CN114585359A - 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺 - Google Patents

用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN114585359A
CN114585359A CN202080073061.4A CN202080073061A CN114585359A CN 114585359 A CN114585359 A CN 114585359A CN 202080073061 A CN202080073061 A CN 202080073061A CN 114585359 A CN114585359 A CN 114585359A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
methyl
independently selected
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080073061.4A
Other languages
English (en)
Inventor
樊平臣
C·W·兰格
R·M·路易
D·J·麦克默特里
R·J·斯坎普
杨菊
张朋烈
曾一斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of CN114585359A publication Critical patent/CN114585359A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

提供了可用作免疫调节剂的化合物。该化合物具有包括其立体异构体和药学上可接受的盐的式(I)，其中R2a,R2b,R3,R3a,R4,R6,R7,R8,A,Z,X1和n如本文所定义。还公开了与此类化合物的制备和使用相关的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。

Description

用于治疗PD-L1疾病的杂芳基联苯酰胺
相关申请的交叉引用
根据《美国法典》第35条第119(e)款的规定，本申请要求2019年10月16日提交的美国临时申请号62/915,779、2020年6月23号提交的美国临时申请号63/042,796以及2020年7月28号提交的美国临时申请号63/057,460的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
联邦资助研发下作出发明的权属声明
不适用
引用“序列表”、表格或以光盘形式提交的计算机程序列表附件
不适用
发明背景
程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)是CD28超家族的成员，在与其两个配体PD-L1或PD-L2相互作用时传递负信号。PD-1及其配体在T细胞活化和耐受中广泛表达，并发挥广泛的免疫调节作用。PD-1及其配体参与减弱感染免疫和肿瘤免疫，促进慢性感染和肿瘤进展。
PD-1通路的调节在各种人类疾病中具有治疗潜力(Hyun-Tak Jin等人，Curr TopMicrobiol Immunol.(2011)；350:17-37)。阻断PD-1通路已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体防止T细胞下调并促进针对癌症的免疫反应。几种PD-1通路抑制剂在临床试验的各个阶段都显示出强大的活性(R·D·哈维，临床药理学与治疗学(2014)；96(2),214-223)。
需要阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的药物。一些抗体已经被开发和商业化。一些公开非肽类小分子的专利申请已经公开(来自BMS的WO 2015/160641、WO 2015/034820和WO 2017/066227和WO2018/009505；来自Aurigene的WO 2015/033299和WO 2015/033301；来自Incyte的WO 2017/070089,US 2017/0145025,WO 2017/106634,US2017/0174679,WO2017/192961,WO2017/222976,WO2017/205464,WO2017/112730,WO2017/041899和WO2018/013789；来自Maxinovel的WO2018/006795；来自我们，ChemoCentryx的WO2018/005374)。然而，仍然需要替代化合物，例如小分子作为PD-L1的抑制剂，并且在口服给药、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性方面可能具有有利的特性。
发明概述
在一方面，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体：
Figure BDA0003601512660000021
其中A、Z、X1、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R6、R7、R8和下标n如本文所定义。
除了本文提供的化合物之外，本公开还提供了含有一种或多种这些化合物的药物组合物，以及与这些化合物的制备和使用相关的方法。在一些实施例中，化合物被用于PD-1/PD-L1通路相关疾病的治疗方法中。
附图说明
不适用。
发明详述
缩写和定义
这里使用的术语“一”、“一个”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，还包括具有多个成员的方面。如这里所使用的，除非上下文清楚地指出，否则单数形式“一”，“一个”，和“该”包括复数形式。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个这样的细胞，对“试剂”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种试剂的提及，等等。
术语“约”和“大约”通常是指给定测量的性质或精确度的测量量可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％(％)以内，优选地在10％以内，更优选地在5％以内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以表示在一个数量级内的值，优选地在给定值的5倍内，更优选地在2倍内。除非另有说明，否则本文给出的数字量是近似值，这意味着在未明确说明时可以推断出术语“约”或“大约”。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链烃基，其具有指定的碳原子数(即C1-8表示1-8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基)。炔基的实例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定数量的环原子的烃环(例如，C3-6环烷基)并且是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过一个双键。“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。双环或多环可以是稠合、桥连、螺环、或其组合。术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环系统。双环或多环可以是稠合、桥连、螺环或它们的组合。应当理解，C4-12杂环基的叙述是指具有4至12个环成员的基团，其中至少一个环成员是杂原子。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、四唑酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二恶烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以通过环碳或杂原子连接到分子的其余部分。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。亚烷基可以是直链或支链的。后者的例子是-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-或-CH(CH3)CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至12个碳原子，在本公开中优选地具有8个或更少碳原子的那些基团。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指，稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由所述碳原子数和一到三个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子其余部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，除非另有说明，术语“杂烯基”和“杂炔基”本身或与另一个术语组合是指分别包含所述碳数并具有一到三个选自O、N、Si和S的杂原子的烯基或炔基，其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，指的是那些通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分的烷基。此外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，也可以与每个所连接的氮原子结合形成3-7元环。因此，表示为-NRaRb的基团意味着包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”之类的术语意味着包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意思是包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“羟基烷基”或“烷基-OH”是指如上定义的烷基，其中至少一个(最多三个)氢原子被羟基取代。至于烷基，羟烷基可以具有任何合适数量的碳原子，例如C1-6。示例性的羟烷基包括但不限于羟甲基、羟乙基(其中羟基位于1或2位)、羟丙基(其中羟基位于1、2或3位)和2,3-二羟丙基。
术语“C1-3烷基-胍基”是指如上定义的C1-3烷基，其中至少一个氢原子被胍基(-NHC(NH)NH2)取代。
除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的、通常为芳族的烃基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(最多三个环)。术语“杂芳基”是指含有一到五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。应当理解，C5-10杂芳基的叙述是指具有5至10个环成员的杂芳基部分，其中至少一个环成员是杂原子。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉桂基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述芳基和杂芳基环系统中的每一个的取代基选自下述可接受的取代基组。
术语“碳环(carbocyclic ring/carbocyclic)”或“碳环基”是指仅具有碳原子作为环顶点的环状部分。碳环部分是饱和的或不饱和的并且可以是芳族的。通常，碳环部分具有3至10个环成员。具有多环结构(例如双环)的碳环部分可以包括稠合到芳环(例如1,2,3,4-四氢萘)的环烷基环。因此，碳环包括环戊基、环己烯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基。术语“杂环”是指“杂环烷基”和“杂芳基”部分。因此，杂环是饱和的或不饱和的，并且可以是芳族的。通常，杂环为4至10个环成员并且包括哌啶基、四嗪基、吡唑基和吲哚基。
当任何上述术语(例如，“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)被称为“取代的”而不对取代基作进一步说明时，所示基团的取代形式将如下提供。
烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自以下的多种基团：-卤素，-OR'，-NR'R”，-SR'，-SiR'R”R”'，-OC(O)R'，-C(O)R'，-CO2R'，-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NH-C(NH2)＝NH,-NR'C(NH2)＝NH,-NH-C(NH2)＝NR',-S(O)R',-S(O)2R',-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-CN和-NO2，数量范围从零到(2m'+1)，其中m'是此类基团中碳原子的总数。R'、R”和R”'各自独立地指氢、未取代的C1-8烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基基团，或未取代的芳基-C1-4烷基。当R’和R”连接到同一个氮原子上时，它们可以与氮原子结合形成3元、4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”意味着包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指烷基基团，其中最接近该基团的连接点的碳上的两个取代基被取代基＝O替换(例如，-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR'等)。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是多种多样的，通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R',-OC(O)NR'R”,-NR”C(O)R',-NR”C(O)2R',-NR'-C(O)NR”R”'，-NH-C(NH2)＝NH，-NR'C(NH2)＝NH,-NH-C(NH2)＝NR',-S(O)R',-S(O)2R',-S(O)2NR'R”,-NR'S(O)2R”、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量范围从零到芳环系统上的开放价总数；其中R'、R”和R”'独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子的上述芳基取代基中的每一个。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，q为0～2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，r为1～3的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被下式的取代基取代-(CH2)s-X-(CH2)t-，其中s和t独立地为0到3的整数，X为-O-，-NR'-，-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-和-S(O)2NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂原子”意思是包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
本文的公开进一步涉及其前药和生物电子等排体。例如，合适的生物电子等排物将包括羧酸盐替代物(膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和酸性杂环基团，例如四唑)。合适的前药将包括那些已知在生理条件下水解和/或氧化以提供式I化合物的常规基团。
术语“患者”和“受试者”包括灵长类动物(尤其是人类)、驯养的伴侣动物(例如狗、猫、马等)和家畜(例如牛、猪、羊等)。
如本文所用，术语“处理”或“治疗”包括改善疾病的治疗和对症治疗，其中任何一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性)或治疗性的(即，在症状出现后，以减轻症状的严重程度和/或持续时间)。
术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文描述的化合物上发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺，二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge，S.M.等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，药学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物既包含碱性官能团又包含酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但就本公开的目的而言，盐与化合物的母体形式等价。
本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包含在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本公开所设想的用途都是等效的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)都旨在涵盖在本发明的范围内。当显示立体化学描述时，其意指其中存在一种异构体并且基本上不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方案中，一种异构体将以至少99％的量存在。
本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对化合物进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本公开的范围内。例如，可以制备化合物使得任意数量的氢原子被氘(2H)同位素取代。本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的数量到由所讨论的原子100％组成的数量。例如，化合物可以包含放射性同位素，例如氚(3H)、碘125(125I)或碳14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳13(13C)。这种同位素变化可以为本申请中其他地方描述的那些提供额外的效用。例如，本公开的化合物的同位素变体可以发现额外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。此外，本公开化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，这可有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。本公开的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本公开的范围内。
化合物
在一方面，本文提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药或
生物电子等排体：
Figure BDA0003601512660000081
其中：
A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、OH和CN；
X1为C1-3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1-2烷基和CO2H；
R2a和R2b各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb,-X2-SO2Ra,-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra和-X2-Y，其中每个X2是C1-6亚烷基和任何C1-8烷基或C1-6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3-6环烷基、C4-8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基、SO3H和CO2H；
或R2a和R2b组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N或S的附加杂原子环顶点；
其中通过结合R2a和R2b形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-X3-CO2Ra、-X3-ORa，-X3-NRaRb，
-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra和-X3-SO3Ra；其中X3是键或C1-6亚烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
下标n为0、1、2或3；
每个R3a独立地选自下组：H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和CN；
R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
Z选自下组：
i)单环、双环或螺环非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被至多四个Ra和/或Rb取代；和
ii)单环5元或6元杂芳环，任选被1至3个Rc取代；
每个Ra独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H；
每个Rb独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H，它们各自是未取代的或被一个或两个独立地选自以下的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2Cl-8烷基和CO2H；
并且，Ra和Rb当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4至8元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基或CO2H取代；
每个Rc独立地选自下组：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra和-N(Ra)-X4-CO2Ra，其中每个X4为键或C1-6亚烷基，每个Y1选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基；并且任选地，相邻环顶点上的两个Rc结合以形成稠合的5或6元杂环。
在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是5或6元杂芳基的那些，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、OH和CN。在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是5或6元杂芳基的那些，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和CN。
在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是6元杂芳基的那些，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、OH和CN。在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是6元杂芳基的那些，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和CN。
在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是选自下组的6元杂芳基的那些：吡啶、嘧啶、吡嗪和1,2,4-三嗪，它们各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：CF3、OH、Et、CN、OCH3和F。在一组实施方案中，式(I)的化合物是其中A是选自下组的6-元杂芳基的那些化合物：吡啶、嘧啶、吡嗪和1,2,4-三嗪，它们各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OCH3和F。
在一组实施方案中，式(I)化合物是其中A是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代的那些：CF3、OH、Et、CN、OCH3和F。在一组实施方案中，式(I)的化合物是其中A是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代的那些：OCH3和F。
在一些实施方案中，本公开提供由式(Ia)表示的式(I)化合物：
Figure BDA0003601512660000101
其中基团R2a、R2b、R3、R4、A、X1和Z具有式(I)提供的含义。
在一些实施方案中，本公开提供由式(Ib)表示的式(I)化合物：
Figure BDA0003601512660000102
其中基团R2a、R2b、R3、R4、A和Z具有式(I)提供的含义。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中Z是5或6元非芳族杂环的实施方案，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被Ra和/或Rb取代。
在一些选定的实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物是其中Z是具有选自下组的式的非芳族杂环的那些化合物：
Figure BDA0003601512660000111
在一些选定的实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物是其中Z是选自哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基的非芳族杂环的那些化合物，其中的每一个任选地被最多四个Ra和/或Rb取代。
在一些选定的实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物是其中Z是5或6元杂芳基环，任选地被1至3个Rc取代的那些化合物；所述杂芳环选自下组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基和吡唑基。
在一些选定的实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物是其中Z是单环5或6元杂芳基环，任选地被1至3个Rc取代的那些化合物；所述杂环选自下组：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中基团A是5或6元杂芳基并且是未取代或被一个或两个独立地选自OCH3和F的成员取代的那些。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中R2a和R2b各自为H的实施方案。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何那些，进一步的实施方案是其中R2a和R2b组合形成4至9元环或螺环，任选地具有一个或两个选自O、N或S的附加环顶点的实施方案；其中所述环或螺环被0至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb、-X2-SO2Ra、-X2-SO2NRaRb和–X2-SO3Ra；其中X2是键或C1-6亚烷基。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中-(NR2a)(R2b)选自下组的实施方案：
Figure BDA0003601512660000121
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中-(NR2a)(R2b)选自下组的实施方案：
Figure BDA0003601512660000131
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中-(NR2a)(R2b)选自下组的实施方案：
Figure BDA0003601512660000141
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中R2a是H或C1-8烷基的那些实施方案；R2b是–Y或–X2-Y。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中R2a是H或C1-8烷基的那些实施方案；R2b是-Y或-X2-Y；Y选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基，其各自进一步任选地被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中R3和R4各自独立地选自下组：F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3。在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中R3和R4各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3和CF3。
在选定的实施方案中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施方案，进一步的实施方案是其中化合物选自表1的实施方案。
在选定的实施例中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施例中，进一步的实施例是从表1中选择的具有++或+++活性的化合物。
在选定的实施例中，包括上述关于式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的任何实施例中，进一步的实施例是从表1中选择的具有+++活性的化合物。
除了以上提供的化合物之外，还提供了这些化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐选自铵、钙、镁、钾、钠、锌、精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺,N-乙基吗啉,N-乙基哌啶,葡糖胺,葡萄糖胺,组氨酸,海巴胺,异丙胺,赖氨酸,甲基葡糖胺,吗啉,哌嗪,哌拉定,普鲁卡因,嘌呤,可可碱,三乙胺,三甲胺,三丙胺,氨丁三醇,盐酸,碳酸,一氢碳酸,磷酸、磷酸一氢、磷酸二氢、乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、精氨酸、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。在一些实施例中，药学上可接受的盐选自铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、盐酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、精氨酸、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。在一些实施例中，药学上可接受的盐是钠盐或盐酸盐。
除了盐形式之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本公开的化合物的化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本公开的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可以缓慢地转化为本公开的化合物。
酯可以用作相应羧酸的前药。C1-10烷基酯或C1-10卤代烷基酯可用作相应羧酸的前药。可以使用以下酯类：叔丁酯、甲酯、乙酯、异丙酯。
制备方法
除了以下实施例中描述的方法外，方案1和2中提供了制备式(I)化合物的一般方法。
方案1
Figure BDA0003601512660000161
方案1说明了制备具有式(I)的化合物的一般方法，其中A是六元含氮杂芳环(例如吡啶基、嘧啶基)，X1是CH2。在上述方案中，Rs代表杂芳环上的一个或多个取代基。
在偶联试剂的存在下，羧酸(a)和硼酸-苯胺化合物(b)之间的酰胺形成过程顺利地生成(c)。在催化剂存在的情况下，(c)与(d)的铃木式偶联就能得到联苯化合物(e)。然后可以将化合物(e)转化为硼酸盐(f)，然后进行第二次铃木式偶联(与卤代-杂芳基化合物(g))，得到三芳基醛(h)。然后用HNR2aR2b对醛进行还原胺化可以提供式(Ia)的化合物。
方案2
Figure BDA0003601512660000171
在另一种基于铃木式偶联的方法中，硼酸酯化合物(a1)可以与醛(b1)结合形成芳基-杂芳基加合物(c1)，当与(d1)进行第二次铃木式偶联时，可提供三芳基醛(e1)。如在方案1中，醛与HNR2aR2b的还原胺化然后可以提供式(Ia)的化合物。
药物组合物
除了本文提供的化合物之外，这些化合物的组合物通常包含药物载体或稀释剂。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。所谓“药学上可接受”，是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配方中的其他成分相容，且对接受者无害。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种额外的治疗剂。在一些实施例中，一种或多种额外的治疗剂选自抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒剂、基因表达调节剂、化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。在一些实施例中，一种或多种额外的治疗剂是趋化因子和/或趋化剂受体的拮抗剂，其包括但不限于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR和/或C5aR。趋化因子和/或趋化受体拮抗剂是本领域已知的并且描述于例如WO2007/002667,WO2007/002293,WO/2003/105853,WO/2007/022257,WO/2007/059108,WO/2007/044804,WO2007/115232,WO2007/115231,WO2008/147815,WO2010/030815,WO2010/075257,WO2011/163640,WO2010/054006,WO2010/051561,WO2011/035332,WO2013/082490,WO2013/082429,WO2014/085490,WO2014/100735,WO2014/089495,WO2015/084842,WO2016/187393,WO2017/127409,WO2017/087607,WO2017/087610,WO2017/176620,WO2018/222598,WO2018/222601,WO2013/130811,WO2006/076644,WO2008/008431,WO2009/038847,WO2008/008375,WO2008/008374,WO2008/010934,WO2009/009740,WO2005/112925,WO2005/112916,WO2005/113513,WO2004/085384,WO2004/046092。趋化因子和/或趋化受体拮抗剂还包括CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022和/或CCX3384。
用于施用本公开的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学和药物递送领域中众所周知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，药物组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂来制备。在药物组合物中，活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或状况产生所需的效果。
含有活性成分的药物组合物可以以适合口服的形式存在，例如，如美国专利申请2002-0012680所述的片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂、酏剂、溶液、口腔贴剂、口服凝胶、口香糖、咀嚼片、泡腾粉和泡腾片。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于口服的组合物，并且此类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优雅和可口的制剂。片剂含有活性成分与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，也可以是包衣的，肠溶的或其他的，通过已知的技术来延缓崩解和胃肠道吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。它们也可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术进行涂覆，形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土、各种平均尺寸的聚乙二醇(PEG)(例如，PEG400、PEG4000))和某些表面活性剂如克列莫佛或solutol，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。此外，乳液可以用非水混溶性成分如油制备并用表面活性剂如甘油单酯或甘油二酯、PEG酯等稳定。
水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如聚山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述那些的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适用于制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒通过加水提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如上面已经提到的那些。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
本公开的化合物也可以以栓剂的形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，化合物可以通过溶液或软膏的方式通过眼部给药来给药。更进一步，主题化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等来实现。对于局部使用，使用含有本公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。如本文所用，局部应用也意味着包括使用漱口水和漱口药。
本公开的化合物还可以与作为可靶向药物载体的合适聚合物的载体偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本公开的化合物可以与载体偶联，该载体是可用于实现药物控制释放的一类生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如瓣膜、支架、管材、假体等。在本发明的一个实施例中，本发明的化合物与形成为支架或支架移植装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
治疗疾病和失调的方法
本公开的化合物可以用作免疫调节剂。本公开的化合物可以在体外和体内的多种情况下用作PD-1和/或PD-L1的激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、抑制剂。在一些实施例中，本公开的化合物可以用作PD-1/PD-L1蛋白相互作用的抑制剂。在一些实施例中，本公开的化合物可以用作PD-L1的抑制剂。在一些实施例中，本公开的化合物可以用作CD80/PD-L1蛋白相互作用的抑制剂。在一些实施例中，本公开的化合物可用于在体外或体内抑制PD-1与PD-L1和/或PD-1与CD80和/或PD-1与PD-L2之间的相互作用。在一些实施例中，本公开的化合物可用于抑制VISTA和/或TIM-3。在一些实施例中，本公开的化合物可以是PD-1/PD-L1蛋白相互作用的抑制剂和VISTA和/或TIM-3的抑制剂。在一些实施例中，除了作为PD-1/PD-L1蛋白相互作用的抑制剂之外，本公开的化合物可以是CTLA-4和/或BTLA和/或LAG-3和/或KLRG-1和/或2B4和/或CD160和/或HVEM和/或CD48和/或E-钙粘蛋白和/或MHC-II和/或半乳糖凝集素-9和/或CD86和/或PD-L2和/或VISTA和/或TIM-3和/或CD80的抑制剂。
本公开的化合物可以在水溶液中和在另外适于配体与受体结合的条件下与它们相互作用的受体接触。受体可以存在于悬浮液中(例如，在分离的膜或细胞制剂中)、在培养的或分离的细胞中、或在组织或器官中。
优选地，与受体接触的本公开的化合物的量应足以抑制体外的PD-1/PD-L1结合，如例如使用ELISA所测量的。受体可以存在于溶液或悬浮液中、培养或分离的细胞制剂中或患者体内。
在一些实施例中，本公开的化合物可用于恢复和增强T细胞活化。在一些实施例中，本公开的化合物可用于增强患者的免疫反应。在一些实施例中，本公开的化合物可用于治疗、预防多种治疗领域中的疾病或病症或减缓其进展，例如癌症和传染病。
在一些实施例中，本公开的化合物可用于治疗患有对PD-1/PD-L1蛋白相互作用调节有反应的病症的患者。
在一些实施例中，提供了调节受试者中由PD-1信号通路介导的免疫应答的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐或包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在一些实施例中，提供了增强、刺激、调节和/或增加有需要的受试者的免疫反应的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐或本公开的化合物的组合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，提供了一种在有需要的受试者中抑制癌细胞生长、增殖或转移的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐或包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的本公开的化合物的组合物。
在一些实施例中，提供了治疗有需要的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐或包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的本公开的化合物的组合物。
在一些实施例中，受试者患有选自下组的疾病或病症：传染病、细菌传染病、病毒传染病、真菌传染病、实体瘤、恶性血液病、免疫障碍、炎症疾病和癌症。在一些实施例中，所述疾病或病症选自黑素瘤、成胶质细胞瘤、食道肿瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、慢性粒细胞白血病、卡波西肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、脑膜瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、肉瘤、败血症、胆道肿瘤、基底细胞癌、胸腺肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、子宫癌、肾上腺癌、肝脏感染、默克尔细胞癌、神经肿瘤、滤泡中心淋巴瘤、结肠癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病、慢性或急性白血病，包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌(SCLC)、非鳞状非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、胃肠道癌、胃癌，艾滋病毒，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，丁型肝炎，疱疹病毒，乳头瘤病毒，流感，骨癌，皮肤癌，直肠癌，肛门癌，睾丸癌，输卵管癌，子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、尿道癌,阴茎癌,膀胱癌,肾癌,输尿管癌,肾盂癌,中枢神经系统(CNS)肿瘤,肿瘤血管生成,脊髓肿瘤,脑干神经胶质瘤,垂体腺瘤,表皮样癌,失禁,癌,腺癌,乳头状癌,囊腺癌,支气管癌,肾细胞癌,移行细胞癌,绒毛膜癌,精原细胞瘤,胚胎癌,威尔姆瘤,多形性腺瘤,肝细胞乳头状瘤,肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
在一些实施例中，进一步向受试者施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂选自抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒剂、基因表达调节剂、化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。在一些实施例中，一种或多种另外的治疗剂是趋化因子和/或趋化剂受体的拮抗剂，其包括但不限于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、C3aR和/或C5aR。趋化因子和/或趋化受体拮抗剂是本领域已知的并且描述于例如WO2007/002667,WO2007/002293,WO/2003/105853,WO/2007/022257,WO/2007/059108,WO/2007/044804,WO2007/115232,WO2007/115231,WO2008/147815,WO2010/030815,WO2010/075257,WO2011/163640,WO2010/054006,WO2010/051561,WO2011/035332,WO2013/082490,WO2013/082429,WO2014/085490,WO2014/100735,WO2014/089495,WO2015/084842,WO2016/187393,WO2017/127409,WO2017/087607,WO2017/087610,WO2017/176620,WO2018/222598,WO2018/222601,WO2013/130811,WO2006/076644,WO2008/008431,WO2009/038847,WO2008/008375,WO2008/008374,WO2008/010934,WO2009/009740,WO2005/112925,WO2005/112916,WO2005/113513,WO2004/085384,WO2004/046092。趋化因子和/或趋化受体拮抗剂还包括CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022和/或CCX3384。
在一些实施例中，本公开的化合物可用于抑制传染病。传染病包括但不限于HIV、流感、疱疹、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、由肝炎病毒(甲型、乙型和丙型)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦巴尔病毒)、腺病毒、流感病毒、黄病毒、埃可病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、细小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒性脑炎病毒的致病性感染、由衣原体、立克次氏菌、分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、沙雷氏菌,假单胞菌,大肠杆菌,军团菌,白喉,沙门氏菌,杆菌,霍乱,破伤风,肉毒杆菌,炭疽,鼠疫,钩端螺旋体病和莱姆病细菌的致病性感染,由真菌念珠菌(白色念珠菌,克氏菌、光滑菌、热带菌等)，新型隐球菌，曲霉(烟曲霉，尼日尔等)，毛霉属(毛霉，犁头霉，根霉)，申基孢子丝菌，皮炎芽生菌，巴西副球孢子菌，球孢子菌和荚膜组织胞浆菌的致病性感染，以及由寄生虫溶组织内阿米巴、结肠小袋纤毛虫、福(勒)氏耐格里阿米巴、棘阿米巴、贾第鞭毛虫、隐孢子虫、卡氏肺孢子、间日疟原虫、果氏巴贝虫、布氏锥虫、克氏锥虫、多诺瓦尼利什曼原虫、刚地弓形虫、巴西日圆线虫的致病性感染。
在一些实施例中，本公开的化合物可用于抑制HIV感染、延缓AIDS进展、耗尽HIV病毒库或降低症状或HIV感染和AIDS的严重程度。
本公开的化合物可用于治疗受试者的癌症和癌前病症。
本文提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的一种或多种本文提供的化合物。合适的患者包括患有或易患(即预防性治疗)本文鉴定的病症或疾病的那些患者。用于本文所述治疗的典型患者包括哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人类。其他合适的患者包括驯养的伴侣动物如狗、猫、马等，或家畜如牛、猪、羊等。
一般而言，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的化合物，一种或多种本文提供的化合物。在一个优选的实施例中，本公开的化合物优选通过静脉内、口服或局部施用于患者(例如人)。有效量可以是足以调节PD-1/PD-L1相互作用的量和/或足以减少或减轻患者呈现的症状的量。优选地，施用的量足以产生足以充分调节PD-1/PD-L1相互作用的化合物(或其活性代谢物，如果该化合物是前药)的血浆浓度。治疗方案可能会根据所使用的化合物和要治疗的特定病症而有所不同；对于大多数疾病的治疗，优选每天4次或更少的给药频率。一般而言，更优选地每天2次的给药方案，特别优选每天一次给药。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、治疗时间、给药途径、排泄率、药物组合(即，给予患者的其他药物)和正在接受治疗的特定疾病的严重程度，以及开药医生的判断。通常，优选地使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用适合被治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗效果。
组合
包含本公开的化合物和其他药物的伴随药物可以作为其中两种组分包含在单一制剂中的组合制剂施用，或作为单独的制剂施用。通过分开的制剂给药包括同时给药和以一定时间间隔给药。在以一些时间间隔给药的情况下，可以先给药本公开的化合物，然后是另一种药物，或者可以先给药另一种药物，然后是本公开的化合物。各个药物的给药方法可以相同或不同。
其他药物的剂量可根据临床使用的剂量适当选择。根据待施用对象的年龄和重量，给药方法，给药时间，待治疗的病症，症状和其组合，可以适当地选择本公开的化合物和其他药物的复合比。例如，基于1质量份的本公开的化合物，可以使用0.01至100质量份的量的其他药物。其他药物可以是两种或多种任意药物按适当比例组合而成。
本文所述的化合物可以与一种或多种治疗剂一起使用或组合，例如抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒剂、基因表达调节剂、化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。这些治疗剂可以是化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。
本文所述的化合物可以与一种或多种治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(例如
Figure BDA0003601512660000251
Fab衍生物)、抗体-药物偶联物(ADC)、病毒、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑器，例如CRISPR(包括CRISPRCas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂，或其任何组合一起使用或组合。
化学治疗剂的实例包括烷化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素药物、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、铂络合物衍生物、其他免疫治疗药物和其他抗癌药物。
本文所述的化合物可以与癌症治疗辅助剂如白细胞减少症(中性粒细胞减少症)治疗药物、血小板减少症治疗药物、止吐药和癌症疼痛干预药物同时或以混合物形式使用或组合。
本文所述的化合物可以与激酶抑制剂一起使用或组合。
在一个实施例中，本公开的化合物可以与其他免疫调节剂和/或增强剂同时使用或以混合物形式使用。免疫调节剂的实例包括各种细胞因子、疫苗和佐剂。这些刺激免疫反应的细胞因子、疫苗和佐剂的例子包括但不限于GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干扰素-α、β或γ、IL-1、IL-2、IL-3、IL-12、聚(I:C)和CPG。增强剂包括环磷酰胺和环磷酰胺类似物、抗TGF和伊马替尼(格列卫)、有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇、舒尼替尼(Sutent)或其他抗血管生成剂、芳香酶抑制剂，例如来曲唑、A2a腺苷受体(A2AR))拮抗剂、血管生成抑制剂、蒽环类、奥沙利铂、阿霉素、TLR4拮抗剂和IL-18拮抗剂。
在一些实施例中，本文描述的化合物可用于或与CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、ChemR23、C5aR、C5a和C5的一个或多个调节剂组合使用。在一些实施例中，调节剂是拮抗剂。
在一些实施例中，本文所述的化合物可以与一种或多种在例如WO2007/002667、WO2007/002293、WO/2003/105853、WO/2007/022257、WO/2007/059108，WO/2007/044804，WO2007/115232，WO2007/115231，WO2008/147815，WO2010/030815，WO2010/075257，WO2011/163640，WO2010/054006，WO2010/051561，WO2011/035332，WO2011/035332，WO2013/082490，WO2013/082429，WO2013/085490，WO2014/100735，WO2014/089495，WO2015/084842，WO2016/187393，WO2017/127409，WO2017/087607，WO2017/087610，WO2017/176620，WO2018/222598，WO2018/222601，WO2013/130811，WO2006/076644，WO2008/008431，WO2009/038847，WO2008/008375，WO2008/008374，WO2008/010934，WO2009/009740，WO2005/112925，WO2005/112916，WO2005/113513，WO2004/085384，WO2004/046092描述的趋化因子和/或趋化受体拮抗剂一起使用或组合。可用于本公开的趋化因子和/或趋化受体拮抗剂还包括CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX3587、CCX3624、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168、CCX168-M1、CCX3022和/或CCX3384。
剂量
每天每千克体重约0.1mg至约140mg量级的剂量水平可用于治疗或预防涉及PD-1/PD-L1相互作用的病症(每人约0.5mg至约7g每天一个病人)。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。单位剂型通常含有大约1毫克到大约500毫克的活性成分。对于口服、透皮、静脉内或皮下给药的化合物，优选地给予足够量的化合物以达到5ng(纳克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更优选地足够的化合物为了达到20ng-1μg/ml血清的血清浓度，应给予足够的化合物以达到50ng/ml-200ng/ml血清的血清浓度。对于直接注射到滑膜中(用于治疗关节炎)，应给予足够的化合物以达到约1微摩尔的局部浓度。
给药频率也可以根据使用的化合物和治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数疾病的治疗，优选地每天4次、每天3次或更少的给药方案，特别优选地每天1次或每天2次的给药方案。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、治疗时间、给药途径、排泄率、药物组合(即，给予患者的其他药物)和正在接受治疗的特定疾病的严重程度，以及包括开药医生的判断的其他因素。
在本公开的另一个方面，本公开的化合物可以用于多种非药物的体外和体内应用。本公开的化合物还可以用作PD-1/PD-L1相互作用活性测定中的阳性对照，即，作为确定候选试剂结合PD-1和/或PD-L1的能力的标准，或作为正电子发射断层扫描(PET)成像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的放射性示踪剂。
包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和使用说明的试剂盒也在本公开的范围内。该试剂盒可以进一步包含至少一种额外的试剂。试剂盒通常包括一个标签，表明试剂盒内容物的预期用途。术语标签包括试剂盒上或随试剂盒提供的任何书写或记录材料，或以其他方式伴随试剂盒。
实施例
以下实施例说明制备本公开的化合物的各种方法，包括式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物。提供以下实施例以说明而非限制要求保护的公开。
下面使用的试剂和溶剂可以从商业来源获得，例如Aldrich化学公司(密尔沃基，威斯康星州，美国)。在Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪上记录1H-NMR光谱。提供了相对于TMS的显著峰，并按以下顺序列出：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱结果报告为质荷比。在示例中，报告了包含最常见原子同位素的M+H(或如前所述的M-H)离子的单个m/z值。同位素模式在所有情况下都对应于预期的公式。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上使用HP1100 HPLC进行样品输送。常将分析物以0.1mg/mL溶解在甲醇或CH3CN中，并将1微升与输送溶剂一起注入质谱仪，扫描范围为100到1000道尔顿。所有化合物都可以在正或负ESI模式下进行分析，使用乙腈/水和1％甲酸作为传递溶剂。
在实施例和本公开的整个描述中使用以下缩写：TLC表示薄层色谱法。
本公开范围内的化合物可以如下所述使用技术人员已知的多种反应合成。本领域技术人员还将认识到，可采用替代方法来合成本公开的目标化合物，并且本文件正文中描述的方法并非详尽无遗，但确实为感兴趣的化合物提供了广泛适用和实用的途径。
本专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在，并且这些化合物的所有此类变体都被要求保护，除非指定了特定的对映异构体。
在本文中，用于合成关键化合物的实验过程的详细描述导致了分子，这些分子由识别它们的物理数据以及与它们相关的结构描述来描述。
本领域技术人员还将认识到，在有机化学的标准后处理程序中，酸和碱经常被使用。在本专利所述的实验过程中，如果母体化合物具有必要的固有酸性或碱性，有时会产生盐。
实施例1：N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000281
步骤a：向1,3-二甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(3.6g,9.0mmol)、1,3-二溴-2-氯苯(6.9g,25.5mmol)和K2CO3(3.8g,27.5mmol)的对二恶烷(40mL)和DI H2O(6mL)溶液的混合物中加入Pd(dppf))Cl2与二氯甲烷的络合物(912mg,1.12mmol)。将反应混合物脱气并在N2下在90℃搅拌2小时。内容物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到N-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C20H18BrClN3O3[M+H]+计算值为462.0，实测值为462.0。
步骤b：向N-(3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(1.4g,3.03mmol)、频哪醇二硼烷(1.0g,3.94mmol)和KOAc(1.2g,10.2mmol)的对二恶烷(18mL)溶液的混合物中加入Pd(dppf)Cl2与二氯甲烷的络合物(350mg，0.43mmol)。将反应混合物脱气(N2)并在N2下在90℃搅拌3小时。内容物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化得到N-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/zC26H30BClN3O5[M+H]+计算值为510.2，实测值为510.1。
步骤c：向N-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(400mg,0.78mmol)、6-氯-2-甲氧基烟醛(200毫克，1.17毫摩尔)和K2CO3(350mg,2.53mmol)的对二恶烷(10mL)和DI H2O(2mL)溶液的混合物中加入Pd(dppf)Cl2与二氯甲烷的络合物(70mg，0.086mmol)。将反应混合物脱气并在N2下在95℃搅拌2小时。内容物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C27H24ClN4O5[M+H]+计算值为519.1，实测值为519.1。
步骤d：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(40mg,0.077mmol)和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(24mg,0.154mmol)的二氯乙烷(2mL)和乙醇(1mL)的溶液的搅拌溶液中加入三乙胺(2滴)，然后醋酸(2滴)。将反应混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至0℃并缓慢加入NaBH3CN(10mg，0.154mmol)。将内容物在0℃搅拌10分钟，过滤，然后通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃))-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.18(s,1H),8.63(s,1H),8.13–8.06(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.25(m,3H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),4.35(d,J＝13.3Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.11–3.93(m,6H),3.61–3.36(m,10H),2.13(s,4H),1.87(d,J＝12.4Hz,1H)。MS:(ES)m/zC32H34ClN5O6[M+H]+计算值为620.2，实测值为620.2。
实施例2：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000291
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(4S)-4-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡啶)-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.17(s,1H),8.63(s,1H),8.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.25(m,3H),7.04–6.97(m,1H),4.32(s,2H),4.24(tt,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.10(d,J＝0.8Hz,3H),3.87(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.63–3.53(m,4H),3.39(s,3H),3.31(p,J＝1.6Hz,11H),2.90(dd,J＝17.8,8.8Hz,1H),2.57(dd,J＝17.8,4.7Hz,1H),2.13(s,3H).MS:(ES)m/zC31H31ClN6O5[M+H]+计算值为603.2，实测值为603.2。
实施例3：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000301
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，由N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶)-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(d,J＝1.1Hz,1H),8.12(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.41–7.25(m,3H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),4.34(d,J＝2.0Hz,2H),4.13–4.00(m,4H),3.55(d,J＝1.0Hz,3H),3.39(d,J＝1.0Hz,3H),3.34–3.22(m,2H),2.49–2.32(m,3H),2.13(s,3H),1.92(q,J＝7.5Hz,1H)。MS:(ES)m/z C32H33ClN6O5[M+H]+计算值为617.2，实测值为617.2。
实施例4：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000302
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基))甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.77–7.67(m,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝20.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.49(s,2H),4.13(s,3H),4.10–3.95(m,3H),3.64–3.53(m,5H),3.52–3.42(m,1H),3.39(s,3H),2.23–2.09(m,1H),1.97–1.88(m,1H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N6O6[M+H]+计算值为641.2，实测值为641.1。
实施例5：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000311
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3S,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基))甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.71(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,2H),7.73–7.71(m,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.49(s,2H),4.13(s,3H),4.10–3.96(m,3H),3.62–3.56(m,5H),3.50–3.47(m,1H),3.39(s,3H),2.20–2.14(m,1H),1.97–1.91(m,1H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N6O6[M+H]+计算值为641.2，实测值为641.0。
实施例6：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000321
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,1H),8.59–8.52(m,2H),7.71(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.53(d,J＝3.8Hz,2H),4.13(d,J＝1.1Hz,4H),3.56(d,J＝1.1Hz,3H),3.41–3.29(m,6H),2.50–2.34(m,3H),1.97(q,J＝10.0Hz,1H)。MS:(ES)m/z C30H29Cl2N7O5[M+H]+计算值为638.1，实测值为638.0。
实施例7：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000322
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，由N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-4-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)甲基))吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝9.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝14.8Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.37–4.28(m,1H),4.14(s,3H),3.94–3.86(m,1H),3.69–3.60(m,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.65(dd,J＝18.5,6.6Hz,1H)。MS:(ES)m/zC29H27Cl2N7O5[M+H]+计算值为624.2，实测值为624.0。
实施例8：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((6-氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000331
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-5-氨基哌啶-2-酮盐酸盐为原料制备了标题化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-(((6-氧代哌啶-3-基)氨基)甲基))吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝3.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),4.65–4.49(m,2H),4.14(s,3H),3.88–3.73(m,2H),3.56(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.39(s,3H),2.55–2.49(m,2H),2.45–2.38(m,1H),2.18–2.08(m,1H)。MS:(ES)m/z C29H27Cl2N7O5[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.0。
实施例9：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000332
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-甲酰吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲胺盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2'-氯-3'-(6-乙氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(d,J＝5.0Hz,1H),8.55(d,J＝7.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.1,4.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.80–7.70(m,1H),7.61–7.52(m,1H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.29(td,J＝6.8,5.6,2.8Hz,3H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.51(d,J＝7.9Hz,2H),4.21(d,J＝33.5Hz,3H),3.58(d,J＝2.1Hz,3H),3.44(s,3H),3.20–3.00(m,2H),2.34(s,4H),2.16(d,J＝1.4Hz,3H),1.73(s,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。MS:(ES)m/zC33H36ClN6O5[M+H]+计算值为631.2，实测值为631.2。
实施例10：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000341
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.58–8.48(m,2H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.14–7.07(m,1H),4.75(s,2H),4.63(s,1H),4.34(s,1H),4.12(d,J＝1.1Hz,3H),3.56(d,J＝1.3Hz,3H),3.39(d,J＝1.1Hz,3H),3.35–3.29(m,3H),2.57(t,J＝7.8Hz,2H),2.43(d,J＝7.9Hz,2H)。MS:(ES)m/z C31H30Cl2N7O5[M+H]+计算值为650.2，实测值为650.0。
实施例11：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000342
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-醇为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.71(s,1H),8.67(s,1H),8.56–8.50(m,2H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.11(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.81–4.63(m,3H),4.42–4.27(m,2H),4.12(m,5H),4.06–4.03(m,1H),3.56(s,3H),3.35(m,3H)。MS:(ES)m/z C28H27Cl2N6O5[M+H]+计算值为597.1，实测值为597.0。
实施例12：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000351
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-醇为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.67(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.93–7.86(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.42–7.36(m,3H),7.09(d,J＝7.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.62–4.41(m,4H),4.09–4.02(m,5H),3.54(s,3H),3.37(s,3H)。MS:(ES)m/z C29H28Cl2N5O5[M+H]+计算值为596.1，实测值为596.2。
实施例13：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000352
步骤a：向N-(2,2'-二氯-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(1.0g，1.9mmol)，2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(400毫克，2.3毫摩尔)，和2M K2CO3(3mL,6mmol)的对二恶烷(20mL)溶液的混合物中加入Pd(PPh3)4(260mg，0.22mmol)。将反应混合物脱气5分钟并在80℃搅拌2小时。在减压下从反应混合物中除去二恶烷并将残余物吸收在氯仿和水的混合物中。过滤内容物，蒸发滤液并干燥，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C25H20Cl2N2O5[M+H]+计算值为540.0，实测值为540.1。
步骤b：向N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(39毫克，0.07毫摩尔)和(3R,4R)-氨基氧杂-3-醇盐酸盐(47mg,0.3mmol)的20％(v/v)甲醇的DCM溶液的搅拌悬浮溶液中加入Et3N(43μL,0.31mmol)。搅拌5分钟后，将Na(OAc)3BH(78mg,0.37mmol)加入到反应混合物中。添加额外部分的Na(OAc)3BH(82mg,0.39mmol)并将内容物再搅拌15小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在对二恶烷、DMSO、TFA和水的混合物中，然后过滤。粗残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2，2'-二氯-3'-(5-((((3R，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基))-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.70(s,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.41–3.23(m,2H),4.17(s,3H),4.08–3.96(m,3H),3.62–3.52(m,5H),3.52–3.43(m,1H),3.38(s,3H),2.18–2.05(m,1H),1.87(d,J＝7.6Hz,12.4Hz,1H)。MS:(ES)m/zC30H31Cl2N6O6[M+H]+计算值为641.2，实测值为641.0。
实施例14：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000361
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.93–7.85(m,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(s,2H),4.14–4.01(m,4H),3.56(d,J＝1.6Hz,3H),3.39(d,J＝1.8Hz,3H),3.30–3.20(m,3H),2.40(dd,J＝11.8,11.1Hz,2H),2.03(d,J＝1.7Hz,1H),1.92(d,J＝6.9Hz,1H)。MS:(ES)m/z C31H31Cl2N6O5[M+H]+计算值为637.2，实测值为637.2。
实施例15：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000371
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.62(m,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.45–7.33(m,3H),7.13–7.06(m,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.12–3.93(m,6H),3.62–3.42(m,6H),3.39(s,3H),2.18–2.07(m,1H),2.03(d,J＝1.6Hz,2H),1.87(d,J＝12.7Hz,1H)。MS:(ES)m/z C31H32Cl2N5O6[M+H]+计算值为640.2，实测值为640.5。
实施例16：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000372
步骤a：向2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸(200毫克，1.1毫摩尔)，2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺(350mg,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)的DMF(3mL)溶液的混合物中加入(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(600mg，1.6mmol)。将混合物在60℃加热1.5小时，冷却至室温，然后加入水中。过滤收集所得沉淀并真空干燥，得到N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-2，4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),3.68(s,3H),3.25(s,3H),1.32(s,12H)。
步骤b：向N-(2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(100mg,0.24mmol)，6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(70mg,0.21mmol)，和2M K2CO3(1mL,2mmol)的二恶烷(4mL)溶液的混合物中加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(39mg，0.05mmol)。将反应混合物脱气并在N2下在90℃搅拌1小时。内容物用EtOAc和水稀释，收集有机相并减压除去溶剂。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺。MS:(ES)m/zC25H20Cl2N5O5[M+H]+计算值为640.1，实测值为639.7。
步骤c：向N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(94毫克，0.17毫摩尔)和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(51mg,0.34mmol)的20％(v/v)甲醇的DCM溶液的混合物中加入Et3N(47μL,0.34mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，并加入Na(OAc)3BH(116mg,0.55mmol)。搅拌25分钟后，真空除去溶剂，将残余物溶解在二恶烷、MeCN、水和TFA中，然后过滤。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基))甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,4-二甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.68(s,1H),8.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.11(s,3H),4.09–4.02(m,1H),3.79(s,3H),3.39(s,3H),3.28–3.22(m,2H),2.48–2.34(m,3H),1.97–1.87(m,1H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N7O5[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.5。
实施例17：(S)-N-(2-氯-2'-氟-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000391
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2-氯-2'-氟-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.71(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.22–8.14(m,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.39(m,3H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(s,2H),4.17(s,3H),4.09–4.00(m,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.28–3.20(m,2H),2.52–2.28(m,3H),1.99–1.90(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H31ClFN6O5[M+H]+计算值为621.2，实测值为621.5。
实施例18：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000392
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.94–11.89(m,1H),8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.62–8.55(m,1H),7.92–7.85(m,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.56–7.35(m,4H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(s,2H),4.13–3.99(m,4H),3.65(d,J＝1.3Hz,3H),3.29(d,J＝19.8Hz,3H),2.49–2.32(m,3H),1.92(m,1H)。MS:(ES)m/z C30H29Cl2N6O4[M+H]+计算值为607.2，实测值为607.1。
实施例19：N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000401
将N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50mg，0.096mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(40mg，0.65mmol)和AcOH(50mg，0.83mmol)的DCM(2mL)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入NaBH(OAc)3(61mg，0.29mmol)。2小时后，反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭和DCM萃取。分离有机层，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.62(s,1H),8.10(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.09(s,3H),3.86(m,2H),3.54(s,3H),3.37(s,3H),3.20(d,J＝4.8,4.8Hz,2H),2.13(s,3H)。MS:(ES)m/z C29H31ClN5O5[M+H]+计算值为564.2，实测值为564.5。
实施例20：N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000402
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50毫克，0.096毫摩尔)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(50毫克，0.56毫摩尔)和AcOH(50mg,0.83mmol)的DCM(2mL)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入NaBH(OAc)3(70mg，0.33mmol)。1小时后，反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭和DCM萃取。分离有机层，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.61(s,1H),8.12(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.33(m,2H),7.30(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(s,2H),4.09(s,3H),3.53(s,3H),3.36(s,3H),3.02(s,2H),2.13(s,3H),1.30(s,6H)。MS:(ES)m/z C31H35ClN5O5[M+H]+计算值为592.2，实测值为592.5。
实施例21：1-((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000411
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50mg,0.096mmol)、3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(30mg,0.26mmol)和AcOH(30mg，0.50mmol)的DMF(2mL)溶液的混合物在室温下搅拌1.5小时。向混合物中加入NaBH(OAc)3(70mg，0.33mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用2滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.60(s,1H),8.12(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.30(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.56–4.50(m,2H),4.50(s,2H),4.13(d,J＝10.4Hz,2H),4.07(s,3H),3.53(s,3H),3.36(s,3H),3.12(s,3H),1.61(s,3H)。MS:(ES)m/z C32H33ClN5O6[M+H]+计算值为618.2，实测值为618.6。
实施例22：N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000421
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50mg,0.096mmol)、2-(甲氨基)乙烷-1-醇(40mg，0.53mmol)和AcOH(30mg,0.50mmol)的DCM(2mL)和EtOH(1mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将混合物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.14(s,1H),8.58(s,1H),8.13(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.27(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.97–3.90(m,2H),3.51(s,3H),3.42–3.34(m,2H),3.33(s,3H),2.91(s,3H),2.12(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H33ClN5O5[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例23：N-(2'-氯-3'-(5-(((3-羟基-2,2-二甲基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000422
使用类似于实施例1的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.03(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.80(s,2H),3.58(s,3H),3.52(s,2H),3.44(s,3H),2.65(s,2H),2.19(s,3H),0.94(s,6H)。MS:(ES)m/z C32H37ClN5O5[M+H]+计算值为606.2，实测值为606.6。
实施例24：(R)-N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000431
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R)-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗品经硅胶快速色谱纯化，得到(R)-N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶)-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.89–3.80(m,2H),3.54(s,3H),3.38(s,3H),3.09–3.00(m,1H),2.88–2.69(m,3H),2.14(s,3H),1.96–1.89(m,2H),1.37(s,3H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O5[M+H]+计算值为604.2，实测值为604.5。
实施例25：N-(2'-氯-3'-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000432
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和哌啶-4-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.77(s,1H),8.27–8.25(m,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.00–6.98(m,1H),4.57(s,1H),3.90(s,3H),3.50–3.45(m,6H),3.27(s,3H),2.73–2.69(m,2H),2.14–2.09(m,5H),1.74–1.70(m,2H),1.47–1.37(m,2H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O5[M+H]+计算值为604.2，实测值为604.5。
实施例26：(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000441
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇为原料制备了化合物。粗产物通过硅胶快速色谱纯化得到(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.33–7.22(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.96–3.83(m,2H),3.83–3.76(m,1H),3.55(s,3H),3.54–3.50(m,2H),3.38(s,3H),2.86–2.79(m,1H),2.72–2.65(m,1H),2.14(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H33ClN5O6[M+H]+计算值为594.2，实测值为594.3。
实施例27：N-(2'-氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000442
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3S,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3S,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.07(s,1H),8.77(s,1H),8.27–8.25(m,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.27(m,3H),6.99(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),4.66(s,1H),3.92(s,3H),3.79–3.61(m,5H),3.55(s,3H),3.49(s,3H),3.25(s,3H),2.73(d,J＝9.0Hz,1H),2.09(s,3H),1.73–1.65(m,1H),1.58–1.50(m,1H)。MS:(ES)m/zC32H34ClN5O6[M+H]+计算值为620.2，实测值为620.2。
实施例28：N-(3'-(5-(((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000451
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(3'-(5-(((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.13–8.10(m,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.02–7.00(m,1H),4.28(s,2H),4.12(s,3H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),3.14(s,2H),2.14(s,3H),1.35(s,6H)。MS:(ES)m/z C32H36ClN6O5[M+H]+计算值为619.2，实测值为619.5。
实施例29：N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000461
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(42mg，0.078mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(15mg，0.25mmol)和AcOH(32mg,0.53mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.75mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将混合物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌15分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.66(s,1H),8.63(s,1H),8.60–8.50(m,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.09(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.31(s,2H),4.09(s,3H),3.85(t,J＝5.2Hz,2H),3.53(s,3H),3.36(s,3H),3.20(t,J＝5.2Hz,2H)。MS:(ES)m/z C28H28Cl2N5O5[M+H]+计算值为584.1，实测值为584.4。
实施例30：N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000462
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.25–8.18(m,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.9Hz,2H),7.43–7.21(m,4H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.70(s,2H),3.58(s,3H),3.44(m,5H),3.19(d,J＝7.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.54(s,3H)。MS:(ES)m/z C31H33ClN5O5[M+H]+计算值为590.2，实测值为590.5。
实施例31：N-(2'-氯-3'-(5-((异丙氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1，3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000471
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和异丙胺盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((异丙基氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.13–8.11(m,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36–7.28(m,3H),7.01(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.16(s,2H),4.08(s,3H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.38–3.33(m,1H),2.14(s,3H),1.37(d,J＝6.5Hz,6H)。MS:(ES)m/zC30H33ClN5O4[M+H]+计算值为562.2，实测值为562.5。
实施例32：N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000472
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(42mg，0.078mmol)、1-(氨基甲基)环丙-1-醇(40mg，0.46mmol)和AcOH(32mg,0.53mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌5分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((3-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.66(s,1H),8.63(s,1H),8.55–8.50(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.27(s,2H),4.08(s,3H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),3.52(s,3H),3.35(s,3H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),1.95(m,2H)。MS:(ES)m/zC29H30Cl2N5O5[M+H]+计算值为598.2，实测值为598.2。
实施例33：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((1-羟基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000481
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(42mg，0.078mmol)、1-(氨基甲基)环丙-1-醇(40mg，0.46mmol)和AcOH(32mg,0.53mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌5分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2，2'-二氯-3'-(5-((((1-羟基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.67(s,1H),8.65(s,1H),8.56–8.51(m,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.43–7.35(m,3H),7.10(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.37(s,2H),4.10(s,3H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.19(s,2H),0.91(t,J＝6.4Hz,2H),0.73(d,J＝6.2Hz,2H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N5O5[M+H]+计算值为610.2，实测值为610.1。
实施例34：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000482
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45mg,0.083mmol)、(S)-1-氨基丙烷-2-醇(30mg,0.40mmol)和AcOH(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)。在0℃搅拌5分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基))-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.68(s,1H),8.65(s,1H),8.53(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),7.10(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),4.12–4.04(m,1H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.13(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),2.94–2.87(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:(ES)m/z C29H30Cl2N5O5[M+H]+计算值为598.2，实测值为598.5。
实施例35：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000491
N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(42mg,0.078mmol)、(R)-1-氨基丙烷-2-醇(20mg,0.27mmol)和AcOH(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)。在0℃搅拌5分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.67(s,1H),8.63(s,1H),8.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.42–7.34(m,3H),7.09(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.30(s,2H),4.09(s,3H),4.12–4.04(m,1H),3.53(s,3H),3.36(s,3H),3.11(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:(ES)m/z C29H30Cl2N5O5[M+H]+计算值为598.2，实测值为598.5。
实施例36：N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000501
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和甲胺盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.77(s,1H),8.27–8.25(m,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),6.99(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(s,2H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),3.20(s,1H),2.36(s,3H),2.09(s,3H)。MS:(ES)m/zC28H29ClN5O4[M+H]+计算值为534.2，实测值为534.1。
实施例37：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000502
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-(((2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.53(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),7.10(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),4.32(s,2H),4.09(s,3H),3.99–3.92(m,1H),3.67–3.56(m,2H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.29–3.22(m,1H),3.15–3.07(m,1H)。MS:(ES)m/z C29H30Cl2N5O6[M+H]+计算值为614.2，实测值为614.5。
实施例38：(S)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000511
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45mg,0.086mmol)、(S)-1-氨基丙-2-醇(20mg,0.27mmol)和HOAc(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)。在0℃搅拌10分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.61(s,1H),8.11(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),4.12–4.04(m,1H),3.54(s,3H),3.37(s,3H),3.13(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.94–2.87(m,1H),2.13(s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:(ES)m/zC30H33ClN5O5[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例39：(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000512
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45mg,0.086mmol)、(R)-1-氨基丙-2-醇(20mg,0.27mmol)和AcOH(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(20mg，0.32mmol)。在0℃搅拌10分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((2-羟丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.61(s,1H),8.11(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.29(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),4.12–4.04(m,1H),3.53(s,3H),3.37(s,3H),3.13(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),2.94–2.87(m,1H),2.15(s,3H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H)。MS:(ES)m/z C30H33ClN5O5[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例40：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000521
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R)-3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗品经硅胶快速色谱纯化，得到(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6)-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.54(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.44–7.35(m,3H),7.10(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.08(s,3H),3.66–3.53(m,1H),3.55(s,3H),3.47–3.36(s,1H),3.38(s,3H),3.27–3.11(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.43(s,3H)。MS:(ES)m/zC31H32Cl2N5O5[M+H]+计算值为624.2，实测值为624.5。
实施例41：N-(2'-氯-3'-(5-(((3-羟基-3-甲基丁基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000522
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50mg,0.096mmol)、4-氨基-2-甲基丁-2-醇(20mg,0.19mmol)和AcOH(22mg,0.37mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌10分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((3-羟基-3-甲基丁基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.18(s,1H),8.63(s,1H),8.11(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29(dd,J＝8.2,8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.08(s,3H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.13(s,3H),1.85(t,J＝6.8Hz,2H),1.27(s,6H)。MS:(ES)m/z C32H37ClN5O5[M+H]+计算值为606.2，实测值为606.6。
实施例42：N-(2'-氯-3'-(5-((((1-羟基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000531
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45mg,0.086mmol)、1-(氨基甲基)环丙-1-醇(25mg,0.29mmol)和AcOH(22mg,0.37mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(25mg，0.40mmol)。在0℃搅拌10分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((1-羟基环丙基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.17(s,1H),8.61(s,1H),8.11(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(s,2H),4.09(s,3H),3.54(s,3H),3.38(s,3H),3.20(s,2H),2.13(s,3H),0.91(dd,J＝6.4,6.4Hz,2H),0.73(dd,J＝6.2,6.2Hz,2H)。MS:(ES)m/z C31H33ClN5O5[M+H]+计算值为590.2，实测值为590.5。
实施例43：(S)-N-(2'-氯-3'-(5-(((1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000541
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45mg,0.086mmol)、L-丙氨醇(30mg，0.40mmol)和AcOH(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(30mg，0.48mmol)。在0℃搅拌15分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备纯化得到(S)-N-(2'-氯-3'-(5-(((1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.14(s,1H),8.58(s,1H),8.13(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.08(s,3H),3.86(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.51(s,3H),3.44–3.36(m,1H),3.33(s,3H),2.11(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。MS:(ES)m/zC30H33ClN5O5[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例44：(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000542
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(45毫克，0.086毫摩尔)、D-丙氨醇(30mg，0.40mmol)和AcOH(27mg,0.45mmol)的DCM(1.5mL)和EtOH(0.5mL)溶液的混合物在60℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(30mg，0.48mmol)。在0℃搅拌15分钟后，用1滴水淬灭反应。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到(R)-N-(2'-氯-3'-(5-(((1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.13(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.47(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.34–7.31(m,2H),7.26(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.97(d,J＝6.8Hz,1H),4.30(s,2H),4.08(s,3H),3.86(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.50(s,3H),3.43–3.36(m,1H),3.31(s,3H),2.11(s,3H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H)。MS:(ES)m/zC30H33ClN5O5[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例45：N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000551
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基氧杂-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2-氯-2'-氟-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.66(s,1H),8.55(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),8.20–8.14(m,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.45–7.38(m,3H),7.18(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.37–4.21(m,2H),4.15(s,3H),4.07–3.94(m,3H),3.59–3.42(m,3H),3.55(s,3H),3.37(s,3H),2.19–2.05(m,1H),1.91–1.83(m,1H)。MS:(ES)m/zC31H32ClFN5O6[M+H]+计算值为624.2，实测值为624.5。
实施例46：N-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000561
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(1S,2R)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基))-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.77(s,1H),8.26(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.27(m,3H),6.99(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.40(s,1H),3.91(s,3H),3.81–3.75(m,3H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),2.58–2.53(m,1H),2.09(s,3H),1.75–1.67(m,1H),1.63–1.43(m,4H),1.39–1.33(m,1H),1.28–1.16(m,2H)。MS:(ES)m/z C33H37ClN5O5[M+H]+计算值为618.2，实测值为618.2。
实施例47：1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000562
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐为原料制备了化合物。粗物质通过制备型HPLC纯化，得到所需产物1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.52(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.70–4.55(bs,2H),4.50–4.35(bs,2H),4.12(s,3H),3.78(bs,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H)。MS:(ES)m/zC29H27Cl2N6O6[M+H]+计算值为625.1，实测值为625.0。
实施例48：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((5-氧代-2，6二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000571
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2,6-二氮杂螺[3.4]辛-5-酮甲苯磺酸酯为原料制备了化合物。粗材料通过制备型HPLC纯化，得到所需产物N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(bs,1H),4.47(bs,1H),4.33(s,2H),4.12(s,3H),3.56(s,3H),3.47(m,1H),3.36(s,3H),3.41–3.29(bs,2H),3.12(m,1H),2.58(bs,2H)。MS:(ES)m/zC31H30Cl2N7O5[M+H]+计算值为650.2，实测值为650.0。
实施例49：(S)-N-(2'-氯-3'-(5-(((((4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000572
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-3'-(5-((((4,4-二甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.66–7.53(m,2H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.06–6.99(m,1H),5.94(s,1H),4.02(s,3H),3.80(s,2H),3.75–3.63(m,1H),3.58(s,3H),3.44(s,3H),2.81(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.51(dd,J＝12.0,8.9Hz,1H),2.19(s,3H),2.05(dd,J＝12.8,6.9Hz,1H),1.18(d,J＝5.3Hz,6H)。MS:(ES)m/z C34H38ClN6O5[M+H]+计算值为645.2，实测值为645.6。
实施例50：N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000581
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和5-(氨基甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((2-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.25–8.18(m,1H),7.67–7.54(m,2H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),5.72(s,1H),4.02(s,3H),3.88–3.75(m,2H),3.57(s,3H),3.44(s,3H),2.67(d,J＝12.1Hz,1H),2.54(d,J＝12.1Hz,1H),2.48–2.38(m,2H),2.19(s,3H),2.08(ddd,J＝12.7,8.9,7.6Hz,1H),1.85(ddd,J＝12.9,8.3,8.3Hz,1H),1.27(s,3H)。MS:(ES)m/zC33H36ClN6O5[M+H]+计算值为631.2，实测值为631.2。
实施例51：N-(2'-氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000582
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3S,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3S,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),4.10–3.92(m,6H),3.75(d,J＝13.7Hz,1H),3.57(s,3H),3.51–3.36(m,6H),3.17(dd,J＝10.9,9.8Hz,1H),2.63–2.52(m,1H),2.19(s,3H),2.06(d,J＝13.6Hz,1H)。MS:(ES)m/zC32H35ClN5O6[M+H]+计算值为620.2，实测值为620.2。
实施例52：N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000591
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.19(s,1H),8.64(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.60–4.58(m,1H),4.41–4.26(m,2H),4.09(s,3H),4.07–4.01(m,1H),3.97–3.83(m,4H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.14(s,3H)。MS:(ES)m/zC31H33ClN5O6[M+H]+计算值为606.2，实测值为606.5。
实施例53：((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸
Figure BDA0003601512660000601
N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50mg,0.096mmol)、甘氨酸(30mg,0.04mmol)和AcOH(75mg,1.3mmol)的DMF(1mL)溶液的混合物在室温下搅拌1.5小时。向混合物中加入NaBH(OAc)3(70mg，0.33mmol)。在室温下搅拌1小时后，粗物质通过制备型HPLC纯化，得到((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)甘氨酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.18(s,1H),8.63(s,1H),8.11(dd,J＝72,7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(s,2H),4.09(s,3H),3.96(s,2H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.13(s,3H)。MS:(ES)m/z C29H29ClN5O6[M+H]+计算值为578.2，实测值为578.5。
实施例54：(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000602
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。将材料用1N HCl的Et2O(1mL)溶液处理并用MeCN(5mL)研磨，得到(R)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.45–7.34(m,3H),7.14–7.07(m,1H),4.35(d,J＝2.2Hz,2H),4.14–4.03(m,4H),3.56(d,J＝1.9Hz,3H),3.39(d,J＝1.9Hz,3H),3.26(d,J＝6.1Hz,2H),2.49–2.32(m,3H),1.98–1.88(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H31Cl2N6O5[M+H]+计算值为637.2，实测值为637.5。
实施例55：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000611
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，随后通过制备型HPLC得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.84(s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.58(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),4.73–4.58(m,2H),4.16–4.09(m,1H),3.56(d,J＝1.6Hz,3H),3.42–3.27(m,5H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.50–2.35(m,3H),2.02–1.94(m,1H),1.40(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:(ES)m/z C31H32Cl2N7O4[M+H]+计算值为636.2，实测值为636.2。
实施例56：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000612
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，随后通过制备型HPLC得到(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.17(s,1H),8.42(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.41–7.25(m,3H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.38–4.31(m,2H),4.13–4.00(m,4H),3.39–3.22(m,5H),2.49–2.32(m,3H),2.13(s,3H),1.96–1.88(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H32ClN6O5[M+H]+计算值为603.2，实测值为603.6。
实施例57：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000621
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，随后通过制备型HPLC得到(S)-N-(2'-氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.18(s,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.39(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),4.50–4.42(m,2H),4.09–4.02(s,1H),3.55(s,3H),3.42–3.31(m,5H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.48–2.35(m,3H),2.14(s,3H),1.96–1.88(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:(ES)m/z C33H36ClN6O4[M+H]+计算值为615.2，实测值为615.6。
实施例58：N-(2'-氯-3'-(6-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000631
N-(2'-氯-3'-(6-甲酰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(32mg，0.061mmol)、(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢(20mg,0.13mmol)，Et3N(75mg,0.74mmol)和AcOH(150mg,2.5mmol)的EtOH(1.5mL)和DCM(1.5mL)溶液的混合物在70℃下加热0.5h。将内容物冷却至0℃并加入NaBH3CN(30mg,0.44mmol)。在0℃搅拌5分钟后，将混合物真空浓缩。获得的残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.37(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.2,8.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.47(s,2H),4.08–3.94(m,3H),3.99(s,3H),3.62–3.54(m,2H),3.55(s,3H),3.50–3.42(m,1H),3.38(s,3H),2.20–2.10(m,1H),2.14(s,3H),1.96–1.88(m,1H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O6[M+H]+计算值为620.2，实测值为620.2。
实施例59：N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2,5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000632
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛烷-6-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2,5，7-三氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.77(s,1H),8.27–8.25(m,1H),7.71–7.62(m,2H),7.54–7.50(m,1H),7.37–7.26(m,3H),6.99–6.92(m,2H),6.29(s,1H),3.91(s,3H),3.56–3.43(m,9H),3.27(s,3H),3.14–3.12(m,2H),2.09(s,3H)。MS:(ES)m/zC32H32ClN7O5[M+H]+计算值为630.2，实测值为630.2。
实施例60：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-羟基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000641
在0℃下向(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(50毫克，0.078毫摩尔)的2毫升MeOH溶液中缓慢加入盐酸溶液(0.5mL，37％在水中)。将混合物加热至100℃保持16小时。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-羟基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.55(ddd,J＝8.4,2.4,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.59–7.36(m,4H),7.12–7.04(m,1H),6.46(d,J＝7.1Hz,1H),4.53–4.38(m,2H),3.89–3.85(m,1H),3.79–3.68(m,1H),3.64–3.56(m,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.57–2.54(m,2H),2.28–2.20(m,1H),2.04–1.93(m,1H)。MS:(ES)m/zC30H29Cl2N6O5[M+H]+计算值为623.2，实测值为623.5。
实施例61：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000642
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.77(s,1H),8.27–8.25(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),6.99(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.73(s,2H),3.61–3.55(m,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),2.68(s,5H),2.28(ddd,J＝16.1,9.9,6.6Hz,1H),2.20–1.98(m,5H),1.91–1.79(m,1H)。MS:(ES)m/z C33H36ClN6O5[M+H]+计算值为631.2，实测值为631.2。
实施例62：N-(3'-(5-(((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000651
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(3'-(5-(((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.68(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.42–7.36(m,3H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),4.27(s,2H),4.12(s,3H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.13(s,2H),1.34(s,6H)。MS:(ES)m/zC31H33Cl2N6O5[M+H]+计算值为639.2，实测值为639.2。
实施例63：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000652
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-2-酮为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((甲基((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.69–7.66(m,1H),7.55–7.44(m,1H),7.44–7.39(m,3H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.16(s,3H),4.01–3.97(m,1H),3.56(s,3H),3.38(s,3H),3.31(s,3H),3.20–3.10(m,3H),2.95–2.86(m,1H),2.68–2.50(m,2H),2.20–2.10(m,1H)。MS:(ES)m/zC32H33Cl2N6O5[M+H]+计算值为651.2，实测值为651.1。
实施例64：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000661
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ12.66(s,1H),8.62–8.61(m,2H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.68–7.66(m,1H),7.53(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.42–7.38(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(dd,J＝7.0,7.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.07–4.02(m,4H),3.71(d,J＝1.9Hz,3H),3.29–3.25(m,2H),2.48–2.35(m,3H),1.98–1.89(s,1H)。MS:(ES)m/zC31H29Cl2N5O4[M+H]+计算值为606.2，实测值为606.2。
实施例65：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000671
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-羧酸为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.57–8.49(m,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.45–7.34(m,3H),7.10(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.42(d,J＝8.9Hz,4H),4.09(d,J＝1.8Hz,3H),3.79–3.65(m,1H),3.56(d,J＝2.1Hz,3H),3.39(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H28Cl2N5O6[M+H]+计算值为624.1，实测值为624.1。
实施例66：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000672
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.68(s,1H),8.65(d,J＝1.7Hz,1H),8.54(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.42–7.36(m,3H),7.10(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),4.55–4.51(m,4H),4.16–4.09(m,5H),3.55(s,3H),3.37(s,3H),1.62(s,3H)。MS:(ES)m/z C31H30Cl2N5O6[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.1。
实施例67：(S)-1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0003601512660000681
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-哌啶-2-羧酸为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.66(s,1H),8.60–8.54(m,2H),7.74(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.47–7.41(m,2H),7.12(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.27–4.21(m,1H),4.11(s,3H),3.79(d,J＝12.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),2.38–2.32(m,1H),2.09–1.65(m,6H)。MS:(ES)m/z C31H31Cl2N6O6[M+H]+计算值为653.2，实测值为653.1。
实施例68：(R)-1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0003601512660000682
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-哌啶-2-羧酸为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-2-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.59–8.54(m,2H),7.74(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59–7.56(m,1H),7.46–7.40(m,2H),7.12(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.27–4.20(m,1H),4.11(s,3H),3.79(d,J＝12.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),2.38–2.33(m,1H),2.09–1.65(m,6H)。MS:(ES)m/z C31H31Cl2N6O6[M+H]+计算值为653.2，实测值为653.2。
实施例69：N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000691
步骤a：向含有2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(15g,65mmol)和1,3-二溴-2-氯苯(52.5g,194mmol)的375mL二恶烷的烧瓶中加入2M K2CO3(110mL)和Pd(dppf)Cl2与DCM(5.25g,6.4mmol)的复合物。混合物用N2脱气10分钟，然后在90℃加热2小时。用饱和NaHCO3淬灭反应，和水层用EtOAc萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺。
步骤b：向3'-溴-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-胺(7g，23.7mmol)的40mL二恶烷中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(6.3g,24.9mmol)，然后是KOAc(5.8g,59.1mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM(1.93g,2.4mmol)的复合物。混合物用N2脱气10分钟，然后再90℃加热过夜。通过硅藻土过滤内容物并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-胺。MS:(ES)m/z C19H24BClNO2[M+H]+计算值为344.2，实测值为344.1。
步骤c：向2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(6.4g,18.6mmol)的124mL DMF溶液中加入1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(3.4g,18.6mmol)、DIPEA(4.9mL,27.9mmol)和HATU(8.5g,22.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并加入额外量的1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(0.34g,0.99mmol)、DIPEA(0.49mL,2.8mmol)和HATU(0.85g，2.23mmol)。搅拌过夜后，反应用水淬灭。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供N-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C26H29BClN3O5[M+H]+计算值为510.2，实测值为510.1。
步骤d：向N-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(4.2g,8.3mmol)的82.5mL二恶烷溶液中加入6-氯-2-甲氧基烟醛(1.4g,8.3mmol)、2M K2CO3(14mL)和Pd(PPh3)4(0.95g,0.82mmol)。将混合物用N2脱气10分钟，然后在100℃加热2小时。通过硅藻土过滤内容物并分离有机层和水层。水层用EtOAc洗涤，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/zC27H24ClN4O5[M+H]+计算值为519.1，实测值为519.0。
步骤e：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.19mmol)的3.2毫升DCM和1.5毫升乙醇溶液中加入氮杂环丁烷-3-醇(17mg，0.23mmol)，Et3N(0.07mL,0.5mmol)和AcOH(0.04mL,0.70mmol)。将反应混合物在70℃加热1小时，然后冷却至0℃并加入NaBH3CN(18mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水淬灭。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.74(s,1H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.40–7.16(m,3H),6.96(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),4.45–4.13(m,1H),3.90(s,3H),3.70(bs,4H),3.49(s,3H),3.32(s,1H),3.27(s,3H),3.01(bs,2H),2.07(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H31ClN5O5[M+H]+计算值为576.2，实测值为576.0。
实施例70：N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((5-氧代-2，6二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000701
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((5-氧代-2，6二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.75(s,1H),8.24(d,J＝9.7Hz,1H),7.79–7.56(m,3H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.42–7.13(m,3H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.55(s,2H),3.49(s,3H),3.34–3.29(m,3H),3.28–3.17(m,3H),3.25(s,3H),3.12(s,1H),2.32(s,1H),2.07(s,3H)。MS:(ES)m/z C33H34ClN6O5[M+H]+计算值为629.2，实测值为629.0。
实施例71：1-((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000711
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-羧酸为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2-氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),4.37(bs,2H),4.19(dd,J＝9.2,2.3Hz,4H),4.07(s,3H),3.55(s,3H),3.48–3.42(m,1H),3.39(s,3H),2.13(s,3H)。MS:(ES)m/z C31H31ClN6O6[M+H]+计算值为604.2，实测值为603.9。
实施例72：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000712
步骤a：向N-(2'-氯-2-甲基-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(1.0g,2.0mmol)的20mL二恶烷溶液中加入5-氯-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.42g,2.0mmol)、2M K2CO3(6.7mL)和Pd(PPh3)4(0.23g,0.20mmol)。将混合物用N2脱气10分钟，然后在100℃下加热1小时。反应用水淬灭，水层用EtOAc洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/zC26H23ClN5O5[M+H]+计算值为520.1，实测值为519.9。
步骤b：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(100毫克，0.19毫摩尔)的3.2毫升DCM和1.5毫升乙醇溶液中加入(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(35mg，0.23mmol)、Et3N(0.07mL，0.5mmol)和AcOH(0.04mL，0.70mmol)。将内容物在70℃加热1小时，然后冷却至0℃并加入NaBH3CN(18mg,0.29mmol)。在室温搅拌1小时后，反应用水淬灭。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(s,3H),4.04(s,2H),3.90–3.84(m,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.91–2.72(m,2H),2.38–2.23(m,3H),2.14(s,3H),1.90–1.76(m,1H)。MS:(ES)m/zC31H33ClN7O5[M+H]+计算值为618.2，实测值为618.2。
实施例73：N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000721
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.76(s,1H),4.06–3.93(m,1H),3.87(d,J＝15.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.76–3.69(m,1H),3.68–3.60(m,2H),3.49(s,3H),3.38–3.28(m,3H),3.26(s,3H),2.85–2.79(m,1H),2.08(s,3H),1.75–1.62(m,1H),1.58–1.50(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H34ClN6O6[M+H]+计算值为621.2，实测值为621.2。
实施例74：(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000731
步骤a：向1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(3.0g，16.3mmol)的110mL DMF的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(3.59g,16.3mmol)、DIPEA(4.33mL,24.8mmol)和HATU(7.53g,19.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用水淬灭。过滤固体，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，得到1,3-二甲基-2,4-二氧代-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C19H25BN3O5[M+H]+计算值为386.2，实测值为386.4。
步骤b：向1,3-二甲基-2,4-二氧代-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.26mmol)的2mL THF和2mL H2O的溶液中加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(85mg,0.26mmol),K3PO4(137mg,0.65mmol)和XPhosPdG2(20mg,0.03mmol)。将混合物用N2脱气10分钟并在室温下搅拌过夜。过滤固体内容物并用EtOAc洗涤，得到N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C26H22ClN4O5[M+H]+计算值为505.1，实测值为505.4。
步骤c：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(72mg,0.14mmol)的3.2毫升DCM和1毫升乙醇溶液中加入(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(25mg，0.17mmol)、Et3N(0.06mL，0.43mmol)和AcOH(0.04mL，0.70mmol)。将内容物在70℃加热1小时，然后冷却至室温并加入Na(OAc)3BH(90mg,0.42mmol)。在室温搅拌20分钟后，反应用水淬灭。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.69(s,1H),7.82–7.78(m,2H),7.74–7.60(m,2H),7.60–7.52(m,1H),7.52–7.39(m,3H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.20–7.12(m,1H),3.89(s,3H),3.71–3.67(bs,2H),3.66–3.58(m,1H),3.47(s,3H),3.30–3.28(m,1H),3.26(s,3H),2.53(d,J＝6.1Hz,2H),2.22–1.97(m,3H),1.81–1.58(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H32ClN6O5[M+H]+计算值为603.2，实测值为603.5。
实施例75：(S)-N-(2'-氯-2-氟-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000741
步骤a：向1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(1.62g，8.8mmol)的59mL DMF的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(2.09g,8.8mmol)、DIPEA(2.3mL,13.2mmol)和HATU(8.04g,21.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用水淬灭。过滤固体，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，得到N-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-1，3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C19H24BFN3O5[M+H]+计算值为404.2，实测值为404.4。
步骤b：向N-(2-氟-3(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.26mmol)的1mL THF和1mL H2O溶液中加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(81mg，0.25mmol)、K3PO4(132mg，0.62mmol)和XPhosPdG2(20mg，0.03mmol)。混合物用N2脱气10分钟并在室温下搅拌5小时。过滤固体内容物并用EtOAc洗涤，得到N-(2'-氯-2-氟-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/zC26H21ClFN4O5[M+H]+计算值为523.1，实测值为523.3。
步骤c：向N-(2'-氯-2-氟-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(83mg，0.16mmol)的1mL DCM和1mL EtOH溶液中加入(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(28mg，0.19mmol)、Et3N(0.07mL，0.5mmol)和AcOH(0.04mL，0.70mmol)。将内容物在70℃加热1小时，然后冷却至室温并加入Na(OAc)3BH(100mg,0.47mmol)。在室温搅拌1小时后，反应用水淬灭。水层用EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2'-氯-2-氟-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.76(s,1H),8.47(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.69(bs,2H),3.66–3.57(s,1H),3.48(s,3H),3.30–3.28(m,1H),3.15(s,3H),2.53(d,J＝6.0Hz,2H),2.18–2.00(m,3H),1.71–1.62(m,1H)。MS:(ES)m/zC31H31ClFN6O5[M+H]+计算值为621.2，实测值为621.5。
实施例76：(S)-N-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000751
步骤a：向(3-溴-2-氯苯基)硼酸(860mg,3.6mmol)和6-氯-2-(三氟甲基)烟醛(650mg,3.1mmol)的25.5毫升二恶烷溶液中加入2M K2CO3(4.7mL,10.9mmol)和Pd(PPh3)4(420mg,0.36mmol)。将混合物用N2脱气10分钟并在100℃下搅拌2小时。反应用水淬灭，水层用EtOAc萃取。合并合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-(三氟甲基)烟醛。MS:(ES)m/z C13H7BrClF3NO[M+H]+计算值为363.9，实测值为364.2。
步骤b：向1,3-二甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(270mg g,0.68mmol)的10mL二恶烷中的溶液中加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-(三氟甲基)烟醛(250mg,0.69mmol)、2M K2CO3(1.2mL,2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM(170mg,0.21mmol)的络合物。将混合物用N2脱气10分钟，然后在100℃下加热1小时。将内容物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化以提供N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C27H21ClF3 N4O4[M+H]+计算值为557.1，实测值为557.4。
步骤c：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.18mmol)的1mL DCM和1mL EtOH溶液中加入(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮(40mg，0.27mmol)、Et3N(0.09mL，0.65mmol)和AcOH(0.06mL，1.0mmol)。将内容物在70℃加热1小时，然后冷却至室温并加入Na(OAc)3BH(114mg,0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并加入额外量的Na(OAc)3BH(114mg,0.54mmol)。室温搅拌过夜后，浓缩内容物，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到(S)-N-(2'-氯-2-甲基-3'-(5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.02(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),4.06(bs,2H),3.84(dddd,J＝6.5,6.5,6.5,6.5Hz,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.76(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.69(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),2.42–2.19(m,3H),2.15(s,3H),1.97–1.75(m,1H)。MS:(ES)m/z C32H31ClF3N6O4[M+H]+计算值为655.2，实测值为655.2。
实施例77：N-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000771
步骤a：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(52mg,0.1mmol)和(1S,2R)-2-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(28mg,0.2mmol)的二氯乙烷(2mL)和EtOH(1mL)溶液中加入Et3N(2滴)和AcOH(2滴)。将内容物在70℃搅拌1小时，然后冷却至0℃并缓慢加入NaBH3CN(13mg，0.2mmol)。在0℃搅拌10分钟后，将粗混合物过滤，然后通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((1R,2S)-2-羟基环戊基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.52(s,1H),8.25–8.18(m,1H),7.66–7.55(m,2H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.03(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.87–3.73(m,2H),3.57(s,3H),3.44(s,3H),3.00(m,1H),2.19(s,3H),1.90–1.70(m,4H),1.60–1.40(m,2H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O5[M+H]+计算值为604.2，实测值为604.5。
实施例78：N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000772
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R，4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),7.06–6.99(m,1H),4.10–3.95(m,2H),4.03(s,3H),3.77(d,J＝13.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.53–3.35(m,2H),3.44(s,3H),3.22–3.12(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.19(s,3H),2.09–2.01(m,1H),1.90–1.70(bs,1H),1.54–1.43(m,1H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O6[M+H]+计算值为620.2，实测值为620.2。
实施例79：N-(2'-氰基-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000781
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氰基-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氰基-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),8.53(s,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.42–7.30(m,3H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,3H),4.04(dd,J＝11.6,4.1Hz,1H),3.97–3.76(m,4H),3.58(s,3H),3.50–3.35(m,2H),3.44(s,3H),2.81(dt,J＝11.1,4.1Hz,1H),2.25(s,3H),1.89–1.76(m,1H),1.65–1.50(m,1H)。MS:(ES)m/z C33H35N6O6[M+H]+计算值为611.3，实测值为611.2。
实施例80：N-(2'-氯-3'-(5-((3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000782
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2-(氮杂环丁烷-3-基)丙-2-醇盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-((3-(2-羟基丙-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.53(s,1H),8.21(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.38(dd,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.21(m,2H),7.03(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.66(s,2H),3.58(s,3H),3.44(s,3H),3.44–3.30(m,4H),2.49(s,1H),2.18(s,3H),1.18(s,6H)。MS:(ES)m/z C33H37ClN5O5[M+H]+计算值为618.2，实测值为618.6。
实施例81：N-(2'-氯-3'-(5-(((4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000791
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-氨基-3-甲基丁-1-醇为原料制备了化合物。粗产物通过制备相HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(5-(((4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.89(s,1H),8.52(s,1H),8.22(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.39(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),7.02(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.88(t,J＝5.6Hz,2H),3.82(s,2H),3.57(s,3H),3.44(s,3H),2.18(s,3H),1.73(t,J＝5.4Hz,2H),1.32(s,6H)。MS:(ES)m/z C32H37ClN5O5[M+H]+计算值为606.2，实测值为606.6。
实施例82：(S)-N-(3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000792
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.16(s,1H),8.63(d,J＝1.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.33(s,2H),4.10–4.01(m,1H),4.07(s,3H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),3.34–3.18(m,2H),2.49–2.32(m,3H),2.10(s,3H),2.10(s,3H),1.97–1.85(m,1H)。MS:(ES)m/z C33H37N6O5[M+H]+计算值为597.3，实测值为597.3。
实施例83：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000801
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-羧酸为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,2H),7.10(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),4.65(s,2H),4.49–4.42(m,4H),3.82–3.68(m,1H),3.55(d,J＝1.5Hz,3H),3.39(d,J＝1.8Hz,3H),3.05(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝9.6Hz,3H)。MS:(ES)m/zC31H30Cl2N5O5[M+H]+计算值为622.2，实测值为622.1。
实施例84：N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000811
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-醇为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),7.13(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.45(t,J＝8.9Hz,2H),4.09(s,2H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N5O4[M+H]+计算值为594.2，实测值为594.1。
实施例85：N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000812
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备了该化合物。粗产物通过制备相HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.54(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.49(d,J＝13.5Hz,1H),4.30(d,J＝12.6Hz,1H),4.13(s,1H),4.02(d,J＝12.6Hz,2H),3.62(t,J＝12.4Hz,2H),3.58(s,3H),3.48(t,J＝12.4Hz,2H),3.39(s,3H),3.15–2.29(m,2H),2.21–2.07(m,1H),1.86(d,J＝13.1Hz,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:(ES)m/z C32H34Cl2N5O5[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.2。
实施例86：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000821
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(6-乙基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0Hz,2H),7.10(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.06(m,1H),3.56(s,3H),3.37(s,3H),3.35(m,2H),3.02(q,J＝7.6Hz,2H),2.47–2.33(m,3H),2.00–1.91(m,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:(ES)m/z C32H33Cl2N6O4[M+H]+计算值为635.2，实测值为635.2。
实施例87：1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000822
使用类似于实施例1中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((5-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.49(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.10(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),4.74(s,2H),4.54(bs,1H),4.29–4.13(bs,3H),4.11(s,3H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),1.65(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H29Cl2N6O6[M+H]+计算值为639.1，实测值为639.0。
实施例88：N-(3'-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000831
将N-(3'-(6-甲酰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(40毫克，0.080毫摩尔)、2-氨基乙烷-1-醇(60mg,1.0mmol)和AcOH(90mg,1.5mmol)的EtOH(2.0mL)溶液的混合物在70℃下加热0.5h。将混合物冷却至0℃并加入NaBH3CN(40mg，0.63mmol)。在0℃搅拌5分钟后，将混合物真空浓缩。所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-(3'-(6-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.15(s,1H),8.61(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(ddd,J＝8.4,8.4,1.2Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.36(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.30–7.25(m,2H),7.18(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.97(s,3H),3.93–3.87(m,2H),3.54(s,3H),3.36(s,3H),3.38–3.28(m,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H)。MS:(ES)m/zC30H34N5O5[M+H]+计算值为544.3，实测值为544.3。
实施例89：(S)-N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000832
步骤a：将1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸(50.0g,271mmol)和二氯甲烷(800mL)装入3-L烧瓶中。向该悬浮液中加入草酰氯(32mL，370mmol)，然后加入DMF(0.5mL，6mmol)。搅拌90分钟后，将所得黄色溶液减压浓缩。将固体转移到3-L 3-颈烧瓶中并溶解在无水二氯甲烷(800mL)中。将溶液冷却至0℃并加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(64.0g,275mmol)，然后滴加Et3N(116mL,832mmol)。将反应混合物再搅拌13小时。减压除去挥发物，将残余物转移到1-L烧瓶中并用600mL水研制。将浆料搅拌1天，然后过滤并用水洗涤并干燥，得到1,3-二甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-)二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.50(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),3.57(s,3H),3.45(s,3H),2.59(s,3H),1.36(s,12H)。MS:(ES)m/z C20H27BN3O5[M+H]+计算值为400.2，实测值为400.2。
步骤b：向(3-溴-2-氯苯基)硼酸(30.0g,127.5mmol)、6-氯-2-甲氧基烟醛(23.0g,134.0mmol)，和K2CO3(48.0g,347.8mmol)的对二恶烷(450mL)和DI H2O(80mL)的混合溶液中加入Pd(PPh3)4(7.4g，6.4mmol)。将内容物脱气并在N2下在92℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(1L)稀释，用盐水洗涤并用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂并将残余物与Et2O(500mL)一起研磨。过滤收集固体，得到6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛。MS:(ES)m/z C13H10BrClNO2[M+H]+计算值为326.0，实测值为325.9。
步骤c：向1,3-二甲基-N-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(27.4g，68.6mmol)，6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(22.4克，68.6毫摩尔)，和K2CO3(28.4g,205.8mmol)的对二恶烷(500mL)和DIH2O(80mL)溶液的混合物中加入Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(5.6g，6.9mmol)。将内容物脱气并在N2下在92℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc(300mL x3)洗涤并减压除去溶剂。残余物用DCM稀释，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，固体用MeCN研磨，过滤并用MeCN洗涤，得到N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。MS:(ES)m/z C27H24ClN4O5[M+H]+计算值为519.1，实测值为519.1。
步骤d：向N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(58mg,0.11mmol)和(S)-3-甲基吡咯烷-3-醇(43mg,0.31mmol)的20％v/v MeOH的DCM(2mL)溶液的混合溶液中加入三甲胺(0.043mL,0.31mmol)。室温搅拌20min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(91mg，0.43mmol)，继续搅拌1天。用水(2mL)和2:1CHCl3/2-丙醇淬灭反应。将有机层蒸发至干，所得粗物质通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(S)-N-(2'-氯-3'-(5-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.18(s,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.50(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.55(s,1H),4.51–4.39(m,1H),4.12–4.06(m,3H),3.88–3.57(m,1H),3.55(s,3H),3.53–3.35(m,1H),3.39(s,3H),3.24–3.10(m,1H),2.32–2.14(m,1H),2.13(s,3H),2.10–1.93(m,1H),1.45(s,3H)。MS:(ES)m/z C32H35ClN5O5[M+H]+计算值为604.2，实测值为604.5。
实施例90：N-(2'-氟-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000851
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2'-氟-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基氧杂-3-醇盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物N-(2'-氟-3'-(5-((((3R，4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.19(s,1H),8.63(s,1H),8.16–8.08(m,2H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.43–7.28(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.38–4.20(m,2H),4.14(s,3H),4.06–3.93(m,3H),3.60–3.53(m,1H),3.55(s,3H),3.52–3.41(m,2H),3.39(s,3H),2.20(s,3H),2.17–2.05(m,1H),1.90–1.82(m,1H)。MS:(ES)m/z C32H35FN5O6[M+H]+计算值为604.3，实测值为604.5。
实施例91：(S)-N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000861
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶)-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.71(s,1H),8.66(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),4.37–4.27(m,2H),4.15(s,3H),4.10–4.00(m,1H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.27–3.19(m,2H),2.48–2.31(m,3H),1.97–1.86(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H32ClN6O5[M+H]+计算值为603.2，实测值为602.8。
实施例92：(S)-N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000862
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮为原料制备了该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶)-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.67(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.25–7.19(m,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.38–4.29(m,2H),4.11–4.02(m,1H),4.08(s,3H),3.56(s,3H),3.38(s,3H),3.29–3.20(m,2H),2.50–2.33(m,3H),2.11(s,3H),1.99–1.86(m,1H)。MS:(ES)m/zC32H34ClN6O5[M+H]+计算值为617.2，实测值为617.5。
实施例93：(S)-2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0003601512660000871
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-2-氨基-3-羟基-2-甲基丙酸为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-2-(((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.53d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.41–4.29(m,2H),4.09(s,3H),4.11–4.05(m,1H),3.88(d,J＝12Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),1.63(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N5O7[M+H]+计算值为642.2，实测值为642.5。
实施例94：N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000872
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和N-(氮杂环丁烷基)甲磺酰胺盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(6-甲氧基-5-((3-(甲基磺酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-2-基))-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.44–7.36(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.61–4.34(m,5H),4.32–4.13(m,2H),4.10(s,3H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),2.99(s,3H)。MS:(ES)m/z C30H31Cl2N6O6S[M+H]+计算值为673.1，实测值为672.7。
实施例95：(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000881
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(R)-吡咯烷-3-羧酸为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(R)-1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.44–7.36(m,3H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.11(s,3H),3.95–3.34(m,5H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),2.66–2.18(m,2H)。MS:(ES)m/zC31H30Cl2N5O6[M+H]+计算值为638.2，实测值为637.8。
实施例96：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000882
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐为原料制备了化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.69(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.65(bs,1H),4.55(s,2H),4.11–4.38(m,2H),4.13–4.02(m,2H),4.10(s,3H),3.55(s,3H),3.38(s,3H)。MS:(ES)m/z C29H28Cl2N5O5[M+H]+计算值为596.1，实测值为595.8。
实施例97：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000891
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)嘧啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.37(s,2H),4.19(s,3H),4.09–4.01(m,1H),3.55(s,3H),3.38(s,3H),3.30–3.27(m,2H),2.49–2.32(m,3H),2.00–1.88(m,1H)。MS:(ES)m/z C30H30Cl2N7O5[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.2。
实施例98：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000892
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-甲基-3-氮杂环丁烷羧酸为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.62–4.51(m,4H),4.15(d,J＝10.8Hz,2H),4.09(s,3H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),1.62(s,3H)。MS:(ES)m/z C31H30Cl2N5O6[M+H]+计算值为638.2，实测值为638.0。
实施例99：1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003601512660000901
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和3-氮杂环丁烷羧酸为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-((6-(2,2'-二氯-3'-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.66(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.49–4.38(m,4H),4.10(s,3H),3.78–3.66(m,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H)。MS:(ES)m/zC30H28Cl2N5O6[M+H]+计算值为624.1，实测值为623.9。
实施例100：(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000902
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(S)-5-氨基甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-N-(2,2'-二氯-3'-(4-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.11(s,3H),4.09–4.02(m,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.30–3.27(m,2H),2.48–2.33(m,3H),1.99–1.86(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H31Cl2N6O5[M+H]+计算值为637.2，实测值为636.9。
实施例101：N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000911
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2,2'-二氯-3'-(5-甲酰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐为原料制备该化合物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2,2'-二氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.70(s,1H),8.67(s,1H),8.58(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.50(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),4.46–4.26(m,2H),4.10(s,3H),4.08–3.95(m,3H),3.61–3.42(m,3H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),2.18–2.04(m,1H),1.90–1.83(m,1H)。MS:(ES)m/z C31H32Cl2N5O6[M+H]+计算值为640.2，实测值为639.9。
实施例102：N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2，5二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003601512660000921
使用类似于实施例89中的步骤d的过程，以N-(2'-氯-3'-(5-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺和2,5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮为原料制备该化合物。产物通过制备型HPLC纯化，得到N-(2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((6-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲基)吡啶)-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),8.75(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(bs,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.49(s,3H),3.32(s,6H),3.25(s,3H),2.34–2.24(m,2H),2.20–2.12(m,2H),2.07(s,3H)。MS:(ES)m/z C33H34ClN6O5[M+H]+计算值为629.2，实测值为629.0。
生物学例子：酶联免疫吸附测定-ELISA
96孔板在4℃下在PBS中用1μg/mL的人PD-L1(R&D获得)包被过夜。然后用2％BSA的0.05％TWEEN-20的PBS(W/V)，在37℃下封闭孔1小时。用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤板3次，将化合物在稀释介质中连续稀释(1:5)并添加到ELISA板中。加入人PD-1和生物素0.3μg/mL(ACRO Biosystems)，在37℃下孵育1小时，然后用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤3次。用2％BSA在PBS(W/V)/0.05％TWEEN-20中，在37℃下进行第二次封闭10分钟，然后用PBS/0.05％TWEEN-20洗涤板3次。在37℃下加入链霉亲和素-HRP 1小时，然后用PBS/0.05％TWEEN-20将板洗涤3次。加入TMB底物并在37℃下反应20分钟。添加终止溶液(2N H2SO4水溶液)。使用微板分光光度计在450nm处读取吸光度。结果如表1所示：IC50值提供如下：从1000到10,000nM(+)；从10到1000nM(++)；小于10nM(+++)。
表1：
Figure BDA0003601512660000922
Figure BDA0003601512660000931
Figure BDA0003601512660000941
Figure BDA0003601512660000951
Figure BDA0003601512660000961
Figure BDA0003601512660000971
Figure BDA0003601512660000981
Figure BDA0003601512660000991
Figure BDA0003601512660001001
Figure BDA0003601512660001011
Figure BDA0003601512660001021
Figure BDA0003601512660001031
Figure BDA0003601512660001041
Figure BDA0003601512660001051
Figure BDA0003601512660001061
Figure BDA0003601512660001071
本文描述了本发明的特定实施例，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。在阅读了上述描述后，所公开的实施例的变化对于本领域的工作人员来说是显而易见的，并且期望那些技术人员可以适当地采用这样的变化。因此，旨在以不同于本文具体描述的方式实施本发明，并且本发明包括在适用法律允许的情况下在所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物。除非本文另有说明或与上下文有明显矛盾，否则本发明涵盖其范围。
本说明书中引用的所有出版物、专利申请、登录号和其他参考文献均以引用方式并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示以引用方式并入一样。

Claims (37)

1.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体，
Figure FDA0003601512650000011
其中：
A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、OH和CN；
X1为C1-3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1-2烷基和CO2H；
R2a和R2b各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb,-X2-SO2Ra,-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra和-X2-Y，其中每个X2是C1-6亚烷基和任何C1-8烷基或C1-6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3-6环烷基、C4-8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基、SO3H和CO2H；
或R2a和R2b组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N或S的附加杂原子环顶点；
其中通过结合R2a和R2b形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-X3-CO2Ra、-X3-ORa，-X3-NRaRb，-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra和-X3-SO3Ra；其中X3是键或C1-6亚烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
下标n为0、1、2或3；
每个R3a独立地选自下组：H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和CN；
R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；Z选自下组：
i)单环、双环或螺环非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被至多四个Ra和/或Rb取代；和
ii)单环5元或6元杂芳环，任选被1至3个Rc取代；
每个Ra独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H；
每个Rb独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H，各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H；
且Ra和Rb，当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4-至8-元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基或CO2H取代；
每个Rc独立地选自下组：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra和-N(Ra)-X4-CO2Ra，其中每个X4为键或C1-6亚烷基，每个Y1选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基；并且任选地，相邻环顶点上的两个Rc结合以形成稠合的5-或6-元杂环。
2.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体，
Figure FDA0003601512650000021
其中：
A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和CN；
X1为C1-3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1-2烷基和CO2H；
R2a和R2b各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb,-X2-SO2Ra,-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra和-X2-Y，其中每个X2是C1-6亚烷基和任何C1-8烷基或C1-6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3-6环烷基、C4-8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基、SO3H和CO2H；
或R2a和R2b组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N或S的附加杂原子环顶点；
其中通过结合R2a和R2b形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-X3-CO2Ra、-X3-ORa，-X3-NRaRb，-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb、-X3-N(Rb)SO2Ra和-X3-SO3Ra；其中X3是键或C1-6亚烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
下标n为0、1、2或3；
每个R3a独立地选自下组：H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和CN；
R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；Z选自下组：
i)单环、双环或螺环非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被至多四个Ra和/或Rb取代；和
ii)单环5元或6元杂芳环，任选被1至3个Rc取代；
每个Ra独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H；
每个Rb独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H，各自未被取代或被一个或两个独立地选自OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H的成员取代；
Ra和Rb当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4至8元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基或CO2H取代；
每个Rc独立地选自下组：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra和-N(Ra)-X4-CO2Ra，其中每个X4为键或C1-6亚烷基，每个Y1选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基；并且任选地，相邻环顶点上的两个Rc结合以形成稠合的5或6元杂环。
3.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或生物电子等排体，
Figure FDA0003601512650000041
其中：
A是5至10元杂芳基，其未被取代或被1至5个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基和CN；
X1为C1-3亚烷基，其未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：C1-2烷基和CO2H；
R2a和R2b各自独立地选自下组：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-Y、-X2-CO2Ra、-X2-ORa、-X2-NRaRb、-X2-C(O)NRaRb,-X2-SO2Ra,-X2-SO2NRaRb、-X2-SO3Ra和-X2-Y，其中每个X2是C1-6亚烷基和任何C1-8烷基或C1-6亚烷基，是未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H，每个Y选自下组：C3-6环烷基、C4-8杂环基和5至6元杂芳基，其各自未被取代或被一至四个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基、SO3H和CO2H；
或R2a和R2b组合形成4至9元环或螺环，具有零至两个选自O、N或S的附加杂原子环顶点；
其中通过结合R2a和R2b形成的环未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-X3-CO2Ra、-X3-ORa，-X3-NRaRb，-X3-C(O)NRaRb、-X3-SO2Ra、-X3-SO2NRaRb和-X3-SO3Ra；其中X3是键或C1-6亚烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
下标n为0、1、2或3；
每个R3a独立地选自下组：H、F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基和CN；
R6、R7和R8各自独立地选自下组：H、F、Cl、CN、CH3、OCH3、CH2CH3和CF3；
Z选自下组：
i)单环、双环或螺环非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被至多四个Ra和/或Rb取代；和
ii)单环5元或6元杂芳环，任选被1至3个Rc取代；
每个Ra独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H；
每个Rb独立地选自下组：H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6亚烷基-CO2H和C1-6亚烷基-SO3H，其各自未被取代或被一个或两个独立地选自OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基和CO2H的成员取代；
且Ra和Rb当连接到相同的氮原子时，任选地结合形成4至8元环或螺环，其未被取代或被卤素、OH、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基或CO2H取代；
每个Rc独立地选自下组：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-Y1、-X4-CO2Ra、-O-X4-CO2Ra、-X4-ORa、-X4-NRaRb、-X4-C(O)NRaRb、-O-X4-C(O)NRaRb、-X4-SO2Ra、-X4-SO2NRaRb、-X4-SO3Ra和-N(Ra)-X4-CO2Ra，其中每个X4为键或C1-6亚烷基，每个Y1选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基；并且任选地，相邻环顶点上的两个Rc结合以形成稠合的5或6元杂环。
4.如权利要求1或权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(Ia)：
Figure FDA0003601512650000051
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是5或6元杂芳基，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、OH和CN。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是6元杂芳基，其未被取代或被1-3个独立地选自下组的成员取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、OH和CN。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(Ib)：
Figure FDA0003601512650000061
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：CF3、OH、Et、CN、OCH3和F。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是选自下组的6元杂芳基：吡啶、嘧啶、吡嗪和1,2,4-三嗪，它们各自未被取代或被一个或两个独立地选自下组的成员取代：CF3、OH、Et、CN、OCH3和F。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是具有选自下组的式的非芳族杂环：
Figure FDA0003601512650000062
11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是单环5或6元杂芳基环，任选地被1-3个Rc取代；所述杂环选自下组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基和吡唑基。
12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为选自下组的非芳香族杂环：哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基，其中的每一个任选地被至多四个Ra和/或Rb取代。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-N(R2a)(R2b)选自下组：
Figure FDA0003601512650000071
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-N(R2a)(R2b)选自下组：
Figure FDA0003601512650000081
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-N(R2a)(R2b)选自下组：
Figure FDA0003601512650000091
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是光学纯的或富集的异构体。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自下组：C3-6环烷基和C4-8杂环基，它们各自未被取代或被1至4个独立地选自下组的取代基取代：氧代、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷氧基、SO2NH2、C(O)NH2、C(O)NHOH、PO3H2、CO2C1-8烷基、SO3H和CO2H。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5或6元非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代，并且任选地被Ra和/或Rb取代。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是单环5或6元杂芳基环，任选被1-3个Rc取代。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5或6元单环非芳族杂环，任选地被一个或两个氧代基团取代，并且任选地被Ra和/或Rb取代；R6、R7、R8分别为H。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是单环5或6元杂芳环，任选被1-3个Rc取代；R6、R7、R8分别为H。
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是选自下组的5或6元非芳族杂环：哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基和四氢呋喃基，任选地被一个或两个氧代基团取代并且任选地被Ra和/或Rb取代。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是选自下组的单环5或6元杂芳基环：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基和吡唑基，其中每个任选地被一到三个Rc取代。
24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述一种或多种额外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒剂、基因表达调节剂、化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。
28.一种在受试者中调节由PD-1信号通路介导的免疫反应的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求25-27中任一项的组合物。
29.一种在有需要的受试者中增强、刺激、调节和/或增加免疫反应的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求25-27中任一项的组合物。
30.一种在有需要的受试者中抑制癌细胞的生长、增殖或转移的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求25-27中任一项的组合物。
31.一种治疗患有或易患由PD-1信号通路介导的疾病或病症的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求25-27中任一项的组合物。
32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自下组的疾病或病症：传染病、细菌传染病、病毒传染病、真菌传染病、实体瘤、血液恶性肿瘤、免疫疾病、炎症性疾病和癌症。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述疾病或病症选自下组：黑色素瘤、成胶质细胞瘤、食道肿瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑色素瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌，慢性粒细胞白血病，卡波西肉瘤，纤维肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨肉瘤，血管肉瘤，淋巴管肉瘤，滑膜瘤，脑膜瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，软肉瘤组织,肉瘤,败血症,胆管肿瘤,基底细胞癌,胸腺肿瘤,甲状腺癌,甲状旁腺癌,子宫癌,肾上腺癌,肝脏感染,默克尔细胞癌,神经肿瘤,滤泡中心淋巴瘤,结肠癌,霍奇金病,非霍奇金淋巴瘤,白血病,慢性或急性白血病,包括急性髓性白血病,慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢肿瘤、骨髓增生异常综合征、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、肾细胞癌、小细胞肺癌、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、鳞状非小细胞肺癌(SCLC),非鳞状非小细胞肺癌,结直肠癌,卵巢癌,胃癌,肝细胞癌,胰腺癌,胰腺癌,胰腺导管腺癌,头颈部鳞状细胞癌,头颈部癌症,胃肠道,胃癌,HIV,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,疱疹病毒,乳头瘤病毒,流感,骨癌,皮肤癌,直肠癌,肛门癌,睾丸癌,输卵管癌,子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌，尿道癌，阴茎癌，膀胱癌，肾癌，输尿管癌，肾盂癌，中枢神经系统(CNS)肿瘤，肿瘤血管生成，脊柱轴肿瘤,脑干神经胶质瘤,垂体腺瘤,表皮样癌,失禁,癌,腺癌,乳头状癌,囊腺癌,支气管癌,肾细胞癌,移行细胞癌,绒毛膜癌,精原细胞瘤,胚胎癌,威尔姆氏瘤,多形性腺瘤,肝细胞乳头状瘤,肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用治疗有效量的一种或多种额外的治疗剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述一种或多种额外的治疗剂选自下组：抗微生物剂、抗病毒剂、细胞毒剂、基因表达调节剂、化疗剂、抗癌剂、抗血管生成剂、免疫治疗剂、抗激素剂、抗纤维化剂、放射疗法、放射治疗剂、抗肿瘤剂和抗增殖剂。
36.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure FDA0003601512650000121
该方法包括：
(a)使具有式(2c)的化合物与具有式(2d)的化合物和第一催化剂在铃木型条件下接触以制备具有式(2e)的化合物；
Figure FDA0003601512650000122
(b)用硼酸盐试剂和第二催化剂将具有式(2e)的化合物转化为具有式(2f)的化合物；
Figure FDA0003601512650000123
(c)使具有式(2f)的化合物与具有式(2g)的化合物和第三催化剂在铃木型条件下接触以制备具有式(2h)的化合物；
Figure FDA0003601512650000124
(d)用HN(R2a)(R2b)和氢化物试剂将具有式(2h)的化合物还原胺化以提供具有式(II)的化合物，
Figure FDA0003601512650000131
其中上式(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2h)和(II)中，Z,R2a,R2b,R3,R3a、下标n,R4,R5,R6,R7,R8中的每一个具有权利要求1中提供的含义；
R和R'各自独立地选自下组：H和C1-C6烷基；
X选自下组：Br和Cl；
X’选自下组：I、Br和Cl；
带有Rs的环是选自下组的六元氮杂芳基环：吡啶、嘧啶和吡嗪，
Rs是0、1、2或3个独立地选自下组的取代基：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、OH和CN。
37.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure FDA0003601512650000132
该方法包括：
(a)使具有式(2a1)的化合物与具有式(2b1)的化合物和第一催化剂在铃木型条件下接触以制备具有式(2c1)的化合物；
Figure FDA0003601512650000133
(b)使具有式(2c1)的化合物与具有式(2d1)的化合物和第二催化剂在铃木型条件下接触以制备具有式(2e1)的化合物；
Figure FDA0003601512650000141
(c)用HN(R2a)(R2b)和氢化物试剂将具有式(2e1)的化合物还原胺化以提供具有式(II)的化合物，
Figure FDA0003601512650000142
其中上式(2a1)、(2b1)、(2c1)、(2d1)、(2e1)和(II)中，Z,R2a,R2b,R3,R3a、下标n,R4,R5,R6,R7,R8中的每一个具有权利要求1中提供的含义；
R和R'各自独立地选自下组：H和C1-C6烷基；
X’选自下组：I、Br和Cl；
带有Rs的环是选自下组的六元氮杂芳基环：吡啶、嘧啶和吡嗪，
Rs是0、1、2或3个独立地选自下组的取代基：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、OH和CN。
CN202080073061.4A 2019-10-16 2020-10-15 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺 Pending CN114585359A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962915779P 2019-10-16 2019-10-16
US62/915,779 2019-10-16
US202063042796P 2020-06-23 2020-06-23
US63/042,796 2020-06-23
US202063057460P 2020-07-28 2020-07-28
US63/057,460 2020-07-28
PCT/US2020/055672 WO2021076691A1 (en) 2019-10-16 2020-10-15 Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114585359A true CN114585359A (zh) 2022-06-03

Family

ID=75538873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080073061.4A Pending CN114585359A (zh) 2019-10-16 2020-10-15 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11713307B2 (zh)
EP (1) EP4045036A4 (zh)
JP (1) JP2022551973A (zh)
KR (1) KR20220084119A (zh)
CN (1) CN114585359A (zh)
AU (1) AU2020368393A1 (zh)
BR (1) BR112022006018A2 (zh)
CA (1) CA3152329A1 (zh)
CL (1) CL2022000956A1 (zh)
CO (1) CO2022004723A2 (zh)
CR (1) CR20220215A (zh)
EC (1) ECSP22038478A (zh)
IL (1) IL291642A (zh)
MX (1) MX2022004451A (zh)
PE (1) PE20221445A1 (zh)
TW (1) TW202128651A (zh)
WO (1) WO2021076691A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
WO2021007386A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
IL299206A (en) * 2020-06-23 2023-02-01 Chemocentryx Inc Methods for treating cancer using heteroaryl-biphenyl amide derivatives
KR20240024935A (ko) * 2021-06-18 2024-02-26 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Pd-l1을 표적화하기 위한 방법 및 조성물
CN115010658B (zh) * 2022-05-11 2023-06-27 南方医科大学 一种化合物及其制备方法与应用
WO2024155717A1 (en) * 2023-01-20 2024-07-25 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007245059B2 (en) 2006-03-31 2011-07-28 Novartis Ag New compounds
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PL2780338T3 (pl) 2011-11-14 2017-04-28 Ignyta, Inc. Pochodne uracylu jako inhibitory kinaz AXL i c-MET
US8993756B2 (en) 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
KR102276644B1 (ko) 2013-09-04 2021-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
EA029661B1 (ru) 2013-09-06 2018-04-30 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Производные 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола в качестве иммуномодуляторов
TR201809838T4 (tr) 2013-09-06 2018-07-23 Aurigene Discovery Tech Ltd İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri.
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3294728A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 Selvita S.A. Substituted quinoxaline derivatives
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2928164T3 (es) 2015-10-19 2022-11-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018012756A2 (pt) 2015-12-22 2018-12-04 Incyte Corp compostos heterocíclicos como imunomoduladores
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
KR102456572B1 (ko) 2016-05-23 2022-10-19 인스티튜드 오브 머테리아 메디카, 차이니스 아케데미 오브 메디컬 싸이언시스 벤질 페닐 에테르 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 조성물 및 용도
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SI3472167T1 (sl) 2016-06-20 2022-11-30 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
CA3029256A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
KR102482673B1 (ko) 2016-07-05 2022-12-30 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
JP7168551B2 (ja) 2016-07-08 2022-11-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な１，３－ジヒドロキシフェニル誘導体
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018045142A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof
JP7106572B2 (ja) 2016-12-20 2022-07-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
AU2017382870B2 (en) * 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CN110267953B (zh) 2016-12-22 2022-12-20 因赛特公司 四氢咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物作为pd-l1内在化诱导剂
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3558973B1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
CN106674136B (zh) 2016-12-23 2019-07-02 中国医科大学 嘧啶类抗肿瘤化合物及其制备方法
US10654815B2 (en) 2016-12-29 2020-05-19 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Urea compound and preparation method and application thereof
CN108395443B (zh) 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
EP3601258B1 (en) 2017-03-27 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018196768A1 (zh) 2017-04-26 2018-11-01 南京圣和药业股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
CN108863963B (zh) 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
US11787766B2 (en) 2017-08-18 2023-10-17 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound having PD-L1 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
CN109665968B (zh) 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN109721527B (zh) 2017-10-27 2024-03-12 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
WO2019087214A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Biosys Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
WO2019120297A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
WO2019128918A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
KR20200111738A (ko) 2018-01-23 2020-09-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 2,8-디아실-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물
WO2019149183A1 (zh) 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
SI3752501T1 (sl) 2018-02-13 2023-08-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitorji pd-1/pd-l1
KR20200127007A (ko) 2018-03-01 2020-11-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물
CN111788193B (zh) 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
HRP20230090T1 (hr) 2018-03-30 2023-03-17 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
US20210040118A1 (en) 2018-04-03 2021-02-11 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112752756B (zh) 2018-05-11 2024-06-25 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
CN111886219B (zh) 2018-07-11 2023-04-25 上海和誉生物医药科技有限公司 免疫抑制剂及其制备方法和在药学上的应用
CN112384500B (zh) 2018-07-12 2024-05-14 贝达药业股份有限公司 免疫调节剂及其组合物和制备方法
TWI809427B (zh) 2018-07-13 2023-07-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
US20210269440A1 (en) 2018-07-19 2021-09-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020015717A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
EP3831823A4 (en) 2018-08-01 2022-04-27 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. PREPARATION AND USE OF AN AROMATIC COMPOUND WITH IMMUNEGULATORY FUNCTION
CN109336857A (zh) 2018-11-13 2019-02-15 南方医科大学 一种含取代联苯的黄酮及其应用
CN109438263A (zh) 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
CN109776377B (zh) 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
CN109776445B (zh) 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
MX2021013819A (es) 2019-05-15 2022-02-10 Chemocentryx Inc Compuestos de triarilo para el tratamiento de enfermedades asociadas a pd-l1.
CN110200959A (zh) 2019-05-30 2019-09-06 天津科技大学 一种黄酮类化合物的应用
CN110128415B (zh) 2019-05-31 2022-03-25 沈阳药科大学 用作免疫调节剂的吲哚啉类化合物及其制备方法
MX2021015708A (es) 2019-06-20 2022-02-03 Chemocentryx Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades de pd-l1.
AU2020368392A1 (en) 2019-10-16 2022-04-21 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases
IL299206A (en) * 2020-06-23 2023-02-01 Chemocentryx Inc Methods for treating cancer using heteroaryl-biphenyl amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20210130325A1 (en) 2021-05-06
KR20220084119A (ko) 2022-06-21
CA3152329A1 (en) 2021-04-22
CL2022000956A1 (es) 2023-01-13
AU2020368393A1 (en) 2022-04-21
JP2022551973A (ja) 2022-12-14
EP4045036A4 (en) 2023-11-15
US20230322731A1 (en) 2023-10-12
CO2022004723A2 (es) 2022-04-29
BR112022006018A2 (pt) 2022-07-12
WO2021076691A1 (en) 2021-04-22
CR20220215A (es) 2022-09-14
ECSP22038478A (es) 2022-06-30
IL291642A (en) 2022-05-01
TW202128651A (zh) 2021-08-01
EP4045036A1 (en) 2022-08-24
MX2022004451A (es) 2022-05-03
PE20221445A1 (es) 2022-09-21
US11713307B2 (en) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111225896B (zh) 免疫调节剂化合物
CN109803651B (zh) 免疫调节剂化合物
CN111225665B (zh) 大环免疫调节剂
US11266643B2 (en) Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
CN109715624B (zh) 用于治疗hbv感染的新颖治疗剂
CN114585359A (zh) 用于治疗pd-l1疾病的杂芳基联苯酰胺
CN114072135A (zh) 治疗pd-l1疾病的化合物
US11866429B2 (en) Heteroaryl-biphenyl amines for the treatment of PD-L1 diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination