TR201809838T4 - İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri. - Google Patents

İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809838T4
TR201809838T4 TR2018/09838T TR201809838T TR201809838T4 TR 201809838 T4 TR201809838 T4 TR 201809838T4 TR 2018/09838 T TR2018/09838 T TR 2018/09838T TR 201809838 T TR201809838 T TR 201809838T TR 201809838 T4 TR201809838 T4 TR 201809838T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound according
feature
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
following structure
Prior art date
Application number
TR2018/09838T
Other languages
English (en)
Inventor
Govindan Nair Sasikumar Pottayil
Ramachandra Muralidhara
Setty Sudarshan Naremaddepalli Seetharamaiah
Original Assignee
Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Tech Ltd filed Critical Aurigene Discovery Tech Ltd
Publication of TR201809838T4 publication Critical patent/TR201809838T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and more than one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Mevcut buluş 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiyazol bileşikleri ve bunların bağışıklık modülatörleri olarak terapötik olarak kullanışlı türevleriyle ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca bahsedilen 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiyazol bileşiklerini ve bunların terapötik ajanlar olarak türevlerini içeren farmasötik bileşimlerle ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus 1,2,4-0ksadiazol ve 1,2,4-tiyadiyazol bilesikleri ve bunlarin bagisiklik modülatörleri olarak terapötik olarak kullanisli türevleriyle ilgilidir. Mevcut bulus ayrica bahsedilen 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiyazol bilesiklerini ve bunlarin terapötik ajanlar olarak türevlerini içeren farmasötik bilesimlerle ilgilidir.
BULUSUN ARKAPLANI Programlanmis hücre ölümü-1 (PD-1), iki Iigandi olan PD-L1 ya da PD-L2 ile etkilestikten sonra negatif sinyaller veren CD28 süper ailesinin bir üyesidir. PD-1 ve bunun Iigandlari diger CD28 elemanlariyia karsilastirildiginda, T hücrelerini aktivasyonunda ve toleransinda büyük ölçüde ifade edilir ve daha genis kapsamli immunoregulatör roller oynar. PD-1 ve Iigandlari, enfeksiyöz immüniteyi ve tümör immünitesini hafifletmekte ve kronik enfeksiyon ve tümör ilerlemesini kolaylastirmakta rol oynar. PD-1 ve bunun Iigandinin biyolojik önemi, çesitli insan hastaliklarina karsi PD- 1 yolunun manipülasyonunun terapötik potansiyelini göstermektedir (Ariel Pedoeem ve T hücresi aktivasyonu ve fonksiyon bozuklugu dogrudan ve modüle edilmis reseptörlere dayanir. Fonksiyonel sonuçlarina dayanarak, ortak sinyal molekülleri, bir T-hücresi yanitinin baslatilmasini, büyümesini, farklilasmasini ve fonksiyonel olgunlasmasini pozitif ve negatif olarak kontrol eden yardimci uyaricilar ve ko-inhibitörler olarak bölünebilir (Li Shi, ve ark., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
Programlanmis hücre ölümü proteini 1 (PD-1) bagisiklik kontrol noktasi yolunu bloke eden terapötik antikorlar, T hücresinin asagi regülasyonunu önler ve kansere karsi bagisiklik tepkilerini arttirir. Çesitli PD-1 yol inhibitörleri, devam eden klinik çalismalarin çesitli fazlarinda güçlü aktivite göstermistir (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Programlanmis ölüm-1 (PD-1), agirlikli olarak T hücreleri tarafindan ifade edilen bir ortak reseptördür. PD-1'in ligandlarina, yani PD-L1 veya PD-L2'ye baglanmasi, bagisiklik sisteminin fizyolojik düzenlemesi için hayati öneme sahiptir. PD-1 sinyal yolunun önemli bir fonksiyonel rolü, otoimmün hastaliklara karsi korumaya hizmet eden, kendiliginden reaktif T hücrelerinin inhibisyonudur. PD-1 yolunun ortadan kaldirilmasi bu nedenle bagisiklik toleransinin bozulmasina neden olabilir ve bu da nihai olarak patojenik otoimmünitenin gelismesine yol açabilir. Tersine, tümör hücreleri zaman zaman immüno-gözetim mekanizmalarindan kaçmak için PD-1 yolunu seçebilirler. Bu nedenle, PD-1 yolunun bloke edilmesi, kanser terapisinde çekici bir hedef haline gelmistir. Güncel yaklasimlar, PD-1 ve PD-L1 hedefli nötralize edici antikorlar veya füzyon proteinleri olan alti ajani içerir. Çesitli tümör tiplerinde PD-1 blokajinin rolünü daha iyi tanimlamak için kirktan fazla klinik çalisma halihazirda yürütülmektedir (Hyun- antikorlari veya füzyon proteinlerini bildirmektedir. uluslararasi basvurular programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen peptitler veya peptidomimetik bilesikler açiklamaktadir.
Yine de, PD-1 yolunun daha güçlü, daha iyi ve/veya seçici bagisiklik modülatörlerine ihtiyaç vardir. Mevcut bulus programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiazol bilesiklerini BULUSUN ÖZETI Mevcut bulusa göre, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen 1,2,4-0ksadiazol ve 1,2,4-tiyadiazol bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri saglanmaktadir.
Bir yönüyle, mevcut bulus Formül I'in 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiazol bilesiklerini saglamakta olup, özelligi: R3_HN R2 içerisinde Q ifadesinin 8 veya 0 olmasi; R1 ifadesinin, istege bagli olarak alkil veya asil ile ornatilan bir Ser veya Thr amino asidinin yan zinciri olmasi; R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin bir amino asit kalintisi Thr veya Ser olmasi; içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis veya esterlesmis olmasi; R3 ifadesinin Asn, Asp, Gln veya Glu arasindan seçilen bir amino asidin yan zinciri olmasi; ----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi; R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi; R5 ifadesinin hidrojen, alkil veya asil arasindan seçilmesi; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri olmasidir.
Mevcut bulusun bir baska yönünde, mevcut bulus Formül l'in bir bilesigini veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeri içeren farmasötik bilesimle ve bunlarin hazirlanmasi için proseslerle ilgilidir.
Mevcut bulusun yine bir baska yönünde, mevcut bulus, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu baskilayabilen ve/veya inhibe edebilen Formül I'in 1,2,4- oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiazol bilesiklerinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerinin kullanimini saglar.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, PD-1, PD-Ll veya PD-L2 ve bunlari kullanan terapilerden kaynakli olarak indüklenen immünosüpresif sinyalin inhibisyonunu içeren bagisiklik güçlendirme vasitasiyla bozukluklarin tedavisi için kullanisli terapötik ajanlar olarak 1,2,4-oksadiazol ve 1,2,4-tiyadiazol bilesiklerini saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus formül l bilesikleri ile ilgili olup, özelligi; R1 R5 R3 R5_HN içerisinde, Q ifadesinin 8 veya 0 olmasi; R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen, istege bagli olarak alkil veya asil ile ornatilan bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin Thr ve Ser arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis olmasi; R3 ifadesinin Asn, Asp, Gln ve Glu arasindan seçilen bir amino asidin bir yan zincirini temsil etmesi; ----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi; R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi; R5 ifadesinin hidrojen, alkil veya asil olmasi; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül IA bilesiklerini: veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini saglamakta olup, özelligi; içerisinde, R1, R3 ve Aaa ifadelerinin Formül I'de tanimlananla ayni olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, mevcut bulus Formül lB bilesiklerini: H2N \ NHg veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomerini saglamakta olup, özelligi; içerisinde, R1 ve R3 ifadelerinin Formül l'de tanimlananla ayni olmasidir.
Yine bir baska uygulamaya göre, mevcut bulus Formül l bilesiklerini saglamakta olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin Ser veya Thr'nin yan zinciri olmasi; R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin bir Thr veya Ser amino asit kalintisi olmasi; içerisinde C ucunun serbest olmasi; R3 ifadesinin Asn veya Glu yan zinciri olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, Formül I'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Q ifadesinin S olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, Formül I'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R4 ifadesinin hidrojen olmasidir.
Yine bir baska uygulamada, Formül l'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R5 ifadesinin hidrojen olmasidir.
Asagidaki uygulamalar yalnizca mevcut bulusu örneklendirme amaçlidir. Bir uygulamaya göre, özellikle Formül I, lA ve lB'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R1 ifadesi Ser'nin yan zinciridir.
Bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, IA ve lB'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R1 ifadesi Thr'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R2 ifadesi hidrojendir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R2 ifadesi -CO-Aaa'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve lA'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Aaa ifadesi Thr'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve lA'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Aaa ifadesi Ser'dir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, IA ve IB'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R3 ifadesi Asn'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve lA'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R3 ifadesi Asp'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve lA'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R3 ifadesi Gln'nin yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I ve lA'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R3 ifadesi Glu'nun yan zinciridir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Q ifadesi O'dur.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R1 ifadesi Ser'nin yan zinciridir ve istege bagli olarak C1-5alkil, örnegin metil ile ornatilir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R6 ifadesi hidrojendir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R6 ifadesi asil, örnegin -C(O)CH3, -C(O)CHzCH3, -C(O)(CH2)2CH3, - C(O)(CH2)3CH3, -C(O)(CH2)4CH3 veya -C(O)(CH2)5CH3'tür.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R6 ifadesi bütirildir.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde R4 ve R5 ifadesi bostur.
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Aaa'nin C ucu serbesttir (örn., -COgH biçimindedir).
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Aaa'nin C ucu esterlesmistir (örn., -COgMe biçimindedir).
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül I'in bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde Aaa'nin C ucu amitlesmistir (örn., -CONH2 biçimindedir).
Yine bir baska uygulamaya göre, özellikle Formül l, IA ve IB'nin bilesikleri saglanmakta olup, içerisinde amino asitlerden biri, birden fazlasi veya tamami D amino asitlerdir.
Bir uygulamada, Formül I'in spesifik bilesikleri tablo 1'de numaralandirilmistir: Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi 1. HO (ko 14. HO 0)) 0 OH Bilesik NO. Yapi Bilesik No. Yapi NH2 NH2 2 ”° 0 :i fw 15 ° Y N 7 OH ' I N : OH NH2 NH2 3 HO\_/ O 16 F0\ 0& \_/OH H2N I \ NH2 HJNAßEO N N/Y NH2 NH2 H_N l YIM' u H2N \ H H NH2 NH2 - ”OY ° ° :/ H 18 HCG& ÄYOH 7 N : OH ' N 7 OH ”2“ 1 H ”W 2 Nl_o H (I 6- ° :11( g :11( NH2 OIWZ 7. HO o _ i 1,( 20. HO _ 0 OH HzN i\ H H H-Nimw n 8. HO 5 i 21. HO s JOL O Bilesik No. Yapi Bilesik No. Yapi 9. o &o 2 0 R 22. . 0 AÄH &gril TP o H2N |N\ NJLNLWOH NH2 NHg . 23.
HZN N::I:S\Nj` î/xNJL 12. ”02 : O 25. O s î H2~^Y Y`~ iNYN N o” veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir stereoizomeridir.
Bir uygulamada, mevcut bulus açiklanan sekildeki bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyrelticiyi içeren farmasötik bir bilesim saglar.
Bir baska uygulamada, bahsedilen farmasötik bilesim ayrica bir antikanser ajani, kemoterapi ajani veya antiproliferatif bilesikten en az birini içerir.
Mevcut bulusta açiklanan bilesikler farmasötik uygulama için formüle edilir.
Bir uygulamada, mevcut bulus bir ilacin hazirlanisinda kullanima yönelik olarak mevcut bulusta açiklandigi gibi bilesikleri saglar.
Bir baska uygulamada, mevcut bulus kanser veya enfeksiyöz hastalik tedavisine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanima yönelik olarak mevcut bulusta açiklandigi gibi bilesikleri saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus bakteriyel enfeksiyöz hastalik, bir viral enfeksiyöz hastalik veya bir fungal enfeksiyöz hastalik tedavisine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanima yönelik olarak mevcut bulusta açiklandigi gibi bilesikleri saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus kanser tedavisine yönelik bir ilacin hazirlanisinda kullanilmak üzere bilesikler saglamakta olup, içerisinde kanser gögüs kanseri, kolon kanseri, akciger kanseri, melanom, prostat kanseri ve renal kanser, kemik kanseri, bas veya boyun kanseri, pankreatik kanser, cilt kanseri, kütanöz veya intraoküler malign melanom, rahim kanseri, yumurtalik kanseri, rektal kanser, anal bölge kanseri, mide kanseri, testiküler kanser, rahim kanseri, fallop tüpleri kanseri, endometriyum kanseri, serviks kanseri, vajina kanseri, vulva kanseri, Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi Ienfom, özofagus kanseri, ince bagirsak kanseri, endokrin sistem kanseri, tiroid bezi kanseri, paratiroid bez kanseri, böbreküstü bezi kanseri, yumusak doku sarkomu, üretra kanseri, penis kanseri, kronik veya akut lösemi, örnegin akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik lenfositik lösemi, kati çocukluk tümörleri, lenfositik Ienfom, mesane kanseri, böbrek veya üreter kanseri, renal pelvis karsinomu, merkezi sinir sistemi (CNS) neoplazmi, birincil merkezi sinir sistemi lenfomu, tümör anjiyojenez, spinal eksen tümörü, beyin sapi gliyomu, hipofiz adenom, Kaposi sarkomasi, epidermoid kanser, yassi hücreli kanser, T-hücre Ienfomasi, çevresel inbüklenmis kanserler, örnegin asbestos ile indüklenen kanserler ve bahsedilen kanserlerin kombinasyonlarindan olusan grup içinden seçilir.
Bir uygulamada, mevcut bulus, kanser tedavisinde kullanima yönelik olarak mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikler saglar.
Bir uygulamada, mevcut bulus, mevcut bulusta tarif edildigi gibi bilesikleri, bakteriyel enfeksiyöz hastalik, bir viral enfeksiyöz hastalik veya bir fungal enfeksiyöz hastaligin tedavisinde kullanilmak üzere saglar. Ayrica bir kanser tedavisi metodu açiklanmakta olup, içerisinde metot mevcut bulusun bilesiginin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan hastaya uygulanmasini içerir. Ayrica bir hastada PD-1 sinyalleme yolunun aracilik ettigi bir bagisiklik yanitinin modüle edilmesine yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot, hastaya mevcut bulusun bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini, böylece hastadaki bagisiklik yanitinin modüle edilmesini içerir. Ayrica, bir hastada tümör hücrelerinin gelisimini ve/veya metastazini inhibe etmeye yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot hastaya mevcut bulusun, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu inhibe edebilen bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Bahsedilen tümör hücreleri kanseri, örnegin sinirlandirma olmaksizin kemik kanseri, bas veya boyun kanseri, pankreatik kanser, cilt kanseri, kütanöz veya intraoküler malign melanom, rahim kanseri, yumurtalik kanseri, rektal kanser, anal bölge kanseri, mide kanseri, testiküler kanser, rahim kanseri, fallop tüpleri kanseri, endometriyum kanseri, serviks kanseri, vajina kanseri, vulva kanseri, Hodgkin hastaligi, Hodgkin disi Ienfom, özofagus kanseri, ince bagirsak kanseri, endokrin sistem kanseri, tiroid bezi kanseri, paratiroid bez kanseri, böbreküstü bezi kanseri, yumusak doku sarkomu, üretra kanseri, penis kanseri, kronik veya akut lösemi, örnegin akut miyeloid lösemi, kronik miyeloid lösemi, akut Ienfoblastik lösemi, kronik Ienfositik lösemi, kati çocukluk tümörleri, merkezi sinir sistemi (CNS) neoplazmi, birincil merkezi sinir sistemi Ienfomu, tümör anjiyojenez, spinal eksen tümörü, beyin sapi gliyomu, hipofiz adenom, Kaposi sarkomasi, epidermoid kanser, yassi hücreli kanser, T-hücre Ienfomasi, çevresel inbüklenmis kanserler, örnegin asbestos ile indüklenen kanserler ve bahsedilen kanserlerin kombinasyonlarini içerir. Ayrica bir hastada bir enfeksiyöz hastaligin tedavisine yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot hastaya, mevcut bulusun, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu inhibe edebilen ve böylece hastadaki enfeksiyöz hastaligin tedavi edilmesini saglayan bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir. Ayrica bir hastada bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlarin tedavisine yönelik bir metot açiklanmakta olup, bu metot hastaya, mevcut bulusun, programlanmis hücre ölümü 1 (PD1) sinyalleme yolunu inhibe edebilen ve böylece hastadaki bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlarin tedavi edilmesini saglayan bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içerir.
Enfeksiyöz hastalik, sinirlandirma olmaksizin HlV, influenza, Herpes, Giardia, sitma, ve CMV, Epstein Barr virüsü), adenovirüs, influenza virüsü, flavivirüsler, ekovirüs, rinovirüs, coxsackie virüsü, kornovirüs, respiratuvar sinsitiyal virüsü, kabakulak virüsü, rotavirüs, kizamik virüsü, kizamikçik virüsü, parvovirus, vaksinia virüsü, HTLV virüsü, dang hummasi virüsü, papilom virüsü, molluskum virüsü, çocuk felci virüsü, kuduz virüsü, JC virüsü ve arboviral ensefalit virüsü ile patojenik enfeksiyon, klamidya, riketsiyal bakterileri, mikobakteri, stafilokoklar, streptokoklar, pnömonokoklar, meningokoklar ve konkokoklar, klebsiella, proteus, serratia, psödomonas, E. coli, legionella, difteri, salmonella, basil, kolera, tetanoz, botulizm, sarbon, veba, (albicans, krusei, glabrata, tropicalis vb.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, vb.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis ve Histoplasma capsulatum mantarlari tarafindan patojenik enfeksiyon ve Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia Iambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis parazitleri tarafindan patojenik enfeksiyonu içerir.
Mevcut bulusun bilesikleri tekli ilaçlar olarak veya içerisinde bilesigin çesitli farmakolojik olarak kabul edilebilir malzemelerle karistirildigi farmasötik bir bilesim olarak kullanilabilir.
Farmasötik bilesim genellikle oral veya inhalasyon yollariyla uygulanir, ancak parenteral uygulama yoluyla da uygulanabilir. Mevcut bulusun uygulamasinda, bilesimler örnegin oral olarak, intravenöz infüzyon yoluyla, topikal olarak, intraperitoneal olarak, intravezikal olarak veya intratekal olarak uygulanabilir. Parenteral uygulama örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin, intraartiküler (eklemlerde), intravenöz, intramusküler, intradermal, intraperitoneal ve subkütanöz yollar bulunur ve sulu ve susuz, izotonik steril enjeksiyon çözeltilerini içermekte olup, bunlar antioksidanlar, tamponlar, bakteriyostatlar ve alicinin kaniyla birlikte formülasyonu izotonik hale getiren çözgenlerdir ve sulu ve susuz steril süspansiyonlar içermekte olup, bunlar süspanse edici ajanlar, çözündürücüler, kivamlastirici ajan, stabilizörler ve koruyuculardir. Oral uygulama, parenteral uygulama, subkütanöz uygulama ve intravenöz uygulama tercih edilen uygulama metotlaridir.
Mevcut bulusun bilesiklerinin dozaji yasa, kiloya, semptoma, terapötik etkinlige, doz verme rejimine ve/veya tedavi süresine bagli olarak degisir. Genellikle, bunlar oral veya inhalasyon yoluyla, yetiskinler için bir kerede 1 mg ila 100 mg miktarda, birkaç günde bir kez, 3 günde bir kez, 2 günde bir kez, günde bir ila günde birkaç kez arasinda miktarda veya günde 1 ila 24 saat arasinda oral veya inhalasyon yollariyla kesintisiz olarak uygulanabilir. Dozaj, çesitli kosullardan etkilendigi için, yukaridaki dozajdan daha az bir miktar bazen yeterince iyi is görebilir veya bazi durumlarda daha yüksek dozaj gerekebilir.
Mevcut bulusun bilesikleri (1) mevcut bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin önleme ve/veya terapötik etkinliginin tamamlanmasi ve/veya gelistirilmesi amaciyla, (2) mevcut bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin dinamiginin, emiliminin gelistirilmesi, dozaj azaltimi amaciyla ve/veya (3) mevcut bulusun önleyici ve/veya terapötik ilacinin yan etkilerinin azaltilmasi amaciyla diger ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanabilir.
Mevcut bulusun bilesiklerini ve diger bir ilaci içeren es zamanli bir ilaç, içerisinde her iki bilesenin de tek bir formülasyonda bulundugu veya ayri formülasyonlar halinde uygulandigi bir kombinasyon preparasyonu olarak uygulanabilir. Ayri formülasyonlarla uygulama, eszamanli uygulamayi ve bir miktar zaman araligiyla birlikte uygulamayi içerir. Bir miktar zaman araligiyla uygulama durumunda, mevcut bulusun bilesigi ilk olarak uygulanabilir ve ardindan diger ilaç uygulanabilir veya diger ilaç ilk olarak uygulanabilir ve ardindan mevcut bulusun bilesigi uygulanabilir. Iliskin ilaçlarin uygulama metodu ayni ya da farkli olabilir.
Diger ilacin dozaji, klinik olarak kullanilan bir doza göre uygun sekilde seçilebilir. Mevcut bulusa ait bilesigin ve diger ilacin bilesik orani, tatbik edilecek bir denegin yasina ve kilosuna, uygulama yöntemine, uygulama zamanina, tedavi edilecek bozukluga, semptomuna ve bunlarin kombinasyonuna göre uygun bir sekilde seçilebilir. Örnegin, diger ilaç, mevcut bulusun bilesiginin 1 birim kütlesine dayali olarak, kütle olarak 0.01 ila 100 parça miktarinda kullanilabilir. Diger ilaç, uygun bir oranda iki veya daha fazla sayida keyfi ilacin bir kombinasyonu olabilir. Mevcut bulusun bilesiginin önleyici ve/veya terapötik etkinligini tamamlayan ve/veya gelistiren diger ilaç, sadece önceden kesfedilmis olanlari degil, ayni zamanda, yukaridaki mekanizmayi temel alarak, gelecekte kesfedilecek olanlari da içerir.
Bu es zamanli kullanimin bir önleyici ve/veya terapötik etki gösterdigi hastaliklar özellikle sinirli degildir. Eslik eden ilaç, mevcut bulusun bilesiginin önleyici ve/veya terapötik etkinligini tamamladigi ve/veya gelistirdigi sürece, herhangi bir hastalik için kullanilabilir.
Mevcut bulusun bilesigi mevcut bir kemoterapötik ile birlikte eszamanli olarak veya bir karisim biçiminde kullanilabilir. Kemoterapötiklerin örnekleri arasinda bir alkilasyon ajani, nitrozoüre ajani, antimetabolit, antikanser antibiyotikleri, bitkisel kökenli alkaloid, topoizomeraz inhibitörü, hormon ilaci, hormon antagonisti, aromataz inhibitörü, P- glikoprotein inhibitörü, platin kompleks türevi, diger immünoterapötik ilaçlar ve diger antikanser ilaçlar bulunur. Ayrica, bir kanser tedavisi tamamlayicisiyla, örnegin bir müdahalesi ilaci birlikte veya karisim halinde kullanilabilir.
Bir uygulamada, mevcut bulusun bilesigi/bilesikleri diger immünomodülatörlerle ve/veya bir güçlendirici ajanla birlikte eszamanli olarak veya bir karisim halinde kullanilabilir.
Immünomodülatörün örnekleri arasinda çesitli sitokinler, asilar ve adjuvanlar bulunur.
Bagisiklik yanitlarini uyaran bu sitokinlerin, asilarin ve adjuvanlarin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, interferon-oi, [3 veya v, IL-1, Bir baska uygulamada, güçlendirici ajanlar siklofosfamit ve siklofosfamit analoglarini, anti-TGFß ve imatinib (Gleevac), bir mitoz inhibitörü, örnegin paklitaksel, Sunitinib (Sutent) veya diger antianjiyojenik ajanlari, bir aromataz inhibitörü, örnegin Ietrozol, bir A2a adenozin reseptör (A2AR) antagonisti, bir anjiyojenez inhibitörü, antrasiklinleri, oksaliplatin, doksorubisin, TLR4 antagonistleri ve IL-18 antagonistlerini içerir.
Aksi belirtilmedigi sürece, burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler, bulusun ait oldugu teknikte siradan uzmanliga sahip olan bir kisi tarafindan genel olarak anlasilan anlamdadir. Burada kullanildigi sekliyle, asagidaki tanimlar mevcut bulusun anlasilmasini kolaylastirmak amaciyla saglanmaktadir.
Burada kullanildigi sekliyle, "bilesik/bilesikler" terimi mevcut bulusta açiklanan bilesikleri belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle "içeren" veya "içerir" terimi genellikle, bir veya daha fazla özellik veya bilesenin varligina Izin vermek anlaminda, yani dahil etme anlaminda kullanilir.
Burada kullanildigi sekliyle "içerme", "içermek", "içerir" ve "içerdigi" gibi diger biçimler de sinirlayici degildir.
Burada kullanildigi sekliyle, "istege bagli olarak ornatilmis" ifadesi, belirli bir yapidaki bir ya da daha fazla hidrojen radikalinin, belirli bir ornatigin radikaliyle degistirilmesini belirtmekte olup, içerisinde bu ornatiklarin arasinda, sinirlandirma olmaksizin: alkil, alkoksi, asil, halo ve hidroksil bulunur. Ornatigin da ayrica ornatilabilecegi takdir edilecektir.
Burada kullanildigi sekliyle "alkil" terimi, omurgasinda yalnizca karbon ve hidrojen atomlari içeren, hiçbir doymamislik içermeyen, bir ila yirmi adet karbon atomu (yani, C1- alkil) veya bir ila on adet karbon atomu (yani, CHO alkil) veya bir ila bes adet karbon atomu (yani, C1_5 alkil) içeren ve molekülün geri kalanina bir tekli bag ile bagli olan bir hidrokarbon zincir radikalini belirtmekte olup, örnegin, sinirlandirma olmaksizin metil, etil, propil, bütil, izobütil, sec-bütil, tert-bütil, izopentil veya neopentildir. Aksi belirtilmedikçe veya ortaya konmadikça, burada tarif edilen veya istemlenen alkil gruplarinin tamami düz veya dallanmis zincirli, ornatilmis ya da ornatilmamis olabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "asil" terimi RC(O)-'yi belirtmekte olup, içerisinde R ifadesi yukarida tanimlandigi gibi alkildir. Asil grubunun örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin asetil, -C(O)(CH8CH3 bulunur.
Burada kullanildigi sekliyle, "amitlesmis C ucu" ifadesi amino asidin C ucunun amit biçiminde oldugunu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle, "amit biçimi" terimi birincil, ikincil ve/veya üçüncül amitleri belirtir ve -C(O)NRXRy formülüyle temsil edilebilmekte olup, içerisinde RX ve Ry ifadelerinin her biri bagimsiz olarak hidrojen veya alkili temsil eder.
Burada kullanildigi sekliyle, "amino" ifadesi -NH2 grubunu belirtir. Aksi belirtilmedikçe veya ortaya konmadikça, burada tarif edilen veya istemlenen amino gruplarinin tamami ornatilmis ya da ornatilmamis olabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "amino asit" terimi alfa karbonunda L veya D stereokimyasina sahip olan amino asitleri belirtir. Amino asit üzerindeki istege bagli ornatik, belirli bir yapidaki bir veya daha fazla hidrojen radikalinin, belirtilen bir ornaticinin radikali ile degistirilmesi anlamina gelmekte olup, örnegin, serin veya treonin gibi hidroksil grubu içeren amino asit durumunda, hidroksil grubu, belirtilen ornatici ile ornatilabilir.
Burada kullanildigi sekliyle, "aril" terimi bir ila iki halka içeren C4-C10 karbosiklik aromatik sistemi belirtmekte olup, içerisinde bu tür halkalar kaynasmis olabilir. AriI gruplarinin örnekleri arasinda, sinirlandirma olmaksizin fenil ve naftil bulunur.
Burada kullanildigi sekliyle, "arilalkil" terimi, yukarida tanimlandigi gibi, bir alkil grubuna (örn., benzil ve benzeri) dogrudan baglanan bir aril grubunu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle, "karboksilik asit'i terimi -COOH grubunu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle, "kenetleyici ajan" terimi bir karboksi parçasinin hidroksil parçasiyla tepkimeye giren ve böylece bunu nükleofilik ataga karsi duyarli hale getiren bir bilesik anlamina gelir. Bu tür kenetleyici ajanlar teknikte bilinmektedir ve bunlarin arasinda, sinirlandirma olmaksizin EDCI, HATU, HOBt, DlC ve DCC bulunur.
Burada kullanildigi sekliyle, "ester" terimi (C1-C6) düz veya dallanmis alkil, (C4-C10)aril, (C4-C10)heteroaril veya arilalkil esterleri belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle "esterlesmis C ucu" terimi, amino asidin C ucunun ester biçiminde oldugunu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle, "serbest C ucu" terimi amino asidin C ucunun -CO2H biçiminde oldugunu belirtir.
Burada kullanildigi sekliyle, "halojen" veya "halo" terimleri flor, klor, brom veya iyodu Burada kullanildigi sekliyle "hidroksi" veya "hidroksil" terimi -OH grubunu belirtir. tuzlarindan biri biçiminde, özellikle bu tuz biçiminin aktif bilesen üzerinde, aktif bilesenin serbest biçimiyle veya aktif bilesenin daha önce kullanilan bir baska tuz biçimiyle karsilastirildiginda gelismis farmakokinetik özellikler saglamasi durumunda içeren bir aktif bilesen anlamina gelir. Aktif bilesenin farmasötik olarak kabul edilebilir tuz biçimi ayrica bu aktif bileseni daha önceden sahip olmadigi istenen bir farmakokinetik özellikle birlikte ilk kez saglamaktadir ve hatta vücuttaki terapötik etkinligine göre bu aktif bilesenin farmakodinamigi üzerinde pozitif bir etkiye de sahip olabilir. biyolojik olarak veya baska bir sekilde istenmeyen durumda olmayan farmasötik bir bilesimin hazirlanmasinda kullanisli anlamina gelir ve veterinerlik ve ayni zamanda insanlarda farmasötik kullanimda kabul edilebilir olan maddeleri içerir. da daha fazla çift bag tasimalari durumunda herhangi bir enantiyomeri, diastereoizomeri veya geometrik izomerlerini belirtir. Formül (I)'e ait bilesikler ve ilgili formüller kiral oldugunda, rasemik veya optik olarak aktif formda bulunabilirler. Mevcut bulusa göre olan bilesiklerin rasematlarinin veya stereoizomerlerinin farmasötik aktivitesi farklilik gösterebileceginden dolayi, enantiyomerlerin kullanilmasi arzu edilebilir. Bu durumlarda, son ürün veya hatta ara ürünleri teknikte uzman kisilerce bilinen kimyasal veya fiziksel yollarla enantiomerik bilesiklere ayrilabilir veya hatta bu halleriyle sentezde kullanilabilir.
Rasemik aminler durumunda, diastereomerler optik olarak aktif bir ayristirici ajan ile reaksiyona sokularak karisimdan olusturulur. Uygun ayristirici ajanlarin örnekleri optik olarak aktif asitler olup, örnegin tartarik asit, diasetiltartarik asit, dibenzoiltartarik asit, mandelik asit, malik asit, laktik asit, uygun N-korumali amino asitler (örnegin N- benzoilprolin veya N-benzensülfonilprolin) veya çesitli optik olarak aktif kamforsülfonik asitlerin R ve S formlaridir. Ayrica, optik olarak aktif bir çözücü maddenin (örnegin dinitrobenzoilfenilglisin, selüloz triasetat veya karbonhidratlarin diger türevleri veya silika jel üzerinde hareketsizlestirilen kiral olarak türetilmis metakrilat polimerleri) yardimiyla kromatografik enantiyomer çözünürlügü de avantajlidir. ve köpekler dahil olmak üzere evcil hayvanlar) ve evcil olmayan hayvanlar (öm. yaban hayati) gibi diger hayvanlari içerir. (i) belirli hastalik, bozukluk veya sendromun tedavi veya önlenmesini saglamak için (ii) belirli bir hastalik, bozukluk veya sendromun bir ya da daha fazla semptomunu hafifletmek, iyilestirmek veya ortadan kaldirmak için veya (iii) burada tarif edilen belirli hastalik, bozukluk veya sendromun bir ya da daha fazla semptomunun baslangicini önlemek veya geciktirmek için yeterli bir miktarini ifade eder. Kanser durumunda, ilacin terapötik olarak etkili miktari kanser hücrelerinin sayisini azaltabilir; kanser boyutunu azaltabilir; periferal organlara kanser hücresi infiltrasyonunu inhibe edebilir (yani, bir miktar yavaslatabilir veya durdurabilir); tümör metastazini baskilayabilir (yani, bir miktar yavaslatabilir veya durdurabilir); tümör gelisimini bir miktar inhibe edebilir; ve/veya kanserle iliskili semptomlardan bir ya da daha fazlasini bir miktar hafifletebilir.
Enfeksiyöz hastalik durumlarinda, terapötik olarak etkili miktar, bir enfeksiyöz hastaligi, bakteriyel, viral ve fungal kaynakli enfeksiyonlarin semptomlarini azaltmak veya hafifletmek için yeterli bir miktardir.
Dogal olarak meydana gelen amino asitler, tarifname boyunca asagidaki tablo 2'de belirtilen geleneksel üç harfli kisaltmalar ile tanimlanir: Tablo 2 (Amino asit kodlari) Ad 3 harfli kod Ad 3 harfli kod Asparajin Asn Glutamin Gln Aspartik asit Asp Serin Ser Glutamik asit Glu Treonin Thr Tarifnamenin genelinde kullanilan kisaltmalar asagida anlamlariyla birlikte özetlenmektedir.
°C (Santigrat derece); ö (delta); % (yüzde); salamura (NaCl çözeltisi); CDI CH2CI2/DCM (diklorometan); DMF (dimetil formamit); DMSO (dimetil sülfoksit); DCC (disiklohekzilkarbodiimit); DIC (N,N'-diizopropilkarbodiimit); DMSO-d6(döt0ryumlanmis DMSO); EDC.HCI/EDCI (1-(3-dimetil aminopropil)-3-karbodiimit hidroklorür); Et2NH (dietil amin); EtOH (etanol); EtOAc (etil asetat); ECF (etilkloroformat); Fmoc (florenilmetiloksikarbonil klorür); 9 veya gr (gram); H veya H2 (Hidrojen); H20 (su); HOBt/HOBT (1-hidroksi benzotriazol); HCI hidroklorik asit); h veya sa (saat): HATU (2- (1H-7-AzabenzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3-tetrametil uranyum hekzafloro fosfat metanaminyum): Hz (Hertz); HPLC (Yüksek performansli sivi kromatografi); K; LCMS (sivi kromatografi kütle spektroskopisi); mmol (Milimol); M (Molar); ul (Mikro litre); mL (Mililitre); mg (miligram); m (çoklu); MHz (megahertz); MS (kütle spektroskopisi); ES (elektro sprey); dak. (dakika); Na (sodyum); NaHC03 (sodyum bikarbonat): NaOAc (sodyum asetat); NMM (N-metil morfolin); Na2804 (sodyum sülfat); N2 (azot): NMR (nükleer manyetik rezonans spektroskopi); NH3 (amonyak); NH20H.HCI (hidroksilamin hidroklorür; PD-L1 (Programlanmis ölüm Iigandi 1); PD-L2 (programlanmis hücre ölümü 1 ligand 2); prep- HPLC/hazirlayici HPLC (hazirlayici yüksek performansli sivi kromatografi); S (Tekli); anhidrit); TLC (ince katman kromatografisi); THF (tetrahidrofuran); TIPS (Triisopropilsilan); TFNCFgCOOH (trifloroasetik asit); t (Üçlü); tR = (alikonma süresi); Trt (trifenil metan); vb.
DEN EYLER Mevcut bulusun bir uygulamasi, asagidaki örneklerin prosedürlerine göre, uygun malzemeler kullanilarak Formül I'in bilesiklerinin hazirlanisini saglar. Teknikte uzman kisiler asagidaki hazirlayici prosedürlerin kosullarinin ve proseslerinin bilinen varyasyonlarinin bu bilesikleri hazirlamada kullanilabilecegini takdir edecektir. Ayrica, ayrintili olarak tarif edilen prosedürler kullanilarak, teknikte siradan uzmanliga sahip bir kisi mevcut bulusun ilave bilesiklerini hazirlayabilir.
Baslangiç malzemeleri genellikle piyasadan, örnegin Sigma-Aldrich. ABD veya Almanya; Chem-Impex ABD; G.L. Biochem, Çin ve Spectrochem, Hindistan'dan satin alinabilir.
Bilesiklerin saflastirilmasi ve karakterizasyonu Analitik HPLC metodu: Analitik HPLC ZIC HILIC 200 A° kolonu (4.6 mm x 250 mm, 5 pm) üzerinde 1.0 mL/dk. akis hizi kullanilarak gerçeklestirilmistir. Kullanilan elüsyon kosullari söyledir: Tampon A: 5 mmol amonyum asetat, Tampon B: Asetonitril, kolonun %90 tampon B ile dengelenmesi ve %90 ila %40 tampon B gradyanla 30 dakika süre.
Hazirlayici HPLC Metodu: Hazirlayici HPLC, SeQuant ZIC HILIC 200 A° kolonu (10 mm X 250 mm, 5 pm) üzerinde 5.0 mL/dk. akis hizi kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Kullanilan elüsyon kosullari söyledir: Tampon A: 5 mmol amonyum asetat (pH düzeyini asetik asit ile düzenleyin), Tampon B: Asetonitril, kolonun %90 tampon B ile dengelenmesi ve %90 ila %40 tampon B gradyanla 20 dakika süre.
API üzerinde Agilent 1100 series HPLC ve G1315 B DAD ile, Mercury MS kolonu kullanilarak veya Agilent LC/MSD VL single quad ve Agilent 1100 series HPLC ile G1315 B DAD kullanilarak, Mercury MS kolon veya Shimadzu LCMS 2020 single quad ve Prominence UFLC sistem ile SPD-20 A DAD kullanilarak LCMS yapilmistir. Örnek 1: Bilesik 1 Sentezi H2I\i \ oi-i CZHbOCOCI/NMM :'H-(NHZ BocHN i_› BocHN o Liq.NH3/THF 0 Bilesik 1'in ( içindeki bir çözeltisine eklenmis ve -20 °C'de karistirilmistir. 20 dakika sonra, yerinde olusan aktif karisik anhidrite sivi amonyak (0.77 9, 45.92 mmol) eklenmis ve 0-5 °C'de 20 dakika boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman NaHCOS, sitrik asit, salamura çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak 2.9 9 Bilesik 1b elde edilmistir (Verim: %963). LCMS: +. 1Esuo i TFAA Buo OC Pyridine BocHN // (24.3 9, 307.0 mmol) içindeki bir çözeltisine eklenmis ve oda sicakliginda 3 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir.
Tepkime karisimi düsük basinç altinda buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman NaHC03, sitrik asit, salamura çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak 7 g Bilesik 1c'yi vermistir (Verim: %940). LCMS: 187.2 (M-tBuY.
NHZOHHCI BocHN // KQCOG/Etoi-i BocHN i bilesikleri, Bilesik 1c'nin (7 g, 28.91 mmol) EtOH (70 m L) içindeki bir çözeltisine eklenmis ve 90 °C'de 2 saat boyunca karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman salamura çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilmistir. islenmemis bilesik silika jel kolon kromatografi ile saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-5 etil ..r' I.“iîmnîd f'iîiiîi'if' Hül- bilesiginin CH20I2 içindeki (50 mL) bir çözeltisine eklenmis ve 0 °C'de 3 saat boyunca karistirilmistir. Ardindan CH20|2 buharlastirilmis ve hekzan ile ögütülmüs, bosaltilmis ve vakum altinda buharlastirilarak iliskin asit florür elde edilmistir. THF içindeki NMM (1.17 12 saat karistirilmistir. Ardindan THF buharlastirilmis ve sodyum asetat (0.72 9, 8.7 mmol) eklenmis ve ardindan EtOH (50 mL) eklenmistir. Tepkime karisimi 90 °C'de 2 saat karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime karisimi düsük basinç altinda buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür.
Organik katman NaH003 sitrik asit, salamura çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilmis ve ayrica silika jel kolon kromatografiyle saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-5 etil asetat) 2.8 9 Bilesik 1e elde edilmistir (Verim: %".
IBuO NHCPh3 tBuo NHCPhs BocHN N e _>- BocHN N › 0 NHFmoc O Nl-l2 tepkime karisimi oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilerek yapiskan kalinti elde edilmistir. islenmemis bilesik nötr alümin kolon kromatografi ile saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-50 etil asetat, ardindan kloroform içinde %0-5 metanol) 1.4 9 1fbilesigi elde edilmistir (Verim: %90). 1:` % ' ` Sit-:l -NL- `* -7 K . Ã " #â katalitik miktarda triisopropilsilan eklenmis ve 3 saat boyunca oda sicakliginda karistirilarak aside duyarli koruyucu gruplar uzaklastirilmistir. Elde edilen çözelti vakum içinde konsantre edilerek 0.29 9 islenmemis Bilesik 1 elde edilmis ve bu da deney kosullarinda tarif edilen hazirlayici HPLC metodu kullanilarak saflastirilmistir. 1H NMR (DMSO-da, , 6.91 (5, +; HPLC: tR = 13.1 dk. Örnek 2: Bilesik 2 Sentezi 2 N 0 H H 5t'.«"'hi”kT_"\`4- 2” L' l-x/.NQY \..Jk x., .215 Üre Iinkaji Bilesik 1f'nin ( içinde oda sicakliginda bilesik 2b (1.67 9, 4.39 mmol) ile kenetlenmesiyle gerçeklestirilmistir. Kenetlenme THF (10 mL) içinde TEA (0.9 9, 8.78 mmol) eklenerek baslatilmis ve elde edilen karisim oda sicakliginda karistirilmistir. 20 saat geçtikten sonra, THF tepkime kütlesinden buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman su, salamura ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak bilesik 2a elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografi ile daha fazla saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-50 etil asetat) 3.46 9 bilesik 2a elde edilmistir 4'i` . _ i-'I-i- ,4 lav.: - U i: i': __(1 Hi. 'i'm :Jr-M itü-.3- -' "g 1:). [J ._ l' asit (5 mL) ve katalitik miktarda triisopropilsilan eklenmis ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Elde edilen çözelti düsük basinç altinda konsantre edilmis ve 0.35 9 islenmemis bilesik elde edilmistir. islenmemis kati malzeme, deney kosullari bölümünde tarif edilen hazirlayici HPLC metodu kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +; HPLC: tR = 12.9 dk.
Bilesik 2b (NOz-C sentezi: t 4-NOzPh-OCOCI Q 0 OlBu HQN OB” Eth/CHQClg JL &Total 13.8 mmol) eklenmis ve çözelti oda sicakliginda 5-10 dakika karistirilmistir. Bu karisima, eklenmis ve elde edilen karisim oda sicakliginda 30 dakika boyunca karistirilmistir.
Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. Tepkime tamamlandiktan sonra, tepkime karisimi CH2CI2 ile seyreltilmis ve su ve 5.0 M sitrik asit çözeltisiyle yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak islenmemis bilesik 2b elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla edilmistir. Örnek 3: Bilesik 3 Sentezi Bilesik Örnek 1'de gösterilene benzer bir prosedür kullanilarak (bilesik 1) sentezlenmis ve D-amino asitler ters sirayla baglanmistir. Boc-Ser(tBu)-OH (bilesik 1a, Örnek 1) yerine Boc-D-Thr(tBu)-OH kullanilarak ve Fmoc-Asn(trt)-OH yerine Fmoc-D-Asn(trt)-OH kullanilarak 0.15 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesik 3 elde edilmistir. Örnek 4: Bilesik 4 Sentezi th Wm/UxNgfoi-i Bilesik, Örnek 2'de bilesik 2 sentezi için gösterilene benzer bir prosedür kullanilarak ve H-Ser(tBu)-OtBu (Bilesik 2b sentezindeki) yerine H-Thr(tBu)-OtBu kullanilarak 0.35 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesigi vermistir. Islenmemis kati malzeme, deney kosullari altinda tarif edilen hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +, HPLC: tR = 12.19 dk. Örnek 5: Bilesik 5 Sentezi HzN/ÄIO H H/î Bilesik Örnek 4'te gösterilene benzer bir prosedür kullanilarak (bilesik 4) sentezlenmis ve D-amino asitler ters sirayla baglanmistir. Boc-Ser(tBu)-OH yerine Boc-D-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Asn(trt)-OH yerine Fmoc-D-Asn(trt)-OH ve H-Thr(tBu)-O'Bu yerine H-D-Ser(tBu)- OtBu kullanilarak 0.3 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesik elde edilmistir.
Islenmemis kati malzeme, deney kosullari altinda tarif edilen hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +. HPLC: tR=13.58 dk. Örnek 6: Bilesik 6 Sentezi HZN l NY`NJ`N O\ Bilesik Örnek 2'de gösterilene benzer bir prosedür kullanilarak ve H-Ser(tBu)-OtBu (Bilesik 2b sentezindeki) yerine H-Thr(tBu)-OMe kullanilarak sentezlenmis ve 0.2 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesigi vermistir. Islenmemis kati malzeme, deney kosullari altinda tarif edilen hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +, HPLC: tR:11.84 dk. Örnek 7: Bilesik 7 Sentezi HzN iY`H m 7 ”H "i Öfkfx g" CI“ NHCDF_ B:_i_:HNA "1 1. \ / '{ 'eV-5 5" . -' ~ I ..ik N 3 ". imrwi J' " Bilesik 7a bilesik 2a (Örnek 2, Adim 2a) ile benzer bir prosedür izlenerek, H-Ser(tBu)- OtBu yerine H-Thr(tBu)-OMe kullanilarak sentezlenmis ve islenmemis malzeme elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (eluent: hekzan içinde %0-50 etil asetat) 2.0 9 bilesik 7a (Verim: %74) elde edilmistir. LCMS: fa-'IZH'i :ami-Jr Bilesik 7a'nin ( içindeki bir çözeltisine lityum hidroksit (0.026 9, 0.63 mmol) O °C'de eklenmis ve karisim 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Tepkimenin tamamlanmasi TLC analizi ile dogrulanmistir. THF tepkime kütlesinden buharlastirilmis ve su ve etil asetat arasinda bölünmüstür. Organik katman sitrik asit. salamura çözeltisi ile yikanmis. Na2804 üzerinde kurutulmus ve düsük basinç altinda buharlastirilarak bilesik 7b elde edilmis ve bu da silika jel kolon kromatografiyle daha fazla saflastirilarak (Eluent: DCM içinde %0-5 metanol) 0.3 9 bilesik 7b elde edilmistir (Verim: %+. ip .I-II- 'J J\\. O \ _JJ BU I I" :'F'd:\i-[- _ HI:: I_ Ek ,IVIH .Xxg "51""xr'i'1`NI--l35 'viz-`51) 1: "*`_'."""'\."î,`v “i“ Mit ankrajlanmistir. Reçine 12 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reçine DCM, DMF ve DCM ile yikanmis ve kurutulmustur. Hedef bilesik rink amit reçineden TFA (5 mL) ve katalitik miktarda TlPS kullanilarak ayrilmistir. Reçine 2 saat boyunca nadiren karistirilarak oda sicakliginda kalmasi saglanmistir. 2 saat sonra TFA ve TIPS azot atmosferi altinda buharlastirilmis ve elde edilen artik madde dietil eter ile yikanarak 0.1 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesik 7 elde edilmistir. Islenmemis kati malzeme, deney kosullari altinda tarif edilen hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +, HPLC: tR = 13.88 dk. Örnek 8: Bilesik 8 Sentezi Bilesik. Örnek 2'de (bilesik 2) gösterilene benzer bir prosedür kullanilarak Fmoc- Asn(Trt)-OH yerine Fmoc-Glu(OtBu)-OH kullanilarak sentezlenmis ve 0.4 9 islenmemis malzeme biçiminde basliktaki bilesigi vermistir. Islenmemis kati malzeme, deney kosullari altinda tarif edilen hazirlayici HPLC kullanilarak saflastirilmistir. LCMS: +. HPLC: tR = 13.27 dk.
Asagidaki Tablo 3'teki bilesikler yukarida tarif edilen deney prosedürlerine dayali olarak hazirlanmistir.
Bilesik No. Yapi LCMS (M+H)+ HPLC (dk cinsinden tR) Bilesik No. Yapi LCMS (M+H)+ HPLC (dk cinsinden tR) HzNjîl/N\ Hi” OH Bilesik No.
HPLC (dk cinsinden tR) 361.2 12.87 376.1 12.41 375.1 12.31 361.3 13.19 375.1 12.52 389.2 12.07 Bilesik No. Yapi LCMS (M+H)+ HPLC (dk cinsinden tR) H2N 'YM H Örnek 9: Rekombinant PD-L1IPD-L2 varliginda fare splenosit proliferasyonu kurtarma Gerekenler: yüksek glükozlu DMEM (Gibco, Kat. No: D6429): Fetal Sigir Serumu [Hyclone, Kat. No: No: , Sivi (Gibco, Kat. No: (eBiosciences - ; Histopaque (yogunluk-; Tripan mavisi çözeltisi (SIGMA- süzgeci (BD FALCON ; FACS tampon (PBS/%O.1 BSA): %01 sigir serum albüminli (BSA) (SIGMA A7050) ve sodyum azitli (SIGMA : 5 mM stok CFSE çözeltisi: CFSE stok çözeltisi, Iiyofilize CFSE'nin 180 uL dimetil sülfoksit (DMSO C2HGSO, SIGMA-D-5879) ile seyreltilmesiyle hazirlanmis ve daha sonra kullanilmak üzere siselerin içine alikuotlanmistir. Çalisma konsantrasyonlari 10 pM'dan 1 uM'a Protokol splenosit hazirlanisi ve kültürleme: 50 mL'lik bir falcon tüp içinde fare dalaginin 40 um'lik bir hücre süzgeci içinde ezilmesiyle toplanmis olan splenositler 1 mL ACK Iiziz tamponu ile 5 dakika boyunca oda sicakliginda isleme tabi tutulmustur. 9 mL RPMI tam ortamiyla yikandiktan sonra, hücreler 3 mL 1xPBS içinde 15 mL'lik bir sisede yeniden askiya alinmistir. 3 mL Histopaque, üstte bulunan splenosit süspansiyonunu bozmadan sisenin dibine dikkatlice eklenmistir. 800xg'de 20 dakika boyunca oda sicakliginda santrifüjledikten sonra, katmanlar bozulmadan/karistirilmadan opak splenosit katmani dikkatlice toplanmistir. Splenositler soguk 1xPBS ile iki kez yikanmis ve ardindan Trypan mavisi hariç birakma metodu kullanilarak toplam hücre sayimi yapilmis ve hücreye dayali deneyler için kullanilmistir.
Splenositler, RPMI tam ortamda (RPMI + %10 fetal sigir serumu + 1 mM sodyum 37 °C'de %5 C02 ile bir C02 inkübatöründe tutulmustur.
CFSE Proliferasyon Deneyi: CFSE hücreye pasif olarak yayilan ve hücre içi proteinlere baglanan bir boyadir. 1x1O6 hücre/mL hasat edilen splenositler, 37 °C'de 10 dakika boyunca önceden isitilmis 1xPBS/%01 BSA çözeltisi içinde 5 pM CFSE ile muamele edilmistir. CFSE fazlasi 5 ölçek buz soguklugundaki kültür ortaminin hücreler üzerinde kullanilmasiyla söndürülmüs ve buz üzerinde 5 dakika boyunca inkübe edilmistir. CFSE etiketli splenositler buz soguklugunda tam RPMI ortami ile üç kez daha yikanmistir. CFSE etiketli 1x105 splenosit, MDA-MBZ31 hücreleri (yüksek glükozlu DMEM ortami içinde kültürlenmis ve test bilesikleri içeren kuyucuklara eklenmistir. Splenositler, anti-fare CD3 ve anti-fare CD28 antikoru (herbiri 1p/mL) ile stimüle edilmis ve kültür, %5 C02 ile 37 °C'de 72 saat daha inkübe edilmistir. Hücreler toplanmis ve üç kez buz soguklugundaki FACS tamponu ile yikanmis ve %proliferasyon, 488 nm uyarma ve 521 nm emisyon filtreleri ile akis sitometrisi ile analiz edilmistir.
Veri derleme, isleme ve çikarim: Yüzen splenosit proliferasyonu, hücre arastirmasi FACS programi kullanilarak analiz edilmis ve bilesik tarafindan %splenosit proliferasyonunun %100 proliferasyon degerinin düsürülmesinden sonra ve %uyarilmis splenosit proliferasyonuna (pozitif kontrol) normale döndükten sonra, splenosit proliferasyonunun yüzde kurtarilmasi tahmin edilmistir.
Stimüle edilen Splenositler: Splenositler + anti-CD3/CD28 stimülasyonu Arka plan proliferasyonu: Splenositler + anti-CD3/CD28 PD-L1 Bilesik proliferasyonu: Splenositler + anti-CDS/CD28 PD-L1 + Bilesik Bilesik etkisi gereken konsantrasyonda bilesigin anti-CD3/CD28 stimüle edilmis splenositlere, ortamda ligand (PDL-1) mevcutken eklenmesiyle incelenir (Tablo 4).
Bilesik __ . Bilesik __ _ N kurtarma yuzdesi (100 nM N kurtarma yuzdesi (100 nM bilesik konsantrasyonunda) bilesik konsantrasyonunda) 1 93 14 75 2 50 15 83 4 89 16 72 67.6 17 55 6 84 18 64 7 55 19 88 Bilesik __ _ Bilesik __ _ N kurtarma yuzdesi (100 nM N kurtarma yuzdesi (100 nM bilesik konsantrasyonunda) bilesik konsantrasyonunda) 8 67 20 69 9 34 21 47 49 22 55 11 90 23 74 12 64 24 52 13 74 25 91

Claims (48)

ISTEMLER
1. Birformül (I) bilesigi olup, özelligi; içerisinde, Q ifadesinin 8 veya 0 olmasi; R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen, istege bagli olarak alkil veya asil ile ornatilan bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; R2 ifadesinin hidrojen veya -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin Thr ve Ser arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; içerisinde bunun bir C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis olmasi; R3 ifadesinin Asn, Asp, Gln ve Glu arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; ----- ifadesinin istege bagli bir bag olmasi; R4 ve R5 ifadelerinin bagimsiz olarak hidrojen olmasi veya bulunmamasi; R6 ifadesinin hidrojen, alkil veya asil olmasi; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
2. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Q ifadesinin O olmasidir.
3. istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R5 ifadesinin H olmasidir.
4. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; R6 ifadesinin -C(O)CH3, -C(O)CHZCH3, -
5. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasidir.
6. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Formül I bilesiginin Formül IA'nin bir bilesigi olmasi: R1 R3 o ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasi; içerisinde. 5 R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen, istege bagli olarak alkil veya asil ile ornatilan bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; R3 ifadesinin Asn, Asp, Gln ve Glu arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; ve Aaa ifadesinin Thr ve Ser arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; içerisinde 10 bunun C ucunun bir serbest uç olmasi, amitlesmis olmasi veya esterlesmis olmasidir.
7. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Thr ve Ser arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; içerisinde C ucunun bir serbest uç olmasidir.
8. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Formül I bilesiginin Formül IB'nin 15 bir bilesigi olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasi; içerisinde, R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen, istege bagli olarak alkil veya asil ile ornatilan bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; ve R3 ifadesinin Asn, Asp, Gln ve Glu arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
9. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde: R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
10. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin 01-5 alkil ile ornatilmasidir.
11. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin Asn ve Glu arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
12. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde: R1 ifadesinin Ser ve Thr arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesi; R2 ifadesinin -CO-Aaa olmasi; Aaa ifadesinin Thr ve Ser arasindan seçilen bir amino asit kalintisi olmasi; içerisinde C ucunun bir serbest uç olmasi; R3 ifadesinin Asn ve Glu arasindan seçilen bir amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
13. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin bir Ser amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
14. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R1 ifadesinin bir Thr amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
15. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Ser olmasidir.
16. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde Aaa ifadesinin Thr olmasidir.
17. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin bir Asn amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
18. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin bir Asp amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
19. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin bir Gln amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
20. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R3 ifadesinin bir Glu amino asit kalintisinin bir yan zincirini temsil etmesidir.
21. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; içerisinde R2 ifadesinin H olmasidir.
22. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HzNjwi/NVNHZ» ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
23. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
24. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
25. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
26. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
27. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
28. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: H2N 'NVNJLN NHZ N70 H H 0 ; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
29. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 2 l W/\H H N70 0 ; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
30. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: AÄN I IHAINÄN OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
31. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: N 7 Ä OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
32. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: N 7 i 7 OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
33. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
34. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
35. istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
36. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 7 N : OH H2N^r \ HÄHW ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
37. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HZN/\r YNiN/Wi/ ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
38. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
39. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip Olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
40. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
41. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HzleNVH HITOH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
42. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
43. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 2 1 7/1; H N70 0 ; ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
44. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: 2 iY\H H ' ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
45. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: H2N 'NYNÄN OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
46. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi; asagidaki yapiya sahip olmasi: HZN INVN N OH ya da bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
47. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi; farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyan ve istem 1 ila 46'dan herhangi birine göre en az bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.
48. Istem 47'ye göre farmasötik bilesim olup, özelligi; ayrica bir antikanser ajani, bir kemoterapi ajani ve bir antiproliferatif bilesikten en az bir ajani içermesidir.
TR2018/09838T 2013-09-06 2014-09-05 İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri. TR201809838T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4011CH2013 2013-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809838T4 true TR201809838T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=51830558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09838T TR201809838T4 (tr) 2013-09-06 2014-09-05 İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri.

Country Status (28)

Country Link
US (8) US9233940B2 (tr)
EP (2) EP3041827B1 (tr)
JP (1) JP6521977B2 (tr)
KR (1) KR102362277B1 (tr)
CN (2) CN105814028B (tr)
AU (4) AU2014316682B2 (tr)
BR (1) BR112016004889B1 (tr)
CA (1) CA2922607C (tr)
CU (1) CU24362B1 (tr)
CY (2) CY1120899T1 (tr)
DK (2) DK3363790T3 (tr)
EA (1) EA030155B1 (tr)
ES (2) ES2788848T3 (tr)
HR (2) HRP20181052T1 (tr)
HU (2) HUE048874T2 (tr)
IL (3) IL244314A (tr)
LT (2) LT3041827T (tr)
MX (1) MX365218B (tr)
MY (1) MY186438A (tr)
PH (1) PH12016500406A1 (tr)
PL (2) PL3363790T3 (tr)
PT (2) PT3363790T (tr)
RS (2) RS57508B1 (tr)
SG (1) SG11201601682RA (tr)
SI (2) SI3363790T1 (tr)
TR (1) TR201809838T4 (tr)
WO (1) WO2015033299A1 (tr)
ZA (1) ZA201602193B (tr)

Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2893597C (en) 2012-12-07 2021-06-29 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
US11265444B2 (en) 2013-08-23 2022-03-01 Preemadonna Inc. Apparatus for applying coating to nails
US9687059B2 (en) 2013-08-23 2017-06-27 Preemadonna Inc. Nail decorating apparatus
ES2788848T3 (es) 2013-09-06 2020-10-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
SG11201601679TA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
CA2979161A1 (en) * 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EA034708B1 (ru) * 2015-03-10 2020-03-10 Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016358100B2 (en) 2015-11-19 2021-05-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
DK3394033T3 (da) 2015-12-22 2021-01-04 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
PT3439653T (pt) 2016-04-07 2021-03-25 Chemocentryx Inc Redução da carga tumoral por administração de antagonistas de ccr1 em combinação com inibidores de pd-1 ou inibidores de pd-l1
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20170342060A1 (en) * 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
CA3029256A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
AU2017294231B2 (en) 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3490986B1 (en) 2016-07-28 2021-11-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
WO2018051254A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018055080A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
DK3526323T3 (da) 2016-10-14 2023-06-26 Prec Biosciences Inc Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet
US20200061030A1 (en) * 2016-10-20 2020-02-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
ES2966116T3 (es) * 2016-12-02 2024-04-18 Univ Res Inst Inc Augusta Composiciones para modular la transducción de señales PD-1
EP3558985B1 (en) * 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
MY197501A (en) * 2016-12-22 2023-06-19 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
MA47215A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Bioxcel Therapeutics Inc Procédés prédictifs et diagnostiques pour le cancer de la prostate
EP3565549B1 (en) 2017-01-09 2022-03-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108395443B (zh) * 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
TW201841896A (zh) * 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN108863963B (zh) * 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
TW201900180A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 嘧啶衍生物
MA49128A (fr) 2017-05-18 2021-03-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Dérivés de pyrimidine utilisés en tant que modulateurs des récepteurs des pge2
CA3063632A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
PE20191787A1 (es) 2017-05-18 2019-12-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituidos
ES2893452T3 (es) 2017-05-18 2022-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
CN109096219B (zh) * 2017-06-20 2023-03-21 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
IL272258B (en) 2017-07-28 2022-08-01 Chemocentryx Inc Immunomodulator compounds
MA49859A (fr) 2017-08-08 2021-04-07 Chemocentryx Inc Immunomodulateurs macrocycliques
US11267824B2 (en) 2017-08-17 2022-03-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019070886A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Preemadonna Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR ADAPTIVE NAILS PRINTING AND COLLABORATIVE BEAUTY PLATFORM HOSTING
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
JP7378394B2 (ja) * 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
KR20200075860A (ko) 2017-11-06 2020-06-26 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
EP3733659B1 (en) 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
ES2933820T3 (es) 2018-01-10 2023-02-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-ona y compuestos relacionados como moduladores del receptor c5a para el tratamiento de la vasculitis y las enfermedades inflamatorias
WO2019138367A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole compounds as inhibitors of cd47 signalling pathways
US20200405696A1 (en) 2018-01-15 2020-12-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase
CA3087886A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd C5a receptor modulators
JP7281470B2 (ja) 2018-01-19 2023-05-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃ５ａ受容体調節剤
MX2020007881A (es) 2018-01-26 2022-06-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Formas cristalinas del antagonista del receptor cxcr7 acido (3s,4s)-1-ciclopropilmetil-4-{[5-(2,4-difluoro-fenil)-isoxazol-3- carbonil]-amino}-piperidin-3-carboxilico (1-pirimidin-2-il-ciclopr opil)-amida.
SG11202007646UA (en) 2018-02-13 2020-09-29 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
US20210379024A1 (en) * 2018-03-14 2021-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of modulating tigit and pd-1 signalling pathways using 1,2,4-oxadiazole compounds
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
EP3810109A4 (en) 2018-05-31 2022-03-16 Peloton Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD73
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
US20220073638A1 (en) 2018-09-19 2022-03-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
JP2022501038A (ja) 2018-09-20 2022-01-06 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 凍結保存腫瘍サンプルからのｔｉｌの拡大培養
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
CN111057069B (zh) * 2018-10-16 2024-01-26 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 一种环状化合物、其应用及组合物
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
JP2022513592A (ja) 2018-11-02 2022-02-09 シャンハイ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用
BR112021008781A2 (pt) 2018-11-08 2021-08-03 Aurigene Discovery Technologies Limited combinação de inibidores de cd-47 de pequena molécula com outros agentes anticâncer
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
US20220018835A1 (en) 2018-12-07 2022-01-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
EP3897624A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sulconazole as a furin inhibitor
CA3125476A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
TW202043272A (zh) 2019-01-14 2020-12-01 美商建南德克公司 使用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗治療癌症之方法
KR20210121077A (ko) 2019-01-15 2021-10-07 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 돌연변이된 인터루킨-34 (il-34) 폴리펩티드 및 요법에서의 이의 용도
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN109824621A (zh) * 2019-03-28 2019-05-31 中国药科大学 噁二唑类和噻二唑类化合物及其制备方法和用途
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
EP3952850A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
WO2020212484A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
WO2020225077A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
BR112021022659A2 (pt) 2019-05-15 2022-03-29 Chemocentryx Inc Compostos triarílicos para o tratamento de doenças pd-l1
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
EP3986392A4 (en) 2019-06-20 2023-07-12 ChemoCentryx, Inc. COMPOUNDS FOR TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
KR20220034821A (ko) 2019-07-09 2022-03-18 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 테트라히드로피라졸로피리미디논 화합물을 포함하는 약학 조성물
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
CN114127066A (zh) 2019-07-11 2022-03-01 爱杜西亚药品有限公司 吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸2,3-双加氧酶的抑制剂
TW202115059A (zh) 2019-08-09 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽
CN111718310B (zh) * 2019-08-19 2021-06-11 中国药科大学 苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
JP2022550427A (ja) 2019-09-30 2022-12-01 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１小分子阻害剤としての化合物及びその使用
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
CA3149557A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Scott J. Balsitis Hbv vaccines and methods treating hbv
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20220363776A1 (en) 2019-10-04 2022-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
JP2022551972A (ja) 2019-10-16 2022-12-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
WO2021136354A1 (zh) 2020-01-03 2021-07-08 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
MX2022008412A (es) 2020-01-07 2022-08-08 Univ Texas Variantes de enzima que agotan metiltioadenosina/adenosina mejorada humana para terapia de cancer.
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US20210335467A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
EP4157343A2 (en) 2020-05-26 2023-04-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022052926A1 (zh) 2020-09-09 2022-03-17 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
IL302346A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Ikena Oncology Inc Combination of an AHR inhibitor with a PDX inhibitor or doxorubicin
CA3200844A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2023005570A (es) 2020-11-12 2023-05-29 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos conjugados o fusionados al dominio de union del receptor de la proteina de la espicula de sars-cov-2 y usos de los mismos con fines de vacunacion.
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
MX2023006488A (es) 2020-12-02 2023-06-20 Genentech Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial.
US20220168293A1 (en) 2020-12-02 2022-06-02 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
KR20240019283A (ko) 2021-06-11 2024-02-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Mcl-1 저해제와 항암제의 병용
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023279092A2 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2023280790A1 (en) 2021-07-05 2023-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
TW202320848A (zh) 2021-07-28 2023-06-01 美商建南德克公司 治療癌症之方法及組成物
CN117715936A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的方法和组合物
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023057548A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Ccr6 receptor modulators
TW202325278A (zh) 2021-10-26 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
TW202325271A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 Ccr6受體調節劑
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023088968A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Universal sarbecovirus vaccines
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024052356A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024115549A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl- and heteroaryl-sulfonamide derivatives as ccr8 modulators
WO2024121138A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227725A (en) 1962-04-17 1966-01-04 Union Carbide Corp Certain 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazole compounds
TW201311B (tr) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
BR0012327A (pt) * 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
MXPA02001877A (es) 1999-08-23 2002-08-20 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, un receptor para b7-4, y usos del mismo.
MXPA03008959A (es) 2001-04-02 2004-10-15 Wyeth Corp Pd-1, un receptor para b7-4 y sus usos.
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006133216A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Smithkline Beecham Corporation 4-substituted arylamine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
AU2006331731A1 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
AU2007300542B2 (en) 2006-09-25 2012-05-17 Ptc Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
AU2008266951B2 (en) 2007-06-18 2013-12-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor PD-1
JP2010532385A (ja) 2007-07-02 2010-10-07 ユ，ミン 複合的癌治療の方法、組成物および標的
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
ATE551342T1 (de) 2008-02-22 2012-04-15 Irm Llc Heterocyclische verbindungen und zusammensetzungen als c-kit- und pdgfr- kinasehemmer
WO2010033701A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Genzyme Corporation Inhibitors of sphingosine kinase 1
JP2012507563A (ja) 2008-10-30 2012-03-29 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミド含有化合物およびその使用
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011137587A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Hutchison Medipharma Limited Cytokine inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012129564A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome chymotrypsin-like inhibition using pi-1833 analogs
EP2717895A1 (en) 2011-06-08 2014-04-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic compounds for immunomodulation
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
AU2013239366A1 (en) 2012-03-29 2014-10-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating cyclic compounds from the BC loop of human PD1
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
EP2906684B8 (en) 2012-10-10 2020-09-02 Sangamo Therapeutics, Inc. T cell modifying compounds and uses thereof
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
NZ631762A (en) 2013-01-09 2017-02-24 Gilead Sciences Inc 5-membered heteroaryls and their use as antiviral agents
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
SG11201601679TA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
ES2788848T3 (es) 2013-09-06 2020-10-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
WO2016073470A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 The University Of Kansas Lkb1-ampk activators for therapeutic use in polycystic kidney disease
CA2979161A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2016142852A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EA034708B1 (ru) 2015-03-10 2020-03-10 Ауриджен Дискавери Текнолоджис Лимитед 1,2,4-оксадиазольные и тиадиазольные соединения в качестве иммуномодуляторов
WO2018047143A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Vista signaling pathway inhibitory compounds useful as immunomodulators
US20200061030A1 (en) 2016-10-20 2020-02-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of vista and pd-1 pathways
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
KR20200068659A (ko) 2017-10-11 2020-06-15 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 3-치환된 1,2,4-옥사다이아졸의 결정질 형태
JP7378394B2 (ja) 2017-11-03 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｔｉｍ－３およびｐｄ－１経路の二重阻害剤
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL268035A (en) 2019-09-26
EA201600236A1 (ru) 2016-08-31
US9233940B2 (en) 2016-01-12
AU2014316682A1 (en) 2016-04-28
JP2016532710A (ja) 2016-10-20
PH12016500406B1 (en) 2016-05-16
US20150073042A1 (en) 2015-03-12
US10590093B2 (en) 2020-03-17
MX2016002969A (es) 2016-10-07
US20230167076A1 (en) 2023-06-01
EP3041827A1 (en) 2016-07-13
CA2922607A1 (en) 2015-03-12
ES2788848T3 (es) 2020-10-23
RS57508B1 (sr) 2018-10-31
PT3041827T (pt) 2018-07-09
SG11201601682RA (en) 2016-04-28
AU2018271231A1 (en) 2018-12-13
HUE048874T2 (hu) 2020-08-28
PL3041827T3 (pl) 2018-09-28
EA030155B1 (ru) 2018-06-29
CA2922607C (en) 2022-08-30
CU20160029A7 (es) 2017-02-02
US11512060B2 (en) 2022-11-29
MY186438A (en) 2021-07-22
SI3363790T1 (sl) 2020-08-31
US20150073024A1 (en) 2015-03-12
US20210198219A1 (en) 2021-07-01
WO2015033299A1 (en) 2015-03-12
IL268035B (en) 2020-04-30
DK3363790T3 (da) 2020-04-27
HRP20200703T1 (hr) 2020-09-04
US20170101386A1 (en) 2017-04-13
LT3041827T (lt) 2018-07-25
US20190144402A1 (en) 2019-05-16
ES2675027T3 (es) 2018-07-05
AU2022241543B2 (en) 2024-05-23
CN105814028B (zh) 2018-02-16
CU24362B1 (es) 2018-10-04
US10961205B2 (en) 2021-03-30
US20200199086A1 (en) 2020-06-25
AU2022241543A1 (en) 2022-10-27
IL244314A0 (en) 2016-04-21
NZ718711A (en) 2021-10-29
US20180072689A1 (en) 2018-03-15
IL253651A0 (en) 2017-09-28
US9771338B2 (en) 2017-09-26
LT3363790T (lt) 2020-05-11
CY1122986T1 (el) 2021-10-29
CY1120899T1 (el) 2019-12-11
IL253651B (en) 2019-07-31
CN108164474B (zh) 2022-05-17
SI3041827T1 (sl) 2018-09-28
RS60317B1 (sr) 2020-07-31
JP6521977B2 (ja) 2019-05-29
BR112016004889A2 (pt) 2017-08-01
ZA201602193B (en) 2022-11-30
EP3363790B1 (en) 2020-02-19
AU2018271231B2 (en) 2020-06-25
EP3041827B1 (en) 2018-04-18
MX365218B (es) 2019-05-27
KR20160081897A (ko) 2016-07-08
AU2020239615A1 (en) 2020-10-15
BR112016004889B1 (pt) 2023-10-03
AU2014316682B2 (en) 2018-11-22
AU2020239615B2 (en) 2022-07-07
CN108164474A (zh) 2018-06-15
HRP20181052T1 (hr) 2018-09-07
HUE038169T2 (hu) 2018-09-28
US10173989B2 (en) 2019-01-08
DK3041827T3 (en) 2018-07-16
PH12016500406A1 (en) 2016-05-16
KR102362277B1 (ko) 2022-02-11
PT3363790T (pt) 2020-05-06
CN105814028A (zh) 2016-07-27
IL244314A (en) 2017-09-28
PL3363790T3 (pl) 2020-07-27
EP3363790A1 (en) 2018-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809838T4 (tr) İmmünomodülatörler olarak 1,2,4-oksadiazol türevleri.
EP3041828B1 (en) 1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives as immunomodulators
AU2014316686B2 (en) Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
WO2015036927A1 (en) Immunomodulating peptidomimetic derivatives
NZ718711B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators