 mg)에, 아니솔(1.75 mL) 및 트리플루오로 아세트산(10 mL)을 첨가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 희석하고, 감압 농축하는 조작을 2회 반복한 후, 진공 펌프의 감압하에 과잉의 아니솔을 증류 제거하였다. 잔사에 에틸 아세테이트을 첨가하고, 석출되는 고체를 취하여, 표제 화합물 (396 mg)을 수득하였다. 추가로 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 - 1/3)로 정제하여, 표제 화합물 (198 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.63(1H, dd, J=8.9, 14.2Hz), 3.26-3.41(2H, m), 3.48(1H, t, J=12.4Hz), 3.58-3.72(1H, m), 3.85(3H, s), 4.40(1H, d, J=17.9Hz), 5.07(1H, d, J=17.9Hz), 5.91(1H, d, J=4.5Hz), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.8Hz), 7.19-7.36(4H, m), 7.46(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz)
MS: 437(M+H)+
참고예 46: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S46)
공정(1): 참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신 화합물 S2를 사용하고, (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 대신 화합물 S45를 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 행함으로써, 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S46a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S46a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.53(3H, d, J=6.9Hz), 1.58(9H, s), 2.59(1H, dd, J=8.5, 13.9Hz), 3.20(1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 3.33-3.49(2H, m), 3.69-3.87(4H, m), 4.38(1H, d, J=17.9Hz), 5.05(1H, dｑ, J=6.9, 6.9Hz), 5.92(1H, d, J=17.9Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.23(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, br.s), 7.96(2H, d, J=8.3Hz), 9.37(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 490(M-tBu)+
실시예 59: 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산(화합물 59)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S46을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 반응을 행하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.46(3H, d, J=6.9Hz), 2.71(1H, dd, J=8.9, 14.4Hz), 2.99(1H, dd, J=4.5, 14.4Hz), 3.10-3.27(2H, m), 3.80(3H, s), 3.83-4.02(1H, m), 4.67(1H, d, J=16.6Hz), 4.82-5.06(2H, m), 6.67-6.77(1H, m), 6.81-6.92(2H, m), 6.97-7.07(2H, m), 7.21-7.33(2H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.5Hz), 9.44(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 583(M+H)+
참고예 47: 4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S47)
공정(1): 참고예 43에서의 원료인 화합물 S11 대신 4-(아미노메틸) 벤조산 tert-부틸을 사용하고, (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 대신 화합물 S45를 사용하여, 참고예 43과 동일한 반응을 수행함으로써, 4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산 tert-부틸(화합물 S47a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S47a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.59(9H, s), 2.58(1H, dd, J=8.1, 14.0Hz), 3.17(1H, dd, J=5.7, 14.0Hz), 3.28-3.54(2H, m), 3.72-3.90(4H, m), 4.45(1H, d, J=17.9Hz), 4.48-4.64(2H, m), 5.98(1H, d, J=17.9Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.22(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 7.91(1H, br.s), 7.96(2H, d, J=8.5Hz), 9.34(1H, t, J=5.5Hz)
MS: 476(M-tBu)+
실시예 60: 4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산(화합물 60)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S47을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 2.68(1H, dd, J=8.1, 14.3Hz), 2.99(1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 3.10-3.25(2H, m), 3.80(3H, s), 3.94(1H, m), 4.43-4.54(2H, m), 4.71(1H, d, J=16.4Hz), 4.97(1H, d, J=16.4Hz), 6.66-6.77(1H, m), 6.81-6.92(2H, m), 6.97-7.08(2H, m), 7.21-7.32(2H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.90(2H, d, J=8.1Hz), 9.46(1H, t, J=6.0Hz)
MS: 569(M+H)+
참고예 48: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(티옥소)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-옥사졸-4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 S48)
공정(1): 참고예 39에서의 원료인 2-[(1R)-1-아미노프로필]-이소니코틴산 tert-부틸 D-주석산 염 대신 화합물 S15를 사용하고, (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 대신 화합물 S45를 사용하여, 참고예 39와 동일한 반응을 행함으로써, 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-옥사졸-4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 S48a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S48a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00(3H, t, J=7.5Hz), 1.92-2.13(2H, m), 2.57(1H, dd, J=8.5, 13.8Hz), 3.22(1H, dd, J=4.9, 13.8Hz), 3.35-3.47(2H, m), 3.77-3.86(1H, m), 3.84(3H, s), 4.43(1H, d, J=17.9Hz), 4.94(2H, s), 5.11(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 5.87(1H, d, J=17.9Hz), 6.81(1H, d, J=8.9Hz), 7.11(1H, d, J=2.4Hz), 7.22(2H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.95(1H, br.s), 8.26(1H, s), 9.51(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 627(M+H)+
실시예 61: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-옥사졸-4-카르복시산(화합물 61)
공정(1): 실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S48을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1의 공정(1)과 동일하게 반응을 수행함으로써, 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-5-옥소-2-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-4-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-옥사졸-4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 61 a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 61 a(90 mg)를 아세트산(2 mL)에 용해하고, 아연 분말(180 mg)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축하고, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올/아세트산 = 8/1/0.25)로 정제하여, 표제 화합물 (17.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.78-0.89(3H, m), 1.90(2H, m), 2.65-2.76(1H, m), 2.92-3.05(1H, m), 3.15-3.22(2H, m), 3.80(3H, s), 3.92(1H, m), 4.70(1H, d, J=16.2Hz), 4.86-5.00(2H, m), 6.82-6.96(2H, m), 6.97-7.10(3H, m), 7.19-7.32(3H, m), 7.35(1H, s), 8.00(1H, br.s), 9.56(1H, d, J=6.5Hz)
MS: 570(M+H)+
참고예 49: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(3-tert-부톡시이소옥사졸-5-일)프로필]-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 S49)
공정(1): WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S141C인 (6R)-2-클로로페닐 6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(395 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.64 mL) 용액에, 0℃에서, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S94인 1-(3-tert-부톡시이속사졸-5-일) 프로필 아민 염산염(150 mg), 4-디메틸아미노 피리딘(78 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(0.111 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 15시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 모아 포화 황산 수소 칼륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 - 35/65)로 정제하여, (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(3-tert-부톡시이소옥사조르-5-일)프로필]-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(189 mg)(화합물 S49a) 및 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1S)-1-(3-tert-부톡시이소옥사조르-5-일)프로필]-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 S49b)를 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S49a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-N-[(1R)-1-(3-하이드록시이속사졸-5-일)프로필]-7-옥소-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 62)
실시예 10에서의 원료인 화합물 S23 대신, 화합물 S49를 사용하여, 실시예 10과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.12(3H, t, J=6.9Hz), 1.78-1.88(2H, m), 2.61-2.71(1H, m), 2.95(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.00-3.19(2H, m), 3.76-3.90(6H, m), 4.52(1H, d, J=16.2Hz), 4.72-4.88(2H, m), 5.91(1H, s), 6.34(1H, br.s), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.34(1H, d, J=2.8Hz), 9.41(1H, d, J=8.1Hz), 11.24(1H, br.s)
MS: 494(M+H)+
실시예 63: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-N-[(1R)-1-(3-하이드록시이속사졸-5-일)프로필]-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(화합물 63)
실시예 10에서의 원료인 화합물 S23 대신 화합물 S49를, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 10과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.88(2H, m), 2.69(1H, dd, J=9.6, 14.0Hz), 2.99(1H, dd, J=4.7, 14.0Hz), 3.12-3.22(2H, m), 3.81(3H, s), 3.88-4.00(1H, m), 4.70(1H, d, J=16.2Hz), 4.85(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.94(1H, d, J=16.2Hz), 5.93(1H, s), 6.83-6.95(2H, m), 6.99-7.09(3H, m), 7.22-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 9.41(1H, d, J=7.7Hz), 11.24(1H, s)
MS: 542(M+H)+
참고예 50: {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산 tert-부틸(화합물 S50)
공정(1): 참고예 49에서의 원료인 1-(3-tert-부톡시이속사졸-5-일)프로필 아민 염산염 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S186인 [4-(1-아미노프로필) 페닐]아세트산 tert-부틸 염산염을 사용하고, 참고예 49와 동일하게 반응을 행하여, {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산 tert-부틸(화합물 S50a) 및 {4-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산 tert-부틸(화합물 S50b)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S50a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 754(M+H)+
실시예 64: {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산(화합물 64)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S50을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.5Hz), 1.75-1.95(2H, m), 2.64(1H, dd, J=8.9, 13.8Hz), 3.19(1H, dd, J=4.9, 13.8Hz), 3.26-3.38(1H, m), 3.39-3.50(1H, m), 3.64(2H, s), 3.67-3.78(1H, m), 3.83(3H, s), 4.20(1H, d, J=16.0Hz), 4.78(1H, dt, J=7.5, 7.5Hz), 5.41(1H, d, J=16.0Hz), 5.53(1H, br.s), 6.79(1H, d, J=8.9Hz), 6.93(1H, t, J=7.3Hz), 7.10-7.17(3H, m), 7.17-7.34(7H, m), 9.52(1H, d, J=7.5Hz)
MS: 593(M+H)+
실시예 65: (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[4-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}페닐)아세트산(화합물 65)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S50을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.88(2H, m), 2.71(1H, dd, J=9.7, 14.7Hz), 2.98(1H, dd, J=5.1, 14.7Hz), 3.10-3.26(2H, m), 3.54(2H, s), 3.80(3H, s), 3.83-3.97(1H, m), 4.56-4.74(2H, m), 4.91(1H, d, J=16.6Hz), 6.94(1H, s), 6.97-7.13(5H, m), 7.18-7.25(4H, m), 7.28(1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 9.47(1H, d, J=7.7Hz), 12.26(1H, br.s)
MS: 611(M+H)+
참고예 51: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S51)
공정(1): 참고예 49에서의 원료인 1-(3-tert-부톡시이속사졸-5-일)프로필 아민 염산염 대신 화합물 S14를 사용하여, 참고예 49와 동일한 반응을 행함으로써, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S51a) 및 2-아미노-4-[(1S)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산 tert-부틸(화합물 S51b)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S51a를 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산(화합물 66)
실시예 23에서의 원료인 화합물 S27 대신 화합물 S51을 사용하고, 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신 O-메틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 23과 동일한 반응을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=6.9Hz), 1.05-1.32(4H, m), 1.55-1.83(2H, m), 2.66(1H, dd, J=8.5, 14.4Hz), 2.95(1H, dd, J=5.3, 14.4Hz), 2.99-3.07(1H, m), 3.08-3.18(1H, m), 3.54(3H, s), 3.79(3H, s), 3.81-3.91(1H, m), 4.49(1H, d, J=16.2Hz), 4.60(1H, dt, J=7.5, 7.5Hz), 4.78(1H, d, J=16.2Hz), 6.26(1H, br.s), 6.44(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 6.64(1H, d, J=1.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.26(1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 9.45(1H, d, J=7.5Hz)
MS: 560(M+H)+
참고예 52: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 S52)
공정(1): 참고예 19에서의 원료인 화합물 S4 대신, 화합물 S16을 사용하여, 참고예 19와 동일한 반응을 수행함으로써, (R)-2-(1-이소시아나토프로필)티아졸 4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 S52a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 20에서의 반응제인 화합물 S19 대신, 화합물 S52a를 사용하여, 참고예 20, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 67: 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-카르복시산(화합물 67)
공정(1): 실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S52를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29와 동일한 조작을 행함으로써, 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-1,3-티아졸-4-카르복시산 2,2,2-트리클로로에틸(화합물 67a)의 결정 생성물을 수득하였다.
공정(2): 실시예 61의 공정(2)의 원료인 화합물 61a 대신, 공정(1)에서 수득되는 화합물 67a의 결정 생성물을 사용하여, 실시예 61의 공정(2)와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.89(3H, br.s), 1.85-2.10(2H, m), 2.65-2.77(1H, m), 2.90-3.08(1H, m), 3.13-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-4.00(1H, m), 4.71(1H, d, J=17.9Hz), 4.87-5.00(1H, m), 5.06(1H, br.s), 6.84-6.97(2H, m), 6.98-7.10(3H, m), 7.19-7.30(3H, m), 7.36(1H, br.s), 7.56(1H, br.s), 9.60(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 586(M+H)+
참고예 53: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-티옥소-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-5-온(화합물 S53)
WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140c인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(2.2 g)의 테트라하이드로퓨란(80 mL) 용액에, 빙랭하, 벨레우스 시약(1.5 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 35/65 - 1/99)로 정제하여, 표제 화합물 (1.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.23-2.34(1H, m), 2.54(1H, dd, J=11.0, 13.4Hz), 3.07-3.16(2H, m), 3.59-3.69(1H, m), 3.64(6H, s), 3.71(3H, s), 3.84(3H, s), 4.24(1H, dd, J=7.9, 15.6Hz), 4.52(1H, d, J=14.2Hz), 4.61(1H, dd, J=3.4, 15.6Hz), 5.46(1H, d, J=14.2Hz), 5.95(2H, s), 6.11-6.18(1H, m), 6.67(1H, d, J=8.5Hz), 6.85(1H, d, J=2.4Hz), 7.13(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz)
MS: 479(M+H)+
참고예 54: (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-(페녹시이미노)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-5-온(화합물 S54)
화합물 S53(0.5 g)의 테트라하이드로퓨란(5 mL) 및 메탄올(10 mL) 용액에, 0℃에서, O-페닐 하이드록실 아민 염산염(0.23 g), 트리에틸아민(0.22 mL) 및 아세트산 수은(0.4 g)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 농축한 다음, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/3)로 정제하여, 표제 화합물 (0.28 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.49(1H, dd, J=10.1, 13.4Hz), 2.60-2.71(1H, m), 2.89(1H, dd, J=5.9, 14.4Hz), 3.08(1H, dd, J=3.9, 13.4Hz), 3.18(1H, dd, J=12.0, 14.4Hz), 3.68(6H, s), 3.73(3H, s), 3.81-3.85(3H, m), 4.26(1H, dd, J=5.1, 16.8Hz), 4.36(1H, d, J=13.4Hz), 4.51(1H, d, J=13.4Hz), 4.58(1H, dd, J=7.1, 16.8Hz), 5.79-5.87(1H, m), 6.03(2H, s), 6.69(1H, d, J=8.5Hz), 6.90(1H, d, J=2.4Hz), 6.91-6.97(1H, m), 7.13(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.16-7.21(2H, m), 7.27-7.31(2H, m)
MS: 554(M+H)+
실시예 68: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 68)
공정(1): 참고예 20에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신, 화합물 S54를 사용하여, 참고예 20과 동일하게 수행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 68a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 68a(100 mg)에 아니솔(0.113 mL) 및 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 20/20/1/0.1)으로 정제하여, 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.5Hz), 1.74-1.86(2H, m), 2.71(1H, dd, J=8.8, 14.4Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.14-3.25(2H, m), 3.81(3H, s), 3.92(1H, m), 4.65(1H, d, J=16.2Hz), 4.77(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.90(1H, d, J=16.2Hz), 6.86-6.94(2H, m), 6.99-7.08(3H, m), 7.21-7.30(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.41(2H, d, J=8.2Hz), 7.91(2H, d, J=8.2Hz), 9.52(1H, d, J=7.3Hz), 12.81(1H, s)
MS: 579(M+H)+
참고예 55: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S55)
참고예 53에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S163인 (3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 53과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 69: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 69)
공정(1): 화합물 S55(100 mg)의 테트라하이드로퓨란(1 mL) 및 메탄올(2 mL) 용액에, 빙랭하에, 하이드록실 아민 염산염(18.6 mg), 트리에틸아민(37 ㎕) 및 아세트산 수은(66 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 농축하여, 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 69 a)(18.4 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 69a(35 mg)에 1 M 염산/아세트산 용액(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 희석하고, 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트-톨루엔으로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (14.1 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.71-1.91(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.5, 14.4Hz), 3.00(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.19-3.34(2H, m), 3.80(3H, s), 3.89-4.04(1H, m), 4.68-4.87(2H, m), 4.93(1H, d, J=16.2Hz), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.29(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.83(1H, d, J=7.5Hz), 7.89(1H, s), 9.38(1H, d, J=7.3Hz), 13.01(1H, br.s)
MS: 503(M+H)+
실시예 70: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 70)
실시예 69에서의 반응제인 하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 69와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.15(3H, t, J=6.9Hz), 1.73-1.90(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.1, 14.2Hz), 2.98(1H, dd, J=4.5, 14.2Hz), 3.13-3.29(2H, m), 3.80(3H, s), 3.82-3.94(3H, m), 4.66(1H, d, J=16.6Hz), 4.73(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.83(1H, d, J=16.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.47(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 7.83(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, s), 9.45(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 531(M+H)+
실시예 71: 3-[(1R)-1-({[(6R)-3-[아릴옥시)이미노]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 71)
공정(1): 실시예 69에서의 반응제인 하이드록실 아민 염산염 대신 O-아릴 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 69의 공정(1)과 동일한 조작을 행함으로써, 3-[(1R)-1-({[(6R)-3-[아릴옥시)이미노]-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 71a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 71a를 사용하여, 실시예 69의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.73-1.89(2H, m), 2.69(1H, dd, J=9.5, 14.2Hz), 2.97(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.12-3.22(2H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.91(1H, m), 4.31(2H, d, J=5.7Hz), 4.56(1H, d, J=15.8Hz), 4.68-4.84(2H, m), 5.16(1H, d, J=10.6Hz), 5.23-5.34(1H, m), 5.83-5.97(1H, m), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.5Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.83(1H, d, J=7.5Hz), 7.87(1H, s), 9.48(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 543(M+H)+
실시예 72: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(프로폭시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 72)
공정(1): 실시예 71의 공정(1)에서 수득한 화합물 71a(46.4 mg)의 테트라하이드로퓨란 용액(1 mL)에 산화 백금(7.5 mg)을 첨가하여, 수소 분위기 하에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 여과액을 농축한 후, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2/ - 1/2)로 정제하여, 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(프로폭시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 72 a)(57 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 72a(36.5 mg)에 1 M 염산/아세트산 용액(1 mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 희석하고, 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하여 표제 화합물 (22.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.80-0.90(6H, m), 1.55(1H, dｑ, J=7.1, 7.1Hz), 1.74-1.90(2H, m), 2.69(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 2.97(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.11-3.24(1H, m), 3.75(2H, t, J=7.1Hz), 3.79(3H, s), 3.81-3.92(1H, m), 4.59(1H, d, J=16.2Hz), 4.70-4.83(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.83(1H, d, J=7.7Hz), 7.87(1H, s), 9.47(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 545(M+H)+
실시예 73: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 73)
실시예 69에서의 반응제인 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 69와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.88(2H, m), 2.72(1H, dd, J=8.9, 14.2Hz), 3.00(1H, dd, J=4.5, 14.2Hz), 3.14-3.25(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-3.96(1H, m), 4.65(1H, d, J=16.6Hz), 4.75(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.90(1H, d, J=16.6Hz), 6.86-6.95(2H, m), 6.99-7.08(3H, m), 7.21-7.30(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 7.84(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, s), 9.52(1H, d, J=7.3Hz), 13.00(1H, br.s)
MS: 579(M+H)+
실시예 74: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(디메틸하이드라존)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 염산염(화합물 74)
실시예 69에서의 반응제인 하이드록실 아민 염산염 대신, N,N-디메틸 하이드라진을 사용하여, 실시예 69와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.91(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.5, 14.2Hz), 3.00(1H, dd, J=4.1, 14.2Hz), 3.24-3.47(2H, m), 3.33(6H, s), 3.80(3H, s), 3.90-4.01(1H, m), 4.73(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.84-5.01(2H, m), 7.04(1H, d, J=8.7Hz), 7.29(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.47(1H, t, J=7.7Hz), 7.59(1H, d, J=7.7Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2, 7.7Hz), 7.90(1H, s), 9.24-9.39(2H, m), 10.98(1H, br.s), 13.01(1H, br.s)
MS: 530(M+H)+
참고예 56: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S56)
참고예 53에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S164인 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸을 사용하고, 참고예 53과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 75: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 75)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S56을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 1.66-1.81(2H, m), 2.63-2.73(1H, m), 2.96(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.14-3.20(2H, m), 3.79(3H, s), 3.80-4.00(2H, m), 4.68(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.62(1H, d, J=17.1Hz), 4.83(1H, d, J=17.1Hz), 6.45(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.65(1H, d, J=1.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.6, 8.9Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.42(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 546(M+H)+
실시예 76: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 76)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S56을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-2.85(2H, m), 2.72(1H, dd, J=9.1, 14.4Hz);2.99(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.15-3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 3.88-3.98(1H, m), 4.56(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.67(1H, d, J=16.2Hz), 4.93(2H, d, J=16.2Hz), 6.48(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 6.68(1H, d, J=1.4Hz), 6.85-7.40(8H, m), 7.67(1H, d, J=8.3Hz), 9.47(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 594(M+H)+
실시예 77: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 염산염(화합물 77)
공정(1): 화합물 S56(958 mg)의 테트라하이드로퓨란(10 mL) 및 메탄올(20 mL) 용액에, 빙랭하에, O-페닐 하이드록실 아민 염산염(365 mg), 트리에틸아민(0.348 mL) 및 아세트산 수은(638 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 농축하여, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 9/1/ - 3/1)로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 77a)(523 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 77a(523 mg)에 1 M 염산/아세트산 용액(18 mL)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 용액에 1 M 염산/아세트산 용액을 첨가하여 교반하고, 추가로 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 석출되는 고체를 취함으로써, 표제 화합물 (410 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.5Hz), 1.63-1.84(2H, m), 2.72(1H, dd, J=8.9, 14.2Hz), 2.99(1H, dd, J=4.9, 14.2Hz), 3.09-3.28(2H, m), 3.81(3H, s), 3.85-3.98(1H, m), 4.56(1H, dt, J=7.4, 7.4Hz), 4.67(1H, d, J=16.4Hz), 4.93(1H, d, J=16.4Hz), 6.48(1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 6.69(1H, d, J=1.5Hz), 6.86-6.92(1H, m), 6.95(1H, br.s), 7.02(1H, d, J=8.5Hz), 7.03-7.11(2H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 9.46(1H, d, J=7.4Hz)
MS: 594(M+H)+
실시예 78: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 78)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S56을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-(2,2,2-트리플루오로에틸) 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.61-1.88(2H, m), 2.67(1H, dd, J=9.3, 14.3Hz), 2.96(1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 3.02-3.22(2H, m), 3.79(3H, s), 3.81-3.91(1H, m), 4.29-4.45(2H, m), 4.47-4.60(2H, m), 4.76(1H, d, J=17.0Hz), 6.42(1H, dd, J=1.3, 8.2Hz), 6.47(1H, br.s), 6.63(1H, d, J=1.3Hz), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 7.32(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, d, J=8.2Hz), 9.45(1H, d, J=7.3Hz)
MS: 600(M+H)+
참고예 57: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S57)
참고예 53에서의 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S165인 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸을 사용하고, 참고예 53과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 79: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 79)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.5Hz), 1.08(3H, t, J=6.9Hz), 1.65-1.81(2H, m), 2.61-2.71(1H, m), 2.90-3.08(3H, m), 3.79(3H, s), 3.73-3.88(3H, m), 4.44-4.59(2H, m), 4.80(1H, d, J=16.6Hz), 6.14(1H, br.s), 6.43(1H, d, J=8.3Hz), 6.62(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.5Hz), 7.27(1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 9.47(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 546(M+H)+
실시예 80: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 80)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-페닐 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.4Hz), 1.67-1.79(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.5, 14.8Hz), 2.99(1H, dd, J=4.7, 14.8Hz), 3.11-3.22(2H, m), 3.81(3H, s), 3.87-3.99(1H, m), 4.57(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.69(1H, d, J=16.6Hz), 4.96(1H, d, J=16.6Hz), 6.45(1H, d, J=8.1Hz), 6.64(1H, s), 6.83-6.94(2H, m), 6.99-7.05(3H, m), 7.19-7.25(2H, m), 7.28(1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.35(1H, d, J=2.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.45(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 594(M+H)+
실시예 81: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(이소프로폭시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 81)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, d, J=6.0Hz), 1.12(3H, d, J=6.0Hz), 1.67-1.81(2H, m), 2.68(1H, dd, J=9.2, 14.4Hz), 2.99(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.14-3.30(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-4.09(2H, m), 4.58(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.76(1H, d, J=17.5Hz), 4.96(1H, d, J=17.5Hz), 6.47(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 6.67(1H, dt, J=1.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.29(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.1Hz), 9.36(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 560(M+H)+
실시예 82: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[사이클로펜틸옥시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산(화합물 82)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-사이클로펜틸하이드록시르아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.5Hz), 1.38-1.83(8H, m), 2.68(1H, dd, J=9.2, 14.4Hz), 2.98(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.15-3.30(2H, m), 3.80(3H, s), 3.85-3.99(1H, m), 4.35-4.43(1H, m), 4.58(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.75(1H, d, J=17.0Hz), 4.96(1H, d, J=17.0Hz), 6.48(1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 6.69(1H, d, J=1.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.9Hz), 7.29(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.1Hz), 9.36(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 586(M+H)+
실시예 83: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 83)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.79(3H, t, J=7.3Hz), 1.61-1.78(2H, m), 2.60-2.71(1H, m), 2.90-3.04(2H, m), 3.09-3.20(1H, m), 3.79(3H, s), 3.80-3.92(1H, m), 4.39-4.55(2H, m), 4.85(1H, d, J=16.2Hz), 5.96(1H, br.s), 6.36-6.42(1H, m), 6.58(1H, br.s), 6.98-7.02(1H, m), 7.23-7.29(1H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.62-7.70(1H, m), 9.26(1H, s), 9.42(1H, d, J=8.1Hz)
MS: 518(M+H)+
실시예 84: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 84)
실시예 1에서의 원료인 화합물 S22 대신 화합물 S57을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 O-메틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.79(2H, m), 2.62-2.71(1H, m), 2.91-3.08(2H, m), 3.08-3.16(1H, m), 3.54(3H, s), 3.79(3H, s), 3.75-3.87(1H, m), 4.44-4.58(2H, m), 4.79(1H, d, J=16.6Hz), 6.20(1H, br.s), 6.42(1H, d, J=8.1Hz), 6.61(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.45(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 532(M+H)+
참고예 58: 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 S58)
참고예 21에서의 원료인 화합물 S20 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S142B인 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸을 사용하고, 참고예 21, 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 85: 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 85)
실시예 77의 공정(1)의 출발 원료인 화합물 S56 대신, 화합물 S58을 사용하여, 실시예 77의 공정(1) 및 실시예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.89(2H, m), 2.71(1H, dd, J=8.9, 14.4Hz), 3.01(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.09-3.25(2H, m), 3.81(3H, s), 3.86-3.96(1H, m), 4.69(1H, d, J=16.2Hz), 4.78(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.92(1H, d, J=16.2Hz), 6.84-6.92(2H, m), 6.98-7.05(3H, m), 7.18-7.25(2H, m), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.46(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 7.82(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, s), 9.51(1H, d, J=7.7Hz), 12.94(1H, br.s)
MS: 579(M+H)+
참고예 59: 5-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}티오펜-3-카르복시산(화합물 S59)
참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 155인 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-3-티오펜카르복시산을 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물 (화합물 S59)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.90-2.03(2H, m), 2.58(1H, dd, J=8.5, 14.1Hz), 3.20(1H, dd, J=5.1, 14.1Hz), 3.30-3.54(2H, m), 3.69-3.92(4H, m), 4.43(1H, d, J=17.9Hz), 5.08(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.94(1H, d, J=17.9Hz), 6.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 7.22(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.40(1H, d, J=1.0Hz), 8.03(1H, br.s), 8.07(1H, d, J=1.0Hz), 9.37(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 510(M+H)+
실시예 86: 5-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3-플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}티오펜-3-카르복시산(화합물 86)
실시예 77의 공정(1)의 출발 원료인 화합물 S56 대신, 화합물 S59를 사용하여, 실시예 77의 공정(1)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.89(3H, t, J=7.3Hz), 1.81-1.98(2H, m), 2.70(1H, dd, J=9.3, 14.4Hz), 2.98(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.10-3.24(2H, m), 3.80(3H, s), 3.84-4.03(1H, m), 4.70(1H, d, J=16.2Hz), 4.86-5.09(2H, m), 6.65-6.78(1H, m), 6.82-6.92(2H, m), 6.96-7.07(2H, m), 7.20-7.32(3H, m), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 8.09(1H, s), 9.43(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 603(M+H)+
실시예 87: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 87)
공정(1): 참고예 57에서 수득한 화합물 S57(100 mg)의 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 및 메탄올(2 mL) 용액에, 빙랭하에, 아세토하이드라지드(19 mg) 및 아세트산 수은(66 mg)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용물을 여과한 후, 여과액을 포화 탄산수소칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[3-(2-아세틸하이드라존)-(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 87a)(58.2 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 87a(58.2 mg)를 1,4-디옥산(1.5 mL)에 용해하여, 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올 = 7/7/2)로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-메틸-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 87 b)(33.4 mg)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 87 b(33.4 mg)에 1 M 염산/아세트산 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 (17.3 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.81(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.83(2H, m), 2.21(3H, s), 2.82(1H, dd, J=7.7, 14.4Hz), 3.07(1H, dd, J=5.9, 14.4Hz), 3.82(3H, s), 3.85-4.00(2H, m), 4.11-4.23(1H, m), 4.56(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.94(1H, d, J=16.6Hz), 5.76(1H, d, J=16.6Hz), 6.42(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.62(1H, d, J=1.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.62(1H, d, J=8.5Hz), 9.41(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 541(M+H)+
실시예 88: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 88)
실시예 87의 공정(1)의 반응제인 아세토하이드라지드 대신, 카르바진산 메틸을 사용하여, 실시예 87과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.80(2H, m), 2.84(1H, dd, J=9.5, 14.4Hz), 3.03(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.38-3.46(2H, m), 3.81(3H, s), 3.96-4.08(1H, m), 4.57(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.80(1H, d, J=16.8Hz), 5.38(1H, d, J=16.8Hz), 6.45(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 6.60-6.65(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.7Hz), 7.29(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.39(1H, d, J=2.6Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz), 9.43(1H, d, J=7.7Hz), 11.66(1H, s)
MS: 543(M+H)+
실시예 89: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 염산염(화합물 89)
공정(1): 실시예 87의 공정(1)의 반응제인 아세토하이드라지드 대신, 아미노 아세트 알데히드 디메틸 아세탈을 사용하여, 실시예 87의 공정(1)과 동일한 조작을 행함으로써, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(2,2-디메톡시에틸이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 89 a)의 결정 생성물(94.2 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 89a의 결정 생성물(94.2 mg)을 1,4-디옥산(4 mL)에 용해하고, p-톨루엔설폰산 피리디늄(5 mg)을 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH2 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 = 7/3 - 1/0)로 정제하여, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 89 b)(33.4 mg)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 89b(27.2 mg)를 1 M 염산/아세트산 용액에 용해하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출되는 고체를 취하여, 표제 화합물 (17.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.85(2H, m), 2.79-2.89(1H, m), 3.02-3.11(1H, m), 3.83(3H, s), 4.03-4.14(1H, m), 4.21-4.32(2H, m), 4.58(2H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 5.14(1H, d, J=17.9Hz), 5.94(1H, d, J=17.9Hz), 6.48(1H, d, J=8.5Hz), 6.66(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.7Hz), 7.30(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.56-7.67(3H, m), 9.35(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 526(M+H)+
실시예 90: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 90)
실시예 87의 공정(1)의 반응제인 아세토하이드라지드 대신, 포름하이드라지드를 사용하여, 실시예 87과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.82(2H, m), 2.83(1H, dd, J=8.7, 14.4Hz), 3.04(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.82(3H, s), 4.02-4.23(3H, m), 4.57(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.96(1H, d, J=16.8Hz), 5.84(1H, d, J=16.8Hz), 6.43(1H, dd, J=1.6, 8.5Hz), 6.62(1H, d, J=1.6Hz), 7.03(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, d, J=8.5Hz), 8.40(1H, s), 9.43(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 527(M+H)+
참고예 60: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S60)
참고예 22에서의 원료인 화합물 S21 대신, WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S162인 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸을 사용하여, 참고예 22와 동일하게 반응을 수행함으로써, 표제 화합물 (화합물 S60)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.3Hz), 1.56(9H, s), 1.79-1.94(2H, m), 2.62(1H, dd, J=8.5, 13.8Hz), 3.20(1H, dd, J=5.3, 13.8Hz), 3.37-3.44(2H, m), 3.74-3.82(1H, m), 3.84(3H, s), 4.44(1H, d, J=17.9Hz), 4.86(1H, dt, J=6.9, 6.9Hz), 5.87(1H, d, J=17.9Hz), 6.82(1H, d, J=8.9Hz), 7.14(1H, d, J=2.8Hz), 7.23(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.57(1H, dd, J=1.6, 7.7Hz), 7.69(1H, d, J=7.7Hz), 7.73(1H, d, J=1.6Hz), 7.82(1H, br.s), 9.46(1H, d, J=6.9Hz)
MS: 549(M-tBu)+
실시예 91: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5 H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 91)
공정(1): 실시예 87의 공정(1)의 원료인 화합물 S57 대신 화합물 S60을, 반응제인 아세틸하이드라진 대신 카르바진산 메틸을 사용하여, 실시예 87공정(1) 및 공정(2)와 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 91a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 91a(234 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 용액에, 탄산칼륨(62 mg) 및 요오드화 에틸(0.15 mL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축한 다음, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/3)로 정제함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5H)-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 91b)(91 mg)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 91b(91 mg)에 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액에 아연 분말(0.2 g)을 첨가하고, 다시 2시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 15/15/1/0.1)으로 정제함으로써, 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.12(3H, t, J=7.1Hz), 1.66-1.80(2H, m), 2.82(1H, dd, J=9.3, 14.6Hz), 3.03(1H, dd, J=4.7, 14.6Hz), 3.40-3.48(2H, m), 3.52-3.67(2H, m), 3.80(3H, s), 3.97-4.08(1H, m), 4.56(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.80(1H, d, J=16.2Hz), 5.40(1H, d, J=16.2Hz), 6.44(1H, dd, J=1.6, 8.1Hz), 6.62(1H, d, J=1.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.38(1H, d, J=2.8Hz), 7.63(1H, d, J=8.1Hz), 9.41(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 571(M+H)+
실시예 92: 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 92)
공정(1): 실시예 87의 공정(1)의 원료인 화합물 S57 대신 화합물 S58을, 반응제인 아세토하이드라지드 대신 카르바진산 메틸을 사용하여, 실시예 87의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산 tert-부틸(화합물 92a)을 수득하였다.
공정(2): 실시예 87의 공정(3)의 원료인 화합물 87b 대신, 화합물 92a를 사용하여, 실시예 87의 공정(3)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.90(2H, m), 2.84(1H, dd, J=9.3, 14.4Hz), 3.04(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.36-3.45(2H, m), 3.80(3H, s), 3.95-4.08(1H, m), 4.70-4.86(2H, m), 5.35(1H, d, J=17.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.7Hz), 7.29(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.47(1H, t, J=7.7Hz), 7.58(1H, d, J=7.7Hz), 7.83(1H, d, J=7.7Hz), 7.87(1H, s), 9.48(1H, d, J=7.7Hz), 11.63(1H, s), 12.93(1H, br.s)
MS: 528(M+H)+
실시예 93: 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 93)
실시예 91의 공정(2)의 원료인 화합물 91a 대신, 화합물 92a를 사용하여, 실시예 91의 공정(2) 및 실시예 87의 공정(3)과 동일한 조작을 순차적으로 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.12(3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.90(2H, m), 2.83(1H, dd, J=9.3, 14.4Hz), 3.04(1H, dd, J=4.7, 14.4Hz), 3.40-3.48(2H, m), 3.51-3.66(2H, m), 3.81(3H, s), 3.96-4.10(1H, m), 4.70-4.88(2H, m), 5.37(1H, d, J=17.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.7Hz), 7.29(1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.46(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 7.83(1H, dd, J=1.2, 7.7Hz), 7.87(1H, s), 9.47(1H, d, J=7.7Hz), 13.00(1H, br.s)
MS: 556(M+H)+
실시예 94: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산(화합물 94)
공정(1): 실시예 77에서의 원료인 화합물 S56 대신 화합물 S60을, 반응제인 O-이소프로필 하이드록실 아민 염산염 대신 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 77의 공정(1)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 94a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 94a(167 mg)의 염화 메틸렌(5 mL) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(0.154 mL) 및 클로로포름산페닐(42 ㎕)을 첨가하고, 0℃에서 2.5시간 교반하였다. 또한, 클로로포름산페닐(275 ㎕)을 첨가하여 0℃에서 2시간 교반한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 조합하여 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 18시간 가열 환류하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)프로필]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 94b)(69 mg)을 수득하였다.
공정(3): 공정(3)에서 수득한 화합물 94b(68 mg)에 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액에 아연 분말(0.2 g)을 첨가하여 다시 2시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 15/15/1/0.1)으로 정제함으로써, 표제 화합물 (51 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.84(2H, m), 2.81(2H, dd, J=9.1, 14.4Hz), 3.01(2H, dd, J=4.5, 14.4Hz), 3.31-3.52(2H, m), 3.81(3H, s), 3.96-4.07(1H, m), 4.56(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.85(1H, d, J=16.6Hz), 5.51(1H, d, J=16.6Hz), 6.44(2H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 6.59(1H, d, J=1.4Hz), 6.63(2H, br.s), 7.04(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(2H, dd, J=2.8, 8.9Hz), 7.39(2H, d, J=2.8Hz), 7.75(2H, d, J=8.1Hz), 9.39(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 544(M+H)+
실시예 95: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5H)-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산(화합물 95)
공정(1): 실시예 87의 공정(1)의 원료인 화합물 S57 대신 화합물 S26을, 반응제인 아세틸히드라지드 대신 카르바진산 메틸을 사용하여, 실시예 87의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-하이드록시-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(9H)-일]카르보닐}아미노)펜틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 95a)을 수득하였다.
공정(2): 실시예 91의 공정(2)의 원료 화합물인 화합물 91a 대신, 화합물 95a를 사용하여, 실시예 91의 공정(2) 및 공정(3)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.84(3H, t, J=7.1Hz), 1.13(3H, t, J=7.1Hz), 1.19-1.34(4H, m), 1.72(2H, m), 2.79-2.87(1H, m), 3.00-3.07(1H, m), 3.41-3.48(2H, m), 3.55-3.67(2H, m), 3.81(3H, s), 3.97-4.10(1H, m), 4.61(1H, dt, J=7.7, 7.7Hz), 4.81(1H, d, J=16.6Hz), 5.40(1H, d, J=16.6Hz), 6.42(1H, d, J=8.1Hz), 6.59(1H, s), 7.03(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, d, J=8.1Hz), 9.40(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 599(M+H)+
실시예 96: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5 H)-일]카르보닐}아미노)펜틸]벤조산(화합물 96)
공정(1): 실시예 12에서의 반응제인 O-에틸 하이드록실 아민 염산염 대신, 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 12의 공정(1)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 96a)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 96a(55 mg)의 염화 메틸렌(2 mL) 용액에, 트리에틸아민(37 ㎕) 및 브롬화 브로모아세틸(13 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 포화 식염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(2 mL)에 용해하고, 탄산수소 나트륨(7.5 mg) 및 요오드화 나트륨(13 mg)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모아 포화 식염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 2/3)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-2-에틸-3,7-디옥소-2,6,7,9-테트라하이드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-8(5H)-일]카르보닐}아미노)펜틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 96b)(12.5 mg)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 96b(20.8 mg)에 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 아연 분말(50 mg)을 첨가하여 다시 2시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 = 20/20/1/0.1)으로 정제하여, 표제 화합물 (7 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.13-1.35(2H, m), 1.59-1.78(2H, m), 2.77(1H, dd, J=8.7, 14.4Hz), 3.04(1H, dd, J=4.3, 14.4Hz), 3.46-3.57(1H, m), 3.80(3H, s), 3.82-3.92(2H, m), 4.27(1H, d, J=15.4Hz), 4.32(1H, d, J=15.4Hz), 4.64(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz), 4.80(1H, d, J=16.6Hz), 5.13(1H, d, J=16.6Hz), 6.45(1H, d, J=8.1Hz), 6.64(1H, s), 7.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.1Hz), 9.37(1H, d, J=7.7Hz)
MS: 572(M+H)+
실시예 97: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 염산염(화합물 97)
공정(1): 참고예 30에 기재된 방법으로 제조된 화합물 S30(10.13 g)를 테트라하이드로퓨란(200 mL) 및 메탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각한 다음, 하이드록실 아민 염산염(1.32 g), 트리에틸아민(2.65 mL) 및 아세트산 수은(4.85 g)를 순차적으로 첨가하여, 0℃에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 여과액에 에틸 아세테이트(200 mL), 암모늄 클로라이드 포화 수용액(150 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하여, 층분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 추출액을 유기층과 합하여, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 97a)의 결정 생성물(10.7 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 97a의 결정 생성물(10.7 g)에 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액(100 mL)을 첨가하여, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응 혼합물은 결정이 석출될 때까지 농축하고, 석출되는 결정을 여과함으로써, 표제 화합물 (1.74 g)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.20 - 1.46 (2H, m), 1.66 - 1.94 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 8.9, 14.5Hz), 3.01 (1H, dd, J = 4.7, 14.5Hz), 3.19 - 3.35 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.94 -4.06 (1H, m), 4.85 - 4.94 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 17.5Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.2, 7.7Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.2Hz), 9.32 (1H, d, J = 7.3Hz), 10.98　(1H, br.s), 13.80 (1H, br.s)
MS: 562(M+H)+
실시예 98: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산 비스 p-톨루엔 설폰산 염(화합물 98)
공정(1): 화합물 97(1.74 g)의 아세트산(35 mL) 현탁액에 아연 분말(3.5 g)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산(20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 1시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름-메탄올-아세트산(5:1:0.1)(20 mL)으로 희석한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 취한 후, 얻어진 결정에 에틸 아세테이트(105 mL), 암모늄 클로라이드 포화 수용액(105 mL), 물(53 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 층분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층과 추출액을 모아, 포화 식염수로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/에틸 아세테이트/메탄올 = 50/50/5 - 50/50/10)로 정제함으로써, 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(하이드록시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 14)(1.07 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 14(50 mg)의 2-프로판올(0.06 mL) 및 에틸 아세테이트(0.25 mL) 용액에, 60℃에서 1 M p-톨루엔설폰산/2-프로판올 용액(188 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 천천히 0℃까지 냉각시켰다. 석출되는 결정을 여과함으로써, 표제 화합물 (73 mg)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.20 - 1.38 (2H, m), 1.58 - 1.80 (2H, m), 2.29　(6H, s), 2.70 (1H, dd, J = 9.1, 14.6Hz), 3.01 (1H, dd, J = 4.7, 14.6Hz), 3.23 - 3.31 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 12.8, 12.8Hz), 3.80(3H, s), 3.99 - 4.07 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J = 7.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 17.0Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.0Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.4, 8.1Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8Hz);7.08 - 7.14 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.46 - 7.50 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 9.08 (1H, br.s), 9.25 (1H, d, J = 7.2Hz), 11.02 (1H, br.s)
실시예 99: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-{[( 2 H 3 )메톡시]이미노}-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 99)
공정(1): 실시예 97의 공정(1) 방법으로 얻어지는 화합물 97a(135 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 용액에 요오드(2H3) 메탄(32 ㎕), 수소화 나트륨의 60% 유분산물(6.9 mg)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액(1 mL), 물(2 mL), 에틸 아세테이트(5 mL), 헥산(5 mL)을 차례로 가한 후, 얻어진 물 혼합물을 층분리하였다. 수층을 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용매(1:1, 5 mL x 2)로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합쳐, 물(2 mL), 포화 티오소듐설페이트 수용액(1 mL), 포화 식염수(2 mL)로 순차적으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 - 2/3)로 정제함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-{[(2H3)메톡시]이미노}-7-옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 99 a)을 수득하였다.
공정(2): 실시예 29의 공정(2)의 원료인 화합물 29a 대신, 화합물 99a를 사용하여, 실시예 29의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.14 - 1.37 (2H, m), 1.57 - 1.77 (2H, m), 2.67　(1H, dd, J = 8.7, 14.3Hz), 2.96 (1H, dd, J = 5.0, 14.3Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.4, 12.4Hz), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.80(3H, s), 3.81 - 3.89 (1H, m), 4.52　(1H, d, J = 16.3Hz), 4.63 (1H, dt, J = 7.8, 7.8Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.43 (1H, br.s), 6.45 (1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.43 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS: 549(M+H)+
실시예 100: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-{[( 2 H 5 )에톡시]이미노}-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 100)
실시예 99의 공정(1)의 반응제인 요오드(2H3) 메탄 대신, 요오드(2H5) 에탄을 사용하여, 실시예 99의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.14 - 1.36 (2H, m), 1.55 - 1.79 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 8.7, 14.4Hz), 2.96 (1H, dd, J = 5.1, 14.4Hz), 3.04 (1H, dd, J = 11.8, 11.8Hz), 3.09 - 3.19 (1H, m), 3.80(3H, s), 3.81 -3.90 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.63 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.80 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.31 (1H, br.s), 6.45 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.44 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 565(M+H)+
참고예 61: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S61)
공정(1): 참고예 25의 공정(1)에 기재된 방법으로 얻어지는 화합물 S25a(2.69 g) 및 WO06-059801호 공보에 기재된 화합물 S140C인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(3.50 g)의 아세토니트릴(60 mL) 용액에, 빙랭하에, 칼륨 tert-부톡사이드의 1 M 테트라하이드로퓨란 용액(0.46 mL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 조합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 - 0/1)로 정제하여, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S61a)(2.49 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S61a(4.09 g)의 테트라하이드로퓨란(21 mL) 용액에, 빙랭하에, 로손 시약(1.16 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 층분리하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 표제 화합물 (4.28 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29 - 1.44 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.68 -1.89 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 9.7, 13.8Hz), 3.11 (1H, dd, J = 4.5, 13.8Hz), 3.14 - 3.27 (2H, m), 3.36 -3.47 (1H, m), 3.67 (6H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.84 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.90 - 4.99 (2H, m), 5.07 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.57 (1H, d, J = 16.8Hz), 6.10 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.19 (1H, dd, J= 2.7, 8.6Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.1Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.6Hz), 9.55 (1H, d, J = 6.9Hz)
실시예 101: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 염산염(화합물 101)
공정(1): 참고예 61에서 얻어지는 화합물 S61(3.94 g)을 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 메탄올(40 mL)에 용해하고, 빙랭한 후, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(1.21 g), 트리에틸아민(1.72 mL) 및 아세트산 수은(3.17 g)을 순차적으로 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 또한, O-에틸 하이드록실 아민 염산염(0.24 g), 트리에틸아민(0.34 mL) 및 아세트산 수은(0.63 g)을 순차적으로 첨가하여, 30분간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트(30 mL), 암모늄 클로라이드 포화 수용액(20 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하여, 층분리하였다. 유기층을 암모늄 클로라이드 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 101 a)(4.19 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 101a(4.18 g)에 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액(40 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭하고, 30분간 교반한 다음, 디에틸 에테르(0.5 mL)을 첨가하여, 다시 4.5시간 교반하였다. 석출되는 결정을 여과함으로써, 표제 화합물 (2.78 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.21 - 1.41 (2H, m), 1.69 -1.90 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 9.1, 14.3Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.5, 14.3Hz), 3.13 - 3.34 (2H, m), 3.80(3H, s), 3.85 - 3.95 (1H, m), 3.87(2H, ｑ, J = 7.0Hz), 4.65 - 4.90 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.35 (1H, d, J =2.7Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.6, 8.1Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6Hz), 9.39 (1H, d, J = 6.9Hz)
실시예 102: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 102)
화합물 101(2.76 g)의 에틸 아세테이트(32 mL) 및 아세트산(16 mL)의 현탁액에, 빙랭하에, 아연 분말(2.88 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 20분간, 추가로 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트가 적층된 유리 필터에 통과시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세정하였다. 이 용액과 세정액을 모아 암모늄 클로라이드 포화 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 농축 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 6/6/1)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CD3OD) δ 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.26 - 1.46 (2H, m), 1.66 - 1.84 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 8.3, 13.9Hz), 3.11 (1H, dd, J = 5.7, 13.9Hz), 3.18 (1H, dd, J = 12.2, 12.2Hz), 3.78 - 3.87 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.72 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.99 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.48 (1H, dd, J = 1.8, 8.5Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.6, 8.5Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.68 (1H, d, J = 7.7Hz)
실시예 103: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산 2 염산염(화합물 103)
화합물 102(1.10 g)의 아세토니트릴(44 mL) 용액에 4 M 염산/에틸 아세테이트 용액(1.5 mL)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출되는 결정을 여과함으로써, 표제 화합물 (1.03 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.19 - 1.36 (2H, m), 1.59 - 1.80 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 9.3, 14.2Hz), 2.98 (1H, dd, J = 4.5, 14.2Hz), 3.14 - 3.37 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 - 3.96 (1H, m), 3.88 (2H, ｑ, J = 7.0Hz), 4.61 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.6Hz), 4.90 (1H, d, J = 16.6Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.6, 8.5Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.7, 8.8Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.34 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 560(M+H)+
참고예 62: 6-메틸렌-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S62)
공정(1): 2-(브로모메틸)아크릴산 에틸(104.4 g)의 아세토니트릴(900 mL) 용액에, 이미노디카르본산 디-tert-부틸(122.4 g) 및 탄산칼륨을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 에틸 아세테이트(1.4 L) 및 물(700 mL)을 첨가하여, 층분리하였다. 유기층을 물(350 mL)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 2-{[디(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}아크릴산 에틸(화합물 S62a)의 결정 생성물(182.7 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S62a의 결정 생성물(182.0 g)의 메탄올(1 L) 용액에, 2 M 수산화 나트륨 수용액(552 mL)을 천천히 가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 클로로포름(500 mL) 및 물(500 mL)을 가한 후, 포화 황산 수소 칼륨 수용액(280 mL)을 천천히 가하였다. 제조되는 물 혼합물에 클로로포름(300 mL)을 첨가하여, 층분리한 후, 수층을 클로로포름(300 mL)으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 모아 포화 식염수(300 mL)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 2-{[디(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}아크릴산(화합물 S62b)의 결정 생성물(171.8 g)을 수득하였다.
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 S62b의 결정 생성물(171.0 g)의 디클로로메탄(1.2 L) 용액에, 글리신 에틸 에스테르 염산염(94.4 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(94.4 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(131.9 g) 및 트리에틸아민(94.2 mL)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물(1 L), 포화 탄산수소 나트륨 수용액(1.29 L) 및 클로로포름(1 L)을 순차적으로 첨가하여, 층분리하였다. 유기층을 물(1 L), 황산 수소 칼륨 수용액(1 L), 탄산수소 나트륨 수용액(1.6 L) 및 포화 식염수(500 mL)로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, 2-(2-{[디(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}아크릴 아미드) 에틸 아세테이트(화합물 S62c)의 결정 생성물(108.32 g)을 수득하였다.
공정(4): 공정(3)에서 수득한 화합물 S62c의 결정 생성물(118.0 g)의 에탄올(1015 mL) 용액에, 메탄설폰산(60 mL)을 첨가하여, 40℃에서 17시간 교반하였다. 반응 용액을 빙랭하고, 에탄올(252 mL)을 첨가한 다음, 추가로 트리에틸아민(129 mL)을 천천히 가하였다. 또한, 반응 용액에 2,4,6-트리메톡시 벤즈알데히드(52.7 g) 및 수소화 트리아세톡시 보론 나트륨(113.3 g)을 빙랭하에 순차적으로 첨가한 다음, 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 클로로포름(1.4 L) 및 물(500 mL)을 첨가한 다음, 추가적으로 포화 탄산수소 나트륨 수용액(1.2 L)을 천천히 가하였다. 제조되는 물 혼합물을 층분리하고, 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(600 mL) 및 포화 식염수(500 mL)로 순차적으로 세정한 다음, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/0 - 1/1)로 정제하여, 2-(2-{[2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]메틸}아크릴 아미드) 에틸 아세테이트(화합물 S62d)(50.4 g)를 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.42 (2H, br.s), 3.79 (2H, s), 3.79 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.3Hz), 4.19 (2H, ｑ, J = 7.1Hz), 5.34 - 5.37 (1H, m), 6.13 (2H, s), 6.15 (1H, d, J= 2.0Hz), 9.96 (1H, t, J = 5.3Hz)
공정(5): 공정(4)에서 수득한 화합물 S62d(50.0 g)의 메탄올(164 mL) 용액에 4 M 수산화 나트륨 수용액(40.5 mL)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 용액을 빙랭하고, 포화 황산 수소 칼륨 수용액을 서서히 첨가하여 pH4.9로 조정한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴(200 mL)을 첨가하고 감압 농축하는 조작을 4회 반복하였다. 수득되는 잔사에 아세토니트릴(1 L), 1-하이드록시벤즈트리아졸(18.4 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(26.1 g)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 클로로포름(1 L) 및 물(470 mL)을 첨가한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액(600 mL)을 서서히 첨가하였다. 제조되는 물 혼합물을 층분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올 = 96/4 - 95/5)로 정제하여, 표제 화합물 (28.0 g)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.72 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 5.2Hz), 3.98 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.87 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.20 (2H, s), 8.02 (1H, t, J = 5.2Hz)
MS: 321(M+H)+
참고예 63: 6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤질]-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S63)
화합물 S62(250 mg), 하이드록시(사이클로오크타지엔) 로듐(I) 다이머(18 mg), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐 붕소산(262 mg) 및 분말화한 수산화 칼륨(44 mg)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하에, 1,2-디메톡시메탄-물(6:1) 혼합 용매(2.1 mL)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 4/4/1)로 정제하여, 표제 화합물 (94.2 mg)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.23 - 2.42 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 10.3, 13.9Hz), 2.94 (1H, dd, J = 4.9, 15.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 3.7, 13.9Hz), 3.41 (1H, dd, J = 12.4, 15.3Hz), 3.63 (6H, s), 3.70 (1H, dd, J = 7.7, 15.4Hz), 3.84 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.23 (1H, dd, J = 3.2, 15.4Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.98 (2H, s), 6.03-6.15 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 1.9, 8.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2Hz)
MS: 501(M+H)+
참고예 64: 6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S64)
참고예 63의 반응제인 4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐 붕소산 대신, 4, 5-디플루오로-2-메톡시 페닐 붕소산을 사용하여, 참고예 63과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.31 - 2.42 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 10.6, 13.8Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.7, 15.3Hz), 3.07 (1H, dd, J = 3.7, 13.8Hz), 3.37 (1H, dd, J = 12.6, 15.3Hz), 3.66 (6H, s), 3.67 - 3.76 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.21 - 4.26 (2H, m), 4.83 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.94 - 6.00 (1H, m), 5.99 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 6.9, 12.2Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 10.6Hz)
MS: 465(M+H)+
참고예 65: 6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S65)
참고예 63의 반응제인 4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐 붕소산 대신, 5-플루오로-2-메톡시 페닐 붕소산을 사용하여, 참고예 63과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.36 - 2.49 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J = 10.8, 13.8Hz), 2.95 (1H, dd, J = 4.9, 15.4Hz), 3.08 (1H, dd, J = 3.7, 13.8Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12.6, 15.4Hz), 3.64 (6H, s), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.25 (1H, dd, J = 4.1, 15.4Hz), 4.26 (1H, d, J = 13.4Hz), 4.82(1H, d, J = 13.4Hz), 5.90 - 6.05 (1H, m), 5.99 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.9, 8.9Hz), 6.70 (1H, dd, J = 4.5, 8.9Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 2.9, 8.9, 8.9Hz)
MS: 447(M+H)+
참고예 66: 6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S66)
참고예 63의 반응제인 4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 페닐 붕소산 대신, 5-클로로-2-플루오로페닐 붕소산을 사용하여, 참고예 63과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30 - 2.45 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J = 10.3, 14.0Hz), 3.00 (1H, dd, J = 4.9, 15.4Hz), 3.05 - 3.14 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 12.6, 15.4Hz), 3.66 (6H, s), 3.72 (1H, d, J = 7.9, 15.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.25 (1H, dd, J = 3.7, 15.8Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.95 ~ 6.01 (1H, m), 6.00 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4, 6.5Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 2.4, 4.3, 8.8Hz)
MS: 451(M+H)+
참고예 67: (6R)-6-(5-클로로-2-하이드록시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S67)
공정(1): WO06-059801호 공보의 참고예 151의 공정(1) 및 공정(2)의 방법으로 수득할 수 있는 (2R)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질) 프로판산(20.15 g)의 디클로로메탄(180 mL) 용액에, 빙랭하에, 3 브롬화 붕소(44.78 g)의 디클로로메탄(150 mL) 용액을 서서히 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 다시 빙랭한 후, 2 M 수산화 나트륨 수용액(358 mL)을 천천히 적하하였다. 반응 용액을 층분리하고, 수층을 디클로로메탄(90 mL)으로 세정하였다. 수층에 테트라하이드로퓨란(200 mL) 및 디 tert-부틸-디카보네이트(28.65 g)를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액에 N,N-디메틸에틸렌 디아민(0.72 g)을 첨가하여 35℃에서 2시간 교반한 후, 포화 황산 수소 칼륨 수용액(270 mL)을 천천히 적하하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(225 mL)을 첨가하여 층분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합하여, 물(90 mL) 및 포화 식염수(90 mL)로 순차적으로 세정한 다음, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여, (2R)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[2-(tert-부톡시카르보닐)옥시-5-클로로벤질]프로판산(화합물 S67a)의 결정 생성물(19.4 g)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S67a의 결정 생성물(19.4 g)의 디클로로메탄(180 mL) 용액에, 글리신 에틸 에스테르 염산염(7.54 g), 트리에틸아민(7.53 mL), 1-하이드록시벤조트리아졸(6.09 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(12.95 g)을 순차적으로 첨가하여, 35℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(250 mL) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액(100 mL)으로 희석하여, 층분리하였다. 유기층을 물(100 mL), 포화 황산 수소 칼륨(100 mL), 식염수(90 mL), 포화 탄산수소 나트륨 수용액(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1 - 1/1)로 정제하여, 에틸(2R)-2-{3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-[5-클로로-2-(tert-부톡시카르보닐)옥시벤질]프로판 아미드}에틸 아세테이트(15.7 g)(화합물 S67b)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.42 (9H, s), 1.57 (9H, s), 2.60 - 3.03 (3H, m), 3.24 - 3.47 (2H, m), 3.70 - 3.82 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 5.7, 18.3Hz), 4.18 (2H, ｑ, J = 7.1Hz), 5.16(1H, br.s), 6.13(1H, br.s), 6.98 - 7.08 (1H, m), 7.15 - 7.24 (2H, m)
MS: 415 (M-COOtBu)+
공정(3): 공정(2)에서 수득한 화합물 S67b(15.7 g)의 에탄올(160 mL) 용액에 메탄설폰산(9.6 mL)을 첨가하여 40℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 빙랭한 트리에틸아민(15.2 g)을 적하하였다. 반응 용액에, 빙랭하에, 2,4,6-트리메톡시 벤즈알데히드(5.99 g) 및 수소화 트리아세톡시시보란 나트륨(9.71 g)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사에 에틸 아세테이트(240 mL) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액(136 mL)을 첨가하여 층분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여, (2R)-2-{(5-클로로-하이드록시벤질)-3-[2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]프로판 아미드}에틸 아세테이트(화합물 S67c)의 결정 생성물(16.6 g)을 황색 결정으로서 수득하였다.
공정(4): 공정(3)에서 수득한 화합물 S67c의 결정 생성물(15.6 g)에 2 M 수산화 나트륨 수용액(38.5 mL) 및 물(38.5 mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 2 M 염산(36.5 mL)을 첨가하고, 석출되는 결정을 취하여 건조시킴으로써, (2R)-2-{(5-클로로-하이드록시벤질)-3-[2,4,6-트리메톡시벤질)아미노]프로판 아미드}아세트산(화합물 S67d)의 결정 생성물(13.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
공정(5): 공정(4)에서 수득한 화합물 S67d의 결정 생성물(13.5 g), 1-하이드록시벤즈트리아졸(4.7 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(8.33 g)의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드(350 mL) 및 아세토니트릴(350 mL)을 순차적으로 첨가하여, 40℃에서 21시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사에 에틸 아세테이트(450 mL) 및 물(300 mL)을 첨가하여 층분리하였다. 유기층을 포화 황산 수소 칼륨 수용액(150 mL), 물(150 mL), 포화 탄산수소 나트륨 수용액(150 mL) 및 포화 식염수(150 mL)로 순차적으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 - 14/1)로 정제하여, 표제 화합물 (5.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.29 (1H, dd, J = 4.7, 14.4Hz), 2.33 - 2.42 (1H, m), 2.86 -2.97 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 4.5, 15.4Hz), 3.53 (1H, dd, J = 11.8, 15.4Hz), 3.70 - 3.88 (1H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 3.7, 15.8Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.79 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.00 (2H, s), 6.39 (1H, br.s), 6.75 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz)
MS: 449(M+H)+
참고예 68: (6R)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S68)
공정(1): 참고예 67에서 수득한 화합물 S67(100 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 용액에, 트리플루오로메탄설폰산 p-니트로페닐(66 mg) 및 탄산칼륨(68 mg)을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조 및 농축하여, (6R)-6-[5-클로로-2-(트리플루오로메탄설포닐)옥시벤질]-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S68a)의 결정 생성물(135 mg)을 수득하였다.
공정(2): 공정(1)에서 수득한 화합물 S68a의 결정 생성물(135 mg)과 시안화 아연(47 mg)의 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드(1 mL)을 첨가하고, 시스템 내부를 아르곤 분위기 하에 둔 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(26 mg)을 첨가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 희석하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조 및 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 6/6/1)로 정제하여, 표제 화합물 (17 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.39 - 2.47 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 9.8, 14.1Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.7, 15.3Hz), 3.32 (1H, dd, J = 5.3, 14.1Hz), 3.52 (1H, dd, J = 12.3, 15.3Hz), 3.68 (6H, s), 3.74 (1H, d, J = 7.8, 15.7Hz), 3.84 (3H, s), 4.22 - 4.66 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.95 ~ 6.01 (1H, m), 6.00 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3Hz)
MS: 458(M+H)+
참고예 69: (6S)-6-(5-클로로-2-하이드록시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S69)
참고예 67의 공정(1)의 출발 원료인 (2R)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산 대신, WO06-059801호 공보의 참고예 152의 공정(1) 및 공정(2) 방법으로 수득할 수 있는 (2S)-3-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(5-클로로-2-메톡시벤질)프로판산을 사용하여, 참고예 67과 동일하게 수행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.29 (1H, dd, J = 4.7, 14.4Hz), 2.33 - 2.42 (1H, m), 2.86 -2.97 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 4.5, 15.4Hz), 3.53 (1H, dd, J = 11.8, 15.4Hz), 3.70 - 3.88 (1H, m), 3.73 (6H, s), 3.78 (3H, s), 4.24 (1H, dd, J = 3.7, 15.8Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.79 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.00 (2H, s), 6.39 (1H, br.s), 6.75 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz)
MS: 449(M+H)+
참고예 70: (6S)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온(화합물 S70)
참고예 68의 공정(1)의 출발 원료인 화합물 S67 대신, 화합물 S69를 사용하여, 참고예 68의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.39 - 2.47 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 9.8, 14.1Hz), 3.03 (1H, dd, J = 4.7, 15.3Hz), 3.32 (1H, dd, J = 5.3, 14.1Hz), 3.52 (1H, dd, J = 12.3, 15.3Hz), 3.68 (6H, s), 3.74 (1H, d, J = 7.8, 15.7Hz), 3.84 (3H, s), 4.22 - 4.66 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.88 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.95 ~ 6.01 (1H, m), 6.00 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3Hz)
MS: 458(M+H)+
참고예 71: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S71)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S63을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S71a) 및 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]-3,7-디옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S71b)을 각각 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S71a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 837(M+H)+
실시예 104: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤질]-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 104)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S71을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.16 - 1.37 (2H, m), 1.57 -1.80 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 8.0, 14.2Hz), 3.02 - 3.24 (3H, m), 3.77 - 3.87 (2H, m), 3.88 - 4.02 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 16.2Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.78 (1H, d, J = 16.2Hz), 6.28 (1H, br.s), 6.39 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.55 - 7.71 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.5Hz), 9.41 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 598(M+H)+
참고예 72: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤질]-7-옥소-3-티옥소-4-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S72)
참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S71b를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 837(M+H)+
실시예 105: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤질]-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 105)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S72를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.12 - 1.33 (2H, m), 1.55 -1.76 (2H, m), 2.65 - 2.70 (1H, dd, J = 8.4, 14.1Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.5, 12.5Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.6, 14.1Hz), 3.16 - 3.25 (1H, m), 3.72 - 3.86 (2H, m), 3.90 - 4.05 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.61 (1H, dt, J = 7.4, 7.8Hz), 4.81 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.43 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.60 - 7.73 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.4Hz), 9.40 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS: 598(M+H)+
참고예 73: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S73)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S64를 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S73a) 및 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S73b)을 각각 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S73a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 801(M+H)+
실시예 106: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 106)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S73을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.15 - 1.35 (2H, m), 1.58 -1.78 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 8.7, 14.5Hz), 2.92 (1H, dd, J = 5.1, 14.5Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.2, 12.2Hz), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.73 - 3.88 (3H, m), 3.79 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.2, 7.7Hz), 4.78 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.27 (1H, br.s), 6.42 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.0, 12.9Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.3, 11.4Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.42 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 562(M+H)+
참고예 74: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S74)
참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S73b를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 801(M+H)+
실시예 107: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 107)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S74를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.14 - 1.34 (2H, m), 1.57 -1.77 (2H, m), 2.64 (1H, dd, 8.9, 14.4Hz), 2.93 (1H, dd, J = 5.2, 14.4Hz), 3.04 (1H, dd, 12.8, 12.8Hz), 3.09- 3.21 (1H, m), 3.71 - 3.91 (3H, m), 3.79(3H, s), 4.49 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.62 (1H, dt, J = 7.8, 7.8Hz), 4.80 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.1, 13.0Hz), 7.35 (1H, dd, J =9.3, 11.5Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.42 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS: 562(M+H)+
참고예 75: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S75)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S65를 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-3,7-디옥소-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S75a) 및 4-[(1R)-1-({[(6S)-3,7-디옥소-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S75b)을 각각 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S75a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 783(M+H)+
실시예 108: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-3-(에톡시이미노)-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 108)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S75를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.15 - 1.37 (2H, m), 1.58 -1.78 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 8.9, 14.4Hz), 2.96 (1H, dd, J = 5.0, 14.4Hz), 3.07 (1H, dd, J = 12.7, 12.7Hz), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.79 - 3.86 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.3, 7.7Hz), 4.78 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.42 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.97 (1H, dd, J = 4.6, 8.9Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 3.0, 8.9, 8.9Hz), 7.12 (1H, dd, J = 3.0, 9.3Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.44 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 544(M+H)+
실시예 109: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 109)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S75를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27 - 1.45 (2H, m), 1.59 - 1.85 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 8.2, 13.9Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.4, 13.9Hz), 3.33 (1H, dd, J = 12.8, 12.8Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 3.82 - 3.85 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 16.6Hz), 4.75 (1H, dt, J = 7.4, 7.2Hz), 5.35 (1H, d, J = 16.6Hz), 5.46(1H, br.s), 6.34 - 6.43 (1H, m), 6.57 - 6.73 (4H, m), 6.80 (1H, dd, J = 4.0, 8.8Hz), 6.89 - 6.98 (2H, m), 7.85(1H, d, J = 8.0Hz), 9.52 (1H, d, J = 7.2Hz)
MS: 628(M+H)+
참고예 76: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S76)
참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S75b를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 783(M+H)+
실시예 110: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-3-(에톡시이미노)-6-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 110)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S76을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.13 - 1.36 (2H, m), 1.57 -1.77 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 8.3, 14.4Hz), 2.96 (1H, dd, J = 5.1, 14.4Hz), 3.06 (1H, dd, J = 11.7, 11.7Hz), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.73 - 3.91(3H, m), 3.78 (3H, s), 4.52 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.58 - 4.67 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.0, 9.2Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 3.6, 9.2, 9.2Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.1, 9.2Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.43 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 544(M+H)+
참고예 77: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S77)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S66을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S77a) 및 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S77b)을 각각 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S77a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 787(M+H)+
실시예 111: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 111)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S77을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.16 - 1.34 (2H, m), 1.58 -1.79 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 8.8, 14.5Hz), 2.99 - 3.27 (3H, m), 3.80 -3.86 (2H, m), 3.87 -3.96 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.2, 7.5Hz), 4.79 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.42 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 9.1Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 2.7, 4.4, 9.1Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.7, 6.5Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.39 (1H, d, J = 7.5Hz)
MS: 548(M+H)+
실시예 112: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산(화합물 112)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S77을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.18 - 1.48 (2H, m), 1.68 - 1.88 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 7.9, 14.4Hz), 3.23 (1H, dd, J = 5.7, 14.4Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12.4, 12.4Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 3.62 - 3.75 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 16.7Hz), 4.75 (1H, dt, J = 7.1, 7.4Hz), 5.39 (1H, d, J = 16.7Hz), 5.48 (1H, s), 6.39 (1H, dt, J = 2.4, 8.9Hz), 6.55 ~ 6.62 (2H, m), 6.64 - 6.75 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.3, 9.3Hz), 7.20- 7.29 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.2Hz), 9.43 (1H, d, J = 7.4Hz)
MS: 632(M+H)+
참고예 78: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S77)
참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S77b를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 787(M+H)+
실시예 113: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-플루오로벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 113)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S78을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.15 - 1.34 (2H, m), 1.57 -1.76 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 8.3, 15.1Hz), 3.00 - 3.14 (2H, m), 3.15 - 3.26 (1H, m), 3.75 - 3.85 (2H, m), 3.86 - 4.00 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.62 (1H, dt, J = 7.4, 7.8Hz), 4.81 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 2.8, 4.5, 9.0Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.8, 6.5Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.38 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS: 548(M+H)+
참고예 79: 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S79)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S68을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S79a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S79a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 794(M+H)+
실시예 114: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 114)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S79를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.16 - 1.35 (2H, m), 1.56 -1.81 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J = 8.0, 14.8Hz), 3.15 (1H, dd, J = 11.8, 11.8Hz), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 6.7, 14.8Hz), 3.76 - 3.89 (2H, m), 4.01 - 4.13 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.4Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.79 (1H, d, J = 16.4Hz), 6.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.4Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.34 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 555(M+H)+
실시예 115: 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산(화합물 115)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S79를 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-(3,5-디플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26 - 1.47 (2H, m), 1.68 - 1.87 (2H, m), 2.93 (1H, dd, J = 6.5, 14.2Hz), 3.41 - 3.51 (2H, m), 3.55 - 3.64 (1H, m), 3.73- 3.82 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.74 (1H, dt, J = 7.2, 7.4Hz), 5.41 (1H, d, J = 16.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.40 (1H, dt, J = 2.3, 8.4Hz), 6.53 - 6.60 (2H, m), 6.71 (2H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.47(1H, d, J = 2.0Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.7Hz), 9.34 (1H, d, J = 7.4Hz)
MS: 639(M+H)+
참고예 80: 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-7-옥소-3-티옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S80)
공정(1): 참고예 20의 공정(2)의 출발 원료인 (6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-1-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1,4-디아제판-2,5-디온 대신 화합물 S70을 사용하고, 반응제인 화합물 S19 대신 화합물 S25a를 사용하여, 참고예 20의 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-3,7-디옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]-2-니트로벤조산 tert-부틸(화합물 S80a)을 수득하였다.
공정(2): 참고예 22의 출발 원료인 화합물 S21 대신, 화합물 S80a를 사용하여, 참고예 22와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 794(M+H)+
실시예 116: 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-시아노벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산(화합물 116)
실시예 29의 원료인 화합물 S31 대신 화합물 S80을 사용하고, 반응제인 O-(4-플루오로페닐)하이드록실 아민 염산염 대신 O-에틸 하이드록실 아민 염산염을 사용하여, 실시예 29의 공정(1) 및 공정(2)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.13 - 1.33 (2H, m), 1.55 -1.76 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J = 7.7, 14.8Hz), 3.15 (1H, dd, J = 12.0, 12.0Hz), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 6.1, 14.8Hz), 3.74 - 3.86 (2H, m), 4.03 - 4.15 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.3Hz), 4.60 (1H, dt, J = 7.7, 7.7Hz), 4.83 (1H, d, J = 16.3Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.3Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.1, 8.3Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.34 (1H, d, J = 7.7Hz)
MS: 555(M+H)+
실시예 화합물의 화학 구조식을 표 I에 나타낸다.
표 I
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
시험예 1: 피검화합물의 인간 키마제 저해 활성의 측정
본 발명의 화합물의 재조합형 인간 키마제에 대한 저해 활성을, Pasztor 등의 방법에 따라 측정하였다 (Pasztor et al., Acta Biol Hung. 42:285-95,1991). 즉, 재조합형 인간 키마제를 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5), 1M 염화나트륨, 및 0.01 %(v/v) Triton X-100을 이용하여 적당한 농도로 희석하여, 효소 용액을 수득하였다. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(펩티드 연구소)의 10 mM 디메틸설폭사이드(이하, DMSO라 약칭함) 용액은, 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.5), 1 M 염화나트륨, 및 0.01%(v/v) Triton X-100를 이용하여, 사용시에 20배 희석하여, 기질 용액으로서 이용하였다. 5 ㎕의 피검화합물의 DMSO 용액과 효소 용액 75 ㎕를 혼합하여, 10분간 인큐베이션한 다음, 기질 용액 20 ㎕를 첨가하여, 실온에서 10분간 더 반응시켰다. 그런 다음, 30%(v/v) 아세트산 50 ㎕를 첨가하여, 반응을 정지시킨 후, 기질의 분해에 의해 생성되는 형광 물질 MCA의 형광 강도(Ex 380 nm, Em 460 nm)를 형광 강도계(Fluoroscan II, Labsystems Japan)로 측정하였다. 한편, 상기 피검화합물 대신에 5 ㎕의 DMSO를 첨가하여 반응을 수행하고, 맹검으로 수행하였다. 키마제 저해 활성을 상기 맹검 값을 기준으로 산출하고, 아울러, 저해율, 50% 저해 농도(IC50 값)를 산출하였다. 표 II에 대표 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
표 II
Figure pct00013
시험예 2: 수동 감작 2상 피부염 모델의 지연성 반응(피부염 야기 24시간 후)에 대한 피검화합물의 효과
항 TNP 마우스 IgE를 포함하는 감작 IgE 용액의 제조, 감작 방법 및 야기 방법은, Nagai 등의 방법(Nagaietal., BiolPharmBull. 18: 239-45, 1995)을 참조하여 실시하였다. 즉, IGELb4 세포(ATCC-TIB141)를 배양 배지(RPMI1640 + 10% FBS)에 현탁하여, 0.5 x 105 세포/mL의 농도로 준비하였다. 준비한 세포를 37℃, 5% CO2의 조건 하에 72시간 배양한 배양 상청액을 감작 IgE 용액으로 하였다. 항 TNP 마우스 IgE를 포함하는 감작 IgE 용액 1.0 mL을, 7주령의 암컷 BALB/c 마우스(일본 찰스 리버)에 정맥내 투여하여, 감작을 행하였다. 피부염의 야기는, 감작 약 24시간 후, 아세톤/올리브 오일(1:9)에 용해한 1% TNCB를 마우스 우측 귓바퀴 표피에 10 ㎕ 씩(총 20 ㎕) 도포함으로써 행하였다. 비야기 대조군 마우스에는 아세톤/올리브 오일(1:9)을 동일한 방법으로 도포하였다(대조군). 또한, TNCB 도포의 영향을 고려하기 위해, 비감작 마우스에 아세톤/올리브 오일(1:9)에 용해시킨 1% TNCB를 동일한 방법으로 도포하였다(비감작 + TNCB 도포군). 피검화합물을 0.5% 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 증류수(이하, 0.5% HPC-증류수라 약칭함)에 현탁하고, 1 또는 0.5 mg/kg의 용량으로 피부염을 야기하기 1시간 전에 경구 투여하였다(화합물군). 또한, 대조군으로서, 피검화합물 대신 0.5% HPC-증류수를 동일하게 투여하였다(비히클군).
피부 비후의 증가 수준은, TNCB 도포 전, 도포 후 24시간의 귓바퀴 두께를 마이크로게이지(주식회사 미쓰토요)로 측정하고, TNCB 도포 후 24시간의 귓바퀴 두께에서 TNCB 도포 전의 귓바퀴 두께를 공제하여, 구하였다. 피검화합물의 효과는 아래 계산식에 따라 억제율(%)을 산출함으로써 판단하였다.
Figure pct00014
TNCB 도포시 24시간 후 피부의 비후(지연성 반응(遲發相))가 관찰되었다. 본 모델에 피검 화합물을 경구 투여한 결과, 모든 피검화합물들이 지연성 반응을 현저하게 억제하였다. 예를 들면, 화합물 3, 화합물 12, 화합물 64, 화합물 76을 1 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 경우, 지연성 반응에 대한 억제율은 각각 71.0%, 64.0%, 74.2% 및 85.7%이었으며, 또한 화합물 20, 화합물 34, 화합물 53을 0.5 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 경우, 지연성 반응에 대한 억제율은 각각 115.0%, 135.0%, 및 91.2%이었다.
본 발명에 따른 식 (I)의 화합물은, 키마제 활성 저해 작용을 가지며, 혈장내 안정성 및 체내 동태 특성이 우수하여, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장, 고안압증 등의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물로서 유용하다.

Claims (18)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물:
    Figure pct00015

    상기 식 (I)에서,
    Ar은 (1) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기, (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는 (3) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기이되,
    상기 Ar에서 (1) - (3)의 기는, 선택적으로,
    (i) 할로겐 원자,
    (ii) 니트로,
    (iii) 시아노,
    (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬,
    (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐,
    (vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐,
    (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬,
    (viii) 하이드록실,
    (ix) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알콕시,
    (x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시,
    (xi) 할로겐 원자, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노, C1 ~ C6 알콕시, 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-C7 ~ C16 아랄킬카르바모일, 모노- 또는 디-C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬카르바모일, 카르복실 및 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오,
    (xii) 아미노,
    (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노,
    (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노,
    (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노,
    (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐,
    (xvii) 카르복실,
    (xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐,
    (xix) 카르바모일,
    (xx) 티오카르바모일,
    (xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일,
    (xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일,
    (xxiii) 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐,
    (xxiv) 설포,
    (xxv) C1 ~ C6 알킬설포닐,
    (xxvi) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노,
    (xxvii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노,
    (xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노,
    (xxix) 아미노설포닐, 및
    (xxx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는
    (xxxi) 1 - 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    X는 (1) 결합, (2) 1 ~ 12개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 C1 ~ C6 알킬렌, (3) 산소 원자, (4) NR3 (R3는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기임) 또는 (5) -S(O)m- (m은 0 ~ 2의 정수임)이고,
    Z는 (1) 결합 또는 (2) CR4R5이고,
    (상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) 중수소 원자,
    (C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
    (D) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된, 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬,
    (E) COOR6 (R6는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬임) 또는,
    (F) CONR7R8임
    (상기 R7 및 R8는, 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일 (ix) C6 ~ C12 아릴 및 (x) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 ~ 3개 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
    (c) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
    (d) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 또는
    (e) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환기가 축합하여 형성된 2환성 또는 3환성 축합 다환기이되,
    상기 (c) - (e)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐, (vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐, (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시, (xi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xix) 카르바모일, (xx) 티오카르바모일, (xxi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C6 ~ C10 아릴-카르바모일, (xxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴-카르바모일, (xxv) 설포, (xxvi) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xxvii) 아미노설포닐 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxix) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있음)),
    W는 (1) 수소 원자, (2) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기, (3) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, (4) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기, 또는 (5) 중수소 원자이되,
    상기 W에서 (2) - (4)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 원자, 아미노, C1 ~ C6 알콕시카르보닐, C1 ~ C6 알콕시카르보닐 아미노 및 카르복실로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐, (vi) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐, (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알콕시, (x) C1 ~ C5 알킬렌디옥시, (xi) 할로겐 원자, 하이드록실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬티오, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xviii) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xix) 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시-카르보닐, (xx) 카르바모일, (xxi) 할로겐 원자, 하이드록실, 카르복실, C1 ~ C6 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환 또는 비치환된, 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxii) 하이드록실로 치환 또는 비치환된 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xxiii) C1 ~ C6 알콕시카르보닐로 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 환형 아미노카르보닐, (xxiv) C6 ~ C10 아릴-카르바모일, (xxv) C1 ~ C10 헤테로아릴카르바모일, (xxvi) C7 ~ C16 아랄킬-카르바모일, (xxvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 아랄킬카르바모일, (xxviii) N-C1 ~ C6 알킬-N-C6 ~ C12 아릴-카르바모일, (xxix) C3 ~ C6 사이클로알킬-카르바모일, (xxx) 설포, (xxxi) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xxxii) C1 ~ C6 알킬설포닐 아미노, (xxxiii) C1 ~ C6 알킬로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C12 아릴설포닐 아미노, (xxxiv) C1 ~ C10 헤테로아릴설포닐 아미노, (xxxv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐-아미노, (xxxvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐-아미노, (xxxvii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노-카르보닐-아미노, (xxxviii) C6 ~ C12 아릴, (xxxix) C1 ~ C10 헤테로아릴, (xl) C6 ~ C10 아릴옥시, (xli) C1 ~ C10 헤테로아릴옥시, (xlii) C7 ~ C16 아랄킬옥시, (xliii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시, (xliv) 아미노설포닐, (xlv) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬-아미노설포닐, (xlvi) C7 ~ C16 아랄킬옥시-카르바모일 및 (xlvii) C1 ~ C10 헤테로아릴-C1 ~ C6 알킬옥시-카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xlviii) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    R1은,
    (1) 수소 원자,
    (2) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬,
    (3) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알케닐,
    (4) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C2 ~ C6 알키닐,
    (5) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬이고,
    R2는 (1) OR9 또는 (2) NR10R11,
    (상기 R9, R10 및 R11은, 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) C1 ~ C6 알킬,
    (C) C2 ~ C6 알케닐,
    (D) C2 ~ C6 알키닐,
    (E) C3 ~ C6 사이클로알킬,
    (F) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
    (G) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기 또는
    (H) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기이고,
    상기 (B) - (E)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실, (x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xii) 카르바모일, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xv) C6 ~ C12 아릴 및 (xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xvii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 (F) - (H)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xiii) 카르복실, (xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xv) 카르바모일, (xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xix) 아미노설포닐 및 (xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있음)이거나,
    또는
    R1과 R2는 이들과 결합된 원자와 함께 5 또는 6원환의 복소환을 형성할 수 있다(R1과 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성하는 5 또는 6원환의 복소환은, 선택적으로,
    (A) 할로겐 원자,
    (B) 요오드,
    (C) 하이드록실,
    (D) C1 ~ C6 알킬,
    (E) C2 ~ C6 알케닐,
    (F) C2 ~ C6 알키닐,
    (G) C3 ~ C6 사이클로알킬,
    (H) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기,
    (I) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기, 및
    (J) 상기 방향족 복소환과 C6 ~ C14 방향족 탄화수소환의 축합으로 형성되는 2환성 또는 3환성 축합 다환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기 또는
    (K) 1 ~ 6개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 (D) - (G)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실, (x) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xii) 카르바모일, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xv) C6 ~ C12 아릴 및 (xvi) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xvii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 (H) - (J)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (v) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xii) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xiii) 카르복실, (xiv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (xv) 카르바모일, (xvi) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xvii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (xviii) C1 ~ C6 알킬설포닐, (xix) 아미노설포닐, 및 (xx) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식 (I)에서의 X가 직쇄형 또는 분지형 C1 ~ C6 알킬렌이고;
    Ar이 C6 ~ C14 방향족 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 식 (I)에서의 Ar이 페닐기이되,
    상기 Ar 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) 니트로, (iii) 시아노, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시 및 (xxxi) 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 식 (I)에서의 W가 (1) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기 또는 (2) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 식 (I)에 있어서의 Z가 (1) 결합 또는 (2) CR4R5이고,
    상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) 중수소 원자,
    (C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬 또는
    (D) (i) 할로겐 원자, 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C3 ~ C6 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 식 (I)에 있어서의 W가 수소 원자 또는 중수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 식 (I)에 있어서의 Z가, (1) 결합 또는 (2) CR4R5이고;
    상기 R4 및 R5는, 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) 중수소 원자,
    (C) (i) 카르복실, (ii) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (iii) 페닐, (iv) 하이드록실, (v) C1 ~ C6 알콕시, (vi) 할로겐 원자 및 (vii) C3 ~ C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (viii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
    (D) (i) 할로겐 원자 및 (ii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (iii) 1 ~ 11개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된, C3 ~ C6 사이클로알킬,
    (E) COOR6 (R6는 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬임) 또는,
    (F) CONR7R8이고;
    상기 R7 및 R8는, 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 카르복실, (iv) C1 ~ C6 알콕시-카르보닐, (v) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1 ~ C6 알킬-카르바모일, (ix) C6 ~ C12 아릴 및 (x) C1 ~ C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 1 ~ 3개 치환 또는 비치환된, C1 ~ C6 알킬,
    (c) C6 ~ C14 방향족 탄화수소환기, 또는
    (d) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기이되,
    상기 (c) - (d)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (viii) 하이드록실, (ix) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (xii) 아미노, (xiii) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (xiv) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xv) 5 ~ 6원 환형 아미노, (xvi) C1 ~ C6 알킬-카르보닐, (xvii) 카르복실, (xxvii) 아미노설포닐 및 (xxviii) 모노- 또는 디-C1 ~ C6 알킬아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxix) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 식 (I)에 있어서의 R1가, (1) 수소 원자, 또는 (2) 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자 또는 (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, 또는 (iii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬이고,
    R2가 (1) OR9 또는 (2) NR10R11이고,
    상기 R9, R10 및 R11은, 각각 독립적으로,
    (A) 수소 원자,
    (B) C1 ~ C6 알킬,
    (C) C2 ~ C6 알케닐,
    (E) C3 ~ C6 사이클로알킬
    (F) C6 ~ C14 방향족 탄화수소기 또는
    (G) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원의 방향족 복소환기이되,
    상기 (B) - (E)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (ii) C3 ~ C6 사이클로알킬, (iii) 하이드록실, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (v) 아미노, (vi) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (vii) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (viii) 5 ~ 6원 환형 아미노, (ix) 카르복실 및 (xv) C6 ~ C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기, 또는 (xvii) 1 ~ 13개의 중수소 원자로 치환될 수 있으며,
    상기 (F) - (G)의 기는, 선택적으로, (i) 할로겐 원자, (iv) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬, (vi) 하이드록실, (vii) 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알콕시, (viii) 아미노, (ix) 모노-C1 ~ C6 알킬아미노, (x) 디-C1 ~ C6 알킬아미노, (xi) 5 ~ 6원 환형 아미노 및 (xiii) 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 5개의 기, 또는 (xxi) 1 ~ 9개의 중수소 원자로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 식 (I)에 있어서의, R1과 R2가 이들과 결합된 원자와 함께 형성하는 복소환이, (1) 이미다졸, (2) 트리아졸, (3) 옥사디아졸 또는 (4) 옥사디아진 또는 이들의 부분 수소화물이되,
    상기 (1) - (4)의 기는, 선택적으로
    (A) 할로겐 원자,
    (B) 요오드,
    (C) 하이드록실,
    (D) C1 ~ C6 알킬 및
    (K) 중수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이,
    (1) 4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[피리딘-2-일옥시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]프로필}벤조산,
    (2) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산,
    (3) 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-[2,2,2-트리플루오로에톡시)이미노]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]부틸}벤조산,
    (4) 2-아미노-4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}벤조산,
    (5) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(메톡시이미노)-4-메틸-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산,
    (6) (4-{(1R)-1-[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]에틸}페닐)아세트산,
    (7) 2-아미노-4-{[{(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-[3,5-디플루오로페녹시)이미노]-7-옥소-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]메틸}벤조산,
    (8) {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]페닐}아세트산,
    (9) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-7-옥소-3-(페녹시이미노)-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)프로필]벤조산, 또는
    (10) 2-아미노-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-클로로-2-메톡시벤질)-3-(에톡시이미노)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일]카르보닐}아미노)부틸]벤조산인 것을 특징으로 하는 화합물, 그 염 또는 그 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 비염, 류마티스 관절염, 음식물 알레르기, 대장염, 알레르기성 장염, 비만세포증, 경피증, 심부전, 심장 비대증, 고혈압, 부정맥, 죽상경화증, 복부 대동맥류, 심근경색, 경피적 관동맥 형성 시술 후 재협착, 바이패스 그라프트 시술 후 재협착, 허혈성 말초 순환 장애, 고알도스테론증, 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신부전, 신장염, 사구체 경화증, 신부전, 고형 종양, 섬유증, 수술 후 유착, 반흔, 녹내장 및 고안압증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키마제(chymase) 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 기관지 천식, 두드러기, 아토피성 피부염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 장염, 대장염, 복부 대동맥류, 당뇨병성 신부전, 신장염 및 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키마제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 아토피성 피부염 또는 알레르기성 결막염의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한항에 따른 화합물, 그 염 또는 그 용매화물을 포함하는 키마제 저해제.
  16. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00016

    (식 (I)에서, Ar, W, X, Z, R1, R2는 제1항에 기재된 정의와 동일함)
    1) 화합물 (V)와 R2-NH2(R2는 제1항에 기재된 정의와 동일함) 또는 그 염을 반응시키고, 필요에 따라 탈보호화하거나,
    2) 상기 화합물 (V)을, R12-NH2 또는 그 염과 반응시킨 다음, 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)와 반응시켜 환화 반응을 행하고, 필요에 따라 탈보호화하거나, 또는
    3) 상기 화합물 (V)을, R13-NH2(R13은 OR14, NR11R14 또는 2개의 C1 ~ C6 알콕시로 치환된 C2 ~ C6 알킬기이며, R11은 제1항에 기재된 정의와 동일하며, R14는 포르밀, C1 ~ C6 알킬카르보닐, C2 ~ C6 알케닐카르보닐, C2 ~ C6 알키닐카르보닐, C3 ~ C6 사이클로알킬카르보닐, C6 ~ C14 알릴카르보닐, C1 ~ C10 헤테로알릴카르보닐, 또는 C1 ~ C6 알콕시카르보닐임) 또는 그 염과 반응시킨 다음, 환화 반응을 행하고, 필요에 따라 탈보호화하는 공정을 포함하는 방법:
    Figure pct00017

    (상기 식 (V)에서,
    Ar, W, X, Z는 제1항에 기재된 정의와 동일하며,
    P는 알릴, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C6 알킬카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 알릴카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C7 ~ C16 아랄킬옥시카르보닐, 1 ~ 3개의 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 ~ C6 알킬, (iii) C1 ~ C6 알콕시 또는 (iv) 니트로로 치환 또는 비치환된 C5 ~ C16 아릴 설포닐로 표시되는 보호기 또는 R1이고,
    R1은 상기 정의와 동일함);
    Figure pct00018

    (상기 식 (XI)에서,
    Q3 및 Q4는 각각 독립적으로, 할로겐 원자, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴설포닐옥시, 1 ~ 3개의 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 C1 ~ C4 알킬설포닐옥시, 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시이고,
    R15는 수소 원자 또는 옥소임);
    Figure pct00019

    (상기 식 (XII)에서,
    Q3 및 Q4는 상기한 정의와 동일하며,
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 옥소임).
  17. 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00020

    (상기 식 (I)에서, Ar, W, X, Z, R1 및 R2는 제1항에 기재된 정의와 동일함)
    화합물 (XIII)로부터 화합물 (XIV)을 수득한 후,
    1) 상기 화합물 (XIV)을 화합물 (X)와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호화하거나, 또는
    2) 상기 화합물 (XIV)을 화합물 (VIII)와 반응시킨 다음, 화합물 (IX)와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호화하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (I)을 제조하는 방법:
    Figure pct00021

    (상기 식 (XIII)에서, Ar 및 X는 제1항에 기재된 정의와 동일하며, P는 제16항에 기재된 정의와 동일함);
    Figure pct00022

    (상기 식 (XIV)에서, Ar, X, R1, R2는 제1항에 기재된 정의와 동일함);
    Figure pct00023

    (상기 식 (X)에서, W 및 Z는 제1항에 기재된 정의와 동일함);
    Figure pct00024

    (상기 식 (VIII)에서, Q1 및 Q2는, 각각 독립적으로, 할로겐 원자 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자 또는 니트로로 치환 또는 비치환된 C6 ~ C10 아릴옥시임);
    Figure pct00025

    (상기 식 (IX)에서, W 및 Z는 상기 정의와 동일함).
  18. 식 (V) 또는 식 (XIII)로 표시되는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00026

    (상기 식 (V)에서, Ar, W, X 및 Z는 제1항에 기재된 정의와 동일하며, P는 제16항에 기재된 정의와 동일함)
    Figure pct00027

    (상기 식 (XIII)에서, Ar, X 및 P는 상기 정의와 동일함).
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