WO2019132560A1 - 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 Download PDF

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WO2019132560A1
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fluoropiperidin
pyrrolo
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김인우
정승환
김남윤
이준희
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주식회사 대웅제약
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to amino-fluoropiperidine derivatives having kinase inhibitory activity, a process for their preparation and their use.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of specific residues of other proteins. It plays a key role in the signal transduction pathway that transduces extracellular signals to the nucleus, and is involved in various diseases in vivo. In the development of inflammatory diseases (autoimmune di sease), proliferative diseases or hyperproliferative diseases, and / or immuno-mediated di seases, T-cells (Or T-lymphocytes) and B-cells (or B-lymphocytes) play a key role.
  • inflammatory diseases autoimmune di sease
  • proliferative diseases or hyperproliferative diseases and / or immuno-mediated di seases
  • T-cells Or T-lymphocytes
  • B-cells or B-lymphocytes
  • JMus kinase (hereinafter referred to as MAK) is a cytoplasmic protein tyrosine kinase that plays a pivotal role in regulating cell function in lymphocytic hematopoietic system. It is known that cytokines play an important role in regulating inflammation, immunity and normal cell function. JAK activates STAT (signal transducer and activators of transcription, signal transduction and transcription factor activation) proteins through tyrosine phosphorylation And provides a rapid signaling pathway to cytokines.
  • STAT signal transducer and activators of transcription, signal transduction and transcription factor activation
  • JAK / STAT signaling is known to be associated with allergies, asthma, autoimmune diseases (such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.), solid tumors, blood cancers (e.g. leukemia, lymphoma etc.).
  • autoimmune diseases such as transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.
  • solid tumors e.g. leukemia, lymphoma etc.
  • JAK family is divided into 4 types such as JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. JAK family members mediate signal transduction of different cytokines in pairs. JAK2 and JAK1 associated with hematopoietic growth factor signaling, and TYK2 in combination with JAK2 are important for interferon signaling, Contributing. JAK2 is involved in hematopoietic growth factor signaling and can cause anemia, thrombocytopenia, and leucopenia in excessive inhibition.
  • JAK1, JAK2, and TYK2 were found to be distributed throughout the cells, whereas JAK3 expression was restricted to lymphocytes and IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL- It is associated with the common gamma chain of constitutive chains, particularly the common Y chain of the IL-2 family.
  • JAK3 controls the signal pathways of various cytokines through this process. This makes JAK3 an attractive target for immunosuppression.
  • B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and / or inflammatory diseases.
  • Protein-based therapeutic agents that reduce B cells such as Rituxan, are effective in autoantibody-induced inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • protein kinase inhibitors that play a role in B cell activation are useful therapeutics for the pathogenesis of B cell-mediated diseases, such as autoantibody production.
  • BCR B cell receptor
  • BCR B cell receptor
  • Bruton's tyrosine kinase (BTK) is a key regulator of B-cell development, activation, signaling and survival.
  • BTK binds a variety of extracellular ligands to their cell surface receptors Participates in the disclosed signaling pathway.
  • BCR B cell antigen receptor
  • Lyn and Syk protein tyrosine kinases
  • phospholipase C-Y 2 mediated calcium mobilization phospholipase C-Y 2 mediated calcium mobilization.
  • inhibition of seedlings may be a useful therapeutic approach in blocking the onset of B-cell mediated disease.
  • Janus kinase and TEC-based kinase have been shown to activate T-cells and / or B-cells involved in inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases or hyperproliferative diseases, and the development of immunologically mediated diseases , The development of a substance that effectively inhibits them can be useful as a related therapeutic agent.
  • the diseases which can be treated and prevented are specifically cancerous diseases such as cancer, graft rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, asthma, allergic dermatitis, atopic dermatitis, eczema, type I diabetes, diabetic complication, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune thyroid disorder, systemic alopecia, Sjogren's syndrome, and the like.
  • Pf i zer tasad t inib CP-690550
  • CP-690550 is approved for the treatment of rheumatoid arthritis as a JAK3 kinase inhibitor.
  • the present invention is directed to a compound having an ability to inhibit kinase, particularly tyrosine kinase, a process for its preparation and its use.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the amino-fluoropiperidine derivative as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • 3 &gt is alkyl of 1-5 , halogen, or cyano
  • X is -3 ⁇ 4, 0, or,
  • RTI &gt is O-5 alkyl, O-5 haloalkyl, or 0 3-6 cycloalkyl.
  • the group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, bromo, chloro, fluoro, or cyano.
  • the group is methyl, ethyl , propyl , isopropyl , butyl , isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt.
  • a salt 10 salts commonly used in the art can be used without limitation, such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid (red 66 3 0 (1).
  • pharmaceutically acceptable salt of the present invention means a concentration that has a relatively non-toxic and harmless effective action in a patient, wherein the adverse effect due to the salt is an adverse effect of the compound &Quot; means all organic or inorganic addition salts.
  • compositions can be obtained by conventional methods using inorganic or organic acids.
  • the compound represented by the formula (1) is dissolved in a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, and 20 crystals precipitated by adding an organic acid or inorganic acid are prepared and dried, Acceptable salts can be obtained. Or by reducing the solvent or excess acid in a reaction mixture to which acid has been added and drying the residue, or by adding a different organic solvent to the precipitated salt.
  • Preferred salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, 25 glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, Salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or truarenesulfonic acid, and the like can be given as examples of the salts derived therefrom.
  • a solvate thereof can be used as an intermediate in the preparation of a compound represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compounds of formula (I) of the present invention include all possible solvates and hydrates thereof, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as all possible stereoisomers.
  • the solvate, hydrate or stereoisomer of the compound represented by the formula (1) can be prepared from the compound represented by the formula (1) using conventional methods.
  • the compound represented by the formula (1) according to the present invention can be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when the compound represented by the formula (1) is prepared into a crystalline form, it can be optionally hydrated or solvated.
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound represented by the above formula (1).
  • the solvent is preferably a mixture of dichloromethane or tetrahydrofuran and water.
  • the above step is a step of reacting a compound represented by the above formula (1-5) with an amine to prepare a compound represented by the formula (1).
  • the reaction is preferably carried out at a high temperature under trifluoroacetic acid, and the solvent is preferably 2-butanol.
  • the compound represented by Formula 1-3 may be prepared in the order of the compound represented by Formula 1-6, the compound represented by Formula 1-7, and the compound represented by Formula 1, Is the same as described above except for the reactants.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases in which a kinase inhibitory action is beneficial, comprising a compound represented by the above-mentioned formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient to provide.
  • kinase inhibiting action includes inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancers, or tumors.
  • proliferative diseases include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancers, or tumors.
  • proliferative diseases include inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancers, or tumors.
  • proliferative diseases includes inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, hyperproliferative diseases, immunologically mediated diseases, cancers, or tumors.
  • immunologically mediated diseases include cancers, or tumors.
  • compositions may be formulated in oral or parenteral dosage forms according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain, And may contain additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or diluents.
  • Suitable diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or sucrose, and the like.
  • suitable carriers include physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate. Glycine, and the like, but are not limited thereto.
  • the compounds of the present invention may be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of the present invention may also be formulated into ointments or creams for topical application.
  • the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the present invention may also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates and may also be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in suitable formulations.
  • the compounds of the present invention can be formulated into injectable solutions by dissolving, suspending or emulsifying the compound in a non-aqueous solvent such as a normal saline solution, a water-soluble solvent such as 5% dextrose or a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene glycol .
  • a non-aqueous solvent such as a normal saline solution, a water-soluble solvent such as 5% dextrose or a synthetic fatty acid glyceride, a higher fatty acid ester or propylene glycol .
  • the formulations of the present invention may include conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifying agents, stabilizing agents and preservatives.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of the disease, the form of the drug, the administration route and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is preferably administered at a daily dose of 0.0001 to 100 mg / kg (body weight), preferably 0.001 to 100 mg / kg (body weight). Administration may be by oral or parenteral route, once or divided once a day.
  • the composition may contain from 0.001 to 99% by weight, preferably from 0.01 to 60% by weight, .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to mammals including rats , mice , livestock, and humans in various routes.
  • administration room sakeun can be estimated, for example, oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine epidural or cerebrovascular 0:11; about 06 131 _ 0 6111; 1 ⁇ 0 1 13 1 ...) Can be administered by injection.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of a disease for which a kinase inhibitory action is beneficial.
  • Example 1 Preparation of 1 - ((33,410-3 - ((5-Chloro-2- ((1-ethyl-di-pyrazol- 4- yl) amino) -triopyrrolo 2, 4-yl) amino) -4-fluoropiperidine-l-
  • Example 1 The procedure of Example 1 was repeated except that isooxazole-4-amine was used instead of 1-ethyl-: indazole-pyrazole-4-amine in Example 1 to obtain the title compound 18.7 (Yield: 24.1%).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed, except that isothiazol-4-amine was used instead of 1-ethyl-111-pyrazol-4-amine in Example 1 to obtain the title compound 7.3 (Yield: 40.3%).
  • Example 6 4 _ ((_ 33 410 1-acryloyl-4-fluoro-piperidin-3- ylamino) - 2- (1-ethyl-1 seedlings - Pyrazol-4-ylamino) -711-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-5-
  • Example 2 Pyrrolidine 2,3-bipyrimidine-5-carbonitrile instead of 2, 4, 5-trichloro-pyrrolor2,3-in pyrimidine in Example 1, , The procedure of Example 1 was repeated to yield the title compound 2.8 (yield: 23.1%).
  • the inhibiting activity of the new global 1 ⁇ 21 0) 1 3 and ⁇ 3 ⁇ 4 kinase via the in vitro assay on the platform with respect to the compounds prepared in Examples was measured. Specifically, The inhibitory activity against kaineis was measured by its (3) kainase assay kit (total ⁇ 9441) and The kinesis assay kit (YoY ⁇ u071) was used and was purchased from Promega (EYEQUE).
  • the liver was further diluted with 40 ⁇ ⁇ - ⁇ , 7.5 7.5 7.5, 20 1, 2 , 0.1 1/2 01 2 and 50 1 1)
  • 11: final concentration per reaction < RTI ID 0.0 > 81 < / RTI >
  • the compounds of the previously prepared examples were finally treated with 1% aqueous solution and a total of 25 reactants
  • the inhibitory activity against JAK3 kinase at the cellular level was measured by in vitro analysis of STAT5 phosphorylation induced by IL-2 stimulation in HT-2 cells of the compounds obtained in the above examples.
  • the STAT5 phosphorylation assay was performed using the HTRF phospho-STAT5 (Tyr694) assay kit (Ci sbio, 64AT5 rule: G) and purchased from Ci sbio.
  • HT-2 cells were cultured in growth-free medium for 2 hours. The cultured HT-2 cells were plated at a density of 2.5 x 10 < 5 > cells / well in a 96-well plate.
  • the compounds of the Examples prepared above were finally dissolved in 0.3% DMSO Aqueous solution and treated with HT-2 cells for 30 minutes. After compound treatment, IL-2 was finally made to a concentration of 20 ng / ml and treated with HT-2 cells for 10 minutes. The lysi s buffer was then treated for 30 minutes to disrupt the cells. The degree of STAT5 phosphorylation was measured according to the HTRF phospho-STAT5 assay kit instructions and the inhibitory activity of the compounds according to the invention was calculated. The results of each compound were analyzed using Microsoft Excel, and IC 50 values were calculated by SigmaPlot software.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
카이네이즈저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘유도체
【기술분야】
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 아미노-플루오로피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한것이다.
【배경기술】
단백질 카이네이즈（kinase）는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달（transduct ion）하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을하며， 생체 내 다양한질환에 관여한다. 염증성 질환（inf lammatory di sease） , 자가면역 질환（autoimmune di sease） , 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환（immuni ty mediated di sease）의 발병에 있어서, T-세포（또는 T-림프구） 및 B-세포（또는 B-림프구）가핵심 역할을한다는다양한증거가있다. 야누스 카이네이즈（Jmus kinase, 이하 MAK’라 함）는 림프· 조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT（ Signal Transducer and act ivators of Transcript ion, 신호 변환 및 전사인자 활성화） 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다 . JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환（예컨대, 이식거부， 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증등）， 고형암, 혈액암（예컨대, 백혈병, 림프종 등）에 관련된것으로알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고， JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고， 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈 (anemi a) , 혈소판감소증 (thrombocytopeni a) , 백혈구감소증 ( l eucopeni a)를유발시킬수있다.
JAK1 , JAK2 , TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3의 발현은림프세포로제한되며, IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 , IL- 21수용체의 구성체인공통감마사슬 (common gamma chain)의 신호전달, 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 Y 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이
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말단의 자기인산화 (autophosphoryl at ion)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로신호를재전송하는중요한단계인 STAT단백질의 활성화를유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을면역억제를위한매력적인표적으로만든다.
B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제， 예컨대 리툭산 (Ri tuxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환， 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한유용한치료제이다.
B 세포 수용체 (BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B세포 반응을 제어한다. BCR은 B세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포증식을야기할수있다. 브루톤 타이로신 카이네이즈 (Bruton’s tyros ine kinase , 이하 ' BTK’라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한세포외 리간드를그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된신호전달경로에 참여한다. B세포항원수용체 (BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C- Y 2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 묘 의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한치료적 접근일수있다. 상기와같이, 야누스카이네이즈및 TEC계열의 카이네이즈는염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환또는과다증식성 질환， 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로유용할수있다. 치료및 예방될수 있는질환은, 구체적으로암, 이식거부, 다발성 경화증， 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식， 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염， 습진， I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모, 쇼그렌증후군 등이 있다. 현재， JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자 (Pf i zer)사의 토파시티닙 (tasod t inib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스 (Pharmacycl ics)사의 이브루티닙 (ibrut inib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나， 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를저해하는물질의 개발이 요구되는상황이다 (Nat Rev Rheumatol . 2009 Jun 5(6) 317-24； Expert Opin Invest ig Drugs . 20M Aug 23(8) 1067-77; Drug Di scov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4； W02002八) 96909 ; W02010-009342 참조) . 이에 본발명에서는 , 카이네이즈저해제로서 우수한저해능을가지는 신규한아미노-플루오로피페리딘유도체를확인하여 발명을완성하였다. 【발명의 내용】 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
【해결하려는과제】
본 발명은 카이네이즈， 특히 타이로신 카이네이즈에 대한 저해능을 가지는화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도를제공하기 위한것이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노-플루오로피페리딘 유도체를 유효성분으로포함하는약학적조성물을제공하기 위한것이다.
【과제의 해결수단】
상기 과제를해결하기 위하여， 본발명은하기 화학식 1로표시되는 화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염을제공한다:
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
상기 화학식 1에서,
¾은 01-5알킬， 할로겐, 또는시아노이고,
X는 -¾, 0, 또는 이고,
¾는 01-5알킬, 01-5할로알킬,또는 03-6사이클로알킬이다. 바람직하게는, ¾은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸， 브로모， 클로로, 플루오로, 또는 시아노이다. 바람직하게는, ¾는 메틸， 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸， 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸， 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 , 2 -플루오로에틸 , 2, 2 -디플루오로에틸， 2, 2,2 - 트리플루오로에틸， 사이클로프로필 , 사이클로부틸， 사이클로펜틸， 또는 사이클로핵실이다. \\ ） 2019/132560 1»（그1^1{2018/016812
상기 화학식 1로표시되는화합물의 대표적인 예는하기와같다:
1） 1-（（3 410-3-（5 -클로로- 2-（1 -에틸- 111-피라졸- 4 -일아미노）- 개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온,
2） 1_（（33,41¾）-3-（5 -클로로- 2-（1-（2 , 2 -디플루오로에틸）-내- 피라졸- 4_일아미노）ᅳ 7표-피롤로 [2， 3~（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4_
플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온 ,
3） 1-（（38,4^-3-（ 5 -클로로- 2 -（ 1 -사이클로프로필-대-피라졸- 4- 일아미노）- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
4） 1-（에 410-3-（5 -클로로- 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）- 7묘_ 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔_ 1 -온，
5） 1-（（3 410 -3-（5 -클로로- 2-（이소싸이아졸- 4 -일아미노）- 7¾_ 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔_ 1 -온,
6） 4-（에 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노） 2_ （ 1 -에틸-：내ᅳ피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 5 -카르보니트릴 ,
7） 4-（（3 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노） - 2- （1-（2, 2 -디플루오로에틸）-내_피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2,3-
（!]피리미딘- 5 -카르보니트릴,
8） 4-（（33, 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노） - 2- （ 1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 5- 카르보니트릴,
9） 4-（（3 , 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노） _2- （이소옥사졸- 4 -일아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 5 -카르보니트릴 ,
10） 1-（（33, 41?）-3-（2-（1 -에틸-내_피라졸ᅳ 4-일아미노）- 5 -메틸- 7표_ 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
11） 1~（（33 , 41?）_4 -플루오로- 3_（2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）- 5 - 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
메틸-개-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온， 및
12） 1-（（35，쑈）-3-（（5 -클로로- 2-（（ 1 -에틸-出-피라졸- 4- 일）아미노）-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 5 일）프로프- 2 -엔 -1 -온. 또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산（紅66 30（1）에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 10 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란환자에게 비교적 비독성이고무해한유효작용을 갖는농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
15
무기산또는유기산을사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로허용 가능한염을 얻을수 있다. 예를들어 상기 화학식 1로표시되는화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고， 유기산또는무기산을가하여 침전된 결정을 20 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로허용가능한 염을 얻을수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여， 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산， 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산， 아세트산, 글리콜산， 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 25 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산， 타르타르산， 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산， 말레산， 하이드록시말레산， 벤조산 , 하이드록시벤조산 , 페닐아세트산, 신남산， 살리실산, 메탄술폰산， 벤젠술폰산 또는 틀루엔술폰산등으로부터 유도된염을들수있다.
30 약학적으로 허용 가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 2019/132560 1»（：1^1技018/016812
또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한염 , 또는용매화물제조에서 중간체로이용할수있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을모두포함하고, 가능한모든 입체이성체도포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을사용하여 화학식 1로 표시되는화합물로부터 제조하여 사용할수 있다. 또한, 본발명에 따른화학식 1로표시되는화합물은결정 형태또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로제조될 경우, 임의로수화되거나용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물모두를포함한다. 또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는화합물을제조할수있다.
[반응식 1]
2019/132560 1»（：1/10公018/016812
Figure imgf000009_0001
（상기 반응식 1에서， ¾과 X의 정의는앞서 정의된바와같으며， å는 할로겐이며 바람직하게는 1는쿨로로이다） 상기 단계 ᅵ는, 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 디이소프로필에틸아민 존재 하에 상온 내지 고온에서 반응시키는것이 바람직하며, 용매는에탄올아바람직하다. 상기 단계 는， 화학식 1-3으로 표시되는 화합물와 보호기 제거 반응으로화학식 1-4로표시되는화합물을제조하는단계이다. 상기 반응은 염산조건（바람직하게는, 6 N염산조건）하에 반응시키는것이 바람직하며, 용매는메탄올이 바람직하다. 상기 단계
Figure imgf000009_0002
화학식 1-4로표시되는화합물을아실클로라이드와 반응시켜 화학식 1-5로표시되는화합물을제조하는단계이다. 상기 반응은， \\ ） 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 -20 내지 0 (:에서 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과물의 혼합액이 바람직하다 .
5 상기 단계 는, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 아민과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 트리플루오로아세트산 조건 하에 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며， 용매는 2 -부탄올이 바람직하다.
10 또한， 상기 반응식 1과같이, 화학식 1-3으로표시되는화합물로부터 화학식 1-6으로표시되는화합물, 화학식 1-7로표시되는화합물및 화학식 1로표시되는화합물의 순서로도제조할수 있으며 , 각각의 단계 ， 및 !은반응물을제외하고는앞서 설명한바와동일하다.
15 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로허용가능한염, 수화물, 용매화물또는이성체를유효성분으로 포함하는카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방또는 치료용 약학적 조성물을제공한다.
20 이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로매개된 질환, 암, 또는종양등을포함한다. 본 발명의 용어 "예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의
25 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, ”치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게변경되는모든행위를의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 30 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수있다. 적당한담체로는예를들어， 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올， 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈， 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은주사용액의 제조에 통상적으로사용되는오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을연고나크림으로제형화할수있다. 본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는용매화물의 형태로도사용될 수 있고， 또한단독으로또는 다른 약학적 활성 화합물들과결합뿐만아니라적당한집합으로사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제（isotonic agents） , 현탁화제, 유화제, 안정화제 및방부제와같은통상의 첨가제를포함할수있다. 본발명의 화합물의 바람직한투여량은환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서， 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg（체중）， 바람직하게는 0.001내지 100 mg/kg（체중）으로투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라， 조성물은 본발명의 화합물을 0.001내지 99중량%, 바람직하게는 0.01내지 60중량% 함유할수있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한경로로투여될 수 있다. 투여의 모든 방삭은 예상될 수 있는데, 예를들어， 경구, 직장또는정맥, 근육, 피하， 자궁내 경막또는 뇌혈관 0：11；대06 131 _ 0 6111；1^01131· )주사에 의해투여될수있다.
【발명의 효과】
본발명의 화학식 1로표시되는화합물， 또는 이의 약학적으로허용 가능한 염， 수화물, 용매화물 또는 이성체는， 카이네이즈 저해 작용이 유익한질환의 예방또는차료에유용하게사용될수있다.
【발명을실시하기 위한구체적인내용】
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가이들만으로한정되는것은아니다. 실시예 1： 1-((33,410-3-((5 -클로로- 2-((1 -에틸-대-피라졸- 4- 일 )아미노)-刀卜피롤로 [2 , 3-1]피리미딘- 4 -일)아미노)- 4 -플루오로피페리딘- 1-
Figure imgf000012_0001
d]피리미딘- 4 -일 )아미노)- 4 -플루오로피페리딘-: L-카르복실레이트의 제조
2,4, 5 -트리클로로- 7H-피롤로 [2 ,3-d]피리미딘 (2.0 g, 9.0 mmol )을 에탄올 (10.0 mL)에 녹인 후에, N,N-디이소프로필에틸아민 (4.8 mL, 28.0 mmol )과 터트-부틸 (3S,4R)-3 -아미노- 4 -플루오로피페리딘- 1- 카르복실레이트 (2.0 g, 9.0 mmol )를 가하였다. 반응물을 11CTC에서 24시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후， 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 2019/132560 1*(:171012018/016812
잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.8 §（수율: 45.9%）를수득하였다.
Figure imgf000013_0001
4.98（111, 대）， 4.52-4.49（111, 내）， 4.02-4.00（ 내）， 3.75_3.73細， 내）， 3.44-3.42（111, 대）， 2.09-1.46^,別）, 1.41（ 에） 단계 2） 2 ,5 -디클로로- -（（3 410-4 -플루오로피페리딘- 3 -일）-刀1- 피롤로 [2,3-（1]피리미딘- 4 -아민의 제조
터트-부틸 （3 , 4幻-3-（（2 , 5ᅳ디클로로-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 - 일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -카르복실례이트（1.8 ， 4.4 101）에， 메탄올에 녹여있는 6 염산 용액（180.0 , 과량）을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 농축한 뒤, 분리 없이 다음 반응을 진행하였다. 단계 3） 1-（（33,4¾-3-（（2,5-디클로로-7¾-피롤로[2,3-비피리미딘-4- 일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1-온의 제조
2 , 5 -디클로로- 1 （（3 , 4幻-4 -플루오로피페리딘- 3 -일）-7¾_피롤로 [2， 3 - 到피리미딘- 4 -아민（1.3 4.0 11111101）과, 소디움바이카보네이트（1.8묘, 22.0 1패101）에 테트라히드로퓨란/증류수（5.0 / 1.0此）에 용해한 후 0定에서 아크릴로일 클로라이드（355.0 1丄, 4.0 ）를가하였다. 반응물을 01：에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가한 후, 증류수를 가하여 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 1.1 요（수율: 67.5%）를수득하였다.
내■ （500班 , 0¾01）） 6 7. 14（ 대）， 6.92-6.87^, 내）， 6.25- 6.22細， 내）， 5.78-5.76（111, 대）， 5. 17-5.03（ 대）, 4.60-4.28（111, 해）, 3.49-3.44（111, 대）， 3.23_3.20（ 내）, 2.17-2.15（:11, 대）， 2.01_1.94細，
Figure imgf000013_0002
단계 4） 1-（（3 41?）-3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-刀ᅡ피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 2019/132560 1»（그1^1{2018/016812
일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
1-（（3 41?） -3-（（2， 5 -디클로로-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4- 일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프-
Figure imgf000014_0001
2.8빼01）과
1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민（238.7 1犯, 2.1 1 01）을 2 -부탄올（10.0 ）에 녹였다. 상기 반응물에 트리플루오로아세트산（
Figure imgf000014_0002
2.6 11111101）을 가한 후, 110°（：에서 12시간 동안 반응시킨 후， 용매를 농축하였다. 상기 반응물을 메탄올에 녹여있는 7 암모니아 용액을 가하여 중화시킨 뒤 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 179.0 미요（수율: 19.3%）를수득하였다. .
내 ■ （500 ¾0 ， 幻）301）） 8 7.96-7.91（111, ）， 7.53-7.48細, 내）,
6.84-6.62（111, 別） , 6.30-6. 14細, 내） , 5.81-5.61（! 내） , 5. 12-5.02（ 1E） , 4.55-4.41（111 , m） , 4.24_4.01（미， 태）， 3.53_3.41細， 내）， 3.25-2.95（111, 내）， 2.20-2.17（01, 내）, 1.99-1.84（111, 내）, 1.44-1.39（111， 抑） 실시예 2： 1-（（3 410-3-（5 -클로로- 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）-！ 11- 피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4- 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온의 제조
Figure imgf000014_0003
상기 실시예 1에서 1 -에틸-대-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2, 2- 디플루오로에틸）-내-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예
1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 29.3 11 （수율: 57.1%）을 수득하였다.
내 ■ （500 ¾1¾， ）301）） 8 8. 10-7.99（111, m） , 7.62-7.51（미， 내）， 6.84-6.61（111, 2표）， 6.29-6.13（11!， 내）， 5.82-5‘60（ 내）， 5.12-5.02（111， ）， 4.55-4.41（111, 3¾ , 4.23-4.02（111， 대）， 3.52-3.40（， 내）, 3.26-2.95^, 내）,
2.22-2.11（111, 111）， 1.99-1.86（미， 110， 1.32-1.28細, 別） 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
실시예 3： 1-（（3 41?）-3-（5 -클로로- 2-（1 -사이클로프로필- :내-피라졸- 4 -일아미노）-刀卜피롤로 [2, 3-則피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로
Figure imgf000015_0001
상기 실시예 1에서 1 -에틸-내-피라졸- 4 -아민대신 1 -사이클로프로필- 내-피라졸- 4 -아민을사용한것을제외하고， 상기 실시예 1과동일한공정을 수행하여 표제화합물 7.3
Figure imgf000015_0002
（수율: 13.3%）을수득하였다.
1}{ ■ （500 ¾1¾ , 0）301）） 6 7.99-7.96（111, 대）， 7.50_7.48細, ）, 6.85-6.61（111, ¾）, 6.29-6.15細, 내）, 5.81_5.63（ 내）， 5.14-5.04（111, 내）， 4.58-4.42（111, 내）, 4.27-4.01（11】, 내）, 3.57_3.46細, ）, 3.26-2.97細, 대）， 2.20-2.17（111, 대）， 2.01-1.98^, 대）, 1.94-1.60（ 내）, 1.04-0, 89細, 태） 실시예 4： 1-（（3 410-3-（5 -클로로- 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）-刀1- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-
Figure imgf000015_0003
상기 실시예 1에서 1 -에틸- :내-피라졸- 4 -아민 대신 이소옥사졸- 4- 아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 18.7
Figure imgf000015_0004
（수율: 24. 1%）을수득하였다.
:出 ■ （500 ¾0뇨, 幻） 301）） 6 9.08-8.99（111, 내）, 8.51_8.40（ 내）, 6.89-6.66（111, 2¾ , 6.33-6.09（111, 내）, 5.85-5.60（1 내）, 5.15-4.98（111, 내）, 4.62-4.28（1 대）， 4.27-3.96（111, 別）， 3.58_3.38（미， 내）， 3.09-2.65（^ 내）， 2.25-2.08（111, 내）, 1.97-1.78（111， 1\{） 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
실시예 5： 1-（（3 410-3-（5 -클로로- 2-（이소싸이아졸- 4 -일아미노）- 711- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔-
Figure imgf000016_0001
상기 실시예 1에서 1 -에틸- 111-피라졸- 4 -아민 대신 이소싸이아졸- 4 아민을 사용한 것을 제외하고， 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 7.3
Figure imgf000016_0002
（수율: 40.3%）을수득하였다.
내 ■ （500 0）301）） 6 9.00-8.85^, 내）， 8.65-8.55細， 내）， 7.15-6.65（111, 如）， 6.35-6. 10細, 내）, 5.85_5.60細， 대）, 5.20-5.05（111, ）, 4.65-4.00細， 해）, 3.60-3.40（111, 내）， 3.10-3.00（01, 내）， 2.10_1.90（미， 내），
1.65-1.55（111, 1}{） 실시예 6: 4_（（33,410_1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3- 일아미노）- 2-（1-에틸- 1묘-피라졸- 4 -일아미노）- 711-피롤로 [2,3_산]피리미딘- 5-
Figure imgf000016_0003
상기 실시예 1에서 2, 4 , 5 -트리클로로-개_피롤로 [2,3-到피리미딘대신 2, 4 -디클로로-개-피롤로 [2,3-비피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.8 （수율: 23.1%）을수득하였다.
» （500 뇨, 00300） 8 8.00-7.90（111, 내）, 7.60-7.50（111, 別）， 6.90-6.60細, 대）, 6.30-6. 10（111, ）, 5.82-5.60^, ）, 5.20_5.00細， 대）, 4.60-4.45（111, 내）, 4.30-4.00（111, 해）, 3.60_3.40細, 내）， 2.25-2.10細, 1 ， 2.08-1.85（111, 別）, 1.63-1.52（111, 내）, 1.45-1.38（ 抑） 2019/132560 1»（：1^¾2018/016812
실시예 7： 4-（（35,410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 - 일아미노） -2 -（1-（2 ,2 -디플루오로에틸）- III -피라졸- 4 -일아미노）-7）^- 피롤로［2, 3-（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴의 제조
Figure imgf000017_0001
상기 실시예 1에서 2, 4, 5 -트리클로로-개-피롤로［2, 3-則피리미딘 대신 2, 4 -디클로로-개-피롤로［2, 3-（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용하고， 1 - 에틸-대-피라졸- 4 -아민 대신 1-（2, 2 -디플루오로에틸）-대-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.6
Figure imgf000017_0002
（수율: 42.4 %）을수득하였다.
내■ （500 ¾1¾， 0）301）） 8 8.17-7.97（111, 1\1） , 7.70_7.50細, 別） , 6.90-6.60（111, 대）, 6.33-5.98（111, 태）, 5.82_5.60（ 내）, 5.20-5.00（ 내）, 4.60-4.40（111, 해）， 4.30-3.00（111, 해）, 2.25-2.10（ 내）, 2.02-1.85（ 1E） , 1.65-1.50（111, 1幻 실시예 8: 4-（（35,410-1-아크릴로일-4-플루오로피페리딘-3- 일아미노）- 2-（1 -사이클로프로필- 11卜피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로［2 , 3 - （1］피리미딘- 5 -카르보니트릴의 제조
Figure imgf000017_0003
상기 실시예 1에서 2 ,4,5 -트리클로로- 7 피롤로［2, 3-（1］피리미딘 대신 2, 4 -디클로로-개-피롤로［2,3-（1］피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용하고, 1 - 에틸-내_피라졸- 4 -아민 대신 1 -사이클로프로필- 111-피라졸- 4 -아민을 사용한 것을제외하고, 상기 실시예 1과동일한공정을수행하여 표제 화합물 4.1 （수율: 32.8%）을수득하였다. \¥0 2019/132560
Figure imgf000018_0001
6.90-6.60（111, 내）, 6.30-6. 10（ 내）， 5.82-5.60（ 내）, 5.20_5.00（ 대）, 4.62-4.40（111, 대）, 4.30-4.00（^ 대）, 3.60-3.30（ 別）, 3. 10-3.00（1 내）， 2.30-2. 10細， 대）, 2.05-1.95^, 내）, 1.65-1.55細, 내）, 1.08-0.93（111, 해） 실시예 9: 4-（에 ）-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3- 일아미노）- 2-（이소옥사졸- 4-일아미노）-刀!-피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 5-
Figure imgf000018_0002
피롤로 [2, 3-引피리미딘 대신
2 , 4 -디클로로-개_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 5 -카르보니트릴을 사용하고 , 1 - 에틸-내-피라졸- 4 -아민 대신 이소옥사졸ᅳ 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 11.5
Figure imgf000018_0003
（수율: 12.2%）을수득하였다.
Figure imgf000018_0004
7.63-7.55（111, 대）， 6.90-6.的細， 대）, 6.30-6. 10細, 내）, 5.85_5.60（ 내）， 5.20-5.05（111, 내）, 4.65-4.00（111, 3 , 3.65-3.00（1 ）, 2.10-1.90細, 내）， 1.65-1.50（ 1\｛） 실시예 10: 1-（（3 410-3-（2-（1 -에틸- III -피라졸- 4 -일아미노）- 5 -메틸- 刀1_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2-
Figure imgf000018_0005
상기 실시예 1에서 2, 4 ,5 -트리클로로-개_피롤로 [2,3-到피리미딘 대신 2019/132560 1»（：1^1{2018/016812
2 ,4 -디클로로- 5 -메틸-개-피롤로 [2 ,3-（1]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 13.8
Figure imgf000019_0001
（수율: 41.4%）을수득하였다.
1\{ ■ （500 ¾1¾ , 0）301）） 6 8.00-7.85（111, 대）, 7.50-7.40細, 내）, 6.90-6.60（ 1\{）, 6.52（3 , 내）， 6.33-6.13細， ）, 5.85_5.60細， ）， 5.20-5.02（111， 대）， 4.55-4.40（111, 내）, 4.15-4.00（111, 해）， 3.55-3.40（111, 내）, 3.30-2.98（^ 1}{）, 2.40-2.30（^ 3 ， 2.25_1.55（뇨， 3 ， 1.45-1.32（1^ 예） 실시예 11: 1-（에411）-4 -플루오로- 3-（2-（이소옥사졸- 4-일아미노）- 5 - 메틸- 7¾_피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘 4 -일아미노）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1-
Figure imgf000019_0002
상기 실시예 1에서 2,4,5-트리클로로-7¾-피롤로[2,3-（1]피리미딘 대신 2,4 -디클로로- 5 -메틸-개_피롤로 [2,3-則피리미딘을 사용하고, 1 -에틸- 111- 피라졸- 4 -아민 대신 이소옥사졸- 4 -아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 10.4
Figure imgf000019_0003
（수율: 13.5%）을 수득하였다.
^ « （500 班 , 0）3（®） 6 9.10-9.00（111, 대）, 8.50-8.40（111, 내）， 6.95-6.68（111, ）, 6.60_6.52（ 대）， 6.33-6.13細, 내）, 5.85-5.60（ 내）, 5.20-5.02（111, 대）， 4.55-4.40（111, ）， 4.35-4.00（ 에）， 3.60-3.40細， 내）, 3.10-3.00（111, 내）, 2.36（ 해）, 2.10-1.95（ 태） 실시예 12： 1-（（3 48）-3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸- 111-피라졸- 4- 일）아미노）- 71卜피롤로 [2 ,3-（1]피리미딘- 4-일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔- 1-온의 제조 2019/132560 1»（그1^1{2018/016812
Figure imgf000020_0001
상기 실시예 1에서 터트-부틸 （3 410-3 -아미노- 4 -플루오로피페리딘- 1 -카르복실례이트 대신 터트-부틸 （3 4幻_3 -아미노- 4 -플루오로피페리딘- 1- 카르복실례이트를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 14.4
Figure imgf000020_0002
（수율: 15.5%）을수득하였다.
Figure imgf000020_0003
6.88-6.60細， 2리， 6.30-6.15（뇨， 내）， 5.85-5.60（111,
Figure imgf000020_0004
5.15-4.97（뇨, 내），
4.60-4.35（111 , 내）， 4.15_4.05細， 別）, 4.04-3.92細， ）， 3.90-3.65（ 別）， 2.20-1.80（111 , 3幻, 1.48_1.35（뇨，예）
Figure imgf000020_0005
상기 실시예에서 제조한화합물에 대하여새 글로 ½10）플랫폼상의 시험관내 분석을 통하여 1 3 및 射¾ 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 구체적으로,
Figure imgf000020_0006
카이네이즈에 대한저해 활성 측정은그 （3 카이네이즈 어세이 키트（計에용 ¥9441） 및
Figure imgf000020_0007
카이네이즈 어세이 키트（ 요 \¾071）를 사용하였고, 프로메가사（ 에요크）로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 1能3 및 또를 1 X 카이네이즈 반응 완충액 01能3: 40 1 3-（：1，如 7.5, 20虛 ¾1故12 , 0.1 1¾/此묘쇼및 50溫 1）17 / 肝또 : 40虛竹^-이， 如 7.5， 20 故12， 0.1 1 /此요 2 ^012 및 50溫 1）打）으로 희석하고（그能3: 반응 당최종농도 4예 / ^11： 반응 당 최종 농도 8 1¾） 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은최종적으로 1% 수용액이 되게 처리하였으며 , 총 25 此의 반응물
Figure imgf000020_0008
최종농도 5溫 / 311： 최종농도 10溫） 및 0.2 明八 II의 1¾1 ½1114/取1 1） I）印
Figure imgf000020_0009
함유하는기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 1시간의 항온 처리（30°0 후, 동등한 부피（반응 당 25 此）의 세 글로 ½10）를 첨가하고， 실온에서 40분동안항온처리（30°0하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약（반응 당 50 ）을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 항온 처리（30公）하였다. 세 글로（이0） 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고， 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며， 1（:50 값은 시그마플롯（ @113?100 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한， 비교를 위하여,
Figure imgf000021_0001
및 11）1:111^11^）도 같은 방법으로 평가하였다.
【표 1】
Figure imgf000021_0002
실험예 2： JAK3-Mediated Cel l Assay（HT-2/IL-2 Assay）
상기 실시예에서 얻어진화합물에 대하여 HT-2세포에서 IL-2자극에 의하여 유도되는 STAT5 인산화의 시험관내 분석을 통하여 세포수준에서의 JAK3카이네이즈에 대한저해 활성을측정하였다. 구체적으로 STAT5인산화 분석은 HTRF® phospho-STAT5（Tyr694） 어세이 키트（Ci sbio, 64AT5則: G）를 사용하였고， 시스바이오사（Ci sbio）로부터 구입하였다. HT-2 세포를 성장인자가없는배지에서 2시간동안배양하였다. 배양된 HT-2세포는 96- wel l 플레이트에 2.5 x 105 cel ls/wel l의 밀도가 되도록 50 씩 분주하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 0.3% DMS0 수용액이 되도록 제조하여， HT-2 세포에 30분 동안 처리하였다. 화합물 처리 후 IL-2를 최종적으로 20 ng/ml의 농도가 되도록 제조하여， HT-2 세포에 10분 동안 처리하였다. 이어서 lysi s 버퍼를 30분 동안 처리하여 세포를 파쇄하였다. HTRF® phospho-STAT5 어세이 키트 설명서에 따라 STAT5 인산화 정도를 측정하고， 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각화합물의 결과분석은마이크로소프트 엑셀을이용하였으며, IC50값은시그마플롯 (SigmaPlot)소프트웨어에 의해 계산되었다.
【표 2】
Figure imgf000022_0001

Claims

() 2019/132560 1»(：1^1{2018/016812 【특허청구범위】 【청구항 II 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한염:
[화학식 1]
Figure imgf000023_0001
상기 화학식 1에서，
¾은 -5알킬, 할로겐, 또는시아노이고，
X는 ¾， 0,또는 이고，
¾는 01-5알킬, 01-5할로알킬，또는 03-6사이클로알킬이다.
【청구항 2】
제 1항에 있어서,
¾은 메틸， 에틸, 프로필， 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸， 브로모,클로로， 플루오로, 또는시아노인，
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 3】
제 1항에 있어서,
¾는 메틸， 에틸, 프로필, 이소프로필， 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸 , 네오펜틸， 플루오로메틸， 디플루오로메틸， 트리플루오로메틸 , 2 - 플루오로에틸 , 2, 2 -디플루오로에틸， 2,2,2 -트리플루오로에틸 , 사이클로프로필 ,사이클로부틸，사이클로펜틸 ,또는사이클로핵실인 ,
화합물, 또는이의 약학적으로허용가능한염. 2019/132560 1»（그1^1{2018/016812
【청구항 4】
제 1항에 있어서,
상기 화학식 1로표시되는화합물은，
1） 1-（（3 4묘）-3-（5 -클로로- 2-（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일아미노）- 개-피롤로 [2， 3-비피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루소로피페리딘- 1 -일）프로프- 2- 엔- 1 -온，
2） 1-（（33,4요）-3_（5 -클로로- 2-（1-（2 , 2 -디플루오로에틸）-내- 피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2, 3-선]피리미딘- 4 -일아미노）- 4- 플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1 -온，
3） 1-（（3 4幻-3-（5 -클로로- 2-（ 1 -사이클로프로필-내-피라졸- 4- 일아미노）-개_피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온,
4） 1-（（33 , 4幻-3-（5 -클로로- 2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）-개- 피롤로 [2， 3-到피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔_ 1 -온，
5） 1-（（3 410-3-（5 -클로로- 2-（이소싸이아졸- 4 -일아미노）- 7¾- 피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 1 -온，
6） 4-（（3 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노）- 2- （ 1 -에틸- -피라졸- 4 -일아미노）-개_피롤로 [2， 3-（1]피리미딘- 5 -카르보니트릴，
7） 4-（（33,410-1_아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3_일아미노）- 2_ （1-（2, 2 -디플루오로에틸）-]고_피라졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2,3〜
則피리미딘- 5 -카르보니트릴 ,
8） 4-（（3 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노）- 2- （1 -사이클로프로필- 1묘-피라졸- 4 -일아미노）- 7¾_피롤로 [2，3_<1]피리미딘- 5- 카르보니트릴,
9） 4-（（3 410-1 -아크릴로일- 4 -플루오로피페리딘- 3 -일아미노）- 2- （이소옥사졸- 4 -일아미노）-개-피롤로 [2 , 3-（1]피리미딘- 5 -카르보니트릴 ,
10） 1-（（33, 410-3-（2-（1 -에틸-내-피라졸- 4 -일아미노）- 5 -메틸- 7¾- 피롤로 [2 ,3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔- 2019/132560 1»（그1^1{2018/016812
1 -온，
11） 1_（（33 , 4묘）-4 -플루오로- 3-（2-（이소옥사졸- 4 -일아미노）- 5 - 메틸- 피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일아미노）피페리딘- 1 -일）프로프- 2 -엔 -1- 온， 및
12） 1-（（3 4幻-3-（（5 -클로로- 2-（（1 -에틸-내-피라졸- 4- 일）아미노）-개-피롤로 [2, 3-（1]피리미딘- 4 -일）아미노）- 4 -플루오로피페리딘- 1- 일）프로프- 2 -엔 -1 -온
으로구성되는군으로부터 선택되는어느하나인것을특징으로하는, 화합물,또는이의 약학적으로허용가능한염.
【청구항 5]
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환， 과다증식성 질환， 면역학적으로 매개된 질환， 암， 또는 종양의 예방 또는 치료용약학적조성물.
PCT/KR2018/016812 2017-12-28 2018-12-28 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체 WO2019132560A1 (ko)

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