KR20160054014A - Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물 - Google Patents

Btk 및/또는 jak3 키나제의 활성을 억제하는 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 BTK (브루톤 티로신 키나제) 및/또는 JAK3 (야누스 티로신 키나제3)의 활성을 억제하는 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약중에서의 용도, 이를 사용하여 BTK 및/또는 JAK3활성을 억제하는 방법 및 이를 사용하여 포유동물 (특히 사람)의 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 구조식I를 갖는다.

Description

BTK 및/또는 JAK3 키나제의 활성을 억제하는 화합물{COMPOUND INHIBITING ACTIVITIES OF BTK AND/OR JAK3 KINASES}
본 발명은 BTK (브루톤 티로신 키나제) 및/또는 JAK3 (야누스 티로신 키나제 3)의 활성을 억제하는 화합물, 이의 약물조성물, 이의 제약중에서의 용도, 이를 사용하여 BTK 및/또는 JAK3활성을 억제하는 방법 및 이를 사용하여 포유동물 (특히 사람)의 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 인간 효소(human enzymes)를 구성하는 가장 큰 패밀리 중 하나로써, 지금까지 인체에서 500 종 이상이 확인되었다. 이들은 단백질에 인산기를 제공하여 특정 단백질의 활성을 조절하고 복잡한 신호전달 경로를 조절한다. 단백질 키나제의 비정상적 활성화는 암증,자가 면역 질환 등 각종 질환과 연관되어 있다. 단백질 키나제의 신호전달 경로에서의 관건적인 작용 및 키나제 활성과 각종 질환과의 상관성에 기인하여 키나제 억제제는 소분자 화학약품의 연구개발 분야에서 주목 받는 과제로 되었다.
BTK (브루톤 티로신 키나제)는 TEC 패밀리에 속하는 비수용성 티로신 키나제이며, B세포 수용체 (BCR) 신호전달 과정에 있어서의 중요한 매개물이다. BTK는 초기 B세포의 발육과 성숙 B세포의 활성화, 신호전달 및 생존에 있어서의 중요한 조절제이다. 따라서 BTK억제제는 B세포 비정상적 활성화와 관련된 질환，예를 들어 류마티스 관절염과 전신성 홍반성 루푸스 등을 포함하는 자가면역질환의 치료에 사용될 수 있다. BTK 억제제에 의한 자가 면역 질환의 치료 효과는 전임상 동물모델에서 이미 초보적으로 검증되었다(Honigberg, L.A et al, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2010, 107 , 13075-13080). 실험 증거에 의하면 BTK는 B세포 이외에 단핵구, 대식세포, 호중성 과립구 및 비만세포의 신호경로에서도 작동한다는 것이 밝혀졌다. BTK 억제제는 단핵구와 대식세포의
Figure pct00001
에 의해 매개되는 TNFa, IL-1β 및 IL-6를 포함하는 사이토카인(세포인자)의 석방을 억제할 수 있을뿐만 아니라
Figure pct00002
에 의해 매개되는 비만세포 탈과립도 억제할 수 있다 (Chang B.Y et al, Arthritis Research & Therapy 2011, 13, R115).
B세포 수용체 (BCR)에 의해 매개되는 신호경로는 여러 림프종의 생존에 중요한 역할을 하고 있다. BCR 경로에서의 결정적인 키나제로서, BTK는 림프종의 치료타겟으로 될 수도 있다. 임상실험에 의하여 BTK억제제가 만성림프구백혈병(CLL)의 치료에 뚜렷한 효과가 있음이 밝혀졌다. BTK 억제제는 예를 들어, 미만성 거대B세포 림프종, 재킷세포 림프종 등을 포함하는 기타 림프종에도 뚜렷한 치료 효과를 나타낸다 (Buggy, J.J et al, International Reviews of Immunology, 2012, 31 , 119-132).
야누스 키나제(Janus Kinase, JAK)패밀리는 림프조혈계에서 세포기능을 조절하는 중요한 티로신 키나제로서 이미 알려진 4개의 구성원을 포함한다. 즉 상기 4개의 구성원은 JAK1、JAK2、JAK3 및 TYK2이며， 그중 JAK3 (야누스 티로신 키나제3) 은 림프구와 자연살해세포(Natural Killer cell, NK cell)에서 주로 발현된다. JAK3은 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 및 IL-21수용체의 공통 서브유닛인
Figure pct00003
사슬과 연결된다(Ghoreschi Ke al, Immunological Reviews, 2009, 228, 273-87). 이러한 사이토카인은 JAK3 의 매개에 의해 림프구의 증식、분화 및 이의 기능에 중요한 역할을 하고 있다. JAK3키나제 기능의 결손은 인간과 마우스의 면역결핍을 초래한다. JAK3키나제가 면역체계에서 중요한 역할을 하기에 JAK3키나제는 아주 흡입력이 있는 타겟으로서 면역과 관련된 질환，예를 들어 류마티스 관절염 등 자가면역질환 또는 기관이식환자의 동종이형이식거부반응을 치료할 수 있다. 선택적으로 JAK3억제제는 류마티스 관절염의 임상실험에서 현저한 치료 효과를 나타냈다.
BTK 억제제 및 JAK3 억제제를 각각 독립적으로 사용하는 외에, BTK 경로 및 JAK3 경로를 동시에 억제할 때 임상에서 협동적인 치료 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, CetkovIc-CvrljeM들에 의해 실험을 통해 BTK 억제제 및 JAK3 억제제를 병용할 때 이식편대숙주병 (GVHD) 동물모델의 생존율을 보다 효과적으로 높힐 수 있는 것으로 밝혀졌다(CetkovIc-Cvrlje, M et al, British Journal of Haematology, 2004, 126, 821-827).
따라서 우수한 활성을 가지며 내복할 수 있고 또한 생체내에서 치료 응용에 유리한 약물동력(동태)학적 성질을 나타냄과 동시에 독성과 부작용이 충분히 낮은 BTK 및/또는 JAK3경로에 맞는 신규화합물을 개발할 필요성이 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 구조식I을 갖는 화합물 (이하 "식I 화합물"이라고 칭하는 경우도 있다), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00004
식I
식I에서,
R은 -NR2W에 의해 치환된C3 - 8시클로알킬기, 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된4~10원 포화 아자시클로기(azacyclo　group, N-헤테로시클로기), 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원 포화 아자시클로기로 치환된 C1-4알킬기 중에서 선택되며;
W는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
에서 선택되며；
V는 C 또는 N에서 선택되며；
X는 O, S 또는 NR4에서 선택되며；
Y는 CH, O 또는 S에서 선택되며；
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택되며；
R1은 C6- 12아릴기 또는 5~12원 헤테로아릴기 중에서 선택되며，이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환되며；
R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며；
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
R6는 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기, 5-12원 헤테로아릴기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 카르복시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소) 포스피닐C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노아실C1 -8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1-8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 -8지방족탄화수소아미노기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로아실아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 아미노C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 아미노C1 -8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소메르캅토기, 헤테로시클로메르캅토기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소메르캅토기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 디( C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-12원 헤테로시클로기를 표시하며, 각 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소기옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1-8지방족탄화수소기, 헤테로시클로기, 5-12원 헤테로아릴기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1-8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 독립적으로 임의로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기로부터선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기、C2- 8알케닐기、C2-8알키닐기、C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 중에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 구조식Ia (이하 "식Ia의 화합물"이라고 칭하는 경우도 있다)를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00007
식Ia
여기서 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 식Ｉ중에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 구조식Ib (이하 "식Ib의 화합물"이라고 칭하는 경우도 있다)를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00008
식Ib
여기서 X, Y, Z, W 및 R1은 모두 식Ｉ중에서 정의한 바와 같고;
I는 0,1,2,3 또는 4이며 l가 0 인 경우,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이고;
m은 0,1,2,3 또는 4이며 m가 0일 때,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이고;
n은 0,1,2 또는 3이며 n가 0일 때,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 구조식 Ic (이하 "Ic 화합물"이라고 칭하는 경우도 있다)를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00015
식Ic
여기서, X, W, R1은 모두 식Ｉ중에서 정의한 바와 같고;
l는 0,1,2,3 또는 4이며 l가 0일 때,
Figure pct00016
는
Figure pct00017
이고;
m은 0,1,2,3 또는 4이며 m가 0일 때,
Figure pct00018
는
Figure pct00019
이고;
n은 0,1,2 또는 3이며 n가 0일 때,
Figure pct00020
는
Figure pct00021
이다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로，상기 약물조성물은 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 또는 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함한다.
본 발명의 상기 약물조성물은 면역억제제、글루코코르티코이드、 비스테로이드 항염증제、 Cox-2특이성적 억제제、 TNF-α복합단백질、 인터페론(interferon) 및 인터루킨(interleukin)에서 선택되는 하나 또는 복수의 약물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 BTK 및/또는 JAK3 활성을 억제하는 약물을 제조하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물의 BTK 및/또는 JAK3 활성을 억제하는 약물을 제조하는 용도에 관한 것으로, 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 또는 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 약물조성물은 상기 화합물 이외에, 면역억제제, 글루코코르티코이드,비스테로이드 항염증제, Cox-2 특이성적 억제제, TNF-α복합단백질, 인터페론 및 인터루킨에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 약물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물의 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 용도에 관한 것으로, 상기 약물조성물은 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 또는 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 약물조성물은 상기 화합물 이외에, 면역억제제, 글루코코르티코이드,비스테로이드 항염증제, Cox-2 특이성적 억제제, TNF-α복합단백질, 인터페론 및 인터루킨에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 약물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면,본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 생물학적 체계에서 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 생물학적 체계를 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계; 또는 상기 생물학적 체계를 본 발명의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로，상기 방법은 치료유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 포유동물 (특히 사람)에게 투여하는 단계; 또는 치료유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물을 필요로 하는 포유동물 (특히 사람)에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, Cox-2 특이성적 억제제, TNF-α복합단백질, 인터페론 및 인터루킨에서 선택되는 하나 또는 복수의 활성 물질의 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 응용에 관련된다.
본 발명에서 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상적 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증에서 선택된다.
도1은 Ramos세포에서 BTK경로에 대한 화합물132의 억제효과를 나타낸다.
도2는 화합물132의 mCIA평가를 나타낸다.
도3은 화합물132의 rAIA평가를 나타낸다.
다른 정의가 없는 한, 본문에서 모든 기술적 용어가 가지는 의미는 청구항의 주제에 속하는 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자들이 이해하는 의미와 동일하다.
상기 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명은 예시이고 단지 해석을 위한 것이지, 본 발명의 주제에 대해 어떠한 한정도 하지 않는다.
본문에서 인용한 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 특허, 특허출원, 문장, 서적(書籍), 사용설명서 및 논문일 수 있으나 이에 한정되는 것이 아니며， 이들은 인용방식으로 그 전체가 본문에 원용된다.
본문에서 정의한 일부 화학 그룹(Chemical Group)의 선두에 간단한 표기로 이 그룹에 존재하는 탄소원자의 총수(總數)를 표시한다. 예를 들어，C1- 8지방족탄화수소기는 도합1~8개의 탄소원자를 갖는 하기에서 정의한 지방족탄화수소기를 가리키며；C1-8알킬기는 도합 1~8개의 탄소원자를 갖는 하기에서 정의한 알킬기를 가리키며； C3- 8시클로알킬기는 도합 3~8개의 탄소원자를 갖는 하기에서 정의한 시클로알킬기를 가리키며；C6- 12아릴기는 도합 6~12개의 탄소원자를 갖는 하기에서 정의한 아릴기를 가리킨다. 간단한 표기중의 탄소원자 총수는 상기 그룹의 치환기 중에 존재할 수 있는 탄소원자를 포함하지 않는다.
본 설명서에 특별한 설명이 없는 한，본 발명에 기재한 모든 조합그룹(즉,두개 또는 두개 이상의 그룹이 조합되여 이루어진 그룹)은 제일 마지막에 기술한 그룹을 연결점으로 하여 분자의 기타 부분과 연결된다. 예를 들어, “헤테로시클로지방족탄화수소기”그룹은 헤테로시클로기가 지방족 탄화수소기를 통하여 분자의 기타 부분과 연결되는 것을 가리키며；“지방족 탄화수소옥시기”그룹은 지방족 탄화수소기가 옥시기(oxy) 를 통하여 분자의 기타 부분과 결합하는 것을 가리킨다.
상기 이외에 특별한 설명이 없는 한, 본원 명세서 및 특허청구의 범위에 사용되는 경우 하기 기술용어는 아래와 같은 의미를 가진다.
“아미노기”는 -NH2기를 가리킨다.
“시아노기”는 -CN기를 가리킨다.
“히드록시기”는 -OH기를 가리킨다.
“니트로기”는 -NO2기를 가리킨다.
“옥소(oxo) 기”는 =O치환기를 가리킨다.
“카르보닐기” 또는 “아실기”는 -C(=O)-기를 가리킨다.
“메르캅토기”는 -S기를 가리킨다.
“술포닐기”는 -S(=O)2-기를 가리킨다.
“술피닐기”는 -S(=O)-기를 가리킨다.
“포스피닐기”는 -P(=O)(OH)2기를 가리킨다.
“아미노아실기”는 -C(=O)-NH2기를 가리킨다.
“아미노술포닐기”는 -S(=O)2-NH2기를 가리킨다.
“아미노술피닐기”는 -S(=O)-NH2기를 가리킨다.
본문에서 기술용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리키며, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소기"는 지방족 화합물의 기본적인 특성을 가지며, 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고 단일 결합을 통해 분자의 기타 부분과 결합하는 포화 또는 불포화기를 가리킨다. 지방족탄화수소기는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 및 시클로 알케닐기를 포함하며, 여기서 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기는 모두 하기에서 정의한 바와 같다. 본문에서 지방족탄화수소기는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 및/또는 시클로알케닐기를 가리키며,바람직하게는 알킬기 및/또는 시클로알킬기를 가리킨다. 지방족탄화수소기의 수소는 모두 임의로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기, 알콕시기, 헤테로시클로기 등의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "알킬기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고 불포화 결합을 포함하지 않으며 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 결합하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 가리킨다. 알킬기는 예를 들어, 탄소원자수가 1~18개일 수 있으며, 바람직하게는 1~12개이며,보다 바람직하게는 1~8개이다. 알킬기로서 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 옥틸기, 노닐기, 및 데실기를 들수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기이다. 알킬기의 수소는 임의로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기, 알콕시기, 헤테로시클로기 등의 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "알케닐기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며 탄소원자수가 예를들어 2~18개, 바람직하게는 2 ~10개, 보다 바람직하게는 2~8이며 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 결합하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 가리킨다. 알케닐기로서 예를 들어, 비닐기, 프로페닐기, 알릴기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 1,4-펜타디엔기 등을 들수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 비닐기, 프로페닐기이다. 알케닐기의 수소는 임의로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기, 알콕시기, 헤테로시클로기 등의 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "알키닐기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고 적어도 하나의 삼중 결합 및 임의로 하나 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함하며 탄소원자수가 예를 들어 2~18개, 바람직하게는 2~10개,보다 바람직하게는 2~8개이며 단일결합을 통하여 분자의 기타 부분과 결합하는 직쇄 또는 측쇄 그룹을 가리킨다. 알키닐기로서 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-펜텐-4-인(yne) 등을 예시할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알키닐기의 수소는 임의로 예를 들어 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 알콕시기, 헤테로시클로기 등의 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "시클로알킬기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 안정적인 포화 비 방향족 단고리식(단환식) 또는 다고리식(다환식) 탄화수소기로서 융합고리계 또는 가교고리계를 포함할 수 있으며,예를들어 탄소원자수가 3~15개, 바람직하게는 3~10개,보다 바람직하게는 3~8개이며 고리상의 임의의 적합한 탄소원자를 통해 단일결합으로 분자의 기타 부분과 결합한다. 시클로알킬기로서 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 디시클로[2.2.1]헵틸기, 7,7-디메틸-디시클로[2.2.1]헵틸기, 디시클로[2.2.2]옥틸기, 디시클로[3.1.1]헵틸기, 디시클로[3.2.1]옥틸기, 및 아다만틸기(adamantyl) 등을 예시할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 그 중 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 바람직하다. 시클로알킬기의 수소는 임의로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기, 알킬기,알콕시기, 헤테로시클로기 등 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "시클로알케닐기"는 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지고 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 안정적인 비 방향족 단고리식 또는 다고리식 탄화수소기로서, 융합고리계 또는 가교고리계를 포함할 수 있으며,예를들어 탄소원자수가 3~15개, 바람직하게는 3~10개,보다 바람직하게는 3~8개이며 고리상의 임의의 적합한 탄소원자를 통해 단일결합으로 분자의 기타 부분과 결합한다. 시클로알케닐기로서 시클로부테닐기、 시클로펜테닐기、 시클로헥세닐기、1,3-시클로헥사디엔、1,4-시클로헥사디엔、1H-인데닐기(indenyl)、2,3-디히드로인데닐기、1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기、5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기、8,9-디히드로-7H-벤즈시클로헤프텐-6-일、 6,7,8,9- 테트라히드로-5-히드로-벤즈시클로헵테닐기、5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤즈시클로옥테닐기、플루오레닐기(fluorenyl)、디시클로[2.2.1]헵테닐기、디시클로[2.2.2]옥틸기、디시클로[2.2.2]옥테닐기、디시클로[3.2.1]옥테닐기、옥타히드로-4,7-메틸렌-1-히드로-인데닐기(indenyl) 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디엔 등을 예시할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클로알케닐기상의 수소는 임의로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 모노치환 아미노기, 디치환 아미노기, 알킬기,알콕시기, 헤테로시클로기 등 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 기술용어 "할로겐화지방족탄화수소"는 하나 또는 복수개의 할로겐 원자에 의해 치환된 지방족탄화수소기를 가리킨다. 여기서, 지방족탄화수소기는 상기에서 정의한 바와 같다. 구체적인 실시예로서 플루오로메틸기、디플루오로메틸기、트리플루오로메틸기、플루오로에틸기、1,1-디플루오로에틸기、클로로메틸기、클로로에틸기、디클로로메틸기、1,2-디클로로에틸기、플루오로비닐기、플루오로시클로펜틸기、플루오로시클로헥실기、클로로시클로헥세닐기 등이 있지만, 이에 한정되는 것이 아니다. 바람직하게는 플루오로에틸기이다.
본문에서 기술용어 "히드록시지방족탄화수소기"는 하나 또는 복수개의 히드록시기로 치환된 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기를 가리킨다. 구체적인 실시예로서 1-히드록시에틸기、1,2-디히드록시에틸기、 3-히드록시시클로펜틸기、4-히드록시시클로헥실기、3,4-디히드록시시클로헥실기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 1-히드록시에틸기이다.
본문에서 기술용어 "아미노지방족탄화수소기"는 하나 또는 복수개의 아미노기로 치환된 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기를 가리킨다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소옥시기"는 식-ORa기를 가리킨다. 여기서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기이다. 지방족탄화수소옥시기의 지방족탄화수소 부분은 위에서 기재한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 지방족탄화수소옥시기의 구체적인 실시예로서 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 비닐옥기시, 1-프로페닐옥시기, 1- 프로피닐옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등이 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기이다.
본문에서 기술용어 "히드록시지방족탄화수소옥시기"는 지방족탄화수소기가 하나 또는 복수개의 히드록시기로 치환된 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소옥시기를 가리킨다. 구체적인 실시예로서 1-히드록시에톡시기, 1-히드록시프로폭시기, 3-히드록시시클로펜톡시(pentyloxy)기, 3,4-디히드록시시클로헥산옥소기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 1-히드록시에톡시기 이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소카르보닐기"는 식 -C (= O)-Ra기를 가리킨다. 여기서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기이다. 지방족탄화수소카르보닐기의 지방족탄화수소기부분은 위와 같이 임의로 치환될 수 있다. 지방족탄화수소카르보닐기는 알킬카르보닐기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기 및 시클로알케닐 카르보닐기를 포함하며, 여기서 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기 및 시클로알케닐기는 모두 위에서 정의한 바와 같다. 본문에서 지방족탄화수소카르보닐기는 바람직하게는 알킬카르보닐기 및/또는 시클로 알킬카르보닐기를 가리킨다. 지방족탄화수소카르보닐기의 구체적인 실시예로 메틸카르보닐기 (아세틸기라고도 함), 에틸카르보닐기 (프로피오닐기라고도 함), 이소프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, 비닐카르보닐기, 프로페닐카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 메틸카르보닐기이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소아미노기"는 -NHRa기를 가리키며, 여기서 Ra는 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기이다. 지방족탄화수소아미노기는 알킬아미노기, 알케닐아미노기, 알키닐아미노기, 시클로알킬아미노기, 시클로알케닐아미노기 등을 포함하며, 여기서 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기는 모두 위에서 정의한 바와 같다. 본문에서 지방족탄화수소아미노기는 바람직하게 알킬아미노기 및/또는 시클로알킬 아미노기를 가리킨다. 구체적인 실시예로서 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 비닐아미노기, 프로페닐아미노기, 프로피닐아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헥세닐아미노기 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 시클로헥실아미노기이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "디지방족탄화수소아미노기"는 아미노기상의 수소 두개가 각각 지방족탄화수소기로 치환된 아미노기를 가리키고 식 -NRaRb로 표시할 수 있으며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 위에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기이다. 본문에서 디지방족탄화수소아미노기는 바람직하게 디알킬아미노기를 가리킨다. 디알킬아미노기의 구체적인 실시예로서 디메틸아미노, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 디메틸아미노기인 것이 바람직하다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소옥시지방족탄화수소옥시기"는 상기에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소옥시기 중의 지방족탄화수소기가 위에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소옥시기에 의해 치환된 기를 가리킨다. 지방족탄화수소옥시지방족탄화수소옥시기는 바람직하게 알콕시알콕시기, 알콕시시클로알콕시기 및/또는 시클로알콕시알콕시기를 가리키며, 구체적인 실시예로서, 메톡시에톡시기,에톡시에톡시기, 메톡시시클로펜톡시기, 메톡시시클로헥실옥시기, 시클로펜톡시메톡시기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소아미노지방족탄화수소기"는 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소아미노기로 치환된 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기를 가리킨다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "디지방족탄화수소아미노지방족탄소수소기"는 상기에 정의한 바와 같은 디지방족탄화수소아미노기로 치환된 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기를 가리킨다. 구체적인 실시예로서 디메틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, (메틸) (에틸)아미노에틸기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 디메틸아미노에틸기이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "디지방족탄화수소아미노지방족탄화수소아미노기"는 그 중의 지방족탄화수소기가 위에서 정의한 바와 같은 디지방족탄화수소아미노기로 치환된 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소아미노기를 가리킨다. 구체적인 실시예로서 디메틸아미노에틸아미노기, 디에틸아미노에틸아미노기, (메틸) (에틸)아미노에틸아미노기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 디메틸아미노에틸아미노기이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "지방족탄화수소아미노아실기"는 아미노기상의 수소 하나가 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기로 치환된 아미노아실기를 가리키며, 식 -C (= O) -NH-Ra로 표시할 수 있으며, 여기서 Ra는 상기에 정의한 바와 같은 지방족탄화수소기이다. 구체적인 실시예로서 -C (= O) -NH-CH3, -C (= O) -NH-C2H5, 시클로헥실아미노아실기 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 -C (= O) -NH-CH3이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로기"는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로원자를 1~6개를 포함하는 3~18원의 안정적인 비방향족고리기를 가리킨다. 본 명세서에 다른 특별한 정의가 없는 한, 헤테로시클로기는 단환(環), 이(二)환, 삼환 또는 이 이상의 고리를 갖는 고리계일 수 있으며, 융합고리계 또는 가교고리계를 포함할 수도 있다. 본 발명의 목적으로부터 볼 때, 헤테로시클로기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개를 포함하는 3~12원의 안정적인 비방향족 단환식 또는 이환식 고리기인 것이 바람직하고, 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개를 포함하는 3~8원의 안정적인 비방향족 단환식기인 것이 보다 바람직하다. 헤테로시클로기중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소원자는 선택적으로 4급화될 수도 있다. 또한 헤테로시클로기는 부분적으로 또는 완전히 포화된 상태일 수도 있다. 헤테로시클로기는 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 결합할 수 있다. 융합고리를 포함하는 헤테로시클로기에 있에서 분자의 기타 부분과 결합하는 부위가 비 방향족고리원자인 전제하에서 하나 또는 복수개의 고리는 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 헤테로시클로기의 구체적인 실시예로서 아제티딘기, 피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 티오피란(thiopyran)기, 테트라히드로푸릴기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피페라지닐기, 피페리딜기, 옥사진기, 디옥시시클로펜틸기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 이미다졸릴기, 이미다졸리디닐기, 퀴놀리진기, 티아졸리딘기, 이소티아졸리딘기, 이소옥사졸리딘기, 인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 피롤리딘기, 피라졸리딘기, 프탈이미드기 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 피페라지닐기, 피페리딜기, 테트라히드로 푸릴기, 모르폴리닐기이다. 헤테로시클로기는 선택적으로 예를 들어, 할로겐, 히드록시기, 아미노기, 알킬기, 알콕시기, 알킬카르보닐기 등 적절한 치환기중의 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
본문에서 "아자시클로기"는 고리상에 적어도 질소원자 한 개를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로기를 가리킨다
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로옥시기"는 식 -ORh기를 가리킨다. 여기서, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로옥시기의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로카르보닐기"는 식 -C (= O) -Rh기를 가리킨다. 여기서, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로카르보닐기의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로아미노기"는 식 Rh-NH-를 가리킨다. 여기서, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로아미노기중의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로아미노아실기"는 아미노기상의 수소 하나가 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로에 의해 치환된 아미노아실기를 가리키며, 식 -C (= O) -NH-Rh로 표시할 수 있다. 여기서, Rh는 상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클로기이다. 헤테로시클로아미노아실기중의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로지방족탄화수소기"는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로기로 치환된 상기에서 정의한 지방족탄화수소기를 가리킨다. 헤테로시클로지방족탄화수소기중의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 또한 헤테로시클로지방족탄화수소기중의 지방족탄화수소 부분도 상기 지방족탄화수소기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로시클로지방족탄화수소옥시기"는 그 중의 지방족탄화수소기가 위에서 정의한 바와 같은 헤테로시클로기로 치환된 위에서 정의한 바와 같은 지방족탄화수소옥시기를 가리킨다. 헤테로시클로지방족탄화수소옥시기중의 헤테로시클로 부분은 상기 헤테로시클로기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, 헤테로시클로지방족탄화수소옥시기중의 지방족탄화수소기 부분은 상기 지방족탄화수소기에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "아릴기"는 탄소원자수가 6~18개, 바람직하게는 6~12개이며, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 그룹을 가리킨다. 본 발명의 목적으로부터 볼 때, 아릴기는 단환(環), 이(二)환, 삼환 또는 이 이상의 고리를 갖는 고리계일 수 있으며, 융합고리 또는 가교고리계를 포함할 수 있다. 아릴기는 방향족 고리 원자를 통해 단일 결합으로 분자의 기타 부분과 결합한다. 아릴기의 구체적인 실시예로서 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기(anthracenyl), 페난트레닐기(phenanthrenyl), 플루오레닐기(fluorenyl), 2-벤즈사졸리논(2-Benzoxazolinone), 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 페닐기이다.
본문에서 독립적으로 또는 기타 그룹의 일부로 사용하는 기술용어 "헤테로아릴기"는 고리내에 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하고 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5~16원의 고리계 그룹을 가리킨다. 명세서에 다른 특별한 정의가 없는 한, 헤테로아릴기는 단환(環), 이(二)환, 삼환 또는 이 이상의 고리를 갖는 고리계일 수 있으며, 결합부위가 방향족 고리원자인 전제하에서 융합고리 또는 가교고리계를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소원자는 선택적으로 4급화될 수도 있다. 본 발명의 목적으로부터 볼 때 헤테로아릴기는, 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~3개 포함하는 안정적인 5~12원의 방향족 단환식 또는 이환식 그룹인 것이 바람직하고; 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로원자를 1~3개 포함하는 안정적인 5~8원의 방향족 단환식 또는 이환식 그룹인 것이 보다 바람직하고; 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 헤테로원자를 1~2개 포함하는 안정적인 5~6원의 방향족 단환식 그룹인 것이 가장 바람직하다. 헤테로아릴기의 구체적인 실시예로서 티에닐기, 푸릴기, 피롤기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 피라졸일기, 벤즈피라졸일기, 트리아졸일기, 테트라졸일기, 피리딘기, 피라진일기(pyrazinyl), 트리아진일기(triazinyl), 피리미딘일기(pyrimidinyl), 피리다지닐기(pyridazinyl), 인돌리지닐기(indolizinyl), 인돌릴기, 이소인돌릴기,
인다조릴기(indazolyl), 이소인다조릴기(indazolyl), 푸리닐기(purinyl), 퀴놀리닐기(quinolinyl), 이소퀴놀리닐기(quinolinyl), 나프티리딘기, 나프티리디닐기(naphthyridinyl), 퀴녹살린일기(quinoxalinyl), 프테리디닐기(pteridinyl), 카르바졸릴기, 카르볼린기, 페난트리딘일기(phenanthridinyl), 페난트롤린(phenanthroline)기 , 아크리딘일기(acridinyl), 페나진일기(phenazinyl)nyl), 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤즈티아졸릴기, 벤즈티에닐기, 옥사졸릴기(oxazolyl), 이소옥사졸릴기, 벤조옥사지아조릴기(benzoxadiazolyl), 옥사트리아졸릴기, 시놀린(cinnoline )기, 퀴나졸린일기, 페닐티오기, 인돌리진（indolizine）기,
o-페난트롤린(o-phenanthrolines), 페녹사진（Phenoxazine）기, 페노티아진（phenothiazine）기, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈[b]티에닐기, 나프티리딘（naphthyridin）기, 이미다졸릴[1,2-a]피리딘기 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딘기, 이미다졸릴 [1,2-a]피리딘기가 바람직하다. 피라졸일기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기가 보다 바람직하다.
본문에서 "임의로(의)" 또는 "선택적으로"는 그 뒤에 서술하는 사건이나 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 나타내고 또한 이러한 서술은 상기 사건이나 상황이 발생할 경우 발생하지 않을 경우를 동시에 포함한다. 예를 들어, "임의로 하나 또는 복수개의 할로겐으로(할로겐에 의해) 치환된 알킬기"는 알킬기가 비치환 혹은 하나 또는 복수개의 할로겐으로 치환된 것을 표시하며, 또한 이러한 서술은 치환 알킬기와 비치환 알킬기를 모두 포함한다.
"입체이성질체"는 동일한 원자가 동일한 결합으로 구성되나 3 차원적 구조가 다른 화합물을 가리킨다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 식I의 화합물이 올레핀 이중 결합을 가지고 있기 때문에 특별히 다른 정의가 없는 한, 본 발명의 식I의 화합물은 E-기하 이성질체 및 Z-기하 이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자에 이동하여 형성된 이성질체를 가리킨다. 본 발명의 식I에 따른 화합물의 모든 호변이성질체는 전부 본 발명의 범위에 속한다.
본문에서 기술용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 알칼리 부가염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 알칼리의 생물학적 효과를 유지할 수 있으며 무기산 또는 유기산과 형성된 염을 가리킨다. 상기 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 유기산의 구체적인 실시예로서 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 카프릴산, 카프로산, 카프린산(capric acid), 운데실렌산(Undecylenic Acid), 글리콜산(glycolic acid), 글루코닉산(Gluconic acid), 젖산, 옥살산(oxalic acid), 세바스산(sebacid acid)　, 아디프산(Adipic acid), 글루타르산(glutaric acid), 말론산(malonic acid), 말레인산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산(oleic acid), 신남산(cinnamic acid), 라우르산(lauric acid), 사과산, 글루타민산, 피로글루타민산(Pyroglutamic acid), 아스파라긴산, 안식향산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 알긴산, 아스코르브산(ascorbic acid), 살리실산, 4-아미노살리실산, 나프탈렌디설폰산 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 본 분야에서 알려진 방법에 의해 제조할 수있다.
"약학적으로 허용가능한 알칼리 부가염"은 다른 부작용 없이 유리산의 생물학적 효과를 유지할 수 있는 염을 가리킨다. 이러한 염은 유리산에 무기 알칼리 또는 유기 알칼리를 첨가하여 제조한다. 무기 알칼리에서 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 또는 알루미늄과의 염 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 무기 염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염인 것이 바람직하다. 유기 알칼리에서 유래된 염에는 제1급 아민, 제2급 아민 및 제 3 급 아민 류, 치환된 아민류; 천연적으로 치환된 아민, 고리상 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환 아민류가 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 암모니아, 이소프로필 아민, 트리메틸 아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디 에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 콜린,베타인, 에틸렌 디아민, 글루코사민, 메틸 글루코사민, 테오브로민, 트로메타민（Tromethamine）, 퓨린(purine), 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
전하를 띄는 관능기의 수량 및 양이온 또는 음이온의 원자가(valence)　에 따라 본 발명의 화합물은 복수의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다.
일반적으로 결정화 작용에 의해 본 발명의 화합물의 용매화물을 형성한다. 본문에서 "용매화물"은 하나 또는 복수의 본 발명의 화합물과 하나 또는 복수의 용매 분자를 포함하는 집합체를 가리킨다. 이들은 용매 중에서 반응하거나 또는 용매 중에서 침전석출 또는 결정화 된다. 용매는 물일 수 있으며 이 때의 용매화물은 수화물이다. 또는, 용매는 유기 용매일 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물의 용매화물도 본 발명의 범위에 속한다.
본문에서 "약물조성물"은 본 발명의 화합물 및 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 포유동물 (예를 들어, 인간)에 생물 활성 화합물을 전달하기 위한 매개물의 제제를 가리킨다. 이 매개물은 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함한다. 본 발명의 약물조성물은 단일 제제 또는 복수 제제의 조합일 수 있다.
본문에서 "약학적으로 허용가능한 보조재료"는 관련 정부부서에서 사람과 가축의 사용에 허용한 아쥬반트（adjuvant）, 담체, 부형제, 유동 촉진제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본문에서 "치료 유효량"은 본 발명에 따른 화합물을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여할 때, 포유동물 (특히 사람)의 질환 또는 증상을 충분히 효과적으로 치료할 수 있는 량을 가리킨다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 량은 사용하는 구체적인 화합물, 치료하고자 하는 구체적인 질환, 질환의 발생원인, 약물의 대상, 질환의 엄중정도, 투여 방식 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중, 건강상태 등에 따라 결정되지만 일반적으로 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본인의 지식 및 본 발명의 개시 내용에 따라 결정할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 구조식I을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00022
식I
여기서,
R은 -NR2W에 의해 치환된C3 - 8시클로알킬기, 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4~10원 포화 아자시클로기, 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원 포화 아자시클로기에 의해 치환된 C1- 4알킬기 중에서 선택되며;
W는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
에서 선택되며；
V는 C 또는 N에서 선택되며；
X는 O, S 또는 NR4에서 선택되며；
Y는 CH, O 또는 S에서 선택되며；
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택되며；
R1은 C6- 12아릴기 또는 5~12원 헤테로아릴기 중에서 선택되며，이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환되며；
R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며；
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기, 5-12원 헤테로아릴기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화 지방족탄화수소기, 헤테로시클로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1-8지방족탄화수소술포닐아미노기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기 C1-8지방족탄화수소아미노술포닐C1-8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소) 포스피닐C1-8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소옥시기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 -8지방족탄화수소옥시기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실 C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 히드록시C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로아실아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1-8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소메르캅토기, 헤테로시클로메르캅토기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소메르캅토기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 디( C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-12원 헤테로시클로기를 표시하며, 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로기, 5-12원 헤테로아릴기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포 닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 독립적으로 임의로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기、C2- 8알케닐기、C2-8알키닐기、C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 -NR2W에 의해 치환된 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다. 여기서,
R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며;
W는
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
에서 선택되며；
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기、 C2- 8알케닐기、C2-8알키닐기、C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 -NR2W에 의해 치환된 시클로 헥실기에서 선택된다. 여기서, R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며;
W는
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
에서 선택되며；
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기、 C2- 8알케닐기、C2-8알키닐기、C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 중에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 -NR2W에 의해 치환된 시클로 헥실기에서 선택된다. 여기서,
R2는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택되며;
W는
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
에서 선택되며；
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4~10원 포화 아자시클로기이다. 여기서,
W는
Figure pct00031
이며;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며, C1- 8지방족탄화수소기는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4-8 시클로알케닐기에서 선택된다.
일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4~10원 포화 아자시클로기이다. 여기서,
W는
Figure pct00032
이며;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4~10원 포화 아자시클로기이다. 여기서
W는　
Figure pct00033
이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원의 포화 아자시클로기에 의해 치환된 C1-4알킬기이다. 여기서,
W는
Figure pct00034
이며;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4-8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원의 포화 아자시클로기에 의해 치환된 C1-4알킬기이다. 여기서
W는
Figure pct00035
이며;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R은 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원의 포화 아자시클로기에 의해 치환된 C1-4알킬기이다. 여기서,
W는　
Figure pct00036
이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, X는 O이다. 식I의 화합물의 다른 실시예에 있어서, X는 S이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, X는 NR4이고, R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며, 여기서 C1- 8지방족탄화수소시는 독립적으로 C1-8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, X는 NR4이며, R4는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택되며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, V는 C이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, V는 N이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 O이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 S이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Z는 CH이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 O이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 S이다. 식I의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 NR5이고, R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서 R5는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 메틸기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서 V, Y 및 Z중의 적어도 하나는 헤테로 원자이다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1-8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 아미노C1-8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 표시한다. 각 헤테로시클로기는 선택적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 독립적으로 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환된다. R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 여기서, 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리킨다. 각 헤테로시클로기는 선택적으로 또한 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 C6- 12아릴기이며, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1-8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택되며, 여기서
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리킨다. 각 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 페닐기이며, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환되며, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기,
C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기,
헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기,
C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노기,
디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기,
C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개, 바람직하게는 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 각 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다.
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 페닐기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환되며, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1-8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기에서 선택된다. 각 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로C1 - 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 5-12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환되며, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로옥시기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 표시한다. 각 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수의 치환기로 치환된다.
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로C1 - 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5-10원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 헤테로시클로기, C1-8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족 탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1-8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되며; 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개, 바람직하게는 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로C1 - 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에서 식I의 화합물은 식Ia의 구조식을 가진다.
　
Figure pct00037
식Ia
여기서 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 식I에서 정의한 바와 같다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 각 그룹의 정의는 하기와 같다.
W는
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
에서 선택된다.
X는 S, O 또는 NR4에서 선택된다.
Y는 CH, O 또는 S에서 선택된다.
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택된다.
R1은 C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다.
R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다.
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택된다.
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다.
R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다.
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기, 5-12원 헤테로아릴기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화 지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 -8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소옥시기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소아미노C1-8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 -8지방족탄화수소옥시기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소아미노아실C1-8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 -8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로아실아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1-8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소아실아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기 , C1 - 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소메르캅토기, 헤테로시클로메르캅토기 , 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소메르캅토기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐기에서 선택되며; 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-12원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로기, 5-12원헤테로아릴기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실 기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기,헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
C6- 12아릴기 및 5-12원의 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소기 옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환될 수 있으며;
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다, 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00040
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며; C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2-8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서,
W는
Figure pct00041
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00042
이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, X는 S이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, X는 O이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, X는 NR4이며 여기서, R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, X는 NR4이며, 여기서 R4는 수소 또는 C1- 8알킬기이며,보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 O이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 S이다.
식Ia의 화합물의 실시예에서, Z는 CH이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 O이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 S이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 NR5이며 여기서, R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며; C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, Z는 NR5이며, 여기서 R5는 바람직하게는 수소 또는 C1- 8알킬기이며, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸기이며, 더욱 바람직하게는 수소이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 헤테로 원자이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 S이며, Z는 CH이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 O이며, Z는 CH이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이고, Z는 S이다. 식Ia의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 CH이고, Z는 O이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이고, Z는 NR5이다. 여기서, R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되고, C1- 8지방족탄화수소기는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, Y는 CH이고, Z는 NR5이며, 여기서 R5는 수소이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 C6- 12아릴기 또는 5~12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1-8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기,디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1-8 지방족탄화수소아미노기, 헤테로시클로카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기 또는 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택되며; 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개, 바람직하게는 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리키며, 임의로 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기 바람직하게는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다, 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 C6- 12아릴기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 아미노C1-8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술포닐기, C1-8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기 또는 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택된다. 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 8원의 헤테로시클로기를 가리키며 임의로 독립적으로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다, 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 페닐기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8 지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 헤테로시클로아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기 또는 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 여기서, 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O ,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원의 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 또한 선택적으로 C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개 바람직하게는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로C1 - 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 페닐기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 O ,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원의 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 선택적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로C1 - 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 페닐기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 불소, 염소, 메틸기, 메톡시기, 디메틸아미노기, 메틸아미노아실기기, 히드록시에틸옥시기, 메톡시에틸옥시기, 디메틸아미노에틸아미노기, 헤테로시클로에틸옥시기, 헤테로시클로기, 시클로헥실아미노기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O ,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5- 6원의 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 각각 독립적이고 선택적으로 메틸기, 메틸카르보닐기, 히드록시기, 메톡시 또는 이소프로필기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 페닐기이며, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 불소, 염소, 메틸기, 헤테로시클로기, 헤테로시클로에틸옥시기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 헤테로시클로아미노아실기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 O ,N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6 원의 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 각각 독립적이고 선택적으로 메틸기 또는 이소프로필기로 치환된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5~12원의 헤테로아릴기이고, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 헤테로시클로기, C1-8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노 C1- 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기 , C1 -8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3- 8원의 헤테로시클로기를 가리키며, 이는 독립적이고 선택적으로 하나 또는 복수개의 C1- 8지방족탄화수소기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5~12원의 헤테로아릴기이고, 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 헤테로시클로기, C1-8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기 , C1 -8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원의 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 모르폴리닐기,피페리딜기, 피페라지닐기, 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 각각 독립적이고 선택적으로 하나 또는 복수개의 C1- 8지방족탄화수소기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5-10원의 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 피리딜기 또는 이미 다졸[1,2-a]피리딜기에서 선택된다. 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 메틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 히드록시에틸기, 메톡시기, 메톡시에틸기, 플루오로에틸기, 디메틸아미노에틸기, 1-메틸기-피페라진-4-일 또는 모르폴린-4-일-에틸에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로아릴기이며, 바람직하게 피라졸일기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기 또는 이소옥사졸릴기(oxazolyl)에서 선택된다. 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환되며, 여기서 R6은 각각 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기 또는 C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기에서 선택된다. 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 독립적이고 선택적으로 하나 또는 복수의 C1- 8지방족탄화수소기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피라졸일기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기 또는 이소옥사졸릴기(oxazolyl)에서 선택되며, 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 메틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 히드록시에틸기, 메톡시에틸기, 플루오로에틸기, 디메틸아미노에틸기 또는 모르폴린-4-일-에틸에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은
Figure pct00043
에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, R2는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택된다. 일부 실시예에서, R2는 수소 또는 메틸기에서 선택된다. 일부 실시예에서, R2는 수소이다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에서 각 그룹의 정의는 하기와 같다.
W는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
에서 선택된다.
X는 O, S 또는 NR4에서 선택된다;
Y는 CH, O 또는 S로부터 선택된다;
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택된다;
R1은 C6- 12아릴기 또는 5-12원아릴기이며, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환된다;
R2는 수소이다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R5는 수소이다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노 C1-8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기 또는 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택된다. 여기서
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-12원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로C1 - 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에서, 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
에서 선택된다.
X는 NR4이다;
Y는 CH이다;
Z는 O 또는 S이다;
R1은 C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환된다;
R2는 수소이다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소이다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로카르보닐기 또는 헤테로시클로아미노아실기로 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 C1-8지방족탄화수소기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1-8 알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ia의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 식Ia의 화합물은
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
에서 선택된다.
식I의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 식I의 화합물은 구조식Ib를 갖는다.
Figure pct00051
식Ib
여기서
X, Y, Z, W, R1은 모두 식I에서 정의한 바와 같다;
l는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때
Figure pct00052
는
Figure pct00053
이다;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
Figure pct00054
는
Figure pct00055
이다;
n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며, n가 0일 때
Figure pct00056
는
Figure pct00057
이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
에서 선택된다.
X는 O, S 또는 NR4에서 선택된다;
Y는 CH, O 또는 S에서 선택된다;
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택된다;
l는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때
Figure pct00060
는
Figure pct00061
이다;
m은 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
Figure pct00062
는
Figure pct00063
이다;
n은 0,1,2 또는 3에서 선택되며, n가 0일때
Figure pct00064
는
Figure pct00065
이다.
R1은 5-6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6에 의해 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택된다;
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8알킬술피닐기, C1-8지방족탄화수소술포닐아미노기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기에서 선택된다. 여기서, 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리키고, 상기 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 할로겐, 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다. C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 각각 독립적이고 선택적으로 할로겐 또는 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00066
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서,
W는
Figure pct00067
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00068
이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, X는 O이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, X는 NR4이며 여기서, R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2-8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, X는 NR4이며, 여기서 R4는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택된다. 일부 실시예에서, X는 NR4이며, R4는 수소 또는 메틸기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이다. 식Ib의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 S이다. 식Ib의 화합물의 또 다른 실시예에서, Y는 O이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Z는 CH이다. 식Ib의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 S이다. 식Ib의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 O이다. 식Ib의 화합물의 또 다른 실시예에서, Z는 NR5이며 여기서, R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 실시예에서, Z는 NR5이고, R5는 수소 또는C1 - 8알킬기에서 선택된다. 일부 실시예에서, Z는 NR5이고, R5는 수소 또는 메틸기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 헤테로원자이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 S이며, Z는 CH이다. 또 다른 실시예에서, Y는 O이며, Z는 CH이다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, Y는 CH이고, Z는 S이다. 또 다른 실시예에서 Y는 CH이고, Z는 O이다. 또 다른 실시예에서, Y는 CH이고, Z는 NR5이며 여기서, R5는 수소 또는C1 - 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로C1 -8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 일부 또 다른 실시예에서, Y는 CH이고, Z는 NR5이며 여기서, R5는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 메틸기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5-6원 헤테로시클로기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 복수의 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1-8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8 지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로 옥시기에서 선택된다. 여기서
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 선택적으로 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로시클로기이고, 바람직하게는 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되고, 상기R1은 임의로 하나 또는 두개의 R6에 의해 치환된다. 여기서, R6은 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1-8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 모르폴리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 헤테로시클로기는 각각 임의로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3-8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로시클로기이고, 바람직하게는 피라졸일기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되고, 상기 R1은 하나 또는 두 개의 R6에 의해 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로기 또는 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 모르폴리닐기 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로시클로기이고, 바람직하게는 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되고, 상기 R1은 하나 또는 두개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 디메틸아미노에틸기, 모르폴린-4-일-에틸, 테트라히드로피라닐-4-일 또는 메틸카르보닐기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로시클로기이고, 바람직하게는 피라졸일기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되고, 상기 R1은 하나 또는 두개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 시클로부탄, 시클로펜탄, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 디메틸아미노에틸기, 모르폴린-4-일-에틸, 테트라히드로피라닐-4-일 또는 메틸카르보닐기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은
Figure pct00069
에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, l은 0, 1 또는 2에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, m은 0,1,2 또는 3에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, n은 0, 1 또는 2에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, m과 n은 동시에 0이 되지 않는다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
에서 선택된다.
X는 O, S 또는 NR4에서 선택된다;
Y는 CH, O 또는 S에서 선택된다;
Z는 CH, O, S 또는 NR5에서 선택된다;
l은 0, 1 또는 2에서 선택된다;
m은 0,1,2 또는 3에서 선택된다;
n은 0, 1 또는 2에서 선택된다;
R1은 5-6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6으로 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1-8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
에서 선택된다.
X는 O 또는 NR4에서 선택된다;
Y는 CH 또는 S에서 선택된다;
Z는 CH, O 또는 S에서 선택된다;
l은 0, 1 또는 2에서 선택된다;
m은 0,1,2 또는 2에서 선택된다;
n은 0, 1 또는 2에서 선택된다;
R1은 5원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다.
R6은 각각 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기,
C1- 8지방족탄화수소옥C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택된다. 여기서,
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다.
또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ib의 화합물의 일부 실시예에 있어서 식Ib의 화합물은
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
에서 선택된다.
식I의 화합물의 또 다른 실시예에 있어서 식I의 화합물은 구조식Ic를 갖는다.
Figure pct00078
식Ic
여기서,
X, W, R1은 모두 식I에서 정의한 바와 같다;
l는 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때,
Figure pct00079
는
Figure pct00080
이다;
m은 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
Figure pct00081
는
Figure pct00082
이다;
n은 0,1,2 또는 3에서 선택되며, n가 0일 때
Figure pct00083
는
Figure pct00084
이다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
에서 선택된다.
X는 O, S 또는 NR4에서 선택된다;
l는 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때
Figure pct00087
는
Figure pct00088
이다;
m은 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
Figure pct00089
는
Figure pct00090
이다;
n은 0,1,2 또는 3에서 선택되며, n가 0일 때
Figure pct00091
는
Figure pct00092
이다.
R1은 5-6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택된다;
R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키며, 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 할로겐, 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 독립적이고 선택적으로 할로겐 또는 C1-8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00093
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00094
이다.
여기서, R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서,
W는
Figure pct00095
이다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, X는 O이다. 식Ic의 화합물의 또 다른 실시예에서, X는 S이다. 식Ic의 화합물의 또 다른 실시예에서, X는 NR4이며, 여기서 R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, X는 NR4이며, R4는 수소 또는 C1- 8알킬기에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, X는 NR4이며, R4는 수소 또는 메틸기에서 선택된다. 일부 또 다른 실시예에서, X는 NR4이며, R4는 수소이다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에서, R1은 5-6원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피리딜기, 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되며, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1-8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1-8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1 - 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1-8지방족탄화수소아실아미노 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소기술포닐아미노 C1- 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기에서 선택되며;
헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 복수개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리킨다. 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 할로겐, 히드록시, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 독립적이고 선택적으로 할로겐 또는 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며;
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2-8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되며, 이는 선택적으로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택된다. 여기서, 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원 헤테로시클로기를 가리키며, 바람직하게는 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 또는 테트라히드로피라닐기에서 선택된다. 또한 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환된다. 또한, C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피라졸일기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되며, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은 5원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기(oxazolyl), 티아졸릴기 및 이소티아졸릴기에서 선택되며, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다. 여기서, R6는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸기, 히드록시에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 디메틸아미노에틸기, 모르폴린-4-일에틸, 테트라히드로피라릴-4-일, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 메틸카르보닐기에서 선택되고, 보다 바람직하게는 메틸기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, R1은
Figure pct00096
에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, l은 0,1 또는 2에서 선택되고, 보다 바람직하게는 0 또는 1에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, m은 0,1,2 또는 3에서 선택되고, 바람직하게는 1, 2 또는 3에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, n은 0,1 또는 2에서 선택되고, 보다 바람직하게는 0이다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, m과 n는 동시에 0이 되지 않는다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00097
또는
Figure pct00098
에서 선택된다;
X는 NR4이다;
L는 0, 1 또는 2에서 선택된다;
m은 0,1,2 또는 3에서 선택된다;
n은 0, 1 또는 2에서 선택된다;
R1은 5-6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소이다;
R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노 C1- 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되며, 여기서 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키며, 상기 헤테로시클로기는 각각 선택적으로 할로겐 또는 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
식Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 각 그룹의 정의는 다음과 같다.
W는
Figure pct00099
이다;
X는 NR4이다;
L는 0, 1 또는 2에서 선택된다;
M는 0,1,2 또는 3에서 선택된다;
N는 0, 1 또는 2에서 선택된다;
R1은 5원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수개의 R6로 치환된다;
R3a, R3b 및 R3c는 모두 수소이다;
R4는 수소이다;
R6은 각각 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택된다;
여기서, C1- 8지방족탄화수소기는 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택된다.
Ic의 화합물의 일부 실시예에 있어서, 식Ic의 화합물은
Figure pct00100
에서 선택된다.
본 발명에 따른 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 복수개의 카이랄 탄소원자를 포함할 수 있다. 매개 비대칭 탄소원자는 R형 또는 S형일 수 있으며, 이 두 종류는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 따라서 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer) 또는 이들의 혼합물의 형식으로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체를 원료 또는 중간체로 선택할 수 있다. 광학 활성의 이성질체는 카이랄중간체(Chiral synthon) 또는 카이랄 시약을 사용하여 제조할수 있다. 또는 예를 들어 카이랄 크로마토 그래피 또는 분별결정(fractional crystallization)법 등의 통상의 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
개별 이성질체를 제조/분리하는 일반적인 기술에는 적절한 광학 순도의 전구체에 의한 카이랄 합성 또는 예를 들어 카이랄 고성능 액체 크로마토 그래피를 이용하여 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분석하는 기술이 포함된다. 예를 들어, Gerald Guebitz and Martin G.Schmid (Eds.) Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol.243,2004; AMStalcup, Chiral Separations, Annu.Rev.Anal.Chem.3 : 341- 63,2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL 'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANICCHEMISTRY 5.sup.TH Ed., Longman SCientifiC and Technical Ltd., Essex, 1991,809-816; Heller, Acc.Chem.Res.1990 , 23,128을 참조할 수 있다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 약물조성물에 관한 것으로，상기 약물조성물은 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중의 하나 또는 하나 이상, 및 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함한다.
본 발명에 따른 약물조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 페이스트제, 용액제, 좌제, 주사액제, 흡입제, 겔제, 미립구(microsphere) 및 에어로졸 등의 고형, 반 고형, 액체 또는 기체 제제로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약물조성물은 제약 분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사 투여 하고자 하는 약물조성물은 본 발명에 따른 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 멸균 증류수와 조합하여 용액제로 제조할 수 있다. 계면 활성제를 첨가하여 균일한 용액 또는 현탁액의 형성을 촉진할 수 있다. 실제 약물조성물을 제조하는 방법은 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 것으로, 예를 들어, The Science and Practice of Pharmacy (제약 과학과 실시), 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약물조성물의 투여 경로에는 경구 투여, 국소 투여, 경피 투여, 근육내 투여, 정맥 투여, 흡입 투여, 비경구 투여, 설하 투여, 직장내 투여, 질내 투여 및 비강내 투여 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 경구 투여에 적용하는 제형에는 캡슐제, 정제, 과립제 및 시럽제 등이 있다. 이러한 제제에 포함된 본 발명에 따른 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물은 고체 분말 또는 과립; 수성 또는 비 수성액체 중의 용액 또는 현탁액; 유중수형 또는 수중유형의 유제일 수 있다. 상기 제형은 활성 화합물과 하나 또는 복수의 담체 또는 보조재료를 사용하여 일반 약제학적 방법을 통해 제조할 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 기타 보조재료와 상용성이 있어야 한다. 고형 제제에 있어서 일반적인 무독성 담체는 만니톨, 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로오스, 포도당, 자당 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제에 사용되는 담체에는 물, 식염수, 포도당 수용액, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있지만, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물은 상기 담체와 용액 또는 현탁액을 형성 할 수 있다. 구체적인 투여 방식 및 제형은 화합물 자체의 물리 화학적 성질 및 치료하고자 하는 질환의 엄중정도에 따라 결정된다. 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기 요인에 본인의 지식을 결합하여 구체적인 투여 경로를 결정할 수 있다. 예를 들어, "李俊, 임상 약리학, 인민위생출판사, 2008.06; 丁玉峰, 임상 제형의 요인 및 합리적 약물사용에 관하여,의약가이드, 26 (5), 2007; Howard C. Ansel, Loyd V. Allen, Jr., Nicholas G. Popovich, 江志强 주역, 약물 제형 및 투여 체계, 중국 의약과학기술출판사, 2003.05"를 참조할 수 있다.
본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식 Ic의 화합물; 또는 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물을 포함하는 약물조성물;은 하나 또는 복수의 기타 약물과 연합 또는 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물; 또는 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물을 포함하는 약물조성물과 연합하여 사용할 수 있는 약물에는
1) 메토트렉세이트 및 시클로포스파미드 등 면역억제제;
2) 덱사메타손 및 베타메타존 등 글루코코르티코이드;
3) 살리실산염 및 아릴알칸산 등 비스테로이드 항염증제;
4) 로페콕시브(rofecoxib) 및 셀레콕시브（Celecoxib）등 Cox-2 특이성적 억제제;
5) 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab）등 TNF-α 복합단백질;
6) 인터페론(예를 들어 인터페론-β, 인터페론-γ) 및 인터루킨(예를 들어, 인터루킨-2) 등
약물이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 약물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 생물학적 체계에서 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 생물학적 체계를 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계, 또는, 상기 생물학적 체계를 본 발명의 화합물, 특히 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 생물학적 체계는 효소, 세포, 포유동물이다. 포유동물의 실시예로서 사람, 사람을 제외한 영장류 동물(예를 들어 침팬지와 기타 유인원(ape) 및 원숭이), 예를 들어 소, 말, 면양, 염소, 돼지 등의 가축, 예를 들어 토끼, 개, 고양이 등의 애완동물, 예를 들어 랫트, 마우스, 기니피그 (guinea pig) 등 설치류동물(rodents) 등의 실험실동물;을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 포유동물 (특히 사람)의 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia ,식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들을 포함하는 약물조성물을 필요로 하는 포유동물 (특히 사람)에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 한 측면에 따르면, 본 발명은 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 식I의 화합물, 특히 식Ia ,식Ib 및 식Ic의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들을 포함하는 약물조성물을 필요로 하는 포유동물 (특히 사람)에게 투여하는 단계를 포함한다.
본문에서 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상적 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증에서 선택된다. 상기 자가면역질환 및 염증성질환은 류마티스관절염, 골관절염, 연소성관절염, 만성폐쇄성 폐질환, 다발성경화증, 전신성홍반성루푸스, 건선, 건선성관절염, 크론병, 궤양성대장염 및 과민성대장증후군 등에서 선택된다. 상기 암증은 B세포만성림프성백혈병, 급성림프성백혈병, 비호지킨림프종, 호지킨림프종, 급성골수성 백혈병, 미만성거대B세포 림프종, 다발성골수종, 재킷세포림프종, 소림프구성 림프종 등에서 선택된다.
본 발명에 따른 조성물은 의약실행규범에 맞는 방식으로 조제, 정량화(定量化) 및 투여된다. 본 발명에 따른 화합물의 "치료 유효량"은 치료하고자 하는 구체적인 병증, 치료하고자 하는 개체, 병증의 원인, 약물의 타켓 및 투여 방식 등의 요인에 의해 결정된다. 일반적으로 비경구투여 용량은 1-200mg/kg이며, 경구투여 용량은 1-1000mg/kg이다.
본 명세서에 기재한 유효 용량의 범위는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 바람직한 용량을 가리킨다. 가장 바람직한 용량은 개체에 따라 조절할 수 있는 바, 이는 본 분야의 통상의　지식을 가진 자에 알려져 있고, 또한 통상의　지식을 가진 자에 의해 결정되는 것이다 (예를 들어, Berkow등 편집, Merck 설명서, 제16판, Merck & Co., Inc, Rahway, N.J., 1992를 참조).
본 발명의 화합물의 제조
아래의 반응에서 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물을 예로 본 발명에 따른 식I의 화합물의 제조방법을 예시적으로 설명한다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 아래 설명에서 치환기의 조합은 치환기의 조합이 안정한 화합물을 얻을 수 있는 경우에만 허용된다고 이해해야 할 것이다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 하기에서 설명하는 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 적절한 보호기“PG"에 의한 보호를 필요로 할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시기기, 아미노기, 메르캅토기 및 카르복실산을 포함한다. 적절한 히드록시기 보호기에는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등이 포함된다. 적절한 아미노기, 아미디노기 및 구아니디노기의 보호기는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등을 포함한다. 적절한 메르캅토기의 보호기는 -C(O)-R" (여기서, R"은 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이다), p-메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등을 포함한다. 적절한 카르복실기의 보호기는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬에스테르류를 포함한다.
보호기는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법이나 본 명세서에 기재되어 있는 표준 기술에 의해 도입하거나 제거할 수 있다.
보호기의 사용에 대하여 구체적으로는 Greene, T. W.와 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis (유기합성에서의 보호기) (1999), 4th Ed., Wiley에 기재되어 있다. 보호기는 폴리머수지일 수 있다.
본 발명에 따른 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물은 아래의 반응경로I에 표시한 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응경로 I
Figure pct00101
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 상기 식Ia 에서 정의한 바와 같다;
또는
Figure pct00102
여기서, 여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1, l, m 및 n은 모두 상기 화학식Ib에서 정의한 바와 같다;
또는
Figure pct00103
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1, l, m 및 n은 모두 상기 화학식Ic에서 정의한 바와 같다.
반응경로 I는 다음 단계를 포함한다.
단계1 : 식1a, 식1b 또는 식1c의 화합물을 각각 식2a, 식2b 또는 식2c의 화합물과 치환반응시켜 식3a, 식3b 또는 식3c의 화합물을 제조한다.
이 단계에서 알칼리 존재하에서 반응하는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용하는 알칼리는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기알칼리에서 선택할 수 있다. 이 반응에 사용하는 알칼리는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기알칼리에서 선택할 수 있다. 또한 상기 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건하에서 진행될수 있다. 상기 반응에 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 상기 반응에 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계2 : 식3a, 식3b 또는 식3c의 화합물의 보호기PG를 제거하여 식4a, 식4b 또는 식4c의 화합물을 제조한다.
식3a, 식3b 또는 식3c의 화합물의 보호기PG는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등일 수 있다. 상기 반응의 탈보호는 산의 촉매하에서 진행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 이 반응은 산성 또는 중성 조건하에서 팔라듐촉매를 사용하여 수소화시킬 수 있다. 본 발명의 팔라듐촉매는 팔라듐 탄소 또는 수산화팔라듐에서 선택할 수 있다. 이 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 이 반응에 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, 에탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계3 : 식4a, 식4b 또는 식4c의 화합물을 축합반응시켜 식5a, 식5b 또는 식5c의 화합물을 얻는다.
이 단계에서 축합제는 카르보닐디이미다졸(CDI), O-벤즈트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 등에서 선택할 수 있다. 이 반응에 사용되는 알칼리는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 0℃~80℃이다. 이 반응에 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등에서 선택할 수 있다.
단계4 : 식5a, 식5b 또는 식5c의 화합물을 치환반응시켜 상응한 식Ia, 식Ib 또는 식Ic의 화합물을 얻는다.
이 단계에서, 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건하에서 진행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재하에서 진행할 수 있다. 이 반응에 사용하는 알칼리는 수산화나트륨, 탄산세슘, 나트륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등의 강알칼리에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐촉매의 존재하에서 진행할 수도 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 팔라듐촉매는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐디클로라이드 (Pd (PPh3) 2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd (PPh3)4), 초산팔라듐(Pd(OAc)2), [ [1,1'- 비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드 (Pd (DPPF) Cl2) 및 염화팔라듐 (PdCl2)에서 선택된다. 이 조건하에서 사용하는 알칼리는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등의 무기알칼리인 것이 바람직하다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 이 반응에 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올,2-부탄올, 물 및 이들의 혼합물에서 선택할 수 있다.
본 발명의 식Ia, 식Ib 및 식Ic의 화합물은 다음의 반응경로 II에 표시하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응경로 II
Figure pct00104
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 상기 화학식Ia 에서 정의한 바와 같다;
또는
Figure pct00105
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1, l, m 및 n은 모두 상기 화학식Ib 에서 정의한 바와 같다;
또는
Figure pct00106
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1, l, m 및 n은 모두 상기 화학식Ic 에서 정의한 바와 같다.
반응경로 II는 다음 단계를 포함한다.
단계1 : 식1a, 식1b 또는 식1c의 화합물을 각각 식2a, 식2b 또는 식2c의 화합물과 치환반응시켜 식3a, 식3b 또는 식3c의 화합물을 제조한다.
이 단계에서는 알칼리의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 사용하는 알칼리는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 알칼리에서 선택할 수 있다. 상기 반응에 사용하는 알칼리는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기알칼리에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건에서 진행할 수 있다. 상기 반응에 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계5 : 식3a, 식3b 또는 식3c의 화합물을 치환반응시켜 식6a, 식6b 또는 식6c의 화합물을 얻는다.
이 단계의 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건에서 진행할 수 있다. 상기 반응에 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 알칼리 존재하에서 진행할 수도 있다. 상기 반응에 사용하는 알칼리는 수산화나트륨, 탄산세슘, 나트륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등의 강알칼리에서 선택할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐촉매의 존재하에서 진행할 수도 있다. 본 발명에 사용되는 팔라듐촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2 (dba) 3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd (PPh3) 4), 초산팔라듐 (Pd (OAc) 2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드 (Pd (Dppf) Cl2) 및 염화팔라듐 (PdCl2)에서 선택할 수 있다. 이 조건에서 사용하는 알칼리는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등의 무기알칼리인 것이 바람직하다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 이 반응에 사용되는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-부탄올, 물 및 이들의 혼합물에서 선택할 수 있다.
단계6 : 식6a, 식6b 또는 식6c의 화합물의 보호기PG를 제거하여 식7a, 식7b 또는 식7c의 화합물을 제조한다.
식6a, 식6b 또는 식6c의 화합물의 보호기PG는 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 벤질기 등일 수 있다. 이 반응의 탈보호 조건은 산촉매의 존재하에서 진행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 이 반응은 산성 또는 중성 조건하에서 팔라듐촉매를 사용하여 수소화시킬 수 있다. 본 발명의 팔라듐촉매는 팔라듐 탄소 또는 수산화팔라듐에서 선택할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 산은 염산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 황산 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 이 반응에 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계7 : 식7a, 식7b 또는 식7c의 화합물을 축합반응시켜 식Ia, 식Ib 또는 식Ic의 화합물을 얻는다.
이 단계에서 축합제는 카르보닐디이미다졸(CDI), O-벤즈트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI) 등에서 선택할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 알칼리는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 0℃~80℃이다. 이 반응에서 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등에서 선택할 수 있다.
본 발명의 식Ia의 화합물은 하기 반응경로 III에 표시하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응경로 III
Figure pct00107
여기서, 각각 화학식중의 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 상기 화학식Ia 에서 정의한 바와 같다.
반응경로 III에는 다음 단계가 포함된다.
단계8 : 식1a의 화합물을 식 8a의 화합물과 치환반응시켜 식4a의 화합물을 제조한다.
이 단계에서 알칼리의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하다. 이 반응에서 사용하는 알칼리는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기알칼리에서 선택할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 알칼리는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기알칼리에서 선택할 수 있다. 이 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건에서 진행할 수도 있다. 이 반응에서 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등으로부터 선택할 수 있다. 반응온도는 -80℃~120℃이다. 이 반응에서 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등에서 선택할 수 있다.
단계3 : 식4a의 화합물을 축합반응시켜 식5a의 화합물을 얻는다.
이 단계에서 축합제는 카르보닐디이미다졸(CDI), O-벤즈트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 등에서 선택할 수 있다. 이 반응에 사용되는 알칼리는 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등에서 선택할 수 있다. 반응온도는 0℃~80℃이다. 이 반응에서 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등에서 선택할 수 있다.
단계4 : 식5a의 화합물을 치환반응시켜 식Ia의 화합물을 얻는다.
이 단계에서의 반응은 산의 존재하에서 또는 중성조건에서 진행할 수 있다. 이 반응에서 사용하는 산은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화수소의 1,4-디옥산용액, 초산, 황산 등에서 선택할 수 있다. 이 반응은 알칼리 존재하에서 진행할 수도 있다. 이 반응에서 사용하는 알칼리는 수산화나트륨, 탄산세슘, 나트륨tert-부톡사이드, 수소화나트륨 등의 강알칼리에서 선택할 수 있다. 이 반응은 팔라듐촉매의 존재하에서 진행할 수도 있다. 본 발명에 사용되는 팔라듐촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2 (dba) 3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd (PPh3)4), 초산팔라듐 (Pd (OAc)2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클로라이드 (Pd (Dppf) Cl2) 및 염화팔라듐(PdCl2)에서 선택할 수 있다. 상기 조건에서 사용하는 알칼리는 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘 등의 무기알칼리인 것이 바람직하다. 반응온도는 80℃~160℃이다. 이 반응에서 사용하는 용매는 1,4-디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올,2-부탄올, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기 반응경로 및 제조 방법은 간단명확하게 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 적합한 반응원료 (시판제품 또는 본 분야의 공지 방법으로 제조한 것)을 선택하여 상기와 유사한 방법을 통해 본 발명에 따른 식I의 화합물을 얻을 수 있다.
실시예
아래에 기재한 실험방법, 합성방법 및 중간체는 본 발명을 설명하는 것이지, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 실험에서 사용하는 출발원료는 시약공급업체에서 구입한 것이거나 본 기술분야의 공지방법을 통해 이미 알려진 원료로 제조한 것이다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서의 실시예는 다음 조건을 적용한다.
온도의 단위는 섭씨 (℃)이다. 실내 온도는 18-25 ℃이다.
유기용매는 무수황산마그네슘 또는 무수황산나트륨으로 건조시키고 회전식 증발기를 사용하여 감압·승온 조건하에서 회전건조를 진행한다(예를 들어, 15mmHg, 30℃).
컬럼크로마토그래피를 통해 분리할 때 200-300메쉬 실리카 겔을 담체로 사용한다. TLC는 박층 크로마토 그래피를 가리킨다.
일반적으로, 반응의 진행정도는 TLC 또는 LC-MS에 의해 모니터링한다.
최종산물의 검증은 핵자기공명 (NMR ,Bruker AVANCE 300,300MHz) 및 LC-MS (Bruker esquine 6000, Agilent 1200series)에 의해 진행한다.
실시예 1
N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드(N-(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)acrylamide)의 제조
Figure pct00108
단계1 :tert-부틸시스-4-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실카바메이트(tert-butylcis-4-((2-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidin-4- yl)amino)cyclohexyl carbamate)의 제조
Figure pct00109
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (678mg, 3.31mmol) 및 tert-부틸시스-4-아미노시클로헥실카바메이트 (849mg, 3.97mmol)를 테트라히드로퓨란 (10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9mL, 4.97mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 밤새 반응시킨 후 반응액을 농축하였다. 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(20mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액:n-헥산:에틸아세테이트=1:5)로 분리하여 백색 고체 1.07g을 얻었다. 수율:84.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 383.4; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.74 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.00 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 3.72-3.74 (m, 1H), 1.62-2.04 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
단계2 :시스-N1-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)시클로헥실-1,4-디아민의 제조
Figure pct00110
단계1에서 얻은 산물 (840mg, 2.2mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해한 후, 트리플루오로아세트산 (2mL, 30.8mmol)을 천천히 첨가하고 반응액을 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 282.9.
단계3:N-(시스-4-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
Figure pct00111
단계2에서 얻은 산물 (620mg, 2.20mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해한 후, 트리에틸아민 (440mg, 4.4mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 (5mL)에 아크릴로일 클로라이드를 용해한 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물 (20mL)로 반응액을 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시한 후 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 0.56g을 얻었다. 수율 : 75.8 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 337.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ: 7.76 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.07-6.35 (m, 2H), 5.65-5.69 (m, 2H), 5.23 (bs, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 1.68-2.02 (m, 8H).
단계4: N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
단계3에서 얻은 산물 (54mg, 0.162mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (23mg, 0.244mmol)을 1,4-디옥산 (2mL)에 용해하였다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고, 마이크로파 조사하에서 90℃에서 0.5시간 반응시켰다. 실온까지 냉각시키고 1N 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 담황색 고체 32mg을 얻었다. 수율 : 49.8 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 398.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.66-7.69 (m, 3H), 6.99-7.19 (m, 2H), 6.32 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 16.8 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 16.8 Hz), 5.89-5.91 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, J = 10.2 Hz), 4.23-4.38 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.75-2.05 (m, 8H).
하기의 화합물 (표1)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예와 유사한 합성방법에 의해 제조하였다.
표1
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
실시예 57
N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로)[3,2-d]피리미딘 -4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드(N-(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)furo[3,2-d]pyrimidin- 4-yl)amino)cyclohexyl)acrylamide)의 제조
Figure pct00127
단계1 : 시스-N1-(2-클로로프로[3,2-d]피리미딘-4-일)시클로헥실-1,4- 디아민(cis-N 1 -(2-chloro-furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)cyclohexyl- 1,4-diamine)의 제조
Figure pct00128
2,4-디클로로프로[3,2-d]피리미딘 (188mg, 1mmol)을 디클로로메탄 (5mL)에 용해시킨 후, 시스-1,4-시클로헥산디아민 (cis-1,4-cyclohexanediamine)( 456mg, 4.0mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 적하하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔여물에 물(20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (20mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 담황색 고체 140mg을 얻었다. 수율 : 52.6 %. 52.6%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 267.1; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8.01-8.00 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.78-6.77 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.24-2.22 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 8H).
단계2 :N-(시스-4-((2-클로로프로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
Figure pct00129
단계1에서 얻은 산물 (120mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민 (188μL, 1.36mmol)을 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고, 아크릴로일 클로라이드(53μL, 0.54mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 농축한 후 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 오렌지색 고체 0.13g을 얻었다. 수율 : 90.3 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 321.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.24-8.21 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.99-7.97 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.41-6.32 (dd, 2H, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz), 5.68-5.64 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 17.1 Hz), 5.59-5.55 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 8H).
단계3 :N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
단계2에서 얻은 산물 (25mg, 0.078mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (8.4mg, 0.086mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (250mg , 2.2mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하에 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 갈색 고체 10mg을 얻었다. 수율 : 33.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 382.2; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.94-7.93 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.76-6.75 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.44-6.35 (t, 1H, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz), 6.26-6.20 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 17.1 Hz), 5.67-5.63 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 8H).
실시예 58
N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드(N-(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)acrylamide)의 제조
Figure pct00130
단계1 :시스-N1-(2-클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)시클로헥실-1,4-디아민의 제조
Figure pct00131
2,4- 디클로로피롤[3,2-d]피리미딘 (187mg, 1mmol)을 디클로로메탄 (5mL)에 용해시키고, 시스-1,4-시클로헥산디아민 (cis-1,4-cyclohexanediamine)(456mg, 4.0mmol)의 디클로로메탄 (10mL) 용액에 적하하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하였다. 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)로 분리하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율 : 56.6 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 266.1; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7.41-7.40 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.62-8.61 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.31 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.01-1.70 (m, 8H).
단계2:N-(시스-4-((2-클로로-5H-피롤[3,2-d]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
Figure pct00132
단계1에서 얻은 산물 (120mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민 (188μL, 1.36mmol)을 디클로로메탄 (20mL)에 용해시키고, 아크릴로일 클로라이드(53μL, 0.54mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 농축한 후 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 담황색 고체 0.1g을 얻었다. 수율 : 69.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 320.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.40-7.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.73-6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.57-5.53 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 1.84-1.72 (m, 8H).
단계3:N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노) 시클로헥실)아크릴 아미드의 제조
단계2에서 얻은 산물 (25mg, 0.078mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (8.4mg, 0.086mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (250mg , 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 마이크로파 조사하에 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 갈색 고체 12mg을 얻었다. 수율 : 40.5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 381.2; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.01-4.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.99-1.61 (m, 8H).
실시예 59
N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드(N-(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)acrylamide)의 제조
Figure pct00133
단계1:tert-부틸(시스-4-((2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)카바메이트(tert-butyl(cis-4-((2-chloro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) cyclohexyl)carbamate)의 제조
Figure pct00134
2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘(204mg, 1mmol) 및 tert-부틸시스-4-아미노시클로헥실카바메이트(215mg, 1mmol)을 테트라히드로퓨란 (10mL)에 용해시키고, N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4mL, 2mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 밤새 반응시킨 후 반응액을 농축하였다. 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (20mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 5)로 분리하여 담황색 고체 150mg을 얻었다. 수율 : 56.6 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 383.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 7.74-7.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.58-7.56 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.03 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
단계2 :N-(시스-4-((2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
Figure pct00135
단계1에서 얻은 산물 (50mg, 0.13mmol)을 메탄올 (2mL)에 용해한 후, 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액 (4mL, 1mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 남은 점조액체를 디클로로메탄 (5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (54μL, 0.39mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 상기 용액에 아크릴로일 클로라이드(14μL, 0.14mmol)를 적하하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물로 반응액을 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 8 : 1)로 분리하여 백색 고체 40mg을 얻었다. 수율 : 91.5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 337.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 7.75-7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57-7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.38-6.29 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz), 6.11-6.04 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 17.1 Hz), 5.57-5.53 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 8H).
단계3:N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)아크릴아미드의 제조
단계2에서 얻은 산물 (25mg, 0.078mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(8.4mg, 0.086mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (250mg , 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 마이크로파 조사하에 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 갈색 고체 10mg을 얻었다. 수율 : 33.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 398.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.51 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.32-8.41 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 17.1 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.9 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.25-1.64 (m, 8H).
실시예 60
N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)프로핀아미드(N-(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)propynamide)의 제조
Figure pct00136
단계1: tert-부틸(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)카바메이트(tert-butyl(cis-4-((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclohexyl)carbamate)의 제조
Figure pct00137
실시예1의 단계1에서 얻은 산물 (120mg, 0.31mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (52mg, 0.62mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 현탁한 후, 트리플루오로아세트산을 두 방울을첨가하였다. 마이크로파 조사 조건 (반응온도는 90℃ )하에서 혼합액을 25분간 반응시켰다. 반응 시스템에 포화 탄산나트륨용액을 첨가하여 pH8이 될 때까지 중화한 후 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 황색 고체 120mg을 얻었다. 수율 : 87.4 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 444.3.
단계2:N4-(시스-4-아미노시클로헥실)-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00138
상기 단계1에서 얻은 산물(120mg, 0.27mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시킨 후, 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액 (675μL, 2.7mmol)를 적하하였다. 반응액을 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 344.2.
단계3 : N-(시스-4-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실) 프로핀아미드의 제조
단계2에서 얻은 산물 (38mg, 0.10mmol) 및 프로피올산(propiolic acid) (8.4mg, 0.12mmol)을 테트라히드로퓨란 (10mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (53μL)을 첨가하였다. 실온에서 혼합액을 30분간 교반한 후, TBTU (4mg)을 더 첨가하고 실온에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄/메탄올 =10 : 1)로 분리하여 담황색 고체 2.45mg을 얻었다. 수율 : 6.2 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 396.2；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (d, 1H, J =5.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J =5.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 1.74-2.01 (m, 8H).
실시예 61
1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00139
단계1:tert-부틸3-(((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-butyl3-(((2-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino) methyl)azetidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00140
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (205mg, 1mmol), tert-부틸3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (186mg, 1mmol)를 테트라히드로퓨란 (5mL)에 용해시킨 후 N, N-디이소프로필에틸아민 (258 mg, 2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 밤새 반응시킨 후 농축하였다. 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트(10mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 :에틸아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 백색 고체 340mg을 얻었다. 수율 : 96.0 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.49 (s, 1H), 4.05-4.09 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계2 :N-(아제티딘-3-일-메틸)-2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00141
단계1에서 얻은 산물 (340mg, 0.96mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시킨 후, 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액 (2.5mL, 10mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용 하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 254.9.
단계3 :1-(3-(((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00142
단계2에서 얻은 산물 (1.22g, 4.80mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.969g, 9.60mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 (5mL)에 아크릴로일 클로라이드(0.434g, 4.80mmol)를 용해시킨 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(10mL)로 반응액을 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 1.00g을 얻었다. 수율 : 67.6 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.0; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.50-8.53 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.25-6.34 (m, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.63-5.68 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 3H), 2.89-2.98 (m, 1H).
단계4:1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노) 메틸) 아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
단계3에서 얻은 산물 (50mg, 0.162mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (23mg, 0.244mmol)을 1,4- 디옥산 (2mL)에 용해시켰다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고, 마이크로파 조사하에 90℃에서 0.5시간 반응시켰다. 실온까지 냉각하고 1N수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 황색 고체 15mg을 얻었다. 수율 : 25.4 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 370.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.31-6.37 (m, 1H), 6.13-6.22 (m, 1H), 5.65-5.69 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.01-4.35 (m, 3H), 3.81-3.93 (m, 6H), 3.07 (m, 1H).
하기 화합물 (표2)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 61과 유사한 합성방법에 의해 제조하였다.
표2
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 92
1-(3-(((2-((1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)아미노)프로[3,2-d]피리미딘 -4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00150
단계1:tert-부틸3-(((2-클로로프로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-butyl3-(((2-chloro-furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino) methyl)azetidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00151
2,4-디클로로프로[3,2-d]피리미딘(189mg, 1mmol), tert-부틸3-(아미노메틸)아제티딘-1- 카르복실레이트 (186mg, 1mmol)를 테트라히드로퓨란 (20mL)에 용해시킨 후 N, N-디이소프로필에틸아민(258mg, 2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 환류 조건하에서 밤새 반응시켰다. 그 후, 실온까지 냉각하고, 반응액을 농축하였다. 잔여물에 물 (20mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)로 분리하여 백색 고체 283mg을 얻었다. 수율 : 83.5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 339.1.
단계2 : N-(아제티딘-3-일 메틸)-2-클로로프로[3,2-d]피리미딘-4- 아민(N-(azetidin-3-ylmethyl)-2-chloro-furo[3,2-d]pyrimidine-4-amine)의 제조
Figure pct00152
단계1에서 얻은 산물 (283mg, 0.84mmol)을 디클로로메탄 (2mL)에 용해시킨 후, 얼음욕(ice-bath)조건하에서 트리플루오로아세트산 (1.43g, 12.5mmol)의 디클로로메탄 용액 (1mL)을 천천히 적하하고 반응액을 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m / z) : MS (ESI, m/z): [M+H]+: 238.9.
단계3 :1-(3-(((2-클로로프로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-chloro-furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl) azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00153
단계2에서 얻은 산물(0.84mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (254mg, 2.51mmol)을 첨가하였다. 얼음욕 조건하에서 디클로로메탄 (5mL)에 아크릴로일 클로라이드(83.1mg, 0.92mmol)를 용해시킨 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(10mL)로 반응액을 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 176mg을 얻었다. 수율 : 72.0 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 293.0.
단계4:1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)프로[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
단계3에서 얻은 산물 (29.3mg, 0.1mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (14.6mg, 0.15mmol)을 이소프로판올 (2mL)에 용해시켰다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고, 마이크로파 조사하에 90℃에서 0.5시간 반응시켰다. 실온까지 냉각하고 1N 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 황색 고체 15.5mg을 얻었다. 수율 : 43.9 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 354.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 17.1 Hz), 6.12-6.21 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.00-4.35 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.92 (m, 3H), 3.01-3.06 (m, 1H).
하기 화합물(표3)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 92와 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표3
Figure pct00154
실시예 97
1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘 -4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00155
단계1:tert-부틸3-(((2-클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-butyl3-(((2-chloro-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4- yl)amino)methyl)azetidine-1- carboxylate)의 제조
Figure pct00156
2,4-디클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘 (360mg, 1.92mmol) 및 tert-부틸3-(아미노메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트 (374mg, 2.01mmol)를 메탄올 (20mL)에 용해시킨 후 실온에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (667μL, 3.83mmol)을 첨가하였다. 1시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 농축 한 후 디클로로메탄(50mL)에 또 다시 용해시키고 물 (30mL)로 세척한 후, 농축하여 백색 고체 350mg을 얻었다. 수율 : 51.2 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 338.2.
단계2:1-(3-(((2-클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00157
단계1에서 얻은 산물 (222mg, 0.66mmol)을 디클로로메탄 (5mL)에 용해시키고 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 농축하여 트리플루오로아세트산의 대부분을 제거한 후 디클로로메탄 (30mL)에 또 다시 용해시키고 실온에서 교반하면서 N, N-디이소프로필에틸아민 (229μL, 1.31mmol)을 첨가하고 얼음 욕 조건하에서 아크릴로일 클로라이드(59μL, 0.66mmol)의 디클로로메탄 (10mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 5시간 후, 반응시스템에 물(50mL)을 첨가하여 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 150mg을 얻었다. 수율 : 77.7 %. MS (ESI, m / z) : MS (ESI, m/z): [M+H]+: 292.0.
단계3:1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
단계2에서 얻은 화합물(40mg, 0.14mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(15mg, 0.15mmol)을 이소프로판올(2mL)에 용해시켰다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고 마이크로파 조사하에 90℃에서 0.5 시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 1N 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 황색 고체 2mg을 얻었다. 수율 : 4.1 %. MS (ESI, m / z) : MS (ESI, m/z): [M+H]+: 353.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.52 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.13-6.19 (m, 2H), 5.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.67 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.73 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H).
실시예 98
1-(3-(((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00158
단계1:tert-부틸3-(((2-클로로-5-메틸-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-buty3-(((2-chloro-5-methyl-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00159
2,4-디클로로-5H-피롤[3,2-d]피리미딘(300mg, 1.48mmol) 및tert-부틸3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(290mg, 1.56mmol)를 테트라히드로퓨란 (10mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (258mg, 2mmol)을 첨가한 후 반응액을 환류 조건에서 밤새 반응시켰다. 그 후, 실온까지 냉각하고, 반응액을 농축하였다. 잔여물에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (20mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)로 분리하여 무색 액체 300mg을 얻었다. 수율:50.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 352.2.
단계2:1-(3-(((2-클로로-5-메틸-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노) 메틸) 아제티딘-1-일) -2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00160
단계1에서 얻은 산물 (229mg)을 디클로로메탄 (4mL)에 용해시키고 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 (1.5mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 농축하여 트리플루오로아세트산의 대부분을 제거한 후 디클로로메탄 (20mL)에 또 다시 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (276μL, 1.59mmol)을 첨가하고 얼음욕 조건하에서 아크릴로일 클로라이드(64μL, 0.66mmol)의 디클로로메탄 (10mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 5시간 후, 반응시스템에 물(50mL)을 첨가하여 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 180mg을 얻었다. 수율: 90.5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 306.1.
단계3:1-(3-(((5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-5H-피롤[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
단계2에서 얻은 화합물(50mg, 0.16mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (18mg, 0.18mmol)을 이소프로판올(2mL)에 용해시켰다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고 마이크로파 조사하에 90℃에서 0.5 시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 1N 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한후 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 황색 고체 3mg을 얻었다. 수율: 5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 367.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.59 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.77 (bs, 1H), 6.11-6.30 (m, 3H), 5.68 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 10.2 Hz), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.90-4.06 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 1H).
실시예 99
1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00161
단계1:tert-부틸3-(((2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸) 아제티딘-1-카르복실레이트(tert-butyl3-(((2-chloro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) methyl)azetidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00162
2,4- 디클로로티에노[2,3-d]피리미딘(300mg, 1.46mmol) 및tert-부틸3-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(272mg, 1.46mmol)를 테트라히드로퓨란 (25mL )에 용해시키고 N, N-디이소프로필에틸아민 (258mg, 2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 밤새 반응시킨 후, 반응액을 농축하였다. 잔여물에 물 (50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (20mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 5)로 분리하여 백색 고체 425mg을 얻었다. 수율 : 81.9 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.2.
단계2:1-(3-(((2-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00163
단계1에서 얻은 산물 (425mg, 1.20mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시키고 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 (3mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 농축하여 트리플루오로아세트산의 대부분을 제거하고 디클로로메탄 (30mL)에 또 다시 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 N, N-디이소프로필에틸아민 (417μL, 2.40mmol)을 첨가하고 얼음 욕 조건하에서 아크릴로일 클로라이드(140μL, 1.73mmol)의 디클로로메탄 (20mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 5시간 후, 반응시스템에 물 (50mL)을 첨가하여 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 300mg을 얻었다. 수율 : 81.1 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.1.
단계3:1-(3-(((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1 -일) -2-엔-1-프로판온의 제조
단계2에서 얻은 산물 (40mg, 0.13mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (19mg, 0.19mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (12mg, 0.013mmol) , (±) -2,2'-비스- (디페닐포스피노) -1,1'-비나프틸(12mg, 0.019mmol) 및 탄산세슘 (127mg, 0.39mmol)을 1,4-디옥산(1.5mL)에 현탁시키고 물(300μL)을 첨가하였다. 아르곤 기체로 공기를 치환한 후 마이크로파의 보조하에서 100℃에서 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 규조토(diatomite)로 여과한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 황색 고체 9mg을 얻었다. 수율 : 18.8 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 370.2; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (bs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.26 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 16.8 Hz), 6.10 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 16.8 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 10.2 Hz), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 5H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H).
하기의 화합물(표4)를 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 99와 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표4
Figure pct00164
Figure pct00165
실시예 105
(R)-1-(3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온((R)-1-(3-(methyl(2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00166
단계1:tert-부틸(R)-3-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피 롤리딘-1-일-카르복실레이트(tert-butyl(R)-3-((2-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00167
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(2.26g, 0.011mmol), 및 tert-부틸(R)-3-아미노피롤리딘-1-일-카르복실레이트(2.25g, 0. 012mmol)를 테트라히드로퓨란 (50mL)에 용해시키고, N, N-디이소프로필에틸아민(2.838g, 0.022mol)을 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 밤새 반응시킨 후 농축하였다. 잔여물에 물(50mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (50mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)로 분리하여 백색 고체 3.8g을 얻었다. 수율: 97.4 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.1; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.05 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.22-3.48 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계2:(R)-2-클로로-N-(피롤리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00168
단계 1에서 얻은 화합물(0.3g, 0.845mmol)을 에탄올(10mL)에 용해시킨 후, 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액(2mL, 8mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 4시간 반응시켰다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 더 정제하지 않고 그대로 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 254.9.
단계3:(R)-1-(3-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00169
단계2에서 얻은 화합물(0.497g, 1.96mmol)을 디클로로메탄 (10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (0.396g, 3.92mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 (5mL)에 아크릴로일 클로라이드(0.195g, 2.15mmol)를 용해시킨 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 반응시켰다. 물(20mL)로 반응액을 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 0.44g을 얻었다. 수율: 72.8%. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.0; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 8.52-8.55 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.52-6.67 (m, 1H), 6.11-6.19 (m, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 4.63-4.80 (m, 1H), 3.43-3.97 (m, 4H), 2.00-2.23 (m, 2H).
단계4:(R) -1- (3-((2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)아미노) 피롤리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00170
요오드화 메틸 (24μL, 0.39mmol)을, 단계3에서 얻은 화합물(100mg, 0.32mmol)과 수소화나트륨 (60 %, 미네랄 오일에 분산된 것, 39mg, 0.97mmol)의 테트라히드로퓨란 (15mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 백색 고체 80mg을 얻었다. 수율: 76.5 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 323.1; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79-7.82 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.40-6.54 (m, 1H), 5.58-5.77 (m, 1H), 3.81-4.03 (m, 2H), 3.48-3.70 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.12-2.40 (m, 2H).
단계5:(R)-1-(3-(메틸(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일) -2-엔-1-프로판온의 제조
단계4에서 얻은 화합물 (40mg, 0.12mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (13mg, 0.14mmol) 및 트리플루오로아세트산 (20mg, 0.18mmol)을 2-부탄올 (1.2mL)에 용해시키고, 마이크로파 조사하에 100℃에서 40분간 반응시켰다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 /메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 갈색 고체 22mg을 얻었다. 수율 : 46.3 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 384.3; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.79 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.42-6.48 (m, 2H), 5.70-5.77 (m, 1H), 5.47-5.56 (m, 1H), 3.79-3.98 (m, 5H), 3.49-3.67 (m, 2H), 3.35 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 2.12-2.34 (m, 2H).
하기의 화합물(표5)를 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 105와 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표5
Figure pct00171
Figure pct00172
실시예 108
1-(3-(((2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온(1-(3-(((2-((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)methyl)azetidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00173
단계1 :1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸(1-isopropyl-4-nitro-1H-pyrazole)의 제조
Figure pct00174
4-니트로-1H-피라졸(226mg, 2mmol), 2-요오드프로판(340mg,2mmol)을 N, N-디메틸포름아미드)( N,N-dimethylformamide)(5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물(20mL)에 투입하고, 에틸아세테이트 (20mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 / 초산에틸 = 5 : 1)로 분리하여 백색 고체 250mg을 얻었다. 수율 : 80.0 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 155.8; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).
단계2 : 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민의 제조
Figure pct00175
단계1에서 얻은 산물 (250mg, 1.61mmol)을 에탄올 (10mL)에 용해시키고 팔라듐 탄소 (25mg)을 첨가한 후 수소기체를 유입시키고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과 농축하여 얻은 조생성물을 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 125.9.
단계3:1-(3-(((2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일-아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
실시예 61의 단계3에서 얻은 산물(30mg, 0.1mmol) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-4-아민(19mg, 0.15mmol)을 1,4- 디옥산 (2mL)에 용해시켰다. 반응액을 트리플루오로아세트산으로 pH5로 조절하고, 마이크로파 조사하에 90℃에서 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고 1N 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조절하였다. 에틸아세테이트 (10mL * 3)로 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 황색 고체 15mg을 얻었다. 수율 : 37.8 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 398.3; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.31-6.37 (m, 1H), 6.13-6.22 (m, 1H), 5.66-5.70 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
하기의 화합물(표6)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 108과 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표6
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 132
(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온((R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00182
단계1 :
tert-부틸(R)-3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl(R)-3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00183
실시예 105의 단계1에서 얻은 산물 (35.6g, 0.1mol) 및 3-메틸이소티아 졸-5-아민염산염(3-methyl-isothiazole-5-amine hydrochloride) (16.3g, 0.11mol)을 1,4-디옥산/물 (700mL, 20 : 1)에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (7.3g, 8mmol), (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노) -1,1'-비나프틸(7.5g, 12mmol) 및 탄산세슘 (130g, 0.4mol)을 첨가한 후, 질소기체의 보호하에 100℃에서 밤새 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 규조토(diatomite)로 여과한 후 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 황색 고체 조제품 44g을 얻었다. 이 조제품에 혼합용매 (n-헥산 : 디클로로메탄 : 에틸아세테이트 = 3 : 1 : 1) (500mL)를 첨가하였다. 혼합액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 얼음욕에서 냉각시킨 후 여과하여 담황색 고체 35g을 얻었다. 수율 : 80.6 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 433.3; 1H-NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 7.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.00-5.30 (m, 2H), 3.46-3.87 (m, 4H), 2.37-2.40 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계2 :(R)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)-N4-(피롤리딘-3-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pct00184
상기 단계1에서 얻은 산물 (35g, 0.081mmol)을 디클로로메탄 (1.5L)에 용해시키고, 용해 보조제로서 메탄올 (1L)을 첨가하였다. 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액 (200mL, 0.8mol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+:333.1.
단계3 :(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온((R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
단계2에서 얻은 산물 (26.9g, 0.081mmol)을 디클로로메탄 (500mL)에 용해시키고, 얼음욕 조건하에서 트리에틸아민 (16.36g, 0.162mmol)을 첨가하고 계속 얼음욕 조건하에서 아크릴로일 클로라이드(7.33g, 0.081mol)의 디클로로메탄 (50mL) 용액을 적하하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 백색 고체 15g을 얻었다. 수율 : 47.9 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 387.2; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.06-8.14 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.53-6.70 (m, 2H), 6.12-6.20 (m, 1H), 5.64-5.72 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.51-4.09 (m, 4H), 2.05-2.66 (m, 6H).
실시예 133
(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)피롤리딘-1-일)-2-인-1-프로판온((R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidin-1-yl)-2-yn-1-propanone)의 제조
Figure pct00185
실시예 132의 단계2에서 얻은 산물 (33mg, 0.10mmol)과 프로피올산(propiolic acid) (8.4mg, 0.12mmol)을 테트라히드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (53μL )을 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 30분간 교반한 후, TBTU (4mg)를 더 첨가하고 혼합액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 담황색 고체 6.4mg을 얻었다. 수율 : 16.7 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 385.2；1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.89-7.92 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.62 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.53-4.86 (m, 5H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H).
실시예 134
(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피롤[2,1-f] [1,2,4]트리 아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온((R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-2-en-1-propanone)의 제조
Figure pct00186
단계1:tert-부탄(R)-3-((2-클로로피롤[2,1-f] [1,2,4] 트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl(R)-3-((2-chloro-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- yl)amino)piperidine-1-carboxylate)의 제조
Figure pct00187
2,4- 디클로로피롤[2,1-f] [1,2,4]트리아진(325mg, 1.73mmol) 및 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-3-아미노피페리딘 (364mg, 1.80mmol)을 테트라히드로퓨란 (50mL) 용액에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (603μL, 3.46mmol)을 첨가하고 3시간동안 환류시켰다. 반응액을 농축한 후 디클로로메탄 (50mL)에 또 다시 용해시켜 물(30mL)로 세척한 후 농축하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하여 조생성물 640mg을 얻었다. MS (ESI, m / z) : MS (ESI, m/z): [M+H]+: 352.2.
단계2 : (R)-1-(3-((2-클로로피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피 페리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
Figure pct00188
단계1에서 얻은 조생성물 (640mg)을 디클로로메탄 (3mL)에 용해한 후 실온에서 교반하면서 트리플루오로아세트산 (1.5mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 농축하여 트리플루오로아세트산의 대부분을 제거한 후 디클로로메탄 (30mL)에 또 다시 용해시키고 실온에서 교반하면서 N, N-디이소프로필에틸아민 (603μL, 3.46mmol)을 첨가하고 얼음욕 조건하에서 아크릴로일 클로라이드(140μL, 1.73mmol)의 디클로로메탄 (20mL)용액을 천천히 첨가하였다. 5시간 후, 반응시스템에 물(50mL)을 첨가하고 유기상을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 70 : 1)로 분리하여 백색 고체 408mg을 얻었다. 수율: 77.14 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 306.2.
단계3 :(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-엔-1-프로판온의 제조
단계2에서 얻은 산물(31mg, 0.1mmol), 3-메틸-이소티아졸-5-아민염산염(3-methyl-isothiazole-5-amine hydrochloride) (15mg, 0.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9mg, 0.01mmol) ,4,5-비스-디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(4,5-bis-diphenylphosphine-9,9-dimethyl xanthene) (9mg, 0.015mmol) 및 탄산세슘 (130mg, 0.4mmol)을 1,4-디옥산 (1.5mL)에 현탁시키고 물(300μL)을 첨가하였다. 아르곤 기체로 공기를 치환한 후 마이크로파의 보조하에 100℃에서 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 규조토(diatomite)로 여과 한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄/메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 황색 고체 20mg을 얻었다. 수율 : 51.44 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 384.3; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.43 (s, 1H), 6.70-6.89 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 2H), 6.20 (dd, 1H, J = 16.8 Hz, J = 40.2 Hz), 5.71 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, J = 55.5 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.08-4.46 (m, 2H), 2.82-3.46 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 2H).
하기의 화합물(표7)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예134와 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표7
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 139
(R)-1-(3-((2-((3-메틸-이소티아졸-5-일)아미노)피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-인-1-프로판온(R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-2-yn-1-propanone)의 제조
Figure pct00191
단계1:tert-부틸(R)-3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00192
실시예 134의 단계1에서 얻은 산물 (352mg, 1mmol) 및 3-메틸이소티아졸-5-아민염산염 (163mg, 1.1mol)을 1,4-디옥산/물(21mL, 20 : 1 )에 용해시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (46mg, 0.05mmol), (±)-2,2'-비스- (디페닐포스피노) -1,1'-비나프틸 (63mg, 0.1mmol ) 및 탄산세슘 (650mg, 2mmol)을 첨가하였다. 질소기체로 보호하고 100℃에서 밤새 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 규조토(diatomite)로 여과하여 여액을 감압농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 담황색 고체 349mg 을 얻었다. 수율: 81.2 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 430.2.
단계2:(R)-N2-(3-메틸이소티아졸-5-일)-N4-(피페리딘-3-일)피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민((R)-N 2-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-N 4 -(piperidin-3-yl) pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4- diamine)의 제조
Figure pct00193
상기 단계 1에서 얻은 산물 (64mg, 0.2mmol)을 디클로로메탄 (15mL)에 용해시키고, 용해 보조제로서 메탄올(10mL)을 첨가하였다. 4N 염화수소의 1,4-디옥산용액 (0.5mL, 2mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 330.1.
단계3:(R)-1-(3-((2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피롤[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-2-인-1-프로판온((R)-1-(3-((2-((3-methyl-isothiazol-5-yl)amino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)amino)piperidine-1-yl)-2-yn-1-propanone)의 제조
단계2에서 얻은 산물(33mg, 0.10mmol) 및 프로피올산(propiolic acid) (8.4mg, 0.12mmol)을 테트라히드로퓨란(10mL)에 용해시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (53μL)을 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 30분간 교반한 후 TBTU (4mg)을 더 첨가가고 혼합액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 / 메탄올 = 10 : 1)로 분리하여 담황색 고체 6.1mg을 얻었다. 수율: 16.1 %. MS (ESI, m/z): [M+H]+: 382.2.
하기의 화합물(표8)을 유사한 출발원료를 사용하여 실시예 139와 유사한 합성방법에 따라 제조하였다.
표8
Figure pct00194
생물학적 활성 평가
실험 실시예1 : BTK키나제활성억제실험
BTK 키나제 (Invitrogen에서 구입, 품번: PV3363)를 반응완충액(40mM Tris-HCl, pH7.5; 20mM MgCl2,0.1mg/ml BSA; 1mM DTT; 2mM MnCl2)으로 2배 최종농도 (최종농도는 1.1ng / μL)까지 희석하여 5μL /웰의 용량으로 96웰 플레이트에 첨가하였다. 본 발명에 따른 화합물을 탈이온수로 최종농도(각각 10μM, 1μM, 0.1μM, 20nM, 4nM, 0.8nM)의 4배(즉, 40μM, 4μM, 0.4μM, 80nM, 16nM 3.2nM)까지 단계적으로 희석하고 2.5μL/웰의 용량으로 96웰플레이트의 실험웰에 첨가하였다. 25℃에서 10분간 배양한 후, 2.5μL/웰의 용량으로 ATP (50μM) (Promega에서 구입, 품번 : V9102) 및 0.2μg /μL 효소반응기질Poly E4Y1 (Sigma에서 구입, 품번: P0275-25MG)를 첨가하고 25℃ 에서 120 분간 반응시켰다. 반응이 종료한 후 웰마다 ADP-Glo 시약 (ADP-Glo™키나제측정키트는 Promega에서 구입, 품번: V9102) 10μL를 첨가하여 25℃ 에서 40분간 반응시킨 후, 웰마다 또 ADP-Glo키나제측정시약 20μL를 첨가하여 25에서 30분간 반응시켰다. ADP-Glo키나제측정키트 설명서에 따라 화학발광법에 의해 키나제활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 IC50을 계산하였다. 그 결과를 표9 나타낸다.
표9 BTK키나제활성억제분석결과
Figure pct00195
Figure pct00196
표9는 BTK활성억제 분석에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타낸다. 활성이 "+++"로 표시된 화합물에 있어서 IC50≤50nM; 활성이 "++"로 표시된 화합물에 있어서 50<IC50≤100nM; 활성이 "+"로 표시된 화합물에 있어서 100 <IC50 <1000nM이다.
실험 실시예 2 : JAK3키나제활성억제실험
JAK3키나제 (SignalChem에서 구입, 품번 : J03-11G)를 반응완충액 (40mM Tris-HCl, pH7.5; 20mM MgCl2,0.1mg / ml BSA; 1mM DTT)으로 2배 최종농도 (최종농도는 0.5ng / μL이다)까지 희석하고 5μL/웰의 용량으로 96웰 플레이트에 첨가하였다. 본 발명에 따른 화합물을 탈이온수로 최종농도 (각각 10μM, 1μM, 0.1μM, 20nM, 4nM, 0.8nM)의 4배(즉, 40μM, 4μM, 0.4μM, 80nM, 16nM 3.2nM)까지 단계적으로 희석하고 2.5μL/웰의 용량으로 96웰 플레이트의 실험웰에 첨가하였다. 25℃에서 10분간 배양한 후 2.5μL/웰의 용량으로 10μM의 ATP (Promega에서 구입, 품번 : V9102) 및 0.2 μg / μL의 효소반응기질 Poly E4Y1 (Sigma에서 구입, 품번 : P0275 -25MG)을 첨가하고 25℃ 에서 60 분간 반응시켰다. 반응이 종료한 후, 웰마다 ADP-Glo시약(ADP-Glo™키나제 측정키트는 Promega에서 구입, 품번 : V9102) 10μL를 첨가하여 25℃ 에서 40 분간 반응시킨 후, 웰마다 또 ADP- Glo 키나제측정시약 20μL를 첨가하여 25℃ 에서 30 분간 반응시켰다. ADP-Glo 키나제측정키트 설명서에 따라 화학발광법에 의해 키나제활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 IC50을 계산하였다. 그 결과를 표10에 나타낸다.
표10 JAK3키나제활성억제분석결과
Figure pct00197
Figure pct00198
표10은 JAK3활성억제 분석에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타낸다. 활성이 "+++"로 표시된 화합물에 있어서 IC50≤10nM; 활성이 "++"로 표시된 화합물에 있어서 10<IC50≤100nM; 활성이 "+"로 표시된 화합물에 있어서 100 <IC50 <1000nM이다.
실험 실시예 3 : IL-2 유도 CTLL-2 세포 증식 실험
RPMI-1640 완전배지(Gibco에서 구입, 품번 : 224400)로 본 발명에 따른 화합물을 최종농도 (각각 1μM, 0.2μM, 40nM, 8nM, 1.6nM 및 0.32nM)의 3배(즉, 3μM, 0.6μM, 120nM, 24nM, 4.8nM 및 0.96nM)까지 단계적으로 희석하고 50μL화합물/웰의 용량으로 96웰 플레이의 실험웰에 첨가하고, IL-2 함유 (간칭:IL-2 +,IL-2는 R & D에서 구입, 품번:402-ML-020 / CF) 및 IL-2를 함유하지 않는 (간칭:IL-2 -, 50μL 배지를 첨가) 대조웰을 설치하였다. 대수생장기(logarithmic growth phase）CTLL-2 세포 (ATCC에서 구입, 품번 : TIB-214)를 PBS 완충액 (pH7.2)으로 세척한 후, IL-2를 함유하지 않는 RPMI-1640 완전배지에 재현탁시키고, 50000세포/ 50μL / 웰의 용량으로 96웰 플레이트의 실험웰과 대조웰에 접종하고,실험플레이트를 37℃ , 5 %CO2에 방치하여 1시간 사전배양(preincubate)을 진행하였다. 그 후, 실험웰과 IL-2+대조웰에 IL-2를 함유하는 RPMI-1640완전배지(50μL / 웰)를 첨가하고 IL-2 -대조웰에 IL-2를 함유하지 않는 RPMI-1640완전배지 (50μL /웰)을 첨가하여 37℃에서 5 % CO2를 이용하여 24시간 자극하였다. 완료 후 부화기에서 96웰 플레이트를 꺼내 웰마다 CCK-8 시약 (DOJINDO에서 구입, 품번: DOJINDO-CK04) 15μL를 첨가하고 부화기에 다시 넣어 1-4시간 배양한 후, 파장 450nm에서 흡광을 측정하여 본 발명에 따른 화합물의 IC50을 계산하였다. 그 결과를 표11에 나타낸다.
표11 IL-2 유도 CTLL-2 세포 증식 실험결과
Figure pct00199
표11은 CTLL-2세포증식실험에서 선택한 본 발명의 화합물의 활성을 나타낸다. 활성이 "+++"로 표시된 화합물에 있어서 IC50≤100nM; 활성이 "++"로 표시된 화합물에 있어서 100<IC50<1000nM이다.
실험 실시예 4 : Ramos세포 p-BTK 및 p-PCL-γ2억제실험 (웨스턴 블롯 분석 (Western blot))
기아배양(starvation culture)을 1시간 진행한 Ramos 세포( Beijing Union Medical College에서 구입)를 본 발명의 화합물로 1시간 처리한 후 PBS완충액 (pH7.2)으로 세척하여 화합물을 제거하고, 1 μM항-인간 IgM F(ab')2(SBA 회사에서 구입, 품번:2022-01)를 포함하는 무혈청배지100μL에 재현탁하고 얼음 위에 방치하여 10 분간 자극하였다. PBS 완충액(pH7.2)으로 세척하여 IgM을 제거하고, 100μL 단백질용액 (Sigma에서 구입, 품번: C2978)에 재현탁하여 단백질시료를 제조 정량하였다. 단백질 시료 100μg을 취하여 전압 200V하에서 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동을 진행하였다. 전기 영동이 끝난 후 단백질을 PVDF 필름에 전사하고 3% BSA을 사용하여 실온에서 2시간 차단하였다. 상응한 항체 (항-p-BTK (pY223) (CST에서 구입, 품번: 5082S); 항-BTK (Abcam에서 구입, 품번: ab118156); 항-p-PLCγ2 (pY1217) (CST에서 구입, 품번: 3871S); 항 -PLCγ2 (CST에서 구입, 상품명: 3872S); 항-β-actin (CWBIO에서 구입, 품번: CW0096A))를 첨가하여 4에서 밤새 배양한 다음, 호스 래디시퍼옥시다아제 (horse radish peroxidase, HRP)에 의해 표기된 IgG 이차 항체(CWBIO에서 구입, 품번 : CW0103A)로 1 시간동안 배양하고, ECL기질(GE에서 구입, 품번: RPN2109)을 첨가하여 발색시켜 단백질의 발현을 측정하였다.
상기 방법에 따라 본 발명의 화합물 132를 측정한 결과, 화합물 132는 용량 의존적으로 Ramos세포에서 p-BTK 및 p-PLCγ2의 발현을 뚜렷하게 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
결과를 도1에 나타낸다.
실험실시예5 : II형콜라겐유도 DBA/1J마우스 관절염 모델(CIA)
CIA 모델은 인간의 류마티스 관절염 치료용 약물을 연구하기 위해 널리 사용되고 있는 동물 모델이다. 본 실험에서 사용하는 실험 동물은 DBA/1JH 마우스(수컷, 6~8주령, SHANGHAI SLACLABORATORY ANIMAL CO.LTD에서 구입)이고, IVC 시스템에서 사육하였다.
마우스CIA 모델을 유도하기 위해 우선, 소 II 형 콜라겐 용액 (CII) (Chondrex 회사에서 구입, 품번: 20022)과, 동일 체적의 완전 프로인트 보조제(CFA) (Sigma-Aldrich 회사에서 구입, 품번 : F5881)를 전기 균질기로 유화하여 유제를 제조하였다. 그 다음, 제조한 유제 70μL를 경피주사방식으로 마우스의 미근부(꼬리 기저부)에 주사하여 일차 면역을 실시하였다. 일차 면역실시로부터 3주 후 면역을 재차 강화하였다. 소 II 형 콜라겐 용액과 동일 체적의 불완전 프로인트 보조제(IFA) (Sigma-Aldrich 회사에서 구입, 품번: F5506)를 유화하여 유제를 제조하였다. 배부 단일점 경피주사방식으로 제조한 유제 70μL를 주입하여 면역을 완성하였다. 마우스 관절염의 엄중정도는 아래의 기준에 따라 0점~4점으로 나뉜다 (0점: 수종이나 부종이 없음; 1점: 발목 관절이나 족근골 부위에만 가벼운 부종 및 발적이 나타남; 2점:발목 관절부터 족근골까지 부위에 가벼운 부종 및 발적이 나타남; 3점: 발목 관절부터 척골(骨)까지 부위에 중등정도의 부종 및 발적이 나타남; 4점: 발목으로부터 발등,발가락 전체에 또는 발목관절, 손목 관절에 경직이 나타남). 마우스의 사지에 대해 평가한 후 얻은 점수를 더한다. 최고점수는 16점(4 × 4)이다.
마우스를 관절염 평가 점수에 따라 3조로 나뉜다. 즉 모델대조조 하나와 약물투여조 두조로 나뉘며, 매개 조마다 5 마리 내지 7 마리 마우스가 있다. 치료를 시작할 때, 매개 조의 마우스의 관절염 엄중정도의 평균 평가점수는 약 1~2점이다. 3mg/kg 및 10mg/kg의 두 가지 용량으로 매일 1 회씩 연속 14일간 경구 투여하였다. 동시에 정상대조조를 설치하여 결과를 측정하고 정상대조조,모델대조조의 결과를 비교하여 측정하고자 하는 화합물의 상기 모델의 관절염에 대한 치료 효과를 확인하였다.
마우스 관절염의 엄중정도 점수의 비교를 통하여 본 발명에 따른 화합물132가 설정한 투여 용량하에서 CIA모델에서 용량 의존적으로 뚜렷한 관절염 치료 효과가 있는 것이 확인되었다 .
그 결과를 도2에 나타낸다.
실험 실시예 6 : 랫트의 야쥬반트 관절염 모델 (AIA)
비 활성화 결핵균 (BD Difco에서 구입, 품번 : 231141) 100mg을 정확히 취하여 5mL의 불완전 프로인트 보조제(IFA) (Sigma에서 구입, 품번: F5506)에 용해한 후, 5mL의 생리 식염수를 첨가하고 균일하게 유화하여 10mg/mL의 완전 프로인트 보조제 (CFA)를 얻었다. 랫트 AIA 모델을 유도하기 위하여 SPF Lewis 랫트 50마리(수컷, 체중 180g-200g, Vital River Laboratories (VRL)에서 구입, 동물생산허가번호: SCXK (북경) 2012-0001)를 구입하여 7일간 적응성 사육을 진행한 후, 비 활성화 결핵균 (H37RA, 10mg/ml)을 포함하는 완전 프로인트 보조제를 0.1ml/마리의 용량으로 랫트의 미근부(꼬리 기저부)에 주사하여 랫트의 관절염을 유도하였다. 동시에 면역을 실시하지 않은 랫트 3마리를 정상 대조조로 하였다. 관절염의 엄중정도는 아래와 같이 0점 내지 4점으로 평가하였다. 0 = 홍반 또는 홍종이 없음; 1 = 발가락 관절 하나에 가벼운 홍반 또는 홍종이 나타남; 2 = 발가락 관절 하나 이상에 홍반 또는 홍종이 나타남; 3 = 발목 관절 또는 손목 관절에 부종이 나타남; 4 = 발목 관절을 포함한 발가락 전체에 부종이 나타남. 랫트 사지 발가락에 대하여 각각 평가하였다. 최고점수는 16 점이다.
발가락용적측정기를 사용하여 배출법으로 랫트의 발가락체적을 측정하고 발목관절 이하의 용적(mL)을 측정하였다 (PV-200형 발가락용적측정기,Chengdu Taimeng Science and Technology Co., Ltd.). 랫트의 발가락체적은 면역을 실시한 제10일부터, 즉 약물 투여 첫날부터 시작하여 이틀에 한번씩 측정하였다. 랫트마다 측정한 사지의 체적을 더한 후 4로 나뉘여 평균값을 얻었다. 30mg / kg과 100mg / kg의 두 가지 용량으로 매일 1 회씩 연속 7 일간 경구투여하였다. 동시에 정상대조조와 모델대조조를 설치하여 결과를 측정하고 정상대조조와 모델대조조의 결과를 비교하여 측정하고자 하는 화합물의 상기 모델의 관절염에 대한 치료 효과를 확인하였다.
마우스 관절염의 엄중정도 점수의 비교를 통하여 본 발명에 따른 화합물132가 설정한 투여 용량하에서 AIA모델에서 뚜렷한 관절염 치료 효과가 있는 것이 확인되었다.
그 결과를 도3에 나타낸다.

Claims (27)

  1. 하기 구조식I를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00200
    식I
    식I에서,
    R은 -NR2W에 의해 치환된 C3- 8시클로알킬기, 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4~10원 포화 아자시클로기, 또는 고리(環)상에 질소원자를 하나만 포함하고 이 질소원자가 W에 의해 치환된 4-10원 포화 아자시클로기로 치환된 C1- 4알킬기 중에서 선택되며;
    W는
    Figure pct00201
    또는
    Figure pct00202
    에서 선택되며；
    V는 C 또는 N에서 선택되며；
    X는 NR4, O 또는 S에서 선택되며；
    Y는 CH, S 또는 O에서 선택되며；
    Z는 CH, S, O또는 NR5에서 선택되며；
    R1은 C6- 12아릴기 또는 5~12원 헤테로아릴기 중에서 선택되며，이는 임의로 하나 또는 복수의 R6에 의해 치환되며；
    R2는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
    R3a, R3b 및 R3c는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노메틸기에서 선택되며；
    R4는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
    R5는 수소 또는 C1- 8지방족탄화수소기에서 선택되며；
    R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, 헤테로시클로기, C6- 12아릴기, 5-12원 헤테로아릴기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노 C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1-8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, C1-8지방족탄화수소술포닐아미노C1-8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐C1 -8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기,
    헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기,
    C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1-8지방족탄화수소아미노C1-8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소옥시기,
    C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실 C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 -8지방족탄화수소아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기,
    디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 - 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 -8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로C1 -8지방족탄화수소아실아미노기, 헤테로시클로아실아미노기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소아실아미노기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아실아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1-8지방족탄화수소아실아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기,
    헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기,
    C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1-8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, 헤테로시클로C1-8지방족탄화수소아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 아미노C1-8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소메르캅토기, 헤테로시클로메르캅토기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소메르캅토기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기,
    헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 헤테로시클로아미노술포닐기,
    디( C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1-8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)포스피닐기에서 선택되며, 여기서,
    헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 또는 하나 이상 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-12원 헤테로시클로기를 가리키며, 헤테로시클로기는 각각 임의로 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소기옥시C1-8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로기, 5-12원 헤테로아릴기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소카르보닐기, C1-8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소카르보닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 -8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기,
    C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1- 8지방족탄화수소술피닐기, 헤테로시클로술포닐기, 헤테로시클로술피닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술포닐기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소술피닐기, 아미노술포닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기에서 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
    C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 독립적으로 임의로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기 또는 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
    C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기、C2- 8알케닐기、C2-8알키닐기、C3-8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식Ia를 갖는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00203
    식Ia
    여기서 X, Y, Z, W, R1 및 R2는 모두 식Ｉ에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1는 페닐기 또는 5~12원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환되며, 여기서,
    상기 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 헤테로시클로기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기,
    아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기,
    디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 헤테로시클로옥시기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기, 헤테로시클로아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1-8지방족탄화수소아미노기, C1- 8지방족탄화카르보닐기, 헤테로시클로카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 헤테로시클로아미노아실기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기 또는 헤테로시클로아미노술피닐기에서 선택되며, 여기서
    헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키며, 매개 헤테로시클로기는 임의로 독립적으로 할로겐, C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, 아미노기, C1- 8지방족탄화수소아미노기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노기 및 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다, 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 R1은
    Figure pct00204

    Figure pct00205

    Figure pct00206

    Figure pct00207

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식Ib를 갖는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00215
    식Ib
    여기서
    X, Y, Z, W, R1은 모두 식I에서 정의한 바와 같고;
    l는 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때
    Figure pct00216
    는
    Figure pct00217
    이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
    Figure pct00218
    는
    Figure pct00219
    이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며, n가 0일 때
    Figure pct00220
    는
    Figure pct00221
    이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R1은 5~6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환되며, 여기서,
    상기 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1-8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1-8지방족탄화수소술피닐기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, 아미노술포닐기, C1-8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 아미노술피닐기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기,헤테로시클로기, C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서
    헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키고, 매개 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 임의로 할로겐, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는
    C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 임의로 할로겐 또는 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 R1은 5원 헤테로아릴기이며, 바람직하게 피롤기, 피라졸일기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기 또는 이소티아졸릴기에서 선택되고, 상기R1은 임의로 하나 또는 두개의 R6에 의해 치환되며, 여기서
    상기 R6은 각각 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택되며,
    상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 5-6원의 헤테로시클로기를 가리키며, 매개 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 임의로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    상기 C1- 8지방족탄화수소기는 독립적으로 C1- 8알킬기 및 C3- 8시클로알킬에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은
    Figure pct00222

    Figure pct00223

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식Ic를 갖는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00235
    식Ic
    여기서,
    X, W, R1은 모두 식I에서 정의한 바와 같고;
    l는 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, l가 0일 때,
    Figure pct00236
    는
    Figure pct00237
    이며;
    m은 0,1,2,3 또는 4에서 선택되며, m가 0일 때
    Figure pct00238
    는
    Figure pct00239
    이며;
    n은 0,1,2 또는 3에서 선택되며, n가 0일 때
    Figure pct00240
    는
    Figure pct00241
    이다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R1은 5~6원 헤테로아릴기이고, 이는 임의로 하나 또는 복수의 R6로 치환되며, 여기서
    상기 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로기, 시아노기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8할로겐화지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1-8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐옥시C1 -8지방족탄화수소기, 아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실C1 -8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아실아미노C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술포닐C1-8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소술피닐C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소아미노술포닐C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐C1 -8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기, C1- 8지방족탄화수소옥시카르보닐기, 아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소아미노아실기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노아실기, C1- 8지방족탄화수소옥시기, C1- 8지방족탄화수소술포닐기, C1-8지방족탄화수소술피닐기, C1- 8지방족탄화수소술포닐아미노기, 아미노술포닐기, C1-8지방족탄화수소아미노술포닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술포닐기, 아미노술피닐기, C1- 8지방족탄화수소아미노술피닐기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노술피닐기, 헤테로시클로아미노술피닐기,헤테로시클로기, C6- 12아릴기 또는 5-12원 헤테로아릴기에서 선택되며, 여기서,
    상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원 헤테로시클로기를 가리키고, 매개 헤테로시클로기는 임의로 할로겐, 히드록시기, C1- 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시기 또는 C1- 8지방족탄화수소카르보닐기에서 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    C6- 12아릴기 및 5-12원 헤테로아릴기는 임의로 독립적으로 할로겐 또는
    C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2-8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 R1은 5원 헤테로아릴기이며, 이는 임의로 하나 또는 두개의 R6에 의해 치환되며, 여기서,
    상기 R6은 각각 독립적으로 C1- 8지방족탄화수소기, 히드록시C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소옥시C1 - 8지방족탄화수소기, 아미노C1 - 8지방족탄화수소기,
    C1- 8지방족탄화수소아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 디(C1-8지방족탄화수소)아미노C1 - 8지방족탄화수소기, 헤테로시클로C1 - 8지방족탄화수소기, C1- 8지방족탄화수소카르보닐기 또는 헤테로시클로기에서 선택되며,
    상기 헤테로시클로기는 독립적인 그룹 또는 기타 그룹의 일부로서 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 또는 두개를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-8원의 헤테로시클로기를 가리키며, 매개 헤테로시클로기는 임의로 C1- 8지방족탄화수소기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기로 치환되며,
    상기 C1- 8지방족탄화수소기는 매번 나타날 때마다 독립적으로 C1- 8알킬기, C2- 8알케닐기, C2- 8알키닐기, C3- 8시클로알킬기 및 C4- 8시클로알케닐기에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은
    Figure pct00242

    Figure pct00243

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00244

    에서 선택되는
    화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 보조재료를 포함하는
    약물조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    면역억제제、글루코코르티코이드、 비스테로이드 항염증제、 Cox-2특이성적 억제제、 TNF-α복합단백질、 인터페론 및 인터루킨에서 선택되는 하나 또는 복수의 약물을 더 포함하는
    약물조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 BTK 및/또는 JAK3 활성을 억제하는 약물을 제조하는 데 있어서의 용도.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 약물을 제조하는 데 있어서의 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상적 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 및 암증에서 선택되는
    용도.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 질환은 류마티스관절염, 골관절염, 연소성관절염, 만성폐쇄성 폐질환, 다발성경화증, 전신성홍반성루푸스, 건선, 건선성관절염, 크론병, 궤양성대장염 및 과민성대장증후군에서 선택되는
    용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 암증은 B세포 만성림프성백혈병, 급성림프성백혈병, 비호지킨림프종, 호지킨림프종, 급성골수성백혈병, 미만성거대B세포림프종, 다발성골수종, 재킷세포림프종, 소림프구성림프종에서 선택되는
    용도.
  23. 생물학적 체계를 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계; 또는
    생물학적 체계를 제16항 또는 제17항의 약물조성물과 접촉시키는 단계;를 포함하는
    생물학적 체계에서 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서
    상기 생물학적 체계는 효소, 세포 또는 포유동물인
    생물학적 체계에서 BTK 및/또는 JAK3의 활성을 억제하는 방법.
  25. 치료가 필요한 시험대상에 치료유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계; 또는
    치료가 필요한 시험대상에 치료유효량의 제16항 또는 제17항의 약물조성물을 투여하는 단계를 포함하는
    BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 질환은 자가면역질환, 염증성질환, 면역체계 비정상적 상태 또는 질환, 혈전색전증질환 또는 암증인
    BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과
    면역억제제, 글루코코르티코이드, 비스테로이드 항염증제, Cox-2 특이성적 억제제, TNF-α복합단백질, 인터페론 및 인터루킨에서 선택되는 하나 또는 복수의 활성 물질의
    BTK 및/또는 JAK3에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 응용.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132562A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체
WO2019132560A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
WO2019132561A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106065017B (zh) 2013-09-18 2018-06-01 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
DK3157916T3 (en) 2014-06-19 2019-03-18 Ariad Pharma Inc HETEROARYL COMPOUNDS FOR CHINESE INHIBITION
CN106188060A (zh) * 2015-04-29 2016-12-07 厦门大学 嘧啶并吡咯类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR102110573B1 (ko) * 2015-08-13 2020-05-13 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Irak4억제제 및 이의 용도
US10562902B2 (en) 2015-08-13 2020-02-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. IRAK4 inhibitor and use thereof
WO2017205766A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
AU2017287762C1 (en) * 2016-06-30 2020-04-23 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
CN107698603B (zh) * 2016-08-09 2022-04-08 南京红云生物科技有限公司 噻吩并嘧啶类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102398659B1 (ko) * 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
WO2018228369A1 (zh) * 2017-06-15 2018-12-20 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上用途
CN107312006B (zh) * 2017-06-28 2019-11-15 郑州大学第一附属医院 吡咯并嘧啶类衍生物及其应用
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
PE20220597A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de fenilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
TW202108574A (zh) 2019-05-10 2021-03-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
WO2020257180A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021147953A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022015410A (es) 2020-06-05 2023-03-13 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de las cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos.
WO2023220435A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions useful for modulating splicing

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
KR20110025224A (ko) * 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2011162515A2 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Hanmi Holdings Co. , Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhd3ition of tyrosine kinase activity
WO2013042006A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9903762D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
JP2008013527A (ja) * 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
JP5180967B2 (ja) * 2006-11-03 2013-04-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
AU2008312624B2 (en) * 2007-10-18 2014-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-D] pyrimidines and intermediates used therein
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
RU2013120966A (ru) 2010-10-08 2014-11-20 Эббви Инк. ФУРО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
SG11201506531WA (en) * 2013-03-14 2015-09-29 Pfizer Combination of an egfr t790m inhibitor and an egfr inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
CN106065017B (zh) 2013-09-18 2018-06-01 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
UA115388C2 (uk) * 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
MY187446A (en) 2013-12-05 2021-09-22 Pfizer Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110025224A (ko) * 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
KR20120047208A (ko) * 2009-05-05 2012-05-11 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
WO2011162515A2 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Hanmi Holdings Co. , Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhd3ition of tyrosine kinase activity
WO2013042006A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(2), pp. 638-643 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019132562A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체
WO2019132560A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-플루오로피페리딘 유도체
WO2019132561A1 (ko) * 2017-12-28 2019-07-04 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
CN111491934A (zh) * 2017-12-28 2020-08-04 株式会社大熊制药 作为激酶抑制剂的氨基-氟哌啶衍生物
US11078206B2 (en) 2017-12-28 2021-08-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Amino-fluoropiperidine derivatives as kinase inhibitor
US11339167B2 (en) 2017-12-28 2022-05-24 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
US11407754B2 (en) 2017-12-28 2022-08-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors
CN111491934B (zh) * 2017-12-28 2022-08-30 株式会社大熊制药 作为激酶抑制剂的氨基-氟哌啶衍生物

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