BR112018074621B1 - compostos derivados de pirazolopirimidina como inibidores de quinase, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a um derivado de pirazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto de acordo com a presente invenção pode ser proveitosamente usado para a prevenção ou tratamento de doenças que são associadas com ações inibitórias de quinase.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção refere-se a um derivado de pirazolopirimidina tendo atividade inibitória de quinase, um processo para preparar o mesmo e uso do mesmo.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002]A proteína quinase é uma enzima que catalisa a fosforilação de resíduos específicos de outras proteínas e desempenha um papel importante nas vias de transdução de sinais que transduzem sinais extracelulares para o núcleo. Além disso, está envolvida em várias doenças in vivo. No aparecimento ou desenvolvimento de doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa ou doença hiperproliferativa e/ou doença mediada por imunidade, existem várias evidências que as células T (ou linfócitos T) e células B (ou linfócitos B) executam um papel importante.
[003]A quinase Janus (referida em seguida como “JAK”) é uma proteína tirosina quinase citoplasmática que desempenha um papel crucial na regulação da função da célula no sistema linfohematopoiético. As citocinas são conhecidas por desempenharem um papel importante na regulação da inflamação, imunidade e função celular normal, e a JAK ativa as proteínas STAT (Transdutoras de Sinal e Ativadoras de Transcrição) através da fosforilação de tirosina para fornecer rápidas vias de sinalização às citocinas. A sinalização de JAK/STAT é conhecida por estar associada a alergias, asma, doenças autoimunes (por exemplo, rejeição de transplante, artrite reumatoide, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla etc.), cânceres sólidos, cânceres no sangue (por exemplo, leucemia, linfoma e assim por diante).
[004]A família JAK é classificada em quatro membros: JAK 1, JAK 2, JAK 3 e TYK 2. Os membros da família JAK unem entre si para mediar sinais de uma variedade de citocinas. Inclui JAK2 e JAK1 associadas com a sinalização do fator de crescimento hematopoiético e uma combinação de TYK2 e JAK2 é importante para a sinalização de interferon e contribui para a tolerância do hospedeiro. A JAK2 pode induzir anemia, trombocitopenia e leucopenia, especialmente quando está envolvida na sinalização do fator de crescimento hematopoiético e causa inibição excessiva.
[005]Descobriu-se que a expressão de JAK1, JAK2 e TYK2 foi amplamente distribuída, enquanto a expressão de JAK3 foi restrita a linfócitos e está associada com sinalização para as cadeias gama comuns, membros de receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, particularmente a cadeia gama comum da família de IL-2. Tão logo a citocina esteja ligada, o receptor carrega a JAK3 adjacente próxima, que induz autofosforilação do terminal C da cadeia β. Como um resultado, causa a ativação da proteína STAT, que é uma etapa importante na retransmissão do sinal para o núcleo. A JAK3 controla as vias de sinal de várias citocinas através deste processo. Isso faz da JAK3 um alvo atraente para a imunossupressão.
[006]As células B desempenham um papel importante no desenvolvimento de doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Os agentes terapêuticos à base de proteína que reduzem as células B, por exemplo Rituxan, são eficazes em doenças inflamatórias induzidas por auto-anticorpos tal como artrite reumatoide. Assim, os inibidores de proteína quinase que desempenham um papel na ativação de células B são agentes terapêuticos úteis para o tratamento de doenças mediadas por B, por exemplo, para a produção de auto-anticorpos.
[007]A transdução de sinal através do receptor de célula B (BCR) regula várias respostas de célula B, incluindo a proliferação e a diferenciação em células maduras produtoras de anticorpo. O BCR é um elemento regulador importante da atividade da célula B e a transdução de sinal anormal pode causar a formação de auto-anticorpos patogênicos levando a uma pluralidade de doenças autoimunes e/ou inflamatórias e à proliferação de célula B desregulada.
[008]A tirosina quinase Bruton (a seguir referida como “BTK”) é um regulador importante do desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência de células B. A BTK está envolvida nas vias de transdução de sinal iniciadas pela ligação de vários ligantes extracelulares aos seus receptores na superfície da célula. Após a ligação do receptor do antígeno de célula B (BCR), a atividade de BTK pela ação coincidente das proteínas tirosinas quinases Lyn e Syk é necessária para a indução da mobilização de cálcio mediada pela fosfolipase C-Y2. Portanto, a inibição de BTK pode ser um método terapêutico útil no bloqueio do processo de início de doenças mediadas por célula B.
[009]Como mencionado acima, as quinases à base de quinase Janus e TEC desempenham um papel importante na ativação de células T e/ou células B envolvidas no desenvolvimento de doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas ou doenças hiperproliferativas e doenças mediadas por imunidade. Portanto, o desenvolvimento de substâncias que eficazmente inibem essas doenças pode ser útil como um agente terapêutico relacionado. Exemplos específicos das doenças que podem ser tratadas e prevenidas incluem câncer, rejeição de transplante, esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase, asma, dermatite alérgica, dermatite atópica, eczema, diabetes tipo I, complicação diabética, colite ulcerativa, doença de Crohn, transtorno de tireoide autoimune, systemic depilation, síndrome de Sjogren e semelhantes.
[010]O inibidor de quinase JAK3, tofacitinib (CP-690550) (Pfizer Inc.) é correntemente aprovado e comercializado para o tratamento de artrite reumatoide. Além disso, um inibidor de quinase BTK, ibrutinib (PCI-32765) (Pharmacyclics) está em um estágio clínico, mas com efeitos colaterais graves, tais como erupções cutâneas e diarreia, foram relatados em casos clínicos. Assim, existe uma necessidade de desenvolver uma substância mais estável e eficaz que iniba JAK e/ou BTK (ver, Nat Rev Rheumatol. 5 de junho de 2009 (6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 23 de agosto de 2014 (8) 1067-77; Drug Discov Today. 19 de agosto de 2014 (8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342).
[011]Portanto, os presentes inventores descobriram um novo composto tendo uma excelente atividade inibitória como um inibidor de quinase, completando, desse modo, a presente invenção. Especificamente, os compostos da presente invenção mostram afinidade por JAK e/ou BTK. Os compostos pertencentes à presente invenção têm principalmente, por si só, uma atividade inibitória de quinase, mas não excluem uma possibilidade de exibir uma ação farmacológica como um agente eficaz para um ambiente corporal especial ou para produtos de processo metabólico, após a absorção no corpo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Problema Técnico
[012]É um objetivo da presente invenção fornecer um derivado de pirazolopirimidina tendo atividade inibitória de quinase e um processo para preparar o mesmo.
[013]É um outro objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de pirazolopirimidina como um ingrediente ativo.
Solução Técnica
[014]De modo a obter os objetivos acima, a presente invenção fornece um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula Química 1]
Figure img0001
na Fórmula Química 1, R1 é arila C6-10; ou heteroarila C2-10 contendo um a três de N, O ou S; em que R1 é não substituído, ou substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em piperazinila não substituída ou substituída com alquila C1-4; benzila não substituída ou substituída com alcóxi C1-4; uma ou duas alquila C1-4 não substituída ou substituída com morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou - CONH(alquila C1-4); haloalquila C1-4; cicloalquila C3-6; morfolino; -CO-(molpolino); morfolino e halogênio; -N(alquila C1-4)2; -NHCO(alquenila C2-4); -NHCO(pirrolidinila); alcóxi C1-4 não substituído ou substituído com -N(alquila C1-4)2; arilóxi C6-10; pirazolila não substituída ou substituída com uma ou duas alquila C1-4; pirrolidinila; tetra- hidropiranila; e halogênio, R2 é hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio; R3 é alquila C1-4 não substituída ou substituída com ciano ou halogênio; alquenila C2-6 não substituída ou substituída com um ou dois substituintes independentimente selecionados do grupo consistindo em ciano, cicloalquila C3-6, e - N(alquila C1-4)2; ou alquinila C2-4 não substituída ou substituída com cicloalquila C3-6, X1 é CR4 ou N, em que R4 é hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio, X2 é CR5 ou N, em que R5 é hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, halogênio, ciano ou alquiltio C1-4, X3 é NR6, O ou S, em que R6 é hidrogênio ou alquila C1-4, X4 é CH ou N, e X5 é uma ligação ou NH.
[015]Preferivelmente, R1 é benzotiazolila, isotiazolila, isoxazolila, fenila, pirazolila ou piridinila.
[016]Preferivelmente, R1 é fenila, em que o R1 é piperazinila substituída com alquila C1-4; morfolino; -CO-(molpolino); -N(alquila C1-4)2; -NHCO(alquenila C2-4); - NHCO(pirrolidinila); alcóxi C1-4 substituído com -N(alquila C1-4)2; fenóxi; pirazolila não substituída ou substituída com uma ou duas alquila C1-4; ou pirrolidinila. Mais preferivelmente, R3 é alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1-4)2.
[017]Preferivelmente, R1 é pirazol, em que o R1 é benzila substituída com alcóxi C1-4; uma ou duas alquila C1-4 não substituída ou substituída com morfolino, - N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou -CONH(alquila C1-4); halolaquila C1-4; cicloalquila C3-6; ou tetra-hidropiranila. Mais preferivelmente, R3 é alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1-4)2; ou alquinila C2-4.
[018]Preferivelmente, R1 é benzotiazolila não substituída, isotiazolila substituída com alquila C1-4 ou isoxazolila não substituída. Mais preferivelmente, R3 é alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1-4)2; ou alquinila C2-4.
[019]Preferivelmente, R1 é benzotiazolila não substituída; isotiazolila substituída por alquila C1-4; isoxazolila não substituída ou substituída por alquila C1-4; pirazolila substituída por benzila substituída por alcóxi C1-4, uma ou duas alquila C1-4 não substituída ou substituída por morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou -CONH(alquila C1-4), haloalquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou tetra-hidropiranila; fenila substituída por piperazinila substituída por alquila C1-4, morfolino, -CO- (morfolino), morfolino e halogênio, -N(alquila C1-4)2, -NHCO(alquenila C2-4), - NHCO(pirrolidinila), alcóxi C1-4 substituído por -N(alquila C1-4)2, fenóxi, pirazolila não substituída ou substituída por uma ou duas alquila C1-4 ou pirrolidinila; ou piridinila não substituída.
[020]Preferivelmente, R2 é hidrogênio, metila ou flúor.
[021]Preferivelmente, R3 é -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, - C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(ciclopentila), -C(CN)=CH(ciclopropila), - C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C=CCH3, -CHCCH2CH3 ou -C=C- (ciclopropila).
[022]Preferivelmente, X1 é CH ou N.
[023]Preferivelmente, X2 é CR5 e R5 é hidrogênio, metila, flúor, cloro, ciano, ou metiltio.
[024]Preferivelmente, X3 é NH, N(CH3), S ou O.
[025]Preferivelmente, X4 é N, e X5 é uma ligação; ou X4 é CH e X5 é NH.
[026]Preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-1: [Fórmula Química 1-1]
Figure img0002
na Fórmula Química 1-1, R’ é -NHCO(alquenila C2-4); -NHCO(pirrolidinila); ou pirazolila não substituída ou substituída com duas alquila C1-4, R3 é alquila C1-4 não substituída ou substituída com ciano; ou alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N (alquila C1-4).
[027]Preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-2: [Fórmula Química 1-2]
Figure img0003
na Fórmula Química 1-2, X1 é CH ou N, R’ é piperazinila não substituída ou substituída com alquila C1-4; morfolino; - CO-(molpolino); -N(alquila C1-4)2; alcóxi C1-4 não substituído ou substituído com - N(alquila C1-4)2; fenóxi; pirazolila não substituída ou substituída com uma ou duas alquila C1-4; ou pirrolidinila, e R5 é hidrogênio ou halogênio.
[028]Preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-3: [Fórmula Química 1-3]
Figure img0004
na Fórmula Química 1-3, X1 é CH ou N, Ra é benzila não substituída ou substituída com alcóxi C1-4; alquila C1-4 não substituída ou substituída com morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou - CONH(alquila C1-4); haloalquila C1-4; cicloalquila C3-6; ou tetra-hidropiranila, Rb é hidrogênio ou alquila C1-4, R3 é alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1- 4)2; ou alquinila C2-4, e R5 é hidrogênio ou halogênio.
[029]Exemplos representativos dos compostos representados pela Fórmula Química 1 são como se seguem: 1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 2) (R)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, 3) (S)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, 4) (R)-1-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 5) (R)-1-(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 8) (R)-1-(3-(2-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 9) (R)-1-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 12) (R)-1-(3-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 13) (R)-1-(3-(2-(4-fenoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 14) (R)-1-(3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 16) (R)-1-(3-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 21) (R)-1-(3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 22) (R)-1-(3-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 23) (R)-1-(3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 24) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida, 27) 1-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 28) 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 29) N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)ciclo-hexil)acrilamida, 30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 32) (R)-1-(3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 33) (R)-1-(3-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 34) (R)-1-(3-(6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 35) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 36) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 37) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 38) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 39) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 40) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 41) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 42) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 43) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 44) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 45) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 46) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 47) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 48) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 49) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 50) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 51) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 52) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 53) (R)-1-(3-(6-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 54) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 55) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 56) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 57) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 58) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 59) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 60) (R)-2-(4-((4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-5-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 61) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 62) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 63) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 64) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 65) (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 66) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 67) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 68) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 69) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 70) (R)-1-(3-((2-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 71) (R)-1-(3-((6-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 73) (R)-1-(3-((6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 75) (R)-1-(3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 78) (R)-1-(3-((2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 79) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-il)prop-2-en-1-ona, 80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)amino)-5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 81) (R)-1-(3-((2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 82) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 83) (R)-1-(3-((5-fluoro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 85) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 87) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-il)prop-2-en-1-ona, 88) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 89) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 90) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 91) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 92) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 93) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 94) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 95) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 96) (R)-1-(3-((5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 97) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((2-fluoro-4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 98) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 99) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((5-metilisoxazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 100) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 101) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 102) (R)-1-(3-((2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 104) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 105) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 108) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 109) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 110) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 111) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 112) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 113) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 114) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 115) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 116) (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 117) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(5-metilisoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 118) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 119) (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 120) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 121) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 122) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 123) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 124) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 125) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3-il)amino)-3-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 127) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 128) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 129) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 130) (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 131) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 136) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 137) (R)-1-(3-((5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 138) 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 139) (R)-3-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 140) (R,E)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona, 141) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-in-1-ol, 142) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)pent-2-in-1-ol, 143) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ol, 144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 146) (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 147) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 148) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 149) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 150) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 151) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 152) (R)-1-(3-((2-((4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 153) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 154) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 155) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 156) (R,E)-4-((1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 157) (R,E)-4-((1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 158) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 159) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila, 161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila, 162) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 163) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila, 164) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 165) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopentilacrilonitrila, 166) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 167) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 168) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila, 170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila, 171) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 172) (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 173) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 174) (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 175) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 176) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 177) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 178) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 179) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 180) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 181) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 182) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 183) 2-cloro-1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)ethan-1-ona, 184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 185) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 186) (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 187) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 188) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 189) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 191) (R)-1-(3-((6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 192) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, e 193) 1-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[030]Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma de sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais, sais comumente usados na técnica, tais como sais de adição de ácido formados por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados sem limitação. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como usado aqui, refere-se a qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico do composto representado pela Fórmula Química 1, cuja concentração é relativamente não tóxica e inofensiva a um paciente e ativa eficazmente e cujos efeitos colaterais não degradam a eficácia benéfica dos compostos acima.
[031]Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos por métodos convencionais usando ácidos orgânicos ou inorgânicos. Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado dissolvendo-se o composto representado pela Fórmula Química 1 em um solvente orgânico miscível em água, por exemplo, acetona, metanol, etanol ou acetonitrila, seguido por adição de um ácido orgânico ou um ácido inorgânico, e filtração e secagem dos cristais precipitados. Alternativamente, pode ser preparado removendo-se um solvente ou uma quantidade excessiva de ácido a partir da mistura de reação adicionada com ácido sob pressão reduzida, seguido por secagem do resíduo, ou adicionando-se um diferente solvente orgânico e depois filtrando-se o sal precipitado. Neste momento, os sais preferidos podem incluir sais derivados de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido toluenossulfônico e semelhantes.
[032]Um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto da Fórmula Química 1 pode ser usado como um intermediário ao preparar o composto da Fórmula Química 1, ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
[033]O composto da Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção não inclui apenas sais farmaceuticamente aceitáveis deste, mas todos os solvatos e hidratos que podem ser preparados deste, e também inclui todos os possíveis estereoisômeros. O solvato, o hidrato e o estereoisômero do composto da Fórmula Química 1 podem ser preparados e usados a partir do composto da Fórmula Química 1 usando os métodos comuns.
[034]Além disso, o composto da Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode ser preparado em uma forma cristalina ou em uma forma não cristalina, e quando o composto da Fórmula Química 1 é preparado em uma forma cristalina, pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado. Na presente invenção, o composto da Fórmula Química 1 não pode apenas incluir um hidrato estequiométrico, mas inclui um composto contendo várias quantidades de água. O solvato do composto da Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção inclui tanto os solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos.
[035]Além disso, como um exemplo, a presente invenção pode produzir o composto representado pela Fórmula Química 1 através do Esquema de Reação 1 abaixo. [Esquema de Reação 1]
Figure img0005
Figure img0006
(no Esquema de Reação 1, X1 a X3 e R1 a R3 são como previamente definidos, e quando X4 é N, X5 é uma ligação, e quando X4 é CH, X5 é NH, e Z é halogênio. Preferivelmente, Z é cloro)
[036]A etapa i é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-3 reagindo-se um composto representado pela Fórmula Química 1-1 com um composto representado pela Fórmula Química 1-2. A reação é preferivelmente realizada na presença de N,N-di-isopropiletilamina na temperatura ambiente a alta temperatura, e o solvente é preferivelmente etanol.
[037]A etapa ii é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-4 eliminando-se um grupo de proteção de um composto representado pela Fórmula Química 1-3. A reação é preferivelmente realizada sob uma condição de ácido clorídrico (preferivelmente, condição de ácido clorídrico 6 N), e o solvente é preferivelmente metanol.
[038]A etapa iii é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-5 reagindo-se um composto representado pela Fórmula Química 1-4 com R3-cloreto de acila. A reação é preferivelmente realizada a -20 °C a 0 °C sob condições de trietilamina ou hidrogenocarbonato de sódio. Além disso, o solvente é preferivelmente diclorometano ou uma solução mista de tetra-hidrofurano e água. Alternativamente, a etapa iii pode ser realizada reagindo-se um R3-ácido carboxílico em vez de um R3-cloreto de acila. Neste caso, a reação é preferivelmente realizada sob as condições de N,N-di-isopropiletilamina, 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio na temperatura ambiente, e o solvente é preferivelmente tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida.
[039]A etapa iv é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1 reagindo-se um composto representado pela Fórmula Química 15 com R1-NH2. A reação é preferivelmente realizada a uma temperatura alta sob condições de ácido trifluoroacético, e o solvente é preferivelmente 2-butanol.
[040]Além disso, como mostrado no Esquema de Reação 1 acima, partindo do composto representado pela Fórmula Química 1-3, o composto representado pela Fórmula Química 1-6, o composto representado pela Fórmula Química 1-7 e o composto representado pela Fórmula Química 1 podem ser preparados nesta ordem, e cada uma das Etapas iv, ii e iii é a mesma como descrita acima, exceto para os reagentes.
[041]Além disso, como um exemplo, a presente invenção pode produzir o composto representado pela Fórmula Química 1 através do Esquema de Reação 2 abaixo. [Esquema de Reação 2]
Figure img0007
(no Esquema de Reação 2, X1 a X3 e R1 a R3 são como previamente definidos, e quando X4 é N, X5 é uma ligação, e quando X4 é CH, X5 é NH. Y é 4-metilbenzil sulfonila ou 2-(trimetilsilil)etoximetila, Z é halogênio, e preferivelmente Z é cloro)
[042]A etapa v é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-9 reagindo-se um composto representado pela Fórmula Química 1-1 com um composto representado pela Fórmula Química 1-8. A reação é preferivelmente realizada a uma temperatura de 0 °C ou menos sob uma condição básica, e o solvente é preferivelmente acetona ou N,N-dimetilformamida.
[043]A etapa i é uma etapa para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-10 a partir do composto representado pela Fórmula Química 1-9, que é o mesmo como na Etapa i do Esquema de Reação 1 exceto para os reagentes.
[044]A etapa vi é uma etapa de preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-11 reagindo-se um composto representado pela Fórmula Química 1-10 com R1-NH2. A reação é preferivelmente realizada a uma temperatura de 100 °C a 120 °C sob condições de um ligante, um catalisador de paládio e uma base, e o solvente é preferivelmente 1,4-dioxano.
[045]A etapa ii é uma etapa para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-12 a partir do composto representado pela Fórmula Química 1-11, que é o mesmo como na Etapa ii do Esquema de Reação 1 exceto para os reagentes.
[046]A etapa iii é uma etapa para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-13 a partir do composto representado pela Fórmula Química 1-12, que é o mesmo como na Etapa iii do Esquema de Reação 1 exceto para os reagentes.
[047]A etapa vii é uma etapa para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1 eliminando Y a partir de um composto representado pela Fórmula Química 1-13. Quando Y é 4-metilbenzilsulfonila, a reação é preferivelmente realizada a uma temperatura de 40 °C a 60 °C sob uma condição básica, e o solvente é preferivelmente metanol. Além disso, quando Y é 2-(trimetilsilil)etoximetila, a reação é preferivelmente realizada na temperatura ambiente sob condições de ácido trifluoroacético. O solvente é preferivelmente diclorometano.
[048]Além disso, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1-15 como mostrado no seguinte Esquema de Reação 3 quando X2 é CR5 e R5 é halogênio. O composto representado pela Fórmula Química 1-15 pode ser usado como o composto representado pela Fórmula Química 1-1 no Esquemas de Reação 1 e 2. [Esquema de Reação 3]
Figure img0008
(no Esquema de Reação 3, X1 e R5 são como previamente definidos, e Z é halogênio. Preferivelmente, Z é cloro)
[049]A etapa viii é uma etapa para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-15 a partir do composto representado pela Fórmula Química 1-14. A reação é preferivelmente realizada na temperatura ambiente a 60 °C na presença de N-halossuccinimida, e o solvente é preferivelmente N,N-dimetilformamida.
[050]Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças que são associadas com ações inibitórias de quinase, compreendendo o composto representado pela Fórmula Química 1, ou um sal hidrato, solvato ou isômero farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
[051]Neste caso, as doenças que são associadas com ações inibitórias de quinase inclui doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas ou doenças hiperproliferativas e doenças mediadas por imunidade.
[052]Como usado aqui, o termo “prevenção” refere-se a qualquer ação para retardar ou inibir a ocorrência, disseminação ou recorrência das doenças acima mencionadas pela administração da composição da presente invenção, e “tratamento” refere-se a qualquer ação para melhorar ou mudar os sintomas das doenças acima para a melhor administração da composição da presente invenção.
[053]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em tipos de administrações orais ou parenterais de acordo com uma prática farmacêutica padrão. Estas formulações podem conter aditivos tais como veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável além do ingrediente ativo.
[054]Veículos adequados incluem, por exemplo, solução salina fisiológica, polietilenoglicol, etanol, óleo vegetal e miristato de isopropila, e semelhantes. Diluentes incluem, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina e semelhantes, mas não são limitados a estes. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes comumente usados na preparação de soluções de injeção. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados em unguentos ou cremes para aplicação tópica.
[055]As formas de dosagem farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem incluir usando os compostos na forma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, e usando os compostos sozinhos ou como uma combinação e/ou uma mistura adequada juntamente com outros compostos farmaceuticamente ativos.
[056]Os compostos da presente invenção podem ser formulados em soluções de injeção dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se os compostos em um solvente solúvel em água tal como solução salina normal, dextrose a 5 % ou um solvente não aquoso tal como glicerídeo de ácido graxo sintético, éster graxo ácido mais alto ou propileno glicol. As formulações da presente invenção podem incluir aditivos convencionais tais como solubilizadores, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsificadores, estabilizadores e preservantes.
[057]Uma dose preferida do composto da presente invenção pode ser variada de acordo com a condição e peso de um paciente, a severidade de uma doença, o tipo de um fármaco, e a via e duração de administração, mas pode ser adequadamente selecionada por aqueles habilitados na técnica. De modo a obter os efeitos desejáveis, entretanto, o composto da presente invenção pode ser administrado diariamente a uma dose de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corpóreo), e preferivelmente 0,001 a 100 mg/kg (peso corpóreo). A administração pode ser realizada uma vez por dia ou em doses divididas por dia através uma via oral ou parenteral. Dependendo do método de administração, a composição pode conter o composto da presente invenção em uma quantidade de 0,001 a 99 % em peso, preferivelmente 0,01 a 60 % em peso.
[058]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada em mamíferos tais como um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano, através de várias vias. A administração pode ser realizada através de todos os métodos possíveis, por exemplo, oral, retal, injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-endometrial e intra-cerebroventricular.
EFEITOS VANTAJOSOS
[059]O composto representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou isômero do mesmo pode ser proveitosamente usado para a prevenção ou tratamento de doenças que são associadas com ações inibitórias de quinase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[060]Abaixo, a presente invenção será descrita em mais detalhe por via de exemplos. Entretanto, estes exemplos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitativos do escopo da presente invenção para estes exemplos. Exemplo de Preparação 1: Preparação de 1(R)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0009
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[061]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500,0 mg, 2,7 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695,0 μL, 4,0 mmol) e (R)- 3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butila (639,3 mg, 4,0 mmol) foram adicionados a esta. Depois de agitar a mistura de reação a 110 °C por 12 horas, a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (900,0 mg, rendimento: 98,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-2-cloro-N-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[062]A (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- carboxilato de terc-butila (474,0 mg, 1,4 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,19 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[063]Depois que cloridreto (R)-2-cloro-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (500,0 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL), trietilamina (725,3 μL, 5,2 mmol) foi adicionada a 0 °C e depois a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (155,0 μL, 1,9 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguindo agitação a 0 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (250,0 mg, rendimento: 66,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,02 (s, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 - 5,68 (m, 1H), 4,60 - 4,28 (m, 2H), 4,06 - 4,02 (m, 1H), 3,25 - 2,96 (m, 2H), 2,14 - 2,12 (m, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,81 - 1,78 (m, 1H), 1,67 - 1,63 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[064](R)-1-(3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop- 2-ona (27,0 mg, 0,09 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (11,5 mg, 0,06 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (6,9 μL, 0,07 mmol) foi adicionado a estas e a mistura de reação foi reagida a 110 °C por 12 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,3 mg, rendimento: 6,4 %) RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,55 - 7,52 (m, 2H), 6,92 - 90 (m, 2H), 6,84 - 6,50 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,28 - 6,03 (m, 1H), 5,80 - 5,46 (m, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 3H), 3,16 - 3,13 (m, 5H), 2,67 - 2,63 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,89 (m, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 2: Preparação de (R)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida,
Figure img0010
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[065]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 16,0 mmol) foi dissolvida em acetona (20,0 mL), cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (4,6 g, 23,9 mmol) foi adicionado a esta. Depois de arrefecer a 0 °C, solução de hidróxido de sódio 2 M (12,0 mL) foi lentamente adicionada às gotas e depois agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,9 g, rendimento: 80,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de (R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[066]Depois que 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (382,0 μL, 2,2 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (322,0 mg, 1,6 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (681,0 mg, rendimento: 92,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,55 (m, 2H), 1,40 - 1,37 (m, 9H) Etapa 3: Preparação de N-(3-nitrofenil)pirrolidina-1-carboxamida
[067]Depois que 1-isocianato-3-nitrobenzeno (1,0 g, 6,1 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10,0 mL), pirrolidina (0,6 mL, 7,3 mmol) foi adicionada a este. A mistura de reação foi deixada reagir por 1 hora e depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,3 g, rendimento: 89,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 3,49 - 3,47 (m, 4H), 1,98 (s, 4H) Etapa 4: Preparação de N-(3-aminofenil)pirrolidina-1-carboxamida
[068]Depois que N-(3-nitrofenil)pirrolidina-1-carboxamida (1,3 g, 5,5 mmol) foi dissolvida em metanol (30,0 mL), níquel Raney em excesso foi adicionado a esta e substituído com gás hidrogênio. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para obter um composto do título (1,1 g, rendimento: 100,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,88 - 6,85 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,18 (s, 4H), 1,83 (s, 4H) Etapa 5: Preparação de (R)-3-((2-((3-(pirrolidin-1-carboxamido)fenil)amino)-7- tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[069]Depois que (R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (200,0 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (2,0 mL), N-(3-aminofenil)pirrolidina-1-carboxamida (73,8 mg, 0,4 mmol), acetato de paládio (4,0 mg, 0,02 mmol), 4,5-bis-9,9-dimetilxanteno (20,8 mg, 0,04 mmol) e carbonato de césio (234,1 mg, 0,7 mmol) foram adicionados a este. A mistura de reação foi reagida a 120 °C por 30 minutos usando micro-ondas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (190,0 mg, rendimento: 78,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 6,91 - 6,89 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,72 - 3,69 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 7H), 2,33 (m, 3H), 1,95 - 1,90 (m, 6H), 1,69 - 1,64 (m, 2H), 1,59 - 1,56 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 9H) Etapa 6: Preparação de cloridreto de (R)-N-(3-((4-(piperidin-3-ilamino)-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
[070]A (R)-3-((2-((3-(pirrolidin-1-carboxamido)fenil)amino)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butila (190,0 mg, 0,3 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, quantidade excessiva) foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 3H), 3,69 - 3,66 (m, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 5H), 2,98 - 2,94 (m, 1H), 2,82 - 2,80 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 7H), 1,79 - 1,75 (m, 1H) Etapa 7: Preparação de (R)-N-(3-((4-(1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
[071]Depois que cloridreto de (R)-N-(3-((4-(piperidin-3-ilamino)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidin-1-carboxamida (160,8 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL), trietilamina (110,0 μL, 0,8 mmol) foi adicionada a este a 0 °C e agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (60,6 μL, 0,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (250,0 mg, rendimento: 66,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,31 - 6,99 (m, 5H), 6,85 - 6,45 (m, 2H), 6,30 - 5,94 (m, 1H), 6,80 - 5,32 (m, 1H), 4,30 - 4,07 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 3,10 - 2,70 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,94 (s, 4H), 1,89 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 2H) Etapa 8: Preparação de (R)-N-(3-((4-(1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d)pirimidin-2-ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida
[072](R)-N-(3-((4-(1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida (25,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em metanol (1,0 mL). Hidróxido de potássio (4,5 mg, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada a 50 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,0 mg, rendimento: 11,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 6,43 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,31 - 6,00 (m, 1H), 5,81 - 5,41 (m, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 4H), 3,43 - 3,17 (m, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,92 (m, 4H), 1,82 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 3: Preparação de (S)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida,
Figure img0011
[073] Um composto do título (10 mg, rendimento: 25,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 2, exceto que (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 2. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 6,43 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,31 - 6,00 (m, 1H), 5,81 - 5,41 (m, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 4H), 3,43 - 3,17 (m, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,92 (m, 4H), 1,82 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 4: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona,
Figure img0012
[074] Um composto do título (9,6 mg, rendimento: 20,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-morfolinoanilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,55 - 7,50 (m, 2H), 6,90 - 6,88 (m, 2H), 6,74 - 6,63 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,41 - 6,02 (m, 1H), 5,80 - 5,45 (m,1H0, 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,83 - 3,81 (m, 4H), 3,05 - 3,03 (m, 4H), 2,79 - 2,73 (m, 3H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 1H), 1,75 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 5: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0013
[075] Um composto do título (5,6 mg, rendimento: 11,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-(pirrolidin-1-il)anilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,45 - 7,36 (m, 2H), 6,85 - 6,50 (m, 4H), 6,47 (s, 1H), 6,39 - 6,05 (m, 1H), 5,85 - 5,54 (m, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,26 - 3,05 (m, 6H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,00 - 1,98 (m, 4H), 1,92 - 1,90 (m, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 3H) Exemplo 6: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0014
[076] Um composto do título (17,3 mg, rendimento: 34,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)anilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,86 - 7,84 (m, 2H), 7,24 - 7,23 (m, 2H), 7,04 - 6,68 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,24 - 6,01 (m, 2H), 5,76 - 5,50 (m, 1H), 4,35 - 4,11 (m, 2H), 3,50 - 2,74 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,87 - 1,60 (m, 3H) Exemplo 7: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0015
[077] Um composto do título (10,0 mg, rendimento: 19,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-(2-(dietilamino)etóxi)anilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,54 - 7,50 (m, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 6,74 - 6,50 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,30 - 6,06 (m, 1H), 5,80 - 5,46 (m, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 1H), 2,92 - 2,90 (m, 3H), 2,72 - 2,66 (m, 5H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,91 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,59 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 6H) Exemplo 8: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0016
[078] Um composto do título (6,9 mg, rendimento: 13,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que (4-aminofenil)(morfolino)metanona foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,84 - 7,79 (m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 2H), 6,82 - 6,80 (m, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,27 - 6,03 (m, 1H), 5,80 - 5,46 (m, 1H), 4,40 - 4,16 (m, 2H), 3,68 - 3,57 (m, 9H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 2,15 - 1,93 (m, 1H), 1,85 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 9: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0017
[079] Um composto do título (8,1 mg, rendimento: 18,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que N,N-dimetilbenzeno-1,4-diamina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,48 - 7,43 (m, 2H), 6,83 - 6,47 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 6,27 - 6,02 (m, 1H), 5,78 - 5,46 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 2H), 3,26 - 3,07 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 2,14 - 2,13 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 2H) Exemplo 10: Preparação de (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0018
[080] Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 19,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)anilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 2H), 6,44 - 6,42 (m, 1H), 6,23 - 6,03 (m, 2H), 5,85 - 5,55 (m, 1H), 4,36 - 4,00 (m, 2H), 3,67 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 3,13 (m, 1H), 2,77 - 2,74 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 - 2,05 (m, 1H), 1,86 - 1,48 (m, 3H) Exemplo 11: Preparação de (S)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0019
[081] Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 19,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,58 - 7,51 (m, 2H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,50 - 6,41 (m, 2H), 6,28 - 6,03 (m, 1H), 5,80 - 5,46 (m, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,89 (m, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 12: Preparação de (R)-1-(3-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0020
[082] Um composto do título (7,5 mg, rendimento: 29,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que benzo[d]tiazol-6-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,97 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 6,81 - 6,43 (m, 3H), 6,27 - 5,93 (m, 1H), 5,80 - 5,33 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 3,26 - 2,74 (m, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 1,94 - 1,93 (m, 1H), 1,68 - 1,63 (m, 2H) Exemplo 13: Preparação de (R)-1-(3-(2-(4-fenoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0021
[083] Um composto do título (6,0 mg, rendimento: 12,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 4-fenoxianilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,37 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 7,03 - 6,98 (m, 3H), 6,71 - 6,49 (m, 2H), 6,37 - 6,10 (m, 1H), 5,70 - 5,58 (m, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,85 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,53 (m, 2H) Exemplo 14: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0022
[084] Um composto do título (10,0 mg, rendimento: 28,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-metil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,84 - 6,52 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,25 - 6,07 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,27 - 2,80 (m, 2H), 2,17 - 2,14 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 15: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0023
[085] Um composto do título (14,0 mg, rendimento: 30,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 - 7,99 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 6,83 - 6,52 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,26 - 6,05 (m, 2H) 5,79 - 5,50 (m, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 2H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 2H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 2,16 - 2,13 (m, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 16: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0024
[086] Um composto do título (7,0 mg, rendimento: 24,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,0,2 (m, 1H), 6,77 - 6,57 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,25 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,52 (m, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 2H), 3,16 - 3,14 (m, 1H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,64 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 17: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0025
[087]Um composto do título (6,5 mg, rendimento: 27,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,74 - 6,52 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,26 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,51 (m, 1H), 4,23 - 4,19 (m, 3H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,16 - 3,14 (m, 1H), 2,18 - 2,17 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,65 - 1,63 (m, 2H) Exemplo 18: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0026
[088]Um composto do título (17,5 mg, rendimento: 34,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,73 - 6,56 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,40 - 6,07 (m, 1H), 5,78 - 5,51 (m, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 4H), 3,65 - 3,64 (m, 4H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 3H), 2,46 (s, 4H), 2,18 - 2,13 (m, 1H), 1,94 - 1,92 (m, 1H), 1,62 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 19: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0027
[089]Um composto do título (4,5 mg, rendimento: 10,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(2-(dietilamino)etil-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,74 - 6,57 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,41 - 6,08 (m, 1H), 5,78 - 5,52 (m, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 4H), 3,31 - 3,12 (m, 1H), 3,02 - 2,92 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 6H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,34 - 1,29 (m, 4H) Exemplo 20: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0028
[090]Um composto do título (9,0 mg, rendimento: 17,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,23 - 7,22 (m, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 3H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,21 - 6,18 (m, 1H), 5,73 - 5,71 (m, 1H), 5,24 - 5,19 (m, 2H), 4,13 - 4,11 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,38 - 3,01 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 1H), 1,69 - 1,49 (m, 2H) Exemplo 21: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0029
[091] Um composto do título (15,0 mg, rendimento: 36,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,73 - 6,52 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,26 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,51 (m, 1H), 4,23 - 4,21 (m, 3H), 4,20 - 4,07 (m, 3H), 3,28 - 3,08 (m, 1H), 2,16 - 2,14 (m, 1H),1,92 - 1,90 (m, 1H), 1,61 - 1,59 (m, 1H), 1,39 - 1,23 (m, 2H) Exemplo 22: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0030
[092] Um composto do título (3,5 mg, rendimento: 8,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (d, 1H), 6,73 - 6,56 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,40 - 6,39 (m, 1H), 5,35 - 5,33 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,14 (m, 1H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 23: Preparação de (R)-1-(3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0031
[093] Um composto do título (4,5 mg, rendimento: 11,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que isoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,04 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 6,78 - 6,57 (m, 2H), 6,43 - 6,12 (m, 1H), 5,56 - 5,34 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,93 - 1,91 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 24: Preparação de (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
Figure img0032
[094] Um composto do título (11,9 mg, rendimento: 40,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 6,86 - 6,50 (m, 1H), 6,27 - 6,09 (m, 1H), 5,80 - 5,56 (m, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 2H), 3,97 - 3,41 (m, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,64 - 1,60 (m, 1H0, 1,45 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 25: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0033
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[095] Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500,0 mg, 2,7 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695,0 μL, 4,0 Mmol) e (R)- 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (639,3 mg, 4,0 eq) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (900,0 mg, rendimento: 98 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) Etapa 2: Preparação de (R)-2-cloro-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-4-amina
[096]A (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (474,0 mg, 1,4 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para obter um composto do título sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,52- 4,49 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,19 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
[097]Depois que ácido 2-butenoico (84,1 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 mL), N,N-di-isopropiletilamina (69,2 mg, 0,4 mmol) e 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio (90,6 mg, 0,2 mmol) foram adicionados a este e agitados por 30 minutos. (R)-2-cloro- N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-3-amina (50,0 mg, 0,2 mmol) foi adicionada a esta mistura de reação, seguido por agitação na temperatura ambiente por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (49,0 mg, rendimento: 77,8 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,03 - 7,01 (m, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 4,45 - 3,83 (m, 3H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 1,92 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
[098](R)-1-(3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)amino)piperidin-1-il)but- 2-in-1-ona (25,0 mg, 0,08 mmol) e 2,2-difluoroetil-1H-pirazol-4-amina (7,2 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (4,8 μL, 0,06 mmol) foi adicionado à mistura de reação e reagido a 110 °C por 5 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (5,1 mg, rendimento: 24,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 6,76 - 6,73 (m, 1H), 6,44 - 6,38 (m, 1H), 6,30 - 6,06 (m, 1H), 5,60 - 4,29 (m, 6H), 3,29 - 3,15 (m, 1H), 2,15 - 2,11 (m, 1H). 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,91 (m, 1H), 1,85 - 1,65 (m, 4H) Exemplo 26: Preparação de (R)-N-(3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
Figure img0034
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[099]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500,0 mg, 2,7 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695,0 μL, 4,0 mmol) e (R)- 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (639,3 mg, 4,0 eq) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (900,0 mg, rendimento: 98,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,06 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 1H), 3,80 - 3,30 (m, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) Etapa 2: Preparação de (R)-2-cloro-N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[0100]A (R)-3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (474,0 mg, 1,4 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida para obter um composto do título sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,11 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,19 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0101]Depois que ácido cianoacético (40,6 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3,0 mL), N,N-di-isopropiletilamina (140 μL, 0,8 mmol) e 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]-piridínio (181,3 mg, 0,4 mmol) foram adicionados a este e agitados por 30 minutos. (R)-2-cloro- N-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100,0 mg, 0,3 mmol) foi adicionada a esta mistura de reação e agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (49,0 mg, rendimento: 77,8 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,99 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,84 - 3,62 (m, 1H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,85 - 1,82 (m, 1H), 1,72 - 1,70 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de N-(3-nitrofenil)acrilamida
[0102]3-Nitroanilina (300,0 mg, 2,2 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (3,0 mL) à qual trietilamina (450,0 μL, 3,3 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois de arrefecer a 0 °C, cloreto de acriloila (260,0 μL, 3,3 mmol) foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (365,0 mg, rendimento: 87,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 6,45 - 6,42 (m, 2H), 5,83 (s, 1H) Etapa 5: Preparação de N-(3-aminofenil)acrilamida
[0103]N-(3-nitrofenil)acrilamida (365,0 mg, 1,9 mmol) foi dissolvida em etanol (3,0 mL). Cloreto de estanho (857,0 mg, 3,8 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a 100 °C por 2 horas e depois neutralizada com solução de hidróxido de sódio 1 N. A mistura de reação foi extraída com diclorometano e concentrada sob pressão reduzida para obter um composto do título (300,3 mg, rendimento: 98,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,47 (s, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,45 - 6,42 (m, 1H), 6,30 - 6,21 (m, 1H), 5,74 - 5,72 (m, 1H) Etapa 6: Preparação de (R)-N-(3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida
[0104](R)-1-(3-((2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (25,0 mg, 0,08 mmol) e N-(3-aminofenil)acrilamida (7,2 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (4,8 μL, 0,06 mmol) foi adicionado à mistura de reação e reagido a 110 °C por 5 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (5,1 mg, rendimento: 24,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,22 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 7,95 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,47 - 6,42 (m, 2H), 6,37 - 6,31 (m, 1H), 5,76 - 5,73 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 1H), 2,17 - 2,15 (m, 1H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,85 - 1,83 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 27: Preparação de 1-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop- 2-en-1-ona
Figure img0035
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0105]2,4-Dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 15,9 mmol) e cloreto de 4- toluenossulfonila (3,7 g, 23,9 mmol) foram dissolvidas em acetona (20,0 mL). Depois de arrefecer a 0 °C, solução de hidróxido de sódio 2 M (12,0 ml) foi lentamente adicionada às gotas a estas, agitada por 2 horas, e depois filtrada através de acetona para obter um composto do título (2,9 g, rendimento: 80,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de (3R, 4R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0106]2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 5,1 mmol) e (3R,4R)-1-benzil-N,4-dimetilpiperidin-3-amina (965,0 mg, 5,1 mmol) foram dissolvidas em etanol (20,0 mL). N,N-Di-isopropiletilamina (4,2 g, 30,6 mmol) foi adicionada às gotas a estas e reagida a 110 °C por 12 horas, depois concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi isolado com cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,3 g, rendimento: 85,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 7H), 6,62 (s, 1H), 3,76 - 3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,31 (m, 3H), 2,89 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 3H), 0,88 (s, 3H) Etapa 3: Preparação de (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0107]Depois que (3R,4R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol), acetato de paládio (3,04 mg, 0,02 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (7,87 mg, 0,01 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (53,26 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (184 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1,0 mL), e a mistura foi reagida a 120 °C usando um aparelho de micro-ondas por 30 minutos. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (75,0 mg, rendimento: 65,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 4H), 7,20 - 7,16 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,72 (t, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 4H), 2,65 (d, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,56 (s, 1H), 0,89 (d, 3H) Etapa 4: Preparação de (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[0108]Depois que (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em metanol (3,0 mL), hidróxido de potássio (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado a este. Depois de reagir a 70 °C por 12 horas, o metanol foi removido, e água e éter dietílico foram adicionados. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (80,0 mg, rendimento: 88,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 4H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,72 (t, 1H), 2,70 (s, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,57 (s, 1H), 0,88 (d, 3H) Etapa 5: Preparação de N4-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4- ((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
[0109]Depois que (3R, 4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (70,0 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol, um excesso de 10 % em peso de carbono de paládio foi adicionado e substituído com gás hidrogênio. Depois de agitação por 5 horas, a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para obter um composto do título (65,0 mg, rendimento: 98,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,74 (t, 1H), 2,72 (s, 4H), 2,66 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,99 (d, 3H) Etapa 6: Preparação de 1-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0110]N4-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-((3R,4R)-4- metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (40 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em diclorometano (1,0 mL) à que trietilamina (40,0 μL, 0,3 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois de arrefecer a 0 °C, cloreto de acriloila (8,0 μL, 0,1 mmol) foi adicionado, seguido por agitação por 2 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (11,0 mg, rendimento: 23,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,16 (d, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,83 - 6,39 (m, 2H), 6,345 - 6,19 (m, 1H), 5,77 - 5,65 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,81 - 3,77 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,22 (s, 4H), 2,64 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,64 (s, 1H), 1,59 (s, 1H), 0,99 - 0,97 (m, 3H) Exemplo 28: Preparação de 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3- oxopropanonitrila
Figure img0036
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina
[0111]2,4-Dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 15,9 mmol) e cloreto de 4- toluenossulfonila (3,7 g, 23,9 mmol) foram dissolvidos em acetona (20,0 mL). Depois de arrefecer a 0 °C, solução de hidróxido de sódio 2 M (12,0 mL) foi lentamente adicionada às gotas, seguido por agitação por 2 horas, e depois lavada e filtrada com acetona para obter um composto do título (2,9 g, rendimento: 80,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de (3R, 4R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0112]2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 5,1 mmol) e (3R, 4R)-1-benzil-N,4-dimetilpiperidina-3-amina (965,0 mg, 5,1 mmol) foram dissolvidas em etanol (20,0 mL). N,N-Di-isopropiletilamina (4,2 g, 30,6 mmol) foi adicionada às gotas e a mistura foi reagida a 110 °C por 12 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,3 g, rendimento: 85,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 7H), 6,62 (s, 1H), 3,76 - 3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,31 (m, 3H), 2,89 - 2,45 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 3H), 0,88 (s, 3H) Etapa 3: Preparação de (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0113]Depois que (3R,4R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol), acetato de paládio (3,04 mg, 0,02 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (7,87 mg, 0,01 mmol), 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (53,26 mg, 0,2 mmol) e carbonato de césio (184 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em dioxano (1,0 mL), a mistura foi reagida a 120 °C usando um aparelho de micro-ondas por 30 minutos. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (75,0 mg, rendimento: 65 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 4H), 7,20 - 7,16 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,72 (t, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (s, 4H), 2,65 (d, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,56 (s, 1H), 0,89 (d, 3H) Etapa 4: Preparação de (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[0114]Depois que (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em metanol (3,0 mL), hidróxido de potássio (16,0 mg, 0,4 mmol) foi adicionado a este. Depois de reagir a 70 °C por 12 horas, metanol foi removido, e água e éter dietílico foram adicionados. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter 80,0 mg (rendimento: 88,0 %) do composto do título (80,0 mg, rendimento: 88,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 4H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,72 (t, 1H), 2,70 (s, 4H), 2,67 (d, 1H), 2,52 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,57 (s, 1H), 0,88 (d, 3H) Etapa 5: Preparação de N4-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4- ((3R,4R)-4-metilpiperidin-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
[0115]Depois que (3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (70,0 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol, um excesso de 10 % em peso carbono de paládio foi adicionado e substituído com gás hidrogênio. A mistura de reação foi agitada por 5 horas, filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para obter um composto do título (65,0 mg, rendimento: 98,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,74 (t, 1H), 2,72 (s, 4H), 2,66 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 0,99 (d, 3H) Etapa 6: Preparação de 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metila 2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin7-1-il)-3-oxopropanonitrila
[0116]Depois que N4-metil-N2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N4-((3R,4R)-4- metilpiperidin-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (50,0 mg, 0,1 mmol) e ácido 2- cianoacético (20,1 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano, 3-óxi- hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (89,9 mg, 0,1 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (30,6 μL, 0,2 mmol) foram adicionados a estes. A mistura foi agitada por 20 horas e depois água e éter dietílico foram adicionados. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (9,0 mg, rendimento: 20,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,09 - 4,01 (dd, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 2,64 (s, 4H), 2,46 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,13 - 1,09 (m, 3H) Exemplo 29: Preparação de N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)ciclo-hexil)acrilamida
Figure img0037
[0117]Um composto do título (4,0 mg, rendimento: 17,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que (3-aminociclo-hexil)carbonato de terc-butila foi usado em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,84 - 6,69 (m, 1H), 6,47 - 6,30 (m, 1H), 6,28 - 6,23 (m, 1H), 5,65 - 5,63 (m, 1H), 4,45 (s,1H), 3,16 (s, 4H), 3,09 - 2,98 (m, 3H), 2,64 - 2,61 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,91 (m, 1H), 1,75 - 1,62 (m, 2H) Exemplo 30: Preparação de (R)-1-(3-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0038
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0118]Depois que 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,0 g, 5,3 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695 μL, 7,9 mmol) e (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 6,35 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,2 g, rendimento: 62,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,58 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 9H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-6-cloro-N-(piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
[0119]A (R)-3-((6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,4 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,17 (s, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,16 - 2,92 (m, 2H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0120]Depois que cloridreto de (R)-6-cloro-N-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (421,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL), trietilamina (608,8 μL, 4,4 mmol) foi adicionada a 0 °C, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (124,2 μL, 1,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação e foi agitado a 0 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (130,0 mg, rendimento: 29,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 (s, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,19 - 6,16 (m, 1H), 5,76 - 5,64 (m, 1H), 4,47 - 4,24 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,94 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 1H), 1,67 - 1,64 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0121](R)-1-(3-((6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (30,0 mg, 0,10 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (12,5 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (6,0 μL, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 110 °C por 12 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (6,6 mg, rendimento: 24,4 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,90 - 6,49 (m, 1H), 6,31 - 6,05 (m, 1H), 5,84 - 5,48 (m, 1H), 4,43 - 4,20 (m, 1H), 4,07 - 4,05 (m, 1H), 3,18 - 3,13 (m, 4H), 2,75 - 2,73 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 31: Preparação de (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0039
[0122]Um composto do título (9,3 mg, rendimento: 28,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 - 8,5 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 6,89 - 6,50 (m, 1H), 6,27 - 6,07 (m, 2H), 5,80 - 5,55 (m, 1H), 4,58 - 4,45 (m, 2H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 2H) Exemplo 32: Preparação de (R)-1-(3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0040
[0123]Um composto do título (5,2 mg, rendimento: 12,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-metil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,86 - 6,56 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,53 (m, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 33: Preparação de (R)-1-(3-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0041
[0124]Um composto do título (7,5 mg, rendimento: 17,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,86 - 6,57 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,54 (m, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 1,97 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,46 - 1,41 (d, 3H) Exemplo 34: Preparação de (R)-1-(3-(6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0042
[0125]Um composto do título (6,5 mg, rendimento: 14,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 - 7,26 (m, 1H), 6,85 - 6,61 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,55 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 2,21 - 2,17 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,66 (m, 3H) Exemplo 35: Preparação de (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
Figure img0043
[0126]Um composto do título (12,4 mg, rendimento: 26,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 6,84 - 6,60 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,78 - 5,55 (m, 1H), 4,79 - 4,77 (m, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,07 - 4,05 (m, 1H), 3,49 - 3,13 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 2,17 - 2,13 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,61 (m, 3H) Exemplo 36: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0044
Etapa 1: Preparação de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0127]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 16,0 mmol) e N-clorossuccinimida (2,6 g, 19,2 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (20,0 mL), a mistura foi agitada a 0 °C por 8 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,6 g, rendimento: 72,5 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de 3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[0128]Depois que 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,6 g, 11,6 mmol) foi dissolvida em etanol (25,0 mL), N,N-di-isopropiletilamina (3,0 mL, 17,4 mmol) e (R)- 3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,8 g, 13,9 mmol) foram adicionados a esta. Depois de agitar a mistura de reação a 110 °C por 12 horas, a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,5 g, rendimento: 77,4 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 (s, 1H), 6,09 (bs, 1H), 4,14 (bs, 1H), 3,60 - 3,30 (m, 4H), 1,98 - 1,15 (m, 13H) Etapa 3: Preparação de cloridreto de (R)-2,5-dicloro-N-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[0129]A 3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila (3,5 g, 9,0 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (15,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (bs, 1H), 9,53 - 9,51 (m, 1H), 9,10 - 9,08 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,63 - 6,61 (m, 1H), 4,48 - 4,47 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 2,71 - 2,69 (m, 1H), 1,95 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,84 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 2H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0130]Depois que cloridreto de (R)-2,5-dicloro-N-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,4 g, 10,5 mmol) foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada, bicarbonato de sódio (2,6 g, 31,4 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (1,3 mL, 10,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação e foi agitado a 0 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,7 g, rendimento: 87,1 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (bs, 1H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 6,81 - 6,79 (m, 1H), 6,42 - 6,40 (m, 1H), 5,68 - 5,59 (m, 1H), 4,16 - 3,33 (m, 4H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,66 - 1,50 (m, 2H) Etapa 5: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0131](R)-1-(3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (200,0 mg, 0,6 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (75,0 mg, 0,4 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (15,0 mL). Ácido trifluoroacético (36,0 μL, 0,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 110 °C por 12 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando- se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4 mg, rendimento: 9,6 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,56 - 7,51 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,86 - 6,49 (m, 2H), 6,26 - 6,04 (m, 1H), 5,79 - 5,43 (m, 1H), 4,39 - 4,25 (m, 1H), 3,93 - 3,80 (m, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,50 - 3,31 (m, 1H), 3,13 - 3,12 (m, 4H), 2,67 - 2,66 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 37: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0045
[0132]Um composto do título (33,1 mg, rendimento: 23,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,94 - 7,91 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 6,85 - 6,52 (m, 2H), 6,25 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,48 (m, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H) Exemplo 38: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0046
[0133]Um composto do título (6,6 mg, rendimento: 26,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,50 - 7,21 (m, 1H), 6,85 - 6,50 (m, 2H), 6,24 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,51 (m, 1H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 3H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 2,10 - 2,08 (m, 1H), 1,89 - 1,87 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H) Exemplo 39: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol- 4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0047
[0134]Um composto do título (54,7 mg, rendimento: 32,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,08 - 8,00 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,85 - 6,52 (m, 2H), 6,25 - 5,99 (m, 2H), 5,78 - 5,49 (m, 1H), 4,47 - 4,44 (m, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 3,88 - 3,86 (m, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 2H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 2,10 - 2,07 (m, 1H), 1,85 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 40: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol- 4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0048
[0135]Um composto do título (5,2 mg, rendimento: 18,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 1H), 6,25 - 6,05 (m, 1H), 5,78 - 5,48 (m, 1H), 4,34 - 4,21 (m, 4H), 3,95 - 3,80 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 6H), 2,79 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 2,60 - 2,40 (m, 4H), 2,09 - 2,06 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 2,03 - 2,00 (m, 2H) Exemplo 41: Preparação de (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(3-metoxibenzil)-1H- pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0049
[0136]Um composto do título (4,4 mg, rendimento: 15,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 - 7,92 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 6,86 - 6,45 (m, 6H), 6,24 - 6,00 (m, 1H), 5,80 - 5,45 (m, 1H), 5,27 - 5,25 (m, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70 - 3,40 (m, 3H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 42: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0050
Etapa 1: Preparação de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0137]4,6-Dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (5,0 g, 26,5 mmol) e N- clorossuccinimida (5,3 g, 39,7 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (50,0 mL). Depois da agitação na temperatura ambiente por 24 horas, a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,3 g, rendimento: 56,0 %). Etapa 2: Preparação de (R)-3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0138]Depois que 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (3,3 g, 14,8 mmol) foi dissolvida em etanol (50 mL), N,N-di-isopropiletilamina (3,9 mL, 22,2 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,1 g, 15,6 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 3 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,3 g, rendimento: 75,8 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,52 - 3,51 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 2,00 - 1,98 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,80 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,45 - 1,34 (m, 9H) Etapa 3: Preparação de (R)-3,6-dicloro-N-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina
[0139]A (R)-3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (4,3 g, 11,2 mmol), solução de ácido clorídrico 6 N (30,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol foi adicionada. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,40 - 4,36 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 2,99 - 2,96 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0140]Depois que (R)-3,6-dicloro-N-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (4,0 g, 12,4 mmol) foi dissolvida em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano e água destilada, bicarbonato de sódio (3,1 g, 3,7 mmol) foi adicionado a -20 °C e depois agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (4,1 mL, 13,0 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação e depois agitada a - 20 °C por 30 minutos. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,0 g, rendimento: 95,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,86 - 6,78 (m, 1H), 6,22 - 6,17 (m, 1H), 5,78 - 5,68 (m, 1H), 4,55 - 4,03 (m, 3H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,73 - 1,68 (m, 1H) Etapa 5: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(4-metilpiperazin-1- il)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0141](R)-1-(3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (30,0 mg, 0,09 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (11,2 mg, 0,06 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (5,6 μL, 0,07 mmol) foi adicionado ao reagente, seguido por reação a 110 °C por 12 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (15,0 mg, rendimento: 51,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,57 - 7,52 (m, 2H), 6,92 - 6,90 (m, 2H), 6,83 - 6,50 (m, 1H), 6,28 - 6,07 (m, 1H), 5,80 - 8,51 (m, 1H), 4,40 - 3,88 (m, 3H), 3,66 - 3,39 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,63 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,63 - 1,60 (m, 1H) Exemplo 43: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0051
[0142]Um composto do título (6,1 mg, rendimento: 21,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)anilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,30 - 7,28 (m, 2H), 6,89 - 6,62 (m, 1H), 6,27 - 6,10 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 1H) Exemplo 44: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol- 4-ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0052
[0143]Um composto do título (10,1 mg, rendimento: 37,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 6,86 - 6,60 (m, 1H), 6,27 - 6,01 (m, 2H), 5,80 - 5,48 (m, 1H), 4,58 - 4,30 (m, 4H), 3,95 - 3,82 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 2H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 45: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0053
[0144]Um composto do título (10,1 mg, rendimento: 35,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-metil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,92 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,86 - 6,56 (m, 1H), 6,26 - 6,10 (m, 1H), 5,79 - 5,57 (m, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 2H), 3,98 - 3,56 (m, 5H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 46: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0054
[0145]Um composto do título (11,2 mg, rendimento: 38,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,86 - 6,56 (m, 1H), 6,27 - 7,09 (m, 1H), 5,80 - 5,56 (m, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 3,66 - 3,41 (m, 2H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,86 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m,1H), 1,43 (s, 3H) Exemplo 47: Preparação de (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
Figure img0055
[0146]Um composto do título (11,9 mg, rendimento: 37,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 6,85 - 6,60 (m, 1H), 6,26 - 6,09 (m, 1H), 5,79 - 5,50 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,81 - 3,41 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 48: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0056
[0147]Um composto do título (79,3 mg, rendimento: 80,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,86 - 6,62 (m, 1H), 6,27 - 6,09 (m, 1H), 5,87 - 5,58 (m, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 3H), 4,11 - 3,86 (m, 4H), 3,59 - 3,44 (m, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 5H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,66 - 1,64 (m, 1H) Exemplo 49: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0057
[0148]Um composto do título (20,2 mg, rendimento: 39,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-ciclo-1H-propil-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,86 - 6,61 (m, 1H), 6,26 - 6,10 (m, 1H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,32 - 1,28 (m, 2H), 1,05 (d, 4H) Exemplo 50: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4- ilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0058
[0149]Um composto do título (5 mg, rendimento: 17,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-isopropil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,86 - 6,67 (m, 1H), 6,26 - 6,09 (m, 1H), 5,80 - 5,57 (m, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 2H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 3,59 - 3,45 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,48 (s, 6H) Exemplo 51: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-propil-1H-pirazol-4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0059
[0150]Um composto do título (47,7 mg, rendimento: 48,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-propil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,87 - 6,63 (m, 1H), 6,27 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,57 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 4,11 - 3,87 (m, 3H), 3,66 - 3,44 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (s, 1H), 1,90 - 1,84 (m, 5H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 0,90 - 0,87 (m, 3H) Exemplo 52: Preparação de (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-1 H-pirazol-1-il)acetonitrila
Figure img0060
[0151]Um composto do título (52,8 mg, rendimento: 53,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 2-(4-amino-1H-pirazol-1- il)acetonitrila foi usado em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,16 - 8,10 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 6,85 - 6,65 (m, 1H), 6,28 - 6,10 (m, 1H), 5,81 - 5,58 (m, 1H), 5,30 - 5,26 (m, 2H), 4,58 - 4,39 (m, 2H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,68 - 3,44 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 1H) Exemplo 53: Preparação de (R)-1-(3-(6-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-ilamino)-3- cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0061
[0152]Um composto do título (27,3 mg, rendimento: 51,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,85 - 6,61 (m, 1H), 6,26 - 6,09 (m, 1H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 1H), 2,09 - 2,07 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,34 - 1,28 (m, 3H) Exemplo 54: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol- 4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0062
[0153]Um composto do título (42,0 mg, rendimento: 69,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,85 - 6,62 (m, 1H), 6,27 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,56 (m, 1H), 4,40 - 4,35 (m, 2H), 4,28 - 4,22 (m, 2H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (s, 4H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 2H), 1,65 - 1,23 (m, 2H) Exemplo 55: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0063
[0154]Um composto do título (12,6 mg, rendimento: 23,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,87 - 6,62 (m, 1H), 6,28 - 6,11 (m, 1H), 5,81 - 5,57 (m, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 3,67 - 3,94 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,65 - 3,41 (m, 2H), 2,15 - 2,11 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,65 - 1,63 (m, 1H), 0,91 - 0,90 (d, 6H) Exemplo 56: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0064
[0155]Um composto do título (55,8 mg, rendimento: 56,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,16 - 8,10 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 6,87 - 6,65 (m, 1H), 6,28 - 6,10 (m, 1H), 5,81 - 5,59 (m, 1H), 4,93 - 4,91 (m, 2H), 4,78 - 4,29 (m, 2H), 3,95 - 3,54 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 57: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H- pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0065
[0156]Um composto do título (27,8 mg, rendimento: 47,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,86 - 6,12 (m, 1H), 6,26 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,56 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,42 (d, 4H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,03 - 2,01 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,61 - 1,15 (m, 6H) Exemplo 58: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(3-metoxibenzil)-1H- pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0066
[0157]Um composto do título (23,4 mg, rendimento: 38,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,85 - 6,59 (m, 4H), 6,24 - 6,08 (m, 1H), 5,77 - 5,56 (m, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,67 - 3,44 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,60 (m, 1H) Exemplo 59: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0067
[0158]Um composto do título (23,1 mg, rendimento: 49,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que isoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 6,85 - 6,62 (m, 1H), 6,27 - 6,11 (m, 1H), 5,80 - 5,58 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 2H), 3,97 - 3,95 (m, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,66 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 60: Preparação de (R)-2-(4-((4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-5- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida
Figure img0068
[0159]Um composto do título (5,9 mg, rendimento: 22,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-N- metilacetamida foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 - 8,05 (m, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 1H), 6,52 - 6,86 (m, 2H), 6,07 - 6,24 (m, 1H), 5,50 - 5,77 (m, 1H), 4,76 - 4,78 (m, 2H), 4,25 - 4,50 (m, 2H), 3,83 - 3,90 (m, 1H), 3,78 - 3,80 (m, 1H), 3,59 - 3,68 (m, 1H), 3,39 - 3,48 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,95 - 2,01 (m, 1H), 1,85 - 1,87 (m, 1H), 1,58 - 1,68 (m, 1H) Exemplo 61: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-morfolinofenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0069
[0160]Um composto do título (7,4 mg, rendimento: 27,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 4-morfolinoanilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,51 - 7,55 (m, 2H), 6,89 - 6,90 (m, 2H), 6,46 - 6,85 (m, 2H), 6,03 - 6,25 (m, 1H), 5,45 - 5,80 (m, 1H), 3,96 - 4,18 (m, 1H), 3,88 - 3,94 (m, 1H), 3,80 - 3,82 (m, 4H), 3,70 - 3,78 (m, 1H), 3,53 - 3,66 (m, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,35 - 3,40 (m, 1H), 3,00 - 3,05 (m, 4H), 1,97 - 2,02 (m, 1H), 1,83 - 1,85 (m, 1H), 1,59 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 62: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0070
[0161]Um composto do título (7,2 mg, rendimento: 29,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-ciclo-1H-propil-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 6,84 - 6,52 (m, 2H), 6,24 - 6,06 (m, 1H), 5,77 - 5,50 (m, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,93 - 3,37 (m, 5H), 2,08 - 2,05 (m, 1H), 1,80 - 1,90 (m, 1H), 1,55 - 1,70 (m, 1H), 1,03 - 0,98 (m, 4H) Exemplo 63: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-isobutil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0071
[0162]Um composto do título (4,9 mg, rendimento: 19,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 6,89 - 6,53 (m, 2H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,51 (m, 1H), 4,38 - 3,42 (m, 7H), 2,18 - 2,08 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 1H) Exemplo 64: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H-pirazol- 4-il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0072
[0163]Um composto do título (24,0 mg, rendimento: 36,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50 - 7,24 (m, 1H), 6,85 - 6,60 (m, 1H), 6,26 - 6,06 (m, 1H), 5,80 - 5,54 (m, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 1H) Exemplo 65: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0073
[0164]Um composto do título (26,0 mg, rendimento: 49,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 6,72 - 6,60 (m, 1H), 6,25 - 6,13 (m, 1H), 5,73 - 5,61 (m, 1H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 3,69 - 3,94 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,68 - 3,41 (m, 2H), 2,17 - 2,13 (m, 2H), 1,93 - 1,89 (m, 2H), 1,67 - 1,64 (m, 1H), 0,92 - 0,90 (d, 6H) Exemplo 66: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0074
[0165]Um composto do título (27,0 mg, rendimento: 50,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,84 - 6,57 (m, 1H), 6,25 - 6,08 (m, 1H), 5,80 - 5,59 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 3,98 - 3,83 (m, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 1H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,35 - 1,29 (m, 3H) Exemplo 67: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0075
[0166]Um composto do título (26,0 mg, rendimento: 50,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-ciclo-1H-propil-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 6,81 - 6,51 (m, 1H), 6,27 - 6,12 (m, 1H), 5,78 - 5,53 (m, 1H), 4,26 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,89 - 1,65 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1,04 (d, 4H) Exemplo 68: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(morfolina-4- carbonil)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-
Figure img0076
[0167]Um composto do título (2,5 mg, rendimento: 8,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que (4-aminofenil)(morfolino)metanona foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 6,86 - 6,54 (m, 2H), 6,26 - 6,04 (m, 1H), 5,79 - 5,47 (m, 1H), 4,38 - 4,31 (m, 1H), 3,93 - 3,46 (12H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,88 - 1,86 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 69: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0077
[0168]Um composto do título (2,1 mg, rendimento: 9,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-metil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 6,83 - 6,51 (m, 2H), 6,25 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,49 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,93 - 3,45 (m, 6H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,88 - 1,86 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 70: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0078
[0169]Um composto do título (5,1 mg, rendimento: 20,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 2H), 6,82 - 6,55 (m, 2H), 6,23 - 6,05 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,35 - 3,62 (m, 4H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 1H), 1,88 - 1,85 (m, 1H), 1,56 (s, 9H) Exemplo 71: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0079
[0170]Um composto do título (22,0 mg, rendimento: 39,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-amina foi usada no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,86 - 6,57 (m, 1H), 6,26 - 6,06 (m, 1H), 5,79 - 5,54 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 4H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,18 (t, 1H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 2,03 (s, 4H), 1,95 - 1,93 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,56 - 32 (m, 2H) Exemplo 72: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0080
[0171]Um composto do título (21,0 mg, rendimento: 35,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,85 - 6,58 (m, 1H), 6,27 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,54 (m, 1H), 4,22 - 4,21 (m, 2H), 4,11 - 4,05 (m, 2H), 3,66 (s, 4H), 3,43 - 3,43 (m, 1H), 2,79 (t, 1H), 2,48 (s, 4H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 73: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0081
[0172]Um composto do título (21,0 mg, rendimento: 43,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-propil-1H-pirazol-4-amina foi usada no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,86 - 6,59 (m, 1H), 6,27 - 6,08 (m, 1H), 5,79 - 5,55 (m, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 2H), 3,44 - 3,16 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 1,95 - 1,93 (m, 1H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 2H), 0,91 - 0,90 (m, 3H) Exemplo 74: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0082
[0173]Um composto do título (20,7 mg, rendimento: 37,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina foi usada no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,85 - 6,57 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,53 (m, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 3H), 4,07 - 4,05 (m, 3H), 3,72 - 3,70 (m, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 1H), 3,40 - 3,22 (m, 2H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H) Exemplo 75: Preparação de (R)-1-(3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0083
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina
[0174]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,0 g, 16,0 mmol) foi dissolvida em acetona (20,0 mL), cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (4,6 g, 23,9 mmol) foi adicionado a esta. Depois de arrefecer a 0 °C, solução de hidróxido de sódio 2 M (12,0 mL) foi lentamente adicionada às gotas e depois agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,9 g, rendimento: 80,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 2,43 (s, 3H) Etapa 2: Preparação de (R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0175]Depois que 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (382,0 μL, 2,2 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (322,0 mg, 1,6 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (681,0 mg, rendimento: 92,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,55 (m, 2H), 1,40 - 1,37 (m, 9H) Etapa 3: Preparação de (R)-3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0176]Depois que (R)-3-((2-cloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em terc-butanol anidro (2,0 mL), 3-metilisotiazol-5-amina (67,7 mg, 0,6 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (27 mg, 0,03 mmol), 2’-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’- tri-isopropilbifenila (28,3 mg, 0,06 mmol) e carbonato de potássio (163,9 mg, 1,2 mmol) foram adicionados a este. Depois, a mistura foi reagida a 110 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (223,0 mg, rendimento: 64,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 (d, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 1H), 4,05 - 3,80 (m, 2H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15 - 2,12 (m, 1H), 2,00 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 9H) Etapa 4: Preparação de (R)-3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0177](R)-3-((2-((3-Metilisotiazol-5-il)amino)-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (122,0 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em metanol (1,0 mL). Hidróxido de potássio (23,5 mg, 0,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação e depois agitada a 50 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (60,0 mg, rendimento: 66,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,20 - 2,70 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,23 (m, 9H) Etapa 5: Preparação de cloridreto de (R)-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4- (piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
[0178]A (R)-3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 0,14 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,20 - 2,70 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 2H) Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0179]Depois que cloridreto de (R)-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4-(piperidin-3- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (34,5 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (2,5 mL), bicarbonato de sódio (16,8 mg, 0,07 mmol) foi adicionado a este a -20 °C e depois agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (6,3 μL, 0,07 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação, e depois agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,0 mg, rendimento: 8,6 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,85 (s, 1H), 6,84 - 6,48 (m, 3H), 6,27 - 6,05 (m, 1H) 5,78 - 5,55 (m, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,79 - 1,59 (m, 1H) Exemplo 76: Preparação de 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0084
[0180]Um composto do título (15,5 mg, rendimento: 36,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,28 - 6,14 (m, 1H), 5,81 - 5,62 (m, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,80 - 4,30 (m, 2H), 4,09 - 4,03 (m, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,21 - 2,18 (m, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,43 - 1,39 (m, 3H) Exemplo 77: Preparação de 1-((3S,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0085
[0181]Um composto do título (7,1 mg, rendimento: 20,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto usando 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 6,86 - 6,60 (m, 1H), 6,29 - 6,15 (m, 1H), 5,81 - 5,79 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,72 - 4,25 (m, 2H), 4,13 - 4,03 (m, 3H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 3,21 - 3,08 (m, 1H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 78: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0086
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0182]Depois que 2,4-dicloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (300,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695,0 μL, 2,2 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (356,9 mg, 1,8 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (461,6 mg, rendimento: 85,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 3,63 - 3,61 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 - 2,15 (m, 1H), 2,09 - 2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 9H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-2-cloro-5-metil-N-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[0183]A (R)-3-((2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (461,6 mg, 1,3 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,84 (s, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 3,63 - 3,61 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 - 2,15 (m,1H), 2,09 - 2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0184]Depois que cloridreto de (R)-2-cloro-5-metil-N-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (387,8 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (4 mL), bicarbonato de sódio (323,4 mg, 3,9 mmol) foi adicionado a este a -20 °C e depois agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (121,4 μL, 1,4 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação, e depois agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (210,4 mg, rendimento: 61,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,88 - 6,76 (m, 2H), 6,24 - 6,14 (m, 1H), 5,78 - 5,65 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 4,20 - 3,62 (m, 3H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 2,37 (d, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-il-1-ona
[0185](R)-1-(3-((2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona (30,0 mg, 0,09 mmol) e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina (9,6 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (5,8 μL, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 3 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,6 mg, rendimento: 11,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 - 6,48 (m, 2H), 6,26 - 6,05 (m, 1H), 5,49 - 5,50 (m, 1H), 4,33 - 4,31 (m, 1H), 4,03 - 3,80 (m, 2H), 3,54 - 3,38 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,04 - 0,92 (m, 4H) Exemplo 79: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0087
[0186]Um composto do título (2,8 mg, rendimento: 8,43 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 78, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 78. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,90 - 6,48 (m, 2H), 6,27 - 6,05 (d, 1H), 5,80 - 5,50 (d, 1H), 4,36 - 4,32 (d, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 2H), 4,00 - 3,56 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 80: Preparação de (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenil)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0088
[0187]Um composto do título (7,1 mg, rendimento: 25,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 78, exceto que 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)anilina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 78. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,25 - 7,23 (m, 2H), 6,85 - 6,54 (m, 2H), 6,26 - 6,01 (m, 2H), 5,78 - 5,48 (m, 1H), 4,36 - 4,34 (m, 2H), 3,84 - 3,82 (m, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 81: Preparação de (R)-1-(3-((2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0089
[0188]Um composto do título (2,6 mg, rendimento: 10,0 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 78, exceto que benzo[d]tiazol-6-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 78. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1H), 8,79 - 8,73 (m, 1H), 7,88 - 7,86 (m, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 1H), 6,85 - 6,56 (m, 3H), 6,30 - 5,97 (m, 1H), 5,79 - 5,34 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 82: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0090
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0189]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1,06 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (5,0 mL), 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato) (561,6 mg, 1,6 mmol) e ácido acético (1 mL) foram adicionados a esta. A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada por 24 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (170,0 mg, rendimento: 80,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,36 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de 2,4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0190]Depois que 2,4-dicloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100,0 mg, 0,5 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2,0 mL), hidreto de sódio (29,1 mg, 0,7 mmol) foi adicionado a esta e depois agitada por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado 2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (127,0 μL, 0,7 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (138,7 mg, rendimento: 85,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 0,90 (t, 2H), 0,00 (s, 9H) Etapa 3: Preparação de (R)-3-((2-cloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0191]Depois que 2,4-dicloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (138,7 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em etanol (100 ml), N,N-di- isopropiletilamina (107,8 μL, 0,6 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (123,9 mg, 0,6 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (109,2 mg, rendimento: 53,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,01 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 3,93 - 3,90 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,80 - 1,77 (m, 2H), 1,60 - 1,57 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 9H), 0,88 (t, 2H), 0,00 (s, 9H) Etapa 4: Preparação de (R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0192]Depois que (R)-3-((2-cloro-5-fluoro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (109,2 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em terc-butanol anidro (2,0 mL), 1-etil-1H-pirazol-4-amina (20,2 mg, 0,2 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (8,3 mg, 0,01 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (8,7 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (50,3 mg, 0,4 mmol) foram adicionados a este. A mistura foi reagida a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (67,0 mg, rendimento: 65,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) 6,63 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 3H), 3,82 - 3,80 (m, 1H), 3,70 - 3,41 (m, 3H), 3,20 - 2,92 (m, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,57 - 1,25 (m, 13H), 0,90 (t, 2H), 0,00 (s, 9H) Etapa 5: Preparação de cloridreto de (R)-N2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro- N4-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
[0193]A (R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (67,0 mg, 0,15 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (3,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois de agitação entre 60 °C a 70 °C por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 - 7,40 (m, 3H), 6,90 - 6,40 (m, 1H), 6,30 - 6,03 (m, 1H), 5,85 - 5,55 (m, 1H), 4,70 - 2,90 (m, 7H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 3H) Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0194]Depois que cloridreto de (R)-N2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-N4- (piperidin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (67,5 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (4,0 ml), bicarbonato de sódio (44,7 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a esta a -20 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (15,1 μL, 0,2 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação e foi agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,3 mg, rendimento: 6,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 6,90 - 6,40 (m, 1H), 6,27 - 6,05 (m, 1H), 5,79 - 5,48 (m, 2H), 4,23 - 4,01 (m, 4H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 2,99 - 2,97 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 3H) Exemplo 83: Preparação de (R)-1-(3-((5-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0091
[0195]Um composto do título (2,0 mg, rendimento: 1,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 82, exceto que 3-metilisotiazol-5-amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 82. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,75 - 7,6 (m, 1H), 6,85 - 6,63 (m, 2H), 6,30 - 6,05 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 2H), 3,70 - 3,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 - 2,20 (m, 1H), 2,16 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 3H) Exemplo 84: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0092
Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-5-fluoro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina
[0196]Depois que 2,4-dicloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (200 mg, 1,06 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (5,0 mL), 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis (tetrafluoroborato) (561,6 mg, 1,6 mmol) e ácido acético (1 mL) foram adicionados a esta. A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada por 24 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (170,0 mg, rendimento: 80,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,36 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de 2,4-dicloro-5-fluoro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0197]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (369,4 mg, 1,8 mmol) foi dissolvida em diclorometano (30,0 mL), 4-dimetilaminopiridina (43,8 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (499,8 mg, 3,6 mmol) foram adicionadas a esta e depois agitada por 30 minutos. Cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (393,1 mg, 2,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (363,0 mg, rendimento: 56,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 2,42 (s, 3H) Etapa 3: Preparação de (3R,4R)-3-((2-cloro-5-fluoro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0198]Depois que 2,4-dicloro-5-fluoro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100,0 mg, 0,3 mmol) foi dissolvida em etanol (3 mL), N,N-di-isopropiletilamina (72,5 μL, 2,2 mmol) e (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (89,3 mg, 0,3 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (121,0 mg, rendimento: 81,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (d, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 3H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,48 - 4,03 (m, 3H), 2,98 - 2,82 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,36 (m, 4H), 1,00 - 0,80 (m, 9H) Etapa 4: Preparação de (3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro- 7-tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc- butila
[0199]Depois que (3R,4R)-3-((2-cloro-5-fluoro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em terc-butanol anidro (2,0 mL), 1-etil-1H-pirazol-4-amina (21,3 mg, 0,2 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (8,5 mg, 0,01 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (8,9 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (51,5 mg, 0,4 mmol) foram adicionados a este, seguido por reação a 100 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (58,3 mg, rendimento: 51,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H), 4,21 - 4,07 (m, 4H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,57 - 1,32 (m, 8H), 0,98 - 0,86 (m, 9H) Etapa 5: Preparação de (3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0200](3R,4R)-3-[(2-((1-Etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (58,3 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em metanol (2,0 mL). Hidróxido de potássio (10,7 mg, 0,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação e depois agitada a 50 °C por 5 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (28,6 mg, rendimento: 65,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,27 - 4,07 (m, 3H), 3,16 - 2,85 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (s, 1H), 1,63 - 1,61 (m, 1H), 1,46 - 1,28 (m, 7H), 1,15 - 1,00 (m, 9H) Etapa 6: Preparação de cloridreto de N2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-N4- ((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
[0201]A (3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (28,6 mg, 0,06 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 4,22 - 4,20 (m, 2H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 1H), 3,16 - 3,11 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,73 (m, 1H) 1,48 - 1,46 (m, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 1H), 1,15 - 1,05 (m, 4H) Etapa 7: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0202]Depois que cloridreto de N2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-N4- ((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (22,5 mg, 0,06 mmol) foi dissolvida em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (4,0 ml), bicarbonato de sódio (14,4 mg, 0,2 mmol) foi adicionado a esta a -20 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (5,1 μL, 0,07 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação e depois agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,5 mg, rendimento: 14,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 - 7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 6,86 - 6,35 (m, 1H), 6,20 - 6,00 (m, 1H), 5,85 - 5,45 (m, 1H), 4,58 - 4,30 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 3,84 - 3,83 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 3H), 1,31 - 1,28 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 3H) Exemplo 85: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0093
[0203]Um composto do título (4,1 mg, rendimento: 19,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 84, exceto que (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 84. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,85 - 7,50 (m, 2H), 6,85 - 6,60 (m, 1H), 6,28 - 6,11 (m, 1H), 5,80 - 5,58 (m, 1H), 4,60 - 4,00 (m, 4H), 3,80 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 86: Preparação de 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0094
[0204]Um composto do título (7,9 mg, rendimento: 22,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 84, exceto que (3R,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 84. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,27 - 6,15 (m, 1H), 5,89 - 5,81 (m, 1H), 5,07 - 4,97 (m, 1H), 4,58 - 4,40 (m, 1H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,87 - 3,84 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,00 - 2,98 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 3H) Exemplo 87: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0095
[0205]Um composto do título (7,9 mg, rendimento: 22,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 84, exceto que (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 84. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 - 7,61 (m, 3H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,25 - 6,05 (m, 1H), 5,75 - 5,60 (m, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 3H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 2H), 1,44 - 1,33 (m, 3H) Exemplo 88: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0096
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((2-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0206]Depois que 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila (300,0 mg, 1,4 mmol) foi dissolvida em etanol (3,0 mL), N,N-di-isopropiletilamina (369,8 μL, 2,1 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (425,2 mg, 2,1 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (308 mg, rendimento: 57,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (m, 1H),4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,35 - 1,15 (m, 9H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-2-cloro-4-(piperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
[0207]A (R)-3-((2-cloro-5-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (308,0 mg, 0,8 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (5,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H) Etapa 3: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
[0208]Depois que cloridreto de (R)-2-cloro-4-(piperidin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila (252,8 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (4,0 ml), bicarbonato de sódio (203,4 mg, 2,4 mmol) foi adicionado a este a -20 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (68,9 μL, 0,9 mmol) foi lentamente adicionado às gotas à mistura de reação e agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (130,0 mg, rendimento: 48,6 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,83 (d, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), 5,74 - 5,64 (m, 1H), 4,41 - 4,03 (m, 2H), 3,94 - 3,65 (m, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
[0209](R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 5-carbonitrila (30,0 mg, 0,09 mmol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (7,8 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (6,4 μL, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 3 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (5,5 mg, rendimento: 19,6 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,90 - 6,52 (m, 1H) 6,25 - 6,04 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,59 - 3,28 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,68 - 1,66 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 3H) Exemplo 89: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1- ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0097
[0210]Um composto do título (2,8 mg, rendimento: 8,43 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 88, exceto que 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 88. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 6,85 - 6,51 (m, 1H), 6,24 - 6,04 (m, 1H), 5,77 - 5,50 (m, 1H), 4,41 - 3,95 (m, 2H), 3,85 - 3,45 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 3H), 1,70 - 1,67 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (m, 4H) Exemplo 90: Preparação de cloridreto de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2- difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0098
[0211]Depois que (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Exemplo 44) (30,0 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em acetato de etila, solução de ácido clorídrico 2,0 N (3,0 mL, excesso) dissolvida em éter dietílico foi adicionada a esta. Depois da agitação na temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada para obter um composto do título (28,0 mg, rendimento: 82,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 8,04 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 6,87 - 6,50 (m, 1H), 6,28 - 6,15 (m, 2H), 6,04 - 5,80 (m, 1H), 4,58 - 4,53 (m, 3H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,05-,3,90 (m, 2H), 3,44 - 3,40 (m, 1H) 2,15 - 2,13 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,66 - 1,64 (m, 1H) Exemplo 91: Preparação de cloridreto de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0099
[0212]Um composto do título (2,8 mg, rendimento: 8,43 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 90, exceto que (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona (Exemplo 46) foi usada em vez de R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona no Exemplo 90. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 6,27 - 6,15 (m, 1H) 5,81 - 5,58 (m, 1H) 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 92: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0100
[0213]Um composto do título (5,7 mg, rendimento: 26,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,90 - 6,46 (m, 1H), 6,20 - 6,01 (m, 1H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,68 - 4,58 (m, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 2H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 1H), 2,89 - 2,85 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m,1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,46 - 1,44 (m, 3H), 1,05 (d, 3H) Exemplo 93: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2- en-1-ona
Figure img0101
[0214]Um composto do título (31,5 mg, rendimento: 66,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4- metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,90 - 6,45 (m, 1H), 6,30 - 6,01 (m, 2H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,67 - 4,39d (m, 5H), 3,16 - 2,84 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,76 - 1,73 (m, 1H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,30 - 1,25 (m, 1H), 1,04 (d, 3H) Exemplo 94: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2- en-1-ona
Figure img0102
[0215]Um composto do título (30,0 mg, rendimento: 66,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e ciclopropil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4- metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,89 - 6,43 (m, 1H), 6,20 - 6,01 (m, 1H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,69 - 4,10 (m, 3H), 3,60 - 3,58 (m, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 3,15 - 2,85 (m, 1H), 2,23 - 2,19 (m, 1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,08 - 1,00 (m, 7H) Exemplo 95: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0103
[0216]Um composto do título (4,5 mg, rendimento: 18,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 6,82 - 6,55 (m, 2H), 6,25 - 6,06 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,34 - 3,40 (m, 7H), 3,00 - 2,97 (m, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 4H), 2,08 - 2,02 (m, 2H), 1,90 - 1,87 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 6H) Exemplo 96: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0104
[0217]Um composto do título (8,3 mg, rendimento: 42,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que isoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,03 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,90 - 6,53 (m, 2H), 6,25 - 6,08 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,13 - 2,00 (m, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H) Exemplo 97: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0105
[0218]Um composto do título (11,4 mg, rendimento: 45,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 2-fluoro-4-morfolinoanilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,08 - 6,51 (m, 4H), 6,25 - 6,05 (m, 1H), 5,80 - 5,45 (m, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 2H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,65 - 3,35 (m, 3H), 3,25 - 3,00 (m, 4H), 2,15 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,54 (m, 2H) Exemplo 98: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-fluoro-4- morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0106
[0219]Um composto do título (6,9 mg, rendimento: 27,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 3-fluoro-4-morfolinoanilina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,84 - 7,72 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,50 (m, 2H), 6,28 - 6,00 (m, 1H), 5,80 - 5,43 (m, 1H), 4,48 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 4H), 3,76 - 3,58 (m, 2H), 3,52 - 3,33 (m, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 4H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 1H) Exemplo 99: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((5-metilisoxazol-4-il)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0107
[0220]Um composto do título (7,6 mg, rendimento: 37,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto que 5-metilisoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,75 - 8,65 (m, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 2H), 6,25 - 6,04 (m, 1H), 5,80 - 5,52 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,90 - 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H) Exemplo 100: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0108
[0221]Um composto do título (9,1 mg, rendimento: 42,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,90 - 7,75 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 - 6,60 (m, 1H), 6,40 - 6,10 (m, 2H), 5,80 - 5,60 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 2H), 4,20 - 4,00 (m, 3H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 1H) Exemplo 101: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0109
[0222]Um composto do título (8,2 mg, rendimento: 41,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 2H), 6,34 - 6,31 (m, 3H), 5,67 - 5,65 (m, 1H), 4,76 - 4,75 (m, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,81 - 2,50 (m, 1H), 2,10 - 1,87 (m, 5H), 1,69 - 1,63 (m, 1H) Exemplo 102: Preparação de (R)-1-(3-((2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0110
[0223]Um composto do título (8,7 mg, rendimento: 47,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e isoxazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 6,52 - 6,51 (m, 1H), 6,27 - 6,17 (m, 1H), 5,79 - 5,66 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,03 - 2,02 (m, 3H), 1,61 - 1,60 (m, 4H) Exemplo 103: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0111
[0224]Um composto do título (8,7 mg, rendimento: 40,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 - 7,96 (m, 1H), 7,57 - 7,56 (m, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 2H), 6,49 - 6,48 (m, 1H), 6,27 - 6,10 (m, 2H), 5,80 - 5,62 (m, 1H), 4,73 - 4,60 (m, 1H), 4,45 - 4,44 (m, 2H), 4,17 - 4,14 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,11 - 2,93 (m, 2H), 2,03 - 2,02 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 104: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0112
[0225]Um composto do título (5,9 mg, rendimento: 29,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,59 - 7,58 (m, 1H), 6,92 - 6,90 (m, 1H), 6,85 - 6,45 (m, 1H), 6,28 - 6,02 (m, 2H), 5,80 - 5,43 (m, 1H), 4,66 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 3H), 3,90 - 3,45 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 105: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0113
[0226]Um composto do título (8,4 mg, rendimento: 42,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,60 - 6,35 (m, 1H), 4,30 - 4,00 (m, 3H), 3,90 - 3,35 (m, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 106: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0114
[0227]Um composto do título (8,2 mg, rendimento: 41,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1- il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 - 7,90 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 6,88 - 6,33 (m, 1H), 6,20 - 5,90 (m, 1H), 5,75 - 5,30 (m, 1H), 4,70 - 4,35 (m, 3H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,04 - 2,80 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,40 (m, 5H), 1,10 - 1,00 (m, 3H) Exemplo 107: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0115
[0228]Um composto do título (5,7 mg, rendimento: 28,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 1, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1- il)anilina no Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,88 - 6,30 (m, 3H), 6,30 - 5,30 (m, 2H), 4,60 - 4,30 (m, 3H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 3,95 - 3,35 (m, 1H), 2,98 - 2,13 (m, 2H), 1,88 - 1,55 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 3H), 1,10 - 1,00 (m, 3H) Exemplo 108: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0116
[0229]Um composto do título (9,3 mg, rendimento: 39,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 - 8,05 (m, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 6,88 - 6,45 (m, 1H), 6,30 - 6,00 (m, 2H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,65 - 4,30 (m, 3H), 4,28 - 4,00 (m, 1H), 3,92 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,31 (m, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 109: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0117
[0230]Um composto do título (8,2 mg, rendimento: 37,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 36, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 36. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 6,87 - 6,50 (m, 1H), 6,26 - 6,08 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 3H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,70 - 3,15 (m, 2H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 110: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0118
[0231]Um composto do título (4,4 mg, rendimento: 19,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,13 - 8,00 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 6,88 - 6,45 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,82 - 5,50 (m, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,48 - 3,31 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,13 - 1,00 (m, 4H) Exemplo 111: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0119
[0232]Um composto do título (7,5 mg, rendimento: 34,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 7,93 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 6,88 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,65 - 3,30 (m, 6H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 112: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-cloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0120
[0233]Um composto do título (10,3 mg, rendimento: 44,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 - 8,05 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 6,88 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 3,30 (m, 4H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,59 (s, 9H) Exemplo 113: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0121
[0234]Um composto do título (4,7 mg, rendimento: 20,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 6,88 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 3,35 (m, 6H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 0,92 - 0,85 (m, 6H) Exemplo 114: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0122
[0235]Um composto do título (10,1 mg, rendimento: 41,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,22 - 8,10 (m, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 1H), 6,88 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,82 - 5,50 (m, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 2H), 4,45 - 3,30 (m, 4H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 1H) Exemplo 115: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0123
[0236]Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 43,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-propil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 7,95 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,05 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,42 - 4,20 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,95 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,80 (m, 4H), 1,77 - 1,50 (m, 2H), 0,96 - 0,81 (m, 3H) Exemplo 116: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0124
[0237]Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 48,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e isoxazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,20 - 9,10 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 6,90 - 6,53 (m, 1H), 6,30 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,70 - 3,62 (m, 5H), 2,00 - 1,80 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,55 (m, 1H) Exemplo 117: Preparação de (R)-1-(3-(3-cloro-6-(5-metilisoxazol-4-ilamino)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
Figure img0125
[0238]Um composto do título (4,2 mg, rendimento: 20,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que 5-metilisoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,70 - 8,66 (m, 1H), 6,84 - 6,61 (m, 1H), 6,26 - 6,11 (m, 1H), 5,79 - 5,59 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,63 - 3,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,65 - 1,63 (m, 1H) Exemplo 118: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0126
[0239]Um composto do título (9,5 mg, rendimento: 44,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto que (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1- il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 6,83 - 6,67 (m, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 1H), 5,77 - 5,64 (m, 1H), 4,74 - 4,52 (m, 2H), 4,11 - 4,09 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,10 - 2,62 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 3H), 1,63 - 1,62 (m, 1H), 1,43 (t, 3H) Exemplo 119: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona,
Figure img0127
[0240]Um composto do título (8,7 mg, rendimento: 43,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila e isoxazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,24 - 6,16 (m, 1H), 5,78 - 5,67 (m, 1H), 4,82 - 4,56 (m, 2H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 3H), 1,61 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 120: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0128
[0241]Um composto do título (8,1 mg, rendimento: 33,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol- 4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,86 - 6,42 (m, 1H), 6,20 - 6,02 (m, 1H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,66 - 4,38 (m, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,12 - 2,85 (m, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 121: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0129
[0242]Um composto do título (7,1 mg, rendimento: 32,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-propil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,86 - 6,42 (m, 1H), 6,19 - 6,01 (m, 1H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,68 - 4,12 (m, 3H), 4,08 - 4,05 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,12 - 2,84 (m, 1H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H), 0,95 - 0,89 (m, 3H) Exemplo 122: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-(dietilamino)etil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0130
[0243]Um composto do título (6,4 mg, rendimento: 25,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-(2-(dietilamino)etil)-1H- pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 1H), 6,20 - 6,02 (m, 1H), 5,77 - 5,42 (m, 1H), 4,71 - 4,20 (m, 5H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,15 - 3,00 (m, 3H), 2,90 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,63 (m, 4H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 1H), 1,61 - 1,58 (m, 1H), 1,45 - 1,41 (m, 1H), 1,13 - 1,10 (m, 4H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 123: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-morfolinoetil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0131
[0244]Um composto do título (12,4 mg, rendimento: 48,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol- 4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,87 - 6,44 (m, 1H), 6,21 - 6,02 (m, 1H), 5,76 - 5,42 (m, 1H), 4,70 - 4,24 (m, 5H), 3,69 - 3,63 (m, 4H), 3,40 - 3,38 (m, 1H), 3,12 - 2,85 (m, 1H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,50 - 2,45 (m, 4H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 2,03 - 2,02 (m, 1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 124: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0132
[0245]Um composto do título (8,3 mg, rendimento: 36,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,94 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 1H), 6,20 - 6,02 (m, 1H), 5,78 - 5,42 (m, 1H), 4,69 - 4,11 (m, 3H), 3,90 - 3,89 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,14 - 2,83 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 1,75 - 1,73 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H), 0,94 - 0,93 (d, J = 5 Hz, 6H) Exemplo 125: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(3-metoxibenzil)- 1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0133
[0246]Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 37,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol- 4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 3H), 6,87 - 6,43 (m, 1H), 6,19 - 6,00 (m, 1H), 5,75 - 5,38 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,71 - 4,11 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 3,14 - 2,83 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,75 - 1,72 (m, 1H), 1,60 - 1,58 (m, 1H), 1,02 - 1,01 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 126: Preparação de 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3- il)amino)-3-cloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acetonitrila
Figure img0134
[0247]Um composto do título (4,1 mg, rendimento: 18,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il) acetonitrila em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,87 - 6,42 (m, 1H), 6,18 - 6,01 (m, 1H), 5,77 - 5,41 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,76 - 4,10 (m, 3H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,15 - 2,84 (m, 1H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,50 - 1,41 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 127: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2- en-1-ona
Figure img0135
[0248]Um composto do título (10,2 mg, rendimento: 45,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando 1-difluorometil-1H-pirazol-4- amina em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina e (3R,4R)-3-amino-4-metilpiperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butila no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (t, J = 60 Hz, 1H), 6,87 - 6,41 (m, 1H), 6,19 - 6,00 (m, 1H), 5,76 - 5,41 (m, 1H), 4,75 - 4,11 (m, 3H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 3,13 - 2,82 (m, 1H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 1,76 - 1,74 (m, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 128: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-metil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0136
[0249]Um composto do título (8,0 mg, rendimento: 38,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 42, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-metil-1H-pirazol-4-amina em vez de 4-(4-metilpiperazin- 1-il)anilina no Exemplo 42. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,87 - 6,41 (m, 1H), 6,19 - 6,00 (m, 1H), 5,77 - 5,40 (m, 1H), 4,69 - 4,38 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 3,12 - 2,83 (m, 1H), 2,20 - 2,17 (m, 1H), 2,03 - 2,02 (m, 1H), 1,75 - 1,73 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,05 - 1,04 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 129: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0137
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((6-cloro-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0250]Depois que 4,6-dicloro-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (300,0 mg, 1,3 mmol) foi dissolvida em etanol (3 mL), N,N-di-isopropiletilamina (333,4 μL, 1,9 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (383,4 mg, 1,9 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (403,2 mg, rendimento: 79,4 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,77 - 4,59 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,86 - 3,65 (m, 2H), 3,54 - 3,51 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 1,43 - 1,22 (m, 9H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-6-cloro-3-(metiltio)-N-(piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
[0251]A (R)-3-((6-cloro-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (403,2 mg, 1,0 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,60 - 4,57 (m, 1H), 3,64 - 3,61 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,16 - 2,97 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((6-cloro-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0252]Depois que cloridreto de (R)-6-cloro-3-(metiltio)-N-(piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (339,6 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:água destilada (4 ml), bicarbonato de sódio (255,3 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a este a -20 °C e a mistura foi agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (86,4 μL, 1,1 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação e depois agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (207,0 mg, rendimento: 58,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,83 - 6,72 (m, 1H), 6,22 - 6,12 (m, 1H), 5,78 - 5,62 (m, 1H), 4,79 - 4,26 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,80 - 3,60 (m, 3H), 2,57 (d, 3H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,72 (m, 2H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-((6-((l-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- (metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0253](R)-1-(3-((6-cloro-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (30,0 mg, 0,09 mmol) e 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina (9,6 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (5,2 μL, 0,07 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 3 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (16,9 mg, rendimento: 58,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,86 - 6,52 (m, 1H), 6,25 - 6,05 (m, 1H), 5,78 - 5,50 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,90 - 3,74 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,08 - 2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 4H) Exemplo 130: Preparação de (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0138
[0254]Um composto do título (9,8 mg, rendimento: 48,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que isoxazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,10 - 9,00 (m, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 1H), 6,30 - 6,02 (m, 1H), 5,80 - 5,50 (m, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 1H), 4,20 - 3,40 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,60 (m, 3H) Exemplo 131: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- (metiltio)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0139
[0255]Um composto do título (6,4 mg, rendimento: 28,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc- butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,85 - 6,57 (m, 1H), 6,22 - 6,05 (m, 1H), 5,77 - 5,55 (m, 1H), 4,70 - 4,40 (m, 2H), 4,20 - 4,05 (m, 3H), 3,40 - 2,60 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 2,10 - 1,85 (m, 3H), 1,70 - 1,50 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 3H) Exemplo 132: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0140
[0256]Um composto do título (10,1 mg, rendimento: 45,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-etil-1H-pirazol-4-amina em vez de 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,15 - 7,90 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 6,90 - 6,38 (m, 1H), 6,20 - 5,90 (m, 1H), 5,80 - 5,30 (m, 1H), 4,80 - 4,35 (m, 3H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 1H), 3,10 - 2,70 (m, 1H), 2,54 - 2,40 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 4H), 1,10 - 0,98 (m, 3H) Exemplo 133: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol- 4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0141
[0257]Um composto do título (5,2 mg, rendimento: 21,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina em vez de 1- ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 6,90 - 6,35 (m, 1H), 6,30 - 5,90 (m, 2H), 5,80 - 5,30 (m, 1H), 4,75 - 4,35 (m, 5H), 4,20 - 3,30 (m, 1H), 3,10 - 2,80 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,80 - 1,40 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 3H) Exemplo 134: Preparação de 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3- il)amino)-3-(metiltio)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)acetonitrila
Figure img0142
[0258]Um composto do título (10,3 mg, rendimento: 45,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila e 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)acetonitrila em vez de 1- ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 6,90 - 6,35 (m, 1H), 6,20 - 5,90 (m, 1H), 5,80 - 5,35 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,80 - 4,35 (m, 3H), 4,20 - 3,30 (m, 1H), 3,13 - 2,75 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,80 - 1,40 (m, 2H), 1,20 - 1,10 (m, 3H) Exemplo 135: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop- 2-en-1-ona
Figure img0143
[0259]Um composto do título (5,2 mg, rendimento: 21,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (R)-3-aminopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 7,90 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,90 - 6,35 (m, 1H), 6,20 - 5,95 (m, 1H), 5,80 - 5,35 (m, 1H), 4,80 - 4,10 (m, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 2,75 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 1,80 - 1,40 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 7H) Exemplo 136: Preparação de 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-4-fluoropiperidin-1-il)-3- oxopropenenitrila
Figure img0144
Etapa 1: Preparação de 2,4,5-tricloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0260]2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,0 g, 26,6 mmol) e N- clorossuccinimida (5,3 g, 39,9 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (50,0 mL) e depois agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (5,5 g, rendimento: 93,4 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,54 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de (R)-3-((2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0261]Depois que 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,2 g, 9,9 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida, hidreto de sódio (262,0 mg, 10,9 mmol) foi adicionado às gotas a este a 0 °C. Depois de agitação por 30 minutos, (2- (clorometóxi)etil)trimetilsilano (1,7 mL, 9,89 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas e 30 minutos. Depois, a camada orgânica foi isolada, tratada com sódio sulfato, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,0 g, rendimento: 58,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,74 (s, 1H), 5,60 - 5,59 (m, 2H), 3,59 - 3,58 (m, 2H), 0,91 - 0,89 (m, 2H), 0,01 (m, 9H) Etapa 3: Preparação de 3-((2,5-dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[0262](R)-3-((2,5-Dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)-piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,0 g, 5,7 mmol), 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (1,4 g, 3,97 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (1,5 mL, 5,96 mmol) foram dissolvidos em etanol(30,0 mL), e depois agitados a 105 °C por 7 horas. Subsequentemente, o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (2,2 g, rendimento: 74,4 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1H), 5,48 - 5,43 (m, 2H), 4,30 - 4,10 (m, 1H), 3,80 - 3,50 (m, 5H), 2,08 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,57 - 1,01 (m, 10H), 0,90 - 0,81 (m, 2H), 0,01 (m, 9H) Etapa 4: Preparação de (R)-3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7-((2- (trimetil-silil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0263]3-((2,5-Dicloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (200,0 mg, 0,39 mmol), 3- metilisotiazol-5-amina (39,8 mg, 0,35 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (18,0 mg, 0,002 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (18,5 mg, 0,39 eq), e carbonato de potássio (118,0 mg, 0,86 eq) foram dissolvidos em t-butanol, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos, seguido por agitação a 105 °C por 24 horas. Depois, a solução de reação foi filtrada através de celite dissolvendo-se em metanol e depois isolada por cromatografia em coluna para obter o composto do título (120,0 mg, rendimento: 52,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,00 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 2H), 4,55 - 4,20 (m, 1H), 4,08 - 3,85 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,98 - 1,55 (m, 3H), 1,50 - 1,10 (m, 9H), 0,91 - 0,83 (m, 2H), 0,01 (m, 9H) Etapa 5: Preparação de (R)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4-(piperidin-3- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
[0264]Depois que (R)-3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)-metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (567,0 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em diclorometano, ácido trifluoro acético (1,5 mL) foi adicionado às gotas a este e a mistura foi agitada a 60 °C por 12 horas. Depois que o desaparecimento do material de partida foi identificado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila e H2O. A camada orgânica foi secoa com sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida para obter um composto do título (100,0 mg, rendimento: 29,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,05 - 6,92 (m, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 3,33 - 3,25 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,90 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 2H) Etapa 6: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0265]Depois que (R)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4-(piperidin-3-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (40,0 mg, 0,11 mmol) foi dissolvida em uma solução mista 20:3 de tetra-hidrofurano:H2O, bicarbonato de sódio (27,7 mg, 0,33 eq) foi adicionado a esta a 0 °C e depois agitada por 15 minutos. Cloreto de acriloila (8,9 μL, 0,11 eq) foi adicionado à mistura de reação e depois agitada a 0 °C por 15 minutos. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,2 mg, rendimento: 9,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,88 - 6,50 (m, 3H), 6,35 - 6,02 (m, 1H), 5,80 - 5,45 (m, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,99 - 1,60 (m, 4H) Exemplo 137: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0145
[0266]Um composto do título (33,1 mg, rendimento: 23,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 136, exceto que piridin-3-amina foi usada em vez de 3-metilisotiazol-5-amina no Exemplo 136. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,95 - 8,88 (m, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,02 - 6,50 (m, 2H), 6,30 - 6,00 (m, 1H), 5,80 - 5,40 (m, 1H), 4,70 - 4,55 (m, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,90 - 3,40 (m, 3H), 2,15 - 1,55 (m, 4H) Exemplo 138: Preparação de 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3- oxopropanonitrila
Figure img0146
Etapa 1: Preparação de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina
[0267]4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (5,0 g, 26,5 mmol) e N- clorossuccinimida (5,3 g, 39,7 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (50,0 mL), e depois agitadas na temperatura ambiente por 24 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (3,3 g, rendimento: 56,0 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de (3S,4R)-3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0268]Depois que 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (350,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvida em etanol (50 mL), N,N-di-isopropiletilamina (391,8 μL, 2,3 mmol) e (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (490,9 mg, 2,3 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (350,0 mg, rendimento: 57,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) Etapa 3: Preparação de (3S,4R)-3-(3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato
[0269](3S,4R)-3-((3,6-Dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (150,0 mg, 0,4 mmol) e 1-etil-1H-pirazol- 4-amina (31,6 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em 2-butanol (3,0 mL). Ácido trifluoroacético (26,2 μL, 0,3 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 5 horas, e depois o solvente foi concentrado. Esta mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (49,8 mg, rendimento: 36,8 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H) 7,56 (s, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,55 - 4,35 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,46 - 1,22 (m, 12H) Etapa 4: Preparação de cloridreto de 3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4- ((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
[0270]A (3S,4R)-3-(3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato (45,0 mg, 0,09 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, excesso) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H) 7,56 (s, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,55 - 4,35 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H) Etapa 5: Preparação de 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3- oxopropenenitrila
[0271]Depois que ácido 2-cianoacético (20,9 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (93,5 mg, 0,3 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (51,6 μL, 0,6 mmol) e cloridreto de 3-cloro-N6-(1-etil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina (85,3 mg, 0,2 mmol) foram adicionados a este. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (60,0 mg, rendimento: 65,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,07 - 5,05 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,16 - 2,94 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 3H) Exemplo 139: Preparação de (R)-3-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila
Figure img0147
[0272]Um composto do título (7,9 mg, rendimento: 35,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,50 - 4,00 (m, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,20 - 2,01 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 3H), 1,72 - 7,60 (m, 3H) Exemplo 140: Preparação de (R,E)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure img0148
[0273]Um composto do título (11,6 mg, rendimento: 45,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3-aminopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4- amina e ácido (E)-but-2-enoico em vez de ácido 2-cianoacético no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,65 - 7,50 (m, 2H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,65 - 6,45 (m, 1H), 6,20 - 6,10 (m, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 3,85 - 3,40 (m, 3H), 3,20 - 3,05 (m, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,10 - 1,50 (m, 8H) Exemplo 141: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-ciclopropilprop-2- in-1-ona
Figure img0149
[0274]Um composto do título (7,8 mg, rendimento: 29,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3-aminopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4- amina e ácido 3-ciclopropilpropiólico em vez de ácido 2-cianoacético no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 4,40 - 4,20 (m, 2H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 3,60 - 3,35 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,10 - 1,50 (m, 4H), 1,15 - 0,40 (m, 5H) Exemplo 142: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)pent-2-in-1-ona
Figure img0150
[0275]Um composto do título (7,5 mg, rendimento: 28,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3-aminopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4- amina e ácido pent-2-inoico em vez de ácido 2-cianoacético no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,60 - 7,50 (m, 2H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 4,40 - 3,80 (m, 4H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,12 - 1,45 (m, 6H), 1,25 - 0,80 (m, 3H) Exemplo 143: Preparação de (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0151
[0276]Um composto do título (6,2 mg, rendimento: 24,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3-aminopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4- amina e ácido but-2-inoico em vez de ácido 2-cianoacético no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 4,40 - 3,70 (m, 4H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 2,70 - 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 1,55 (m, 7H) Exemplo 144: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0152
[0277]Um composto do título (5,3 mg, rendimento: 24,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 - 8,01 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,28 - 6,07 (m, 1H), 5,80 - 5,51 (m, 1H), 4,27 - 4,02 (m, 4H), 3,50 - 3,16 (m, 1H), 2,67 - 2,15 (m, 2H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m,1 H), 1,61 - 1,60 (m, 1H), 1,31 - 1,27 (m, 1H) Exemplo 145: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol- 4-il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0153
[0278]Um composto do título (4,9 mg, rendimento: 21,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que 1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no Exemplo 30. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,61 - 7,60 (m, 1H), 6,85 - 6,58 (m, 1H), 6,26 - 6,07 (m, 1H), 5,79 - 5,54 (m, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 3H), 4,08 - 4,05 (m, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 4H), 2,20 - 2,15 (m, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,10 (t, 6H) Exemplo 146: Preparação de (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0154
[0279]Um composto do título (7,1 mg, rendimento: 39,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 30, exceto que isoxazol-4-amina foi usada em vez de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,07 (s, 1H), 8,51 - 8,50 (m, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 1H), 6,27 - 6,09 (m, 1H), 5,79 - 5,56 (m, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 3H), 3,48 - 3,20 (m, 2H), 2,20 - 2,16 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 2H) Exemplo 147: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona
Figure img0155
Etapa 1: Preparação de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina
[0280]4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (2,5 g, 13,3 mmol) e N- clorossuccinimida (2,7 g, 19,9 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (30,0 mL), e depois agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,6 g, rendimento: 56,0 %). Etapa 2: Preparação de 3,4,6-tricloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0281]3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,3 g, 5,8 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10,0 mL), à qual hidreto de sódio (207,1 mg, 8,6 eq) foi adicionado e depois agitado por 30 minutos. A esta mistura de reação foi adicionado (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (840,0 μL, 5,8 mmol), seguido por reação na temperatura ambiente por 3 horas, à qual água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,6 g, rendimento: 81,0 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,69 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,05 (s, 9H) Etapa 3: Preparação de (R)-3-((3,6-dicloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0282](R)-3-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (800,0 mg, 2,26 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10,0 mL) e depois esfriado a 0 °C em um banho de gelo. Hidreto de sódio (303,2 mg, 4,52 mmol) foi adicionado à mistura de reação e depois agitada por 30 minutos. Subsequentemente, 3,4,6-tricloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,3 g, 2,0 eq) foi adicionada e depois agitada por 2 horas, à qual água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (1,3 g, rendimento: 67,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,64 (s, 2H), 5,47 - 5,35 (m, 1H), 4,02 - 4,00 (m, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,51 - 3,40 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 2,02 - 1,98 (m, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,44 - 1,21 (m, 10H), 0,92 (t, 2H), -0,05 (s, 9H) Etapa 4: Preparação de (R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0283]Depois que (R)-3-((3,6-dicloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250,0 mg, 0,48 mmol) foi dissolvido em terc-butanol (3,0 mL), 1-etil-1H-pirazol-4-amina (64. mg, 0,53 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (44,9 mg, 0,024 mmol), 2-diciclo- hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila (23,8 mg, 0,048 mmol) e carbonato de potássio (135,4 mg, 0,96 mmol) foram adicionados a este e depois reagidos a 110 °C por 12 horas, aos quais água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (182,0 mg, rendimento: 62,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 3,98 - 3,68(m 2H), 3,64 (t, 2H), 3,46 - 3,45 (m, 1H), 3,21 - 3,20 (m, 1H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,60 - 1,22 (m, 13H), 0,92 (t, 2H), -0,05 (s, 9H) Etapa 5: Preparação de (R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0284]Depois que (R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (182,0 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,0 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (2,0 mL, quantidade excessiva) foi adicionado a este e depois agitado por 20 horas. Água depois foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (126,0 mg, rendimento: 87,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,29 - 7,05 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,95 - 3,65 (m 2H), 3,64 (t, 2H), 3,46 - 3,45 (m, 1H), 3,23 - 3,20 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 3H), 1,59 - 1,20 (m, 13H) Etapa 6: Preparação de cloridreto de (R)-3-cloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4- (piperidin-3-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina
[0285](R)-3-((3-Cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (126,0 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 1,4 dioxano (0,5 mL), seguido por the adição of 4 N HCl em dioxano (3,0 mL, quantidade excessiva). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação produto foi concentrado para obter um title compund (98,1 mg, rendimento: 100 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,94 - 3,64 (m, 5H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,60 - 1,22 (m, 4H) Etapa 7: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0286]Depois que cloridreto de (R)-3-cloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4- (piperidin-3-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (30,0 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em THF:H2O = 3:1 (1,0/0,3 mL), bicarbonato de sódio (20,7 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a esta a -20 °C e depois agitado por 30 minutos. Cloreto de acriloila (8,0 μL, 0,8 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a -20 °C por 1 hora, ao qual água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica isolada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,9 mg, rendimento: 15,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 1H), 6,17 - 6,04 (m, 1H), 6,01 - 5,72 (m, 1H), 5,61 - 5,44 (m, 2H), 4,30 - 4,28 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 3H), 1,67 - 1,65 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m, 3H) Exemplo 148: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1- ciclopropiMH-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0156
[0287]Um composto do título (7,8 mg, rendimento: 37,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto usando 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina e 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbonitrila em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,02 - 8,01 (m, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 6,80 - 6,40 (m, 1H), 6,13 - 5,92 (m, 1H), 5,72 - 5,36 (m, 2H), 4,70 - 4,10 (m, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 1,66 - 1,65 (m, 1H), 1,09 - 1,01 (m, 4H) Exemplo 149: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-(2,2- difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0157
[0288]Um composto do título (9,0 mg, rendimento: 40,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto usando 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol- 4-amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 147, e 2,4-dicloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina em Etapa 2. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,06 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 6,80 - 6,39 (m, 1H), 6,14 - 6,11 (m, 1H), 5,94 - 5,40 (m, 1H), 5,37 - 5,35 (m, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,78 - 3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 3H), 1,65 - 1,64 (m, 1H) Exemplo 150: Preparação de (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0158
[0289]Um composto do título (4,3 mg, rendimento: 21,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 6,81 - 6,41 (m, 1H), 6,13 - 5,92 (m, 1H), 5,72 - 5,39 (m, 2H), 4,25 - 4,09 (m, 4H), 3,85 - 3,55 (m, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 3H), 1,66 - 1,65 (m, 1H), 1,46 - 1,44 (m, 3H) Exemplo 151: Preparação de (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0159
[0290]Um composto do título (5,9 mg, rendimento: 30,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 - 7,96 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 6,84 - 6,50 (m, 2H), 6,25 - 6,05 (m, 2H), 5,70 - 5,47 (m, 2H), 4,16 - 4,12 (m, 4H), 3,77 - 3,59(m,2H), 2,03 - 1,92 (m, 3H), 1,66 - 1,64 (m, 1H), 1,47 - 1,44 (m,3H) Exemplo 152: Preparação de (R)-1-(3-((2-((4-morfolinofenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0160
[0291]Um composto do título (7,2 mg, rendimento: 32,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto usando 4-morfolinoanilina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina e 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina em vez de 3,4,6- tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,57 - 7,55 (m, 2H), 6,93 - 6,91 (m, 2H), 6,84 - 6,83 (m, 1H), 6,26 - 6,03 (m, 2H), 6,00 - 5,75 (m, 1H), 5,61 - 5,44 (m, 1H), 5,35 - 5,34 (m, 1H), 4,08 - 4,05 (m, 2H), 3,83 - 3,81 (m, 4H), 3,75 - 3,72 (m, 2H), 3,05 - 3,04 (m, 4H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H) Exemplo 153: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0161
[0292]Um composto do título (7,5 mg, rendimento: 35,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto que 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,58 - 7,57 (m, 1H), 7,80 - 7,50 (m, 1H), 6,17 - 6,01 (m, 2H), 5,74 - 5,58 (m, 1H), 4,32 - 4,29 (m, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 3H), 1,66 - 1,64 (m, 1H), 1,09 - 1,00 (m, 4H) Exemplo 154: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0162
Etapa 1: Preparação de cloridreto de (R)-3-cloro-N-(1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)-4-(piperidin-3-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina
[0293]Um composto do título (102,5 mg, rendimento: 45,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 147, exceto que 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 147. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,73 - 3,71 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,49 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,96 - 1,93 (m, 1H), 1,19 - 1,13 (m, 4H) Etapa 2: Preparação de (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0294]Depois que cloridreto de (R)-3-cloro-N-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-4- (piperidin-3-ilóxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (85,3 mg, 0,24 mmol) e ácido 2- cianoacético (20,0 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2,0 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio (112,2 mg, 0,36 mmol) foi adicionado a estes. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (72,0 mg, rendimento: 65,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,73 - 3,71 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 1H), 1,15 - 1,10(m 4H) Etapa 3: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
[0295]Depois que (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (50,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em metanol, piperidina (23,0 μL, 0,23 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (13,2 μL, 0,18 mmol) foram adicionados a esta. Depois da agitação na temperatura ambiente por 5 horas, a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (9,6 mg, rendimento: 33,2 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,27 - 6,24 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 3H), 1,76 - 1,70 (m, 3H), 1,13 - 1,03 (m, 6H), 0,99 - 0,89 (m, 3H) Exemplo 155: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0163
[0296]Um composto do título (11,2 mg, rendimento: 46,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 154, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 154. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,27 - 6,25 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,63 - 4,41 (m, 2H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 2,13 - 2,03 (m, 4H), 1,69 - 1,59 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,13 - 0,89 (m, 4H) Exemplo 156: Preparação de (R,E)-4-((1-(2-ciano-4-metilpent-2- enoil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbonitrila
Figure img0164
[0297]Um composto do título (4,5 mg, rendimento: 15,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 154, exceto usando (R)-4-((1-(2- cianoacetil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila em vez de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila e isobutiraldeído em vez de ciclopropanocarbaldeído no Exemplo 154. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,62 - 7,61 (m, 2H), 6,92 - 6,52 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,50 - 3,90 (m, 4H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,02 - 2,81 (m 1H), 2,55 - 2,03 (m, 4H), 1,72 - 1,71 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,16 - 1,15 (m, 3H), 0,89 - 0,88 (m, 3H) Exemplo 157: Preparação de (R,E)-4-((1-(2-ciano-3- ciclopropilacriloil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila
Figure img0165
[0298]Um composto do título (5,3 mg, rendimento: 16,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 154, exceto que (R)-4-((1-(2-cianoacetil)piperidin- 3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila foi usada em vez de ((R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila no Exemplo 154. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,60 - 7,59 (m, 2H), 6,69 - 6,22 (m, 1H), 5,49 - 5,45 (m, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 1H), 4,37 - 4,00 (m, 3H), 3,51 - 3,00 (m, 2H), 2,15 - 2,13 (m, 3H), 1,33 - 1,32 (m, 1H), 1,50 - 1,54 (m, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 5H) Exemplo 158: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila
Figure img0166
[0299]Um composto do título (11,8 mg, rendimento: 47,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 154, exceto que isobutiraldeído foi usado em vez de ciclopropanocarbaldeído no Exemplo 154. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,07 (s, 1H), 7,58 - 7,57 (m, 1H), 6,80 - 6,60 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,38 - 3,90 (m, 2H), 3,61 - 3,45 (m, 3H), 3,02 - 2,60 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 3H), 1,73 - 1,72 (m, 1H), 1,15 - 1,13 (m, 4H), 1,07 - 1,04 (m, 6H) Exemplo 159: Preparação de (1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona
Figure img0167
Etapa 1: Preparação de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0300]4,6-Dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (1,0 g, 5,3 mmol), e N- clorossuccinimida (1,0 g, 7,9 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (15,0 mL), e depois agitadas na temperatura ambiente por 8 horas. Água purificada foi adicionada até que os cristais fossem formados, e depois agitada por 10 minutos. Depois disso, água purificada foi adicionada até que uma grande quantidade de cristais fosse mostrada, seguido por filtração lavando-se com água purificada. O sólido filtrado foi dissolvido em quantidade excessiva de acetato de etila e diclorometano, tratado com sulfato de sódio, lavado com acetato de etila e filtrado. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter um composto do título (1,1 g, rendimento: 93,4 %). Etapa 2: Preparação de N-((3R,4R)-1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-3,6-dicloro- N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
[0301]Depois que dicloridreto de (3R,4R)-1-benzil-N,4-dimetilpiperidin-3- amina (195,5 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em etanol (5,0 ml), N,N-di- isopropileteilamina (350,8 μL, 2,0 mmol) foi adicionada às gotas a este, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (50,0 mg, 0,4 mmol) foi adicionada, a temperatura foi elevada à 100 °C e agitação foi ainda realizada por 2 horas. Depois disso, a solução foi filtrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (45,1 mg, rendimento: 24,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,32 - 7,21 (m, 5H), 5,11 - 5,07 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,62 - 2,59 (m, 1H), 2,25 - 2,14 (m, 2H), 1,73 - 1,72 (m, 2H), 0,95 - 0,94 (d, J = 5 Hz, 3H) Etapa 3: Preparação de N4-((3R,4R)-1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-3-cloro- N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina
[0302]N-((3R,4R)-1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-3,6-dicloro-N-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (54,5 mg, 0,1 mmol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (11,5 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (9,5 μL, 0,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 190 °C por 15 horas, e depois o reagente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (10,4 mg, rendimento: 16,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 5H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,01 - 2,77 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,28 - 2,12 (m, 2H), 1,76 - 1,74 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 3H), 0,95 - 0,94 (d, J = 5 Hz, 3H) Etapa 4: Preparação de 3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-N4- ((3R,4R)-4-metilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina
[0303]N4-((3R,4R)-1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol- 4-il)-N4-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (10,4 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em metanol (1,0 mL), à qual Pd/C (3,0 mg) foi adicionado e gás H2 foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado para obter um composto do título (9,0 mg, rendimento: 100 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,04 - 5,01 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,12 - 2,72 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 2H), 1,60 - 1,58 (m, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 3H), 0,90 - 0,89 (d, J = 5 Hz, 3H) Etapa 5: Preparação de 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en- 1-ona
[0304]3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-N4-((3R,4R)-4- metilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diamina (9,0 mg, 0,02 mmol) foi dissolvida em uma solução mista 3:1 de tetra-hidrofurano:H2O (1,0 mL), bicarbonato de sódio (5,8 mg, 0,07 mmol) foi adicionado a esta a 0 °C e depois agitada por 10 minutos. Cloreto de acriloila (1,9 μL, 0,02 mmol) foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação, e depois agitada a 0 °C por 10 minutos. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,7 mg, rendimento: 45,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 1H), 6,24 - 6,20 (m, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,44 - 2,42 (m, 1H), 2,20 - 2,19 (m, 1H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,46 - 1,44 (m, 3H), 1,07 - 1,06 (d, J = 5 Hz, 3H) Exemplo 160: Preparação de (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enenitrila
Figure img0168
Etapa 1: Preparação de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
[0305]4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (10,0 g, 53,0 mmol) e N- clorossuccinimida (10,6 g, 79,4 mmol) foram dissolvidas em N,N-dimetilformamida (100,0 mL) e depois agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (6,6 g, rendimento: 56,0 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) Etapa 2: Preparação de (3S,4R)-3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0306]Depois que 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (700,0 mg, 3,0 mmol) foi dissolvida em etanol (100 mL), N,N-di-isopropiletilamina (783,6 μL, 4,6 mmol) e (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (981,8 mg, 4,6 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (700,0 mg, rendimento: 57,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) Etapa 3: Preparação de (3S,4R)-3-(3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato
[0307](3S,4R)-3-((3,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato (300,0 mg, 0,8 mmol) e 1-etil-1H-pirazol-4-amina (63,2 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 2-butanol (6,0 mL). Ácido trifluoroacético (52,4 μL, 0,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 5 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (99,6 mg, rendimento: 36,8 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H) 7,56 (s, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,55 - 4,35 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,46 - 1,22 (m, 12H) Etapa 4: Preparação de cloridreto de 3-cloro-N6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4- ((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
[0308]A (3S,4R)-3-(3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato (90,0 mg, 0,18 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (4,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H) 7,56 (s, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 4,55 - 4,35 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,16 - 2,95 (m, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 3H) Etapa 5: Preparação de 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3- oxopropenenitrila
[0309]Depois que ácido 2-cianoacético (41,8 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (187,0 mg, 0,6 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (103,2 μL, 1,2 mmol) e cloridreto de 3-cloro-N6-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-N4-((3S,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina (170,6 mg, 0,4 mmol) foram adicionados a este. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (120,0 mg, rendimento: 65,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,07 - 5,05 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 2H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,16 - 2,94 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 3H) Etapa 6: Preparação de (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enenitrila
[0310]Depois que 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3-oxopropenenitrila (25,0 mg, 0,06 mmol) foi dissolvida em metanol, piperidina (11,1 μL, 0,08 mmol) e isobutilaldeído (67,7 mg, 0,08 mmol) foram adicionados a esta. Depois da agitação na temperatura ambiente por 5 horas, a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (4,8 mg, rendimento: 17,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,18 - 5,09 (m, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 1H) 4,16 - 4,12 (m, 2H), 4,08 - 3,80 (m, 1H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,22 - 320 (m, 1H), 2,85 - 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 3H), 1,19 - 1,13 (m, 6H). Exemplo 161: Preparação de (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0169
[0311]Um composto do título (3,6 mg, rendimento: 12,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto que ciclopropanocarbaldeído foi usado em vez de isobutilaldeído no Exemplo 160. H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,70 - 6,55 (m, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,94 - 3,90 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,22 - 2,00 (m, 2H), 1,89 - 1,58 (m, 2H), 1,46 - 1,43 (m, 3H). 1,28 - 1,18 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 4H) Exemplo 162: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila
Figure img0170
[0312]Um composto do título (7,0 mg, rendimento: 28,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 - 6,65 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,91 - 1,88 (m, 2H), 1,71 - 1,69 (m, 2H), 1,606 - 1,59 (m, 2H), 1,65 - 1,05 (m, 6H), 0,92 - 0,89 (m, 4H) Exemplo 163: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enenitrila
Figure img0171
[0313]Um composto do título (9,7 mg, rendimento: 38,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, pivalaldeído em vez de isobutiraldeído, e 1-ciclopropil-1H-pirazol-4- amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,92 - 6,62 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 9H), 1,09 - 0,99 (m, 4H) Exemplo 164: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0172
[0314]Um composto do título (11,6 mg, rendimento: 47,2 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído, e 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,65 - 6,34 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,83 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 2H), 1,20 - 1,15 (m, 2H), 1,08 - 1,03 (m, 4H), 0,99 - 0,87 (m, 4H) Exemplo 165: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopentilacrilonitrila
Figure img0173
[0315]Um composto do título (8,7 mg, rendimento: 33,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, ciclopentanecarbaldeído em vez de isobutiraldeído, e 1-ciclopropil-1H- pirazol-4-amina em vez de 1-etil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 - 6,65 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 5H), 2,19 - 1,88 (m, 5H), 1,74 - 1,28 (m, 8H), 0,91 - 0,88 (m, 5H) Exemplo 166: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0174
[0316]Um composto do título (8,9 mg, rendimento: 36,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-aminopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,60 - 6,30 (m, 1H), 4,36 - 4,35 (m, 1H), 4,14 - 4,13 (m, 2H), 3,79 - 3,47 (m, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 2H), 1,73 - 1,72 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 0,80 (m, 4H) Exemplo 167: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0175
[0317]Um composto do título (6,1 mg, rendimento: 24,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-(metilamino)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 2H), 4,14 - 3,98 (m, 3H), 3,30 - 3,26 (m, 3H), 2,19 - 2,03 (m, 5H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 0,89 - 0,88 (m, 4H) Exemplo 168: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enenitrila
Figure img0176
[0318]Um composto do título (4,9 mg, rendimento: 19,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto que (R)-3-(metilamino)piperidina-1- carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1- carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 6,90 - 6,60 (m,1H), 4,58 - 4,56 (m, 2H), 4,15 - 4,12 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 - 3,20 (m, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 3H), 1,97 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,60 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 6H) Exemplo 169: Preparação de (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0177
[0319]Um composto do título (11,1 mg, rendimento: 44,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,30 - 6,24 (m, 1H), 4,64 - 4,63 (m, 1H), 4,32 - 4,31 (m, 1H), 4,15 - 4,13 (m, 2H), 3,33 - 3,32 (m, 1H), 2,98 - 2,96 (m, 1H), 2,22 - 2,02 (m, 3H), 1,90 - 1,57 (m, 4H), 1,45 (t, 3H), 1,08 - 1,00 (m, 6H) Exemplo 170: Preparação de (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enenitrila
Figure img0178
[0320]Um composto do título (10,7 mg, rendimento: 43,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto que (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 6,70 - 6,40 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 1H), 3,09 - 3,08 (m, 1H), 2,56 - 2,55 (m, 1H), 2,23 - 2,20 (m, 1H), 2,19 - 2,17 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,51 (m, 2H), 1,45 - 1,40 (m, 3H), 1,08 - 1,01 (m, 5H), 0,91 - 0,88 (m, 3H) Exemplo 171: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila
Figure img0179
[0321]Um composto do título (8,9 mg, rendimento: 40,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,14 (m, 2H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 2H), 4,05 - 3,59 (m, 3H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,03 - 1,98 (m, 2H), 1,82 - 1,59 (m, 4H), 1,45 - 1,42 (m, 3H), 1,51 - 1,32 (m, 1H), 0,66 - 0,24 (m, 2H) Exemplo 172: Preparação de (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila
Figure img0180
[0322]Um composto do título (4,3 mg, rendimento: 19,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,86 - 6,53 (m, 2H), 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,69 - 4,64 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 2H), 3,96 - 3,52 (m, 3H), 2,14 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,86 - 1,58 (m, 3H), 1,46 - 1,42 (m, 3H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 1,11 - 1,00 (m, 2H), 0,74 - 0,72 (m, 1H) Exemplo 173: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila
Figure img0181
[0323]Um composto do título (10,8 mg, rendimento: 46,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- mercaptopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,54 - 6,02 (m, 2H), 4,31 - 4,29 (m, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 2H), 4,05 - 3,47 (m, 3H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,57 (m, 5H), 1,46 - 1,43 (m, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 2H), 0,84 - 0,12 (m, 2H) Exemplo 174: Preparação de (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila
Figure img0182
[0324]Um composto do título (10,8 mg, rendimento: 46,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,60 - 6,10 (m, 2H), 4,40 - 4,20 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,90 - 3,70 (m, 2H), 3,50 - 3,32 (m, 1H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,80 (m, 3H), 1,79 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 0,90 (m, 2H), 0,85 - 0,10 (m, 2H) Exemplo 175: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila
Figure img0183
[0325]Um composto do título (7,3 mg, rendimento: 32,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,57 - 6,10 (m, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 2H), 4,02 - 3,44 (m, 3H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,57 (m, 4H), 1,46 - 1,43 (m, 3H), 1,18 - 1,14 (m, 1H), 0,74 - 0,28 (m, 2H) Exemplo 176: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila
Figure img0184
[0326]Um composto do título (11,1 mg, rendimento: 47,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- mercaptopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 7,60 (m, 3H), 6,40 - 6,00 (m, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,05 - 3,30 (m, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,50 (m, 4H), 1,49 - 1,40 (m, 3H), 0,80 - 0,10 (m, 4H) Exemplo 177: Preparação de (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0185
[0327]Um composto do título (8,5 mg, rendimento: 35,4 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído, RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 1H), 6,50 - 6,00 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,35 - 4,00 (m, 3H), 4,00 - 3,40 (m, 2H), 2,15 - 1,50 (m, 6H), 1,50 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 0,95 (m, 2H), 0,80 - 0,10 (m, 2H) Exemplo 178: Preparação de (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila
Figure img0186
[0328]Um composto do título (4,5 mg, rendimento: 18,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e (R)-3- aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 2H), 3,98 - 3,40 (m, 3H), 2,70 - 2,50 (m, 1H), 2,15 - 1,50 (m, 5H), 1,48 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 0,55 (m, 6H) Exemplo 179: Preparação de (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0187
[0329]Um composto do título (6,4 mg, rendimento: 25,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, (R)-3- mercaptopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,45 - 5,98 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,04 - 3,60 (m, 3H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 2,05 - 1,50 (m, 5H), 1,49 - 1,40 (m, 3H), 1,20 - 0,93 (m, 2H), 0,75 - 0,20 (m, 2H) Exemplo 180: Preparação de (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila
Figure img0188
[0330]Um composto do título (10,4 mg, rendimento: 41,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina em vez de 3,4,6-tricloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina e (R)-3- mercaptopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,70 - 6,48 (m, 1H), 4,50 - 4,38 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,04 - 3,85 (m, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,70 (m, 5H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 3H), 1,25 - 0,98 (m, 3H), 0,75 - 0,55 (m, 2H) Exemplo 181: Preparação de (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila
Figure img0189
[0331]Um composto do título (7,6 mg, rendimento: 30,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 160, exceto usando (R)-3-mercaptopiperidina-1- carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila e ciclopropanocarbaldeído em vez de isobutiraldeído no Exemplo 160. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,55 - 6,20 (m, 1H), 4,45 - 4,25 (m, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,04 - 3,65 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,08 - 1,55 (m, 8H), 1,20 - 0,90 (m, 2H), 0,80 - 0,20 (m, 2H) Exemplo 182: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carbonil)acrilonitrila
Figure img0190
Etapa 1: Preparação de (R)-3-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila
[0332]Depois que ácido 2-cianoacético (83,6 mg, 0,8 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8,0 mL), 3-óxido hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (374,0 mg, 1,2 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (206,4 μL, 2,4 mmol) e cloridreto de (R)-N2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-5-fluoro-N4-(piperidin-3-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina (Etapa 5 do Exemplo 82) (341,2 mg, 0,8 mmol) foram adicionados a este. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (240,0 mg, rendimento: 64,9 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 - 7,45 (m, 3H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 3H), 2,18 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,50 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 2H) Etapa 2: Preparação de (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1- carbonil)acrilonitrila
[0333]Depois que (R)-3-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (50,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em metanol, piperidina (22,2 μL, 0,16 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (135,4 mg, 0,16 mmol) foram adicionados a esta. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (9,6 mg, rendimento: 17,1 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 - 7,45 (m, 3H), 6,55 - 6,25 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 2,18 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1,50 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 3H), 1,20 - 1,00 (m, 4H) Exemplo 183: Preparação de 2-cloro-1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)ethan- 1-ona
Figure img0191
[0334]Um composto do título (4,7 mg, rendimento: 15,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 138, exceto usando (3R,4R)-3-amino-4- metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (3S,4R)-3-amino-4- fluoropiperidina-1-carboxilato e ácido 2-cloroacético em vez de ácido 2-cianoacético no Exemplo 138. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,79 - 4,39 (m, 3H), 4,23 - 4,12 (m, 3H), 4,03 - 3,98 (m, 2H), 3,16 - 2,92 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 - 1,60 (m, 1H), 1,46 - 1,44 (m, 3H), 1,07 - 1,04 (m, 3H) Exemplo 184: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0192
Etapa 1: Preparação de (R)-3-((6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0335]Depois que 4,6-dicloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (300,0 mg, 1,5 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), N,N-di-isopropiletilamina (695,0 μL, 2,2 mmol) e (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (355,0 mg, 1,8 mmol) foram adicionados a este. A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 12 horas, e depois a camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (414,5 mg, rendimento: 76,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,63 - 1,30 (m, 10H) Etapa 2: Preparação de cloridreto de (R)-6-cloro-3-metil-N-(piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina
[0336]A (R)-3-((6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (414,5 Mg, 1,1 mmol) foi adicionada solução de ácido clorídrico 6 N (2,0 mL, quantidade excessiva) dissolvida em metanol. Depois da agitação na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada e a reação subsequente foi realizada sem isolamento. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 4,71 - 4,65 (m, 2H), 3,61 - 3,59 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,69 - 2,66 (m, 2H), 2,17 - 2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H) Etapa 3: Preparação de (R)-1-(3-((6-cloro-3-metil-7H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0337]Depois que cloridreto de (R)-6-cloro-3-metil-N-(piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-amina foi dissolvido em uma solução mista 3:1 de tetra- hidrofurano:água destilada (4 mL), bicarbonato de sódio (349,9 mg, 4,2 mmol) foi adicionado a este a -20 °C, e depois agitada por 30 minutos. Cloreto de acriloila (131,4 μL, 1,5 mmol) foi lentamente adicionado às gotas à mistura de reação, e depois agitada a -20 °C por 1 hora. A camada orgânica foi isolada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (265,4 mg, rendimento: 56,4 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 6,91 - 6,79 (m, 1H), 6,25 - 6,17 (m, 1H), 5,79 - 5,70 (m, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,18 - 4,15 (m, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,20 - 2,96 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,15 - 2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,82 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H) Etapa 4: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0338](R)-1-(3-((6-cloro-3-metil-7H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (30,0 mg, 0,09 mmol) e 1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-4-amina (10,6 mg, 0,07 mmol) foram dissolvidas em 2-butanol (2,0 mL). Ácido trifluoroacético (6,6 μL, 0,09 mmol) foi adicionado à mistura de reação, seguido por reação a 120 °C por 3 horas, e depois o solvente foi concentrado. A mistura de reação foi neutralizada adicionando-se solução de amônia 7 N dissolvida em metanol, e o resíduo foi isolado por cromatografia em coluna para obter um composto do título (16,7 mg, rendimento: 55,3 %). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,05 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,87 - 6,53 (m, 1H), 6,28 - 6,11 (m, 2H), 6,08 - 5,54 (m, 1H), 4,58 - 4,32 (m, 4H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,50 - 3,12 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,15 - 2,11 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,65 - 1,63 (m, 1H) Exemplo 185: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0193
[0339]Um composto do título (21,9 mg, rendimento: 79,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 184, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 184. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,87 - 6,55 (m, 1H), 6,28 - 6,08 (m, 1H), 5,81 - 5,54 (m, 1H), 4,51 - 3,92 (m, 5H), 3,50 - 3,18 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,64 - 1,62 (m, 1H) Exemplo 186: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0194
[0340]Um composto do título (19,4 mg, rendimento: 65,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 184, exceto que 1-isobutil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 184. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,93 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,87 - 6,55 (m, 1H), 6,29 - 6,09 (m, 1H), 5,81 - 5,56 (m, 1H), 4,52 - 3,93 (m, 3H), 3,87 - 3,85 (m, 2H), 3,50 - 3,15 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,63 - 1,61 (m, 1H), 0,90 (s, 6H) Exemplo 187: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0195
[0341]Um composto do título (17,8 mg, rendimento: 60,1 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 184, exceto que 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 184. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 - 6,58 (m, 1H), 6,27 - 6,06 (m, 1H), 5,80 - 5,54 (m, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,06 - 4,04 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1H), 3,45 - 3,22 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 2H), 1,63 - 1,50 (m, 10H) Exemplo 188: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0196
[0342]Um composto do título (21,9 mg, rendimento: 79,3 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 184, exceto que 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 184. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,87 - 6,55 (m, 1H), 6,27 - 6,08 (m, 1H), 5,80 - 5,54 (m, 1H), 4,48 - 3,91 (m, 3H), 3,57 - 3,56 (m, 1H), 3,50 - 3,22 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,65 - 1,63 (m, 1H), 1,04 - 1,00 (m, 4H) Exemplo 189: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- (metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0197
[0343]Um composto do título (20,4 mg, rendimento: 79,6 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que 1-etil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,90 - 6,50 (m, 1H), 6,26 - 6,08 (m, 1H), 5,80 - 5,55 (m, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 3,95 - 3,79 (m, 2H) 3,59 - 3,50 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 3H) Exemplo 190: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0198
[0344]Um composto do título (16,1 mg, rendimento: 57,9 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que 1-(2,2-difluoroetil-1H-pirazol-4- amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,06 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,85 - 6,50 (m, 1H), 6,26 - 6,04 (m, 2H), 5,79 - 5,52 (m, 1H), 4,52 - 4,47 (m, 2H), 4,38 - 4,33 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 3,79 - 3,77 (m, 1H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 - 2,07 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 1H) Exemplo 191: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-3- (metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0199
[0345]Um composto do título (10,6 mg, rendimento: 42,7 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que 1-metil-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,54 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,86 - 6,52 (m, 1H), 6,25 - 6,04 (m, 1H), 5,79 - 5,49 (m, 1H), 4,36 - 4,19 (m, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 1H) Exemplo 192: Preparação de (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4- il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona
Figure img0200
[0346]Um composto do título (16,8 mg, rendimento: 61,5 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 129, exceto que 1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-amina foi usada em vez de 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-amina no Exemplo 129. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 1H), 6,24 - 6,04 (m, 1H), 5,79 - 5,50 (m, 1H), 4,37 - 4,35 (m, 1H), 3,88 - 3,48 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 1H), 1,57 (s, 9H) Exemplo 193: Preparação de 1-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4- il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0201
[0347]Um composto do título (8,2 mg, rendimento: 37,8 %) foi preparado na mesma maneira como no Exemplo 46, exceto que (3S,4R)-3-amino-4-fluoropiperidina- 1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de (R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila no Exemplo 46. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,85 - 6,70 (m, 1H), 6,31 - 6,27 (m, 1H), 5,83 - 5,65 (m, 1H), 5,15 - 5,05 (m, 1H), 4,58 - 4,25 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 3H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 3,34 - 3,05 (m, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,43 - 1,42 (m, 3H) Exemplo Experimental 1: Medição de Atividade Inibitória Enzimática JAK 3 e BTK
[0348]As atividades inibitórias de quinase JAK3 e BTK foram medidas para os compostos preparados nos Exemplos acima através de análise in vitro na plataforma ADP Glow (Glo).
[0349]Especificamente, as atividades inibitórias de quinase JAK3 e BTK foram medidas usando um kit de ensaio de quinase JAK3 (Promega, V9441) e um kit de ensaio de quinase BTK (Promega, V9071) que foram adquiridos a partir da Promega. JAK3 e BTK humanas purificadas recombinantes foram diluídas com tampão de reação de quinase 1 x (JAK3: Tris-Cl 40 mM, pH 7,5, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg/mL e DTT/BTK 50 μM: Tris-Cl 40 mM, pH 7,5, MgCl2 20 mM, BSA 0,1 mg/mL, MnCl2 2 mM e DTT 50 μM) e adicionadas a uma placa de 96 poços (JAK3: concentração final de 4 ng por reação/BTK: concentração final de 8 ng por reação). Os compostos foram tratados assim como para serem finalmente uma solução aquosa de DMSO a 1 %, e um coquetel de substrato contendo ATP (JAK3: concentração final de 5 μM/BTK: concentração final de 10 μM) e 0,2 μg/μL de peptídeo Poli(Glu4, Tyr1) (concentração final de JAK3 e BTK) nos reagentes totais de 25 μL foi adicionado a uma placa de 96 poços para iniciar a reação enzimática. Depois da incubação (30 °C) por 1 hora, volume equivalente (25 μL por reação) de ADP Glo foi adicionado e incubado (30 °C) por 40 minutos na temperatura ambiente. Depois, um reagente de detecção de quinase (50 μL por reação) foi adicionado e incubado (30 °C) por 30 minutos na temperatura ambiente. A atividade de quinase foi medida por quimioluminescência de acordo com as instruções do kit de ensaio de quinase ADP Glo, e a atividade inibitória dos compostos de acordo com a presente invenção foi calculada. Para a análise dos resultados de cada composto, Microsoft Excel foi usado, e os valores de IC50 foram calculados pelo software SigmaPlot. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 a 5 abaixo.
Figure img0202
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Figure img0206

Claims (14)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula Química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula Química 1]
Figure img0207
na Fórmula Química 1, R1 é benzotiazolila, isotiazolila, isoxazolila, fenila ou pirazolila, em que R1 é não substituído ou substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em piperazinila não substituída ou substituída com alquila C1-4; benzila não substituída ou substituída com alcóxi C1-4; uma ou duas alquila C1-4 não substituída ou substituída com morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou - CONH(alquila C1-4); haloalquila C1-4; cicloalquila C3-6; morfolino; -CO-(morfolino); morfolino e halogênio; -N(alquila C1-4)2; -NHCO(alquenila C2-4); -NHCO(pirrolidinila); alcóxi C1-4 não substituído ou substituído com -N(alquila C1-4)2; arilóxi C6-10; pirazolila não substituída ou substituída com uma ou duas alquila C1-4; pirrolidinila; tetra- hidropiranila; e halogênio, R2 é hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio; R3 é alquila C1-4 não substituída ou substituída com ciano ou halogênio; alquenila C2-6 não substituída ou substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em ciano, cicloalquila C3-6, e -N(alquila C1-4)2; ou alquinila C2-4 não substituída ou substituída com cicloalquila C3-6, X1 é CR4 ou N, em que R4 é hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio, X2 é CR5, em que R5 é hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, halogênio, ciano ou alquiltio C1-4, X3 é NR6, O ou S, em que R6 é hidrogênio ou alquila C1-4, X4 é CH ou N, e X5 é uma ligação ou NH.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é: benzotiazolila não substituída; isotiazolila substituída por alquila C1-4; isoxazolila não substituída ou substituída por alquila C1-4; pirazolila substituída por benzila substituída por alcóxi C1-4, uma ou duas alquila C1-4 não substituída ou substituída por morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou -CONH(alquila C1-4), haloalquila C1-4, cicloalquila C3-6 ou tetra-hidropiranila; ou fenila substituída por piperazinila substituída por alquila C1-4, morfolino, -CO- (morfolino), morfolino e halogênio, -N(alquila C1-4)2, -NHCO(alquenila C2-4), - NHCO(pirrolidinila), alcóxi C1-4 substituído por -N(alquila C1-4)2, fenóxi, pirazolila não substituída ou substituída por uma ou duas alquila C1-4 ou pirrolidinila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio, metila ou flúor.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -CH2Cl, -CH2CN, - CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(ciclopentila), - C(CN)=CH(ciclopropila), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -CHCCH3, - CHCCH2CH3 ou -C=C-(ciclopropila).
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é CH ou N.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é CR5, e R5 é hidrogênio, metila, flúor, cloro, ciano ou metiltio.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é NH, N(CH3), S ou O.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X4 é N e X5 é uma ligação, ou X4 é CH e X5 é NH.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-1: [Fórmula Química 1-1]
Figure img0208
na Fórmula Química 1-1: R’ é -NHCO(alquenila C2-4); -NHCO(pirrolidinila); ou pirazolila não substituída ou substituída com duas alquila C1-4, R3 é alquila C1-4 não substituída ou substituída com ciano; ou alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1-4).
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-2: [Fórmula Química 1-2]
Figure img0209
na Fórmula Química 1-2: X1 é CH ou N, R’ é piperazinila não substituída ou substituída com alquila C1-4; morfolino; - CO-(morfolino); -N(alquila C1-4)2; alcóxi C1-4 não substituído ou substituído com - N(alquila C1-4)2; fenóxi; pirazolila não substituída ou substituída com uma ou duas alquila C1-4; ou pirrolidinila, e R5 é hidrogênio ou halogênio.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-3: [Fórmula Química 1-3]
Figure img0210
na Fórmula Química 1-3: X1 é CH ou N, Ra é benzila não substituída ou substituída com alcóxi C1-4; alquila C1-4 não substituída ou substituída com morfolino, -N(alquila C1-4)2, alcóxi C1-4, ciano ou - CONH(alquila C1-4); haloalquila C1-4; cicloalquila C3-6; ou tetra-hidropiranila, Rb é hidrogênio ou alquila C1-4, R3 é alquenila C2-4 não substituída ou substituída com ciano ou -N(alquila C1- 4)2; ou alquinila C2-4, e R5 é hidrogênio ou halogênio.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: 1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 2) (R)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, 3) (S)-N-(3-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)fenil)pirrolidina-1-carboxamida, 4) (R)-1-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 5) (R)-1-(3-(2-(4-(pirrolidin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(dietilamino)etóxi)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 8) (R)-1-(3-(2-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 9) (R)-1-(3-(2-(4-(dimetilamino)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 12) (R)-1-(3-(2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 13) (R)-1-(3-(2-(4-fenoxifenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 14) (R)-1-(3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 16) (R)-1-(3-(2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 21) (R)-1-(3-(2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 22) (R)-1-(3-(2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 23) (R)-1-(3-(2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 24) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-cianoacetil)piperidin-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acrilamida, 27) 1-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 28) 3-((3R,4R)-4-metil-3-(metil(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 29) N-(3-(2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)ciclo-hexil)acrilamida, 30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 32) (R)-1-(3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 33) (R)-1-(3-(6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 34) (R)-1-(3-(6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 35) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 36) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 37) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 38) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 39) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 40) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 41) (R)-1-(3-(5-cloro-2-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 42) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 43) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 44) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 45) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 46) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-etil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 47) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 48) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 49) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 50) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 51) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 52) (R)-2-(4-(4-(1-acriloilpiperidin-3-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 53) (R)-1-(3-(6-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-ilamino)-3-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 54) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 55) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 56) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 57) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 58) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-ilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 59) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 60) (R)-2-(4-((4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-5-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)-N-metilacetamida, 61) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 62) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 63) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 64) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 65) (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 66) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 67) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 68) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 69) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 70) (R)-1-(3-((2-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 71) (R)-1-(3-((6-((1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 73) (R)-1-(3-((6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 75) (R)-1-(3-((2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 78) (R)-1-(3-((2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 79) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-il)prop-2-en-1-ona, 80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil)amino)-5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 81) (R)-1-(3-((2-(benzo[d]tiazol-6-ilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 82) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 83) (R)-1-(3-((5-fluoro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 85) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 87) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-em-1-ona, 88) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 89) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 90) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 91) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 92) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 93) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 94) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 95) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 96) (R)-1-(3-((5-cloro-2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 97) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((2-fluoro-4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 98) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-fluoro-4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 99) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((5-metilisoxazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 100) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 101) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 102) (R)-1-(3-((2-(isoxazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 104) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 105) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 108) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 109) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 110) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 111) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 112) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 113) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 114) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 115) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 116) (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)tio)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 117) (R)-1-(3-(3-cloro-6-(5-metilisoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 118) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 119) (R)-1-(3-((3-cloro-6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 120) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 121) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-propil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 122) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 123) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 124) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 125) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(3-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3-il)amino)-3-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 127) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 128) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 129) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 130) (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 131) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-acriloil-4-metilpiperidin-3-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1H-pirazol-1-il)acetonitrila, 135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 136) (R)-1-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 138) 3-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 139) (R)-3-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila, 140) (R,E)-1-(3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona, 141) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-3-ciclopropilprop-2-in-1-ol, 142) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)pent-2-in-1-ol, 143) 1-((R)-3-((5-cloro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ol, 144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(dietilamino)etil)-1H-pirazolo-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 146) (R)-1-(3-((6-(isoxazol-4-ilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 147) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 148) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 149) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 150) (R)-4-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 151) (R)-1-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 152) (R)-1-(3-((2-((4-morfolinofenil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 153) (R)-1-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 154) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 155) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 156) (R,E)-4-((1-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 157) (R,E)-4-((1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil)piperidin-3-il)óxi)-2-((1-etil-1H- pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila, 158) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)óxi)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 159) 1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-metilpiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila, 161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila, 162) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 163) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila, 164) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 165) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopentilacrilonitrila, 166) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 167) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 168) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)(metil)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila, 170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enenitrila, 171) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 172) (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 173) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 174) (R,E)-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 175) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 176) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 177) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 178) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 179) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 180) (R,E)-2-(3-((5-cloro-2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila, 181) (R,E)-2-(3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tio)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila, 182) (R,E)-3-ciclopropil-2-(3-((2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-5-fluoro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piperidina-1-carbonil)acrilonitrila, 183) 2-cloro-1-((3R,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpiperidin-1-il)ethan-1-ona, 184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 185) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 186) (R)-1-(3-((6-((1-isobutil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 187) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 188) (R)-1-(3-((6-((1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 189) (R)-1-(3-((6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 191) (R)-1-(3-((6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 192) (R)-1-(3-((6-((1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)amino)-3-(metiltio)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, e 193) 1-((3S,4R)-3-((3-cloro-6-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
13. Composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa, doença hiperproliferativa, doença mediada por imunidade, câncer ou tumor, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
14. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doença inflamatória, doença autoimune, doença proliferativa, doença hiperproliferativa, doença mediada por imunidade, câncer ou tumor.
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