ES2371450T3

ES2371450T3 - Dihidropirimidinas heterocíclicas como inhibidores de los canales de potasio.

Info

Publication number: ES2371450T3
Application number: ES00980930T
Authority: ES
Inventors: Karnail S. Atwal; Wayne Vaccaro; John Lloyd; Heather Finlay; Lin Yan; Rao S. Bhandaru
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-12-06
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2012-01-02
Anticipated expiration: 2020-12-04
Also published as: ZA200203407B

Abstract

Un compuesto de fórmula 1 enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R4 es alquilo o alquilo sustituido; y X1, X2 y X3, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado entre: R1, R2, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos de fórmula -(CH2)n-(Z1)m-(CH2)p-Z2; Z1 es -CZ3Z4-, SO-, -NZ3-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)Z3-, -C(O)NZ4, -C(S)-, -C(=NOZ3)-, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; Z2 es hidrógeno; -OZ5, -OC(O)Z5, -NZ5-C(O)-Z6, -NZ5-CO2-Z6, -NZ5(C=O)-NZ6Z7, -NZ5Z6, -NO2, halo, -CN, -C(O)Z5, - CO2Z5, -C(S)Z5, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5Z6, -C(S)NZ5Z6, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 pueden, en uno o más pares de dos, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo carbocíclico, carbocíclico sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; R3* es -OZ5, -OC(O)-Z5,-NZ5-C(O)2-Z6,-NZ5(C=O)-NZ6Z7,-NZ5Z6, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5*Z6*,-C(S)NZ5*Z6*, -SZ5, - SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, -C(O)Z3*-Z2*, halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; Z2* es distinto de hidrógeno cuando Z3* es heterociclo; Z3* es heterociclo o heterociclo sustituido; Z5* es alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y Z6* es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, con la condición de que Z6* no sea hidrógeno cuando Z5* sea cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o bencilo no sustituido; o Z5* y Z6* pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que Z5* y Z6* no formen juntos piperidinilo no sustituido, pirrolidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido; n y p se seleccionan independientemente entre números enteros de 0 a 10, en los que, cuando m es 0, p también es 0; m es un número entero seleccionado entre 0 ó 1; y q es un número entero seleccionado entre 1 a 3, en la que La expresión alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo; la expresión "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo; la expresión "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo; la expresión "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcanoílo, aroílo, éster alquílico, éster arílico, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, en la que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros; las expresiones "carbociclo sustituido", "carbocíclico sustituido" o "grupo carbocíclico sustituido" se refieren a grupos carbociclo o carbocíclicos sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo; las expresiones "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refieren a grupos heterociclo, heterocíclico y heterociclo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo, oxo, arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcanoílo, aroílo, éster alquílico, éster arílico, ciano, nitro, amido, amino, lactama, urea, uretano, sulfonilo, en la que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros;

Description

Dihidropirimidinas heterocíclicas como inhibidores de los canales de potasio

La presente invención proporciona compuestos de dihidropirimidina heterocíclicos útiles como inhibidores de la función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ abiertos por tensión, más especialmente inhibidores de Kv1.5 que se han unido a la corriente de K+ rectificadora retardada de activación ultrarrápida IKur) y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos: La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de arritmia, trastornos asociados con IKur y otros trastornos mediados por función del canal de iones.

La importancia de los canales de potasio se reconoció en primera instancia hace aproximadamente cincuenta años cuando Hodgkin y Huxley descubrieron que los iones de potasio contribuían a la corriente que excitaba el axón gigante de calamar. La investigación en el área, sin embargo, se vio obstaculizada por la falta de ligandos de alta afinidad selectivos para canales de potasio. Tras la llegada de técnicas de ADN recombinante y técnicas de fijación de voltaje de célula sencilla y célula completa han cambiado el lento avance del campo. De hecho, se han clonado canales de potasio que muestran características funcionales, farmacológicas y de distribución tisular. Estos canales de potasio clonados son dianas útiles en ensayos para identificar compuestos candidatos para el tratamiento de diversas patologías. Los canales de potasio han resultado ser la familia más diversa de canales iónicos descubierta hasta la fecha. Modulan varios acontecimientos celulares tales como contracción muscular, secreción neuroendocrina, frecuencia y duración de potenciales de acción, homeostasis de electrolitos y potencial de membrana en reposo.

Se expresan canales de potasio en células eucariotas y procariotas y son elementos en el control de funciones celulares eléctricas y no eléctricas. Los canales de potasio se han clasificado de acuerdo con sus características biofísicas y farmacológicas. Las subclases de estos canales se han nombrado basándose en la secuencia de aminoácidos y propiedades funcionales. Son notables entre estos los canales de potasio dependientes de tensión, por ejemplo canales de potasio abiertos por tensión (por ejemplo, Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Los subtipos dentro de estas subclases se han caracterizado según su función potencial, farmacología y distribución de células y tejidos (Chandy y Gutman,"Voltage-gatedpotassium channel genes" en Handbook of Receptors and Channels - Ligand and Voltagegated Ion Channels, ed. R. A. North, 1995; Doupnik y col., Curr. Opin. Neurobiol. 5: 268, 1995). Por ejemplo, la clase Kv1 de canales de potasio se subdivide adicionalmente dependiendo de la secuencia molecular del canal, por ejemplo Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, Kv1.4, Kv1.5, Kv1.6, y Kv1.7. Pueden existir canales de K+ abiertos por voltaje funcionales como estructuras multiméricas formadas por la asociación de subunidades idénticas o diferentes. Se cree que este fenómeno explica la amplia diversidad de canales de K+. Sin embargo, las composiciones de las subunidades de canales de K+ nativos y el papel fisiológico que desempeñan los canales particulares aún no están claros en la mayoría de los casos.

Se ha mostrado que la despolarización de membrana por inhibición de Kv1.3 es un procedimiento eficaz para evitar la proliferación de linfocitos T y por lo tanto tiene aplicaciones en muchas afecciones autoinmunes. Se ha postulado que la inhibición de canales de K+ en la membrana plasmática de linfocitos T humanos desempeña un papel en la inducción de membranas inmunosupresoras mediante regulación de homeostasis de Ca++ intracelular, que se ha descubierto que es importante en la activación de linfocitos T.

El canal de potasio abierto por tensión Kv1.3 se encuentra en neuronas, células sanguíneas, osteoclastos y linfocitos

T. Los laboratorios de Chandy y Cahalan propusieron una hipótesis de que bloquear el canal Kv1.3 induciría una respuesta inmunosupresora (Chandy y col., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey y col., Nature, 307, 465, 1984). Sin embargo, los bloqueadores de canal de K+ empleados en sus estudios eran no selectivos. Hasta la investigación con el péptido margatoxina, un péptido hallado en el veneno de escorpión, no existía inhibidor específico del canal Kv1.3 para ensayar esta hipótesis. Aunque un laboratorio (Price y col., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989) mostró que caribdotoxina bloquearía Kv1.3 en linfocitos T humanos, se mostró posteriormente que la caribdotoxina inhibía cuatro canales de K+ diferentes (Kv1.3 y tres canales de K+ activados por Ca++ de conductancia pequeña diferentes) en linfocitos T humanos, limitando el uso de esta toxina como una sonda para el papel fisiológico de Kv1.3 (Leonard y col., Proc. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 10094, 1992). La margatoxina, por otro lado, bloquea solamente Kv1.3 en linfocitos T y tiene actividad inmunosupresora en modelos tanto in vitro como in vivo. (Lin y col.,

J. exp. Med, 177, 637, 1993). La utilidad terapéutica de este compuesto, sin embargo, está limitada por su potente toxicidad. Recientemente, se ha notificado una clase de compuestos que puede ser una alternativa atractiva a los fármacos anteriormente mencionados, véase por ejemplo Patentes de Estados Unidos Nº 5.670.504; 5.631.282; 5.696.156; 5.679.705 y 5. 696.156. Aunque se dirigen a algunos problemas de actividad/toxicidad de los fármacos anteriores, estos compuestos tienden a ser de tamaño molecular grande y generalmente se producen por manipulación sintética de un producto natural, cuyo aislamiento es incómodo y trabajoso.

Se ha mostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes melitus de tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampollar, sarcoidosis, soriasis, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.

Aunque la patogenia subyacente de cada una de estas afecciones puede ser bastante diferente, tienen en común la aparición de una diversidad de auto-anticuerpos y linfocitos autorreactivos. Dicha autorreactividad puede deberse, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los que actúa el sistema inmune normal. De forma similar, tras un trasplante de médula ósea o de un órgano, los linfocitos huésped reconocen los antígenos de tejido ajeno y comienzan a producir anticuerpos que conducen al rechazo del injerto.

Un resultado final de un proceso autoinmune o de rechazo es la destrucción del tejido causada por células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes antiinflamatorios tales como AINE actúan principalmente bloqueando el efecto o secreción de estos mediadores pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otro lado, los agentes citotóxicos, tales como ciclofosfamida, actúan de una manera no específica tal que se detienen las respuestas tanto normal como autoinmune. De hecho, los pacientes tratados con tales agentes inmunosupresores no específicos tienen tanta probabilidad de sucumbir ante la infección que ante su enfermedad autoinmune.

La ciclosporina A (CsA), que se aprobó por la FDA de Estados Unidos en 1983 es actualmente el principal fármaco usado para evitar el rechazo de órganos transplantados. En 1993, FK-506 (Prograf) se aprobó por la FDA de Estados Unidos para prevención de rechazo en trasplante de hígado. CsA y FK-506 actúan evitando que el sistema inmune del cuerpo movilice su vasto arsenal de agentes de protección natural para rechazar la proteína ajena del trasplante. En 1994, CsA se aprobó por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de soriasis grave y se ha aprobado por agencias reguladoras Europeas para el tratamiento de dermatitis atópica. Aunque son eficaces combatiendo el rechazo de trasplante, se sabe que CsA y FK-506 provocan varios efectos secundarios no deseables incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y molestia gastrointestinal. Por lo tanto, aún sigue sin desarrollarse un inmunosupresor selectivo sin estos efectos secundarios. Los inhibidores de canal de potasio prometen ser la solución a este problema.

La fibrilación auricular (AF) y el aleteo auricular son las arritmias cardiacas más habituales en la práctica clínica y es probable que aumenten en prevalencia con el envejecimiento de la población. Actualmente, AF afecta a más de 1 millón de americanos anualmente, representa más del 5 % de todas las admisiones para enfermedades cardiovasculares y provoca más de 80.000 apoplejías cada año en los Estados Unidos. Aunque AF en pocas ocasiones es una arritmia letal, es responsable de morbidez sustancial y puede conducir a complicaciones tales como el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva o tromboembolia. Los fármacos antiarrítmicos de Clase I y Clase III actualmente disponibles reducen la tasa de recurrencia de AF, pero son de uso limitado debido a una diversidad de efectos potencialmente adversos que incluyen proarritmia ventricular. Debido a que la terapia actual es inadecuada y está cargada de efectos secundarios, existe una clara necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

Los agentes antiarrítmicos de Clase III son fármacos que provocan una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin depresión cardiaca significativa. Los fármacos disponibles en esta clase están limitados en número. Se ha mostrado que los ejemplos tales como sotalol y amiodarona poseen propiedades de Clase III interesantes (Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39:675-689. y Singh B. N., Vaughan Williams E. M, "The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br J. Pharmacol 1970; 39: 657-667), pero estos no son agentes de Clase III selectivos. El sotalol también posee efectos de Clase II que pueden provocar depresión cardiaca y está contraindicado en ciertos pacientes susceptibles. Amiodarona, tampoco es un agente antiarrítmico de Clase III selectivo debido a que posee múltiples acciones electrofisiológicas y está gravemente limitado por efectos secundarios (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey". J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065). Se espera que los fármacos de esta clase sean eficaces en la prevención de fibrilación ventricular. No se considera que los agentes de Clase III selectivos, por definición, provoquen depresión miocárdica o una inducción de arritmias debido a inhibición de la conducción del potencial de acción como se ha visto con agentes antiarrítmicos de Clase I.

Los agentes de Clase III aumentan la capacidad de refracción miocárdica mediante una prolongación de la duración del potencial de acción cardiaco. Teóricamente la prolongación del potencial de acción cardiaco puede conseguirse potenciando las corrientes hacia dentro (es decir corrientes de Na+ o Ca2+; denominadas en lo sucesivo INa e ICa, respectivamente) o reduciendo las corrientes de potasio (K+) repolarizantes hacia fuera. La corriente de K+ rectificadora retardada (IK) es la principal corriente hacia fuera implicada en el proceso de repolarización global durante la meseta del potencial de acción, mientras que las corrientes de K+ hacia fuera transitoria (Ito) y rectificadora hacia dentro (IKI) son responsables de las fases inicial y terminal rápidas de repolarización, respectivamente. Estudios electrofisiológicos celulares han demostrado que IK consiste en dos corrientes de K+ farmacológica y cinéticamente distintas, IKr (de activación y desactivación rápida) e IKs (de activación y desactivación lenta) (Sanguinetti y Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By ClassIII Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215). Los agentes antiarrítmicos de Clase III actualmente en desarrollo, incluyendo d-sotalol, dofetilida (Reino Unido-68.798), almokalant (H234/09), E-4031 y metanosulfonamida-N-[1’-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-3,4-dihidro-4-hidroxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4’piperidin]-6il]monocloruro, predominantemente, si no exclusivamente, bloquean IKr. Aunque, la amiodarona es un bloqueador de IKs (Balser J. R. Bennett, P. B., Hondeghem, L. M. y Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69: 519-529), también bloquea INa e ICa, efectúa función tiroidea, es como un bloqueador adrenérgico no específico y actúa como un inhibidor de la enzima fosfolipasa (Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey".J. Am. Coll. Cardiol.1992; 20: 1063-1065). Por lo tanto su procedimiento de tratamiento de arritmia es incierto. La mayoría de los agentes de Clase III que se sabe que están en desarrollo bloquean predominantemente IKr.

Se ha mostrado que la excitación reentrante (reentrada) es un mecanismo prominente que subyace en las arritmias supraventriculares en el hombre. La excitación reentrante requiere un equilibrio crítico entre velocidad de conducción lenta y periodos refractarios suficientemente breves para permitir que coexistan simultáneamente el inicio y mantenimiento de múltiples circuitos de reentrada y mantengan AF. El aumento de la capacidad de refracción miocárdica por prolongación de la duración de potencial de acción (APD), previene y/o interrumpe las arritmias reentrantes. La mayoría de los agentes antiarrítmicos de Clase III selectivos actualmente en desarrollo, tales como d-sotalol y dofetilida predominantemente, si no exclusivamente, bloquean Ikr, el componente de activación rápida de IK hallado tanto en la aurícula como en el ventrículo humano.

Puesto que estos bloqueadores de Ikr aumentan APD y la capacidad de refracción tanto en aurículas como en ventrículos sin afectar a la conducción en sí misma, teóricamente representan agentes potencialmente útiles para el tratamiento de arritmias como AF. Estos agentes tienen una desventaja porque tienen un riesgo aumentado de proarritmia en ritmos cardiacos lentos. Por ejemplo, se han observado torsades de points cuando se utilizan estos compuestos (Roden, D. M. "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B49B). Este efecto exagerado a ritmos cardiacos lentos se ha denominado “dependencia de frecuencia inversa” y contrasta con las acciones independientes de frecuencia o dependientes de frecuencia (Hondeghem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents". J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Supl.2): S17-S22).

El componente de activación lenta del rectificador retardado (Iks) potencialmente supera algunas de las limitaciones de los bloqueadores de Ikr asociadas con arritmias ventriculares. Debido a su cinética de activación lenta, sin embargo, el papel de Iks en la repolarización auricular puede estar limitado debido al APD relativamente corto de la aurícula. En consecuencia, aunque los bloqueadores de Iks pueden proporcionar una clara ventaja en el caso de arritmias ventriculares, su capacidad para afectar a SVT se considera mínima.

Se cree que la corriente de K+ rectificadora retardada de activación ultrarrápida (Ikur) representa el homólogo nativo a un canal de potasio clonado designado Kv1.5 y, aunque está presente en la aurícula humana, parece estar ausente en el ventrículo humano. Además, debido a su rapidez de activación e inactivación lenta limitada, se cree que Ikur contribuye significativamente a la repolarización en la aurícula humana. En consecuencia, un bloqueador específico de Ikur, que es un compuesto que bloquea Kv1.5, superaría el defecto de otros compuestos prolongando la capacidad de refracción mediante el retardo de la repolarización en la aurícula humana sin provocar los retardos en la repolarización ventricular que subyacen en la arritmogenia después de despolarizaciones y síndrome de QT largo adquirido observado durante tratamiento con los fármacos de Clase III actuales.

En miocitos auriculares humanos intactos se ha identificado una corriente de K+ rectificadora retardada de activación ultrarrápida Ikur que también se conoce como la corriente hacia fuera prolongada, Isus o Iso, y esta corriente tiene propiedades y cinética idénticas a las expresadas por el clon de canal de K+ humano (hKv1.5, HK2) cuando se aísla de corazón humano y se expresa de forma estable en líneas celulares humanas (HEK-293). (Wang y col., 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida y col., 1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders y col., 1993, J Gen Physiol 101: 513-543) y clonadas originalmente de cerebro de rata (Swanson y col., 10, Neuron 4: 929-939). Aunque están disponibles ahora diversos agentes antiarrítmicos en el mercado, no se han obtenido los que tienen tanto eficacia satisfactoria como un alto margen de seguridad. Por ejemplo, los agentes antiarrítmicos de Clase I de acuerdo con el esquema de clasificación de Vaughan-Williams ("Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias, editado por: E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Suecia, Astra, Sodertalje, pág. 449-472, 1981) que provocan una inhibición selectiva de la máxima velocidad del tramo ascendente del potencial de acción (max) son inadecuados para evitar la fibrilación ventricular. Además, tienen problemas con respecto a seguridad, concretamente provocan una depresión de la contractilidad miocárdica y tienen tendencia a inducir arritmias debido a una inhibición de la conducción de impulsos. Los bloqueadores de beta adrenorreceptores y antagonistas de calcio que pertenecen a las Clases II y IV, respectivamente, tienen un defecto porque sus efectos están limitados a un cierto tipo de arritmia o están contraindicados debido a sus propiedades cardiaco depresivas en ciertos pacientes con enfermedad cardiovascular. Su seguridad, sin embargo, es mayor que la de los genes antiarrítmicos de Clase I.

La presente invención proporciona compuestos de dihidropirimidina heterocíclicos de la siguiente fórmula I, incluyendo enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos, útiles como inhibidores de función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ abiertos por tensión, más especialmente inhibidores Kv1.5 que se han unido a la corriente de K+ rectificadora retardada de activación ultrarrápida IKur) para el tratamiento de trastornos tales como arritmia y trastornos asociados a IKur:

en la que

X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre N, NR6, (CR7)q, (CHR7)q, o C=O, en la que los enlaces que conectan X1, X2 y X3 a átomos adyacentes pueden ser enlaces sencillos o dobles que forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 miembros;

R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos de fórmula -(CH2)n-(Z1)m-(CH2)p-Z2; o

R1, R2, R3, R4 y R5 pueden, en uno o más pares de dos (tal como R1 y R2, R1 y R3, R2 y R3, R3 y R4 o R4 y R5), junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo carbocíclico, carbocíclico sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido; o

R6 y R7 pueden, en uno o más pares de dos (tal como R6 y R7, R6 y R6, o R7 y R7), junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo carbocíclico, carbocíclico sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido;

Z1 es -CZ3Z4-, -O-, -NZ3-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)Z3-, -C(O)NZ4-, -C(S)-, -C(=NOZ3)-, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

Z2 es hidrógeno,-OZ5,-OC(O)Z5,-NZ5-C(O)-Z6, -NZ5-CO2-Z6,-NZ5(C=O)-NZ6Z7,-NZ5Z6, -NO2, halo, -CN, -C(O)Z5, -CO2Z5, -C(S)Z5, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5Z6, -C(S)NZ5Z6, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo (tal como heteroarilo) o heterociclo sustituido;

Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o

Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 pueden, en uno o más pares de dos (tal como Z3 y Z4, Z5 y Z6 o Z6 y Z7), junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo carbocíclico, carbocíclico sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido;

n y p se seleccionan independientemente entre números enteros de 0 a 10, en la que m es 0, cuando m es 0, p también es 0;

m es un número entero seleccionado entre 0 ó 1; y

q es un número entero seleccionado entre 1 a 3,

La presente invención proporciona nuevos procedimientos para la prevención y tratamiento de arritmias y trastornos asociados con IKur que emplean uno o más compuestos de fórmula I, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En particular, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para la prevención y tratamiento selectivo de arritmias supraventriculares.

Además, los compuestos de fórmula I, así como los enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos son nuevos compuestos, incluyendo compuestos de fórmula I* y sales de los mismos:

en la que

X1, X2, X3, R1, R2, R4 y R5 son como se han definido anteriormente;

R3* es -OZ5, -OC(O)-Z5, -NZ5-C(O)2-Z6, -NZ5(C=O)-NZ6Z7, -NZ5Z6, -(C=NOZ5)Z6, C(O)NZ5*Z6*, -C(S)NZ5*Z6*, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, -C(O)Z3*-Z2*, halo, alquilo, 5 alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo,

carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; Z2* es distinto de hidrógeno cuando Z3* es heterociclo; Z3* es heterociclo o heterociclo sustituido; Z5* es alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,

10 carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

Z6* y es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, con la condición de que Z6* no sea hidrógeno cuando Z5* sea cicloalquilo no

15 sustituido, arilo no sustituido o bencilo no sustituido;

o Z5* y Z6* junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico

o un grupo heterocíclico sustituido, con la condición de que Z5* y Z6* no formen juntos piperidinilo no sustituido, pirrolidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido, y además con la condición de que cuando

20 (i) cada uno de R1 y R5 sea hidrógeno; y

(ii) R2 sea arilo o arilo sustituido; y

(iii) R4 sea arilo heterociclo-sustituido; y

(iv) X1, X2 y X3 formen el anillo

25 en la que R7* es H o alquilo

Z5* y Z6* no formen juntos piperazinilo no sustituido o piperazinilo N-alquilo sustituido;

Compuestos preferidos

Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en la que uno o más, y especialmente cada uno de X1, X2, X3,

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos preferidos de la presente 30 invención: R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo o carbociclo sustituido; R3 es -(CH2)n-Z2, -(CH2)n-C(O)Z3-(CH2)p-Z2, o -(CH2)n-C(O)NZ4-(CH2)p-Z2;

35 R4 es alquilo o alquilo sustituido; y

R5 es hidrógeno, o -(CH2)n-Z2; y

X1, X2 y X3, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado entre:

en las que R6 y/o R7 son los mismos o diferentes, como se ha definido anteriormente. Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos en la que uno o más, y especialmente cada uno de X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan entre las siguientes definiciones, son compuestos más preferidos de la presente

5 invención: R1 es hidrógeno; R2 es arilo (especialmente en la que arilo es fenilo), arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido,

carbociclo o carbociclo sustituido; R3 es -(CH2)n-Z2, -(CH2)n-C(O)Z3-(CH2)p-Z2, o -(CH2)n-C(O)NZ4-(CH2)p-Z2 en la que

10 Z2 se selecciona entre -C(O)NZ5Z6, -CO2Z5, -SO2Z5, -NZ5Z6, -NZ5CO2Z6, -NZ5C(O)Z6, -OZ5, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilo o alquilo sustituido; Z3 es heterociclo o heterociclo sustituido; y n y p se seleccionan independientemente entre números enteros de 0 a 3; R4 es alquilo o alquilo sustituido; 15 R5 es hidrógeno, o -(CH2)n-Z2, en la que Z2 se selecciona entre -C(O)NZ5Z6, -CO2Z5, -NZ5Z6, arilo, arilo sustituido, alquilo o alquilo sustituido; y X1, X2 y X3, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado entre:

Los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en la que uno o más, y especialmente cada uno de X1, X2, X3, 20 R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan entre las siguientes definiciones, son los compuestos más preferidos de la presente invención:

R1 es hidrógeno; R2 es arilo (especialmente en las que arilo es fenilo), arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo o

carbociclo sustituido; R3 es heterociclo o heterociclo sustituido, -C(O)NZ5Z6, -C(O)Z3-CON5Z6, -C(O)Z3-Z2, o -C(O)Z3-CO2Z5, en las que Z3 es heterociclo o heterociclo sustituido, y Z2 es arilo o arilo sustituido;

R4 es alquilo (especialmente alquilo inferior) o alquilo sustituido (especialmente alquilo halo-sustituido o alquilo alcoxi-sustituido); R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y X1, X2 y X3, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado entre:

10 en las que

R6 es H o C(O)Z5, donde Z5 es alquilo o carbociclo; y

R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquilo sustituido (especialmente halo-sustituido), halo, o CN.

Las siguientes son definiciones de términos usados en esta presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término se aplica en el presente documento a ese grupo o término a lo largo de la

15 presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Los términos "alk" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, son generalmente los más preferidos. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a grupos

20 alquilo sustituido con uno o más grupos (tales como por grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, etc.

25 El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono (cis o trans), tal como etenilo. La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o más grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi

30 (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, etc.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tal como 35 etinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro,

40 amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, etc.

Los términos "ar" o "arilo" se refieren a grupos que contienen anillos homocíclicos aromáticos (es decir, hidrocarburo) mono-, bi- o tricíclicos que tienen preferentemente de 6 a 12 miembros, tales como fenilo, naftilo y bifenilo. Fenilo es un grupo arilo preferido. La expresión "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituido con uno

o más grupos (tales como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo (opcionalmente sustituido), arilo (opcionalmente sustituido), heterociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo, (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea,

5 uretano, sulfonilo, etc., en los que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.

Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos de anillos mono-, bi- o tri-homocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono que están, respectivamente, completamente saturados y parcialmente insaturados. El término "cicloalquenilo" incluye sistemas de anillos bi-y tricíclicos que no son aromáticos en conjunto, pero contienen 10 porciones aromáticas (por ejemplo, fluoreno, tetrahidronaftaleno, dihidroindeno y similares). Los anillos de grupos cicloalquilo multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro. Las expresiones "cicloalquilo sustituido" y "alquenilo sustituido" se refieren, respectivamente, a grupos cicloalquilo y cicloalquenilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido,

15 carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, etc.

Los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "grupo carbocíclico" se refieren tanto a grupos cicloalquilo como

20 cicloalquenilo. Las expresiones "carbociclo sustituido", "carbocíclico sustituido" o "grupo carbocíclico sustituido" se refieren a grupos carbociclo o carbocíclicos sustituidos con uno o más grupos que se describen en la definición de cicloalquilo y cicloalquenilo.

Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.

Los términos "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos

25 completamente saturados o parcial o completamente insaturados, incluyendo aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 13 miembros, bicíclicos de 7 a 17 miembros tricíclicos de 10 a 20 miembros, preferentemente que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,

30 átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o el sistema de anillos. Los anillos de heterociclos de múltiples anillos puede estar condensados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones espiro.

Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo,

35 pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazoílo, triazolilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,

y similares.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxolilo, 45 benzodioxinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tales como, 6-azabiciclo[3,2,1]octano), azaespiroalquilos (tales como 1,4 dioxa-8-azaespiro[4,5]decano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo) y hexahidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]piridin-3

50 ilo), y similares.

Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

Las expresiones "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refieren a heterociclo, heterocíclico y grupos heterociclo sustituidos con uno o más grupos (tales como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definición de R1), preferentemente seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, oxo, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amido, amino, amino sustituido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, etc., en los que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.

El término "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir -C(O)-alquilo). De forma análoga, el término "aroílo" se refiere a un grupo arilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-arilo).

A lo largo de toda la memoria descriptiva, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.

Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en el presente documento se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal (o sales", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico como un resto ácido, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal (o sales)" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Los compuestos de fórmula I que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro ácido), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Los compuestos de fórmula I que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.

5 Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

También se contemplan en el presente documento profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El

10 término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que, tras su administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferentemente hidratos.

En la medida en que los compuestos de fórmula I, y sales de los mismos, puedan existir en su forma tautomérica, 15 todas estas formas tautoméricas son contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes R y Z, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres

20 de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974.

Los términos "incluyendo", "tal como", "por ejemplo" y similares pretenden referirse a realizaciones ejemplares y no limitan el alcance de la presente invención.

25 Esquemas

Los compuestos 1, 2 y 4 usados en esta preparación están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 1 30 en la que R3 = CONZ5Z6 pueden prepararse mediante el procedimiento de Witzeman (JOC 1991, 56(5), 1713) que implica calentar una amina y un t-butoxi-1-cetoéster puro o en un disolvente adecuado (xilenos, tolueno, etc.)

Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula 1 en la que R4 = metilo y R3 = CONZ5Z6 por reacción de una amina con diceteno en un disolvente adecuado, tal como diclorometano a temperaturas entre -100-22 ºC.

Los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse mediante la modificación de la condensación de Knovenagel. Por ejemplo, la condensación de un compuesto de fórmula 1 y un compuesto de fórmula 2 a temperaturas entre 22-170 ºC en disolventes, tales como tolueno o dimetilformamida en presencia de un ácido, tal como ácido acético y una base, tal como piperidina con la retirada de agua generada durante la reacción por el uso de tamices moleculares de 4 Å secos o un purgador Dean-Stark proporciona compuestos de fórmula 3 en forma de una mezcla de estereoisómeros cis y trans.

Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante condensación de los compuestos de fórmula 3

10 con compuestos de fórmula 4 calentando a temperaturas entre 30-150 ºC en disolventes alcohólicos, tales como etanol o propanol o calentando entre 30-150 ºC en un disolvente, tal como dimetilformamida y en presencia de una base, tal como acetato sódico.

Los compuestos de fórmula I en la que R3 = éster pueden prepararse por condensación de los compuestos de 15 fórmula 1, formula 2 y los heterociclos de fórmula 4 por calentamiento entre temperaturas de 30-150 ºC en presencia de una base, tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula I en la que R3 = amida pueden prepararse tratando compuestos de fórmula I en la que R3 = éster con una amina adecuado y trimetilaluminio en un disolvente tal como tolueno a temperaturas entre 0-150 ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que R3 = amida también puede prepararse condensando los compuestos de fórmula I en la que R3 = COOH con una amina adecuada mediante procedimientos de amidación bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula I en la que R3= COOH con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCl) y dimetilaminopiridina (DMAP) en un disolvente tal

10 como diclorometano proporciona los compuestos de fórmula I en la que R3 = amida.

Los compuestos de fórmula I en la que R5 es un sustituyente distinto de hidrógeno pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5 con una especie reactiva M-R5 de tal forma que se obtenga un compuesto de fórmula Ia, en la que M es Cl, Br, OR etc., y R5 es como se ha definido anteriormente (distinto de hidrógeno).

Los compuestos de fórmula I, en la que X1, X2 y X3 forman un anillo de la estructura

en la que R6 es un sustituyente distinto de hidrógeno pueden formarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 7 con una especie reactiva M-R6 de tal forma que se obtenga un compuesto de fórmula Ib en la que M sea Cl, Br, OR, etc. y R6 sea como se ha definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula Ic en la que R3 es un heterociclo que contiene amino pueden formarse por condensación de compuestos de fórmula I en la que R3 es un ácido o éster con una amina que se une a través de un 10 enlazador a M. M puede ser NH2, NHR, SH o OH. La unidad enlazadora puede seleccionarse de tal forma que se formen heterociclos no sustituidos, sustituidos o condensados.

R3 = Éster o Ácido

Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención a partir de los compuestos obtenidos mediante los procedimientos que se han descrito anteriormente a través de la conversión de los grupos sustituyentes en otra funcionalidad mediante los procedimientos habituales de síntesis química, como se ilustra en los siguientes ejemplos.

Los compuestos de fórmula I que contienen centros quirales pueden obtenerse de forma no racémica mediante síntesis no racémica o resolución mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos que no son racémicos se denominan "quiral" en los ejemplos.

En los ejemplos que se describen a continuación puede ser necesario proteger la funcionalidad reactiva, tal como grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, en la que estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. La introducción y eliminación de los grupos protectores son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo véase (Green, T. W. en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley y Sons, 1991).

Utilidad

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tensión, y como tales son útiles en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos: arritmias cardiacas, incluyendo arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular, complicaciones de isquemia cardiaca y uso como agentes de control del ritmo cardiaco; angina de pecho incluyendo alivio de síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos y síntomas variantes; trastornos gastrointestinales incluyendo esofagitis de reflujo, dispepsia funcional, trastornos de la motilidad (incluyendo estreñimiento y diarrea) y síndrome del intestino irritable; trastornos de músculo liso vascular y visceral incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de diéstres respiratorio del adulto, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunológica incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, rechazo de injertos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y aterosclerosis; trastornos proliferativos celulares incluyendo reestenosis y cáncer (incluyendo leucemia); trastornos del sistema auditivo; trastornos del sistema visual incluyendo degeneración macular y cataratas; diabetes incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética; enfermedad muscular incluyendo miotonía y debilitamiento; neuropatía periférica; trastornos cognitivos; migraña; pérdida de memoria incluyendo Alzheimer y demencia; disfunción motora mediada por SNC incluyendo enfermedad de Parkinson y ataxia; epilepsia; y otros trastornos mediados por canales de iones.

Como inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ abiertos por tensión de la presente invención son útiles para tratar una diversidad de trastornos incluyendo resistencia por trasplante de órganos o tejido, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveítis de diabetes de tipo I, diabetes mellitus de aparición juvenil

o aparición temprana, uveítis posterior, encefalomielitis alergia, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosas, dermatitis seborreicas, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, escleritis ulcerosa de Mooren, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias reversible, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma de polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4 enfermedades de Coeliaz, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia de glóbulos rojos pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, trombocitopenia idiopática púrpura, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de linfocitos T cutáneos, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de la encía, periodonto, hueso alveolar, tejido óseo dental, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculina o alopecia senil evitando la depilación o proporcionando germinación del pelo y/o promoviendo la generación de pelo y crecimiento de pelo, distrofia muscular; Piodermia y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de reperfusión por isquemia de órganos que se produce tras conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque endotóxico, colitis seudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno en los pulmones o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina de la córnea, dermatitis de eritema multiforme, dermatitis ampollar de IgA lineal y dermatitis del cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por polución ambiental, envejecimiento, carcinógenos, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria de colangitis esclerosante, resección de hígado parcial, necrosis de hígado aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis de virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática “crónica en fase aguda”, aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por CMVH, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo e infección bacteriana crónica.

Los compuestos de la presente invención son agentes antiarrítmicos que son útiles en la prevención y tratamiento (incluyendo alivio parcial o cura) de arritmias. Como inhibidores de Kv1.5 los compuestos dentro del alcance de la presente invención son particularmente útiles en la prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares tales como fibrilación auricular y aleteo auricular. Por “prevención selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares” se entiende la prevención o tratamiento de arritmias supraventriculares en las que la relación de la prolongación del periodo refractario eficaz auricular con la prolongación del periodo refractario eficaz ventricular es mayor de 1:1. Esta relación es preferentemente mayor de 4:1, más preferentemente mayor de 10:1 y más preferentemente tal que la prolongación del periodo de respuesta refractario eficaz auricular se consigue sin prolongación significativamente detectable del periodo refractario eficaz ventricular.

Además, los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean IKur, y por lo tanto pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de todas las afecciones asociadas con IKur. Una “afección asociada con IKur” es un trastorno que puede prevenirse, aliviarse parcialmente o curarse por la administración de un bloqueador de IKur. Se sabe que el gen de Kv1.5 se expresa en tejido del estómago, tejido intestinal/de colon, la arteria pulmonar y las células beta pancreáticas. Por lo tanto, la administración de un bloqueador de IKur podría proporcionar un tratamiento útil para trastornos tales como: esofagitis de reflujo, dispepsia funcional, estreñimiento, asma y diabetes. Adicionalmente, se sabe que Kv1.5 se expresa en la hipófisis anterior. Por lo tanto, la administración de un bloqueador de IKur podría estimular la secreción de la hormona de crecimiento. Los inhibidores de IKur pueden ser útiles adicionalmente en trastornos proliferativos celulares tales como leucemia y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y rechazo de trasplantes.

La presente invención proporciona de este modo procedimientos para la prevención o tratamiento de uno o más de los trastornos anteriormente mencionados, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos posteriormente pueden emplearse con los compuestos de la invención en los presentes procedimientos. En los procedimientos de la presente invención, tal otro agente o agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración del compuesto o compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula I o sales de los mismos capaces de prevenir o tratar uno o más de los trastornos anteriormente mencionados en una cantidad eficaz para ello y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe posteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, saporíferos, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; vía bucal; vía parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como solución o suspensión inyectable estéril acuosa o no acuosa); por vía nasal tal como por pulverización de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones farmacéuticas unitarias que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. Puede conseguirse liberación inmediata o liberación prolongada mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. En el caso en el que los compuestos de fórmula I se administran para evitar o tratar arritmias, los compuestos pueden administrarse para conseguir conversión química a ritmo sinusal normal o pueden usarse opcionalmente junto con cardioconversión eléctrica.

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I también pueden suministrarse a través de la cavidad oral por administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos compuestos por compresión o comprimidos liofilizados son formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan el presente compuesto o compuestos con diluyentes de rápida solución tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden incluirse en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Tales formulaciones también pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesión mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), carboximetil celulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). También pueden añadirse lubricantes, emolientes, saporíferos, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ejemplares para administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones en solución salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la materia.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónica u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un adulto humano de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que pueden administrarse en una dosis sencilla o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a los trastornos anteriormente mencionados.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados u otros trastornos, incluyendo: otros agentes antiarrítmicos tales como agentes de Clase I (por ejemplo, propafenona), agentes de Clase II (por ejemplo, carvadiol y propranolol), agentes de Clase III (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de Clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), antagonistas de 5HT (por ejemplo, sulamserod, serralina y tropsetron) y dronedarona; bloqueadores del canal de calcio (tanto de tipo L como de tipo T) tales como diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo; inhibidores de Ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2) tales como aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, celebrex, vioxx y AINE; agentes antiplaquetarios tales como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina y CS-747), antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diuréticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona; agentes antihipertensores tales como bloqueadores alfa adrenérgicos, bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de canal de calcio, diuréticos, inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captroprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de A II (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrasentan y compuestos desvelados en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.359 y 6.043.265), antagonista Dual de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopepsidasa, (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), nitratos y combinaciones de tales agentes antihipertensores; agentes antitrombóticos/trombolíticos tales como activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores de factor VIIa inhibidores de factor Xa, inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y argatroban), inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de a2-antiplasmina, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisoilado y activadores de plasminógeno de glándula salival o animal; anticoagulantes tales como warfarina y heparinas (incluyendo heparinas de bajo peso molecular y no fraccionadas tales como enoxaparina y dalteparina); inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocida como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); otros agentes reductores de colesterol/lípidos tales como inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos y secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo, questrano); agentes antiproliferativos tales como ciclosporina A, taxol, FK 506 y adriamicina; agentes antitumorales tales como taxol, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino; agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (es decir, glucovance), tiozolidinedionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma, inhibidores de aP2 e inhibidores de DP4; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas del receptor tiroideo) (por ejemplo, tirotropina, politiroides, KB-130015 y dronedarona); antagonistas del receptor de Mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerinona; secretagogos de la hormona del crecimiento; agentes antiosteoporosis (por ejemplo alendronato y raloxifeno); agentes de terapia de reemplazo hormonal tales como estrógeno (incluyendo estrógenos conjugados en premarin) y estradiol; antidepresivos tales como nefazodona y sertralina; agentes antiansiedad tales como diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina; anticonceptivos orales; agentes antiúlcera y enfermedad de reflujo gastroesofágico tales como famotidina, ranitidina y omeoprazol; agentes antiobesidad tales como orlistat; glucósidos cardiacos incluyendo digitálico y uabaína; inhibidores de fosfodiesterasa incluyendo inhibidores de PDE III (por ejemplo cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo); inhibidores de proteína tirosina quinasa; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como prednisona y dexametasona; y otros agentes antiinflamatorios tales como enbrel.

Los otros agentes terapéuticos anteriores cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians’ Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia.

Se conocen bien en la técnica ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de IKur y se describe en referencias tales como J. Gen. Physiol. Abr; 101(4): 513-43, y Br. J. Pharmacol. 1995 May; 115(2): 267-74.

También se conocen bien en la técnica ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de otros miembros de la subfamilia Kv1. Por ejemplo, la inhibición de Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.3 puede medirse usando procedimientos descritos por Grissmer S, y col., Mol Pharmacol 1994 Jun; 45(6): 1227-34. La inhibición de Kv1.4 puede medirse usando procedimientos descritos por Petersen KR, y Nerbonne JM, Pflugers Arch 1999 Feb; 437(3): 381-92. La inhibición de Kv1.6 puede medirse usando procedimientos descritos por Bowlby MR, y Levitan IB, J Neurophysiol 1995 Jun; 73(6): 2221-9. Y la inhibición de Kv1.7 puede medirse usando procedimientos descritos por Kalman K, y col., J Biol Chem 1998 Mar 6; 273(10):5851-7.

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención demuestran actividad en ensayos de Kv1 tales como los descritos anteriormente.

Todos los documentos citados en la presente memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la manera y procedimiento de fabricar y usar la invención y son ilustrativos en lugar de limitantes. Debe apreciarse que pueden existir otras realizaciones que entren dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas a la misma. Las abreviaturas empleadas en el presente documento se definen a continuación. CDI = carbonil diimidazol DCM = diclorometano DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMPU = 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona EDCl (o EDC) = Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida M+H = masa monoisotópica más un protón Et = etilo h = horas HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento HOBT = hidroxibenzotriazol CL/EM = cromatografía líquida/espectrometría de masas Me = metilo min = minutos EM = espectrometría de masas NaOAc = acetato sódico Ph = fenilo PPA = ácido polifosfórico Pr = propilo Py = piridina PyBrOP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio TA = temperatura ambiente Tr = tiempo de retención TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético TLC = cromatografía de capa fina THF = tetrahidrofurano TMSOTf = trifluorometanosulfonato de trimetilsililo

Ejemplo 1

Éster metílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

30 Procedimiento:

Etapa A: Una mezcla de acetoacetato de metilo 1 (5 ml, 46 mmol), 2,3-diclorobenzaldehído 2 (8,1 g, 46 mmol), piperidina (1,1 ml, 12 mmol) y ácido acético (0,6 ml, 11 mmol) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche con la retirada azeotrópica de agua a través de un purgador Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 5 NaOH acuoso (1 M), HCl acuoso (1 M), agua y salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 33%/hexanos) para dar 10,8 g (rendimiento del 85%) del compuesto 3 en forma de una mezcla de diastereómeros. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220\, gradiente de 4 min (MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%-MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Diastereómero A, Tr = 3,51 min, (53%) Diastereómero B, Tr = 3,70 min (45%). EM (M+H:

10 273).

Etapa B: Una mezcla del compuesto 3 (5 g, 18,3 mmol), 3-aminopirazol 4 (1,5 g, 18,3 mmol) en 1-propanol (60 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 1,25 g (20%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al

15 5%/diclorometano) para dar 1,62 g más (26%) del compuesto del título. Rendimiento combinado 2,87 g (46%). CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220\, gradiente de 4 min (MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%-MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,38 min, (puro al 96%). EM (M+H: 338). RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,98 (1H, s ap.), 7,15 (3H, m), 6,91 (1H, s), 5,52 (1H, s ap.), 3,61 (3H, s), 2,39 (3H, s).

20 Ejemplos 2 y 3

Los compuestos de los Ejemplos 2 y 3, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

2: éster metílico del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxílico 338

3: éster metílico del ácido 7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 303

Ejemplo 4 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

Procedimiento 1:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó condensando t-butoxiacetoacetato y 2,4-diclorobenzaldehído como se ha descrito en el Ejemplo 1, etapa A.

Compuesto del Título: Una mezcla del compuesto 1 (44,4 g, 141 mmol), 3-aminopirazol 2 (17,6 g 212 mmol) y acetato sódico (46,3 g, 564 mmol) en dimetilformamida (300 ml) se agitó a 70 ºC durante una noche (17 h). La 10 mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con agua y acetato de etilo, se lavó con agua (se añadió una pequeña cantidad de metanol a emulsiones de separación que se formaron) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se formó un precipitado. El precipitado se recogió, se lavó con acetato de etilo, éter etílico y hexanos y se secó para dar 8,93 g. Las aguas madre se concentraron para dar una segunda extracción del precipitado de 9,32 g. El análisis por CL/EM indicó que los precipitados no eran 15 puros. Los precipitados se combinaron, se disolvieron en diclorometano y se concentraron sobre suficiente gel de sílice de tal forma que se obtuvo un polvo fluido. El polvo resultante se cargó sobre una columna de cromatografía rellenada previamente con gel de sílice y diclorometano. La elución con diclorometano al 100% se siguió de metanol al 3%/diclorometano proporcionó 15,1 g (rendimiento del 29%) del compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min (MeOH al 10%/H2O con TFA

20 al 0,1%-MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 4,63 min, (puro al 97%). EM (M+H: 380). RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,41 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08 (1H, m), 6,21 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 2 Hz), 2,43 (3H, s), 1,37 (9H, s).

Procedimiento 2:

Una mezcla de t-butoxiacetoacetato 1 (22,6 g, 143 mmol), 3,4-diclorobenzaldehído 2 (25,0 g, 143 mmol), 3aminopirazol 3 (15,4 g, 185 mmol) y bicarbonato sódico (36 g, 428 mmol) en dimetilformamida (250 ml) se agitó a 70

5 ºC durante una noche (18 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con acetato de etilo y agua, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 16,8 g (rendimiento del 31%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Los datos para el compuesto del título se proporcionan en el Procedimiento 1.

10 Ejemplos 5 y 6

Los compuestos de los Ejemplos 5 y 6, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 4, Procedimiento 1.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

5: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxílico 448

6: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxílico 448

Ejemplos 7-11

Los compuestos de los Ejemplos 7-11, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 4, Procedimiento 2. El compuesto del Ejemplo 4, procedimiento 2 puede resolverse en los enantiómeros A (Ejemplo 8) y B (Ejemplo 9) correspondientes por HPLC preparativa quiral (columna Chiralcel OD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 7%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 25\ HPLC analítica (columna Chiralcel OD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 10%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254

\, enantiómero A (Tr = 6,98 min, 98% de e.e.) enantiómero B (Tr = 9,22 min, 98% de e.e.).

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

7: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 380

8: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico, enantiómero A 380

9: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico, enantiómero B 380

(continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

10: 1,1-dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 394

11: 1,1-dimetiletil éster del ácido 3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico 380

Ejemplo 12

1,1-Dimetiletil éster del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadió hidruro sódico (0,186 g, 7,76 mmol) a una solución a 0 ºC de 1 (2,27 g, 5,97 mmol) en dimetilformamida (30 ml). Después de 10 min, se añadió yoduro de metilo (0,41 ml, 6,57 mmol). Después de 85 min más, la mezcla se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo, se 10 transfirió a un embudo de decantación, se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró sobre suficiente gel de sílice de tal forma que se obtuvo un polvo fluido. El polvo resultante se cargó sobre una columna de cromatografía rellenada previamente con diclorometano al 100%. La elución con acetato de etilo al 0-10%/diclorometano proporcionó 1,16 g (49%) del compuesto del título en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic,

15 detección UV a 220 \ gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,46 min, (puro al 96%). EM (M+H: 394). RMN (CD3Cl, 400 MHz) 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 7,35 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,11 (1H, m), 6,91 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 2 Hz), 2,38 (3H, s), 2,62 (3H, s), 1,27 (9H, s).

Ejemplo 13

20 1,1-Dimetiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha proporcionado en el Ejemplo 12 produciendo un compuesto con (M+H): 394.

Ejemplo 14 1,1-Dimetiletil éster del ácido 4,7-dihidro-5-metil-7-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

Procedimiento:

Un tubo a presión se secó con una pistola de calor en una atmósfera de nitrógeno. El tubo a presión se cargó en el siguiente orden con isobutiraldehído 2 (0,262 g, 3,63 mmol), dimetilformamida (3 ml), acetoacetato de t-butilo 1 (0,574 g, 3,63 mmol), 3-aminopirazol 3 (0,362 g, 4,36 mmol) y acetato sódico (1,22 g, 14,5 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno. El tubo se cerró herméticamente, se calentó a 75 ºC y se agitó durante una noche.

10 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo hasta un volumen de 20 ml, se lavó con cloruro de litio (2,4 M, 10 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar 1,02 de un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo al 45%/heptano) para dar 0,42 g (rendimiento del 41%) del compuesto del título. HPLC de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A:

15 MeOH al 10%/H2O con PPA al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con PPA al 0,2%), 4 ml/min, Tr = 3,83 min, (puro al 100%). CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,06 min. EM (EM, M+1: 278). RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,35 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,29 (1, d, J = 2,2 Hz), 2,41 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,28-1,19

20 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,60 (3H, d, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 15

1,1-Dimetiletil éster del ácido 7-ciclopropil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha proporcionado en el Ejemplo 14 25 produciendo un compuesto con (M+H): 275,

Ejemplo 16 Ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadió HCl (4 M en dioxano) al compuesto sólido 1 (1,13 g, 2,97 mmol) a temperatura ambiente. El sólido se disolvió y se formó un precipitado. La mezcla de reacción espesa resultante se dejó en agitación durante una noche y se concentró al vacío para dar 1,14 g (el 120% contiene dioxano) del compuesto del

10 título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,54 min, (puro al 93%). EM (M+H: 324). RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,96 (1H, d, J = 3 Hz), 7,51 (2H, m), 7,21 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 3 Hz), 2,51 (3H, s). El compuesto del título se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional.

15 Ejemplo 17

Ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 (el compuesto del Ejemplo 5) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 4.

5 Compuesto del Título: Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,873 ml, 4,82 mmol) a una solución a temperatura ambiente del compuesto 1 (1,08 g, 2,41 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 2 h, se añadió trietilamina (0,672 ml, 4,82 mmol) y la mezcla de reacción se vertió en agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50%/hexano - acetato de etilo al 100%) para dar 0,71 g (rendimiento del 75%) del compuesto del título en forma de un sólido de color

10 blanco. EM (M+H: 392).

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina

Procedimiento 1:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1.

Compuesto del Título: Se añadió gota a gota trimetilaluminio (1,1 ml, 2,2 mmol, 2 M en tolueno) en una solución a temperatura ambiente de 1-fenilpiperazina 2 (0,4 ml, 2,2 mmol) en tolueno (7 ml). Después de una hora, se añadió el compuesto 1 (0,50 g, 1,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a 20 temperatura ambiente, se inactivó con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con HCl acuoso (1 M), agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 50%/hexanos seguido de metanol al 5%/diclorometano para dar 0,22 g (32%) de un sólido que se purificó adicionalmente por recristalización en metanol/éter etílico para dar 0,15 g (22%) del compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 25 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A:

MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,58 min, (puro al 92%). EM (M+H: 468). Se indican datos adicionales para el compuesto del título en el Procedimiento 2, etapa C, variación 1.

Procedimiento 2:

Etapa A Variación 1: Una mezcla de N-fenilpiperazina 1 (6,7 ml, 41 mmol) y t-butoxiacetoacetato 2 (6,8 ml, 45 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con éter etílico y se extrajo (3 x) con HCl acuoso (1 M). Los extractos de HCl se combinaron y se lavaron con éter etílico (2 x), se hicieron básicos (pH 9) con NaOH acuoso 10 (50% p/p) y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 9,76 g (97,6%) del compuesto 4 en forma de un aceite espeso de color ámbar. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 1,65 min, (puro al 100%). EM

15 (M+H: 247). RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,28 (2H, m), 6,91 (3H, m), 3,80 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,59 (4H, m), 3,19 (4H, m), 2,30 (3H, s).

Etapa A Variación 2: Se añadió lentamente diceteno 3 (5,50 g, 65,5 mmol) durante 15 min a una solución a 0 ºC de 4-fenilpiperazina 1 (5,31 g, 32,7 mmol) en diclorometano (50 ml). Después de 4 h, el análisis por TLC indicó que el compuesto 1 no se había consumido completamente. Se añadió más cantidad de diceteno (5,50 g, 65,5 mmol). 20 Después de 1,5 h más, la reacción se interrumpió con NaOH 1 N, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró sobre suficiente gel de sílice de tal forma que se obtuvo un polvo fluido. El polvo resultante se cargó sobre una columna de cromatografía rellenada previamente con sílice y acetato de etilo al 50%/hexanos. La elución con acetato de etilo al 50-100%/hexanos proporcionó 8,2 g (100%) del compuesto 4 en forma de un aceite espeso de color amarillo. Los datos para el compuesto 4 se han

25 proporcionado anteriormente en la etapa A variación 1.

Etapa B: Una mezcla del compuesto 4 (9,76 g, 40 mmol), 2,3-diclorobenzaldehído 6 (7,89 g, 45 mmol), piperidina (1,0 ml, 10 mmol), ácido acético (0,59 ml, 10 mmol) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante una noche con la retirada azeotrópica de agua a través de un purgador Dean-Stark. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se usó típicamente en reacciones posteriores sin purificación. El compuesto 6 puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30-40%/hexanos). CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,83 min, (puro al 96%). EM (M+H: 404). RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,82 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 1, 8 m), 2,96 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (1H, M).

Etapa C Variación 1: Una mezcla del compuesto 6 (16 g, 40 mmol), 3-aminopirazol 7 (5,1 g 62 mmol) y acetato sódico (10,1 g, 123 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a 70 ºC durante una noche (17 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con agua y acetato de etilo, se lavó con agua (se añadió una pequeña cantidad de metanol a emulsiones de separación que se formaron) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo al 50%/hexanos se siguió de acetato de etilo al 100% proporcionó 6,2 g (rendimiento del 33% del compuesto 1) del compuesto del título. El compuesto del título puede resolverse en los enantiómeros A (Ejemplo 28) y B (Ejemplo 29) correspondientes por HPLC preparativa quiral (columna Chiracel OD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254\, enantoómero A Tr = 42 min, enantiómero B Tr = 54 min. HPLC analítica (columna Chiracel OD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, enantoómero A Tr = 11,7 min, enantiómero B Tr = 17,6 min. Datos proporcionados para el enantiómero

A: CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220\, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,54 min, (puro al 91%). EM (M+H: 468). RMN (sal HCl de 8a, CD3OD, 400 MHz) 7,94 (1H, d, J = 3 Hz), 7,56 (8H, m), 7,38 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 3 Hz), 4,23 (1H,m). 3,57 (7H, m), 2,01 (3H, s).

Etapa C Variación 2: Una mezcla del compuesto 5 (6,0 g, 15 mmol), 3-aminopirazol 7 (1,24 g, 15 mmol) en npropanol (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche (19 h). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con acetato de etilo. Un intento de lavar la solución con cloruro de amonio saturado dio como resultado la formación de un precipitado. El precipitado se disolvió con agua y metanol. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo al 70%/hexanos se siguió de acetato de etilo al 100% proporcionó 2,7 g (rendimiento del 39%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. El compuesto del título pudo resolverse en los enantiómeros A y B correspondientes como se ha descrito en la Etapa C variación.

Los compuestos de los Ejemplos 19-27, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 1.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

19: 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 468

20: 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 365

21: 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 399

(continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

22: 4-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]morfolina 393

23: 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 365

24: 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 399

25: 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 427

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

26: 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 427

27: 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-3-piridinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 400

Ejemplos 28-82

Los compuestos de los Ejemplos 28-82, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2.

La resolución por HPLC del Ejemplo 47, columna Chiralcel OD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al

5 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254\, proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 50) y B (Ejemplo 51). Columna Chiralcel OD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 9,8 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 14,2 min, >99% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 70, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con etanol al 15%/hexanos

10 que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 72) y B (Ejemplo 71). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con 15% etanol/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 6,9 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 13,4 min, >99% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 80, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al

15 25%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \, proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 81) y B (Ejemplo 82). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 5,3 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 7,1 min, >99% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

28: 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero A 468

29: 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero B 468

30: 1-[[7-(4-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 433

31: 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 413

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

32: 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]morfolina 393

33: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-metil-piperazina 406

34: 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 413

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

35: 7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 378

36: 4-[[7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]morfolina 358

37: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 391

38: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 391

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

39: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 441

40: 1-[[5-(3,4-diclorofenil)-5,8-dihidro-7-metil-imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina 468

41: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(fenil-metil)piperidina 481

42: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(fenil-metil)piperazina 482

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

43: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N,N-dipropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 407

44: 1-[[7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 451

45: 1-[[7-(3,4-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 453

46: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 469

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

47: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 486

48: 1-(4-Fluorofenil)-4-[(4,7-dihidro-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]piperazina 417

49: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenilpiperazina 484

50: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A 486

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

51: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B 486

52: 1-[[5-(2,3-diclorofenil)-5,8-dihidro-7-metil-imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina 468

53: 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(3-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina 435

54: 1-[[7-(3,5-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 486

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

55: 1-[(7-ciclohexil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-fenilpiperazina 405

56: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-fenil-piperazina 469

57: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina 482

58: éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico 540

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

59: 1-[[4-(2,3-diclorofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-2-metil-1H-pirimido[1,2-a]pirimidin-3-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 484

60: 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-1-piperazinacarboxílico 492

61: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 482

62: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 544

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

63: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 455

64: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-2-(1,1-dimetiletil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenilpiperazina 524

65: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperidina 467

66: éster etílico del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[[(3-fenilpropil)amino]carbonil] pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico 513

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

67: éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxílico 540

68: 1-[[3-ciano-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 511

69: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 554

70: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 554

71: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B 554

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

72: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B 554

73: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 509

74: éster metílico del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico 544

75: (2S)-1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 489

76: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-2-fluoro-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 504

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

77: (2S)-1-[[2-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 455

78: (2S)-1-[[2-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 455

79: (2S)-1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-2-fluoro-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina 439

80: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 500

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

81: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero A 500

82: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B 500

Ejemplo 83 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N,N-dipropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2 Etapa A1 a partir de t-butoxiacetoacetato y dipropilamina.

Compuesto del Título: Una mezcla del compuesto 1 (0,2 g, 1,1 mmol), 2,3-diclorobenzaldehído 2 (0,23 g, 1,3 mmol), piperidina (0,015 ml, 0,27 mmol), ácido acético (0,027 ml, 0,27 mmol) y 4 Å de Tamices Moleculares (punta 10 de espátula) en dimetil-formamida (1 ml) se agitó a 70 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 3-aminopirazol 3 (0,13 g, 1,6 mmol) y acetato sódico (0,28 g, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 70 ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con agua y acetato de etilo, se lavó con agua (se añadió una pequeña cantidad de metanol a emulsiones de separación que se formaron) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo

15 resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexanos seguido de acetato de etilo al 100%) para dar 0,10 g (rendimiento del 23% del compuesto 1) del compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,94 min, (puro al 96%). EM (M+H: 407).

20 Ejemplos 84-169

Los compuestos de los Ejemplos 84-169, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon en una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 83.

La resolución por HPLC del Ejemplo 84, columna Chiralpak AS (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \4, proporcionó los enantiómeros A

25 (Ejemplo 166) y B (Ejemplo 167). Columna Chiralpak AS (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 40%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 5,53 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 12,0 min, 98% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 165, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 20%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A

30 (Ejemplo 169) y B (Ejemplo 168). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 20%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 8,3 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 12,8 min, 98% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

84: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 486

85: 1-[[7-(2,3-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 453

86: 4-[6-[[4-(4-Fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]benzoico éster metílico del ácido 475

87: 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(2-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina 435

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

88: 1-[[7-(2-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 451

89: 1-[[7-(2,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 486

90: 1-[[4,7-dihidro-7-(2-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 447

91: 1-[[7-(2,3-dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 477

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

92: 1-[[7-(2,4-dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 477

93: 1-[[7-(2,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 477

94: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[2-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 485

95: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 431

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

96: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 509

97: 1-[[7-(3,4-dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 477

98: 1-[[7-(3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 477

99: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[3-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 523

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

100: 1-[[4,7-dihidro-7-(3-hidroxifenil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 433

101: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 485

102: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 431

103: 1-[[7-(4-cianofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 442

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

104: 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(4-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 435

105: N-[4-[6-[[4-(4-Fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]fenil]acetamida 474

106: 1-[[7-[4-(dimetil-amino)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 460

107: 1-[[4,7-dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 447

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

108: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[4-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 523

109: 1-[[7-(4-Butoxifenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 489

110: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 423

111: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 423

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

112: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[4 (trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 485

113: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 431

114: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 462

115: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(4-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 462

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

116: 1-[[7-(2,6-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 453

117: 1-[[7-(2,4-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 453

118: 1-[[7-(2,5-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 453

119: 1-[[7-(3,5-difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 453

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

120: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[2-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 523

121: 1-[[7-(3,4-dimetilfenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5,a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 445

122: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 501

123: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 501

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

124: 1-[[7-(3-cianofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 442

125: 1-[[4,7-dihidro-7-(3-metoxifenil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 447

126: 1-[[7-(4-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 451

127: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 509

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

128: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 462

129: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(5-metil-2-furanil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 421

130: 1-[[4,7-dihidro-7-(1H-imidazol-2-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 407

131: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(1H-pirrol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 406

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

132: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 418

133: 1-[[7-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 481

134: 1-[[4,7-dihidro-7-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 491

135: 1-[[4,7-dihidro-7-[5-(hidroximetil)-2-furanil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 437

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

136: 1-[[4,7-dihidro-7-(1H-indol-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 456

137: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 418

138: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 468

139: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(4-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 468

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

140: 1-[[7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 475

141: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2,3,5-tricloro-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 520

142: 1-[[7-(2,5-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 486

143: 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(3-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina 407

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

144: 1-[[7-(2-Benzofuranil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 457

145: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 487

146: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 468

147: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-tiazolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 424

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

148: 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(2-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina 407

149: 1-[[4,7-dihidro-7-[3-metoxi-4-(fenilmetoxi)fenil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 553

150: 1-[[4,7-dihidro-7-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)fenil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-y)]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 553

151: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(2-naftalenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 467

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

152: 1-[[7-[3,4-Bis(fenil-metoxi)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 629

153: 1-[[7-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 461

154: 1-[[7-[3,5-Bis(trifluoro-metil)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 553

155: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tienil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 571

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

156: 1-[[7-(5-Etil-2-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 435

157: 1-[[7-(2,3-dihidro-5-benzofuranil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 459

158: 1-[[7-(3-Bromofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 496

159: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 486

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

160: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(3-metil-2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 437

161: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(5-metil-2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 437

162: 1-[[7-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 461

163: 1-[[7-(5-cloro-2-tienil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 457

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

164: 1-[[7-(3,5-dimetilfenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 445

165: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 500

166: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A 486

167: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B 486

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

168: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B 500

169: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A 500

Ejemplo 170 8-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 16.

Compuesto del Título: Se añadió el compuesto 2 (0,068 g, 0,47 mmol) a una suspensión del compuesto 1 (0,10 g, 0,32 mmol), EDCl (0,09 g, 0,47 mmol), DMAP (0,004 g, 0,03 mmol) en diclorometano (1 ml). Cuando el análisis por CL/EM indicó que la reacción se había completado, la mezcla se cargó directamente sobre un cartucho de limpieza 10 Worldwide Monitoring (gel de sílice, CUSIL12M6) que se había equilibrado con hexanos al 10%. Elución con hexanos al 10% (40 ml) se siguió de acetato de etilo al 50%/hexanos (40 ml) y acetato de etilo al 100% (70 ml). Las fracciones más puras (análisis por TLC) se combinaron para dar 0,043 g (rendimiento del 30%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al

15 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,12 min, (puro al 97%). EM (M+H: 449). RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 100 ºC) 9,02 (1H, s a), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 6,08 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 2 Hz), 3,84 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,20 (2H, m), 1,86 (3H, s), 1,37 (2H, m), 1,26 (2H, m).

Ejemplos 171-377

20 Los compuestos de los Ejemplos 171-377, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 170.

La resolución por HPLC del Ejemplo 194, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ , proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 250) y B (Ejemplo 251). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos

25 que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 5,32 min, 99% de e.e. Enantiómero B Tr = 8,59 min, 98% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 221, columna Chiralpak AS (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 50%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 42 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 328) y B (Ejemplo 329). Columna Chiralpak AS (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos 30 que contenía trietilamina al 0,1% amina a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 5,12 min, >99% de

e.e. Enantiómero B Tr = 8,70 min, >99% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 288, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 376) y B (Ejemplo 377). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 3,8 min, >99% de e.e.

5 Enantiómero B Tr = 5,6 min, >99% de e.e.

La resolución por HPLC del Ejemplo 333, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 40%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ , proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 364) y B (Ejemplo 365). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 40%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 4,92 min, >99% de e.e.

10 Enantiómero B Tr = 8,0 min, >97% de e.e.

El compuesto del Ejemplo 360 se separó en diastereoisómeros puros por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 75%, hexano). El isómero de elución más rápido es el diastereómero 1, el isómero de elución más lento es el diastereómero 2. Cuando se separaron por TLC (acetona al 20%, diclorometano), el diastereómero 1 tenía un Fr de 0,26 y el diastereómero 2 tenía un Fr de 0,17. El diastereómero 2 se separó 15 adicionalmente en forma quiral pura por HPLC preparativa quiral (columna Chiralpak AD 5 cm x 50 cm eluyendo con etanol al 13% en hexano con TEA al 0,1% a 50 ml/min con detección UV a 254 nM). El isómero de elución más rápido es el enantiómero A (tiempo de retención de HPLC 8,1 min, la columna 4,6 x 250 mm Chiralpak AD se eluyó con etanol al 10%, hexano con trietilamina al 0,1% a 2 ml/min con detección UV a 254 nm) y el isómero más lento es el enantiómero B (tiempo de retención de HPLC 10,6 min, la columna 4,6 x 250 mm Chiralpak AD se eluyó con

20 etanol al 10%, hexano con trietilamina al 0,1% a 2 ml/min con detección UV a 254 nm). El diastereómero 1 también se separó adicionalmente en forma quiral pura mediante la metodología similar que se ha descrito para el diastereómero 2 anterior para dar los enantiómeros C y D.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

171: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-metoxi-fenil)piperazina 498

172: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina 536

173: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-nitrofenil)piperazina 513

174: 1-(4-Acetilfenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 510

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

175: 1-(2-clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina 502

176: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]-4-(4-metoxifenil)piperazina 498

177: 1-(3,4-diclorofenil)-4-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 537

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

178: 1-(3,5-diclorofenil)-4-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 537

179: 1-(4-clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina 502

180: 1-(3-clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina 502

181: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(3-metoxifenil)piperazina 498

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

182: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-metilfenil)piperazina 482

183: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina 536

184: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-fluorofenil)piperazina 486

185: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina 496

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

186: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2pirimidinil)piperazina 470

187: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[2-[(4-fluoro-fenil)amino]etil]-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 460

188: fenilmetil éster del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-1-piperazinacarboxílico 526

189: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-[(2-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 459

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

190: N-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 477

191: 1-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina 526

192: éster etílico del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1piperazinacarboxílico 464

193: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-piridinil)piperazina 469

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

194: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 421

195: 1-[Bis(4-fluorofenil)-metil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina 594

196: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-furanilcarbonil)piperazina 486

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

197: 1-ciclohexil-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 474

198: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2metoxietil)piperazina 450

199: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(9H-fluoren-9il)piperazina 556

200: (2R)-1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina 421

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

201: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina 496

202: éster etílico del ácido 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2piperidinacarboxílico 463

203: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N,N-dietil-3piperidinacarboxamida 490

204: éster etílico del ácido 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3piperidinacarboxílico 463

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

205: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-metil-piperidina 405

206: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3,5-dimetil-piperidina 419

207: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-hidroxi-piperidina 407

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

208: 4-(4-clorofenil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-6-il]carbonil]-4hidroxipiperidina 517

209: éster etílico del ácido 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4piperidina-carboxílico 463

210: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-metilpiperidina 405

211: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4tetrahidroquinolina 439

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

212: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-decahidroquinolina 445

213: 2-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina 439

214: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-propilpiperidina 433

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

215: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(hidroxidifenilmetil)piperidina 573

216: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(2-fluoro-fenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 431

217: 2-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1Hpirido[3,4-b]indol 478

218: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(fenilamino)-etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 442

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

219: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(fenilamino)metil]pirrolidina 482

220: N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 419

221: 3-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazol 395

222: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]pirrolidina 377

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

223: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3,4-dihidro-1H-indol 425

224: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]azetidina 363

225: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina 405

226: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidroazocina 419

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

227: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina 389

228: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[2-(2-piridinil)-etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 442

229: N-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-(fenilmetil)glicina etil éster 499

230: trans-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-fenilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 439

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

231: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-metilpirrolidina 391

232: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-metilaziridina 363

233: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[[(2,6dimetilfenil)amino]metil]pirrolidina 510

234: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-N-(4-piridinilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 442

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

235: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 441

236: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 441

237: 6-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3,2,1]octano 459

238: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 420

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

239: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]aziridina 349

240: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidro-1H-azonina 433

241: (2R-trans)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,5bis(metoximetil)-pirrolidina 465

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

242: (2S-trans)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina 465

243: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolinamida 420

244: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-D-prolinamida 420

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

245: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-2-metil-1Hindol 439

246: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-nitro-1Hindol 470

247: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-nitro-1Hindol 470

248: 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina 409

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

249: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina metil éster 435

250: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina, enantiómero A 421

251: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina, enantiómero B 421

252: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina 1,1-dimetiletil éster 477

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

253: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-(2-naftalenil)-Lprolinamida 560

254: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-2metilquinolina 453

255: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-6-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-2-metilquinolina 471

256: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina fenilmetil éster 511

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

257: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-D-prolina fenilmetil éster 511

258: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-hidroxi-L-prolina fenilmetil éster 527

259: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)-2metilpiperazina 500

260: 3-cloro-N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 453

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

261: 4-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina 443

262: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1Hindol 459

263: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1Hazepina 439

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

264: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidroazocina 453

265: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina 423

266: 3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 475

267: 3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 475

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

268: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]-2-(metoximetil)piperidina 435

269: 1,1-dimetiletil éster del ácido [(3R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-3-pirrolidinil]carbámico 492

270: 1,1-dimetiletil éster del ácido [(3S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-3-pirrolidinil]carbámico 492

271: (3R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3(dimetilamino)pirrolidina 420

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

272: N-[1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3pirrolidinil]acetamida 434

273: N-[1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-pirrolidinil]-Nmetilacetamida 448

274: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N,N-dipentil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 463

275: 7-(3,4-diclorofenil)-N,N-dihexil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 491

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

276: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 425

277: 3-cloro-7-(3-clorofenil)-N-ciclohexil-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 419

278: (2S)-1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina 455

279: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]decahidroquinolina 479

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

280: 2-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina 473

281: 4-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina 409

282: N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 487

283: 7-(3,4-diclorofenil)-N,N-dietil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 379

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

284: N,N-dibutil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 435

285: 7-(3,4-diclorofenil)-N,N-diheptil-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 519

286: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-azaciclotridecano 489

287: 9-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-dodecahidro-1Hfluoreno 485

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

288: (2S)-1-[[7-(3,4-di-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]2-(metoxi-metil)pirrolidina 489

289: 1-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 391

290: 1-[[3-cloro-7-(3-cloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1Hazepina 405

291: 1-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-octahidroazocina 419

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

292: 1-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina 389

293: 3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-fenil-etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 441

294: (2S)-1-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 421

295: 1-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-decahidroquinolina 445

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

296: 2-[[3-cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina 439

297: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1Hazepina 439

298: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina 423

299: (2S)-1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 455

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

300: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol 493

301: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]hexahidro-1H-azepina 473

302: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-di-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 509

303: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 509

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

304: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,N-bis(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 439

305: 7-(3,4-diclorofenil)-N,N-bis(2-etoxietil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 467

306: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 395

307: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 423

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

308: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 425

309: 2-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina 473

310: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidroazocina 453

311: 3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 475

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

312: 3-cloro-N-ciclohexil-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 453

313: 3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 447

314: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 409

315: N-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-metilglicina etil éster 423

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

316: N-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-metilglicina 1,1dimetiletil éster 451

317: N-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-(2-etoxi-2oxoetil)glicina etil éster 495

318: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-piridinil)piperidina 468

319: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-6metilquinolina 453

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

320: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-propilpiperidina 433

321: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2[(dietilamino)metil]piperidina 476

322: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-fenoxietil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 443

323: 1-[(7-ciclopropil-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 381

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

324: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 383

325: (2S)-1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina 318

326: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol 322

327: 1-[[4,7-dihidro-5-metil-7-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina 286

328: 3-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina, enantiómero A 395

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

329: 3-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina, enantiómero B 395

330: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-(fenil-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 427

331: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 441

332: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 517

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

333: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(fenoximetil)pirrolidina 483

334: (2R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(fenoximetil)pirrolidina 483

335: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(4fluorofenoxi)metil]-pirrolidina 501

336: (2R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(4fluorofenoxi)metil]-pirrolidina 501

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

337: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 351

338: N-Butil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 379

339: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-pentilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 393

340: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 381

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

341: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(hidroxidifenilmetil) pirrolidina 559

342: (2R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(hidroxidifenilmetil) pirrolidina 559

343: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-piridinil)pirrolidina 454

344: (2S)-1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 421

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

345: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-fenilpirrolidina 453

346: 3-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-feniltiazolidina 471

347: éster metílico del ácido 3-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]2-tiazolidinacarboxílico 453

348: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-(3-fenil-propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 455

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

349: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenil-propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 469

350: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 483

351: N-Butil-7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenil-propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 497

352: 2-(4-clorofenil)-3-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]tiazolidina 505

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

353: N-(ciclopropilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 419

354: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2,3-dihidro-2-oxo1H-benzoimidazol-1-il)piperidina 523

355: 8-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1-fenil-1,3,8triazaespiro[4,5]decan-4-ona 537

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

356: 4-(4-clorofenil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina 499

357: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-fenil-etil)pirrolidina 481

358: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-metoxifenil)pirrolidina 483

359: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-metoxifenil)pirrolidina 483

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

360: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluorofenil)pirrolidina 471

361: (3R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina 469

362: (2S)-2-[(ciclohexil-oxi)metil]-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]pirrolidina 489

363: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenil-metil)pirrolidina 467

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

364: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(fenoximetil)pirrolidina, diastereómero A 483

365: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(fenoximetil)pirrolidina, diastereómero B 483

366: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metoxifenil)pirrolidina 483

367: (2S)-2-(Butoximetil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]pirrolidina 463

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

368: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-tienil)pirrolidina 459

369: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-piridinil)pirrolidina 454

370: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(metoximetoxi)metil]pirrolidina 451

371: (2S)-2-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]pirrolidina 507

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

372: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-furanil)pirrolidina 443

373: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-piridinil)pirrolidina 454

374: (3S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina 469

375: (3S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina 488

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

376: (2S)-1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]2-(metoximetil)pirrolidina, enantiómero A 489

377: (2S)-1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]2-(metoximetil)pirrolidina, enantiómero B 489

Ejemplo 378 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 (el compuesto del Ejemplo 252) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 170.

Compuesto del Título: Se añadió ácido clorhídrico (5 ml, 4 M en Dioxano) al compuesto 1 (0,05 g, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h la mezcla se concentró al vacío. El análisis por 10 CL/EM del residuo indicó que todavía quedaba material de partida. Se añadió más cantidad de ácido clorhídrico (5 ml, 4 M en Dioxano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El análisis por TLC indicó que el compuesto 1 se había consumido. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros. El análisis por CL/EM indicó que el compuesto todavía era impuro (puro al 50%). CL/EM de Fase Inversa: YMC S5 ODS 4,6 x 15 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Diastereómero A Tr = 3,34, Diastereómero B Tr = 3,49 min. EM (M+H: 421). El producto se trituró con diclorometano para dar 0,014 g (rendimiento del 32%) del compuesto del título (puro al 85% por HPLC). CL/EM de Fase Inversa: YMC S5 4,6 x 50 mm combiscreen, detección UV a 220 \ , gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al

20 10%/H2O con H3PO4 al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con H3PO4 al 0,2%), 4 ml/min. Diastereómero A Tr = 2,82, Diastereómero B Tr = 2,97 min.

Ejemplo 379

7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 17.

Compuesto del Título: A una suspensión de resina de HOBt soportada con poliestireno (NovaBiochem, >1,2

5 mmol/g, 50 mg, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 anhidro (1,0 ml) se le añadieron el Compuesto 1 (47 mg, 2,0 equiv.), EDCl (23 mg, 2,0 equiv.) y DMAP (0,7 mg, 0,1 equiv.). La suspensión se agitó vigorosamente usando un VORTEX-GENIE2 durante 1 h. Después, el disolvente se drenó y la resina se lavó secuencialmente con DMF (3 x 2 ml), THF (3 x 2 ml), y CH2Cl2 (3 x 2 ml) con agitación vigorosa. La resina se suspendió de nuevo en CH2Cl2 (1 ml) y a la cual se le añadió (R)-(-)-Aminoindano 2 (0,006 ml, 0,8 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h. El disolvente se drenó y la resina se

10 lavó con CH2Cl2 (3 x 1 ml) con agitación vigorosa. Todas las soluciones de lavado se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó a través de un cartucho de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 100% para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con H3PO4 al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con H3PO4 al 0,2%), 4 ml/min. Tr = 2,96

15 min, (diastereómeros, puro al 96%). EM (M+H): 507.

Ejemplos 380-391

Los compuestos de los Ejemplos 380-391, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 379.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

380: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 507

381: N-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-Dfenilalanina metil éster 553

382: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 521

383: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 516

384: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(2-furanilmetil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 471

(continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

385: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(3,4-dicloro-fenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 550

386: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(2R)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-5-metil-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 504

387: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)-metil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 475

388: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 507

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

389: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 564

390: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-N-[[4-[(trifluorometil)tio]-fenil]metil]pirazolo-[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 581

391: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(1-pirrolidinilmetil)-pirrolidina 666

Ejemplo 392 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(1-naftalenilsulfonil)piperazina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 (el compuesto del Ejemplo 60) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2.

Etapa A: Se añadió HCl (4 M en dioxano) al compuesto sólido 1 (0,53 g, 1,1 mmol). Se formó inmediatamente un precipitado gomoso. Se añadió diclorometano, quedaba precipitado gomoso. El disolvente se decantó y el residuo se

10 trituró con acetato de etilo (3 x) y se concentró para dar 0,63 g (el 130% contiene residual dioxano) de la sal clorhidrato del compuesto 2 en forma de un polvo de color amarillo claro. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 0,57 min, (puro al 92%). EM (M+H): 392. El compuesto 2 se usó sin purificación.

15 Etapa B: El compuesto 2 (0,077 g, 0,18 mmol) y el compuesto 3 (0,049 g, 0,22 mmol) se suspendieron en diclorometano (1 ml). Se añadió trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol). Dio como resultado una solución transparente. El análisis por TLC después de 30 min indicó el consumo del material de partida. La mezcla se cargó directamente sobre un cartucho de limpieza Worldwide Monitoring (sílice, CUSIL12M6) que se había equilibrado con hexanos al 10%. La elución con hexanos al 10% (40 ml) se siguió de acetato de etilo al 50%/hexanos (40 ml) y acetato de etilo

20 al 100% (40 ml). Las fracciones más puras (análisis por TLC) se combinaron para dar 0,068 g (rendimiento del 65%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,46 min, (puro al 90%). EM (M+H: 582). RMN (CDCl3, 400 MHz): 8,60 (1H, d, J = 8), 8,05 (2H, m), 7,95 (1H, m), 7,62 (4H, m), 7,35

25 (1H, d, J = 2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 6 Hz), 6,17 (1H, m), 5,54 (1H, d, J = 2 Hz), 3,23 (8H, m), 1,86 (3H, s).

Ejemplos 393-396

Los compuestos de los Ejemplos 393-396, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 392.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

393: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[(4-etilfenil)sulfonil]piperazina 560

394: 1-[(4-Bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-piperazina 651

395: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]piperazina 616

396: 1-[(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina 637

Ejemplo 397

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[(3metoxifenil)carbonil]piperazina

Procedimiento:

Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,062 g, 0,15 mmol) y el compuesto 2 (0,025 ml, 0,17 mmol) se suspendieron en diclorometano (1 ml). Se añadió trietilamina (0,040, 0,29 mmol). Dio como resultado una solución 10 transparente. El análisis por TLC después de 30 min indicó el consumo del material de partida. La mezcla se cargó directamente sobre un cartucho de limpieza Worldwide Monitoring (CUSIL12M6) que se había equilibrado con hexanos al 10%. La elución con hexanos al 10% (40 ml) se siguió de acetato de etilo al 50%/hexanos (100 ml) y acetato de etilo al 100% (100 ml). Las fracciones más puras (análisis por TLC) se combinaron para dar 0,022 g (rendimiento del 29%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa:

15 columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,69 min, (puro al 90%). EM (M+H: 526).

Ejemplos 398 y 399

Los compuestos de los Ejemplos 398 y 399, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon 20 de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 397.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

398: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)piperazina 522

399: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4piridinilcarbonil)piperazina 497

Ejemplo 400 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 18.

Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,08 g, 0,17 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió NaH (0,005 g, 0,22 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió yodometano (0,012 ml, 0,18 mmol). Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo del material de partida la 10 reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,06 g (75%) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A

15 (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,99 min, (puro al 96%). EM (M+H: 482).

Ejemplos 401-406

Los compuestos de los Ejemplos 401-406, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 400.

20 La resolución por HPLC del Ejemplo 403, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 35%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 405) y B (Ejemplo 404). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, enantoómero A Tr = 14,4 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 28,7 min, >99% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

401: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil] piperidina 405

402: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 500

403: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 500

404: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B 500

(continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

405: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero A 500

406: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,4,5-trimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 514

Ejemplo 407

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2.

Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,10 g, 0,21 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió NaH

10 (0,007 g, 0,27 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (0,028 ml, 0,23 mmol). Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de partida, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para

15 dar 0,09 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,20 min, (puro al 93%). EM (M+H: 608).

Ejemplo 408

20 Éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin4(7H)-acético

Procedimiento:

5 Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,10 g, 0,21 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió NaH (0,006 g, 0,24 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió bromoacetato de etilo (0,029 ml, 0,26 mmol). Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de partida, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por

10 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,086 g (74%) del compuesto del título en forma de un vidrio de color amarillo. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,22 min, (puro al 97%). EM (M+H: 586).

15 Ejemplo 409

7-(2,3-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-N,N,2,5-tetrametilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(7H)

acetamida

Procedimiento:

Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,08 g, 0,16 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,8 ml). Se añadió NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida 25 (0,021 ml, 0,21 mmol). Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de

partida, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,058 g (62%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM de

5 Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,63 min, (puro al 93%). EM (M+H: 585).

Ejemplo 410

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4-[2-(dimetilamino)etil]-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(410 fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, 15 Procedimiento 2.

Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,11 g, 0,21 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió

hidruro sódico (0,054 g, 0,47 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió clorhidrato de 1

cloro-2-dimetilaminoetano (0,040 g, 0,27 mmol). Después de 25 min, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó

con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre 20 sulfato sódico anhidro y se concentró. El análisis por CL/EM del residuo indicó la mayor parte del material de partida

sin reaccionar. El residuo se disolvió de nuevo en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió hidruro sódico (0,10 g, 4,2

mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió clorhidrato de 1-cloro-2-dimetilaminoetano (0,15 g, 1,05 mmol).

Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de partida, la reacción se

interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua 25 saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía

sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,030 g

(25%) del compuesto del título en forma de un vidrio de color amarillo. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5

ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A:

MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 1,72 min, 30 (puro al 92%). EM (M+H: 571).

Ejemplo 411

1-[[4-(Ciclopropilmetil)-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

10 hidruro sódico (0,006 g, 0,25 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió (bromometil)ciclopropano (0,0251 ml, 0,27 mmol). Cuando el análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de partida, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido

15 de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,104 g (89%) del compuesto del título en forma de un vidrio de color amarillo. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,99 min, (puro al 95%). EM (M+H: 554).

Ejemplo 412

20 7-(2,3-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-N,N,2,5-tetrametilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(7H)carboxamida

Procedimiento:

5 Compuesto del Título: El compuesto 1 (0,22 g, 0,44 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3,0 ml). Se añadió hidruro sódico (0,106 g, 4,44 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió cloruro de N,Ndimetilcarbamoílo (0,12 ml, 1,33 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. El análisis por TLC (metanol al 5%/diclorometano) indicó el consumo de material de partida, la reacción se interrumpió con agua, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre

10 sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 100% seguido de metanol al 3%/diclorometano para dar 0,22 g (rendimiento del 87%) del compuesto del título. El análisis por CL/EM indicó que el compuesto era impuro. El compuesto del título se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos, seguido de acetato de etilo al 50%/hexanos y acetato de etilo al 100% para dar 0,118 g (rendimiento del 47%) del compuesto del

15 título en forma de un vidrio de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,45 min, (puro al 95%). EM (M+H: 571).

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(420 fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

Etapa A: Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,77 ml, 8,14 mmol) a una solución de 4-(4-fluorofenil)piperazina 1 (1,17 g, 6,49 mmol) en diclorometano (10 ml). El análisis por TLC después de 30 min indicó que la reacción se había completado. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar 1,28 g (rendimiento del 89%) del compuesto 2 en forma de un sólido transparente. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 1,58 min, (puro al 92%). EM (M+H: 223). RMN (CDCl3, 400 MHz): 6,96 (2H, m), 6,89 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (4H, m), 2,14 (3H, s). El compuesto 2 se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Etapa B: Se añadió gota a gota hexametildisililazida de litio (6,1 ml, 6,1 mmol, 1 M en tetrahidrofurano) a una solución a -78 ºC del compuesto 2 (1,22 g, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Después de 40 min, a la solución de color amarillo se le añadió trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,9 ml, 6,6 mmol). La reacción se volvió de color amarillo a transparente. Después de 10 min más, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min más, la reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró sobre suficiente gel de sílice de tal forma que se obtuvo un polvo fluido. El polvo resultante se cargó sobre una columna de cromatografía rellenada previamente con gel de sílice y acetato de etilo 30%/hexanos. La elución con acetato de etilo al 30%/hexanos proporcionó 0,998 g (rendimiento del 57%) del compuesto 3 en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 40-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,87 min, (puro al 90%). EM (M+H: 319). RMN (CDCl3, 400 MHz): (observe el compuesto existe en la forma enol) 7,00 (2H, m), 6,90 (2H, m), 5,80 (1H, s), 3,79 (4H, m), 3,13 (4H, m).

Etapa C: El compuesto 3 y el compuesto 4 se condensaron como se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2 Etapa B para dar el compuesto 5. El compuesto 5 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa D: El compuesto 5 y el compuesto 6 se condensaron como se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2 Etapa C1 para dar el compuesto 7. CL/EM de Fase Inversa del compuesto 6 en bruto: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 4,12 min, (puro al 58%). EM (M+H: 540). El compuesto 7 se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-50%/hexanos seguido de recristalización en acetato de etilo/hexanos para dar 0,084 g (rendimiento del 6%) del compuesto 7 en forma de un sólido de color blanco. CL de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220\, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con H3PO4 al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con H3PO4 al 0,2%), 4 ml/min. Tr = 4,15 min, (puro al 92%).

Etapa E: El compuesto 7 (0,08 g, 0,14 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió NaH (0,005 g, 0,19 mmol, 60% en aceite) y la mezcla se agitó durante 305 min. Se añadió yodometano (0,010 ml, 0,16 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y después se inactivó con cloruro de amonio saturado, se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua saturada y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa: columna YMC S5 ODS 20 x 100 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 10 min, 30-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 20 ml/min. Tr = 10,6 min para dar 0,037 g (45%) del compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,83 min. EM (M+H: 568). CL de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con 0,2% H3PO4, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con 0,2% H3PO4), 4 ml/min. Tr = 4,37 min, puro al 89%.

Los compuestos de los Ejemplos 414-421, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 413.

La resolución por HPLC del Ejemplo 416, columna Chiralpak AD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 50%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \, proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 418) y B (Ejemplo 417). Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 50%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 14,4 min, 89% de e.e. Enantiómero B Tr = 28,7 min, 87% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

414: 1-[[7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 554

415: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2-metil-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 554

416: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 568

417: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluoro-fenil)piperazina, enantiómero B 568

418: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluoro-fenil)piperazina, enantiómero A 568

(continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

419: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 540

420: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2-metil-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluoro-fenil)piperazina 554

Ejemplo 421 1-[[1-Benzoil-7-(2,3-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadieron cloruro de benzoílo (0,007 ml, 0,06 mmol) y piridina (0,008 ml, 0,10 mmol) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,08 g, 0,17 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 1 h, el análisis por 10 TLC indicó que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con metanol y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80%/hexanos para dar 0,024 g (81%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 4,05 min,

15 (puro al 86%). (M+H: 588). RMN (CDCl3, 400 MHz): 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,37 (2H, t, J = 8 Hz), 7,28 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,08 (1H, m), 6,9-6,7 (3H, m), 6,45 (1H, s a), 5,60 (1H, s a), 4,15-2,8 (6H, m), 2,20 (1H, s a), 1,88 (3H, s), 1,45 (1H, s a).

Ejemplos 422-431

Los compuestos de los Ejemplos 422-431, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon 20 de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 421.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

422: 1-[[1-Benzoil-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 588

423: 1-[[1-Acetil-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina 526

424: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxo-1-(1-oxobutil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]4-fenilpiperazina 554

425: 1-[[1-(ciclopropil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-fenil-piperazina 552

(continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

426: 1-[[1-(ciclopropil-carbonil)-7-(2,3-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina 570

427: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetra-hidro-5-metil-1-(3-metil-1-oxobutil)-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina 586

428: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-(2,2-dimetil-1-oxopropil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina 568

429: 1-[[1-(ciclopropil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina 570

430: 1-[[1-(ciclobutil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina 584

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

431: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-(2-metil-1-oxopropil)-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina 572

Ejemplo 432

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-[(1-metiletil)sulfonil]-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenilpiperazina

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadieron cloruro de isopropilsulfonilo (0,11 ml, 0,97 mmol) y piridina (0,12 ml, 1,46

10 mmol) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,234 g, 0,487 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5 h, el análisis por TLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción se interrumpió con metanol y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para dar 0,095 g (33%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a

15 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente

B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,57 min, (puro al 92%). (M+H: 590).

Ejemplo 433

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-[(1-metiletil)sulfonil]-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina

El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 432, (M+H) 608.

Ejemplo 434

7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-metiletil)-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin1(2H)-carboxamida

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadieron isocianato de isopropilo (0,034 ml, 0,35 mmol) y piridina (0,057 ml, 0,706 mmol)

10 a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,170 g, 0,350 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5 h, el análisis por TLC indicó la reacción que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con metanol y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 75%/hexanos para dar 0,027 g (13%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a

B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,68 min, (puro al 95%). (M+H: 569).

Ejemplos 435 y 436

Los compuestos de los Ejemplos 435 y 436, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 434.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

435: 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-1 (2H)-carboxamida 541

436: 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina1(2H)-carboxamida 527

Ejemplo 437

7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-N,N,5-trimetil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin1(2H)-carboxamida

Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadió cloruro de dimetilcarbamoílo (0,10 ml, 1,1 mmol) a una solución a 0 ºC del

10 compuesto 1 (0,52 g, 1,0 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para dar 0,038 g (6%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 TurboPack Pro 4,6 x 33, detección UV a 220 \,

15 gradiente de 2 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 1,97 min, puro al 92%). EM (M+H: 573).

Ejemplo 438

1-[[1-(3-Butenil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4

fluorofenil)piperazina Procedimiento:

5 Compuesto del Título: Se añadió (bromometil)ciclopropano (0,246 ml, 1,82 mmol) a una mezcla del compuesto 1 (0,831 g, 1,66 mmol) y carbonato potásico (g, mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel sílice eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para dar 0,030 g (3%) del

10 compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,99 min, (puro al 87%). (M+H: 556).

Ejemplos 439 y 440

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxo-1,4-bis(2,2,2[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

5 Compuestos del Título: Se añadió trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,49 g, 2,1 mmol) a una solución del compuesto 1 (0,967 g, 1,93 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se añadió hidruro sódico (0,12 g, 2,89 mmol). El análisis por TLC (metanol al 10%/acetato de etilo) indicó el consumo del compuesto 1. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con

10 acetato de etilo al 100% seguido de metanol al 10%/acetato de etilo para dar una mezcla de los compuestos del título. Los compuestos del título se separaron por HPLC preparativa de fase inversa de columna YMCS5ODS 20 x 100 mm, 25 ml/min, gradiente de 15 minutos eluyendo con 50%-100% de disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%). Compuesto del Ejemplo 439 Tr = 11,05 min, Compuesto del Ejemplo 440 Tr = 11,88 min. Compuesto del Ejemplo 439: CL/EM de Fase Inversa:

15 columna YMC S5 4,6 x 50 Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente

A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 2,87 min, puro al 95%). EM (M+H: 584). Compuesto del Ejemplo 440: CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 4,6 x 50 Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,25 min, puro al 85%). EM (M+H:

20 666).

Ejemplo 441

1-Metiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-2oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-1(2H)-carboxílico

Procedimiento:

5 Compuesto del Título: Se añadió cloroformiato de isopropilo (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M en tolueno) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,46 g, 0,92 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 min y el baño de refrigeración se retiró. Después de 2 h, se añadió metanol para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para dar 0,057 g (11%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro. CL/EM de Fase Inversa: columna

10 YMC S5 ODS 4,6 x 50, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,67 min, puro al 95%). (M+H: 573).

Ejemplo 442

Procedimiento: Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2.

Etapa A: El compuesto 2 (0,6 ml, 4,4 mmol) y anhídrido acético (0,83 ml, 8,8 mmol) se añadieron a una solución del compuesto 1 (0,72 g, 2,9 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se dejó en agitación durante una noche, se

5 vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexanos a acetato de etilo al 100%/hexanos para dar 0,290 g (rendimiento del 38%) del compuesto 3 en forma de un jarabe incoloro. (M+H: 259).

Etapa B: La condensación del compuesto 3 y el compuesto 4 como se ha descrito en el Ejemplo 18, Procedimiento 2

10 Etapa C proporcionó el compuesto del título. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 1,96 min, (puro al 87%). (M+H: 323).

Ejemplo 443

Ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-215 carboxílico

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 18, 20 Procedimiento 2.

Etapa A: Se disolvió hidróxido de litio (0,43 g, 1,8 mmol) en agua (3 ml) y se añadió lentamente a una solución a

temperatura ambiente del compuesto 1 en tetrahidrofurano (9 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura

ambiente durante 3 h. El análisis por TLC indicó que todo el compuesto 1 se había consumido. La mezcla se inactivó

mediante la adición de resina ácida Dowex. La resina se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, 25 se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar 0,41 g (rendimiento del 86%) del compuesto 2 en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,37 min, puro al 96%). EM (M+H: 530).

5 Etapa B: Se añadieron EDCl (0,025 g, 0,13 mmol), DMAP (0,003 g, 0,02 mmol) a una solución del compuesto 2 (0,0508 g, 0,1 mmol) y dietilamina (0,014 ml, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó durante una noche. El análisis por TLC indicó que quedaba algo de material de partida. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5%/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5

10 4,6 x 50 Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,74 min, puro al 91%). EM (M+H: 585).

Ejemplos 444-449

Los compuestos de los Ejemplos 445-450, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon 15 de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 443.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

444: 7-(3,4-diclorofenil)-N,N-dietil-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidina-2-carboxamida 585

445: 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-N-(4-hidroxifenil)-5metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida 621

446: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-[[(2S)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-pirazolo[1,5a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 666

447: 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2carboxamida 529

448: 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo-[1,5a]pirimidina-2-carboxamida 619

(continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

449: 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida 633

Ejemplo 450

1-[[2-Ciano-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 (el compuesto del Ejemplo 447) se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 443.

Compuesto del Título: Se añadió anhídrido tríflico (0,036 ml, 0,21 mmol) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,103 g, 0,19 mmol) y trietilamina (0,054 ml, 0,39 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 10 min, el análisis por 10 TLC (metanol al 5%/acetato de etilo) indicó que quedaba compuesto 1. Se añadió más cantidad de anhídrido tríflico (0,036 ml, 0,21 mmol) y trietilamina (0,054 ml, 0,39 mmol). Después de 10 min, el análisis por TLC (metanol al 5%/acetato de etilo) indicó que quedaba compuesto 1. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más. La reacción se vertió en bicarbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó

15 por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2%/acetato de etilo para dar 0,018 g (rendimiento del 19%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 4,6 x 33, detección UV a 220 \, gradiente de 2 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,60 min, puro al 81%). EM (M+H: 511).

Ejemplo 451

20 1,1-Dimetiletil éster del ácido 3-bromo-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 4.

Compuesto del Título: Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (0,057 g, 0,14 mmol) a una solución a 0 ºC del

5 compuesto 1 (0,05 g, 0,13 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (Analtech, gel de sílice, 20 x 20 cm, 1000 !). La elución con acetona al 25%/hexano proporcionó 0,047 g (rendimiento del 79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A

10 (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con H3PO4 al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con H3PO4 al 0,2%), 4 ml/min. Tr = 4,67 min, (puro al 95%). CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 4,19 min. EM (EM, M+1: 458) RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J = 2,2 y 8,4 Hz), 6,38 (1H, s),

15 6,27 (1H, s), 2,53 (3H, s), 1,36 (9H, s).

Ejemplo 452

1-[[3-Bromo-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina

El compuesto del Ejemplo 452 se preparó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 451, (M+H) 20 547.

Ejemplo 453

1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina Procedimiento:

Compuesto del Título: Se añadió N-clorosuccinimida (0,0102 g, 0,076 mmol) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,0343 g, 0,073 mmol) en diclorometano (4 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (Analtech, gel de sílice, 20 x 20 cm, 1000 !). La elución con acetona al 50%/hexano proporcionó 0,0287 g (rendimiento del 77%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo. HPLC de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con PPA al 0,2%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con PPA al 0,2%), 4 ml/min. Tr = 4,21 min, (puro al 91%). CL/EM de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 3,72 min. EM (EM, M+1: 501)

Ejemplos 454-463

Los compuestos de los Ejemplos 454-463, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 453.

El Ejemplo 456 se obtuvo a partir del enantiómero individual B del Ejemplo 30, y el Ejemplo 457 se obtuvo a partir del enantiómero individual A del Ejemplo 29, columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, Ejemplo 456 Tr = 5,9 min, >99% de e.e. Ejemplo 457 Tr = 6,3 min, >99% de e.e.

Ejemplo 458 se obtuvo a partir del enantiómero individual A del Ejemplo 51, y el Ejemplo 459 se obtuvo a partir del enantiómero individual B del Ejemplo 52, columna Chiralcel OD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 30%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, Ejemplo 458 Tr = 7,8 min, >99% de e.e. Ejemplo 459 Tr = 8,4 min, >99% de e.e.

El Ejemplo 460 se obtuvo a partir del enantiómero individual A del Ejemplo 169, y el Ejemplo 461 se obtuvo a partir del enantiómero individual B del Ejemplo 168. Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 20%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, Ejemplo 461 Tr = 9,2 min, >99% de e.e. Ejemplo 460 Tr = 9,4 min, >99% de e.e.

El Ejemplo 462 se obtuvo a partir del enantiómero individual A del Ejemplo 81, y el Ejemplo 463 se obtuvo a partir del enantiómero individual B del Ejemplo 82. Columna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 20%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254\, Ejemplo 462 Tr = 8,25 min, >99% de e.e. Ejemplo 463 Tr = 8,28 min, >99% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

454: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 520

455: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 520

456: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina, enantiómero B 502

457: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero A 502

(continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

458: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero A 520

459: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B 520

460: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero A 534

461: 1-[[3-cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B 534

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

462: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero A 534

463: 1-[[3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B 534

Ejemplo 464

1,1-Dimetiletil éster del ácido 3-cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxílico

Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 4.

Compuesto del Título: Se añadió clorhidrato de piridina (0,020 g, 0,173 mmol) a una solución a 0 ºC del compuesto 1 (0,060 g, 0,158 mmol) en diclorometano (4 ml). Después de 2 min, se añadió N-clorosuccinimida (0,0231 g, 0,174 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 13 h. El disolvente se retiró a presión 10 reducida. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa (Analtech, gel de sílice, 20 x 20 cm, 1000 !). La elución con acetona al 20%/hexano proporcionó 0,0092 g (rendimiento del 14%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. HPLC de Fase Inversa: columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con PPA al 0,2%, Disolvente

B: MeOH al 90%/H2O con PPA al 0,2%), 4 ml/min. Tr = 4,61 min, (puro al 94%). CL/EM de Fase Inversa: columna

15 YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, detección UV a 220 \, gradiente de 4 min, 0-100% de Disolvente B/A (Disolvente A: MeOH al 10%/H2O con TFA al 0,1%, Disolvente B: MeOH al 90%/H2O con TFA al 0,1%), 4 ml/min. Tr = 4,71 min. EM (EM, M+1: 414). RMN (CDCl3, 400 MHz): 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,0 y 8,4 Hz), 6,45 (1H, s a), 6,24 (1H, s), 2,52 (3H, s), 1,36 (9H, s).

Ejemplo 465

20 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(5-fenil-2-oxazolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina Procedimiento:

Compuesto 1: El compuesto 1 se sintetizó como se descrito en el Ejemplo 16.

Compuesto 3: El compuesto 1 (200 mg, 0,62 mmol) se suspendió en 2 ml de diclorometano. Se añadieron

5 trietilamina (300 !l, 2,2 mmol) y 2-aminoacetofenona 2 (116 mg, 0,68 mmol) seguido de hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidino-fosfonio (PyBrOP) (312 mg, 0,68 mmol). Todo el sólido se disolvió tras la adición de PyBrOP y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla se cargó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 40%, hexano, produciendo 106 mg (39%) de un sólido de color rosa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 44180-148-16; COSY 1H (400 MHz, CD3OD); RMN 13C (100 MHz, CDCl3); HPLC >99% a

10 4,0 min (YMC S5 ODS 4,6 220 nm).

Compuesto del Título: La amida 3 (100 mg, 0,22 mmol) se disolvió en 2 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a 112 ºC durante 2 h. Después, la mezcla se inactivó sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se retiró para dar 339 mg de un aceite de color pardo. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 20-40%, hexano,

15 produciendo 50 mg (51%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. p.f. 229-231 ºC; RMN 1H (400 MHz, CD3OD); EM (IEN) m/z 423 (MH+); HPLC >99% a 4,7 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm; metanol al 10-90%, agua con gradiente de ácido fosfórico al 0,2% durante 4 min y después se mantuvo en metanol al 90%, agua; 4 ml/ min; detección UV a 220 nm).

Ejemplos 466-469

20 Los compuestos de los Ejemplos 466-473, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 465.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

466: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(5-fenil-1,3,4-oxa-diazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 424

467: 6-(1H-Bencimidazol-2-il)-7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina 396

468: 6-(2-Benzotiazolil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina 413

469: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 410

Ejemplo 470 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[5-(trifluorometil)-1-propil-1H-benzoimidazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina

Procedimiento:

Compuesto 2: A una solución del ácido 1, preparada como se ha descrito en el Ejemplo 16, (0,15 g, 0,463 mmol), 2(n-propilamino)-5-triflurometilanilina (0,141 g, 0,648 mmol) y DMAP (5 mg, cat.) se le añadió EDCl (0,124 g, 0,0648 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se trató con bicarbonato sódico saturado, la solución orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El producto en bruto 2 se

10 usó sin purificación adicional.

Compuesto del Título: El compuesto 2 se disolvió en oxicloruro de fósforo (4 ml) y se calentó a 80 ºC durante 4 h. El análisis por TLC indicó que la reacción no se había completado. Se calentó más cantidad de oxicloruro de fósforo (2 ml), la mezcla se calentó durante 2 h y después se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se inactivó sobre hielo, se hizo básica con hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. 15 Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa de fase inversa (columna YMC PACK ODSA S3 20 x 100 mm, metanol al 50-100%, gradiente de agua con TFA al 0,1% durante 10 min; 20 ml/min.; detección UV a 220 nm.) Las fracciones apropiadas se evaporaron, el residuo se repartió entre bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo, la solución orgánica se secó y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto (27 mg, 11,5%) en forma de un vidrio de color castaño

20 canela. [M+H]+ m/z 506; HPLC al 91,1% a 4,6 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm; metanol al 10-90%, agua con gradiente de ácido fosfórico al 0,2% durante 4 min.; 4 ml/min; detección UV a 220 nm).

Ejemplos 471-482

Los compuestos de los Ejemplos 471-482, mostrados en la tabla que se proporciona a continuación, se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 470.

La resolución por HPLC del Ejemplo 480, columna Chiralcel OD (50 x 500 mm), eluyendo con isopropanol al 25%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 50 ml/min), detección UV a 254 \ proporcionó los enantiómeros A (Ejemplo 481) y B (Ejemplo 482). Columna analítica Chiralcel OD (4,6 x 250 mm) eluyendo con isopropanol al 25%/hexanos que contenía trietilamina al 0,1% a 1 ml/min), detección UV a 254 \, enantoómero A Tr = 7,2 min, >99% de e.e. Enantiómero B Tr = 10,0 min, >99% de e.e.

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

471: 6-(5-Butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina 404

472: 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 410

473: 1-[[7-(2,3-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina 410

474: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina 510

(continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

475: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(1-etil-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina 469

476: 6-[5-cloro-1-(1-metiletil)-1H-benzoimidazol-2-il]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5a]pirimidina 472

477: 6-(5-cloro-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina 458

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

478: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-propil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidina 456,35

479: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[1-(1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-2il]pirazolo[1,5-a]pirimidina 506

480: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5a]pirimidina 428

Ejemplo: Estructura Nombre (M+H)

481: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5a]pirimidina, enantiómero A 428

482: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5a]pirimidina, enantiómero B 428

Ejemplo 483 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina

Procedimiento:

Compuesto 2: Se preparó a partir del compuesto 1 y fenilenodiamina en una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 470.

5 Compuesto 3: Una suspensión de 2 (50 mg 0,121 mmol), NaHCO3 (50 mg, 0,6 mmol) y bromuro de bencilo (20 mg, 0,121 mmol) en DMPU (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió otro equivalente de bromuro de bencilo completando la reacción. La suspensión se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida a través de sílice eluyendo con 2:1 de hexano-acetona para dar cualquiera o ambos de los compuestos 3 y 3* (no se determinó

10 la estructura exacta) (24,8 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco. P.f. 135-140; [M+H]+ m/z 504; HPLC al 100% a 4,4 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm; metanol al 10-90%, agua con gradiente de ácido fosfórico al 0,2% durante 4 min.; 4 ml/min; detección UV a 220 nm).

Compuesto del Título: Los compuestos 3/3* se disolvieron en oxicloruro de fósforo (1,5 ml) y se calentaron a 80 ºC durante 5 h. El calentamiento se interrumpió y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una 15 noche. La mezcla se inactivó sobre hielo, se hizo básica con hidróxido de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetona al 50%/hexanos) para dar 6,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño. P.f. 225-230; [M+H]+ m/z 486; HPLC al 100% a 3,8 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm; metanol al 10-90%, agua con gradiente de ácido fosfórico al 0,2% durante 4 min.; 4 ml/min; detección UV a 220 nm).

20 Ejemplo 484 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N-(2-piridinilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida

Esquema:

Síntesis de 3: Una solución de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona recristalizada (acetona, hexano) (1, 25,0 g, 173,5 mmol) en diclorometano (350 ml) se trató con piridina (27,4 g, 346,9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -5,1 ºC. A esta solución en agitación se le añadió una solución de cloruro de metoxiacetilo (2, 20,7 g, 190,8 mmol) en diclorometano (150 ml) durante 50 min, manteniendo la temperatura de reacción por debajo 1,5 ºC. La mezcla de 10 reacción se volvió de color naranja y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se dejó calentar a 17,5 ºC durante 40 min. La mezcla de reacción se volvió de color granate y los sólidos se disolvieron. Después de que el análisis por TLC (acetato de etilo al 100%) mostrara que la reacción se había completado, la reacción se interrumpió con ácido clorhídrico acuoso al 3,7% (500 ml) y la fase acuosa se extrajo con dicloromethano). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio

15 anhidro y se filtraron. El disolvente se retiró. El aceite resultante se secó a alto vacío a un peso constante para dar 3 (33,11 g) con un rendimiento del 88,3%.

Síntesis de 4: A una solución de 3 (33,1 g, 153 mmol) en 100 ml de tolueno se le añadió 2-metil-2-propanol (100 ml, 1,05 mol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 1,5 h la reacción se concentró para dar 4 (30,2 g) con un rendimiento del 100%.

Síntesis de 5: A la solución de 1-cetoéster 4 (30,2 g, 160,6 mmol) en dimetilformamida (120 ml) se le añadió 3,4diclorobenzaldehído (28,13 g, 160,6 mmol) seguido de 3-aminopirazol (14,7 g, 176,7 mmol) y después carbonato ácido sódico (54 g, 642,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 35 ºC y se transfirió con agitación rápidamente a agua (1,5 l) a TA. El sólido de color

5 blanquecino resultante se filtró. El sólido filtrado se suspendió en agua (1 l) y se filtró de nuevo. La torta húmeda (165 g) se disolvió en acetato de etilo (1 l) para dar una mezcla de dos fases. La mezcla se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El disolvente se retiró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 40% en hexano como eluyente para dar 5 (22,6 g, 34,3%) en forma de un polvo de color blanco.

10 Síntesis de 6: A una solución de dihidropirimidina terc-butil éster 5 (10,13 g, 24,7 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió una solución de sulfonato de trimetilsililtrifluorometano (11 g, 49,5 mmol) en diclorometano (11 ml). Después de 1 h, se añadió lentamente hexano (300 ml) y la reacción se concentró para dar 250 ml. El producto formó una goma y se decantó el sobrenadante. Se añadió hexano (250 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h. La goma había solidificado y se formó un polvo. El sobrenadante se decantó de nuevo y se añadieron 250 ml

15 más de hexano. La mezcla se agitó durante 10 min y se filtró. La torta húmeda resultante se lavó con hexano (250 ml)) y se obtuvo un polvo fino de color blanquecino 6 que se dejó secar por succión.

Síntesis de 7: A una suspensión del ácido dihidropirimidina 6 (100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió EDCl (76 mg, 0,39 mmol) seguido de una solución de 2-piridilmetilamina (32,4 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de 2,5 h, la reacción se concentró a sequedad y la mezcla en bruto se purificó por

20 cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título (90 mg, 72,4%) en forma de un polvo blanquecino. Espec. de Masas m/z (M+Na)+ 466.

Ejemplos 485-496

Ejemplo Nº: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

485: 7-(2,3-diclorofenil)-47-dihidro-5-(metoximetil)-N-(2-piridinilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 444 (M+H)+

486: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4fluorofenil)pirrolidina 501 (M+H)+

487: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 471 (M+H)+

488: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 516 (M+H)+

(continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo Nº: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

489: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 421(M+H)+

490: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 451(M+H)+

491: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N,N-dipropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 437(M+H)+

Ejemplo Nº: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

492: 5-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 509 (M+H)

493: 1-[[5-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina 554 (M+H)

494: 1-[[5-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 459 (M+H)

495: (2S)-1-[[5-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina 489 (M+H)

Ejemplo Nº: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

496: 5-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,N-dipropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 475 (M+H)

Ejemplo 497 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

Esquema:

5 Síntesis de 1: La síntesis de 1 se ha descrito en el Ejemplo 484. Síntesis de 2: El compuesto del título se sintetizó de la manera que se ha descrito en el Ejemplo 465. El producto se purificó por TLC preparativa en metanol al 10% en diclorometano. Espec. de Masas m/z (M+H)+ 426. Ejemplo 498 10 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 497. Espec. de Masas m/z (M+H)+ 426.

Ejemplo 499 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina

Partiendo del compuesto 6 del Ejemplo 484, el compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la que se ha

5 descrito en el Ejemplo 470. Espec. de Masas m/z (M+H)+ 458. El compuesto del título puede separarse de forma quiral pura por HPLC preparativa quiral (columna Chiralpak AD 5 cm x 50 cm eluyendo con isopropanol al 25% en hexano con TEA al 0,1% a 50 ml/min con detección UV a 254 nM). El isómero de elución más rápido (ejemplo 503) es el enantiómero A (tiempo de retención de HPLC 6,8 min, columna 4,6 x 250 mm Chiralpak AD eluyendo con isopropanol al 25%, hexano con trietilamina al 0,1% a 1 ml/min con detección UV a 220 nm) y el isómero de elución

10 mas lento (ejemplo 504) es el enantiómero B (tiempo de retención de HPLC 12,0 min, columna 4,6 x 250 mm Chiralpak AD eluyendo con isopropanol al 25%, hexano con trietilamina al 0,1% a 1 ml/min con detección UV a 254 nm).

Ejemplos 500-504

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

500: 7-(2,3-diclorofenil)-6-(4-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5a]pirimidina 458 M+H)+

501: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(4-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5a]pirimidina 458 M+H)+

502: 7-(2,3-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5a]pirimidina 458 M+H)+

503: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5a]pirimidina enantiómero A 458(M+H)+

(continuación)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

504: 7-(3,4-diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina enantiómero B 458 (M+H)

Ejemplo 505 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida

Esquema:

Síntesis de 1: Una solución de ácido benzoico (3,05 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se trató con CDI (4,05 g, 25 mmol) a temperatura ambiente. En un matraz separado se generó diisopropilamida de litio a -78 ºC por tratamiento de una solución de tetrahidrofurano (40 ml) de diisopropil amina (10,6 ml, 76,0 mmol) con n-butil litio 2,5 M en hexanos (30 ml, 75,0 mmol). Se añadió gota a gota acetato de terc-butilo y la reacción se agitó a -78 ºC 10 durante 1 h. El enolato se transfirió a -78 ºC a una solución agitada del benzoato de imidazoílo preparado anteriormente. La solución resultante se enfrió a -78 ºC. Después de la adición del enolato se completara, se obtuvo una suspensión espesa, que se desmenuzó agitando la reacción. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h a -78 ºC. Se añadió una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico hasta que el pH fue 4 La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico.

15 La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N, carbonato ácido sódico acuoso al 10%, cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se retiró para dar 1 (5,0 g, 91%) en forma de un aceite.

Síntesis de 2: El compuesto 2 se sintetizó de una manera similar a la del compuesto 5 en el ejemplo 484.

Síntesis de 3: Compuesto 3 se sintetizó de una manera similar a la del compuesto 6 en el ejemplo 484. Síntesis de 4: El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la del compuesto 7 en el ejemplo 484. Espec. de Masas m/z (M+H)+ 503. Ejemplos 506-509 Los siguientes Ejemplos 506-509 se sintetizaron de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 505:

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

506: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina 448 (M+H)+

507: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7- dihidro-5-fenilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il]carbonil]piperidina 459 (M+H)+

508: (2S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina 483 (M+H)+

509: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7- dihidro-5-fenil-N,N- dipropilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 475 (M+H)

Ejemplo 510 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-fenilpirazolidina

Esquema:

añadió 1-fenilpirazolidina 2 (0,215 g, 1,5 mmol, preparada usando el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1973, 29, 4045) seguido de clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,278 g, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía

10 sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título 3 (0,184 g, 39%) en forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 455.

Ejemplo 511

6-(1-Cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina

Esquema:

Preparación de B:: A 20 ºC, se añadió EDCl (100 mg, 0,52 mmol) a una suspensión agitada de ácido carboxílico A (120 mg, 0,37 mmol) en CH2Cl2. Después de 5 min, se añadió prolina amida (60 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de 5 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión de color amarillo resultante se concentró a presión reducida, se disolvió en 2 ml de acetona y se aplicó directamente a una placa de TLC preparativa sobre gel de sílice, (20 x 20 cm, 1 mm de espesor, indicador UV 254 nm) eluyendo con MeOH al 10% en CH2Cl2. El producto B se aisló en forma de una proporción 1:1 de diastereómeros (79 mg, rendimiento del 50% en forma de un vidrio de color amarillo pálido). HPLC: Tr 2,61 y 2,80 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic) MeOH al 10-90%/agua

10 con gradiente lineal de PPA al 0,2% durante 4 min, 4 ml/min, Detección UV a 220 nm. CLEM: Tr 2,63 y 2,81 min (columna YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic) MeOH al 10-90%/agua con gradiente lineal de TFA al 0,1% durante 4 min, 4 ml/min, detección UV a 220 nm, Espec. de Masas m/z (M+H)+ 420.

Preparación de C: Se añadió oxicloruro de fósforo (4 ml) a los diastereómeros B (190 mg, 0,46 mmol). La suspensión se calentó a 100 ºC durante 12 h después de lo cual el precipitado se disolvió formando una solución de 15 color naranja. La mezcla de reacción enfriada se vertió cuidadosamente en K2CO3 saturado (aprox. 20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se decantaron y se concentraron, produciendo un aceite de color naranja que se purificó directamente por HPLC preparativa: Tr 28,40 min (columna C18 YMC S5 ODS 30 x 250 mm de Fase Inversa) MeOH al 30-90%/agua con gradiente lineal de TFA al 0,1% durante 30 min, 25 ml/min, detección UV a 220 nm. El producto C (96 mg, rendimiento del 51%) se obtuvo 20 en forma de una base libre después de la eliminación de MeOH de las fracciones de HPLC, la adición de NaOH 1,0 M y la extracción en CH2Cl2 (3 x 30 ml). Los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral: Tr 42,4 y 59,0 min (columna de fase normal ChiralPak OD 50 x 500 mm) EtOH al 15%/hexano isocrático, 50 ml/min, detección UV a 220 nm. Ambos enantiómeros se aislaron en forma de polvos de color amarillo pálido (34 mg del enantiómero A y 38 mg del enantiómero B). HPLC quiral de Enantiómero B: Tr 7,36 min (columna de fase normal ChiralPak OD 4,6 x

25 250 mm) EtOH al 15%/hexano isocrático, 2 ml/min, detección UV a 220 nm, 100% de e.e. HPLC quiral del Enantiómero A: Tr 4,94 min (columna de fase normal ChiralPak OD 4,6 x 250 mm) EtOH al 15%/hexano isocrático, 2 ml/min, detección UV a 220 nm 100% de e.e.

Ejemplo 512

7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(1-metil-1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina

Esquema:

Preparación del compuesto 2: A una suspensión del ácido (152,9 mg, 0,47 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro se le añadieron tricloroacetonitrilo (57,0 !l, 0,67 mmol) y trifenilfosfina (186,2 mg, 0,71 mmol). La mezcla se volvió transparente y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se transfirió a una solución de clorhidrato de 3,4-diaminotiofeno (88,5 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (198,0 !l, 1,42 mmol) en 5 ml de diclorometano. La reacción se controló usando TLC o CL/EM. Tras la finalización del acoplamiento, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó con metanol al 5%/diclorometano, produciendo la amida deseada en forma de un sólido de color blanco (132,3 mg, 67%).

Preparación del compuesto 3: Una suspensión de la amida resultante (107 mg, 0,25 mmol) y pentacloruro de fósforo (53,1 mg, 0,25 mmol) en cloroformo (20 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón anhidro durante 5 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó brevemente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el tienoimidazol en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 100% para dar un sólido de color pardo (73 mg, 71%).

Preparación del compuesto 4: A una solución del tienoimidazol (22,4 mg, 0,06 mmol) en 2 ml de DMF anhidra se añadió le yodometano (4,5 !l, 0,07 mmol) y carbonato potásico (15,4 mg, 0,11 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió usando metanol. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con LiCl al 10% (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo, que se purificó adicionalmente usando cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%/acetato de etilo) y (MeOH al 6%/cloroformo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,5 mg, 20%).

Ejemplo 513 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(4-metil-4H-imidazo[3,4-d][1,2,5]tiadiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina

Esquema:

Preparación del compuesto 5: A una suspensión del ácido (120 mg, 0,37 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro se le añadieron tricloroacetonitrilo (55,9 !l, 0,56 mmol) y trifenilfosfina (146,2 mg, 0,56 mmol). La mezcla se volvió transparente y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se transfirió a una solución de 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol (51,7 mg, 0,45 mmol, preparada de acuerdo con J. Heterocicl. Chem.

10 1976, 13, 13) y trietilamina (103,6 !l, 0,74 mmol) en 5 ml de diclorometano. La reacción se controló usando TLC o CL/EM. Tras la finalización del acoplamiento, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 50%/hexanos, produciendo la amida deseada en forma de un sólido de color amarillo (56,4 mg, 30%).

Preparación del compuesto 6: Una suspensión de la amida resultante (80 mg, 0,19 mmol) y pentacloruro de

15 fósforo (79 mg, 0,38 mmol) en cloroformo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón anhidro durante una hora y después se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó brevemente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el tiodiazoimidazol en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida

20 usando acetato de etilo al 80%/hexanos para dar un sólido de color amarillo (29 mg, 38%).

Preparación del compuesto 7: A una solución del tiadiazoimidazol (29 mg, 0,07 mmol) en 2 ml de DMF anhidra se le añadieron yodometano (4,9 !l, 0,08 mmol) y carbonato potásico (19,9 mg, 0,14 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de argón seco durante 3 horas. La reacción se interrumpió usando metanol, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con LiCl al 10% (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase

orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo, que se purificó usando HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6 mg, 5%). Ejemplo 514 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(1,6-dihidro-1,3,6-trimetilimidazo[4,5-c]pirazol-5-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina

Esquema:

Preparación del compuesto 8: A una suspensión del ácido (150 mg, 0,46 mmol) en 5 ml de diclorometano anhidro se le añadieron tricloroacetonitrilo (69,8 !l, 0,70 mmol) y trifenilfosfina (182,7 mg, 0,70 mmol). La mezcla se volvió

10 transparente y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se transfirió a una solución del diaminopirazol (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1995, 38, 3524) y trietilamina (129,5 !l, 0,93 mmol) en 5 ml de diclorometano. La reacción se controló usando TLC o CL/EM. Tras la finalización del acoplamiento, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se eluyó con metanol al 10%/acetato de etilo, produciendo la amida deseada en forma de un sólido de color blanco.

15 Preparación del compuesto 9: Una suspensión de la amida resultante (39,5 mg, 0,09 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se agitó a 80 ºC en una atmósfera de argón anhidro durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó brevemente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando

20 metanol al 10%/diclorometano para dar el producto deseado en forma de un sólido de color pardo claro (13,9 mg, 37%).

Ejemplo 515

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-tienil)pirrolidina

Esquema:

Preparación del compuesto 1: como se ha descrito en el ejemplo 17.

Preparación del compuesto 3: A una suspensión de reactivo de HOBt soportado con poliestireno (5,2 g, 8,0 mmol)

5 en 100 ml de diclorometano anhidro en un recipiente de reacción que tenía un filtro de vidrio sinterizado en la parte inferior se le añadió el ácido (4,7 g, 12,0 mmol), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,3 g, 12,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (98 mg, 0,8 mmol). La mezcla se agitó usando un agitador orbital durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se drenó a través de filtración y la resina se lavó con DMF anhidra (3 x 30 ml), TF anhidro (3 x 30 ml) y diclorometano anhidro (3 x 30 ml). La resina que contenía ésteres activados se dejó

10 secar al vacío durante una noche. El rendimiento de acoplamiento se estimó en base a que la ganancia de peso era del 84%.

Preparación del compuesto 4: La resina que contenía el éster activado con HOBt (58 mg, 0,05 mmol) se distribuyó en un pocillo, al que se le suministró 2-(2'-tienil)-pirrolidina (80 !l de 0,5 M, 0,04 mmol). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se añadió reactivo de isocianato soportado con

15 poliestireno (83 mg, 0,08 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 horas. El disolvente se recogió a través de filtración, y la resina se lavó con diclorometano (2 x 0,5 ml). Todos los filtrados se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (18 mg). La pureza del producto se comprobó usando CL/EM que era del 100%, y m/z era 527.

Ejemplos 516-587

20 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 515. Los compuestos que tenían baja pureza se purificaron usando HPLC preparativa para dar los productos deseados correspondientes.

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

516: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4metoxifenil)pirrolidina 551 (M+H)+

517: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3furanil)pirrolidina 511 (M+H)+

518: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2piridinil)pirrolidina 522 (M+H)+

519: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4piridinil)pirrolidina 522 (M+H)

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

520: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(fenilmetil)pirrolidina 535 (M+H)

521: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil] -2-(2metoxifenil)pirrolidina 551 (M+H)

522: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2feniletil)pirrolidina 549 (M+H)

523: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(2,3-dimetilciclohexil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 501 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

524: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 545 (M+H)

525: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 502 (M+H)

526: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(2,2-difeniletil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 571 (M+H)

527: N-[2-(1-ciclohexen-1-il)etil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 499 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

528: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(feniltio)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 527 (M+H)

529: N-([1,1'-Biciclohexil]-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 555 (M+H)

530: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[2-[[(2,6-diclorofenil)metil]tio]etil]-4,7-dihidro-5-metil-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 610 (M+H)

531: N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 529 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

532: N-(Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 485 (M+H)

533: N-ciclobutil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 445 (M+H)

534: N-ciclopentil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 458 (M+H)

535: N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 473 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

536: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-metilciclohexil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 487 (M+H)

537: N-(ciclohexilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 487 (M+H)

538: N-(2-cianoetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 458 (M+H)

539: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-2-(trifluorometil) pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 502 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

540: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 502 (M+H)

541: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 488 (M+H)

542: N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 501 (M+H)

543: N-cicloheptil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 487 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

544: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]-5-metil-2-(trifluoro metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 491 (M+H)

545: 3-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]tiazolidina 463 (M+H)

546: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]pirrolidina 445 (M+H)

547: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-tienilmetil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 487 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

548: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4metilpiperazina 474 (M+H)

549: 8-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,4dioxa-8-azaespiro[4,5]decano 517 (M+H)

550: 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(fenilmetil)piperidina 549 (M+H)

551: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 552 (M+H)

552: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 518 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

553: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[2-(2-piridinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 510 (M+H)

554: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dihidro-5-metil-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 525 (M+H)

555: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 495 (M+H)

556: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-metilpropil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 447 (M+H)

557: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 481 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

558: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 499 (M+H)

559: N-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 515 (M+H)

560: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 499 (M+H)

561: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 495 (M+H)

562: N-[2-(4-clorofenil)etil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 530 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

563: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N,N-bis(2-metilpropil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 503 (M+H)

564: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 564 (M+H)

565: N-[(2-clorofenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 530 (M+H)

566: 7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-47-dihidro-5-metil-N-(1-metiletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 461 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

567: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)-N-propil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 523 (M+H)

568: 7-(3,4-diclorofenil)-47-dihidro-5-metil-N-[[4-(1-metiletil)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 523 (M+H)

569: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[2-[etil(3-metilfenil)amino]etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 552 (M+H)

570: N-(ciclopropilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 445 (M+H)

571: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 552 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

572: N-[2-(Butiletilamino)etil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 518 (M+H)

573: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 550 (M+H)

574: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 565 (M+H)

575: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 565 (M+H)

576: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(1R)-1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 545 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

577: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(1S)-1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 545 (M+H)

578: N-[(1S)-1-ciclohexiletil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 501 (M+H)

579: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(triciclo[3,3,1,1<3,7]decan-1-ilmetil)-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 539 (M+H)

580: 7-(3,4-diclorofenil)-47-dihidro-5-metil-N-[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 529 (M+H)

581: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida 587 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

582: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 565 (M+H)

583: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 509 (M+H)

584: 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 584 (M+H)

585: 7-(3,4-diclorofenil)-N-[[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 502 (M+H)

586: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida 596 (M+H)

Ej.: Estructura Nombre Espec. de Masas m/z

587: 7-(3,4-diclorofenil)-N-(1,1-dimetiletil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida 447 (M+H)

Ejemplo 588 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidina

Esquema:

Síntesis de 3: Una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina 1 (0,5 g, 2,3 mmol), hidroxiamidina 2 (0,172 g, 2,3 mmol, preparada usando el procedimiento descrito en J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,323 g, 2,4 mmol) en dimetil formamida al 22% en diclorometano (9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,757 g, 3,9 mmol) y la

10 mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas cuando el análisis por HPLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido de color blanco con un (M+H)+ de 272 consistente para el producto acoplado 3.

15 Preparación de 4: El sólido 3 se disolvió en tetrahidrofurano (17 ml), se añadió carbonato de cesio (1,6 g) y la mezcla se calentó a 50-70 ºC durante 18 horas después de que el análisis por HPLC indicará el consumo completo de 3. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite de color verde claro que tenía un (M+H)+ de 254 consistente con el oxadiazol 4 deseado que se usó sin purificación adicional.

20 Síntesis de 5: A una solución de 4 (0,288 g, 1,1 mmol) en diclorometano (9 ml) se le añadieron 0,9 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas cuando el análisis por HPLC indicó la ausencia de 4. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico (usando resina BioRad AG-50W-X2, malla 200-400, forma de hidrógeno) eluyendo con amoniaco 2 N en metanol para dar la pirrolidina desprotegida 5 en forma de un aceite (0,122 g, 70%). (M+H)+= 154

25 Síntesis de 6: A una solución de ácido dihidropirimidina (0,21 gramos, 0,65 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió pirrolidina 5 (0,139 gramos, 0,9 mmol) seguido de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,174 gramos, 0,9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar dos diastereómeros, un diastereómero 1 menos polar de movimiento rápido y un diastereómero más polar de movimiento

30 lento, ambos en forma de sólidos amorfos de color blanco con un (M+H)+ de 460.

Ejemplo 589

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina

Esquema:

Síntesis de 4: Una mezcla de (+/-) ácido N-(terc-butoxicarbonil)-pipecolínico 1 (0,8 gramos, 3,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,14 gramos, 5,9 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,49 gramos, 3,6 mmol) en dimetil formamida al 22% en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadió hidroxiamidina 2 (0,26 gramos, 3,5 mmol, preparada usando el procedimiento 10 descrito en J. Fluor. Chem. 1999, 95, 127) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 18 horas cuando el análisis por HPLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente proporcionó un aceite transparente con un (M+H)+ de 285 consistente para el producto

15 acoplado 3. El aceite 3 se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml), se añadió carbonato de cesio (2,5 g) y la mezcla se calentó a 50-70 ºC durante 18 horas, después de lo cual el análisis por HPLC indicó el consumo completo de 3. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un aceite transparente que tenía un (M+H)+ de 267 coincidente con el oxadiazol 4 deseado que se usó sin purificación adicional.

20 Síntesis de 5: A una solución de 4 (0,82 gramos, 3,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadieron 2 ml de ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas cuando el análisis por HPLC indicó la ausencia de 4. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico (usando resina BioRad AG-50W-X2, malla 200-400, forma de hidrógeno) eluyendo con amoniaco 2 N en metanol para dar la pirrolidina desprotegida 5 en forma de un aceite (0,46 gramos, 89%). (M+H)+ = 167.

25 Síntesis del compuesto del título: A una solución de ácido de dihidropirimidina (0,64 gramos, 2,0 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió pirrolidina 5 (0,462 gramos, 2,8 mmol) seguido de clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,53 gramos, 2,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar dos diastereómeros, un diastereómero secundario y menos polar (diastereómero 1) y un diastereómero principal más polar (diastereómero 2), ambos en forma de sólidos amorfos de color blanco con un (M+H)+ de 473.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula 1*

enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

R4 es alquilo o alquilo sustituido; y X1, X2 y X3, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado entre:

R1, R2, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos de fórmula -(CH2)n-(Z1)m-(CH2)p-Z2;

Z1 es -CZ3Z4-, SO-, -NZ3-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)Z3-, -C(O)NZ4, -C(S)-, -C(=NOZ3)-, alquilo, alquilo sustituido,

10 alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

Z2 es hidrógeno; -OZ5, -OC(O)Z5, -NZ5-C(O)-Z6, -NZ5-CO2-Z6, -NZ5(C=O)-NZ6Z7, -NZ5Z6, -NO2, halo, -CN, -C(O)Z5, -CO2Z5, -C(S)Z5, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5Z6, -C(S)NZ5Z6, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido,

15 heterociclo o heterociclo sustituido;

Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o

Z3, Z4, Z5, Z6 y Z7 pueden, en uno o más pares de dos, junto con los átomos a los que están unidos, formar un grupo 20 carbocíclico, carbocíclico sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido;

R3* es -OZ5, -OC(O)-Z5,-NZ5-C(O)2-Z6,-NZ5(C=O)-NZ6Z7,-NZ5Z6, -(C=NOZ5)Z6, -C(O)NZ5*Z6*,-C(S)NZ5*Z6*, -SZ5, -SOZ5, -SO2Z5, -SO2NZ5Z6, -C(O)Z3*-Z2*, halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;

Z2* es distinto de hidrógeno cuando Z3* es heterociclo; Z3* es heterociclo o heterociclo sustituido;

25 Z5* es alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; y

Z6* es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido, con la condición de que Z6* no sea hidrógeno cuando Z5* sea cicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o bencilo no sustituido; o Z5* y Z6* pueden,

30 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que Z5* y Z6* no formen juntos piperidinilo no sustituido, pirrolidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido;

n y p se seleccionan independientemente entre números enteros de 0 a 10, en los que, cuando m es 0, p también es 0;

m es un número entero seleccionado entre 0 ó 1; y q es un número entero seleccionado entre 1 a 3, en la que

La expresión alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo;

la expresión "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo;

la expresión "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, éster alquílico, éster arílico, alcanoílo, aroílo, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo;

la expresión "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, heterociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcanoílo, aroílo, éster alquílico, éster arílico, ciano, nitro, amino, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, en la que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros;

las expresiones "carbociclo sustituido", "carbocíclico sustituido" o "grupo carbocíclico sustituido" se refieren a grupos carbociclo o carbocíclicos sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), éster alquílico (opcionalmente sustituido), éster arílico (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano, sulfonilo; las expresiones "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refieren a grupos heterociclo, heterocíclico y heterociclo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo, oxo, arilo, heterociclo, carbociclo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alcanoílo, aroílo, éster alquílico, éster arílico, ciano, nitro, amido, amino, lactama, urea, uretano, sulfonilo, en la que opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros;
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

R3*

es heterociclo; heterociclo sustituido; -C(O)NZ5*Z6*, -C(O)Z3*-C(O)NZ5Z6, -C(O)Z3*-CO2Z5,-C(O)Z3*(arilo), -C(O)Z3*-(arilo sustituido), -C(O)Z3*-(heterociclo) o -C(O)Z3*-(heterociclo sustituido).
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que

R1 es H;

R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo o carbociclo sustituido.
4.

Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3* es heterociclo o heterociclo sustituido.
5.

El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado entre el grupo que consiste en

7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(5-fenil-2-oxazolil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(5-fenil-1,3,4-oxa-diazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-(1H-Bencimidazol-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6[5-(trifluorometil)-1-propil-1H-benzoimidazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-(5-Butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(1-etil-5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-[5-Cloro-1-(1-metiletil)-1H-benzoimidazol-2-il]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-(5-Cloro-1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-propil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[1-(1-metiletil)-5-(trifluorometil)1H-benzoimidazol-2-il]pirazolo[1,5a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina, enantiómero A; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina, enantiómero B; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[1-(fenilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(imidazo[1,5-a]piridin-3-il)-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(2,3-Diclorofenil)-6-(4-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirrolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(4-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(2,3-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina enantiómero A: 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina enantiómero B; 6-(1-Cloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-5-(1-metil-1H-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-(4-metil-4H-imidazo[3,4-d][1,2,5]tiadiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(1,6-dihidro-1,3,6-trimetilimidazo[4,5-c]pirazol-5-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;
6.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3* es -C(O)NZ5*Z6*.
7.

Un compuesto de la reivindicación 6 seleccionado entre

1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-3-piridinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(4-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-metil-piperazina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(fenil-metil)piperidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(fenil-metil)piperazina; 1-[[7-(3-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-(4-Fluorofenil)-4-[(4,7-dihidro-5-metil-7-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero B; 1-(4-fluorofenil)-4-[[7-(3-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina; 1-[[7-(3,5-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[(7-Ciclohexil-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina; Éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[(4-fenil-1-piperazinil)-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxílico; 1,1-Dimetiletil éster del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1piperazinacarboxílico; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-2-(1,1-dimetiletil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperidina; Éster etílico del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[[(3-fenilpropil)amino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico; Éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-6-[(4-fenil-1-piperazinil)-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin2-carboxílico, 1-[[3-Ciano-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)]carbonil)]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina,

enantiómero B; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)-2(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida;Éster metílico del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-2-carboxílico; (2S)-1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifuorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-2-fluoro-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; (2S)-1-[[2-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; (2S)-1-[[2-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; (2S)-1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-2-fluoro-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]carbonil-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; Éster metílico del ácido 4-[6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]benzoico; 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(2-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina; 1-[[7-(2-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(2-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(2,4-Dimetoxifenil)-4,7 -dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(2,5-Dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[2-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,5-Dimetoxifenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[3-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(3-hidroxifenil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[3-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(4-Cianofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(4-fluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina; N-[4-[6-[[4-(4-Fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil]acetamida; 1-[[7-[4-(Dimetil-amino)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[4,7-Dihidro-7-(4-metoxifenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[4-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(4-Butoxifenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(4-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,6-Difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,6-Difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,5-Difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,5-Difluorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[2-(fenilmetoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dimetilfenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3-Cianofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(3-metoxifenil)-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(4-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(5-metil-2-furanil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(1H-imidazol-2-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(1H-pirrol-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(4-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-[5-(hidroximetil)-2-furanil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-(1H-indol-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2,3,5-tricloro-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,5-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(3-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina; 1-[[7-(2-Benzofuranil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-quinolinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-tiazolil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-(4-Fluorofenil)-4-[[7-(2-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-[3-metoxi-4-(fenilmetoxi)fenil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-7-[4-metoxi-3-(fenilmetoxi)fenil]-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(2-naftalenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-[3,4-Bis(fenil-metoxi)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-[3,5-Bis(trifluoro-metil)fenil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tienil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(5-Etil-2-furanil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dihidro-5-benzofuranil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3-Bromofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-[4-(1-pirrolidinil)-fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[4,7-Dihidro-5-metil-7-(5-metil-2-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[7-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(5-Cloro-2-tienil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,5-Dimetilfenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina, enantiómero A; 8-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a] pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-metoxi-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-4-[3-(trifluorometil)-fenil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-nitrofenil)piperazina; 1-(4-Acetilfenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-(2-Clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]4-(4-metoxi-fenil)piperazina; 1-(3,4-Diclorofenil)-4--[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]piperazina; 1-(3,5-Diclorofenil)-4-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]piperazina; 1-(4-Clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-(3-Clorofenil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(3-metoxi-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-metil-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-4-[4-(trifluorometil)-fenil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(3,4-dimetil-fenil)piperazina; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[2-[(4-fluoro-fenil)amino]etil]-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; Fenilmetil éster del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1piperazinacarboxílico; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-etil-N-[(2-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[(3-Cloro-4-metoxifenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazol[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; Éster etílico del ácido 4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1piperazinacarboxílico, 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-piridinil)piperazina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; 1-[Bis(4-fluorofenil)-metil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-furanil-carbonil)piperazina; 1-Ciclohexil-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[15-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2-metoxietil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(9H-fluoren-9-il)piperazina; (2R)-1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoxi-metil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2,3-dimetil-fenil)piperazina;Éster etílico del ácido 1-[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-piperidincarboxílico; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N,N-dietil-3-piperidinacarboxamida;Éster etílico del ácido 1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]3-piperidincarboxílico, 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-metil-piperidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3,5-dimetil-piperidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-hidroxi-piperidina; 4-(4-Clorofenil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-hidroxipiperidina; Éster etílico del ácido 1-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-piperidincarboxílico; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-metilpiperidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-decahidroquinolina; 2-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-propilpiperidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(hidroxidifenilmetil)piperidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(2-fluoro-fenil)metil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 2-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(fenilamino)-etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(fenil-amino)metil]pirrolidina; N-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 3-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazol; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3,4-dihidro-1H-indol; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]azetidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidroazocina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4-,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[2-(2-piridinil)-etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]]-N-(fenilmetil)glicina etil éster, trans-7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-fenilciclopropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-metilpirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-metilaziridina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[[(2,6dimetilfenil)amino]metil]pirrolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-N-(4-piridinilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 6-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,3,3-dimetil-6-azabiciclo[3,2,1]octano; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]aziridina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]octahidro-1H-azonina; (2R-trans)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina; (2S-trans)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolinamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-D-prolinamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-2-metil-1H-indol; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-5-nitro-1H-indol; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-6-nitro-1H-indol; 4-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina metil éster; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-y]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina, enantiómero A; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina, enantiómero B; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina 1,1-dimetiletil éster; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-(2-naftalenil)-L-prolinamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-y]]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2metilquinolina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina fenilmetil éster; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-D-prolina fenilmetil éster; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-hidroxi-L-prolina fenilmetil éster, 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-(4-fluorofenil)-2-metil-piperazina; 3-Cloro-N-ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 4-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-octahidroazocina; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina; 3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]-carbonil]-2-(metoxi-metil)piperidina; 1,1-Dimetiletil éster del ácido [(3R)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3pirrolidinil]carbámico, 1,1-Dimetiletil éster del ácido [(3S)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3pirrolidinil]carbámico; (3R)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-(dimetilamino)pirrolidina; N-[1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-pirrolidinil]acetamida; N-[1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-pirrolidinil]-N-metilacetamida; 3-Cloro-7-(3-clorofenil)-N-ciclohexil-4,7-dihidro-N,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; (2S)-1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoxi-metil)pirrolidina; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-decahidroquinolina; 2-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 4-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-tiomorfolina; N-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-azaciclotridecano;

9-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-dodecahidro-1H-fluoreno; (2S)-1-[[7-(3,4-Di-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina; 1-[[3-Cloro-7-(3-cloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina; 1-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-octahidroazocina; 1-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; (2S)-1-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-metoximetil)pirrolidina; 1-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-decahidroquinolina; 2-[[3-Cloro-7-(3-clorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridina; (2S)-1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]hexahidro-1H-azepina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-di-metil-N-[(1S)-1-feniletil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1R)-1-feniletil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,N-bis(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N,N-bis(2-etoxietil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-N,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 2-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-octahidroazocina; 3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[(1S)-1-feniletil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 3-Cloro-N-ciclohexil-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-metilglicina etil éster, N-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-metilglicina 1,1-dimetiletil éster; N-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-N-(2-etoxi-2-oxoetil)glicina etil éster; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-piridinil)piperidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-metilquinolina;

1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-propilpiperidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(dietilamino)metil]piperidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-fenoxietil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[(7-Ciclopropil-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; (2S)-1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoxi-metil)pirrolidina; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(1-metil-etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2,3-dihidro-1H-indol; 1-[[4,7-Dihidro-5-metil-7-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina; 3-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina, enantiómero A; 3-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina, enantiómero B; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-(2-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)-N-(fenilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenoximetil)pirrolidina; (2R)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenoximetil)pirrolidina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4,7-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-[(4-fluorofenoxi)metil]pirrolidina; (2R)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-2-[(4-fluorofenoxi)metil]pirrolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(2-metoxietil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(hidroxidifenilmetil)pirrolidina; (2R)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]]-2-hidroxidifenilmetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-piridinil)pirrolidina; (2S)-1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]]-2-fenilpirrolidina; 3-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-feniltiazolidina; Éster metílico del ácido 3-[[7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2tiazolidinacarboxílico; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-dimetil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-Butil-7-(3,4-dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 2-(4-Clorofenil)-3-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina; N-(Ciclopropilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-propilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol1-il)piperidina; 8-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-4ona; 4-(4-Clorofenil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,2,3,6tetrahidropiridina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-fenil-etil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-metoxi-fenil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-metoxi-fenil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, diastereómero 1; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, diastereómero 2; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, enantiómero A; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, enantiómero B; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, enantiómero C; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina, enantiómero D; (3R)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina; (2S)-2-[(Ciclohexil-oxi)metil]-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-fenil-metil)pirrolidina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenoximetil)pirrolidina, diastereómero (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenoximetil)pirrolidina, diastereómero B; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metoxi-fenil)pirrolidina; (2S)-2-(Butoximetil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-tienil)pirrolidina;

1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-piridinil)pirrolidina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]]carbonil]-2-[(metoximatoxi)metil]pirrolidina; (2S)-2-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)-1-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-y l]carbonil]pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-furanil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-piridinil)pirrolidina; (3S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina; (3S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-3-fenoxipirrolidina; (2S)-1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina, enantiómero A; (2S)-1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]-pirimidin-6-il]carbonil]-2(metoximetil)pirrolidina, enantiómero B; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-L-prolina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-D-fenilalanina metil éster; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(2-furanilmetil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(3,4-dicloro-fenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(2R)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(tetrahidro-2-furanil)-metil]-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-metil-2-(trifluoro-metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)-N-[[4-[(trifluorometil)tio]-fenil]metil]pirazolo-[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-3-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(1pirrolidinilmetil)-pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(1-naftalenilsulfonil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[(4-etilfenil)sulfonil]-piperazina; 1-[(4-Bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]piperazina; 1-[(5-Cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)sulfonil]-4-[[7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-[(3-metoxifenil)carbonil]piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)-piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-piridinilcarbonil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-4,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4,3-dimetilpirazolo[1,5-a)pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-2,4,5-trimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4-[(4-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina;Éster etílico del ácido 7-(2,3-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin4(7H)-acético, 7-(2,3-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-N,N,2,5-tetrametilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(7H)acetamida; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4-[2-(dimetilamino)etil]-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[4-(Ciclopropilmetil)-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 7-(2,3-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-N,N,2,5-tetrametilpirazolo[1,5-a]pirimidin-4(7H)carboxamida; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-4-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(trifluoro-metil)pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2,4-dimetil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-2-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[1-Benzoil-7-(2,3-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[1-Benzoil-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[1-Acetil-7-(3,4-diclorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-5-oxo-1-(1-oxobutil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenilpiperazina; 1-[[1-(Ciclopropil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenil-piperazina; 1-[[1-(Ciclopropil-carbonil)-7-(2,3-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-(3-metil-1-oxobutil)-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)-piperazina; 1-[[7-(2,3-Dicloro-fenil)-(2,2-dimetil-1-oxopropil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]4-fenil-piperazina; 1-[[1-(Ciclopropil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(4-fluoro-fenil)piperazina; 1-[[1-(Ciclobutil-carbonil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluoro-fenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-(2-metil-1-oxopropil)-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-[(1-metiletil)sulfonil]-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4fenilpiperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-1-[(1-metiletil)sulfonil]-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-metiletil)-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin1(2H)-carboxamida; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)-carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-1(2H)carboxamida; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-oxo-6-[(4-fenil-1-piperazinil)carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-1(2H)carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-N,N,5-trimetil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin1(2H)-carboxamida; 1-[[1-(3-Butenil)-7-(3,4-diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7- tetrahidro-5-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo-[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]- 4-(4fluorofenil)piperazina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4,7-tetrahidro-5-metil-2-oxo-1,4-bis(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4(4-fluorofenil)piperazina; 1-Metiletil éster del ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-2oxopirazolo[1,5-a]pirimidin-1(2H)-carboxílico, 1-[(4,7-Dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-4-fenilpiperazina;Ácido 7-(3,4-diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2carboxílico; 7-(3,4-Diclorofenil)-N,N-dietil-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-N-(4-hidroxifenil)-5-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-2-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-[[(2S)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidin6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)pirazolo-[1,5-a]pirimidin2-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-6-[[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]carbonil]-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin2-carboxamida; 1-[[2-Ciano-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[3-Bromo-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenilpiperazina, enantiómero B; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-fenil-piperazina, enantiómero A; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[3-Cloro-7-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero A; 1-[[3-Cloro-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina, enantiómero B; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N-(2-piridinilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(2,3-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N-(2-piridinilmetil)pirazolilo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluorofenil)pirrolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil-4-(4-fluorofenil)piperazina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; 5-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[5-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; (2S)-1-[[5-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(metoximetil)pirrolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenil-N-(3-fenilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(4-fluorofenil)piperazina; (2S)-1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil-2-(metoximetil)pirrolidina: 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-fenilpirazolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-tienil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)carbonil]-2-(4metoxifenil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-furanil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-piridinil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-piridinil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(fenilmetil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2metoxifenil)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(2-feniletil)pirrolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(2,3-dimetilciclohexil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(2,2-difeniletil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[2-(1-Ciclohexen-1-il)etil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(feniltio)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-([1,1’-Biciclohexil]-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[2-[[(2,6-diclorofenil)metil]tio]etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-[(2-Cloro-6-metilfenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-(Biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-Ciclobutil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-Ciclopentil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-metilciclohexil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-(Ciclohexilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-(2-Cianoetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-Ciclohexil-7-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-Cicloheptil-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 3-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]tiazolidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-tienilmetil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil-4-metil-piperazina; 8-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decano; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-4-(fenilmetil)piperidina; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[3-(4-morfolinil)propil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-N-[2-(2-piridinil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(2-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[(2-Clorofenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(2-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; N-[2-(4-Clorofenil)etil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[(3,4-diclorofenil)metil]-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-[(2-Clorofenil)metil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-N,5-dimetil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(fenilmetil)-N-propil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[4-(1-metiletil)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[2-[etil(3-metilfenil)amino]etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-[2-(Butiletilamino)etil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(1R)-1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(1S)-1-(1-naftalenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; N-[(1S)-1-Ciclohexiletil]-7-(3,4-diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(triciclo[3,3,1,1<3,7]decan-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(1R,2S,5R)-5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metil-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-[[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 7-(3,4-Diclorofenil)-N-(4,6-dimetil-2-piridinil)-4,7-dihidro-5-metil-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxamida; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)pirrolidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)piperidina; 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina diastereómero 1; y 1-[[7-(3,4-Diclorofenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina diastereómero 2 enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8.

El compuesto 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7-dihidro-5-(metoximetil) pirazolo[1,5-a]pirimidina, enantiómeros, solvatos o sales del mismo.
9.

El compuesto de la reivindicación 8 que es 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina enantiómero A, solvatos o sales del mismo.
10.

El compuesto de la reivindicación 8 que es 7-(3,4-Diclorofenil)-6-(5-fluoro-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-4,7dihidro-5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina enantiómero B, solvatos o sales del mismo.
11.

El compuesto 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il]carbonil]-2-(4-fluorofenil)pirrolidina enantiómeros, diastereómeros, solvatos o sales del mismo.
12.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina diastereómero 1, solvatos o sales del mismo.
13.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina diastereómero 2, solvatos o sales del mismo.
14.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-(4-fluoro-fenil)pirrolidina enantiómero A, solvatos o sales del mismo.
15.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(-3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina enantiómero B, solvatos o sales del mismo.
16.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina enantiómero C, solvatos o sales del mismo.
17.

El compuesto de la reivindicación 11 que es 1-[[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4,7-dihidro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6il]carbonil]-2-(4-fluoro-fenil)pirrolidina enantiómero D, solvatos o sales del mismo.
18.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un alquilo inferior, un alquilo halo-sustituido o un alquilo alcoxi-sustituido.
19.

Un compuesto de la reivindicación 6, en el que Z5* y Z6* junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, con la condición de que Z5* y Z6* no formen juntos piperidinilo no sustituido, pirrolidinilo no sustituido o morfolinilo no sustituido.
20.

Un compuesto de la reivindicación 4 ó 6, en el que R1 es H; R2 es arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo o carbociclo sustituido; R4 es alquilo o alquilo sustituido; y R5 es hidrógeno, -(CH2)n-Z2, en el que Z2 se selecciona entre -C(O)NZ5Z6, -CO2Z5, -NZ5Z6, arilo, arilo sustituido, alquilo, o alquilo sustituido.
21.

Compuesto de la reivindicación 4 ó 6, en el que R1 es H;

R2 es fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo o carbociclo sustituido; R4 es alquilo inferior, alquilo halo-sustituido o alquilo alcoxi-sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.
22.

Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de arritmias auriculares o supraventriculares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo

o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
23.

Composición farmacéutica de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente al menos un agente

terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ciclooxigenasa, diuréticos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, agentes trombolíticos, agentes bloqueadores del canal de calcio, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antiarrítmicos, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y glucósidos cardiacos.
24.

Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de arritmias auriculares o supraventriculares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 9 y un vehículo

o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
25.

La composición farmacéutica de la reivindicación 22 que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes antiarrítmicos, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, agentes antitrombóticos/antitrombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y glucósidos cardiacos.
26.

Una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de arritmias auriculares o supraventriculares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 12 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
27.

La composición farmacéutica de la reivindicación 26 que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes antiarrítmicos, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, agentes antitrombóticos/antitrombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y glucósidos cardiacos.
28.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar arritmias auriculares.
29.

El uso de la reivindicación 28 en el que la arritmia auricular es fibrilación auricular o aleteo auricular.
30.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para controlar el ritmo cardiaco.
31.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales.
32.

El uso de la reivindicación 31 en el que el trastorno gastrointestinal es esofagitis por reflujo o un trastorno de la motilidad.
33.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunológica.
34.

El uso de la reivindicación 33 en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
35.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar diabetes.
36.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos cognitivos.
37.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una migraña.
38.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar epilepsia.
39.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1, enantiómeros, diastereómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con IKur.
40.

Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 8 ó 12 en la fabricación de un medicamento para tratar arritmias cardiacas.
41.

El uso de la reivindicación 40 en el que la arritmia cardiaca es fibrilación auricular.