JP7032535B2 - キナーゼ阻害剤としてのアミノ-フルオロピペリジン誘導体 - Google Patents
キナーゼ阻害剤としてのアミノ-フルオロピペリジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
[化学式1]
上記化学式1中、
R1は、炭素数1~5のアルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Xは、N-R2、OまたはSであり、
R2は、炭素数1~5のアルキル、炭素数1~5のハロアルキル、または炭素数3~6のシクロアルキルである。
1)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
2)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
3)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
4)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
5)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(イソチアゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
6)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
7)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
8)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
9)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
10)1-((3S,4R)-3-(2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
11)1-((3S,4R)-4-フルオロ-3-(2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、および
12)1-((3S,4S)-3-((5-クロロ-2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン。
[反応式1]
(上記反応式1中、R1およびXは先に定義した通りであり、Zはハロゲンであり、好ましくは、Zはクロロである。)
段階1)tert-ブチル(3S,4R)-3-((2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(2.0g、9.0mmol)をエタノール(10.0mL)に溶かした後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.8mL、28.0mmol)とtert-ブチル(3S,4R)-3-アミノ-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、9.0mmol)を加えた。反応物を110℃で24時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物1.8g(収率:45.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.12(s、1H)、6.35-6.33(m、1H)、5.08-4.98(m、1H)、4.52-4.49(m、1H)、4.02-4.00(m、1H)、3.75-3.73(m、1H)、3.44-3.42(m、1H)、2.09-1.46(m、2H)、1.41(s、9H)
tert-ブチル(3S,4R)-3-((2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1.8g、4.4mmol)に、メタノールに溶かしている6N塩酸溶液(180.0mL、過剰)を入れた。室温で30分間攪拌した後、反応物を濃縮した後、分離せず、次の反応を行った。
2,5-ジクロロ-N-((3S,4R)-4-フルオロピペリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.3g、4.0mmol)と、重炭酸ナトリウム(1.8g、22.0mmol)にテトラヒドロフラン/蒸留水(5.0mL/1.0mL)に溶解した後、0℃でアクリロイルクロリド(355.0uL、4.0mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物1.1g(収率:67.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.14(s、1H)、6.92-6.87(m、1H)、6.25-6.22(m、1H)、5.78-5.76(m、1H)、5.17-5.03(m、1H)、4.60-4.28(m、3H)、3.49-3.44(m、1H)、3.23-3.20(m、1H)、2.17-2.15(m、1H)、2.01-1.94(m、1H)
1-((3S,4R)-3-((2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(1.0g、2.8mmol)と1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン(238.7mg、2.1mmol)を2-ブタノール(10.0mL)に溶かした。前記反応物にトリフルオロ酢酸(197.3mL、2.6mmol)を加えた後、110℃で12時間反応させた後、溶媒を濃縮した。前記反応物をメタノールに溶かしている7Nアンモニア溶液を加えて中和させた後、残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物179.0mg(収率:19.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.96-7.91(m、1H)、7.53-7.48(m、1H)、6.84-6.62(m、2H)、6.30-6.14(m、1H)、5.81-5.61(m、1H)、5.12-5.02(m、1H)、4.55-4.41(m、1H)、4.24-4.01(m、4H)、3.53-3.41(m、1H)、3.25-2.95(m、1H)、2.20-2.17(m、1H)、1.99-1.84(m、1H)、1.44-1.39(m、3H)
前記実施例1で1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物29.3mg(収率:57.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.10-7.99(m、1H)、7.62-7.51(m、1H)、6.84-6.61(m、2H)、6.29-6.13(m、1H)、5.82-5.60(m、1H)、5.12-5.02(m、1H)、4.55-4.41(m、3H)、4.23-4.02(m、1H)、3.52-3.40(m、1H)、3.26-2.95(m、1H)、2.22-2.11(m、1H)、1.99-1.86(m、1H)、1.32-1.28(m、2H)
前記実施例1で1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物7.3mg(収率:13.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.99-7.96(m、1H)、7.50-7.48(m、1H)、6.85-6.61(m、2H)、6.29-6.15(m、1H)、5.81-5.63(m、1H)、5.14-5.04(m、1H)、4.58-4.42(m、1H)、4.27-4.01(m、1H)、3.57-3.46(m、2H)、3.26-2.97(m、1H)、2.20-2.17(m、1H)、2.01-1.98(m、1H)、1.94-1.60(m、1H)、1.04-0.89(m、4H)
前記実施例1で1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりにイソオキサゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物18.7mg(収率:24.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.08-8.99(m、1H)、8.51-8.40(m、1H)、6.89-6.66(m、2H)、6.33-6.09(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.15-4.98(m、1H)、4.62-4.28(m、1H)、4.27-3.96(m、2H)、3.58-3.38(m、1H)、3.09-2.65(m、1H)、2.25-2.08(m、1H)、1.97-1.78(m、1H)
前記実施例1で1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりにイソチアゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物7.3mg(収率:40.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.00-8.85(m、1H)、8.65-8.55(m、1H)、7.15-6.65(m、2H)、6.35-6.10(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.20-5.05(m、1H)、4.65-4.00(m、3H)、3.60-3.40(m、1H)、3.10-3.00(m、1H)、2.10-1.90(m、1H)、1.65-1.55(m、1H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物2.8mg(収率:23.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.00-7.90(m、1H)、7.60-7.50(m、2H)、6.90-6.60(m、1H)、6.30-6.10(m、1H)、5.82-5.60(m、1H)、5.20-5.00(m、1H)、4.60-4.45(m、1H)、4.30-4.00(m、3H)、3.60-3.40(m、1H)、2.25-2.10(m、1H)、2.08-1.85(m、2H)、1.63-1.52(m、1H)、1.45-1.38(m、3H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルを使用し、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物5.6mg(収率:42.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.17-7.97(m、1H)、7.70-7.50(m、2H)、6.90-6.60(m、1H)、6.33-5.98(m、2H)、5.82-5.60(m、1H)、5.20-5.00(m、1H)、4.60-4.40(m、3H)、4.30-3.00(m、3H)、2.25-2.10(m、1H)、2.02-1.85(m、1H)、1.65-1.50(m、1H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルを使用し、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物4.1mg(収率:32.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.05-7.97(m、1H)、7.60-7.50(m、2H)、6.90-6.60(m、1H)、6.30-6.10(m、1H)、5.82-5.60(m、1H)、5.20-5.00(m、1H)、4.62-4.40(m、1H)、4.30-4.00(m、1H)、3.60-3.30(m、2H)、3.10-3.00(m、1H)、2.30-2.10(m、1H)、2.05-1.95(m、1H)、1.65-1.55(m、1H)、1.08-0.93(m、4H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルを使用し、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりにイソオキサゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物11.5mg(収率:12.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.10-9.00(m、1H)、8.50-8.40(m、1H)、7.63-7.55(m、1H)、6.90-6.65(m、1H)、6.30-6.10(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.20-5.05(m、1H)、4.65-4.00(m、3H)、3.65-3.00(m、2H)、2.10-1.90(m、1H)、1.65-1.50(m、1H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物13.8mg(収率:41.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.00-7.85(m、1H)、7.50-7.40(m、1H)、6.90-6.60(m、1H)、6.52(s、1H)、6.33-6.13(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.20-5.02(m、1H)、4.55-4.40(m、1H)、4.15-4.00(m、3H)、3.55-3.40(m、1H)、3.30-2.98(m、1H)、2.40-2.30(m、3H)、2.25-1.55(m、3H)、1.45-1.32(m、3H)
前記実施例1で2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの代わりに2,4-ジクロロ-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを使用し、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりにイソオキサゾール-4-アミンを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物10.4mg(収率:13.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.10-9.00(m、1H)、8.50-8.40(m、1H)、6.95-6.68(m、1H)、6.60-6.52(m、1H)、6.33-6.13(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.20-5.02(m、1H)、4.55-4.40(m、1H)、4.35-4.00(m、2H)、3.60-3.40(m、1H)、3.10-3.00(m、1H)、2.36(s、3H)、2.10-1.95(m、2H)
前記実施例1でtert-ブチル(3S,4R)-3-アミノ-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにtert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例1と同様の工程で、表題化合物14.4mg(収率:15.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.95-7.88(m、1H)、7.55-7.48(m、1H)、6.88-6.60(m、2H)、6.30-6.15(m、1H)、5.85-5.60(m、1H)、5.15-4.97(m、1H)、4.60-4.35(m、1H)、4.15-4.05(m、2H)、4.04-3.92(m、1H)、3.90-3.65(m、2H)、2.20-1.80(m、3H)、1.48-1.35(m、3H)
前記実施例で製造した化合物に対し、ADPグロー(Glo)プラットフォーム上の試験管内分析によりJAK3およびBTKキナーゼに対する阻害活性を測定した。
前記実施例で得られた化合物に対し、HT-2細胞でIL-2刺激により誘導されるSTAT5リン酸化の試験管内分析により細胞水準でのJAK3キナーゼに対する阻害活性を測定した。具体的には、STAT5リン酸化分析は、HTRF(登録商標)phospho-STAT5(Tyr694)アッセイキット(Cisbio社製、64AT5PEG)を使用し、シスバイオ(Cisbio)社から購入した。HT-2細胞を成長因子のない培地で2時間培養した。培養されたHT-2細胞は、96ウェルプレートで2.5x105cells/wellの密度になるように50ulずつ分注した。先に製造した実施例の化合物は、最終的に0.3%DMSO水溶液になるように製造して、HT-2細胞で30分間処理した。化合物を処理した後、IL-2を最終的に20ng/mlの濃度になるように製造して、HT-2細胞で10分間処理した。次いで、lysisバッファーを30分間処理して細胞を破砕した。HTRF(登録商標)phospho-STAT5アッセイキット説明書によりSTAT5リン酸化程度を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、IC50値は、シグマプロット(SigmaPlot)ソフトウェアを使用して計算した。
Claims (5)
- R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、臭素、塩素、フッ素、またはシアノである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 上記化学式1で表される化合物は、
1)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
2)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
3)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
4)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
5)1-((3S,4R)-3-(5-クロロ-2-(イソチアゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
6)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
7)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
8)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
9)4-((3S,4R)-1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イルアミノ)-2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル、
10)1-((3S,4R)-3-(2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、
11)1-((3S,4R)-4-フルオロ-3-(2-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン、および
12)1-((3S,4S)-3-((5-クロロ-2-((1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4-フルオロピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンで構成される群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
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