ES2933820T3 - Derivados de 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-ona y compuestos relacionados como moduladores del receptor c5a para el tratamiento de la vasculitis y las enfermedades inflamatorias - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de fórmula (I) en la que el anillo A, X, Y, Z, RA, R1, R2, R3 y R4 son La presente invención describe derivados de fórmula (I), en la que el anillo A, X, Y, Z, RA, R1, R2, R3 y R4 son como se describen en la descripción y, en particular, por ejemplo, derivados de 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona y compuestos relacionados, su preparación, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su uso como productos farmacéuticos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y especialmente su uso como moduladores del receptor C5a para tratar, por ejemplo, vasculitis y enfermedades inflamatorias. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidina-5-ona y compuestos relacionados como moduladores del receptor c5a para el tratamiento de la vasculitis y las enfermedades inflamatorias
La presente invención se refiere a nuevos moduladores del receptor C5a de fórmula (I) y a dichos compuestos para su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados, incluyendo procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y su uso como moduladores del receptor C5a, especialmente en el tratamiento de enfermedades o trastornos vasculíticos, enfermedades o trastornos inflamatorios que implican la liberación de microvesículas intravasculares, enfermedades o trastornos del complejo inmunitario (CI), enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con el complemento, enfermedades o trastornos bullosos, enfermedades o trastornos relacionados con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica, enfermedades o trastornos inflamatorios del intestino y enfermedades o trastornos autoinmunes; así como en la sensibilidad de contacto o una inflamación causada por el contacto con superficies artificiales; el aumento de la activación de los leucocitos y las plaquetas (y la infiltración en los tejidos de los mismos); las secuelas patológicas asociadas a una intoxicación o una lesión tal como un traumatismo, una hemorragia, un choque, o una cirugía que incluye un trasplante; dichas secuelas incluyen la insuficiencia orgánica múltiple (MOF), el choque séptico, el choque debido a una intoxicación, o la lesión inflamatoria pulmonar aguda; secuelas patológicas asociadas a la diabetes mellitus insulinodependiente; infarto de miocardio o trombosis; edema o aumento de la permeabilidad capilar; reducción de la disfunción endotelial coronaria inducida por el bypass cardiopulmonar y/o la cardioplejía; o cáncer.
El C5aR1 (CD88) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) unido a siete transmembranas que pertenece a la familia de los similares a la rodopsina, cuyo gen está localizado en el cromosoma 19. Se acopla a Gialpha2 sensible a la toxina de la tos ferina, a Gialpha3 o a Galpha16 insensible a la toxina de la tos ferina e inicia varias vías de señalización descendentes. El C5aR1 se expresa en varios tipos de células inmunitarias incluyendo monocitos, neutrófilos, mastocitos, basófilos y eosinófilos. Además, se expresa en muchos otros tipos de células incluyendo hepatocitos, células pulmonares y endoteliales, microglía, neuronas y células glomerulares renales. Se han descrito varios ligandos que se unen al C5aR. Entre ellos se encuentran C5a, C5adesArg y C5a 1kDa. El C5a es una molécula efectora central del sistema del complemento, que a su vez es una compleja cascada enzimática que ha evolucionado para complementar de forma crucial el sistema inmunitario contra los patógenos invasores; sin embargo, un importante conjunto de pruebas demuestra que la activación inadvertida del complemento conduce a muchos trastornos inflamatorios agudos y enfermedades autoinmunes (Ricklin, D., et al. (2010) "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." Nat Immunol 11(9): 785-797) y específicamente el C5a ha demostrado estar elevado en varios de estos trastornos inflamatorios y autoinmunes. El sistema del complemento se activa a través de cuatro vías: La vía clásica, y la vía de la lectina de unión a la manosa (MBL), que es similar a la vía clásica excepto por los pasos iniciales de reconocimiento y activación que reconocen los patógenos o los complejos de anticuerpos. La vía alternativa se activa por la unión de la proteína C3 del complemento activada espontáneamente (fragmento C3b) a la superficie del patógeno. Estas tres vías conducen a la formación final de convertasas C3, que es el punto en el que convergen las 3 vías (Guo, R. F. y P. A. Ward (2005) Annu Rev Immunol 23: 821-852). Posteriormente, las convertasas C3 conducen a la formación de las anafalatoxinas C3a y C5a, junto con otras proteínas del complemento necesarias para producir el complejo de ataque a la membrana. Una cuarta vía, la vía extrínseca, implica a las proteasas plasmáticas (por ejemplo, elastasa, trombina) que actúan directamente sobre C3 o C5, lo que conduce a la posterior producción de C3a y C5a. La anafilatoxina C5a provoca el reclutamiento y la activación de las células inflamatorias del sistema innato y adaptativo, en parte mediante el aumento de la expresión de las moléculas de adhesión celular, la liberación de enzimas con base en gránulos, el retraso o el aumento de la apoptosis, la fagocitosis, el estallido oxidativo, la secreción y liberación de histamina y la quimiotaxis. Además, provoca la liberación de otros mediadores proinflamatorios, tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, prostaglandinas y leucotrienos) (N.S. Merle et al. (2015) "Complement System Part II: Role in Immunity." Front Immunol 6: 257), la activación de las células endoteliales y la permeabilidad vascular que puede conducir a eventos en los que al final puede producirse una microangiopatía trombótica. Por lo tanto, el C5a representa una de las moléculas inflamatorias más potentes producidas durante las respuestas inmunitarias y, debido a su biología fundamental, está potencialmente implicado en una gama muy amplia de patologías (Janeway's Immunobiology, 8a edición (2012), Kenneth Murphy, Garland Science, p. 48-72).
El C5a es fundamental para el sistema inmunitario y, como tal, es importante en aspectos clave de la inflamación y la lesión tisular. Además, existen considerables pruebas experimentales en la literatura que implican el aumento de los niveles de C5a con una serie de enfermedades y trastornos, en particular en enfermedades y trastornos autoinmunes e inflamatorios (Ricklin, D., et al. (2010) Nat Immunol 11(9): 785-797).
Existe un gran número de pruebas sobre la contribución de C5a y su receptor C5aR a las enfermedades vasculíticas, que demuestran que los niveles de C5a son elevados y dan lugar a la migración de leucocitos y a la posterior inflamación, que a su vez conduce a la eventual destrucción de las paredes de los vasos (Charles J., et al (2013) Semin Nephrol 33(6): 557-564 Vasculitis, 2a edición (2008), editado por Ball y Bridges, Oxford University Press, pp 47­ 53 Huang, Y. M., et al. (2015) Arthritis Rheumatol 67(10): 2780-2790 Kallenberg, C. G. y P. Heeringa (2015) Mol Immunol 68(1): 53-56). La inhibición del C5aR con un antagonista del C5aR fue eficaz para mejorar NCGN inducida por la anti-mieloperoxidasa (MPO) en ratones que expresan el receptor humano de C5a (Xiao, H. et al (2014) J Am Soc Nephrol 25(2): 225-231) y se confirmó su eficacia en un ensayo de fase II en pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02222155). Por tanto, un antagonista de C5a puede ser útil para tratar enfermedades vasculíticas tal como la vasculitis asociada a ANCA, la vasculitis leucoclástica, la granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica, el síndrome de Churg-Strauss, la púrpura de Henoch-Schonlein, la poliateritis nodosa, la glomerulonefritis rápidamente progresiva (RPGN), la crioglobulinemia, la arteritis de células gigantes (ACG), la enfermedad de Behcet y la arteritis de Takayasu (TAK).
El C5a se genera cuando la sangre humana entra en contacto con superficies artificiales, tal como en los procedimientos de bypass cardiopulmonar y hemodiálisis, por ejemplo, en la superficie artificial de la máquina cardiopulmonar en asociación con la cirugía vascular, tal como el injerto de bypass de la arteria coronaria o el reemplazo de la válvula cardíaca, o en las superficies de una máquina de diálisis renal (Howard, R. J., et al. (1988) Arch Surg 123(12): 1496-1501 Kirklin, J. K., et al. (1983) J Thorac Cardiovasc Surg 86(6): 845-857 Craddock, P. R., et al. (1977) J Clin Invest 60(1): 260-264 Craddock, P. R., et al. (1977) N Engl J Med 296(14): 769-774) o en asociación con el contacto con otros vasos artificiales o superficies de contenedores (por ejemplo, dispositivos de asistencia ventricular, máquinas de corazón artificial, tubos de transfusión, bolsas de almacenamiento de sangre, plasmaféresis, plaquetoféresis y similares). Los antagonistas del C5aR podrían ser útiles para prevenir las consecuencias nocivas de la sensibilidad de contacto y/o la inflamación causada por el contacto con superficies artificiales. Además, puede ser útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios que implican la liberación de microvesículas intravasculares, tal como por ejemplo la microangiopatía trombótica y la anemia de células falciformes (Zecher, D., et al. (2014) Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2): 313-320). Un antagonista del C5aR también podría resultar útil en ciertas enfermedades hemotológicas que se asocian a la activación de los sistemas de coagulación y fibrinolítico, la coagulación intravascular diseminada (CID), la anemia perniciosa, la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) caliente y fría, el síndrome antifosfolípido y sus complicaciones asociadas, la trombosis arterial y venosa, complicaciones del embarazo tales como el aborto recurrente y la muerte fetal, la preeclampsia, la insuficiencia placentaria, la restricción del crecimiento fetal, la remodelación cervical y el parto prematuro, la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y las reacciones alérgicas a las transfusiones. El anticuerpo humanizado específico de C5, eculizumab, está aprobado para la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) (Wong EK, Kavanagh D, Transl Res. (2015) 165(2):306-20) y ha demostrado ser eficaz en el trasplante renal, tal como el rechazo agudo del aloinjerto renal mediado por anticuerpos y la enfermedad de la aglutinina fría, lo que respalda un posible papel de los antagonistas del C5aR en estas enfermedades.
En la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica se ha descrito que el C5a tiene una función importante. El agotamiento del complemento redujo el tamaño del infarto de miocardio en ratones (Weisman, H. F., T. et al. (1990) Science 249(4965): 146-151 De Hoog, V. C., et al. (2014) Cardiovasc Res 103(4): 521-529) y el tratamiento con anticuerpos anti-C5a redujo la lesión en un modelo de rata de isquemia-reperfusión del miembro posterior (Bless, N. M., et al. (1999) Am J Physiol 276(1 Pt 1): L57-63). La lesión por reperfusión durante el infarto de miocardio también se redujo notablemente en los cerdos que fueron tratados de nuevo con una IgG monoclonal anti-C5a (Amsterdam, E. A., et al. (1995) Am J Physiol 268(1 Pt 2): H448-457). Un antagonista del C5aR humano recombinante reduce el tamaño del infarto en un modelo porcino de revascularización quirúrgica (Riley, R. D., et al. (2000) J Thorac Cardiovasc Surg 120(2): 350-358) proporcionando pruebas de la utilidad de un antagonista del C5aR en estas enfermedades. Además, las enfermedades relacionadas con la lesión por isquemia/reperfusión, tal como las derivadas de los trasplantes, incluyendo el de órganos sólidos, en las que se ha demostrado que la C5a desempeña un papel importante (Farrar, C. A. y S. H. Sacks (2014) Curr Opin Organ Transplant 19(1): 8-13), podrían beneficiarse de un antagonista del C5aR, al igual que los síndromes relacionados, tal como la lesión por reperfusión isquémica, la colitis isquémica y la isquemia cardíaca (Mueller, M., et al. (2013) Immunobiology 218(9): 1131-1138).
Además, las enfermedades en las que el complemento desempeña un papel, tal como la trombosis coronaria (Distelmaier, K., et al. (2009) Thromb Haemost 102(3): 564-572), la oclusión vascular, la reoclusión vascular postquirúrgica, la aterosclerosis, la lesión traumática del sistema nervioso central, la cardiomiopatía arritmogénica (Mavroidis, M., et al. (2015) Basic Res Cardiol 110(3): 27) y la enfermedad de Gaucher (Pandey et al. (2017) Nature 543: 108-112) también podría beneficiarse de un antagonista del C5aR. Así, los moduladores de C5aR pueden utilizarse de forma preventiva en un paciente con riesgo de infarto de miocardio o trombosis (es decir, un paciente que tiene uno o más factores de riesgo reconocidos de infarto de miocardio o trombosis, tal como, por ejemplo, la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, los antecedentes previos o genéticos de infarto de miocardio o trombosis) para reducir el riesgo de infarto de miocardio o trombosis.
El C5a provoca un aumento de la permeabilidad capilar y del edema, la activación de leucocitos y plaquetas y la infiltración en los tejidos, así como la broncoconstricción (Sarma, J. V. y P. A. Ward (2012) Cell Health Cytoskelet 4: 73-82 Czermak, B. J., et al. (1998) J Leukoc Biol 64(1): 40-48). Se ha demostrado que la administración de un anticuerpo monoclonal anti-C5a reduce la disfunción endotelial coronaria inducida por el bypass cardiopulmonar y la cardioplejía (Tofukuji, M., et al. (1998) J Thorac Cardiovasc Surg 116(6): 1060-1068).
El C5a y su receptor también están implicados en la patogénesis del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (Hammerschmidt, D. E., et al. (1980) Lancet 1(8175): 947-949), el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) (Marc, M. M., et al. (2004) Am J Respir Cell Mol Biol 31(2): 216-219), y la insuficiencia orgánica múltiple (MOF) (Huber-Lang, M., et al. (2001) "Role of C5a in multiorgan failure during sepsis." J Immunol 166(2): 1193-1199 Heideman, M. y T. E. Hugli (1984) J Trauma 24(12): 1038-1043;). El C5a aumenta la producción por parte de los monocitos de dos importantes citoquinas proinflamatorias, el TNF-a y la IL-I, que contribuyen a la patología de estas enfermedades. También se ha demostrado que el C5a desempeña un papel importante en el desarrollo de lesiones tisulares, y en particular de lesiones pulmonares, en modelos animales de choque séptico (Smedegard, G., et al. (1989) Am J Pathol 135(3): 489-497 Unnewehr, H., et al. (2013) J Immunol 190(8): 4215-4225). En modelos de sepsis con ratas, cerdos y primates no humanos, los anticuerpos anti-C5a administrados a los animales antes del tratamiento con endotoxina o E. coli dieron lugar a una disminución de las lesiones tisulares, así como de la producción de IL-6 (Hopken, U., et al. (1996) Eur J Immunol 26(5): 1103-1109 Stevens, J. H., et al. (1986) J Clin Invest 77(6): 1812-1816). Se ha demostrado que la inhibición de C5a con anticuerpos policlonales anti-C5a mejora significativamente las tasas de supervivencia en un modelo de ligadura/punción cecal de sepsis en ratas (Czermak, B. J., et al. (1999) Nat Med 5(7): 788-792). En el mismo modelo de sepsis, se demostró que los anticuerpos anti-C5a inhiben la apoptosis de los timocitos (Guo, R. F. , et al. (2000) J Clin Invest 106(10): 1271-1280). Los anticuerpos anti-C5a también fueron protectores en un modelo de lesión pulmonar por factor de veneno de cobra en ratas, y en la lesión pulmonar inducida por complejos inmunes (Mulligan, M. S., et al. (1996) J Clin Invest 98(2): 503-512). La importancia del C5a en la lesión pulmonar mediada por complejos inmunes también se demostró en el ratón (Bozic, C. R., et al. (1996) Science 273(5282): 1722-1725). Por lo tanto, un antagonista del C5aR podría ser beneficioso en muchos trastornos inflamatorios y afecciones relacionadas, tales como la neutropenia, la sepsis, el choque séptico, los accidentes cerebrovasculares y la inflamación asociada a las quemaduras graves (Hoesel, L. M., et al. (2007) J Immunol 178(12): 7902-7910), la osteoartritis (Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), así como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (adulto), el trastorno obstructivo pulmonar crónico (EPOC), el asma bronquial (Pandey, M. K. (2013) Curr Allergy Asthma Rep 13(6): 596-606), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el rechazo de injertos de tejidos, el rechazo hiperagudo de órganos trasplantados y otros similares, y el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS). Además, los antagonistas de los C5aR pueden ser beneficiosos en el tratamiento de las secuelas patológicas asociadas a la diabetes mellitus insulinodependiente, tal como la enfermedad renal diabética (Li, L., et al. (2015) Metabolism 64(5): 597-610), la retinopatía diabética (Cheng, L., et al. (2013). Invest Ophthalmol Vis Sci 54(13): 8191­ 8198), nefropatía lúpica (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), la nefritis de Heyman, nefritis membranosa y otras formas de glomerulonefritis tal como la glomerulopatía C3, incluyendo la enfermedad de depósitos densos (DDD) (Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrol (2014) 9: 1876-1882). Además, el compuesto eculizumab ha demostrado tener una utilidad potencial para el tratamiento de la neuromielitis óptica.
Los antagonistas del C5aR redujeron sustancialmente la afluencia total de células (60%), neutrófilos (66%) y eosinófilos (65%) inducida por la ovoalbúmina (OVA) en las muestras de líquido de lavado, lo que sugiere que el bloqueo del C5aR podría representar un nuevo agente terapéutico para reducir los resultados asmáticos (Staab, E. B., et al. (2014) Int Immunopharmacol 21(2): 293-300).
El sistema del complemento y, en particular, el C5a contribuyen al desarrollo de muchas enfermedades bullosas, entre otras cosas, a través de la activación de las células innatas, incluyendo los mastocitos y los neutrófilos (por ejemplo, el penfigoide bulloso, la adquisición bullosa, el pénfigo foliáceo y el pénfigo vulgar). Se cree que el desprendimiento de los queratinocitos basales epidérmicos de la membrana basal subyacente está causado por autoanticuerpos contra los queratinocitos de la membrana basal cutánea, lo que da lugar a ampollas y a una gran afluencia de neutrófilos tanto en las capas dérmicas superiores como dentro de las cavidades de las ampollas. En modelos experimentales, la reducción de neutrófilos o la ausencia de complemento (total o selectivo C5) puede inhibir la formación de ampollas subepidérmicas (Heimbach, L., et al. (2011) J Biol Chem 286(17): 15003-15009 Gammon, W. R. (1989) Immunol Ser 46: 509-525). Recientemente se ha demostrado que la inhibición de los C5a puede ser beneficiosa para el tratamiento de la hidradenitis supurativa, en la que un anticuerpo contra los C5a humanos mejoró los resultados de los pacientes en un ensayo clínico de fase II abierto. Por lo tanto, un antagonista del receptor C5a puede ser útil en las enfermedades bullosas.
Se cree que el complemento es importante en la patología de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y se ha descubierto que el C5aR se expresa en las células epiteliales del colon. (Cao, Q., et al. (2012) Am J Physiol Cell Physiol 302(12): C1731-1740). Además, la inhibición farmacológica de la actividad de los C5a mediante el PMX205, un antagonista peptídico de los C5aR, es eficaz para prevenir la colitis inducida por el DSS, lo que aporta más pruebas de que la focalización en el CD88 en pacientes con síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedad inflamatoria intestinal (Johswich, K., et al. (2009) Inflamm Bowel Dis 15(12): 1812-1823) podría ser de beneficio terapéutico (Woodruff, T. M., et al. (2003) J Immunol 171(10): 5514-5520 Jain, U., et al. (2013) Br J Pharmacol 168(2): 488-501).
Hay un conjunto de pruebas que sugieren un papel para el C5a y su receptor en las patologías del SNC. La expresión de C5aR está regulada en los astrocitos reactivos, la microglía y las células endoteliales en el sistema nervioso central humano inflamado (O'Barr, S. A., et al. (2001) J Immunol 166(6): 4154-4162 Gasque, P., et al. (1997) Am J Pathol 150(1): 31-41) y se ha informado de que el C5a está implicado en la patogénesis de muchas enfermedades neurodegenerativas, tal como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Mantovani, S., et al. (2014) J Neuroimmunol 276(1-2): 213-218 Humayun, S., et al. (2009) J Neuroimmunol 210(1-2): 52-62 Woodruff, T. M., et al. (2008) J Immunol 181(12): 8727-8734), la enfermedad de Alzheimer (Fonseca, M. I., et al. (2013) J Neuroinflammation 10: 25 Ager, R. R., et al. (2010) J Neurochem 113(2): 389-401), la enfermedad de Parkinson (Wang, X. J., et al. (2007) Neurochem Int 50(1): 39-50) y la enfermedad de Huntington (Singhrao et al. (1999) Neurología Experimental 159, 362-376). Además, el C5a se encuentra elevado en el CSF de los pacientes con síndrome de Guillain-Barre (Hartung, H. P., et al. (1987) Neurology 37(6): 1006-1009; Wakerley, B. R. y N. Yuki (2015) Expert Rev Neurother 15(8): 847-849) y un anticuerpo anti C5 resultó ser eficaz para reducir la neuropatía en el ratón (Halstead, S. K., et al. (2008) Brain 131 (Pt5): 1197­ 1208 Basta, M. y D. R. Branch (2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1: 87-88). Asimismo, la inhibición del receptor C5a alivia el lupus experimental del CNS (Zwirner, J., et al. (1999) Mol Immunol 36(13-14): 877-884 Jacob, A., B. Hack, et al. (2010) J Neuroimmunol 221(1-2): 46-52). Por lo tanto, los antagonistas de C5aR proporcionados en el presente documento pueden ser para tratar la ELA, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y también el deterioro de la función cognitiva asociado a la cirugía de bypass cardiopulmonar y procedimientos relacionados, además de la afectación del sistema nervioso central en enfermedades tal como SLE, el síndrome de Sjogren y los perfiles inmunológicos asociados.
En muchas enfermedades autoinmunes se encuentran depósitos de inmunocomplejos (IC) que contienen inmunoglobulina G. Estos contribuyen a la fisiopatología de las enfermedades que se manifiestan frecuentemente en diferentes órganos del cuerpo, tales como los riñones, el corazón, los pulmones, el hígado, los vasos sanguíneos, el sistema nervioso y la piel. Existen numerosas enfermedades de IC de este tipo y algunos ejemplos son el lupus eritematoso sistémico (SLE), la crioglobulinemia, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjogren (Lawley, T. J., et al. (1979) J Immunol 123(3): 1382-1387), el síndrome de Goodpasture (enfermedad de anticuerpos basales antiglomerulares) y la hipersensibilidad. Se sabe que los complejos inmunitarios inducen a las convertasas C5 que conducen a la producción de C5a, lo que posteriormente contribuye a estas enfermedades (Karsten, C. M. y J. Kohl (2012) Immunobiology 217(11): 1067-1079). En modelos animales que reproducen los mecanismos de activación del complemento por IC, se ha demostrado que el C5aR desempeña un papel importante. Los estudios demuestran que los ratones deficientes en C5aR y el uso de un antagonista péptido de C5aR dan lugar a la protección de la lesión tisular inducida por los IC. (Strachan, A. J., et al. (2000) J Immunol 164(12): 6560-6565 Kohl, J. y J. E. Gessner (1999) Mol Immunol 36(13-14): 893-903 Baumann, U., et al. (2000) J Immunol 164(2): 1065-1070). Por lo tanto, los inhibidores del C5aR podrían ser útiles para tratar enfermedades de IC, incluyendo las enfermedades autoinmunes de la artritis reumatoide (Jose, P. J., et al. (1990) Ann Rheum Dis 49(10): 747-752 Grant, E. P., et al. (2002) J Exp Med 196(11): 1461-1471 Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412)), la osteoartritis, lupus eritematoso sistémico (Porcel, J. M., et al. (1995) Clin Immunol Immunopathol 74(3): 283-288 Pawaria, S., et al. (2014) J Immunol 193(7): 3288-3295), la nefritis lúpica (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), la glomerulonefritis lúpica y nefropatía IgA (Liu, L., et al. (2014) J Clin Immunol 34(2): 224-232), la nefritis de Heyman, nefritis membranosa y otras formas de glomerulonefritis, vasculitis, dermatomiositis (Fiebiger, E., et al. (1998) J Clin Invest 101(1): 243-251), el pénfigo, la esclerosis sistémica (esclerodermia) (Sprott, H., et al. (2000) J Rheumatol 27(2): 402-404), asma bronquial, estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, síndrome de Goodpasture (y glomerulonefritis y hemorragia pulmonar asociadas) (Ma, R., et al. (2013) J Clin Immunol 33(1): 172-178), la inmunovasculitis y las microangiopatías trombóticas mediadas por el complemento, incluyendo el síndrome urémico hemolítico atípico (Song, D., et al. (2015) Am J Reprod Immunol 74(4): 345-356 Davin, J. C., N. C. van de Kar (2015) Ther Adv Hematol 6(4): 171-185), la crioglobulinemia mixta, la dermatitis atópica (Neuber, K., R. et al. (1991) Immunology 73(1): 83-87; Dang, L., et al. (2015) Mol Med Rep 11(6): 4183-4189), y la urticaria crónica (Kaplan, A. P. (2004) J Allergy Clin Immunol 114(3): 465­ 474 Yan, S., et al. (2014) J Dermatol Sci 76(3): 240-245). Además, el compuesto eculizumab ha demostrado tener una utilidad potencial para el tratamiento de la miastenia gravis y el síndrome antifosfolípido.
El C5a está presente en las placas psoriásicas y también se ha informado de la expresión del C5aR en la psoriasis, donde las células T, los neutrófilos, los mastocitos y las células dendríticas participan en la patogénesis de la enfermedad y son quimiotácticos al C5a (Diani, M., G. Altomare y E. Reali (2015) Autoimmun Rev 14(4): 286-292). La acumulación de neutrófilos bajo el estrato córneo se observa en las zonas altamente inflamadas de las placas psoriásicas, y los extractos de lesiones psoriásicas (escamas) contienen niveles muy elevados de C5a y presentan una potente actividad quimiotáctica hacia los neutrófilos, efecto que puede inhibirse mediante la adición de un anticuerpo C5a. Además, las células T y los neutrófilos son quimioatraídos por el C5a en determinadas condiciones (Nataf, S., et al. (1999) J Immunol 162(7): 4018-4023 Tsuji, R. F., et al. (2000) J Immunol 165(3): 1588-1598 Werfel, T., et al. (1997) Arch Dermatol Res 289(2): 83-86 Mrowietz, U., et al. (2001) Exp Dermatol 10(4): 238-245), lo que significa que los antagonistas del C5aR pueden ser beneficiosos para el tratamiento de la psoriasis. Además, el complemento se ha implicado en la patogénesis del glaucoma (Howell et al. (2011), J. Clin. Invertir. 121(4): 1429­ 1444). Además, existen pruebas experimentales que sugieren un papel beneficioso de los antagonistas del C5aR en el tratamiento del cáncer con bloqueadores de puntos de control. Por ejemplo, se ha informado de que un anticuerpo contra el receptor C5aR (IPH5401) es eficaz en modelos murinos de cáncer (página web Innate Pharma- IPH5401, 2018; https://www.innate-pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mabZah H., et al. (2017) Oncoimmunology 6(10): e1349587; Wang Y., et al., (2016) Cancer Discovery 6(9) 1022-1035).
Así pues, se cree que el C5a y el C5aR están clínicamente implicados en enfermedades o trastornos vasculíticos, enfermedades o trastornos inflamatorios que implican la liberación de microvesículas intravasculares, enfermedades o trastornos del complejo inmunitario (IC), enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con el complemento, enfermedades o trastornos bullosos, enfermedades o trastornos relacionados con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica, enfermedades o trastornos inflamatorios del intestino y enfermedades o trastornos autoinmunes; así como en la sensibilidad de contacto o una inflamación causada por el contacto con superficies artificiales; el aumento de la activación de los leucocitos y las plaquetas (y la infiltración en sus tejidos); las secuelas patológicas asociadas a una intoxicación o a una lesión tal como un traumatismo, una hemorragia, un choque o una intervención quirúrgica que incluya un trasplante, incluyendo la insuficiencia orgánica múltiple (MOF), el choque séptico, el choque debido a una intoxicación o una lesión inflamatoria pulmonar aguda; secuelas patológicas asociadas a la diabetes mellitus insulinodependiente; infarto de miocardio o trombosis; edema o aumento de la permeabilidad capilar; reducción de la disfunción endotelial coronaria inducida por bypass cardiopulmonar y/o cardioplejía, o cáncer.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos moduladores de moléculas orgánicas pequeñas del receptor de C5a (C5aR), especialmente antagonistas del C5aR, que podrían ser útiles para inhibir eventos patógenos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR.
El documento WO2006/042102 divulga compuestos de pirrolo-piridina, pirrolo-pirimidina y compuestos heterocíclicos relacionados que actúan como moduladores de los receptores C5a del complemento de mamíferos. El documentoWo2014/134426 divulga procedimientos para tratar trastornos relacionados con PI3K5 utilizando derivados de pirazolopirimidina.
La presente invención proporciona derivados de urea cíclicos de fórmula (I) que son moduladores del receptor C5a y, por lo tanto, pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que responden al receptor C5a.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en la que
• Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH (en particular Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH);
• Y representa CR6; uno de X y Z representa NR7, O o S, y el otro de X y Z representa N; o
• Y representa N; uno de X y Z representa NR8, y el otro de X y Z representa N o CH;
anillo A representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1, en el que dicho anillo A está opcionalmente monosustituido con RA; en el que RA representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo) [preferiblemente el anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, RA está ausente)];
R1 representa fenilo; heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, disustituido o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo o (C3-6);
R2 representa al fenilo, al heteroarilo de 5 miembros o al heteroarilo de 6 miembros; en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, di-sustituido o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno;
^ (C3-6)cicloalquilo-X21-, donde X21 representa un enlace directo, -O-, o (Ci-3)alquileno-O-, y donde el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; o
^ R21aR21bN, en la que R21a y R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente hidrógeno);
R4 representa hidrógeno, o alquilo (C1.4) (especialmente hidrógeno);
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ alquilo (C1-4)monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano o RN1RN2N-, donde
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(C0-4)-, o alcoxi (C1-4)alquileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (C1-4)-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1'4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C2-4)que está di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros; o ■ RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-;
^ alquinilo (C2-5);
^ alquenilo (C2-5);
^ RN3RN4N-C(O)-(Co-4)alquileno-, donde RN3y RN4 son independientemente hidrógeno o (C1-4)alquilo;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(Co-4)alquileno-;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que RN5 y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno(C2-4)está sustituido por uno a tres halógenos;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4) está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos;
^ (C3-6)cicloalquilo-(Co-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-; o
^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo6 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y NRB,
en el que dicho anilloB está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anilloB está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)o alcoxi(C1-4); y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (C1-4)-C(o )-;
■ (C1-4)alcoxi-C(O)-;
■ (Ci-4)alquilo-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); ■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anillo0 es (C3-6)cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anillo0 está opcionalmente sustituido con un RC, en el que RC es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1_4)o fluoroalquilo (C1-4);
R6 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-4); o
^ (C3-6)cicloalquilo-(Co-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
R7 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4); o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-; y
R8 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (C3-6)cicloalquilo-(Co-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C1-4)alquileno-; o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos adicionales, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales. Los compuestos de Fórmula (II) pueden, por tanto, estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de la manera conocida por un experto en la técnica.
En caso de que un compuesto particular (o una estructura genérica) se designe como enantiómero (R) o (S) / por tener una configuración (R) o (S) absoluta, dicha designación debe entenderse como una referencia al respectivo compuesto (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso de que un centro asimétrico específico de un compuesto se designe como en configuración (R) o (S) o como en una configuración relativa determinada, dicha designación debe entenderse como referida al compuesto que se encuentra en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. Por analogía, las designaciones cis o trans (o designaciones (R*,R*)) deben entenderse en relación con el estereoisómero respectivo de la configuración relativa respectiva en forma enriquecida, especialmente en forma esencialmente pura.
El término "enriquecido", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70 % en peso, especialmente de al menos 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
El término "esencialmente puro", cuando se utiliza en el contexto de los estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención como que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de al menos el 95 % en peso, especialmente de al menos el 99% en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
En algunos casos, los compuestos de fórmula (I) pueden contener formas tautoméricas. Tales formas tautoméricas se incluyen en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, en el caso de que los presentes compuestos puedan contener anillos aromáticos heterocíclicos que contengan átomos de nitrógeno de anillo no sustituido que tengan una valencia libre tal como el triazolilo, o el pirazolilo, dichos anillos pueden estar presentes en formas tautoméricas. Por ejemplo, el grupo pirazol-3-il representa las formas tautoméricas 1H-pirazol-3-ilo y 2H-pirazol-3-ilo. Asimismo, en caso de que alguno de R5, R7, o R8 represente hidrógeno, los correspondientes compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en forma de tautómeros, por ejemplo, como es el caso de los siguientes compuestos de ejemplo: 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-(2-Metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 4-(2-ciclopropil-bencil)-6-(2-metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 4-(2-ciclopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 6-(2'-Metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-(4-Difluorometil-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 7-(2-ciclopropil-bencil)-5-(4-difluorometil-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; 5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona. Así, por ejemplo, el compuesto 6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona es una forma tautomérica de 6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona, representando ambos nombres la misma entidad química. Asimismo, el compuesto 5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona es una forma tautomérica de 5-(1-(2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)-7-(2-(trifluorometil)bencil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona, representando ambos nombres la misma entidad química.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de la fórmula (I), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido sustituidos por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los marcados con 2H(deuterio) de la Fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución del hidrógeno por el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta en, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo y/o en una reducción de las necesidades de dosificación, y/o puede dar lugar a un metabolismo modificado, lo que se traduce, por ejemplo, en un mejor perfil de seguridad. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente, o están etiquetados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de fórmula (I) no están etiquetados isotópicamente en absoluto. Los compuestos de fórmula (I) etiquetados isotópicamente pueden prepararse de forma análoga a los procedimientos descritos a continuación, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
Los grupos deuterados se denominan de la siguiente manera: por ejemplo, el grupo (1,1,2,2-2H5-etilo) denomina al residuo
Figure imgf000009_0001
En esta solicitud de patente, un enlace dibujado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
Figure imgf000009_0002
es un grupo 2-fluoro-6-metil-fenilo.
Cuando la forma plural se usa para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que indique también un único compuesto, sal o similares.
Cualquier referencia a los compuestos de fórmula (I) debe entenderse como una referencia también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y presentan mínimos efectos toxicológicos no deseados. Dichas sales incluyen sales inorgánicas u orgánicas de adición de ácidos y/o bases, dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto en cuestión. Como referencia, véase, por ejemplo "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts and Cocrystals", Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento están destinadas a aplicarse uniformemente a los compuestos de la fórmula (I) como se definen en una cualquiera de las realizaciones 1) a 44), y, mutatis mutandis, a lo largo de toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o todos los demás términos definidos en el presente documento. Si no se define explícitamente de otro modo en la respectiva realización o reivindicación, los grupos aquí definidos no están sustituidos. Siempre que un grupo acíclico o cíclico saturado contenga un heteroátomo y/o esté unido a un heteroátomo que forme parte del resto de la molécula y/o esté sustituido por un sustituyente que esté unido a través de un heteroátomo, dichos heteroátomos estarán preferentemente alejados entre sí por al menos dos átomos de carbono.
En esta solicitud, en el caso de que un determinado residuo químico se defina como opcionalmente sustituido con un determinado número de sustituyentes, esto significa que dicho residuo no está sustituido, o está sustituido con dicho número de sustituyentes como se define explícitamente.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-y)" (siendo cada uno de ellos x e y un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se ha definido antes, que contiene x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo y tert.-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso de que un grupo se denomine, por ejemplo, propilo o butilo, se entiende que es n-propilo, respectivamente n-butilo. Además, en el caso de que un grupo se denomine grupo alquilo (Cü.y), dicho grupo está ausente y cualquier valencia libre del punto de unión se llena con hidrógeno, o contiene de 1 a y átomos de carbono como se ha establecido anteriormente. Ejemplos de alquilo (C1-4)como sustituyentes de R1 son metilo e isopropilo, y además etilo. Ejemplos de alquilo (C1-4)como sustituyentes de R2 son metilo e isopropilo. Un ejemplo de alquilo (C1-4)utilizado para R3 es metilo. Un ejemplo de alquilo (C1-4)utilizado para R4 es metilo. Ejemplos de alquilo (C ^utilizados para R5 y R6 de forma independiente son metilo, etilo, isopropilo, isobutilo y tert-butilo; especialmente metilo. Un ejemplo de alquilo (C1-4)utilizado para R7 y R8 es metilo. Ejemplos de alquilo (C^utilizados para RB son metilo, l etilo, isopropilo e isobutilo.
El término "alquileno-(Cx-y)-", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido bivalentemente como se definió antes que contiene átomos de carbono de x a y. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo alquileno-(C1-y)están en disposición 1,1-diilo, en disposición 1,2-diilo, o en disposición 1,3-diilo. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo alquileno-(C2-y)están en disposición de 1,2-diilo o de 1,3-diilo. Un grupo alquileno-(Cü)está ausente y se refiere a un enlace directo, por lo que el término alquileno-(Cü.4)se refiere a un enlace directo, o alquileno-(C1-4). Un ejemplo de alquileno-(C1-4)utilizado para el enlazador XB (respectivamente, para el enlazador XB1 y XB2) es el metileno.
Los grupos enlazadores alquileno-oxi -(C1-3)alquileno-O-, tal como se utilizan, por ejemplo, en los sustituyentes cicloalquilo (C3-6)-X21-, deben leerse de izquierda a derecha, es decir, se refieren a los respectivos grupos cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C1-3)-O-. Un ejemplo de cicloalquilo (C3-6)-X21- en el que X21 es -alquileno (C1-3)-O- es ciclopropilmetoxi. Un ejemplo de alquileno R21aR21bN-(C2-3)-O es el dimetilamino-etoxi.
El término "alquinilo", usado solo o en combinación, se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de dos a cinco átomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono. El término "alquinilo (Cx-y)" (siendo x e y cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquinilo como se definió antes que contiene x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo (C2-5) contiene de dos a cinco átomos de carbono. Un ejemplo de grupo alquinilo es 1,1 -dimetil-prop-2-quinilo.
El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi (Cx-y)" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-4) significa un grupo de la fórmula alquilo(C1-4)-O- en el que el término "alquilo (C1-4)" tiene el significado dado anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi y tert.-butoxi. Se prefieren isopropoxi, etoxi y metoxi. Un ejemplo de alcoxi (C1-4)que se usa como sustituyente de R1 es metoxi. Ejemplos de alcoxi (C1-4)que se usa como sustituyentes de R2 son metoxi, etoxi, isopropoxi. Ejemplos de alcoxi (C1-4)como se utiliza para R5 que se une a alquilo (C1-4)son metoxi y etoxi.
El término "fluoroalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente que contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalquilo (Cx-y)" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilos son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoropropilo, 2,2-difluoro-1-metilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoro-2-metilo-propilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (C1), como trifluorometilo. Ejemplos de fluoroalquilo (C1-4)como sustituyentes de R1 son trifluorometilo y, además, difluorometilo. Un ejemplo de fluoroalquilo (C1-4)como sustituyente de R2 es trifluorometilo. Ejemplos de fluoroalquilo (C2-4)utilizados para R5 son 2,2-difluoro-etilo, 2,2-difluoro-propilo, 2,2-difluoro-1-metilo, 2-fluoropropilo y 2-fluoro-2-metilo-propilo. Ejemplos de fluoroalquilo (C2-4)utilizados para R7 son 2-fluoro-2-metil-propilo y 2,2-difluoropropilo. Ejemplos de fluoroalquilo (C2-4)utilizados para RB son 2-fluoroetilo y 2,2-difluoroetilo.
El término "fluoroalcoxi", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi, tal como se ha definido anteriormente, que contiene de uno a tres átomos de carbono y en el que uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. El término "fluoroalcoxi (Cx-y)" (siendo x e y cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como el definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en los que se han sustituido de uno a siete átomos de hidrógeno por flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcoxi (C1), tal como trifluorometoxi. Un ejemplo de fluoroalcoxi (C1-4) que se usa como sustituyente de R1 es trifluorometoxi. Un ejemplo de fluoroalcoxi (C1-4) como sustituyente de R2 es trifluorometoxi.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "ciano-(C1-2)alcoxi" debe leerse de izquierda a derecha, es decir, se refiere al respectivo grupo ciano-(C1-2)alquileno-O. Un ejemplo de ciano-(C1-2)alcoxi es ciano-metoxi.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo (Cx-y)" (siendo cada uno de ellos x e y un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo como se definió antes que contiene x e y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefieren ciclopropilo y ciclobutilo; especialmente ciclopropilo. Un ejemplo de cicloalquilo (C3-6)que se usa como sustituyente de R1 es ciclopropilo. Un ejemplo de cicloalquilo (C3-6)que se usa como sustituyente de R1 es ciclopropilo. Ejemplos de cicloalquilo (C3-6)como los utilizados para que R5 esté unido a alquileno (Cü-4)son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un ejemplo de cicloalquilo (C3-6)utilizado para R8 es ciclopropilo.
El término "cicloalquilo (C3-6)-O-", tal y como se utiliza, por ejemplo, en los sustituyentes cicloalquilo (C3-6)-X21-, donde X21 es -0-, se refiere a cicloalquilo (C3-6), tal y como se ha definido anteriormente, unido mediante un enlazador -O-. Ejemplos de cicloalquilo (C3-6)-O- que usan como sustituyentes de R2 son ciclopropilo-oxi y ciclobutilo-oxi.
El término "cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo como el definido anteriormente. Además, un átomo de carbono del anillo de dicho cicloalquilo puede ser sustituido por un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales grupos son especialmente los grupos cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; así como los grupos que contienen oxígeno tal como oxetanilo, tetrahidrofurano y tetrahidro-2H-piranilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6)-X21- en los que "el cicloalquilo (C3-6)contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo", tal como se utilizan para los sustituyentes de R2, son ciclopropilo, ciclopropil-oxi, ciclobutilo-oxi, oxetano-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi, tetrahidropirano-4-il-oxi, especialmente oxetano-3-il-oxi. Un ejemplo de dicho grupo como el utilizado para el anilloC es oxetan-3-ilo; en particular oxetan-3-ilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, 3-trifluorometil-oxetan-3-ilo.
El término "heterociclilo", utilizado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de forma más estrecha, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de uno a tres (especialmente uno) heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. El término "heterociclilo (Cx-y)" se refiere a un grupo heterociclilo de este tipo que contiene de x a y átomos de anillo. Los grupos heterociclilo están sin sustituir o sustituidos como se define explícitamente; en el caso de que esté presente un átomo de nitrógeno del anillo que tenga una valencia libre, dicho átomo de nitrógeno del anillo puede estar sustituido como se define explícitamente, además de otros sustituyentes (opcionales) de dicho heterociclo. Los sustituyentes oxo, si están presentes, están especialmente unidos a un átomo de carbono del anillo en posición alfa a un nitrógeno del anillo (formando así junto con el nitrógeno un grupo amida, o, en caso de que un oxígeno del anillo sea adicionalmente adyacente, un grupo carbamato, o, en caso de que el segundo nitrógeno del anillo sea adicionalmente adyacente, un grupo urea); o dos sustituyentes oxo son sustituyentes de un átomo de azufre del anillo (formando así un grupo -SO2-). Los grupos heterociclilo, tal como se utilizan para el grupo anillo6, están unidos al resto de la molécula (es decir, a XB) en un átomo de carbono del anillo, comprenden un átomo de nitrógeno del anillo sustituido NRB, en el que RB es como se define explícitamente, y están, además de RB, opcionalmente sustituidos como se define explícitamente. Ejemplos de grupos heterociclilo como los utilizados para el grupo anilloB son oxetanilo, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-piranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo; en particular oxetan-3-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo y el piperidin-4-ilo.
Ejemplos de grupos RN1RN2N- en los que RN1 yRN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N son azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y morfolin-1-ilo; en particular 3-metoxi-azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y morfolin-1-ilo.
Ejemplos del anillo A que representa "un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R " son azetidin-1,3-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo, piperidin-1,3-il, y azepan-1,4-diilo; así como los grupos sustituidos 3-metil-pirrolidin-1,3-diilo, y 4-metil-piperidin-1,4-diilo.
El sustituyente fenilo, tal como se utiliza para R1, está independientemente monosustituido, disustituido o trisustituido, especialmente monosustituido o disustituido, en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Ejemplos de ello son los grupos fenilos monosustituidos, tales como 2-metoxi-fenilo y grupos fenilo di-sustituidos tales como 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-metil-fenilo, el 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-ciano-fenilo, l 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo 2-fluoro-6-trifluorometoxifenilo, y, además, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-bromo-6-fluoro-fenilo, 2-fluoro-6-etil-fenilo, 2-fluoro-6-difluorometil-fenilo y 2-fluoro-6-ciclopropil-fenilo.
El sustituyente fenilo, tal como se utiliza para R2, está mono, di o trisustituido, especialmente mono o di-sustituido, en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los ejemplos son grupos fenilos monosustituidos, tales como 2-cloro-fenilo, 2-ciclopropilo-fenilo, 2-isopropilo-fenilo, 2-etoxifluorometilo-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-ciclopropoxi-fenilo, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenilo, 2-ciclopropilmetoxi-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo; grupos fenilos di-sustituidos tales como 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo y 2-bromo-6-trifluorometilfenilo; y grupos fenilos tri-sustituidos tales como 2,4-difluoro-6-isopropoxi-fenilo.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de uno a un máximo de tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son heteroarilo de 5 miembros tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo; y heteroarilo de 6 miembros tal como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo mencionados anteriormente no están sustituidos o están sustituidos como se define explícitamente. En el caso de que un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros esté sustituido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula, se entiende que dicho sustituyente está unido en vecindad directa con respecto al punto de unión del resto de la molécula, es decir, en una disposición relativa 1,2-. Los ejemplos de heteroarilo utilizados para el sustituyente R1 son, en particular, los heteroarilos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno, o los heteroarilos de 5 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en particular 4-cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,5-dimetil-4-ciano-pirazol-3-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-4-metil-piridin-3-ilo, 2-fluoro-4-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-4-fluoro-piridin-3-il 2-ciano-4-metil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-6-metil-pirimidina-5-ilo, 4,6-dimetoxi-pirimidina-5-ilo, y, además, 2-metoxi-4-cloro-piridin-3-ilo, 2-metoxi-4-difluorometil-piridin-3-ilo, y 2-metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-il. Los ejemplos de heteroarilo utilizados para el sustituyente R2 son especialmente los heteroarilos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno; o los heteroarilos de 5 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y otro heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en particular 4-isopropilpirimidin-5-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-deutero-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-il 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-3-il y 4-trifluorometil-tiazol-5-il. Los ejemplos de heteroarilo utilizados para el anillo0 sustituyente son, en particular, heteroarilos de 5 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno y, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como, en particular, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo; en particular 5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, 5-isopropil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo y 5-trifluorometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilo.
A continuación se presentan otras realizaciones de la invención:
2) Una segunda realización se refiere a los compuestos de acuerdo con la realización 1), donde el anillo A representa un fragmento
Figure imgf000013_0001
donde dicho anillo A se selecciona de entre azetidin-1,3-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo, piperidin-1.3- il, y azepan-1,4-diilo (notablemente el anillo A es pirrolidin-1,3-diilo, piperidin-1,4-diilo o azepan-1,4-diilo; especialmente piperidin-1,4-diilo); y donde dicho anillo A está sustituido con R1 en el átomo de nitrógeno del anillo (es decir, en la posición 1 respectiva), y opcionalmente sustituido en el átomo de carbono del anillo unido al resto de la molécula (es decir, en la posición 3 del azetidin-1,3-diilo, pirrolidin-1,3-diilo y piperidin-1.3- ilo, respectivamente, en la posición 4 de la piperidina-1,4-diilo y azepan-1,4-diilo) con RA, donde RA es alquilo (C1-4) (especialmente metilo).
En una subrealizacióon, el anillo A (donde especialmente el anillo A es piperidin-1,4-diilo) está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, el RA en el fragmento anterior está ausente y la valencia libre del átomo de carbono del anillo respectivo está saturada de hidrógeno)].
3) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), en las que el anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente [es decir, el anillo A representa un fragmento: 4567
Figure imgf000013_0002
4) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los que Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH.
En particular, esta realización abarca grupos de anillos en los que
• Y representa NR5, X representa N y Z representa CH;
• Y representa NR5, X representa CH y Z representa N; o
• Y representa NR5, X representa N y Z representa N.
5) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los que
• Y representa NR5, X representa N y Z representa CH.
6) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los que
• Y representa CR6; uno de X y Z representa NR7, O o S, y el otro de X y Z representa N. En particular, esta realización abarca grupos de anillos en los que
• Y representa CR6; X representa O y Z representa N;
• Y representa CR6; X representa S y Z representa N; o
• Y representa CR6; X representa NR7 y Z representa N; o
• Y representa CR6; X representa N y Z representaNR7.
7) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los que
Y representa CH; X representa NR y Z representa N;
Y representa CH; X representa N y Z representa NR7;
Y representa N; X representa NR8 y Z representa CH;
Y representa N; X representa CH y Z representa NR8;
Y representa N; X representa NR8 y Z representa N; o
Y representa N; X representa N y Z representa NR8.
8) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en los que
• Y representa CH; X representa N, y Z representa NR7;
• Y representa N; X representa CH, y Z representa NR8; o
• Y representa N; X representa N y Z representa NR8.
9) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa
^ fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido (notablemente mono-, o di-sustituido, especialmente mono- o di­ sustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C i-4)(especialmente metoxi); fluoroalquilo (C i-3)(especialmente trifluorometilo, ordifluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro o cloro); ciano; y cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo);
^ heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y, opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre (especialmente pirazolilo; especialmente 2H-pirazol-3-ilo) que está mono-, o di- o tri-sustituido (especialmente di- o tri-sustituido), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4)(especialmente metilo); halógeno (especialmente cloro); ciano; y cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo); o
^ heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno (especialmente piridinilo, pirimidinilo; especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidina-5-ilo) que está mono-, o di-sustituido (donde especialmente al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula; especialmente dicho heteroarilo de 6 miembros está di-sustituido en ambas posiciones o rto ), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); ciano; cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo), y, además, fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, difluorometilo).
10) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa
^ fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido (notablemente mono-, o di-sustituido, especialmente mono- o di­ sustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, o difluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro o cloro); ciano; y cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo);
^ pirazolilo (especialmente 2H-pirazol-3-ilo) que está mono-, o di- o tri-sustituido (especialmente tri-sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4) (especialmente metilo); halógeno (especialmente cloro); ciano; y cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo); o
^ piridinilo, en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo (especialmente piridin-3-ilo) que está mono-, o di-sustituido (en el que notablemente al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula; especialmente dicho piridinilo está di-sustituido en ambas posiciones orto), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4)(especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); ciano; cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo); y, además, fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo, difluorometilo);
^ pirimidinilo, en particular pirimidin-5-ilo, que está mono-, o di-sustituido (en el que, en particular, al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula; especialmente dicho pirimidinilo está di-sustituido en ambas posiciones o rto ), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); y alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi).
11) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa
^ fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido (notablemente mono-, o di-sustituido, especialmente mono- o di­ sustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, o difluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro y cloro); y ciano; ^ pirazolilo (especialmente 2H-pirazol-3-ilo) que está mono, di o trisustituido (especialmente trisustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo); y halógeno (especialmente cloro);
^ piridinilo, en particular piridin-2-ilo y piridin-3-ilo (especialmente piridin-3-ilo) que está mono-, o di-sustituido (en el que notablemente al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula; especialmente dicho piridinilo está di-sustituido en ambas posiciones orto), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C-MXespecialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); y, además, fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, difluorometilo).
12) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa
^ fenilo que está mono-, di- o tri-sustituido (notablemente mono-, o di-sustituido, especialmente mono- o di­ sustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, o difluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro y cloro); ciano; y, además, ciclopropilo;
^ piridinilo (especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo; especialmente piridin-3-ilo) que está mono-, o di-sustituido (donde especialmente al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula; especialmente dicho piridinilo está di-sustituido en ambas posiciones orto ), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4)(especialmente metilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); y, además, fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, difluorometilo) y ciclopropilo.
13) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa
^ fenilo monosustituido o disustituido, en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula (especialmente disustituido en ambas posiciones orto ), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo) alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro o cloro); ciano; y, además, fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo, difluorometilo) y ciclopropilo; o
^ piridinilo que está di-sustituido, en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula (especialmente di-sustituido en ambas posiciones orto ), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); y, además, fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo, difluorometilo).
Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 representa fenilo que está mono o di-sustituido; en los que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula;
^ en el que dicho sustituyente orto alquilo (C1-4)(especialmente metilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); halógeno (especialmente fluoro); o fluoroalquilo (C1-3) (especialmente difluorometilo); [especialmente dicho sustituyente es metilo, metoxi, fluoro o difluorometilo; en particular metilo, fluoro o difluorometilo];
^ y, si está presente, el sustituyente restante es independientemente metilo; metoxi; halógeno; o ciano;
[especialmente dicho sustituyente restante es metilo, metoxi o fluoro; en particular metilo o fluoro]; en el que especialmente dicho sustituyente restante está unido en la otra posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula.
15) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 8), en los que R1 es 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-metil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-cianofenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenilo, 4-cloro-2,5-dimeil-2H-pirazol-3-ilo, 2,5-dimetil-4-ciano-pirazol-3-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-4-metil-piridin-3-il, 2-fluoro-4-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-4-fluoro-piridin-3-ilo, 2-ciano-4-metil-piridin-3-ilo, 2,4-dimetoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-6-metil-piridin-5-ilo, o 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-ilo, y, además, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-bromo-6-fluoro-fenilo, 2-fluoro-6-difluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-ciclopropil-fenilo, 2-metoxi-4-cloro-piridin-3-ilo, 2-metoxi-4-difluorometil-piridin-3-ilo, o 2-metoxi-4-trifluorometil-piridin-3-il [especialmente R1 es 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-metil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-ciano-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenilo, 2-metil-4-metil-piridin-3-ilo, o 2-ciano-4-metil-piridin-3-ilo; o R1 es 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-bromo-6-fluorofenilo, 2-fluoro-6-difluorometilo-fenilo, 2-fluoro-6-ciclopropilo-fenilo, 2-metoxi-4-cloro-piridin-3-ilo, 2-metoxi-4-difluorometilo-piridin-3-ilo, o 2-metoxi-4-trifluorometilo-piridin-3-ilo].16
16) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en los que R2 representa fenilo, heteroarilo de 5 miembros (especialmente heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y otro heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; especialmente tiazolilo); o heteroarilo de 6 miembros (especialmente heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; especialmente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo); donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, independientemente es mono-, o di-, o tri-sustituido (notablemente mono­ , o di-sustituido, especialmente mono-, o di-sustituido donde al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4)(especialmente metilo, isopropilo)
^ alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi);
^ fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo);
^ fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi);
^ halógeno (especialmente bromo, cloro, flúor);
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; [especialmente dicho grupo cicloalquilo (C3-6)-X21- es ciclopropilo, ciclopropil-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi]; y
^ R21aR21bN-, donde R21a and R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
[especialmente dicho grupo R21aR21bN-es dimetilamino, metilamino];
en el que preferentemente dicho sustituyente en posición orto, si está presente, es alquilo (C1-4), alcoxia (C1-4), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxia (C1-3), o cicloalquilo (C3-6)-X21- (especialmente dicho sustituyente orto es trifluorometilo); y los otros sustituyentes, si están presentes, se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxia (C1-4), halógeno y R21aR21bN-.
17) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en los que R2 representa
• fenilo; en el que dicho fenilo está mono-, o di-, o tri-sustituido (especialmente mono-, o di-sustituido, especialmente mono-, o di-sustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4)(especialmente metilo, isopropilo)
^ alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi);
^ fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo);
^ fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi);
^ halógeno (especialmente bromo, cloro, fluoro); y
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; [especialmente dicho grupo cicloalquilo (C3-6)-X21- es ciclopropilo, ciclopropilo-oxi, oxetan-3-il-oxi, ciclopropilo-metoxi];
en el que preferentemente dicho sustituyente en posición orto, si está presente, es alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), o cicloalquilo (C3-6)-X21-(especialmente dicho sustituyente orto es trifluorometilo); y los otros sustituyentes, si están presentes, se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y halógeno; o
• heteroarilo de 5 miembros que contenga uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo y otro heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre (especialmente tiazolilo; especialmente tiazol-5-ilo); en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está mono o di-sustituido (especialmente di-sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4)(especialmente metilo, isopropilo)
^ fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo); y
^ cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo); o
• heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno (especialmente piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; especialmente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimid-5-ilo o pirazin-2-ilo); en el que dicho heteroarilo de 6 miembros está independientemente mono- o disustituido (especialmente mono- o disustituido, especialmente mono-o disustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4)(especialmente metilo, isopropilo)
^ alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi);
^ fluoroalquilo (Ci-3)(especialmente trifluorometilo);
^ halógeno (especialmente cloro, fluoro); y
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; [especialmente dicho grupo cicloalquilo (C3-6)-X21- es ciclopropoxi, oxetano-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi];
^ R21aR21bN-, en el que R21a y R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
[especialmente dicho grupo R21aR21bN-es dimetilamino, metilamino];
en el que preferentemente dicho sustituyente en posición orto, si está presente, es fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), y los otros sustituyentes, si están presentes, se seleccionan de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4), halógeno y R21aR21bN-.
18) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en los que R2 representa
• fenilo; en el que dicho fenilo está mono- o disustituido (en particular mono-, especialmente monosustituido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4) (especialmente isopropilo);
^ alcoxi (C1-4)(especialmente, etoxi, isopropoxi);
^ fluoroalquilo (C^Xespecialmente trifluorometilo);
^ fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi);
^ halógeno (especialmente cloro, fluoro); y
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; [especialmente dicho grupo cicloalquilo (C3-6)-X21- es ciclopropoxi, oxetano-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi];
en el que preferentemente dicho sustituyente en posición orto, si está presente, es alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), o cicloalquilo (C3-6)-X21-(especialmente dicho sustituyente orto es trifluorometilo); o
• heteroarilo de 6 miembros que contenga uno o dos átomos de nitrógeno (en particular piridinilo; especialmente piridin-2-ilo); en el que dicho heteroarilo de 6 miembros está independientemente mono- o disustituido (en particular mono- o disustituido, especialmente mono- o disustituido en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi);
^ fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo);
^ halógeno (especialmente cloro, fluoro); y
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; [especialmente dicho grupo cicloalquilo (C3-6)-X21- es ciclopropoxi, oxetano-3-il-oxi, ciclopropil-metoxi];
en el que preferentemente dicho sustituyente en posición orto, si está presente, es fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo); y el otro sustituyente, si está presente, se selecciona de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y halógeno.
19) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 15), en los que R2 es 2-cloro-fenilo, 2-ciclopropil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-ciclopropoxi-fenilo, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenilo, 2-ciclopropilmetoxi-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-bromo-6-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2,4-difluoro-6-isopropoxi-fenilo, 4-isopropil-pirimid-5-ilo, 3-trifluorometilpirazina-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-3-il o 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il [especialmente 2- cloro-fenilo, 2-ciclopropil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-ciclopropoxi-fenilo, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenilo, 2-ciclopropilmetoxi-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, o 6-metoxi-3- trifluorometil-piridin-2-il; en particular 2-trifluorometil-fenilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo].
20) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 19), en los que R3 representa hidrógeno o metilo (especialmente hidrógeno).
21) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 20), en los que R4 representa hidrógeno o metilo (especialmente hidrógeno).
22) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C-m ) (especialmente metilo);
^ alquilo (Ci-4)monosustituido con alcoxi (Ci-4)(especialmente metoxi, etoxi), o ciano;
^ alquilo (C2-4)monosustituido con hidroxi o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(C0-4)-, o alcoxi (Ci-4)alquileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (Ci -4)-C(0)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C3-4)que está disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN11RN12N-, en el que RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo (C-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquinilo (C2-5);
^ alquenilo (C2-5);
^ RN3RN4N-C(O)-(Ci-4)alquileno-, donde RN3 y RN4 son independientemente hidrógeno o (Ci-4)alquilo;
^ (Ci-4)alcoxi-C(O)-(Co-4)alquileno-;
^ (Ci-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que RN5 y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)
^ (Ci-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno(C2-4)está sustituido por uno a tres halógenos;
^ (Ci-4)alcoxi-C(O)-NH-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4) está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metilo, nitro o alcoxi (Ci -4)-C(0)-NH-; o
^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-(especialmente metileno); y en el que el anillo6 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heterómero del anillo que es O, o NRB, en el que dicho anillo6 está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anillo6 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4) (especialmente metilo) o alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (Ci -4)-C(o )-;
■ (Ci-4)alcoxi-C(O)-;
■ (Ci-4)alquilo-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9Rn10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es (C3-6)cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un RC, en el que RC es alquilo (Ci-4)o fluoroalquilo (C1.4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S (especialmente heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (Ci-4)o fluoroalquilo (C1-4).
23) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C-m );
^ alquilo (Ci-4)monosustituido con alcoxi (Ci-4)(especialmente metoxi, etoxi), o ciano;
^ alquilo (C2-4)monosustituido con hidroxi o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, o alcoxi (Ci-4)alquileno2-4-(C );
■ RN1 representa alquilo (Ci -4)-C(0)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C3-4)que está disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN11RN12N-, en el que RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo (Ci-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquenilo (C2-5);
^ (Ci-4)alcoxi-C(O)-(Co-4)alquileno-;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metilo, nitro o alcoxi (Ci -4)-C(0)-NH-;
^ anilloB1-XB1-; en el queXB1 es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-(especialmente metileno); y en el que el anilloB1 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es O (especialmente oxetanilo), en el que dicho anilloB1 está unido a XB1 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anilloB1 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)(especialmente metilo) o alcoxi (C1_4)(especialmente metoxi); o
^ anilloB2-XB2-; en el que XB2 es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-(especialmente metileno); y en el que anilloB2 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un anillo de heteroátomo que es NRB (especialmente azetidinilo, o pirrolidinilo), en el que dicho anilloB2 está unido a XB2 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anilloB2 está opcionalmente sustituido por un sustituyente oxo, o por uno o dos sustituyentes fluorados; y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (Ci -4)-C(o )-;
■ alcoxi (Ci -4)-C(0)-;
■ alquilo (Ci-4)-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9Rn10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un RC, en el que RC es alquilo (C--4)o fluoroalquilo (C1.4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S (especialmente heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (Ci-4)o fluoroalquilo (C1-4).
24) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
^ alquilo (C i-4)monosustituido con alcoxi (Ci-4)(especialmente metoxi, etoxi), o ciano;
^ alquilo (C2-4)que es monosustituido con hidroxi;
^ fluoroalquilo (C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-propilo);
^ alquenilo (C2-5);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(Cü-4)alquileno-;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, y metilo; [especialmente dicho cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)- es ciclopropilo];
^ anilloB1-XB1-; en el que XB1 es un enlace directo o metileno; y en el que el anillo61 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es O (especialmente oxetanilo), en el que dicho anillo61 está unido a XB1 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo61 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, fluoro o alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
^ anilloB2-XB2-; en el que XB2 es un enlace directo, o metileno; y en el que el anillo62 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heterómero de anillo que es NRB (especialmente azetidinilo, o pirrolidinilo), en el que dicho anillo6 está unido a XB2 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo62 está opcionalmente sustituido por un sustituyente oxo, o por dos sustituyentes fluorados; y en el que
R6 representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ (C i-4)alcoxi-C(O)-;
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es cicloalquilo (C3-6)que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un metilo; o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S (especialmente oxadiazolilo), en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C<1).
■ [R5 representa especialmente el alquilo (^^(especia lm ente el metilo); fluoroalquilo (C2-4)(especialmente 2,2-difluoro-propilo); o cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro y metilo;
[especialmente el ciclopropilo]; los ejemplos de dichos sustituyentes R5 son especialmente metilo, ciclopropilo y 2,2-difluoro-propilo].
25) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa
^ alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
^ alquilo (C1-4)monosustituido con alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi, etoxi), o ciano;
^ alquilo (C2-4)monosustituido con hidroxi o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(C0-4)-, o alcoxi (C1-4)alquileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (C1-4)-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1'4);
^ alquilo (C3-4)que está disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN11RN12N-, en el que RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, y metilo [especialmente dicho cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)- es ciclopropilo].
[Ejemplos de estos sustituyentes son metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianopropilo, 1-ciano-1-metilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metilo-propilo, 2-hidroxi-1,1 -dimetilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-(3-metoxi-azetidina-1-il)-etilo, 2-pirrolidina-1 -il-etilo, 2-piperidina-1-iletilo, 2-(4-metil-piperazina-1-il)-etilo, 2-morfolina-4-il-etilo, 2-aminoetilo, 2-amino-propilo, 2-amino-1-metilo, 2-metilamino-etilo, 3-amino-2-metil-propilo, 2-amino-1,1-dimetil-etilo, 2-amino-2-metil-propilo, 2-ciclopropilamino-etilo, ciclopropilmetilamino-etilo, 2-(isopropilmetilamino)-etilo, 2-[(metoxietil)-metilamino]-etilo, C(O)NH-CH2CH2-, 2-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 2-(2-nitro-fenil-sulfonilamino)-2-metil-prop-1-ilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 2-dimetilamino-3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propilo, 3-metoxi-2-hidroxi-propilo y, además, ciclopropilo. Se prefieren metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianopropilo, metoximetilo, etoximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-metilo-propilo, 2-hidroxi-1,1-dimetilo-etilo, 2-hidroxi-2-metilopropilo, 3-metoxi-2-hidroxi-propilo, 3-metoxi-2-hidroxi-propilo, 2-(3-metoxi-azetidina-1-il)-etilo, 2-pirrolidina-1-il-etilo-, 2-piperidina-1-il-etilo-, 2-morfolina-4-il-etilo, 2-cidopropilmetilamino-etilo, 2-[(2-metoxi-etil)-metilamino]-etilo, 2-(4-clorofenil-sulfonilamino)-2-metil-prop-1-ilo, y, además, ciclopropilo].
26) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa fluoroalquilo (C2-4) (especialmente 2,2-difluoro-etilo, 2,2-difluoro-propilo, 2,2-difluoro-1-metilo, 2-fluoropropilo, 2-fluoro-2-metilo-propilo; en particular 2,2-difluoro-propilo).
27) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa alquinilo (C2-5) (especialmente 1,1 -dimetil-prop-2-inilo).
28) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5representa alquenilo (C2-4) (especialmente isopropenilo, 2-metil-propenilo o 2-metil-alilo).
29) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa alquileno RN3RN4N-C(O)-(Cü.4)-, en el que RN3 y RN4 son independientemente hidrógeno o alquilo (^^(especia lm ente CH3)2N-C(O)-, (isobutil)(metil)N-C(O)-, H2N-C(O)CH2-, H2N-C(O)-CH(CH3)-, (CHs)2N-C(O)-CH2-o H2N-C(O)-C(CH3)2-).
30) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa alcoxi (C1-4)-C(O)-alquileno(Co-4)-; alcoxi (C1-4)-C(O)-alquileno (C2-4)-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que RN5y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)(especialmente (CH3)2CH-O-C(O)-, (CH3)2CHCH2-O-C(O)-, CH3O-C(O)-CH2-, H3CO-C(O)-C(CH3)2-, HaCO-C(O)-CH(CH3)CH2- y CH3O-C(O)-CH[N(CH3)2]-CH2).
31) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa alcoxi (C1-4)-C(O)-NH-alquileno (C2-4)-, en los que el alquileno (C2-4)- está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos (especialmente fluoro). [Ejemplos de dicho sustituyente son 2-(tert-butoxicarbonilamino)-etilo, y 2,2,2-trifluoro-(1-(tert-butiloxicarbonil-amino)-1-(metil)-etano-1-ilo).
32) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en los que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o alcoxi (C-i_4)-C(O)-NH-(especialmente fluoro, metilo) [ejemplos de cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)- son especialmente ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-fluoro-ciclopropilo-metilo, 1-metilo-ciclopropilo-metilo, 2,2-difluoro-ciclopropilmetilo; en particular ciclopropilo].
33) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa anilloB-XB-; en los que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-(especialmente metileno); y en el que el anilloB es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heterómeros de anillo seleccionados independientemente de O, S y NRb, en el que dicho anilloB está unido a XB en un átomo de carbono del anillo (especialmente oxetano-3-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo);
en el que dicho anilloB está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)(especialmente metilo, etilo), o alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi); (de tal manera que el anilloB es especialmente oxetano-3-ilo, 3-fluoro-oxetano-3-ilo, 3-metil-oxetano-3-ilo, 3-metaxi-oxetano-3-ilo, 3-hidroxi-oxetano-3-ilo, azetidina-2-ilo, azetidin-3-ilo, 2-oxo-azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-oxo-pirrolidin-3-ilo, 4,4-difluoropirrolidin-2-ilo, piperidin-4-ilo); y
en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, isopropilo, isobutilo);
fluoroalquilo (C2-4) (especialmente 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo);
alquilo (C-i_4)-C(O)-(especialmente metilcarbonilo-, isopropilcarbonilo-);
■ alcoxi (C-i_4)-C(O)- (especialmente metoxicarbonilo-, etoxicarbonilo-, isoproxicarbonilo-, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo);
■ alquilo (C-i_4)-SO2-(especialmente metilsulfonilo);
r N7r N8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)(especialmente metilo);
■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)(especialmente metilo);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es cicloalquilo (Caique contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo (especialmente oxetan-3-ilo), en el que el anillo0 está opcionalmente sustituido con un RC, en el que el RC es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4)(especialmente metilo, o trifluorometilo); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S (especialmente [1,3,4]oxadiazol-2-ilo), en el que el aniNo° está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C-m )o fluoroalquilo (C1-4) (especialmente metilo, isopropilo o trifluorometilo).
[Ejemplos de dichos grupos anilloB-XB- de acuerdo con la realización 33) son 3-hidroxi-oxetano-3-ilo, 3-fluoro-oxetano-3-ilo, 3-metil-oxetano-3-ilo, 2-oxo-azetidina-3-ilo, 1 -etil-azetidina-3-ilo, 1-(2-fluoro-etil)-azetidin-3-ilo, 1 -(2,2-difluoroetil)azetidin-3-ilo, 1 -isopropil-azetidin-3-ilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 1-metilaminocarbonil-azetidin-3-ilo, 1 -isobutilazetidin-3-ilo, 1 -metilsulfonil-azetidin-3-ilo, metoxicarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-metilaminocarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-etoxicarbonilo-azetidina-3-ilo, 1-isoproxicarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-isobutoxicarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-isopropilcarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-tert-butoxicarbonilo-azetidin-3-ilo, 1-dimetilaminosulfonilo-azetidin-3-ilo, 1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ilo, 1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ilo, 1-(5-trifluorometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ilo, 1-(oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ilo, 1-(3-metil-oxetan-3-oxicarbonil)-azetidin-3-ilo, 1-(3-trifluorometil-oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ilo, azetidin-2-il-metilo, 1-metilcarbonil-azetidin-2-ilmetilo, 1-metilcarbonil-azetidin-2-ilmetilo, 1-etoxicarbonil-azetidin-3-ilmetilo, 1-isopropoxicarbonil-azetidin-3-ilmetilo-, 1-tertbutoxicarbonilo-azetidina-2-ilmetilo, 1-metil-2-oxo-pirrolidina-3-ilo, 1 -metilcarbonilo-pirrolidina-3-ilo, 1-isopropil-2-oxopirrolidina-3-ilo, 1-tert-butoxicarbonilo-pirrolidina3-ilo, pirrolidina-2-il-metilo-, 4,4-difluoro-pirrolidina-2il-metilo-, 1-metilcarbonil-pirrolidina-2-il-metilo-, 1 -tert-butoxicarbonil-pirrolidina-2-il-metilo-, y 1-tert-butoxicarbonil-4,4-di-fluoropirrolidina-2-il-metilo-. Los ejemplos preferidos son 1-(2,2-difluoro-etil)azetidina-3-ilo, 4,4-difluoro-azetidina-2-il-metilo, 1-metoxicarbonil-azetidina-2-il-metilo, 1-isobutoxicarbonil-azetidina-3-ilo, 1-tert-butoxicarbonil-azetidina-3-ilo, 1-isopropoxicarbonil-azetidina-2-il-metilo, 1-tert-butoxicarbonil-azetidina-2-il-metilo, 1-tert-butoxicarbonil-4,4-difluoroazetidina-2-il-metilo, 1-isopropoxicarbonil-azetidina-3-ilo, 1-etoxicarbonil-azetidina-2-il-metilo, 1-etoxicarbonilazetidina-3-ilo, 2-oxo-azetidina-3-ilo, oxetano-3-ilo, 3-metil-oxetano-3-il-metilo, 3-hidroxi-oxetano-3-il-metilo, 3-fluorooxetano-3-il-metilo, 3-trifluorometil-oxetano-3-il-metilo, 1 -tert-butoxicarbonil-pirrolidina-3-ilo, 4,4-difluoro-pirrolidina-2-il-metilo, 1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ilo, 1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-ilo, 1-(3-trifluorometil-oxetan-3-il-oxicarbonil)-azetidin-3-ilo, 1-(3-metil-oxetano-3-oxicarbonilo)-azetidina-3-ilo, y 1-(oxetano-3-iloxicarbonilo)-azetidina-3-ilo]
34) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5representa hidrógeno.
35) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 21), en los que R5 representa alquilo (C1-4) (en particular, metilo).
36) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 35), en los que R6 representa hidrógeno; alquilo (C1-4); o fluoroalquilo (C1-4)(especialmente R6 representa hidrógeno o metilo).
37) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 36), en los que R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-4) (especialmente metilo) o (CHa)aSi-CH2CH2OCH2-.
38) Otra realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1) a 37), en los que R8 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
^ fluoroalquilo (C2-4)(especialmente 2-fluoro-2-metil-propilo, 2,2-difluoro-propilo);
^ cicloalquilo (C3-6) o cicloalquilo (C3-6)-metilo-, en el que el cicloalquilo está sin sustituir o monosustituido con metilo (especialmente ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-metilo-ciclopropilo-metilo-);
^ alcoxi (C1-4)-C(O)-metileno-(especialmente metoxicarbonilmetil-); o
^ CH3)3Si-CH2CH2OCH2-.
39) La invención, por lo tanto, se relaciona especialmente con compuestos de la fórmula (I) como se define en la realización 1), y con tales compuestos limitados además por las características de una cualquiera de las realizaciones 2) a 38), bajo consideración de sus respectivas dependencias; con sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y con el uso de tales compuestos tales como medicamentos especialmente para su uso en la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con eventos patógenos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR.
Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes realizaciones relativas a los compuestos de fórmula (I) son por lo tanto posibles y están previstas y con ello específicamente divulgadas en forma individualizada:
1, 2+1, 4+1, 4+2+1, 5+1, 5+2+1, 9+1, 9+2+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 13+1, 13+2+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 14+1, 14+2+1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+5+1, 14+5+2+1, 15+1, 15+2+1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+5+1, 15+5+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+4+1, 16+4+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+9+1, 16+9+2+1, 16+9+4+1, 16+9+4+2+1, 16+9+5+1,16+9+5+2+1, 16+13+1, 16+13+2+1,16+13+4+1, 16+13+4+2+1, 16+13+5+1, 16+13+5+2+1, 16+14+1, 16+14+2+1, 16+14+4+1, 16+14+4+2+1, 16+14+5+1, 16+14+5+2+1, 16+15+1, 16+15+2+1, 16+15+4+1, 16+15+4+2+1, 16+15+5+1, 16+15+5+2+1, 18+1, 18+2+1, 18+4+1, 18+4+2+1, 18+5+1, 18+5+2+1, 18+9+1, 18+9+2+1, 18+9+4+1, 18+9+4+2+1, 18+9+5+1, 18+9+5+2+1, 18+13+1, 18+13+2+1, 18+13+4+1, 18+13+4+2+1, 18+13+5+1, 18+13+5+2+1, 18+14+1, 18+14+2+1, 18+14+4+1, 18+14+4+2+1, 18+14+5+1, 18+14+5+2+1, 18+15+1, 18+15+2+1, 18+15+4+1, 18+15+4+2+1, 18+15+5+1, 18+15+5+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+4+1, 19+4+2+1, 19+5+1, 19+5+2+1, 19+9+1, 19+9+2+1, 19+9+4+1, 19+9+4+2+1, 19+9+5+1,19+9+5+2+1, 19+13+1, 19+13+2+1, 19+13+4+1, 19+13+4+2+1, 19+13+5+1, 19+13+5+2+1, 19+14+1, 19+14+2+1, 19+14+4+1, 19+14+4+2+1, 19+14+5+1, 19+14+5+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+15+4+1, 19+15+4+2+1,19+15+5+1,19+15+5+2+1,23+1,23+2+1,23+4+1, 23+4+2+1, 23+5+1, 23+5+2+1, 23+9+1, 23+9+2+1, 23+9+4+1, 23+9+4+2+1, 23+9+5+1, 23+9+5+2+1, 23+13+1, 23+13+2+1, 23+13+4+1, 23+13+4+2+1, 23+13+5+1, 23+13+5+2+1, 23+14+1, 23+14+2+1, 23+14+4+1, 23+14+4+2+1, 23+14+5+1, 23+14+5+2+1, 23+15+1, 23+15+2+1, 23+15+4+1, 23+15+4+2+1, 23+15+5+1, 23+15+5+2+1, 23+16+1, 23+16+2+1, 23+16+4+1, 23+16+4+2+1, 23+16+5+1, 23+16+5+2+1, 23+16+9+1, 23+16+9+2+1, 23+16+9+4+1, 23+16+9+4+2+1, 23+16+9+5+1, 23+16+9+5+2+1, 23+16+13+1, 23+16+13+2+1, 23+16+13+4+1,23+16+13+4+2+1,23+16+13+5+1,23+16+13+5+2+1,23+16+14+1,23+16+14+2+1,23+16+14+4+1, 23+16+14+4+2+1, 23+16+14+5+1, 23+16+14+5+2+1, 23+16+15+1, 23+16+15+2+1, 23+16+15+4+1, 23+16+15+4+2+1,23+16+15+5+1,23+16+15+5+2+1,23+18+1,23+18+2+1,23+18+4+1,23+18+4+2+1,23+18+5+1, 23+18+5+2+1, 23+18+9+1, 23+18+9+2+1, 23+18+9+4+1, 23+18+9+4+2+1, 23+18+9+5+1, 23+18+9+5+2+1, 23+18+13+1, 23+18+13+2+1, 23+18+13+4+1, 23+18+13+4+2+1, 23+18+13+5+1, 23+18+13+5+2+1, 23+18+14+1, 23+18+14+2+1,23+18+14+4+1,23+18+14+4+2+1,23+18+14+5+1,23+18+14+5+2+1,23+18+15+1,23+18+15+2+1, 23+18+15+4+1, 23+18+15+4+2+1, 23+18+15+5+1, 23+18+15+5+2+1, 23+19+1, 23+19+2+1, 23+19+4+1, 23+19+4+2+1, 23+19+5+1, 23+19+5+2+1, 23+19+9+1, 23+19+9+2+1, 23+19+9+4+1, 23+19+9+4+2+1, 23+19+9+5+1, 23+19+9+5+2+1, 23+19+13+1, 23+19+13+2+1, 23+19+13+4+1, 23+19+13+4+2+1, 23+19+13+5+1, 23+19+13+5+2+1, 23+19+14+1, 23+19+14+2+1, 23+19+14+4+1, 23+19+14+4+2+1, 23+19+14+5+1, 23+19+14+5+2+1, 23+19+15+1, 23+19+15+2+1, 23+19+15+4+1, 23+19+15+4+2+1, 23+19+15+5+1, 23+19+15+5+2+1, 24+1, 24+2+1, 24+4+1, 24+4+2+1, 24+5+1, 24+5+2+1, 24+9+1, 24+9+2+1, 24+9+4+1, 24+9+4+2+1,24+9+5+1,24+9+5+2+1,24+13+1,24+13+2+1,24+13+4+1,24+13+4+2+1,24+13+5+1,24+13+5+2+1, 24+14+1, 24+14+2+1, 24+14+4+1, 24+14+4+2+1, 24+14+5+1, 24+14+5+2+1, 24+15+1, 24+15+2+1, 24+15+4+1, 24+15+4+2+1, 24+15+5+1, 24+15+5+2+1, 24+16+1, 24+16+2+1, 24+16+4+1, 24+16+4+2+1, 24+16+5+1, 24+16+5+2+1, 24+16+9+1, 24+16+9+2+1, 24+16+9+4+1, 24+16+9+4+2+1, 24+16+9+5+1, 24+16+9+5+2+1, 24+16+13+1, 24+16+13+2+1, 24+16+13+4+1, 24+16+13+4+2+1, 24+16+13+5+1, 24+16+13+5+2+1, 24+16+14+1, 24+16+14+2+1,24+16+14+4+1,24+16+14+4+2+1,24+16+14+5+1,24+16+14+5+2+1,24+16+15+1,24+16+15+2+1, 24+16+15+4+1, 24+16+15+4+2+1, 24+16+15+5+1, 24+16+15+5+2+1, 24+18+1, 24+18+2+1, 24+18+4+1, 24+18+4+2+1, 24+18+5+1, 24+18+5+2+1, 24+18+9+1, 24+18+9+2+1, 24+18+9+4+1, 24+18+9+4+2+1, 24+18+9+5+1, 24+18+9+5+2+1, 24+18+13+1, 24+18+13+2+1, 24+18+13+4+1, 24+18+13+4+2+1, 24+18+13+5+1, 24+18+13+5+2+1, 24+18+14+1, 24+18+14+2+1, 24+18+14+4+1, 24+18+14+4+2+1, 24+18+14+5+1, 24+18+14+5+2+1, 24+18+15+1, 24+18+15+2+1, 24+18+15+4+1, 24+18+15+4+2+1, 24+18+15+5+1, 24+18+15+5+2+1, 24+19+1, 24+19+2+1, 24+19+4+1, 24+19+4+2+1, 24+19+5+1, 24+19+5+2+1, 24+19+9+1, 24+19+9+2+1, 24+19+9+4+1, 24+19+9+4+2+1, 24+19+9+5+1, 24+19+9+5+2+1, 24+19+13+1, 24+19+13+2+1, 24+19+13+4+1,24+19+13+4+2+1,24+19+13+5+1,24+19+13+5+2+1,24+19+14+1,24+19+14+2+1,24+19+14+4+1, 24+19+14+4+2+1, 24+19+14+5+1, 24+19+14+5+2+1, 24+19+15+1, 24+19+15+2+1, 24+19+15+4+1, 24+19+15+4+2+1, 24+19+15+5+1, 24+19+15+5+2+1, 26+1, 26+2+1, 26+4+1, 26+4+2+1, 26+5+1, 26+5+2+1, 26+9+1, 26+9+2+1, 26+9+4+1, 26+9+4+2+1, 26+9+5+1, 26+9+5+2+1, 26+13+1, 26+13+2+1, 26+13+4+1, 26+13+4+2+1, 26+13+5+1, 26+13+5+2+1, 26+14+1, 26+14+2+1, 26+14+4+1, 26+14+4+2+1, 26+14+5+1, 26+14+5+2+1,26+15+1,26+15+2+1, 26+15+4+1, 26+15+4+2+1, 26+15+5+1, 26+15+5+2+1,26+16+1,26+16+2+1, 26+16+4+1, 26+16+4+2+1,26+16+5+1, 26+16+5+2+1, 26+16+9+1,26+16+9+2+1, 26+16+9+4+1, 26+16+9+4+2+1, 26+16+9+5+1, 26+16+9+5+2+1, 26+16+13+1, 26+16+13+2+1, 26+16+13+4+1, 26+16+13+4+2+1, 26+16+13+5+1, 26+16+13+5+2+1, 26+16+14+1, 26+16+14+2+1, 26+16+14+4+1, 26+16+14+4+2+1, 26+16+14+5+1, 26+16+14+5+2+1, 26+16+15+1, 26+16+15+2+1, 26+16+15+4+1, 26+16+15+4+2+1, 26+16+15+5+1, 26+16+15+5+2+1, 26+18+1, 26+18+2+1, 26+18+4+1, 26+18+4+2+1, 26+18+5+1, 26+18+5+2+1, 26+18+9+1, 26+18+9+2+1, 26+18+9+4+1, 26+18+9+4+2+1, 26+18+9+5+1, 26+18+9+5+2+1, 26+18+13+1, 26+18+13+2+1, 26+18+13+4+1,26+18+13+4+2+1,26+18+13+5+1,26+18+13+5+2+1,26+18+14+1,26+18+14+2+1,26+18+14+4+1, 26+18+14+4+2+1, 26+18+14+5+1, 26+18+14+5+2+1, 26+18+15+1, 26+18+15+2+1, 26+18+15+4+1, 26+18+15+4+2+1,26+18+15+5+1,26+18+15+5+2+1,26+19+1,26+19+2+1,26+19+4+1,26+19+4+2+1,26+19+5+1, 26+19+5+2+1, 26+19+9+1, 26+19+9+2+1, 26+19+9+4+1, 26+19+9+4+2+1, 26+19+9+5+1, 26+19+9+5+2+1, 26+19+13+1, 26+19+13+2+1, 26+19+13+4+1, 26+19+13+4+2+1, 26+19+13+5+1, 26+19+13+5+2+1, 26+19+14+1, 26+19+14+2+1,26+19+14+4+1,26+19+14+4+2+1,26+19+14+5+1,26+19+14+5+2+1,26+19+15+1,26+19+15+2+1, 26+19+15+4+1,26+19+15+4+2+1, 26+19+15+5+1,26+19+15+5+2+1.
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones según su numeración, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes personificaciones individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "26+18+14+1", por ejemplo, se refiere a la realización 26) dependiendo de la realización 18), dependiendo de la realización 14), dependiendo de la realización 1), es decir, la realización "26+18+14+1" corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización 1) limitada además por todas las características de las realizaciones 14), 18) y 26).40
40) Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), que son también compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000024_0001
en la que
• Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH (en particular Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH);
• Y representa CR6; uno de X y Z representa NR7, O o S, y el otro de X y Z representa N; o
• Y representa N; uno de X y Z representa NR8, y el otro de X y Z representa N o CH;
anillo A representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1, en el que dicho anillo A está opcionalmente monosustituido con RA; en el que RA representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo) [preferiblemente el anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, RA está ausente)];
R1 representa fenilo; heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, disustituido o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo o (C3-6);
R2 representa al fenilo, al heteroarilo de 5 miembros o al heteroarilo de 6 miembros; en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, di-sustituido o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno;
^ cicloalquilo (C3-6) -X21-, donde X21 representa un enlace directo, -O-, o (C1-3)alquileno-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; o
^ R21aR21bN-, en el que R21a y R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente hidrógeno);
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ alquilo (C1-4)monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(C0-4)-, o alcoxi (C^a lqu ileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (C1-4)-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1'4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C2-4)que está di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros; o
■ RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquileno (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)-:
^ alquinilo (C2-5);
^ alquenilo (C2-5);
^ RN3RN4N-C(O)-(Cü.4)alquileno-, donde RN3 y RN4 son independientemente hidrógeno o (C1-4)alquilo; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C0-4)alquileno-;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que
■ RN5 y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno(C2-4)está sustituido por uno a tres halógenos; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4) está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos;
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-; o ^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anilloB es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y NRB, en el que dicho anilloB está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anilloB está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)o alcoxi(C1-4); y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (C1-4)-C(o )-;
■ alcoxi (C1-4)-C(O)-;
■ alquilo (C1-4)-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anillo0 es cicloalquilo (C3-6)que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloc está opcionalmente sustituido con un RC, en el que el RC es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4); o
■ Anillo0, donde el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
R6 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1.4); o
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4) -, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
R7 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4); o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-; y
R8 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (C3-6)cidoalquilo-(Co-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C1-4)alquileno-; o
^ alquileno (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)-:
en el que las características divulgadas en las realizaciones 2) a 38), especialmente como se enumeran específicamente en la realización 39), se pretenden aplicar mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 40).
) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la realización 40), en la que
Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH (en particular Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH);
anillo* representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1 [para evitar dudas, dicho anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, RA está ausente)] [en particular, el anillo A representa pirrolidin-1-3-diilo, o piperidin-1,4-diilo; especialmente piperidina-1,4-diilo];
R1 representa fenilo, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, o heteroarilo de 6 miembros, independientemente, está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalquilo (C1-3); halógeno; ciano; o cicloalquilo (C3-6); [en particular, R1 representa fenilo o piridinilo, cuyo fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4)(especialmente metilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi) fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo o difluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro o cloro); ciano; o cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo)];
R2 representa fenilo o piridinilo; en el que dicho fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido, o disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno; o
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
[En particular, R2 representa fenilo o piridinilo, en el que dicho fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido o disustituido, y en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi(C1-4); fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; cicloalquilo (C3-6); cicloalquilo (C3-6)-O-; y cicloalquilo (C3-6)-CH2-O-; en particular R2 representa fenilo, que está monosustituido con trifluorometilo];
R3 representa hidrógeno;
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ alquilo (C1.4) monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano;
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquileno (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)-:
^ alquenilo (C2-5);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-alquileno (C0-4)-:
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o alcoxi (C1-4)-C(O)-NH-. ^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo6 es un heterociclilo saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado de O y NRB, en el que dicho anillo6 está unido a XB en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo6 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de fluoro, alquilo (C1-4); y en el que RB representa independientemente ■ (C i-4)alcoxi-C(O)-;
■ Anillo0, donde el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el aniNo° está sin sustituir o monosustituido con RD, en el que RD es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
[En particular, R5 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo); fluoroalquilo (C2-4)(especialmente 2,2-difluoro-propilo), o cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo)].
42) Un tercer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la realización 1), que también son compuestos de la fórmula (III)
Figure imgf000027_0001
en la que
• Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH (en particular Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH);
• Y representa CR6; uno de X y Z representa NR7, O o S, y el otro de X y Z representa N; o
• Y representa N; uno de X y Z representa NR8, y el otro de X y Z representa N o CH;
anillo A representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1, en el que dicho anillo A está opcionalmente monosustituido con RA; en el que RA representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo) [preferiblemente el anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, RA está ausente)];
R1 representa fenilo; heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, disustituido o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo o (C3-6);
R2 representa al fenilo, al heteroarilo de 5 miembros o al heteroarilo de 6 miembros; en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, di-sustituido o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno;
^ (C3-6)cicloalquilo-X21-, donde X21 representa un enlace directo, -O-, o (C1-3)alquileno-O-, y donde el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; o
^ R21aR21bN, en el que R21a y R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente hidrógeno);
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ alquilo (C1-4)monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano o RN1RN2N-, donde
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, o alcoxi (C1-4)-alquileno (C2-4);
■ RN1 representa alquilo (C1-4)-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C2-4)que está di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros; o
■ RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-;
^ alquinilo (C2-5);
^ alquenilo (C2-5);
^ RN3RN4N-C(O)-(C0-4)alquileno-, donde RN3 y RN4 son independientemente hidrógeno o (C1-4)alquilo; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C0-4)alquileno-;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que RN5 y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno(C2-4)está sustituido por uno a tres halógenos; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4) está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos;
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-; o ^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anilloB es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y NRB, en el que dicho anilloB está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anilloB está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)o alcoxi(C1-4); y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (C1-4)-C(o )-;
■ (C1-4)alcoxi-C(O)-;
■ (C1-4)alquilo-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anillo0 es cicloalquilo (C3-6)que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un RC, en el que el RC es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
R6 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1.4); o
^ (C3-6)cicloalquilo-(Co-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
R7 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4); o
^ alquileno (CH3)3Si-(CH2)2-O-(Ci-4)-: y
R8 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C1-4)alquileno-; o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-;
en el que las características divulgadas en las realizaciones 2) a 38) anteriores se pretenden aplicar mutatis mutandis también a los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 42); en el que especialmente las siguientes realizaciones son así posibles y se pretenden y con ello se divulgan especialmente en forma individualizada:
42+2, 42+4+2, 42+4, 42+5+2, 42+5, 42+9+2, 42+9+4+2, 42+9+4, 42+9+5+2, 42+9+5, 42+9, 42+12+2, 42+12+4+2, 42+12+4, 42+12+5+2, 42+12+5, 42+12, 42+13+2, 42+13+4+2, 42+13+4, 42+13+5+2, 42+13+5, 42+13, 42+15+2, 42+15+4+2, 42+15+4, 42+15+5+2, 42+15+5, 42+15, 42+16+2, 42+16+4+2, 42+16+4, 42+16+5+2, 42+16+5, 42+16, 42+19+2, 42+19+4+2, 42+19+4, 42+19+5+2, 42+19+5, 42+19, 42+24+2, 42+24+4+2, 42+24+4, 42+24+5+2, 42+24+5, 42+24+9+2, 42+24+9+4+2, 42+24+9+4, 42+24+9+5+2, 42+24+9+5, 42+24+9, 42+24+12+2, 42+24+12+4+2, 42+24+12+4, 42+24+12+5+2, 42+24+12+5, 42+24+12, 42+24+13+2, 42+24+13+4+2, 42+24+13+4, 42+24+13+5+2, 42+24+13+5, 42+24+13, 42+24+15+2, 42+24+15+4+2, 42+24+15+4, 42+24+15+5+2, 42+24+15+5, 42+24+15, 42+24+16+2, 42+24+16+4+2, 42+24+16+4, 42+24+16+5+2, 42+24+16+5, 42+24+16, 42+24+19+2, 42+24+19+4+2, 42+24+19+4, 42+24+19+5+2,42+24+19+5, 42+24+19, 42+24;
En la lista anterior, los números se refieren a las realizaciones de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente, mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las diferentes realizaciones individualizadas se separan por comas. En otras palabras, "42+24+5" por ejemplo se refiere a la realización 42) dependiendo de la realización 24), dependiendo de la realización 5), es decir, la realización "42+24+5" corresponde a los compuestos de la realización 42) limitada adicionalmente por las características de las realizaciones 5) y 24).
43) Otra realización se refiere a compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la realización 42), en la que
Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH (en particular Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH);
el anilloA representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1 [para evitar dudas, dicho anillo A está sustituido con R1 y no lleva ningún otro sustituyente (es decir, RA está ausente)] [en particular, el anillo A representa pirrolidin-1 -3-diilo, o piperidin-1,4-diilo; especialmente piperidina-1,4-diilo];
R1 representa fenilo, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, o heteroarilo de 6 miembros, independientemente, está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalquilo (C1-3); halógeno; ciano; o cicloalquilo (C3-6); [en particular, R1 representa fenilo o piridinilo, cuyo fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4)(especialmente metilo); alcoxi (C1-4)(especialmente metoxi) fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo o difluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno (especialmente fluoro o cloro); ciano; o cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo)];
R2 representa fenilo o piridinilo; en el que dicho fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido, o disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno; o
^ cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o alquileno-(C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
[En particular, R2 representa fenilo o piridinilo, en el que dicho fenilo o piridinilo está independientemente monosustituido o disustituido, y en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3)(especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; cicloalquilo (C3-6);cicloalquilo (C3-a)-O-; y cicloalquilo (C3-6)-CH2-O-; en particular R2 representa fenilo, que está monosustituido con trifluorometilo];
R3 representa hidrógeno;
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ alquilo (C1.4) monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1.4), ciano;
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-;
^ alquenilo (C2-5);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C0-4)alquileno-;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o alcoxi (C-i_4)-C(O)-NH-^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo6 es un heterociclilo saturado de 4 miembros que contiene un heteroátomo de anillo seleccionado de O y NRB, en el que dicho anillo6 está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anillo6 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de fluoro, alquilo (C1-4); y en el que RB representa independientemente
■ (C i-4)alcoxi-C(O)-;
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
[en particular, R5 representa alquilo (C1-4)(especialmente metilo); fluoroalquilo (C2-4)(especialmente 2,2-difluoro-propilo), o cicloalquilo (C3-6)(especialmente ciclopropilo)].
44) Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la realización 42) o 43), que también son compuestos de la fórmula (IV); en los que la configuración absoluta es la representada en la fórmula (IV)
Figure imgf000030_0001
La realización 44) se refiere además a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 39), en los que, en caso de que R4 sea diferente de hidrógeno, la configuración absoluta es, mutatis mutandis, como se representa en la fórmula (IV).45
45) Otra realización se refiere a los compuestos de acuerdo con la realización 1) que se seleccionan de los siguientes compuestos:
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
éster metílico del ácido [6-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidin-4-il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-acético;
2-cidopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil-ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-etil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-tert-butil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropenil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometilbencil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometilbencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-ciclopropil-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
4- (2-ciclopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-isopropil-bencil)-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
2-etoximetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2H3]metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acético;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-ciclopropoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(1-(2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-[6-2H]piridina-2-il-metil)-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acetonitrilo;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Amino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6- iTi etiM:eml)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluo roiTi etil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiónico;
2-(2,2-Dietoxi-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acetamida;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-acetamida;
éster metílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiónico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2- (2,3-Dihidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-cloro-3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiónico;
3- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propionitrilo;
2- (3-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2,6-Dimetil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- Fluoro-2-{4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo;
7-(6-Dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Fluoro-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-dimetilamino-3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiónico;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Dimetilamino-3-hidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metilamino-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Dimetilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidin-4-il]-7-(2-fluoro-6-trifluoro iTi etil-bencil)-2- iTi etil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-piperidin-1-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-morpholin-4-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-acetamida;
éster tert-butílico de ácido {2-[5-[1-(2-fluoro-6- iTi etil-feml)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoro iTi etil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-carbámico;
2-Metil-5-(3'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-ciclopropilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[2-(ciclopropil-metil-amino)-etil]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etil}-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propionamida;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-oxetan-3-il-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propionitrilo;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-nitro-ciclohexyl)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido {2,2,2-trifluoro-1-[5-[1-(2-fluoro-6-irietil-feml)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)- 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1-metil-etil}-carbámico;
2- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-isobutyramida;
4'-Metil-4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-2'-carbonitrilo;
5-(4'-Fluoro-2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propionitrilo;
2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoro iTi etil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoro iTi etil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico;
5-(2',4'-Dimetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-ciclopentilo}-carbámico;
4- cloro-N-{2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1,1-dimetil-etil}-benzenosulfonamida;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1-(2,2-Difluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido (R)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (S)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6-iTietil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1, 1-dimetil-etil}-2-nitro-benzenesulfonamida;
2-((R)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoroiTietil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
éster metílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutiril-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster isobutílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster metílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-sulfónico dimetilamida;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster de oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster 3-trifluorometil-oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico ;
éster de 3-metil-oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidine-1-carboxílico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-[1-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico;
ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico dimetilamida;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-propenil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-alil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isobutil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3-2H6]propil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-oxo-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil-cidopropilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-etN)-5-[1-(2-fluoro-6-iT ietiM:em l)-piperidin-4-N]-7-(2-tnfluoro iT ietN-bendl)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-fluoro-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1,1,2,2,2-2H5]etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona ;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-tert-butil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-fluoro-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-fluoro-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((R)-2,2-Difluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-2,2-Difluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-Bromo-6-trifluorometil-bencil)-2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-Bromo-6-trifluorometil-bencil)-2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-Metoximetil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropil-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometoxi-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-doro-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
5-[1-(4-doro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-cidopropilmetoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[2-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropoxi-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-etoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
5-[1-(2-Isopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-cidopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropoxi-piridazin-3-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1 -(2,6-Dimetil-fenM)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-(2-Metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona; y
6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.6.7- tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona.
46) Además de los compuestos enumerados en la realización 45), otros compuestos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
(S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona.
47) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 45) y 46), otros compuestos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
1-ciclopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
1-ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
1-ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil-ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2-metil-propil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- (2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona; and
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona.
48) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 45) a 47), otros compuestos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-3-(2-trifluorometil-bencil)-1,3,6,7-tetrahidro-purin-2-ona; 1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-3-(2-trifluorometil-bencil)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7-tetrahidro-purin-2-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-5-ona; y
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-6,7-dihidro-4H-thiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ona.
49) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 45) a 48), otros compuestos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
6-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2- {4-[7-(2-ciclopropil-bencil)-2-metil-6-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2,6-difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)-benzonitrilo;
3- Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)-benzonitrilo;
5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- [1-(2-ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
7- (2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-ciclopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona.
50) Además de los compuestos enumerados en las realizaciones 45) a 49), otros compuestos de acuerdo con la realización 1) se seleccionan de los siguientes compuestos:
4- (2-ciclopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
4-(2-ciclopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetrahidropiran-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-4-(2-ciclopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-4-(2-cidoopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-4-(2-ciclopropil-bencil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-4-(2-cidopropil-bencil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-6-(2'-Metoxi-4'-metN-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-N)-7-metN-4-(2-tnfluorometN-bendl)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometilbencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-cidopropil-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometilbencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-ddopropN-bendl)-5-[1-(2-fluoro-6-metN-feml)-piperidin-4-N]-2,4-dimetN-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-feml)-pipendin-4-N]-2,4-dimetN-7-(2-tnfluorometN-bendl)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S)-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R)-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-ddopropN-bendl)-5-[1-(2-ddopropN-6-fluoro-feml)-piperidin-4-N]-2,4-dimetN-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-Cydopropil-bencil)-5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -6-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -6-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-2-cidopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-2-cidopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-feml)-pipendin-4-il]-2-ddopropil-7-(2-ddopropil-bendl)-4-iTietil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-DifluoroiTietil-6-fluoro-feml)-pipendin-4-il]-4-iTietil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-tnfluoroiTietil-bendl)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R)-5-(2'-Metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S)-5-(2'-Metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-ciclopropil-bencil)-5-(2-metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cydopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(R) -7-(2-ciclopropil-bencil)-5-(2-metoxi-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4-cloro-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-ciclopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona.
Los cornpuestos de fórmula (I) de acuerdo con las realizaciones 1) a 50) y sus sales fanTiacéuticaiTiente aceptables se pueden usar coto rnedicarnentos, p. en foriria de cornposiciones farrnacéuticas para administración enteral (especialrnente oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que resultará familiar para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Fabricación" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de fórmula (I) o (II), o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con una adecuada, materiales de vehículo sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 50) para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende la administración a un sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de dicho compuesto.
En una realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 1000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Siempre que se utilice la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos finales del intervalo indicado están explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si se describe un intervalo de temperatura entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3 o 4.
A menos que se utilice en relación con las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente aplicación a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, dichos compuestos son igualmente adecuados para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de dichas enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) como se definen en cualquiera de las realizaciones 1) a 50) son útiles para la prevención / profilaxis o tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con eventos patógenos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR.
Tales enfermedades y trastornos relacionados con eventos patógenos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR son especialmente:
enfermedades o trastornos vasculíticos,
enfermedades inflamatorias o trastornos que implican la liberación de microvesículas intravasculares, enfermedades o trastornos del complejo inmunitario (IC),
enfermedades o trastornos neurodegenerativos,
enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con el complemento,
enfermedades o trastornos bullosos,
enfermedades o trastornos relacionados con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica, enfermedades o trastornos inflamatorios del intestino,
enfermedades o trastornos autoinmunes, o, además de las enumeradas anteriormente,
el cáncer.
Además de las enfermedades y trastornos mencionados anteriormente, otras enfermedades y trastornos relacionados con eventos patogénicos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR son:
• otras enfermedades o trastornos inflamatorios asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR, tal como especialmente la neutropenia, la sepsis, el choque séptico, el accidente cerebrovascular, la inflamación asociada a quemaduras graves, la osteoartritis, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (en adultos), el trastorno obstructivo pulmonar crónico (EPOC), el asma (especialmente el asma bronquial), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), el rechazo de injertos de tejidos, el rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDMO), la retinopatía diabética, la neuromielitis óptica y la glomerulonefritis, incluyendo la nefritis de Heyman/glomerulonefritis membranosa, la enfermedad de Berger (nefropatía IgA) y otras formas de glomerulonefritis tal como la glomerulopatía C3, incluyendo la enfermedad de depósitos densos; así como
• enfermedades hemotológicas que se asocian a la activación de los sistemas de coagulación y fibrinolítico, coagulación intravascular diseminada (CID), anemia perniciosa, anemia hemolítica autoinmune caliente y fría (AIHA), síndrome antifosfolípido y sus complicaciones asociadas, trombosis arterial o venosa, complicaciones del embarazo tales como aborto recurrente y muerte fetal, preeclampsia, insuficiencia placentaria, restricción del crecimiento fetal, remodelación cervical y parto prematuro, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), reacciones alérgicas a las transfusiones, rechazo agudo de aloinjertos renales mediado por anticuerpos, enfermedad de la aglutinina fría y glaucoma.
Los presentes compuestos pueden además ser útiles para
• la prevención o el tratamiento de las consecuencias perjudiciales de la sensibilidad de contacto y la inflamación causadas por el contacto con superficies artificiales;
• la prevención o el tratamiento del aumento de la activación de los leucocitos y las plaquetas (y su infiltración en los tejidos);
• la prevención o el tratamiento de las secuelas patológicas (tal como, por ejemplo, la prevención o el tratamiento del desarrollo de una lesión tisular, especialmente de una lesión tisular pulmonar) asociadas a una intoxicación o a una lesión tal como un traumatismo, una hemorragia, un choque o una intervención quirúrgica, incluyendo el trasplante, incluyendo la insuficiencia orgánica múltiple (MOF), el choque séptico, el choque debido a una intoxicación (tal como el choque debido al veneno de serpiente) o la lesión inflamatoria pulmonar aguda;
• la prevención o el tratamiento de las secuelas patológicas asociadas a la diabetes mellitus insulinodependiente;
• la prevención / la reducción del riesgo de infarto de miocardio o de trombosis; la prevención o el tratamiento del edema o del aumento de la permeabilidad capilar;
• la prevención / la reducción de la disfunción endotelial coronaria inducida por el bypass cardiopulmonar y/o la cardioplejía.
Las enfermedades o trastornos vasculíticos incluyen especialmente vasculitis, vasculitis asociada a ANCA y glomerulonefritis (GN, especialmente la GN rápidamente progresiva) asociada a la vasculitis asociada a ANCA, vasculitis leucoclástica, granulomatosis con poliangitis (g Pa , también denominada granulomatosis de Wegener), poliangeítis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Henoch-Schonlein, poliateritis nodosa, crioglobulinemia, arteritis de células gigantes (ACG), enfermedad de Behcet y arteritis de Takayasu (TAK).
Las enfermedades o trastornos inflamatorios que implican la liberación de microvesículas intravasculares incluyen especialmente la microangiopatía trombótica y la anemia de células falciformes.
Las enfermedades o trastornos del complejo inmunitario (IC) incluyen especialmente la crioglobulinemia, el síndrome de Sjogren (y los perfiles inmunológicos asociados), el síndrome de Goodpasture (enfermedad por anticuerpos antiglomerulares de la base) y la glomerulonefritis (GN, especialmente la GN rápidamente progresiva) o la hemorragia pulmonar asociada al síndrome de Goodpasture, y la hipersensibilidad;
Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen especialmente la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Guillain-Barre, la neuropatía y el deterioro de la función cognitiva asociado a la cirugía de bypass cardiopulmonar y procedimientos relacionados.
Las enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con el complemento incluyen especialmente la trombosis coronaria, la oclusión vascular, la reoclusión vascular posquirúrgica, la aterosclerosis, la lesión traumática del sistema nervioso central, la cardiomiopatía arritmogénica, la broncoconstricción, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), las microangiopatías trombóticas mediadas por el complemento, incluido el síndrome urémico hemolítico atípico, y la enfermedad de Gaucher.
Las enfermedades o trastornos bullosos incluyen especialmente el penfigoide bulloso, la adquisición bullosa, el pénfigo foliáceo, el pénfigo vulgar, las ampollas subepidérmicas y la hidradenitis supurativa.
Las enfermedades o trastornos relacionados con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica incluyen especialmente la lesión por reperfusión isquémica (incluyendo la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica y la lesión por isquemia/reperfusión resultante del trasplante, incluyendo el trasplante de órganos sólidos), la colitis isquémica y la isquemia cardíaca.
Las enfermedades o trastornos inflamatorios del intestino incluyen especialmente el síndrome del intestino irritable, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).
Las enfermedades o trastornos autoinmunes incluyen especialmente la artritis reumatoide, la osteoartritis, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la glomerulonefritis (GN, especialmente la GN rápidamente progresiva) asociada al lupus eritematoso (nefritis lúpica), el lupus del sistema nervioso central (SNC) dermatomiositis, pénfigo, esclerosis sistémica (esclerodermia), estados hemolíticos y trombocitopénicos autoinmunes, inmunovasculitis, crioglobulinemia mixta, dermatitis atópica, urticaria crónica, psoriasis, miastenia gravis y síndrome antifosfolípido.
Otras enfermedades o trastornos inflamatorios asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR incluyen especialmente la neutropenia, la sepsis, el choque séptico, la apoplejía, la inflamación asociada con quemaduras graves, la osteoartritis, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (adulto), el trastorno obstructivo pulmonar crónico (EPOC), el asma, especialmente el asma bronquial, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), el rechazo de injertos de tejidos, el rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDMO), la retinopatía diabética, la neuromielitis óptica y la glomerulonefritis, incluyendo la nefritis de Heyman/glomerulonefritis membranosa, la enfermedad de Berger (nefropatía IgA) y otras formas de glomerulonefritis tal como la glomerulopatía C3, incluyendo la enfermedad de depósitos densos.
El término "cáncer" se refiere en particular al cáncer de piel, incluyendo el melanoma, incluyendo el melanoma metastásico; cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales que incluyen cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer pancreático como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata, incluyendo el cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides que incluye carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; Sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; Sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; o tumores inducidos por virus.
Cuando se utilizan para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, dicho uso incluye el uso de los presentes compuestos como agentes terapéuticos únicos y su uso en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida (especialmente en combinación con terapia dirigida).
Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de las radiaciones ionizantes en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o tratamiento del cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna.
El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos como pequeñas moléculas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de determinadas enzimas, proteínas u otras moléculas implicadas en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a eliminar las células cancerosas (inmunoterapias); o inhibir la angiogénesis, el crecimiento y formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor; o entregar sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y matarlas. Un ejemplo de una terapia dirigida que es particularmente adecuada para combinar con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, especialmente la inmunoterapia dirigida al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1.
Cuando se utiliza en combinación con los presentes compuestos, el término "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como:
a) Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anticuerpos bloqueadores (por ejemplo, Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);
b) Inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo, vemurafenib, sorafenib, dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, trametinib (GSK1120212), cobimetinib (GDC-0973/XL518), binimetinib (MEK162, ARRY-162), selumetinib (AZD6244));
c) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inhibidores de la angiogénesis, especialmente los inhibidores de la señalización del VEGF, tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;
e) Inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1 tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión dirigidas a PD-1 tal como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, los compuestos divulgados en los
documento WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224 anticuerpos antiCTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos contra el gen 3 de activación de los linfocitos 3 (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticuerpos anti mucina-3 de inmunoglobulina de células T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137M-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos antiinmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A); f) Enfoques de vacunación (por ejemplo, vacunación con células dendríticas, vacunación con péptidos o proteínas (por ejemplo, con el péptido gp100 o el péptido MAGE-A3);
g) Reintroducción de células cancerosas derivadas del paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para que secreten factores inmunomoduladores, tal como la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del factor estimulante de colonias de granulocitos (GMCSF) (GVAX) o la vacuna de células tumorales transfectadas con el gen del ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con el Fms (Ft-3) (FVAX), o la vacuna con base en el tumor del GM-CSF potenciado por el receptor Toll (TEGVAX);h)
Inmunoterapias adoptivas con base en células T, incluyendo las células T diseñadas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) (por ejemplo, CTL019);
i) Terapia con base en citoquinas o inmunocitoquinas (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15);j) Agonistas de los receptores tipo Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG);k) Análogos de la talidomida (por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida);
l) Inhibidores de la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) y/o de la triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) (por ejemplo, RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoximod / 1MT (1-metiltriptófano), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Activadores de los receptores coestimuladores de las células T (por ejemplo, anti-OX40/CD134 (Superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 4, tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligando/CD252; gen relacionado de la familia t Nf R inducido por antiglucocorticoides (GITR) (tales como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anticuerpos anti-CD40 (miembro 5 de la superfamilia del receptor TNF) (tal como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-ligando CD40 (tal como BG9588); anticuerpos anti-CD27 tal como Varlilumab);
n) Moléculas que se unen a un antígeno específico del tumor, así como a un marcador de superficie de las células T, tal como los anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, RG7802 dirigido a CEA y CD3) o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos tal como las proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPiNs ), captadores biespecíficos de células T (BITE, por ejemplo, AMG103, AMG330);o) Anticuerpos o inhibidores de pequeño peso molecular dirigidos al receptor del factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);p) Agentes dirigidos a los puntos de control de las células asesinas naturales, tal como los anticuerpos contra los receptores similares a la inmunoglobulina de las células asesinas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
q) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o a las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten el ATP en adenosina, tal como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de adenosina A2a).
Cuando se usan en combinación con los presentes compuestos, se prefieren los inhibidores del punto de control inmunitario, y especialmente los que se dirigen al receptor PD-1 o su ligando PD-L1.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento de modulación (especialmente de regulación a la baja) de las consecuencias de la activación del complemento (especialmente mediante la activación de las células innatas) en un sujeto que lo necesite [especialmente en un sujeto que tenga una enfermedad o trastorno relacionado con eventos patógenos asociados con niveles elevados de C5a y/o con la activación del C5aR; en particular en un sujeto que tenga una enfermedad o trastorno vasculítico, una enfermedad o trastorno inflamatorio que implique la liberación de microvesículas intravasculares, una enfermedad o trastorno por inmunocomplejos (IC), una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con el complemento, una enfermedad o trastorno bulloso, una enfermedad o trastorno relacionado con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica, una enfermedad o trastorno inflamatorio intestinal, o una enfermedad o trastorno autoinmune; o en un sujeto que tenga una sensibilidad de contacto o una inflamación causada por el contacto con superficies artificiales; un aumento de la activación de los leucocitos y las plaquetas (y la infiltración en los tejidos de los mismos); una secuela patológica asociada a una intoxicación o una lesión tal como un traumatismo, una hemorragia, un choque, o una cirugía que incluya un trasplante, incluyendo la insuficiencia orgánica múltiple (MOF), el choque séptico, el choque debido a una intoxicación (como el shock debido al veneno de serpiente), o una lesión inflamatoria pulmonar aguda; una secuela patológica asociada a la diabetes mellitus insulinodependiente; un infarto de miocardio o una trombosis; un edema o un aumento de la permeabilidad capilar; o una reducción de la disfunción endotelial coronaria inducida por el bypass cardiopulmonar y/o la cardioplejía], comprendiendo la administración a dicho sujeto de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las realizaciones 1) a 50). Para evitar dudas, el término "modulación de la activación del complemento" debe entenderse como la regulación a la baja/reducción de la amplificación de la respuesta inmunitaria y la regulación a la baja/reducción de la activación del complejo de ataque a la membrana que mata las células, especialmente mediante la activación de las células innatas.
Preparación de los compuestos de Fórmula (I):
Otro aspecto de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las realizaciones 1) a 50). Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o bien conocidos de acuerdo con los procedimientos descritos en la parte experimental, por procedimientos análogos; o de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se describe a continuación, en la que R1, RA, R2, R3, R4, X, Y y Z son los definidos para la Fórmula (I). Las demás abreviaturas utilizadas en el presente documento están definidas explícitamente o son las que se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, RA, R2, R3, R4, X, Y y Z pueden ser incompatibles con el ensamblaje ilustrado en los esquemas a continuación y, por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A efectos de este debate, se supondrá que existen los grupos de protección necesarios. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de una manera conocida per se.
Los compuestos de la estructura la, que son compuestos de Fórmula (I) en los que R4 representa hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con las rutas sintéticas dadas en el esquema A1 a continuación (en el que el anillo A puede estar además opcionalmente sustituido con RA como se define explícitamente).
Los compuestos de la estructura A-1 pueden prepararse por aminación reductora de aldehídos adecuados de la estructura BB-4 con aminas adecuadas de la estructura BB-7 utilizando condiciones estándar tal como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia opcional de AcOH y un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos a temperaturas alrededor de TA. Alternativamente, se puede utilizar NaBH4 como agente reductor en presencia de TFE como disolvente de acuerdo con Synthesis, 2011, 3, 490-496. Opcionalmente, puede aplicarse un procedimiento de dos pasos (i) condensación de un aldehído adecuado de la estructura BB-4 con aminas de la estructura BB-7 en presencia de un disolvente adecuado tal como MeOH a temperaturas en torno a 60 °C y (ii) posterior reducción de la imina intermedia mediante tratamiento con NaBH4 a temperaturas entre 0 °C y TA (Esquema A1, paso a).
[Los diaminocompuestos de la estructura A-2 pueden prepararse por reducción del grupo nitro en los compuestos de la estructura A-1 utilizando condiciones estándar tal como la hidrogenación catalítica con un catalizador adecuado tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOAc o EtOH o una mezcla de los mismos (Esquema A1, paso b).
Alternativamente, los diaminocompuestos de la estructura A-2 pueden prepararse mediante alquilación reductora de una amina adecuada de la estructura BB-5 con cetonas de la estructura BB-8 utilizando condiciones estándar tal como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia opcional de AcOH y un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos a temperaturas alrededor de TA. El tratamiento de una amina adecuada de la estructura BB-5 con tosilato de la estructura BB-33 en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeCN, a temperaturas de alrededor de 110 °C bajo irradiación de microondas puede ser un procedimiento alternativo para proporcionar diaminocompuestos de la estructura A-2 (Esquema A1, paso c).
Una preparación alternativa de los compuestos de la estructura A-2 puede ser una aminación reductora de un aldehído adecuado de la estructura BB-6 (o BB-20, respectivamente) con aminas de la estructura BB-7 utilizando condiciones estándar tal como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia opcional de AcOH (o con NaBH4, respectivamente) y en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos (o TFE, respectivamente) a temperaturas alrededor de TA (o alrededor de 35 °C, respectivamente) (Esquema A1, paso d (o paso g, respectivamente)).
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Los compuestos de la estructura A-2 pueden prepararse alternativamente por escisión del grupo protector Boc en compuestos adecuados de la estructura A-4 (por ejemplo, en los que R5 representa alquilo (C1-4), fluoroalquilo (C2-3), o cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4), o similares) utilizando un ácido adecuado tal como HCI o TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como dioxano, MeOH o DCM a temperaturas alrededor de TA (Esquema A1, paso f).
La alquilación reductora de la amina de la estructura BB-24 con cetonas de la estructura BB-8 utilizando condiciones estándar tal como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia opcional de AcOH y un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos a temperaturas alrededor de TA puede proporcionar compuestos de la estructura A-4 (Esquema A1, paso e).
Las ureas cíclicas de la estructura A-3 pueden prepararse por ciclación de diaminas de la estructura A-2 mediante tratamiento con un agente de transferencia de carbonilo adecuado, tal como CDI, en presencia de un disolvente aprótico adecuado, tal como MeCN o THF, a temperaturas entre TA y 80 °C (Esquema a 1, paso h).
La alquilación del átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre en los compuestos de la estructura A-3 con un haluro adecuado de la estructura BB-9 en la que W representa cloro o bromo, en presencia de una base adecuada tal como NaH o K2CO3 y en disolventes tal como THF, DMF o una mezcla de ambos a temperaturas entre 0 °C y 50 °C puede proporcionar compuestos de la estructura la.
Alternativamente, la alquilación del átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre en los compuestos de la estructura A-3 puede lograrse utilizando las condiciones de Mitsunobu mediante el tratamiento con un alcohol adecuado de la estructura BB-9 en el que W representa hidroxi y, por ejemplo, un reactivo de (cianometileno)trialquilfosforano en presencia de un disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperaturas de alrededor de 110 °C (Esquema A1, Paso i).
Los compuestos de la estructura Ib, Ic, Id, Ie, If e Ig pueden prepararse a partir de precursores adecuados de la estructura Ia de acuerdo con las rutas sintéticas indicadas en el esquema A2 a continuación, en el que dichos compuestos de la estructura Ia pueden llevar grupos protectores o grupos funcionales adecuados como se indica.
Los compuestos de la estructura Ib en los que al menos dos de X, Y o Z representan N pueden prepararse a partir de los correspondientes derivados N-SEM de los compuestos de la estructura Ia por escisión del grupo protector SEM utilizando, por ejemplo, un ácido adecuado tal como TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM a temperaturas en torno a TA. Podría ser necesario un tratamiento adicional con etilendiamina en presencia de THF como disolvente a temperaturas alrededor de s 60 °C para conseguir la escisión completa del grupo protector SEM (Esquema A2, paso a). Después del procedimiento con TFA, un tratamiento adicional con un ácido tal como HCI en presencia de un alcohol adecuado tal como MeOH o EtOH a temperaturas de alrededor de 70 °C puede proporcionar los respectivos derivados alcoximetilados de la estructura Ic (Esquema A2, paso g).
Alternativamente, los compuestos de la estructura Ib en los que al menos dos de X, Y o Z representan N pueden prepararse a partir de los correspondientes derivados protegidos por Bn mediante la escisión del grupo protector Bn en los compuestos de la estructura Ia por hidrogenación catalítica utilizando un catalizador adecuado tal como Pd/C en presencia de un disolvente adecuado tal como EtOH o MeOH y bajo una atmósfera de hidrógeno a temperaturas alrededor de TA. Un procedimiento alternativo son las condiciones de hidrogenación catalítica por transferencia utilizando, por ejemplo, formiato de amonio (Esquema A2, paso a).
Alternativamente, los compuestos de la estructura Ib en los que al menos dos de X, Y o Z representan N pueden prepararse a partir de los correspondientes derivados protegidos por THP mediante la escisión del grupo protector THP en los compuestos de la estructura Ia por tratamiento con un ácido adecuado tal como TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM a temperaturas alrededor de TA (Esquema A2, paso a).
Los compuestos de la estructura Ic (o Id o Ie, respectivamente) en los que R5 (o R8, respectivamente) representa metilo pueden prepararse por tratamiento con un reactivo de metilación tal como Mel en presencia de una base adecuada tal como DBU y un disolvente adecuado tal como DMF a temperaturas alrededor de TA. El tratamiento con Mel en presencia de Ag2CO3 como base y el calentamiento en un disolvente adecuado, tal como el tolueno, a temperaturas de alrededor de 85 °C puede ser un procedimiento alternativo (Esquema A2, paso b, c o d).
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En los compuestos de la estructura Ib, un grupo NH libre correspondiente a X, Y o Z puede ser alquilado por tratamiento con un haluro, aziridina, epóxido o tosilato adecuado de la estructura BB-10 en presencia de una base adecuada tal como NaH, K2CO3 o Cs2CO3 y en disolventes tal como THF, DMF o DMA o una mezcla de los mismos a temperaturas entre 0 °C y 150 °C bajo posible irradiación de microondas puede proporcionar los correspondientes compuestos de la estructura Ic (Esquema A2, paso b, c o d).
Como alternativa, pueden utilizarse las condiciones de Mitsunobu mediante el tratamiento con un alcohol adecuado de la estructura BB-10 y, por ejemplo, con un reactivo de (cianometileno)trialquilfosforano en presencia de un disolvente adecuado, tal como el tolueno, a temperaturas de alrededor de 110 °C (Esquema A2, paso b, c o d).
Las condiciones para una adición 1,4-nucleofílica pueden aplicarse alternativamente mediante el tratamiento con un 2-alquenoato de etilo o de metilo adecuado o un 2-nitroalqueno de la estructura BB-10 en presencia de una base adecuada tal como CsF, TEA o K2CO3 y un disolvente adecuado tal como THF o DMF a temperaturas entre 0 °C y 60 °C (Esquema A2, paso b, c o d).
Alternativamente, la alcoxicarbonilación (o la alquilcarbamilación, respectivamente) puede realizarse por tratamiento con un alquilcloroformato adecuado (o un alquilisocianato, respectivamente) de la estructura BB-10 en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA y un disolvente adecuado tal como DCM o DMF a temperaturas entre 0 °C y TA. La di-alquilcarbamilación puede lograrse mediante el tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo adecuado, tal como CDI, y una amina adecuada de la estructura BB-10 en presencia de una base adecuada, tal como TEA o DIPEA, y un disolvente adecuado, tal como THF o el DCM, a temperaturas alrededor de TA (Esquema A2, paso b,c o d).
Alternativamente, pueden aplicarse las condiciones de Chan-Lam mediante el tratamiento con un ácido borónico adecuado o un éster borónico de la estructura BB-10 en presencia de un catalizador de cobre adecuado tal como Cu(OAc)2 y un ligando adecuado tal como 2,2'-bipiridilo, en presencia de una base adecuada tal como Na2CO3 y el calentamiento en un disolvente adecuado tal como tolueno o trifluorometilbenceno a temperaturas entre 70 °C y 90 °C (Esquema A2, paso b,c o d).
Cuando sea adecuado para los restantes sustituyentes o grupos funcionales en la molécula, los compuestos de la estructura If pueden prepararse a partir de compuestos de la estructura Ic (y subsecuentemente compuestos de la estructura Ig a partir de compuestos de la estructura If) mediante la transformación convencional de grupos funcionales, por ejemplo, dentro del sustituyente R5 , como se describe a continuación (Esquema A2, paso e; subsecuentemente paso f):
^ Las funciones de ésteres carboxílicos pueden reducirse mediante tratamiento con un reactivo reductor adecuado, como CaBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 y CaCh) en presencia de un disolvente adecuado, tal como EtOH, a temperaturas comprendidas entre -10 °C y TA, para dar el correspondiente alcohol primario. ^ Las funciones de nitrilo pueden reducirse mediante tratamiento con un reactivo reductor adecuado tal como CoBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 y CoCh) en presencia de un disolvente adecuado tal como MeOH a temperaturas entre 0 °C y TA; o utilizando un catalizador adecuado tal como el níquel Raney en presencia de una base adecuada tal como el amoníaco y un disolvente adecuado tal como MeOH a temperaturas entre 0 °C y TA para dar la amina primaria correspondiente.
^ Las funciones de los ésteres carboxílicos pueden hidrolizarse mediante tratamiento con una base adecuada, tal como LiOH, NaOH o KOH, en presencia de agua y un disolvente adecuado, tal como THF, MeOH o EtOH, o una mezcla de los mismos, a temperaturas comprendidas entre TA y 50 °C. El ácido carboxílico resultante puede acoplarse posteriormente con una amina adecuada mediante tratamiento con reactivos activadores adecuados tal como la combinación EDC.HCI y HOBt en presencia de una base adecuada tal como DIPEA y agitación en un disolvente adecuado tal como DCM o DMF o una mezcla de ellos a temperaturas alrededor de TA.
^ Los aldehídos protegidos con acetal pueden desprotegerse mediante un tratamiento ácido con. HCI acuoso en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas entre TA y 70 °C. Los aldehídos resultantes pueden reaccionar posteriormente con un reactivo de Grignard adecuado, tal como los bromuros de alquilmagnesio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como el THF, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y TA. Alternativamente, la aminación reductora con aminas adecuadas utilizando condiciones tales como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia de AcOH (o NaBH4 respectivamente) y en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos (o TFE respectivamente) a temperaturas entre TA y 40 °C puede proporcionar las correspondientes aminas secundarias o terciarias. ^ Un sustituyente de cloro puede ser sustituido con aminas adecuadas en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMF, a temperaturas alrededor de 70 °C.
^ Una amida primaria puede deshidratarse por tratamiento con un reactivo deshidratante adecuado, tal como el reactivo de Burgess, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas alrededor de TA, para dar el nitrilo correspondiente.
^ Un alcohol terciario puede deshidratarse por tratamiento con un reactivo deshidratante adecuado, tal como POCl3 , en presencia de un disolvente adecuado, tal como piridina, y calentando a temperaturas en torno a 50 °C para dar el alqueno correspondiente.
^ Una amina protegida por Boc puede desprotegerse por tratamiento con un ácido adecuado tal como HCI o TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como dioxano, MeOH o DCM a temperaturas alrededor de TA para liberar la amina libre correspondiente.
^ Una lactama protegida con tritilo puede desprotegerse mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como TFA, en presencia de un disolvente adecuado, tal como H2O, a temperaturas alrededor de 0 °C para liberar la correspondiente lactama libre.
^ Una amina protegida con 2-nitrobenzensulfonilo puede desprotegerse mediante el tratamiento con un tiol adecuado con soporte sólido, tal como QuadraPure® MPA, en presencia de una base adecuada, tal como Cs2COa, y el calentamiento en un disolvente adecuado, tal como THF, bajo irradiación de microondas a temperaturas alrededor de 130 °C, para dar la amina libre correspondiente.
^ Un doble enlace carbono-carbono puede reducirse por hidrogenación catalítica utilizando un catalizador adecuado tal como Pd/C en presencia de un disolvente adecuado tal como EtOAc, MeOH o una mezcla de los mismos a temperaturas alrededor de TA para dar el correspondiente enlace saturado.
^ Una amina primaria o secundaria puede ser acilada (o alquilsulfonilada o dialquilsulfamilada, respectivamente) por tratamiento con un cloruro de acilo adecuado (o cloruro de alquilsulfonilo o cloruros de di-alquilsulfamilo, respectivamente) en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA y un disolvente adecuado tal como DCM o DMF a temperaturas entre 0 °C a TA. Alternativamente, puede ser alkoxicarbonilada por tratamiento con un reactivo adecuado de cloroformato o dialquilicarbonato (o reactivo de pentafluorofenilcarbonato, respectivamente) en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA y un disolvente adecuado tal como DCM (o DMF, respectivamente) a temperaturas entre 0 °C a TA (o entre TA y 110 °C, respectivamente). Alternativamente, puede ser dialquilcarbamilado por tratamiento con un reactivo de transferencia de carbonilo adecuado como CDI y una amina adecuada en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA y un disolvente adecuado tal como THF o DCM a temperaturas alrededor de TA. Alternativamente, puede alquilarse por alquilación reductora con aldehídos utilizando condiciones estándar como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia de AcOH y en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos a temperaturas entre TA y 40 °C. Alternativamente, la alquilación puede lograrse mediante un tratamiento con un haluro adecuado en presencia de una base adecuada tal como DIPEA, una cantidad catalítica de KI y el calentamiento en un disolvente adecuado tal como DMF bajo una posible irradiación de microondas a una temperatura entre 110 °C y 150 °C. Alternativamente, una amina primaria o secundaria puede participar en una sustitución nuleofílica aromática con un haluro (hetero)aromático adecuado en presencia de una base adecuada tal como DIPEA o K2CO3 y agitación en un disolvente adecuado tal como DMSO a temperaturas entre TA y 110 °C. Alternativamente, la sustitución nucleófila aromática puede lograrse mediante la activación de un alcohol (hetero)aromático de estructura adecuada con PyBOP en presencia de una base adecuada tal como DIPEA en disolventes tales como DMF a temperaturas alrededor de TA.
^ Un alcohol puede transformarse en una amina primaria siguiendo el procedimiento de dos pasos: (i) condiciones de Mitsunobu para formar un intermedio de ftalimida por tratamiento con ftalimida y, por ejemplo, un reactivo de (cianometileno)trialquilfosforano y calentamiento en un disolvente adecuado tal como el tolueno a temperaturas de alrededor de 110 °C y (ii) escisión de la ftalimida por tratamiento con hidrato de hidracina en presencia de un disolvente adecuado tal como el EtOH a temperaturas de alrededor de 80 °C para liberar la amina primaria correspondiente.
Los compuestos de la estructura la e Ih pueden prepararse además de acuerdo con las rutas sintéticas que se indican en el esquema B siguiente.
Esquema B
Figure imgf000051_0001
B-3 la lh
Los compuestos de la estructura B-1 en los que ninguno de X, Y y Z representa NH, y R1 no representa Boc, pueden prepararse mediante el tratamiento de aminas de la estructura A-2 en las que ninguno de X, Y y Z representa NH, y R1 no representa Boc con anhídrido de Boc en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA en un disolvente adecuado tal como DCM o THF a temperaturas entre 0 °C y TA (Esquema B, paso a).
La alquilación reductora de aminas de la estructura B-1 con aldehídos o cetonas de la estructura BB-12 utilizando condiciones estándar tales como el tratamiento con NaBH(OAc)3 en presencia de AcOH (o NaBH4, respectivamente) y en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM, MeOH, THF o una mezcla de los mismos (o TFE, respectivamente) a temperaturas entre TA y 40 °C puede dar lugar a compuestos de la estructura B-2 (Esquema B, paso b).
La escisión del grupo protector Boc en los compuestos de la estructura B-2 en los que R1 no representa Boc puede realizarse mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como HCI o TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como dioxano, MeOH o DCM a temperaturas alrededor de TA para obtener diaminas de la estructura B-3 (Esquema B, paso c).
Las ureas cíclicas de la estructura Ia pueden prepararse por ciclación del compuesto de la estructura B-3 mediante tratamiento con un agente de transferencia de carbonilo adecuado, tal como CDI, DSC o fosgeno, en presencia de un disolvente aprótico adecuado, tal como MeCN, a temperaturas alrededor de 80 °C (Esquema B, paso d).
La deuteración catalítica de grupos (hetero)arilo sustituidos por un átomo de bromo o de cloro con un catalizador adecuado, tal como Pd/C, en presencia de un disolvente adecuado, tal como EtOAc, CD3OD o una mezcla de los mismos, bajo una atmósfera de deuterio a temperaturas alrededor de TA, puede dar lugar a los correspondientes grupos (hetero)arilo mono-deuterados (Esquema B, paso e).
Los grupos heteroarilo sustituidos por un átomo de flúor en posición orto a un átomo de nitrógeno del anillo pueden prepararse por sustitución nucleofílica aromática de CsF en el correspondiente grupo cloro heteroarilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMSO, bajo una posible irradiación de microondas a temperaturas de alrededor de 100 °C (Esquema B, paso e).
Los grupos (hetero)arilos alquilados se preparan mediante acoplamiento cruzado de Suzuki de un cloruro aromático adecuado con un ácido borónico (C1-C4)-alquilo o boroxina en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 o PEPPSI-IPr, en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 y calentando en un disolvente adecuado tal como el dioxano a temperaturas de alrededor de 100 °C (Esquema B, paso e).
La sustitución nucleofílica aromática de alcóxidos de sodio (o aminas adecuadas) sobre grupos (hetero)arilos adecuados, por ejemplo, grupos heteroarilos que están sustituidos por un átomo de cloro en posición orto de un nitrógeno, en presencia del alcohol correspondiente como disolvente (o en presencia de un disolvente adecuado tal como MeOH, respectivamente) a temperaturas alrededor de 80 °C (o a temperaturas entre 80 °C y 150 °C bajo irradiación de microondas, respectivamente) puede producir, por ejemplo los compuestos de la estructura Ih, en los que R2 representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-, di- o trisustituido que está sustituido por un sustituyente alcoxi (C-m Xo R21aR21bN-) (Esquema B, paso e).
Alquilación de un grupo hidroxi aromático libre, por ejemplo en compuestos de la estructura Ia en los que R2 representa un fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido por un grupo hidroxi, con un haluro de alquilo adecuado, haluro de cicloalquilo (C3-6)cicloalquilo-(C0-3)haluro de alquilo en el que el (C3-6)cicloalquilo contiene opcionalmente un oxígeno de anillo, en presencia de una base adecuada, tal como NaH o K2CO3, y en disolventes tales como THF, DMF o una mezcla de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y 150 °C y bajo una posible irradiación de microondas, pueden obtenerse alternativamente los correspondientes compuestos de la estructura Ih. Alternativamente, se pueden utilizar las condiciones de Mitsunobu mediante el tratamiento, por ejemplo, con un reactivo de (cianometileno)trialquilfosforano en presencia de un disolvente adecuado, tal como el tolueno, a temperaturas de alrededor de 110 °C (Esquema B, paso e).
Los compuestos de la estructura Ia e Ii e Ij pueden prepararse de acuerdo con la ruta sintética indicada en el esquema C siguiente.
Los compuestos de la estructura C-1 pueden prepararse por aminación reductora de aldehídos adecuados de la estructura BB-14 (o cetonas de la estructura BB-13, respectivamente) con aminas adecuadas de la estructura BB-15 (o diaminas de la estructura BB-5, respectivamente) utilizando condiciones estándar tal como las establecidas anteriormente. Alternativamente, se puede utilizar NaBH4 como agente reductor en presencia de TFE como disolvente a temperaturas en torno a 40 °C de acuerdo con Synthesis, 2011, 3, 490-496 (Esquema C, paso b (o paso a, respectivamente).
Alternativamente, los compuestos de la estructura C-1 pueden prepararse mediante un procedimiento de dos pasos (i) aminación reductora de aldehídos adecuados de la estructura b B-4 con aminas adecuadas de la estructura BB-15 utilizando condiciones estándar tal como las establecidas anteriormente y (ii) reducción posterior del grupo nitro en los intermedios de la estructura C-4 utilizando condiciones estándar tal como la hidrogenación catalítica con un catalizador adecuado tal como Pd/C en un disolvente adecuado tal como EtOAc o EtOH o una mezcla de los mismos (Esquema C, pasos g y h).
Las ureas cíclicas de la estructura C-2 pueden prepararse por ciclación del compuesto de la estructura C-1 mediante tratamiento con un agente de transferencia de carbonilo adecuado, tal como CDI, en presencia de un disolvente aprótico adecuado, tal como el MeCN, a temperaturas alrededor de TA (Esquema C, paso c).
Alquilación del átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre en los compuestos de la estructura C-2 con un haluro adecuado de la estructura BB-9 en el que W representa cloro o bromo; o utilizando las condiciones de Mitsunobu como se ha establecido anteriormente (Esquema C, paso d).
La escisión del grupo protector Boc en los compuestos de la estructura Ii puede realizarse como se ha expuesto anteriormente para obtener aminas de la estructura C-3 (Esquema C, paso e).
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Los compuestos de la estructura Ij pueden prepararse mediante el acoplamiento cruzado Buchwald-Hartwig de haluros de la estructura BB-16, en la que W representa yodo, bromo o cloruro, con aminas de la estructura C-3 en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd2(dba)3, y un ligando adecuado, tal como BINAP, en presencia de una base adecuada, tal como tert-butóxido de sodio, y calentando en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a temperaturas comprendidas entre 100 °C y 110 °C (Esquema C, paso f).
La sustitución nucleofílica aromática de las aminas de la estructura C-3 en halogenuros activados adecuados de la estructura BB-16 en la que W representa cloro o flúor en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 o CsF y el calentamiento en un disolvente adecuado tal como DMSO bajo una posible irradiación de microondas a temperaturas entre 100 °C y 130 °C puede dar lugar alternativamente a compuestos de la estructura Ij (Esquema C, paso f).
Los compuestos de la estructura Ij pueden prepararse alternativamente siguiendo un procedimiento de tres pasos: (i) sustitución nucleofílica aromática de aminas de la estructura C-3 en haluros activados de la estructura BB-16 en los que W representa flúor o cloro que se sustituye, por ejemplo, por un grupo formilo en posición orto del átomo de halógeno W en presencia de una base adecuada tal como CsF o K2CO3 y calentamiento en un disolvente adecuado tal como DMSO bajo irradiación de microondas a temperaturas entre 60 °C y 150 °C y ii) descarbonilación posterior mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido tolueno-4-sulfónico y en presencia de un disolvente adecuado tal como MeOH bajo posible irradiación de microondas a temperaturas en torno a 120 °C y iii) posterior cloración mediante tratamiento con un reactivo clorante tal como NCS en presencia de un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas en torno a TA (Esquema C, paso f).
Alternativamente, los compuestos de la estructura Ia pueden prepararse de acuerdo con el esquema D siguiente.
Figure imgf000054_0001
Los compuestos de la estructura D-1 pueden prepararse mediante aminación reductora de aldehidos adecuados de la estructura BB-19 con aminas adecuadas de la estructura BB-7 utilizando condiciones estándar como se ha expuesto anteriormente (Esquema D, paso a).
El calentamiento de los compuestos de la estructura D-1 en un disolvente adecuado, tal como DMF, bajo irradiación de microondas a temperaturas de alrededor de 120 °C puede producir alternativamente compuestos de la estructura A-3 (Esquema D, paso b).
La alquilación del átomo de nitrógeno que tiene una valencia libre en los compuestos de la estructura A-3 (Esquema D, paso c) se describe en el Esquema A1 (paso i).
Alternativamente, los compuestos de la estructura Ia que son compuestos de Fórmula (I) en los que R4 representa alquilo C1-4- pueden prepararse de acuerdo con el esquema E siguiente.
Los compuestos de la estructura E-1 (o E-2, respectivamente) pueden prepararse por aminación reductora de cetonas adecuadas de la estructura BB-26 (o BB-27, respectivamente) con aminas adecuadas de la estructura BB-7 utilizando condiciones estándar tal como las establecidas anteriormente. Alternativamente, puede aplicarse un procedimiento de dos pasos (i) condensación de cetonas adecuadas de la estructura BB-26 en la que R4 representa alquilo (C1-4)con aminas de la estructura BB-7 en presencia de isopropóxido de titanio (IV) a temperaturas alrededor de TA y (ii) posterior reducción del intermedio mediante tratamiento con NaBH4 en presencia de un disolvente adecuado tal como EtOH, THF o una mezcla de los mismos a temperaturas entre -15 °C y TA (Esquema E, paso a (o paso e, respectivamente)).
La siguiente secuencia de reacciones para proporcionar compuestos de la estructura Ia (Esquema E, pasos b, c y d) es similar a la ya descrita en el Esquema A1 (pasos b, h e i).
Los compuestos de la estructura E-4 (o E-7, respectivamente) pueden prepararse siguiendo un procedimiento de dos pasos (i) condensación de aldehídos o cetonas adecuados de la estructura BB-12 con aminas de la estructura BB-28 (o BB-34, respectivamente) en presencia de AcOH y un disolvente adecuado tal como THF o MeOH a temperaturas entre TA y 60 °C y (ii) reducción posterior de la imina intermedia mediante tratamiento con NaBH4 a temperaturas entre 0 °C y TA (Esquema E, paso f (o paso j, respectivamente)).
Figure imgf000055_0001
La adición de un reactivo de Grignard adecuado de la estructura R4-MgBr, por ejemplo, en el que R4 representa alquilo (C1-4), sobre los nitrilos de la estructura E-4 en presencia de un disolvente aprótico adecuado, tal como THF, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y TA, seguida de hidrólisis ácida, puede dar lugar a las correspondientes cetonas de la estructura E-5 (Esquema E, paso g).
Alternativamente, los compuestos de la estructura E-5 pueden prepararse mediante el acoplamiento cruzado Heck de haluros de la estructura E-7 (o E-8, respectivamente) con butil vinil éter o etil 1propenil éter en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como Pd(OAc)2 en combinación con 13-bis(difenilfosfino)propano o 2-(di-tertbutilfosfino)bifenilo como ligando, en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 y calentando en un disolvente adecuado tal como una mezcla de DMF y H2O o MeCN a temperaturas de alrededor de 100 °C. El tratamiento consecutivo con un ácido tal como HCI puede liberar la cetona (Esquema E, paso m (o paso n, respectivamente).
Los compuestos de la estructura E-6 pueden prepararse siguiendo un procedimiento de dos pasos (i) condensación de cetonas adecuadas de la estructura E-5 (o E-10, respectivamente), por ejemplo, en la que R4 representa alquilo (C1-4), con aminas de la estructura BB-7 en presencia de isopropóxido de titanio (IV) a temperaturas alrededor de TA y (ii) reducción posterior del intermedio mediante tratamiento con NaBH4 como se ha expuesto anteriormente (Esquema E, paso h (o paso q, respectivamente)).
La ciclación de los compuestos de la estructura E-6 por tratamiento con un agente de transferencia de carbonilo adecuado, tal como DSC o CDT, en posible presencia de una base adecuada, tal como TEA, y en un disolvente aprótico adecuado, tal como DCM o MeCN, a temperaturas entre TA y 80 °C, puede dar lugar alternativamente a compuestos de la estructura Ia (Esquema E, paso i).
Los compuestos de la estructura E-8 en los que Y representa N-THP pueden prepararse mediante el tratamiento de los compuestos de la estructura E-7 en los que Y representa NH con 3,4-dihidro-2H-pirano en presencia de una cantidad catalítica de TsOH y un disolvente adecuado tal como DCM a temperaturas de alrededor de 40c°C (Esquema E, paso k).
El grupo protector THP en los compuestos de la estructura E-5 en los que Y representa N-THP puede escindirse por tratamiento con un ácido adecuado tal como TFA en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM a temperaturas alrededor de TA para liberar compuestos de la estructura E-9 en los que Y representa NH (Esquema E, paso o).
Las condiciones de Chan-Lam pueden aplicarse a los compuestos de la estructura E-9 en los que Y representa NH mediante el tratamiento con un ácido borónico adecuado o un éster borónico de la estructura b B-10 en presencia de un catalizador de cobre adecuado tal como Cu(OAc)2 y un ligando adecuado tal como 2,2'-bipiridilo, en presencia de una base adecuada tal como Na2CO3 y el calentamiento en un disolvente adecuado tal como el tolueno a temperaturas entre 70 °C y 90 °C (esquema E, paso p).
Si no están disponibles en el mercado, los aldehidos de la estructura BB-4 pueden prepararse de acuerdo con el esquema F siguiente.
Los ésteres de la estructura BB-1 en los que Re representa el metilo (o el etilo, respectivamente) pueden prepararse por esterificación de los ácidos carboxílicos de la estructura A mediante tratamiento con un ácido fuerte tal como H2SO4 o HCI (que puede formarse in situ a partir de AcCl y MeOH (o EtOH, respectivamente) y calentamiento en un alcohol adecuado tal como MeOH (o EtOH, respectivamente) a temperaturas de alrededor de 80 °C (Esquema F, paso a).
La protección de los bloques de construcción de la estructura BB-1, por ejemplo, mediante el tratamiento con SEM-CI en presencia de una base adecuada, tal como TEA o DIPEA, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y TA, puede dar lugar a los correspondientes compuestos de la estructura b B-2, en los que uno de X, Y o Z representa N-SEM (Esquema F, paso b).
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La reducción de los ésteres carboxílicos de la estructura BB-1 o BB-2 puede lograrse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un reactivo reductor adecuado, tal como NaBH4 o CaBH4 (formado in situ a partir de NaBH4 y CaCl2) en presencia de un disolvente adecuado, como NaBH4 and CaCh, o una mezcla de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y TA, para dar alcoholes de la estructura BB-3 (Esquema F, paso c y d).
La oxidación de los alcoholes primarios de la estructura BB-3 mediante el tratamiento con un reactivo oxidante adecuado, tal como MnO2, en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM, a temperaturas comprendidas entre TA y 45 °C, puede dar lugar a aldehídos de la estructura BB-4 (Esquema F, paso e).
Alternativamente, los aldehídos de la estructura BB-4 pueden prepararse mediante la protección de bloques de construcción de la estructura BB-11 en los que uno de X, Y o Z representa NH con un grupo protector adecuado. El tratamiento, por ejemplo, con SEM-CI bajo condiciones estándar proporciona bloques de construcción de la estructura BB-4 en los que uno de X, Y o Z representa N-SEM (Esquema F, paso f).
Si no están disponibles comercialmente, los aldehídos de la estructura BB-19 pueden prepararse de acuerdo con el esquema G siguiente.
Figure imgf000056_0002
Los carbamatos de la estructura BB-17 pueden prepararse mediante el tratamiento de aminas adecuadas de la estructura B (en caso de que ninguna de X, Y y Z represente NH) con metilcloroformato en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA, cantidades catalíticas de DMAP y en un disolvente adecuado tal como MeCN, DCM o DMF a temperaturas entre 0 °C y TA (Esquema G, paso a).
La reducción de la función éster en los bloques de construcción de la estructura BB-17 puede lograrse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un reactivo reductor adecuado, como se ha expuesto anteriormente, para dar alcoholes de la estructura BB-18 (Esquema G, paso b).
La oxidación de los alcoholes primarios de la estructura BB-18 mediante el tratamiento con un reactivo oxidante adecuado, tal como MnO2, tal como se ha expuesto anteriormente, puede dar lugar a aldehídos de la estructura BB-19 (Esquema G, paso c).
Si no están disponibles en el mercado, los aldehídos de la estructura BB-20 pueden prepararse de acuerdo con el esquema H siguiente.
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La sustitución nucleofílica aromática de azida de sodio sobre bromuros activados adecuados de la estructura C en presencia de un disolvente adecuado, tal como DMSO, a temperaturas alrededor de TA puede proporcionar aldehídos de la estructura BB-20 (Esquema H, paso a).
Si no están disponibles comercialmente, las aminas de la estructura BB-24 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema I siguiente.
Los bloques de construcción de la estructura BB-21 pueden prepararse mediante el tratamiento de aminas de la estructura D en la que una de X, Y o Z representa NH y las otras dos representan N con Boc2O en presencia de una base adecuada tal como TEA o DIPEA en un disolvente adecuado tal como THF o DCM a temperaturas entre 0 °C y TA (Esquema I, paso a). La alquilación de bloques de construcción de la estructura BB-21, en la que uno de los X, Y o Z representa NH y los otros dos representan N, con haluros adecuados de la estructura R5-W, en la que W representa cloro, bromo o yodo, utilizando las condiciones establecidas anteriormente, puede dar lugar a bloques de construcción de la estructura BB-22 (Esquema I, paso b). La deshidratación de las amidas primarias de la estructura BB-22 mediante el tratamiento, por ejemplo, con el reactivo de Burgess en un disolvente adecuado, tal como el DCM, a temperaturas en torno a t A, puede proporcionar nitrilos de la estructura BB-23 (Esquema I, paso c). La reducción de los nitrilos de la estructura b B-23 utilizando las condiciones estándar del níquel de Raney puede dar lugar a aminas de la estructura BB-24 (Esquema I, paso d).
Esquema I
Figure imgf000057_0002
BB-23 BB-24
Si no están disponibles comercialmente, las aminas de la estructura BB-7 y las cetonas de la estructura BB- 8 pueden prepararse de acuerdo con las rutas sintéticas dadas en el esquema J a continuación.
Esquema J
Figure imgf000058_0001
Los bloques de construcción de la estructura BB-29 pueden prepararse mediante el acoplamiento cruzado estándar de Buchwald-Hartwig de haluros de la estructura R1-W, donde W representa yodo, bromo o cloruro, con aminas de la estructura E (esquema J, paso a). Alternativamente, los bloques de construcción de la estructura BB-29 en la que pueden prepararse por sustitución nucleofílica aromática estándar de aminas de la estructura E en haluros activados de la estructura R1-W en la que W representa flúor o cloro (esquema J, paso a). La escisión del grupo protector cetal en los bloques de construcción de la estructura BB-29 por hidrólisis ácida en presencia de un ácido adecuado tal como HCI acuoso y el calentamiento en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas alrededor de 70 °C, pueden dar lugar a cetonas de la estructura BB- 8 (Esquema J, paso b). Los bloques de construcción de la estructura BB-30 pueden prepararse mediante la sustitución nucleofílica aromática estándar de aminas de la estructura F sobre haluros activados de la estructura R1-W en la que W representa flúor o cloro (Esquema J, paso c).
Alternativamente, los bloques de construcción de la estructura BB-30 en la que R1 representa un fenilo mono-, di- o trisustituido que está sustituido por un grupo metilo en la posición orto al nitrógeno de conexión se puede preparar siguiendo un procedimiento de cuatro pasos: (i) sustitución nucleófila aromática de aminas de la estructura F en haluros de la estructura R1-W donde W representa flúor o cloro y R1 representa un mono-, o disustituido por un grupo formilo en la posición orto del átomo de halógeno W en presencia de una base adecuada tal como K2CO3 y calentamiento en un disolvente adecuado tal como DMSO a temperaturas entre 100 °C y 120 °C y (ii) reducción posterior del derivado de benzaldehído mediante tratamiento con un reactivo reductor adecuado tal como NaBH4 en presencia de un disolvente adecuado tal como MeOH a temperaturas entre 0 °C y TA y iii) la acetilación posterior del alcohol bencílico resultante mediante tratamiento con cloruro de acetilo en presencia de una base adecuada tal como TEA y en un disolvente adecuado tal como DCM a temperaturas entre 0 °C y TA y iv) la hidrogenación catalítica final del éster bencílico resultante con un catalizador adecuado tal como Pd/C en presencia de un disolvente adecuado tal como EtOAc MeOH o una mezcla de los mismos a temperaturas alrededor de TA (esquema J, etapa c).
Alternativamente, los bloques de construcción de la estructura BB-30 en la que R1 representa un fenilo o piridina mono o disustituido que está sustituido por un grupo difluorometilo en la posición orto al nitrógeno de conexión se puede preparar siguiendo un procedimiento de dos pasos: (i) sustitución nucleofílica aromática de aminas de la estructura F en haluros de la estructura R1-W, en la que W representa flúor o cloro y R1 representa un fenilo o piridina mono- o disustituido adecuado que está sustituido con un grupo formilo en la posición orto del átomo de halógeno W como se establece antes y (ii) la difluoración posterior del derivado de benzaldehído por tratamiento con un compuesto adecuado reactivo de fluoración tal como trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre en presencia de un solvente adecuado tal como DCM a temperaturas alrededor de TA (Esquema J, paso c). Una secuencia alternativa de reacciones puede proporcionar compuestos de estructura BB-30 donde R1 representa un fenilo mono- o disustituido que está sustituido con un átomo de halógeno en la posición orto del nitrógeno de conexión. Se sigue un procedimiento de tres pasos (i) sustitución nucleofílica aromática de aminas de estructura F en haluros de estructura R1-W donde W representa flúor o cloro y R1 representa un fenilo mono-, o disustituido adecuado que es sustituido por un grupo nitro en la posición orto del átomo de halógeno W como se ha establecido antes y (ii) reducción posterior del grupo nitro a un grupo amino como se ha establecido antes y (iii) Sandmeyer rxn posterior para introducir un átomo de halógeno usando condiciones estándar. Puede utilizarse una reacción adicional de acoplamiento cruzado de Suzuki o Kumada para introducir un grupo alquilo (C1-4)o cicloalquilo (C3-6)en el lugar del átomo de halógeno (Esquema J, paso c).
La escisión del grupo protector Boc en los bloques de construcción de la estructura BB-30 puede realizarse para obtener aminas de la estructura BB-7 (Esquema J, paso d).
La transformación de cetonas de la estructura BB-8 en aminas de la estructura BB-7 puede lograrse mediante aminación reductora con, por ejemplo, amoníaco acuoso bajo condiciones de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador adecuado, tal como Pd/C, en presencia de un disolvente adecuado, tal como dioxano, a temperaturas alrededor de TA (Esquema J, paso e).
Cuando los compuestos de la Fórmula (I) se obtienen en forma de mezclas de enantiómeros, los enantiómeros se pueden separar mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica: por ejemplo por formación y separación de sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna Regis Whelk-O1(R,R) (10 pm), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5 a 10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 pm), IA, IB, IC, IE, o IF (5 pm) o AD-H (5 pm). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son las que se exponen en la parte experimental más abajo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como una limitación de la invención en modo alguno.
Parte experimental
I. Química
Todas las temperaturas se indican en °C. Los materiales de partida disponibles en el mercado se utilizaron tal y como se recibieron, sin más purificación.
Caracterización de los compuestos
Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por datos de LC-MS (el tiempo de retención tRse da en min) y/o RMN usando las condiciones descritas a continuación.
LC-MS analítica:
LC-MS (Procedimiento I): Sistema Waters Acquity UPLC i-Class con bomba binaria Waters i-Class BSM, detector Thermo MSQ Plus MS y detector Waters Acquity PDA.
Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O 0,04 % TFA; B: MeCN; gradiente: 5 % B ^ 95 % B; tiempo de ejecución: 1,2 min; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV/Vis MS
Columna Agilent Zorbax RRHD SB-aq, 2,1 * 50 mm, 1,8 pm
LC-MS (Procedimiento II): Sistema Dionex Ultimate 3000 con bomba binaria Dionex HPG-3200RS, detector MS Thermo MSQ Plus y detector PDA Dionex DAD-3000RS.
Eluyentes (condiciones ácidas): A: H2O 0,04 % TFA; B: MeCN; gradiente: 5 % B ^ 95 % B; tiempo de ejecución: 1,5 min; flujo: 4,5 ml/min; detección: UV/Vis MS
Columna Agilent Zorbax SB-ac, 4,6 x 50 mm, 3,5 pm
LC-MS (Procedimiento III): Sistema Dionex Ultimate 3000 con bomba binaria Dionex HPG-3200SD, detector MS Thermo MSQ Plus y detector PDA Dionex DAD-3000RS.
Eluyentes (condiciones básicas): A: H2O 13 mmol/L NH4OH; B: MeCN; gradiente: 5 % B ^ 95 % B; tiempo de ejecución: 1,9 min; flujo: 1,6 ml/min; detección: UV/Vis MS
Columna Waters BEH C18, 3,0 x 50 mm, 2,5 pm
LC-MS (Procedimiento IV): Sistema Waters Acquity UPLC i-Class con bomba binaria Waters i-Class BSM, detector Thermo MSQ Plus MS y detector Waters Acquity PDA.
Eluyentes (condiciones básicas): A: H2O 13 mmol/L NH4OH; B: MeCN; gradiente: 5 % B ^ 95 % B; tiempo de ejecución: 1,9 min; flujo: 0,8 ml/min; detección: UV/Vis MS
Columna Waters BEH C18, 2,1 * 50 mm, 2,5 pm
Espectroscopia de RMN:
Espectrómetro Bruker Avance HD equipado con un Imán Ultrashield™ de 500 MHz y una criosonda DCH de 5 mm o espectrómetro Bruker Avance II equipado con un Imán Ultrashield™ de 400 MHz y un cabezal de sonda BBO de 5 mm. Los desplazamientos químicos (8) se indican en partes por millón (ppm) en relación con las resonancias de protones resultantes de la deuteración incompleta del disolvente de RMN, por ejemplo, para el dimetilsulfóxido 5(H) 2,49 ppm, para el cloroformo 5(H) 7,24 ppm. Las abreviaturas s, d, t, q y m se refieren a singlete, doblete, triplete, cuarteto y multiplete, respectivamente, y br a amplio. Las constantes de acoplamiento J se indican en Hz.
Purificación de compuestos
Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y/o LC-MS prep. utilizando las condiciones descritas a continuación.
Cromatografía en columna
La cromatografía en columna (CC) se realizó utilizando cartuchos preenvasados (SNAP Ultra™, SNAP KP-SIL™, SNAP KP-NH™, Isolute™ Silica II o Isolute™ NH2) de Biotage.
LC-MS preparativa:
Bomba HPLC Gilson 333/334 Prep-Scale equipada con un automuestreador Gilson LH215, un desgasificador Dionex SRD-3200, una bomba de reposición Dionex ISO-3100A, un detector DAD Dionex DAD-3000 y un detector MS cuadrupolar simple Thermo m Sq Plus. Flujo: 75 ml/min. Detección: UV/Vis y/o MS.
La información adicional para la purificación se resume en la siguiente tabla con las siguientes definiciones:
XBridge: columna Waters XBridge C18, 10 pm, 30 x 75 mm
Zorbax: columna Agilent Zorbax SB-aq, 5 pm, 30 x 75 mm
Atlantis: columna Waters Atlantis T3, 10 pm, 30 x 75 mm
Ácido: eluyente: A = H2O con 0,5 % de HCOOH, B = MeCN
Básico: eluyente: A = H2O con 0,125 % de NH4OH, B = MeCN
Gradiente muy lipofílico: 50 % B ^ 95 % B a lo largo de 4 min y luego 95 % B a lo largo de 2 min Gradiente lipofílico: 30 % B ^ 95 % B a lo largo de 4 min y luego 95 % B a lo largo de 2 min Gradiente normal: 20 % B ^ 95 % B a lo largo de 4 min y luego 95 % B a lo largo de 2 min
Gradiente polar: 10 % B ^ 95 % B a lo largo de 4 min y luego 95 % B a lo largo de 2 min
Un gradiente muy polar: 5 % B ^ 50 % B a lo largo de 3 min luego 50 % B ^ 95 % B a lo largo de 1 min y finalmente 95 % B a lo largo de 2 min
XBridge Zorbax Atlantis
ácido básico ácido Básico
Gradiente muy Método 10 Método 8 Método 9 Método 6
lipofílico
Gradiente lipofílico Método 4 Método 5 Método 2
Gradiente normal Método 3 Método 1 Método 11
Gradiente polar Método 7
Gradiente muy Método 12
polar
Abreviaturas (como se usa aquí antes o en lo sucesivo):
Ac acetilo
AcOH ácido acético
AIBN azobisisobutironitrilo
ac. acuoso
BINAP racémico 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Bn bencilo
Boc tert.-butiloxicarbonilo
Cbz benciloxicarbonilo
CC columna de cromatografía
CDI carbonilo diimidazol
CDT 1,1'-carbonilo-di-(1,2,4-triazol)
CFos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-bis(W,A/-dimetilamino)bifenilo DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
dioxano 1,4-dioxano
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxida
Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DSC W,W-disuccinimidilo carbonato
EDC.HCL W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida clorhidrato eq equivalente(s)
Et Etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et2O dietiléter
g gramo(s)
h hora(s)
Hept heptano
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
io ionización
LC-MS cromatografía líquida con espectrometría de masas MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
mg miligramo(s)
min minuto(s)
ml mililitro(s)
mmol milimol(es)
MS espectrometría de masas
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
NBS W-bromosuccinimida
NCS W-clorosuccinimida
RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear OAc acetato
org. órgánico
ON durante la noche
PEEPSI-IPr Dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paladio(N)
Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0)
prep. preparativo
QuadraPure® MPA perlas de poliestireno funcionalizado con mercaptofenil amino rac racémico
TA temperatura ambiente
rxn reacción
sat. saturado
SEM 2-(trimetilsilo)etoximetilo
soln. solución
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TFE trifluoroetanol
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidro-2H-piranilo
Ts p-toluenosulfonilo
tR tiempo de retención
Cuando no están disponibles comercialmente, los bloques de construcción se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación.
Síntesis de los bloques de construcción BB-1
A una solución de ácido carboxílico A (1 eq) en MeOH anh. (4 ml/mmol) se añadió a AcCl (3 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 2,5 h a 80 °C (véase Tabla 1). El MeOH se evaporó y el residuo se repartió entre una solución acuosa sat. de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de Na2CO3 y con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.
Tabla 1
Figure imgf000062_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-2
A una suspensión de BB-1 (1 eq) y SEM-CI (1,3 eq) en DCM (3,5 ml/mmol) se añadió gota a gota DIPEA (1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 2) y se apagó con una solución sat. acuosa de NaHCO3. Se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 2
Figure imgf000063_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-3
A una solución de éster metílico BB-1 o BB-2 (1 eq) en una mezcla de THF (6,3 ml/mmol) y MeOH (0,8 ml/mmol) se añadió porciones de NaBH4 (4 a 8 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 3), se vertió en una solución sat. acuosa de NH4O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 3
Figure imgf000063_0002
continuación
Figure imgf000064_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-4
Procedimiento A (oxidación)
A una solución de alcohol BB-3 (1 eq) en DCM anh. (10 ml/mmol) se añadió en porciones de a MnO2 (9 a 10 eq) a TA y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase Tabla 4). Se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío.
Procedimiento B (protección SEM)
A una solución de BB-11 (1 eq) en DMF anh.(9 ml/mmol) se añadió en porciones NaH (1,1 eq, como una dispersión del 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó durante 10 min a 0 °C y se añadió gota a gota SEM-CI (1,4 eq). Se dejó llegar a TA, se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 4) a TA y se partió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 4
Figure imgf000064_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-5
Síntesis de la 5-am¡nomet¡l-3-benc¡l-3H-H.2.31tr¡azol-4-¡lam¡na (BB-5-2)
Paso A: Ciclocondensación (véase la Tabla 5)
Una suspensión de azida de bencilo (1 eq), malononitrilo (1,4 eq) y K2CO3 (4 eq) en DMSO (1,4 ml/mmol) se agitó a TA durante 18h. La mezcla rxn se particionó entre EtOAc y H2O. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 5
Figure imgf000065_0001
Paso B: Reducción de nitrilo (véase la Tabla 6)
El nitrilo BB-5A (1 eq) se disolvió en una solución 7M de NH3 en MeOH (7 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió níquel Raney (0,1 eq) a 0 °C y se dejó que la temperatura llegara a TA. El matraz se evacuó y se rellenó tres veces con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 11h y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró al vacío.
Tabla 6
Figure imgf000065_0002
Bloques de construcción BB-6
Tabla 7
Figure imgf000065_0003
Síntesis de los bloques de construcción BB-7
Procedimiento A: Escisión Boc de BB-30
A una solución del intermedio BB-30 (1 eq) en DCM (4 ml/mmol) se añadió gota a gota TFA (1 ml/mmol) y la mezcla rxn se agitó durante 1h a 18h a TA (véase la Tabla 8 ). Se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH hasta pH 12­ 13 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Procedimiento B: Aminación reductora de BB-8
A una solución de la cetona intermedia BB- 8 (1 eq) en dioxano (9,1 ml/mmol) se añadió una solución acuosa al 25 % de NH4OH (36 a 38 eq) y H2O (0,35 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,03 a 0,06 eq) y se evacuó el matraz y se rellenó tres veces con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 a 48 horas (véase la Tabla 8 ) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con dioxano y MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH o Hept/EtOAc.
Procedimiento B2: Aminación reductora de BB-8
A una solución de la cetona intermedia BB-8 (1 eq) y acetato de amonio (10 eq) en MeOH (5 ml/mmol) se añadió AcOH (2 eq). La mezcla rxn se agitó durante 2h a t A, se añadió NaBH(OAc)3 (2 eq) y la mezcla se agitó a TA durante 2h. El MeOH se evaporó y el residuo se dividió entre una solución acuosa 1M de NaOH y DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Tabla 8
Figure imgf000066_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-8
A una solución del intermedio cetal BB-29 (1 eq) en THF anh.(3 ml/mmol) se añadió a una solución acuosa, 1M de HCI (2 a 2,5 ml/mmol) a TA (véase la Tabla 9). La mezcla rxn se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 a 24h. Se apagó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 o una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 9
Figure imgf000067_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-9
Procedimiento A: bromación bencílica
Una suspensión de metilheteroareno (1 eq) en clorobenceno (4 ml/mmol) se calentó a 50 °C y se añadió NBS (1,3 eq) por partes a 50 °C (véase la Tabla 13). El matraz se purgó con argón y se añadió AIBN (0,1 eq) en una porción. La mezcla rxn se calentó a 80 °C y se agitó durante 6h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con Et2O y se lavó con una solución acuosa 1M de HCl. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B: multipaso
Paso B1: O-Alquilación vía Mitsunobu (véase la Tabla 10)
A una solución de éster metílico (1 eq) y 2-propanol (1,5 eq) en tolueno (1,5 ml/mmol) se añadió una solución 1M de (tributilfoforanilideno)acetonitrilo en tolueno (2 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a 110 °C y se agitó durante 2h. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 10
Figure imgf000067_0001
Paso B2: Reducción del éster metílico/etílico con CaCl2/MaBH4 (véase la Tabla 13)
A una solución de éster metílico o etílico (1 eq) en EtOH (15 ml/mmol) anh. se añadió CaCh (0,3 eq) y la mezcla rxn se enfrió a -10 °C. Se añadió NaBH4 (2,5 eq) por partes y la mezcla se agitó durante 30 min a -10 °C y durante 1,5 h a 70 °C. Se apagó a 0 °C con agua y se evaporó el EtOH. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Paso B3: Reducción del éster metílico/etílico con LiAlH4 (véase la Tabla 13)
A una solución de éster metílico o etílico (1 eq) en THF anh. (4,5 a 7 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 2,4 M de LiAlH4 en THF (1 eq). La mezcla rxn se agitó durante 1,5 h a 0 °C, se apagó con una solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando EtOAc.
Procedimiento C: multipaso
Paso C1: sustitución aromática nucleófila (véase la Tabla 11)
[0241 ] A una solución de halo-heteroareno (1 eq) en THF anh. (5 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 2M de isopropóxido de litio en THF (1,05 eq). La mezcla rxn se agitó durante 1h a 0 °C y se vertió en una solución aq.
1M de HCl. La solución acuosa se neutralizó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 11
Figure imgf000068_0002
Paso C2: hidrogenación (véase la Tabla 12)
A una solución del intermedio BB-9A (1 eq) en EtOH (4 ml/mmol) se añadió formiato de amonio (2 eq) y la mezcla rxn se enjuagó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,05 eq) y tras inertizar con nitrógeno la mezcla rxn se calentó a 60 °C y se agitó durante 1h. Se filtró sobre una almohadilla de Celita, la torta se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 12
Figure imgf000068_0003
Paso final C3: reducción de ésteres (véase la Tabla 13)
A una solución del intermedio de éster BB-9B (1 eq) en EtOH anh.(15,8 ml/mmol) se añadió CaCh (0,3 eq) y la mezcla rxn se enfrió a -10 °C. Se añadió NaBH4 (2,5 eq) por partes y la mezcla se agitó durante 30 min a -10 °C y durante 3,5h a TA. Se apagó a 0 °C con agua y se evaporó el EtOH. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Tabla 13
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-10
Procedimiento A
Paso A: Reducción del ácido carboxílico (véase la Tabla 14)
A una solución de ácido carboxílico (1 eq) en THF anh. (10 ml/mmol) se añadió 4-metilmorfolina (2 eq) y clorofórmate de etilo (2 eq) a -10 °C. La mezcla se agitó durante 1h a -10 °C y se añadió NaBH4 (3 eq) en una porción. Se dejó calentar a 0 °C durante 1h, se apagó con agua y se extrajo con DCM. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Paso B: Appel rxn (véase la Tabla 15)
A una solución del intermedio BB-10A (1 eq) en DCM (5,2 ml/mmol) se añadió CBr4 (1,5 eq) y difenil-2-piridilfosfina (1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante 10 min y a TA durante 1h. Se particionó entre DCM y una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B
Paso A: sulfonilación (véase la Tabla 14)
Una solución de amino alcohol (1 eq) y TEA (3 eq) en DCM (5 ml/mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,2 eq) gota a gota a 0 °C. La mezcla rxn se dejó alcanzar lentamente TA y se agitó durante 1h. Se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Paso B: formación de aziridina (véase la Tabla 15)
A una solución agitada de derivado de aminoalcohol (1 eq) y TEA (2 eq) en DCM (3 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C cloruro de metanosulfonilo (1,05 eq). La mezcla rxn se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 45 min. Se repartió entre DCM y H2O y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se disolvió en THF (4,2 ml/mmol) y se añadió TEA (2 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante 18h y a 50 °C durante 30 min y se partió entre DCM y H2O. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 14
Figure imgf000070_0001
Tabla 15
Figure imgf000070_0002
continuación
Figure imgf000071_0001
Bloques de construcción BB-11, BB-12, BB-13, BB-14, BB-15 y BB-16
Tabla 16
Figure imgf000071_0002
continuación
Figure imgf000072_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-17
A una solución de aminas B (1 eq, véase la Tabla 17) y DIPEA (2,5 eq) en MeCN (5 ml/mmol) se añadió DMAP (0,2 eq) y metilcloroformato (2,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó durante 5 min a 0 °C y durante 3h a TA. Se añadió MeOH (3 ml/mmol) seguido de una solución acuosa 1M de NaOH (1,7 eq). La mezcla rxn se agitó durante 1,5h a TA y se evaporaron los volátiles. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 17
Figure imgf000072_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-20
A una solución de bromuros C (1 eq) en DMSO (2,5 ml/mmol) se añadió NaN3 (1,5 eq) a TA. La mezcla rxn se agitó a TA durante 5h (véase la Tabla 18) y se apagó con H2O. Se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Tabla 18
Figure imgf000072_0003
Síntesis de los bloques de construcción BB-18
Una solución 2,4 M de LiAlH4 en THF (1 eq) se diluyó con THF anh. (2 ml/mmol) y se enfrió a -10 °C. Se añadió una solución de éster etílico BB-17 (1 eq, véase la Tabla 19) en THF anh.(2 ml/mmol) se añadió gota a gota a -10 °C. La mezcla rxn se dejó calentar de -10 °C a 5 °C durante 1h y se apagó sucesivamente a 0 °C con agua helada, con una solución acuoso 2M de NaOH y con agua helada. La suspensión se diluyó con THF, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Tabla 19
Figure imgf000073_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-19
A una solución de alcohol BB-18 (1 eq, véase la Tabla 20) en DCM anh.(10 ml/mmol) se añadió en porciones MnO2 (9 eq) a TA y la mezcla rxn se agitó a 45 °C durante 4h. Se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.
Tabla 20
Figure imgf000073_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-21
A una solución de aminas D (1 eq, véase la Tabla 21) y TEA (3 eq) en THF (10 ml/mmol) se añadió Boc2O (1,1 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante 10 min y a TA durante 18h. Se particionó entre DCM y H2O y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Tabla 21
Figure imgf000073_0003
Síntesis de los bloques de construcción BB-22
Se añadió en porciones NaH (3 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C a una solución o suspensión del intermedio BB-21 (1 eq) en THF (10 ml/mmol). La suspensión se agitó a TA durante 20 min y se añadió Mel (1,1 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante 10 min y a TA durante 48h (véase la Tabla 22). Cuando fue necesario para completar la rxn, se necesitaron cantidades adicionales de NaH (1 eq) y/o Mel (0,3 eq). La mezcla rxn se apagó con solución acuosa media sat. de NaHCO3 a 0 °C y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.El crudo se purificó por precipitación de las impurezas a partir de una solución del crudo en DCM/MeOH y adición de Et2O.
Tabla 22
Figure imgf000074_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-23
A una solución agitada de la amida intermedia BB-22 (1 eq) en DCM (10 ml/mmol) se añadió en porciones el reactivo de Burgess (3 eq) bajo argón. La mezcla rxn se agitó a t A durante 18h (véase la Tabla 23) y se partió entre DCM y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 23
Figure imgf000074_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-24
El nitrilo BB-23 (1 eq) se disolvió en una solución 7M de NH3 en MeOH (7 ml/mmol). El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno. Se añadió níquel Raney (0,1 eq) a 0 °C y se dejó que la temperatura llegara a TA. El matraz se evacuó y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 4 horas (véase la Tabla 24) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío.
Tabla 24
Figure imgf000074_0003
Síntesis de los bloques de construcción BB-25
Procedimiento A (éster de pentafluorofenilo)
Una solución del alcohol apropiado (1 eq) y el carbonato de bis(pentafluorofenilo) (1,2 eq) en MeCN (0,55 ml/mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota Et3N (3,2 eq). La mezcla rxn se dejó alcanzar TA y se agitó durante 18h (véase la Tabla 25). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por Cc usando DCM/MeOH y/o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 3.
Procedimiento B (ciclización)
Una solución de la hidrazida apropiada (1 eq) y CDI (1,5 eq) en dioxano anh. (4,2 ml/mmol) se calentó a 85 °C y se agitó durante 18h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 25
Figure imgf000075_0002
Síntesis de los bloques de construcción BB-26
Procedimiento A (protección SEM)
A una suspensión de la cetona apropiada (1 eq) y SEM-Cl (1,3 eq) en DCM (3,5 ml/mmol) se añadió gota a gota DIPEA (1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante 1,5 h y se apagó con una solución sat. de NaHCO3. Se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 , se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (protección THP)
A una suspensión de la cetona apropiada (1 eq) en DCM (1,6 ml/mmol) se añadió TsOH (0,1 eq) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,3 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante 1,5 h y se apagó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. Se extrajo con d Cm , la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 26
Figure imgf000075_0001
Bloques de construcción BB-28
Tabla 27
Figure imgf000076_0003
Síntesis de los bloques de construcción BB-29
A una mezcla de la amina E apropiada (1 eq), el haluro apropiado (1,05 a 1,2 eq) y tert-butóxido de sodio (2 eq) en tolueno (3 ml/mmol) bajo N2, se añadió BINAp (0,2 eq) y Pd2(dba)3 (0,1 eq). La mezcla rxn se enjuagó con N2, se calentó a una temperatura determinada en un vial sellado y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 28). Se particionó entre agua y EtOAc y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 28
Figure imgf000076_0001
Síntesis de los bloques de construcción BB-30
Paso A: Sustitución nucleofílica aromática
A una solución de la amina F apropiada (1 eq) y el haluro apropiado (1,1 eq) en un disolvente dado (0,9 a 1,5 ml/mmol) se añadió K2CO3 (2 eq) y la mezcla se calentó a una temperatura dada y se agitó durante 18h (véase la Tabla 29). Se apagó con agua y se extrajo con DCM o EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH.
Tabla 29
Figure imgf000076_0002
continuación
Figure imgf000077_0001
Paso B.
Procedimiento A: Reducción
Una suspensión de intermedio BB-30A (1 eq) en MeOH anh. (2 ml/mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió porciones de NaBH4 (1,2 a 1,3 eq) a 0 °C (véase la Tabla 30). La mezcla rxn se agitó durante 1h a 0 °C hasta completarla. Se apagó cuidadosamente mediante la adición gota a gota de agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.
Procedimiento B: Hidrogenación
El intermedio BB-30A (1 eq) se disolvió en EtOH (5 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,05 eq) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante 3h y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró al vacío.
Tabla 30
Figure imgf000077_0002
Paso C:
Procedimiento A: Acetilación
Una solución del intermedio BB-30B (1 eq) y TEA (1,5 eq) en DCM (0.5 a 5 ml/mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió AcCl (1,5 eq) gota a gota a 0 °C (véase la Tabla 31). La mezcla rxn se agitó durante 1h a 0 °C hasta completarla. Se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B: Sandmeyer rxn (bromación)
A una solución del intermedio BB-30B (1 eq) en MeCN (5 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C, ácido tetrafluorobórico como complejo de éter dietílico (1,2 eq). La solución se agitó durante 5 minutos a 0 °C y se añadió gota a gota nitrito de tert-butilo (1,2 eq). La mezcla rxn se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de bromuro de cobre(I) (1,5 eq) y bromuro de cobre(II) (3 eq) en H2O (3,1 ml/mmol). El solución resultante se agitó durante 18h permitiendo que la temperatura alcanzara la TA. Se particionó entre EtOAc y una solución sat. de NH4CL La fase orgánica se lavó con una solución sat. de NH4Cl y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 31
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Último paso:
Procedimiento A: hidrogenación (usando BB-30C)El intermedio BB-30C (1 eq) se disolvió en una mezcla de MeOH ( 6 ml/mmol) y EtOAc (2 ml/mmol) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno (véase la Tabla 32). Se añadió Pd/C húmedo (0,08 eq) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se hidrogenó a presión atmosférica durante 3h y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B: fluoración (con BB-30A)
A una solución del intermedio BB-30A (1 eq) en DCM ( 6 a 58 ml/mmol) se añadió gota a gota una solución al 50 % de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro (2 a 2,75 eq). La solución se agitó de 4 a 18 horas a temperatura ambiente (véase la Tabla 32), se apagó a 0 °C con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento C: Sandmeyer rxn (cloración con BB-30B)
A una solución del intermedio BB-30B (1 eq) en MeCN (5 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C, ácido tetrafluorobórico como complejo de éter dietílico (1,2 eq). La solución se agitó durante 5 minutos a 0 °C y se añadió gota a gota nitrito de tert-butilo (1 , 2 eq).
La mezcla rxn se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de cloruro de cobre(I) (1,5 eq) y cloruro de cobre(II) (3 eq) en H2O (3,1 ml/mmol). El solución resultante se agitó durante 18h permitiendo que la temperatura alcanzara la TA. Se particionó entre EtOAc y una solución sat. de NH4CL La fase orgánica se lavó con una solución sat. de NH4Cl y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento D: Kumada rxn (usando BB-30C)
A una mezcla de intermedio BB-30C (1 eq) y d¡-|j-¡odob¡s(tr¡-t-but¡lfosf¡no)d¡palad¡o(I) en tolueno (3,8 ml/mmol) se añadió gota a gota bajo argón una solución iM de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2 -metiltetrahidrofurano (4 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 32). Cuando fue necesario, se añadió una cantidad extra de una solución 1M de bromuro de ciclopropilmagnesio en 2-metiltetrahidrofurano (2 eq). La mezcla rxn se apagó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y cuando fue necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 1.
Tabla 32
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Síntesis de los bloques de construcción BB-31
A una mezcla de la amina G apropiada (1 eq), el haluro apropiado (1,5 eq) y tert-butóxido de sodio (2 eq) en tolueno (3,5 ml/mmol) bajo N2, se añadió BINAP (0,2 eq) y Pd2(dba)3 (0,1 eq) (véase la Tabla 33). La mezcla rxn se enjuagó con N2, se calentó a 110 °C en un vial sellado y se agitó durante 1h. Se particionó entre agua y DCM y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 33
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Síntesis de los bloques de construcción BB-32
A una solución del intermedio BB-31 (1 eq) en THF (3 ml/mmol) se añadió gota a gota a 0 °C una solución 1M de TBAF (2 eq) en THF. La mezcla rxn se agitó durante 30 min a 0 °C (véase la Tabla 34) y se partió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Tabla 34
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Síntesis de los bloques de construcción BB-33
A una solución del intermedio BB-32 (1 eq), TEA (2 eq) y una cantidad catalítica de DMAP (0,25 eq) en DCM (5 ml/mmol) se añadió a 0 °C cloruro de p-toluenosulfonilo (1,3 eq). La mezcla de rxn se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h (véase la Tabla 35). Cuando fue necesario para completar rxn, se añadió una cantidad extra de cloruro de p-toluenesulfonilo (0,3 eq). Se particionó entre agua y DCM y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM.
Tabla 35
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Bloques de construcción BB-34
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Síntesis de los intermedios de fórmula A-1
Procedimiento A (NaBH(OAc)3ÍTHF)
A una solución de aldehído BB-4 (1 eq) y amina BB-7 (1 a 1,15 eq) en THF (4 a 8 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 20 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 36). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadió una porción extra de NaBH(OAc)3 (1 eq) a TA. Se particionó entre EtOAc y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento B (NaBH¿/TFE)
Una solución de aldehído BB-4 (1 eq) y amina BB-7 (1 a 1,1 eq) en TFE (2 ml/mmol) se agitó durante 10 min a 40 °C y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (1,2 eq) y la mezcla rxn se agitó a 40 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 36). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 36
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-
Procedimiento A (.reducción de nitro de A-1)
A una solución del intermedio A-1 (1 eq) en EtOH (3,5 a 7,4 ml/mmol) se añadió 10 % de Pd/C humedecido con ~50 % de agua (0,02 eq) y la mezcla rxn se hidrogenó a presión atmosférica durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH.
Procedimiento B1 (aminación reductora de BB-5 y BB-8 con NaBH(OAc)3)
A una solución de la amina BB-5 (1 eq) y la cetona BB-8 (1,05 a 1,2 eq) en THF (4 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se acidificó con una solución acuosa 1M de HCI hasta que el pH~3-4 y se extrajo con DCM. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento B2 (aminación reductora de BB-5 y BB-8 con NaBH4)
Una solución de la amina BB-5 (1 eq) y la cetona BB-8 (1,05 eq) en MeOH (4 ml/mmol) se agitó durante 18h a TA. Se añadió en porciones NaBH4 (1,6 eq) a 0 °C y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se apagó con H2O a 0 °C, se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando EtOAc/MeOH.
Procedimiento C (aminación reductora de BB-6 y BB-7)
A una solución de aldehído BB-6 (1 eq) y amina BB-7 (1.1 eq) en THF (4 ml/mmol) se añadió AcOH (1.5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se acidificó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico y se extrajo con DCM. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por prep. utilizando el procedimiento 7.
Procedimiento D (aminación reductora de BB-7 y BB-20)
Se agitó una solución de aldehído BB-20 (1 eq) en TFE (2 ml/mmol) a 35°C durante 5 min. Se añadió la amina BB-7 (1 eq) y la mezcla rxn se agitó a 35 °C durante 5 min. Se añadió porciones en NaBH4 (1,2 eq) y la mezcla rxn se agitó a 35 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se apagó con H2O, se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo.
Procedimiento E (escisión Boc de A-4)
A una solución del intermedio A-4 (1 eq) en DCM (5 ml/mmol) se añadió TFA (1,5 a 2 ml/mmol) a 0 °C y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37). Se enfrió a 0 °C, se apagó con una solución acuosa 1M de NaOH hasta alcanzar un pH de 12 a 13 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Procedimiento F (sustitución nucleofílica de BB-5 sobre BB-33)
Una solución del intermedio BB-33 (1 eq) y la amina BB-5 (3 eq) en MeCN (5,7 ml/mmol) se calentó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (véase la Tabla 37) y se filtró. El filtrado se purificó por. lC-MS prep utilizando el procedimiento 12.
Tabla 37
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continuación
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continuación
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Síntesis de los intermedios de fórmula A-3
Procedimiento A1 (o A2, respectivamente) (Ciclos de A-2)
A una solución del intermedio A-2 (1 eq) en MeCN (o DCM, respectivamente) (3,7 a 10 ml/mmol) se añadió CDI (o DSC, respectivamente) (1,2 a 2 eq) y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 38). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn se añadió una cantidad extra de CDI (0,5 a 1 eq). El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc o DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC usando Hept/EtOAc o DCM/MeOH, por precipitación de DCM/MeOH/Et2O o MeCN o por prep. LC-MS prep utilizando el procedimiento 12.
Procedimiento B (ciclización a partir de D-1)
Una solución del intermedio D-1 (1 eq) en DMF (8 ml/mmol) se calentó a 120 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (véase la Tabla 38) y se partió entre EtOAc y H2O. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 38
Figure imgf000084_0002
continuación
Figure imgf000085_0001
continuación
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Síntesis de los intermedios de fórmula A-4
A una solución de la amina BB-24 (1 eq) y la cetona BB-8 (1,1 a 1,2 eq) en THF (10 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a t A durante un tiempo determinado (véase la Tabla 39). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Tabla 39
Figure imgf000086_0002
Síntesis de los intermedios de fórmula B-1
A una suspensión del intermedio A-2 (1 eq) en THF anh (3 ml/mmol). se añadió TEA (3 eq). La mezcla rxn se enfrió a 0 °C y se añadió Boc2O (1,1 eq). Se agitó durante 10 min a 0 °C y a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 40) y se partió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH o Hept/EtOAc.
Tabla 40
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-
Procedimiento A (NaBH(OAcWAcOH/THF)
A una solución de la amina B-1 (1 eq) y el aldehido BB-12 (1,2 eq) en THF (4 a 5 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 a 2 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 41). Cuando fue necesario para completar la rxn se añadió una cantidad extra de NaBH(OAc)3 (0,2 a 1 eq). La mezcla rxn se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento B (NaBH^/TFE)
Se agitó una solución de la amina B-1 (1 eq) y el aldehído BB-12 (1 eq) en TFE (2 ml/mmol) durante 10 min a 35°C y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (1,2 eq) y la mezcla rxn se agitó durante un tiempo determinado a una temperatura determinada (véase la Tabla 41). Cuando fue necesario para completar la rxn se añadió una cantidad extra de aldehído BB-12 (1 eq). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 41
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Síntesis de los intermedios de fórmula B-3
A una solución del intermedio B-2 (1 eq) en DCM (4 a 16,5 ml/mmol) se añadió TFA (1 a 3,2 ml/mmol) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 42). Se apagó con una solución acuosa 2M de NaOH hasta un pH de 12-13 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Tabla 42
Figure imgf000087_0002
(continuación)
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Síntesis de los intermedios de fórmula C-1
Procedimiento A (NaBH(OAcWAcOHZTHF)
A una solución de la amina BB-5 (1 eq) y la cetona BB-13 (1,1 a 1,2 eq) en THF (4 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 43). Se apagó con una solución acuosa 1m de NaOH hasta pH 10 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando EtOAc/MeOH.
Procedimiento B (NaBH4/TFE)
Se agitó una solución de aldehído BB-14 (1 eq) y amina BB-15 (1,1 eq) en TFE (2 ml/mmol) durante 5 min a 40 °C y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBH4 (1,2 eq) por partes y la mezcla rxn se agitó durante un tiempo determinado a una temperatura determinada (véase la Tabla 43). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento C (nitro reducción de C-4)
A una solución del intermedio C-4 (1 eq) en EtOH (4,5 ml/mmol) se añadió Pd/C al 10 % humedecido con ~50 % de agua (0,02 eq) y la mezcla rxn se hidrogenó a presión atmosférica durante un tiempo determinado (véase la Tabla 43). Se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío.
Tabla 43
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(continuación)
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Síntesis de los intermedios de fórmula C-2
A una solución del intermedio C-1 (1 eq) en MeCN (3,7 ml/mmol) se añadió CDI (1,2 a 2 eq) y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 44). El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC usando Hept/EtOAc o se trituró en MeCN y el sólido se filtró.
Tabla 44
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Síntesis de los intermedios de fórmula C-3
A una solución del intermedio li (1 eq) en DCM (4 a 10 ml/mmol) se añadió TFA (1 a 1,6 ml/mmol) a 0 °C y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 45). Se enfrió a 0 °C, se apagó con una solución acuosa del 32 % de NaOH hasta que el pH alcanzó 12 a 13 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Tabla 45
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000090_0002
Síntesis de los intermedios de fórmula C-4
Se agitó una solución de aldehido BB-4 (1 eq) y amina BB-15 (1,1 eq) en MeOH (4 ml/mmol) durante 1,5 h a TA y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (1,6 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 46). Se apagó con una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 46
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Síntesis de los intermedios de fórmula D-1
A una solución de aldehído BB-19 (1 eq) y amina BB-7 (1,4 eq) en THF (10 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) seguido de NaBH(OAc)3 (1,5 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 47). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Tabla 47
Figure imgf000090_0003
-
Procedimiento A (NaBH(OAc)3ÍTHF)
A una solución de la cetona BB-26 (1 eq) y la amina BB-7 (1 eq) en THF (8 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 20 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 48). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadió una cantidad extra de NaBH(OAc)3 (1 eq) a TA. Se particionó entre EtOAc y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (Ti(OiPr)4/NaBH4)
Una suspensión de cetona BB-26 (1 eq) y amina BB-7 (1,05 eq) en isopropóxido de titanio (IV) (3 eq) se agitó a TA durante 18h. La mezcla rxn se enfrió a -10 °C y se añadieron secuencialmente EtOH (1 ml/mmol), THF (1 ml/mmol) y NaBH4 (3 eq). Se dejó que la mezcla llegara a Ta durante 1h y se siguió agitando a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 48). Se apagó con agua a 0 °C y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Procedimiento C (NaBH4/TFE)
Se agitó una solución de la cetona BB-26 (1 eq) y la amina BB-7 (1,1 eq) en TFE (2 ml/mmol) durante 1 a 2,5 h a TA y se enfrió a 0 °C. Se añadió en porciones NaBH4 (1,5 a 2 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 20 min a 0 °C y durante un tiempo determinado a TA (véase la Tabla 48). Se apagó a 0 °C con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 48
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-2
Procedimiento A: hidrogenación
A una solución del intermedio E-1 (1 eq) en EtOH (7 a 7,5 ml/mmol) se le añadió 10 % de Pd/C humedecido con ~50 % de agua (0,02 eq) y la mezcla rxn se hidrogenó a presión atmosférica durante un tiempo determinado (véase la Tabla 49). Se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por LC-MS prep utilizando el procedimiento 5.
Procedimiento B: reducción
A una solución del intermedio E-1 (1 eq) en MeOH (9 ml/mmol) se añadió C0 CI2 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA y se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBH4 (5 eq) por partes y la mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C (véase la Tabla 49). Se apagó a 0 °C con agua y se evaporó el MeOH. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Tabla 49
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-3
A una solución del intermedio E-2 (1 eq) en MeCN (8,5 a 14,3 ml/mmol) se añadió CDI (1,2 a 1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 50). El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre DCM y agua o una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 50
Figure imgf000092_0002
continuación
Figure imgf000093_0001
Síntesis de los intermedios de fórmula E-4
A una solución de la amina BB-28 (1 eq) y el aldehido o cetona BB-12 (2 eq) en THF (2,6 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 18h a TA. Se añadió en porciones NaBH4 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 51). Se particionó entre EtOAc y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 51
Figure imgf000093_0002
Síntesis de los intermedios de fórmula E-5
Procedimiento A (adición de Grignard con nitrilos E-4)
A una solución agitado de nitrilo E-4 (1 eq) en THF (6 ml/mmol) bajo argón se añadió gota a gota a 0 °C una solución 3M de R4MgBr en Et2O (6 eq). Se dejó que la mezcla rxn alcanzara TA y se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 52). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadieron cantidades adicionales de una solución 3M de R4MgBr en Et2O (2 eq). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se apagó con una solución acuosa sat. de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (Heck rxn utilizando bromuros E-7 o E-8)
Una mezcla de bromuro E-7 o E-8 (1 eq), K2CO3 (1,2 eq), Pd(OAc)2 (0,03 eq) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,06 eq) en una mezcla de DMF (2,5 ml/mmol) y H2O (0,6 ml/mmol) se lavó con Ar y se añadió butil vinil éter (5 eq) gota a gota a TA. La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 52). Tras enfriar a TA, se añadió una solución 1M aq. de HCI (2 ml/mmol) y la mezcla se agitó durante 1h a TA. Se neutralizó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 52
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-6
Procedimiento A
Una suspensión de cetona E-5 o E-10 (1 eq) y amina BB-7 (1,1 a 1,2 eq) en isopropóxido de titanio (IV) (3 a 5 eq) se agitó a TA durante 18h. La mezcla rxn se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente EtOH (1 a 2,5 ml/mmol), THF (1 ml/mmol) y NaBH4 (3 eq). La mezcla se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 53), se apagó con agua a 0 °C y, cuando fue necesario, se filtró sobre una almohadilla de celita. Se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B
A una mezcla de cetona E-5 o E-10 (1 eq) y amina BB-7 (1,1 a 1,2 eq) en THF (3 ml/mmol) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (3 a 4,4 eq) y la solución se agitó a TA durante 18h. Se enfrió a 0 °C y se añadieron secuencialmente MeOH (6 ml/mmol) y NaBH4 (1,3 a 2 eq). Después de agitar durante un tiempo determinado a TA (véase la Tabla 53), se apagó con agua y una solución 1M de NaOH y se extrajo con EtOAc. Cuando fue necesario, se realizó una filtración sobre una almohadilla de celita. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o por LC-MS prep utilizando el procedimiento 5 u 8.
Tabla 53
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continuación
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continuación
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continuación
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-7
Procedimiento A
Una solución de la amina BB-34 (1 eq) y el aldehido o la cetona BB-12 (1,05 a 1,1 eq) en MeOH (2 a 4 ml/mmol) se agitó durante 1h a TA. Se añadió en porciones NaBH4 (1,6 a 2 eq) a 0 °C y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 54). Se apagó con H2O a 0 °C y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando EtOAc/MeOH.
Procedimiento B
Una solución de amina BB-34 (1 eq), aldehído o cetona BB-12 (1.1 eq) y AcOH (1.1 eq) en MeOH (1.5 ml/mmol) se agitó bajo Ar durante 1h a TA. Se añadió dióxido de molibdeno(VI) (0,05 eq) en MeOH (1,5 ml/mmol) a TA seguido de fenilsilano (1,5 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 54) y se apagó con una solución sat. de NaHCO3. Se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando EtOAc/MeOH.
Tabla 54
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continuación
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-8
A una suspensión o solución del intermedio E-7 (1 eq) en DCM (2 a 4 ml/mmol) se añadió TsOH (0,1 eq) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,3 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 55) y se apagó con una solución acuosa sat. de NaHCO3. Se extrajo con DCM, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 55
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-9
A una solución del intermedio E-5 protegido por THP (1 eq) en DCM (2 ml/mmol) se añadió gota a gota TFA (1,5 ml/mmol). El solución se agitó a tA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 56), se apagó a 0 °C con una solución acuoso 1M de NaOH hasta pH 10-11 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 56
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Síntesis de los intermedios de fórmula E-10
Una mezcla de los intermedios E-9 (1 eq), especies de boro BB-10 (2 eq), Na2CO3 (2 eq), 2,2'-bipiridilo (1 eq) y Cu(OAc)2 (1 eq) en tolueno (10 a 12 ml/mmol) se enjuagó con N2 y se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 57). Se particionó entre EtOAc o DCM y una solución acuosa sat. de NaHCO3 y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 57
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Síntesis de los compuestos de fórmula la
Procedimiento A1 (Alquilación de A-3 o E-3: NaH/THF)
A una solución del intermedio A-3 o E-3 (1 eq) en una mezcla de THF anh. (3 a 7,3 ml/mmol) y DMF anh. (0 a 0,7 ml/mmol) se añadió NaH (1,5 a 10 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 10 min y se añadió el haluro BB-9 (1,1 a 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado bajo una posible irradiación de microondas (véase la Tabla 58). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn se añadió una cantidad extra de NaH (0,5 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) y/o el haluro BB-9 (0,5 eq). La mezcla se apagó con agua o con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o por LC-MS prep utilizando el procedimiento 1, 2 o 5.
Procedimiento A2 (Alquilación de A-3 o E-3 con NaH/THF seguida de saponificación)
Similar al procedimiento A1, excepto que la mezcla rxn se apagó con una solución acuosa 2M de NaOH y se agitó ON a TA antes de la extracción con EtOAc.
Procedimiento B (Mitsunobu con A-3 o E-3)
A una solución o suspensión del intermedio A-3 o E-3 (1 eq) y el alcohol BB-9 (1,1 a 6 eq) en tolueno (3,4 a 24 ml/mmol) se añadió una solución 1M de (tributilfosforanilideno)acetonitrilo en tolueno (1,1 a 2 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado (véase la tabla 58). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn, se añadieron secuencialmente cantidades adicionales de una solución 1M de (tributilfosforaniliden)acetonitrilo en tolueno (0,2 eq) bajo argón. Se apagó con agua o con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 2, 3, 4 o 5.
Procedimiento C (ciclización a partir de B-3)
A una suspensión del intermedio B-3 (1 eq) en MeCN (5,1 a 11,2 ml/mmol) se añadió CDI (5 a 7 eq) y la mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 58). El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento D (Alquilación de A-3: K2CO3IDMF)
A una solución agitada del intermedio A-3 (1 eq) en DMF (3,9 a 4,7 ml/mmol) se añadió K2CO3 (1,5 a 3 eq) seguido del haluro apropiado BB-9 (1,3 a 1,5 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 58).
Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn, se añadieron cantidades adicionales de haluro BB-9 (1 eq) a TA. Se partió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y/o DCM/MeOH.
Procedimiento E (ciclización a partir de E-6)
A una suspensión de diamina E-6 (1 eq) en MeCN (o DCM, respectivamente) (8 a 12,7 ml/mmol) se añadió DSC (o CDT, respectivamente) (1,2 a 1,3 eq) y opcionalmente Et3N (3 eq) a TA. La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 58) y se partió entre EtOAc o DCM y una solución 1M de NaOH o una solución sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o por lC-MS prep utilizando el procedimiento 4, 5, 8 o 10.
Tabla 58
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de los compuestos de fórmula Ib e Ic
Procedimiento A (escisión completa del MEB)
Paso A (tratamiento TFA):
A una solución del intermedio la protegido por SEM (1 eq) en DCM (2 a 4 ml/mmol) se añadió gota a gota TFA (4 a 6 ml/mmol). La solución se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 59), se apagó a 0 °C con una solución acuosa al 32 % o 1M aq. de NaOH hasta pH 7-8 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo.
Paso B (tratamiento adicional):
El crudo se disolvió en THF (5 a 10 ml/mmol) y se trató con etilendiamina (3 eq) durante 30 min a 1h a 60 °C. La mezcla rxn se particionó entre DCM y agua y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (escisión parcial por SEM con O-alquilación)
Paso A (tratamiento TFA):
A una solución del intermedio la protegido por SEM (1 eq) en DCM (2 ml/mmol) se añadió gota a gota TFA (4 ml/mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante un tiempo determinado (véase la Tabla 59), se apagó a 0 °C con una solución acuosa de NaOH al 32 % hasta un pH de 7-8 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo.
Paso B (tratamiento con alcohol):
El crudo se disolvió en EtOH o MeOH (5 ml/mmol) y se trató con una solución 4M de HCI en dioxano (5 ml/mmol) durante 30 min a 70 °C. La mezcla rxn se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH hasta pH 8-9 y se extrajo con DCM.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento C (escisión Bn)
A una solución del intermedio Ia protegido por Bn (1 eq) en EtOH (9,8 ml/mmol) se añadió formiato de amonio (4 eq). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió un 10 % de Pd/C humedecido con ~50 % de agua (0,1 eq) y se evacuó el matraz y se rellenó con hidrógeno. La mezcla rxn se hidrogenó bajo presión atmosférica a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 59). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadieron cantidades adicionales de formiato de amonio (4 eq) y/o 10 % de Pd/C humedecido con ~50 % de agua (0,1 eq). La mezcla rxn se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento D (escisión THP)
A una solución del intermedio Ia protegido por THP (1 eq) en DCM (4 a 5 ml/mmol) se añadió gota a gota TFA (2 a 4 ml/mmol). El solución se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 59), se apagó a 0 °C con una solución acuoso 1M de NaOH hasta pH 10-11 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o por LC-MS prep utilizando el procedimiento 2, 5 o 11.
Tabla 59
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(continuación)
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(continuación)
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Síntesis de los compuestos de fórmula Ic, Id y le
Procedimiento A (metilación con carbonato de plata)
A una suspensión del intermedio Ib (1 eq) y carbonato de plata (1,2 eq) en tolueno (6 ml/mmol) se añadió Mel (5 eq) y la mezcla rxn se agitó a 85 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 1, 3 o 4.
Procedimiento B (alquilación con NaH y haluro o aziridina)
Procedimiento B1: Se añadió gota a gota una solución o suspensión del intermedio Ib (1 eq) en THF (6 a 10 ml/mmol) anh. a 0 °C a una suspensión de NaH (2,2 a 4 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) en THF anh.(4 a 6 ml/mmol).
Procedimiento B2: Se añadió en porciones de NaH (4 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C a una solución o suspensión del intermedio Ib (1 eq) en THF (10 a 13 ml/mmol).
Procedimiento común siguiente: La suspensión se agitó de 10 a 30 min a TA, se enfrió a 0 °C y se añadió el haluro o aziridina BB-10 (1,2 a 3 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la tabla 60). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadieron cantidades adicionales de NaH (1 a 2 eq) y/o haluro o aziridina BB-10 (1 eq). La mezcla rxn se apagó con H2O a 0 °C y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y/o DCM/MeOH.
Procedimiento C (alquilación en condiciones Mitsunobu)
A una solución o suspensión del intermedio Ib (1 eq) y el alcohol BB-10 (1,5 a 2 eq) en tolueno (6 a 12 ml/mmol) se añadió una solución 1m de (tributilfosforaniliden)acetonitrilo en tolueno (2 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado (véase la tabla 60). Se apagó con agua y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 2, 4, 5, 8 o 10.
Procedimiento D (metilación usando DBU)
A una solución de intermedio Ib (1 eq) y DBU (1,2 eq) en DMF anh. (4 ml/mmol) se añadió Mel (1,3 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 2, 4 y/o 5.
Procedimiento E (alquilación con K2CO3 y haluro o epóxido)
Una mezcla de compuesto Ib (1 eq), K2CO3 (1,5 a 5 eq) y epóxido o haluro BB-10 (2 a 5 eq) en DMF (5 a 8,5 ml/mmol) se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn se añadió una cantidad extra de epóxido o haluro BB-10 (1 eq) y la mezcla de rxn se siguió agitando durante 2h a 120 °C. Se partió entre EtOAc y H2O y la fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento F (adición 1,4-nucleófila con K2CO3)
Una mezcla del compuesto Ib (1 eq), el reactivo carbonilo a,p-insaturado BB-10 (2 eq), K2CO3 (1,5 eq) y TEA (3 eq) en THF (10 ml/mmol) se calentó a 60 °C y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Se particionó entre DCM y H2O y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por Cc utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento G (adición 1,4-nucleófila usando CsF)
A una solución del compuesto Ib (1 eq) en DMF (10 ml/mmol) se añadió nitroalqueno BB-10 (1 eq) y CsF (1,2 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó durante 30 min a 0 °C y a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Fueron necesarias adiciones consecutivas de BB-10 (1 eq) y CsF (1 eq) a 0 °C para permitir la rxn. Se particionó entre EtOAc y H2O y la fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por LC-MS prep utilizando el procedimiento 4.
Procedimiento H (alcoxicarbonilación/alguilcarbamilación)
Una solución del compuesto Ib (1 eq) y TEA (3 eq) en DCM (8,1 ml/mmol) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformato o isocianato BB-10 (2 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se dejó alcanzar lentamente TA y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento I (formación de urea)
Una solución del compuesto Ib (1 eq) y TEA (3 eq) en THF (10 ml/mmol) se trató con CDI (1,2 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante 15 min. La amina BB-10 (3 a 5 eq) se añadió a TA y la mezcla se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). La mezcla rxn se particionó entre DCM y una solución acuosa media sat. de NaHCO3 y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento J1 (Chan-Lam rxn 1)
Una mezcla de compuesto Ib (1 eq), especies de boro BB-10 (2 eq), Na2CO3 (2 eq), 2,2'-bipiridilo (1 eq) y Cu(OAc)2 (1 eq) en tolueno (10 a 12 ml/mmol) se enjuagó con N2 y se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn se añadió una cantidad extra de la especie de boro BB-10 (2 eq). Se particionó entre EtOAc o DCM y una solución acuosa sat. de NaHCO3 y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC usando Hept/EtOAc o DCM/MeOH y/o por HPLC prep. utilizando el procedimiento 3 o 5.
Procedimiento J2 (Chan-Lam rxn 2)
Una suspensión de 2,2'-bipiridilo (1 eq) y Cu(OAc)2 (1 eq) en trifluorobenceno (3 ml/mmol) se calentó a 70 °C y se agitó durante 30 min. Se añadió a TA a una mezcla del compuesto Ib (1 eq), la especie de boro BB-10 (2 eq) y Na2CO3 (2 eq) en trifluorometilbenceno (1,5 ml/mmol). La mezcla rxn se calentó a 110 °C y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución al 10 % de ácido cítrico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 4.
Procedimiento K (alguilación con Cs2CO3 y tosilato)
Una mezcla de compuesto Ib (1 eq), tosilato BB-10 (1,05 a 1,5 eq) y Cs2CO3 (2 a 2,3 eq) en DMA (5 a 7 ml/mmol) se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 60). Se particionó entre EtOAc y agua y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC usando Hept/EtOAc o/y por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 4 o 5.
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ı22
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
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 Síntesis de los compuestos de Fórmula (I):
Procedimiento A (reducción de ésteres carboxílicos)
A una solución de éster metílico Ic (1 eq) en EtOH anh. (12 a 22 ml/mmol) se añadió CaCh (0,3 eq) y la mezcla rxn se enfrió a -10 °C. Se añadió NaBH4 (2,5 eq) por partes y la mezcla se agitó durante 30 min a -10 °C y a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61). Se apagó a 0 °C con agua y se evaporó el EtOH. El residuo se repartió entre EtOAc (o DCM respectivamente) y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (o DCM respectivamente). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (reducción de nitritos)
A una suspensión de nitrilo Ic (1 eq) en MeOH anh. (28 ml/mmol) se añadió CoCh (1,5 eq). La mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA, se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones de NaBH4 (5 eq). La mezcla rxn se agitó durante 5 min a 0 °C y a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61). Se apagó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH o EtOAc/MeOH.
Procedimiento C (saponificación/acoplamiento con amida)
Paso A: Saponificación
A una solución de éster carboxílico Ic (1 eq) en THF (8 ml/mmol) se añadió una solución acuosa 2M aq. de NaOH (7 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 1h a TA. Se acidificó con una solución acuosa 1M de HCI hasta que el pH~3-4 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío.
Paso B: Acoplamiento de amidas
A una solución del ácido carboxílico crudo (1 eq) en DCM (10 a 23 ml/mmol) se añadieron secuencialmente DIPEA (3 eq), HOBt (1,5 eq) y EDC.HCI (1,5 eq). La mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA y se añadió la amina apropiada (1,2 a 1,5 eq) pura o como solución La mezcla rxn se agitó además a una temperatura determinada durante un tiempo determinado y se partió entre DCM y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH. Procedimiento D (adición de Grignard)
Paso A: Escisión del acetal
A una solución de acetal Ic (1 eq) en THF (7,2 ml/mmol) se añadió una solución acuosa 1M de HCI (2 eq) y la mezcla se agitó durante 3h30 a 70 °C. Se apagó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.
Paso B: Adición de Grignard
A una solución del aldehído crudo (1 eq) en THF anh. (10.6 ml/mmol) a 0 °C se añadió gota a gota una solución 3M de bromuro de metilmagnesio en Et2O (2 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61), se apagó a 0 °C con una solución sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento E (aminación reductora)
Paso A: Escisión del acetal
A una solución de acetal Ic (1 eq) en THF (7,2 ml/mmol) se añadió una solución acuosa 1M de HCI (2 eq) y la mezcla se agitó durante 3h30 a 70 °C. Se apagó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.
Paso B: Aminación reductora
A una mezcla de aldehído Ic (1 eq) y la amina apropiada (1,2 a 2 eq) (cuando la amina se utilizó como sal HCI, se añadió adicionalmente TEA (1,2 eq)) en THF (12 a 16 ml/mmol) se añadió AcOH (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó durante 5 min a TA. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61). Se apagó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC usando DCM/MeOH o Hept/EtOAc/MeOH y/o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 3.
Procedimiento F (sustitución nucleofílica)
A una solución de Ic (1 eq) en DMF (10 ml/mmol) se añadió la amina apropiada (10 eq pura o como solución). La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado (véase la tabla 61). Se particionó entre DCM y H2O y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento G (deshidratación de la amida primaria)
A una solución agitada de la amida intermedia Ic (1 eq) en DCM (11 ml/mmol) se añadió en porciones el reactivo de Burgess (3 eq) bajo argón. La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61) y se partió entre DCM y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento H (escisión Boc)
A una solución del intermedio Ic (1 eq) en DCM (10 ml/mmol) se añadió TFA (2 ml/mmol) a 0 °C y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61). Se enfrió a 0 °C, se apagó con una solución acuosa al 32 % o 1M de NaOH hasta que el pH alcanzó 12 a 13 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH o DCM/MeOH.
Procedimiento I (escisión con sulfonamida)
Una solución del intermedio Ic (1 eq) en THF (37 ml/mmol) se trató con Cs2CO3 (3,25 eq) y QuadraPure® MPA (3 eq). La mezcla rxn se calentó a 130 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (ver Tabla 61). Se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con una solución acuosa 0,5M de NaOH y con salmuera y la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y/o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 5.
Procedimiento J (deshidratación del alcohol terciario)
Se añadió POCh (2 eq) gota a gota a 0 °C a una solución del compuesto Ic (1 eq) en piridina (8 ml/mmol). La mezcla rxn se calentó a 50 °C y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61). La mezcla rxn se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución aq. 1M de HCI y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío.El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Procedimiento K (escisión del trítilo)
El compuesto Ic (1 eq) se trató con TFA (9 ml/mmol) y H2O (1 ml/mmol) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a 0 °C durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61), se vertió en una solución acuosa 1M de NaOH y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 9.
Procedimiento L (hidrogenación)
El compuesto de fórmula Ic (1 eq) se disolvió en EtOAc (27 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,05 eq) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante un tiempo determinado (véase la Tabla 61) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 61
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Síntesis de compuestos de fórmula Ig
Procedimiento A (reducción de ésteres carboxílicos)
A una solución de éster metílico Si (1 eq) en EtOH anh.(23 ml/mmol) se añadió CaCl2 (0,3 eq) y la mezcla rxn se enfrió a -10 °C. Se añadió NaBH4 (4 eq) por partes y la mezcla se agitó durante 15 min a -10 °C y a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadió otra cantidad de NaBH4 (4 eq). Se apagó a 0 °C con agua y se evaporó el EtOH. El residuo se repartió entre DCM y agua y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
ProcedimientoB (acilación/alcoxicarbonilación/dialauilcarbamilación/alguilsulfonilación/dialguilsulfamilación)
Una solución de amina If (1 eq) y TEA (1,5 a 6 eq) en DCM (0,5 a 36 ml/mmol) (o DMF, respectivamente) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota el haluro BB-25 (1,1 a 2 eq) (o el pentafluorofenilcarbonato BB-25, respectivamente) a 0 °C (o a TA, respectivamente). Se dejó que la mezcla rxn alcanzara lentamente la TA y se agitó durante un tiempo determinado (o se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado, respectivamente) (véase la Tabla 62). Se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico cuando era conveniente, con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC usando Hept/EtOAc o DCM/MeOH y/o por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 3 u 8.
Procedimiento C (protección Boc)
A una solución de amina Si (1 eq) en TEA anh.(3 eq) se añadió THF (2 ml/mmol). La mezcla rxn se enfrió a 0 °C y se añadió Boc2O (1,5 eq). Se agitó durante 5 min a 0 °C y a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y se partió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Cuando fue necesario, el crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento D (reducción de nitritos)
El nitrilo If (1 eq) se suspendió en una solución 7M de NH3 en MeOH (40 ml/mmol). El matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno. Se añadió níquel Raney (0,1 eq) a 0 °C y se dejó que la temperatura llegara a TA. El matraz se evacuó y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío.
Procedimiento E
Paso A: Mitsunobu
A una suspensión de alcohol If (1 eq) y ftalimida (1,5 eq) en tolueno (16 ml/mmol) se añadió una solución 1M de (tributilfosforaniliden)acetonitrilo en tolueno (2 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a 110 °C y se agitó durante 18h. Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y/o DCM/MeOH.
Paso B: escisión de la ftalimida
Una solución del crudo del paso anterior (1 eq) se disolvió en EtOH (35 ml/mmol) y se trató con hidrato de hidracina (20 eq). La mezcla rxn se calentó a 80 °C y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62). Se basificó con una solución acuosa 1M de NaOH y se particionó entre DCM y H2O. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando DCM/MeOH.
Procedimiento F (aminación reductora)
A una solución agitada de la amina If (1 eq) en una mezcla de DCM (10 ml/mmol) y MeOH (15 ml/mmol) o en THF (7 a 8,5 ml/mmol) se añadió sucesivamente AcOH (1,2 a 1,5 eq), el aldehído BB-25 apropiado (1,3 a 2 eq) y NaBH(OAc)3 (1,5 a 2 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento G (alguilación)
A una solución de la amina If (1 eq) en DMF (10 ml/mmol) se añadió el haluro apropiado BB-25 (3 eq), DIPEA (2 eq) y KI (0,05 eq). La mezcla rxn se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y se partió entre EtOAc y H2O. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento H (formación de urea)
Una solución de amina If (1 eq) y TEA (4 eq) en THF (12 ml/mmol) se trató con CDI (1,5 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante 15 min. La amina BB-25 (1,5 eq) se añadió a TA y la mezcla se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadieron cantidades adicionales de amina (1 a 10 eq). La mezcla rxn se particionó entre DCM y H2O y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC usando DCM/MeOH y/o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 4.
Procedimiento I (PyBOP activado SNAr)
El compuesto If (1 eq), el heteroareno BB-25 (1,5 eq) y la DIPEA (2 eq) se disolvieron en DMF anh. (5 ml/mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min a TA. Se añadió porciones de PyBOP (1,6 eq) y la mezcla rxn se siguió agitando a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 6 2 ). Se particionó entre EtOAc y una solución acuosa al 5 % de KHSO4 y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento J (SNAr)
A una solución del compuesto If (1 eq) en DMSO (5 ml/mmol) se añadió DIPEA (3 eq) y halo-heteroareno BB-25 (1,2 eq). La mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y se partió entre EtOAc y una solución acuosa al 5 % de KHSO4. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 % de KHSO4 y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento K (hidrogenación)
El compuesto de fórmula If (1 eq) se disolvió en EtOH (10 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,02 eq) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con hidrógeno. La suspensión se agitó bajo una presión atmosférica de hidrógeno durante un tiempo determinado (véase la Tabla 62) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío.
Tabla 62
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Síntesis de compuestos de fórmula Ih
Procedimiento A (deuteración)
El compuesto de fórmula la (1 eq) se disolvió en una mezcla de CD3OD (12 ml/mmol) y EtOAc (4 ml/mmol). El matraz se evacuó tres veces y se rellenó con nitrógeno. Se añadió Pd/C húmedo (0,1 eq) y el matraz se evacuó tres veces y se rellenó con deuterio. La suspensión se agitó bajo una presión atmosférica de deuterio durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63) y se filtró sobre una almohadilla de Celita. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. El crudo se purificó por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 4.
Procedimiento B (sustitución con F)
Una suspensión del compuesto la (1 eq) y CsF seco ( 6 eq) en DMSO anh. (5,4 ml/mmol) se calentó a una temperatura determinada bajo argón y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63). La mezcla rxn se repartió entre EtOAc y H2O y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento C (acoplamiento Suzuki)
Una mezcla de compuesto la (1 eq), especies de boro (1,1 eq), Pd(dppf)Ch.CH2Ch (0.03 eq) y K2CO3 (2 eq) en dioxano (13,6 ml/mmol) se enjuagó con N2 y se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63). Se particionó entre EtOAc y una solución sat. de NaHCO3 y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Procedimiento D (sustitución con OMe)
Una suspensión del compuesto la (1 eq) en MeOH ( 6 ml) se trató con una solución al 25 % de NaOMe en MeOH ( 6 eq). La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63) y se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento E (sustitución con amina)
Una solución del compuesto la (1 eq) en MeOH (9 ml/mmol) se trató con la amina apropiada (21 eq, pura o como solución). La mezcla rxn se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63) y se partió entre DCM y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento F (alquilación de fenol utilizando NaH como base)
A una solución del compuesto la (1 eq) en THF anh. (9,7 ml/mmol) se añadió NaH (5 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 10 minutos y se añadió el haluro apropiado (1,1 a 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63). Cuando fue necesario para completar la rxn, se añadieron cantidades adicionales de NaH (5 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) y/o el haluro BB-9 (3 eq). La mezcla se apagó con agua a 0 °C y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 11.
Procedimiento G (alquilación del fenol utilizando K2CO3 como base)
A una suspensión agitada del compuesto la (1 eq) en DMF (8,5 ml/mmol) se añadió K2CO3 (3 eq) seguido del haluro apropiado (5 eq). La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada bajo irradiación de microondas durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63). Se particionó entre EtOAc y h2O y la fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento H (alquilación de fenol en condiciones Mitsunobu)
A una solución del compuesto la (1 eq) y alcohol (3 eq) en tolueno (8 ml/mmol) se añadió una solución 1M de (tributilfosforanilideno)acetonitrilo en tolueno (1,5 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a 110 °C y se agitó durante un tiempo determinado (véase la Tabla 63). Se apagó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc y/o por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 11.
Tabla 63
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continuación
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Síntesis de compuestos de fórmula Ii
Procedimiento A (Alquilación con NaH)
A una suspensión o solución del intermedio C-2 (1 eq) en una mezcla de THF anh. (3 a 3,6 ml/mmol) y DMF anh. (0,1 a 0,25 ml/mmol) se añadió NaH (2 eq, como dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 10 min a 0 °C y se añadió BB-9 (1,2 a 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla rxn se agitó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 64), se apagó a 0 °C con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Procedimiento B (Mitsunobu)
A una solución o suspensión del intermedio C-2 (1 eq) y el alcohol BB-9 (1,1 a 1,3 eq) en tolueno (7 ml/mmol) se añadió una solución 1M de (tributilfosforanilideno)acetonitrilo en tolueno (2 eq) bajo argón. La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado (véase la tabla 64). Cuando fue necesario para alcanzar la finalización de la rxn, se añadieron secuencialmente cantidades adicionales de una solución 1M de (tributilfosforaniliden)acetonitrilo en tolueno (0,2 eq) bajo argón. Se apagó con agua o con una solución acuosa sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc o DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando los procedimientos 2, 3, 4 o 5.
Tabla 64
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Síntesis de compuestos de fórmula Ij
Procedimiento A (acoplamiento Buchwald)
A una mezcla de intermedio C-3 (1 eq), halo-(hetero)areno BB-16 (1,1 a 2 eq) y tert-butóxido de sodio (2 a 2,3 eq) en tolueno (3 a 7,8 ml/mmol) bajo N2, se añadió BInAp (0,2 a 0,3 eq) y Pd2(dba)3 (0,1 a 0,15 eq). La mezcla rxn se enjuagó con N2 , se calentó bajo agitación a una temperatura determinada durante un tiempo determinado (véase la Tabla 65). Se particionó entre agua y EtOAc o DCM y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc o DCM/MeOH. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por Se realizó una LC-MS utilizando los procedimientos 1, 3, 4, 5, 6 o 10.
Procedimiento B (sustitución nucleofílica aromática)
A una solución del intermedio C-3 (1 eq) y del halo-(hetero)areno BB-16 (1,2 a 2 eq) en DMSO (1,5 a 4,5 ml/mmol) se añadió K2CO3 o CsF (2 eq) y la mezcla se calentó a una temperatura determinada y se agitó durante un tiempo determinado bajo una posible irradiación de microondas (véase la Tabla 65). Se partió entre EtOAc y H2O. La fase org. se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por Se realizó una LC-MS utilizando el procedimiento 1.
Tabla 65
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Procedimiento D (multipaso)
Paso A: Sustitución nucleofílica aromática
A una solución de la amina C-3 (1 eq) y el haluro BB-16 (2 eq) en DMSO (3,4 ml/mmol) se añadió CsF (2 eq), La mezcla rxn se calentó a una temperatura determinada durante un tiempo determinado bajo una posible irradiación de microondas (véase la Tabla 66) y se partió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc.
Tabla 66
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Paso B: Descarbonilación
A una solución de Ij-A (1 eq) en MeOH (8 ml/mmol) se añadió ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (0,25 eq) y la mezcla rxn se calentó a 120 °C en condiciones de microondas durante un tiempo determinado (véase Tabla 67). Se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc y una solución acuosa sat. de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc/MeOH.
Tabla 67
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Paso C: Cloración
A una solución de Ij-B (1 eq) en THF (5 ml/mmol) se añadió NCS (1,4 eq) y la mezcla rxn se agitó a TA durante un tiempo determinado (ver Tabla 68). Se particionó entre EtOAc y agua y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El crudo se purificó por CC utilizando Hept/EtOAc. Cuando sea necesario, se realizó una purificación adicional por LC-MS prep. utilizando el procedimiento 5.
Tabla 68
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Separación quiral de compuestos de fórmula Ia, Ic o Ij
Los racematos de fórmula la, Ic o Ij se separaron en los respectivos enantiómeros utilizando HPLC o SFC quiral preparativa (equipada con una columna determinada y eludiendo con parámetros determinados (véase Tabla 69), detección: UV 210 nm).
Ambos enantiómeros se caracterizaron por HPLC o SFC quiral analítica (equipada con una columna Daicel dada y eludiendo con parámetros dados (véase Tabla 69), detección: UV 210 a 280 nm).
La configuración absoluta para la molécula Ik-70 (Ejemplo 324, enantiómero B) se evaluó mediante difracción de rayos X de un solo cristal (cristal adecuado obtenido de iPrOH) y resultó estar en configuración absoluta (R). En consecuencia, se asignó la configuración absoluta para la molécula Ik-69 (Ejemplo 323, enantiómero A) (S). Por analogía, para todos los compuestos de ejemplo en los que R4 representa metilo enumerados en la Tabla 69 a continuación, se puede suponer que el enantiómero que muestra una mayor actividad en el ensayo biológico in vitro divulgado a continuación tiene la configuración absoluta (S).
Tabla 69
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II. Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
Las células adherentes (línea celular de beta-arrestina CHO-K1 C5AR1, DiscoverX, CA EE. UU.) se lavan con PBS, se desprenden por incubación con Tampón de Disociación (Gibco Cat# 13151-014, 2 ml por plato de 165 cm2) durante 3 minutos, luego se lavan con 10 ml de PBS (sin Mg++ y Ca++) y se cuentan. Se sembraron 7'500 células/384 pocillos en placas de 384 pocillos (placa de cultivo celular MTP384 white Polystyrene, Corning, Cat# 3570) en 20 pl/pocillo de medio de cultivo celular (F12 HAMs/10% FCS/1% P/S) y se incubaron a 37°C / 5% CO2 / 24h.
Se añaden 5 pl de antagonista a una concentración final de 6 veces o de control DMSO al medio de ensayo y posteriormente 5 pl de agonista C5a 1 -10 nM a una concentración final de 6 veces. Las células se centrifugan durante 1 minuto a 1000 rpm y se incuban durante 1,5 horas a 37 °C. Las placas se equilibran a temperatura ambiente durante varios minutos antes de añadir 12 pl/pocillo de reactivo de detección (PathHunter Detection Kit, DiscoverX, Cat# 93­ 0001). Las placas se centrifugan durante 1 minuto a 1.000 rpm y se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente antes de medirlas en un Fluostar Optima, BMG Labtech. Los valores IC50 se calculan a partir de un intervalo de dilución en serie del antagonista utilizando un software interno y se indican en nmol/l.
Los valores calculados de IC50 pueden fluctuar según el rendimiento diario del ensayo celular. Las fluctuaciones de este tipo son conocidas por los expertos en la materia. Los valores medios de IC50 de varias mediciones se indican como valores medios geométricos.
Las actividades antagónicas de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 70.
T l 7 : li m l ivi n ni
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I)
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en el que
■ Y representa NR5; y X y Z representan independientemente N o CH;
■ Y representa CR6; uno de X y Z representa NR7, O o S, y el otro de X y Z representa N; o
■ Y representa N; uno de X y Z representa NR88, y el otro de X y Z representa N o CH;
anillo A representa un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene el átomo de nitrógeno del anillo al que está unido R1, en el que dicho anillo A está opcionalmente monosustituido con RA; en el que RA representa alquilo (C1-4);
R1 representa fenilo; heteroarilo de 5 miembros, o heteroarilo de 6 miembros, en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, disustituido o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; cicloalquilo o (C3-6);
R2 representa al fenilo, al heteroarilo de 5 miembros o al heteroarilo de 6 miembros; en el que dicho fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está independientemente monosustituido, di-sustituido o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
^ alquilo (C1-4);
^ alcoxi (C1-4);
^ fluoroalquilo (C1-3);
^ fluoroalcoxi (C1-3);
^ halógeno;
^ (C3-6)cicloalquilo-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o -(C1-3)alquileno-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; o
^ R21aR21bN-, en el que R21a y R21b representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3);
R4 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ alquilo (C1-4)monosustituido con hidroxi, alcoxi (C1-4), ciano o RN1RN2N-, donde
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(Co-4)-, o alcoxi (C1-4)alquileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (C1-4)-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o ■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C2-4)que está di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros; o ■ RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-;
^ alquinilo (C2-5);
^ alquenilo (C2-5);
^ RN3RN4N-C(O)-(Cü.4)alquileno-, donde RN3 y RN4 son independientemente hidrógeno o (C1-4)alquilo; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C0-4)alquileno-;
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4)está monosustituido por RN5RN6N-, en el que RN5 y RN6 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4)
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno(C2-4)está sustituido por uno a tres halógenos; ^ (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-(C2-4)alquileno-, en el que el alquileno (C2-4) está opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos;
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, alquilo (C1-4), nitro, o (C1-4)alcoxi-C(O)-NH-; o
^ anilloB-XB-; en el que XB es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo6 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, S y NRB,
en el que dicho anillo6 está unido a XB en un átomo de carbono del anillo;
en el que dicho anillo6 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4)o alcoxi(C1-4); y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (C1-4)-C(o )-;
■ (C1-4)alcoxi-C(O)-;
■ (C1-4)alquilo-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); ■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es (C3-6)cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un RC, en el que RC es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
R6 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ fluoroalquilo (C1.4); o
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
R7 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4); o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)alquileno-; y
R8 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1.4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ (C3-6)cicloalquilo-(C0-4)alquileno-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno o alquilo (C1-4);
^ (C1-4)alcoxi-C(O)-(C1-4)alquileno-; o
^ (CH3)3Si-(CH2)2-O-(Ci-4)alquileno-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; en el que el anillo A representa un fragmento
Figure imgf000163_0001
en el que dicho anillo A se selecciona de azetidina-1,3-diilo, pirrolidina-1,3-diilo, piperidina-1,4-diilo, piperidina-1,3-ilo y azepan-1,4-diilo; y en el que dicho anillo A está sustituido con R1 en el átomo de nitrógeno del anillo, y opcionalmente sustituido, en el átomo de carbono del anillo unido al resto de la molécula, con RA, en el que RA es alquilo (C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que
Y representa NR5; uno de X y Z representa N, y el otro de X y Z representa N o CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que R1 representa el fenilo monoo disustituido; en el que al menos un sustituyente está unido en posición orto con respecto al punto de unión del resto de la molécula;
^ en el que dicho orto sustituyente es alquilo (C1-4)); alcoxi (C1-4); halógeno; o fluoroalquilo (C1-3);
^ y, si está presente, el sustituyente restante es independientemente metilo; metoxi; halógeno; o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.567
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; en el que R1 es 2-cloro-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-metil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 2-fluoro-6-ciano-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenilo 4-cloro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il, 2,5-dimetil-4-ciano-pirazol-3-il, 3-fluoro-piridin-2-il, 3-metoxi-piridin-2-il, 2-metoxi-4-metil-piridin-3-il, 2-fluoro-4-metil-piridin-3-il, 2-metil-4-fluoro-piridin-3-ilo, 2-ciano-4-metilpiridin-3-ilo, 2,4-dimetoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-6-metil-pirimidina-5-ilo, 4,6-dimetoxi-pirimidina-5-ilo, 2,6-difluorofenil, 2-cloro-6-fluoro-fenil, 2-bromo-6-fluoro-fenilo, 2-fluoro-6-difluorometilo-fenilo, 2-fluoro-6-ciclopropilo-fenilo, 2-metoxi-4-cloro-piridin-3-ilo, 2-metoxi-4-difluorometilo-piridin-3-ilo, o 2-metoxi-4-trifluorometilo-piridin-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que R2 representa
• fenilo; en el que dicho fenilo está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; y cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el queX21 representa un enlace directo, -O-, o -alquileno (C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6)contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional; o
• heteroarilo de 6 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; en el que dicho heteroarilo de 6 miembros está independientemente mono disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alcoxilo (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); halógeno; y cicloalquilo (C3-6)-X21-, en el que X21 representa un enlace directo, -O-, o -alquileno (C1-3)-O-, y en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene un átomo de oxígeno de anillo opcional;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en el que R2 representa 2-cloro-fenilo, 2-ciclopropil-fenilo, 2-isopropil-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 2-ciclopropoxi-fenilo, 2-(oxetan-3-iloxi)-fenilo 2-ciclopropilmetoxi-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-bromo-6-trifluorometil-fenilo, 2-trifluorometoxi-fenilo, 2,4-difluoro-6-isopropoxi-fenilo, 4-isopropil-pirimid-5-ilo, 3-trifluorometil-pirazina-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 6-dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4-trifluorometil-piridin-3-il o 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C-m );
^ alquilo (C i-4)monosustituido con alcoxi (C-m ), o ciano;
^ alquilo (C2-4)monosustituido con hidroxi o RN1RN2N-, en el que
■ RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo de anillo seleccionado entre O y N; en el que dicho anillo está opcionalmente monosustituido con alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4);
■ RN1 yRN2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6)alquileno-(Co-4)-, o alcoxi (Ci-4)alquileno -(C2-4);
■ RN1 representa alquilo (Cm )-C(O)-; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4); o
■ RN1 representa fenilsulfonilo-, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano o nitro; y RN2 representa hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ alquilo (C3-4)que está disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi (C1-4), o RN11RN12N-, en el que RN11 y RN12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo (C1-4);
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquenilo (C2-5);
^ (C i-4)alcoxi-C(O)-(Co-4)alquileno-;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metilo, nitro o alcoxi (Cm )-C(0)-NH-;
^ anilloB1-XB1-; en el que XB1 es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo61 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es O, en el que dicho anillo61 está unido a XB1 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo61 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, fluoro, alquilo (C1-4), o alcoxi (Ci -4); o
^ anilloB2-XB2-; en el que XB2 es un enlace directo, o alquileno (C1-4)-; y en el que el anillo62 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es NRB, en el que dicho anillo62 está unido a XB2 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo62 está opcionalmente sustituido por un sustituyente oxo, o por uno o dos sustituyentes fluoro; y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ alquilo (C1-4);
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ alquilo (Cm )-C(o )-;
■ (C i-4)alcoxi-C(O)-;
■ (Ci-4)alquilo-SO2-;
■ RN7RN8N-SO2- en el que RN7 y RN8 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ RN9RN10N-C(O)- en el que RN9 y RN10 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es (C3-6)cicloalquilo que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un RC, en el que RC es alquilo (C i-4)o fluoroalquilo (C1-4); o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (Cm )o fluoroalquilo (C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; en el que R5 representa
^ hidrógeno;
^ alquilo (C1-4);
^ alquilo (C i-4)monosustituido con alcoxi (C1-4), o ciano;
^ alquilo (C2-4)que es monosustituido con hidroxi;
^ fluoroalquilo (C2-4);
^ alquenilo (C2-5);
^ (C i-4)alcoxi-C(O)-(Co-4)alquileno-;
^ cicloalquilo (C3-6)-alquileno (C0-4)-, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, y metilo;
^ anilloB1-XB1-; en el que XB1 es un enlace directo o metileno; y en el que el anillo61 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es O, en el que dicho anillo61 está unido a XB1 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo61 está opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado entre hidroxi, fluoro o alquilo (C1-4);
^ anilloB2-XB2-; en el que XB2 es un enlace directo, o metileno; y en el que el anillo62 es un heterociclilo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un heteroátomo del anillo que es NRB, en el que dicho anillo6 está unido a XB2 en un átomo de carbono del anillo; en el que dicho anillo62 está opcionalmente sustituido por un sustituyente oxo, o por dos sustituyentes fluoro; y en el que
RB representa de forma independiente
■ hidrógeno;
■ fluoroalquilo (C2-4);
■ (C i-4)alcoxi-C(O)-;
■ AnilloC-O-C(O)-, y en el que el anilloC es cicloalquilo (C3-6)que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo, en el que el anilloC está opcionalmente sustituido con un metilo; o
■ Anillo0, en el que el anillo0 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en el que el anillo0 está sin sustituir o monosustituido con R0, en el que R0 es alquilo (C1-4)o fluoroalquilo (C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; en el que R4 representa hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(4-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
éster metílico del ácido [6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-5-oxo-4-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-2-il]-acético;
2-ciclopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2-metil-propil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-ciclopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil-ciclopropilmetil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-etil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-tert-butil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(1-Fluoro-ciclopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropenil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(2,2-0ifluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
2-cidopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- (2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
4- (2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-isopropil-bencil)-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-cidopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
2-etoximetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2H3]metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acético;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-ciclopropoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(1-(2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-[6-2H]piridina-2-il-metil)-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acetonitrilo;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Amino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiónico;
2-(2,2-Dietoxi-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-acetamida;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-acetamida;
éster metílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metN-feml)-piperidin-4-N]-6-oxo-7-(2-trifluoro iTi etN-bencN)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propiónico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-hidroxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(3-metoxi-azetidin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(6-cloro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-fluoro-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6-metil-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(6-metoxi-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2- (2,3-Dihidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-doro-3-[5-[1-(2-fluoro-6- iTi etN-feml)-piperidin-4-N]-6-oxo-7-(2-trifluo roiTi etN-bencN)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiónico;
3- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propionitrilo;
2- (3-Amino-2-metil-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2,6-Dimetil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- Fluoro-2-{4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo;
7-(6-Dimetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(6-metilamino-3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Fluoro-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 2-dimetilamino-3-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propiónico;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Dimetilamino-3-hidroxi-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metilamino-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-Dimetilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-piperidin-1-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5, 7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-morpholin-4-il-etil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-acetamida;
éster tert-butílico de ácido {2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-etil}-carbámico;
2-Metil-5-(3'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2-cidopropilamino-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[2-(cidopropil-metil-amino)-etil]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-etil}-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propionamida;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-oxetan-3-il-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-propionitrilo;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-nitro-cidohexyl)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido {2,2,2-trifluoro-1-[5-[1-(2-fluoro-6- iTi etil-feml)-pipe ri din-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)- 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1-metil-etil}-carbámico;
2- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-isobutyramida;
4'-Metil-4-[2-metil-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-2'-carbonitrilo;
5-(4'-Fluoro-2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- [5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-2-metil-propionitrilo;
2-(2-Amino-1,1-dimetil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piper idina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoro ir ietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro -6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoro ir ietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico;
5-(2',4'-Dimetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido 2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipe ri din-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoro iTi etil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido {2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroirietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-ciclopentilo}-carbámico;
4- cloro-N-{2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1,1-dimetil-etil}-benzenosulfonamida;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1-(2,2-Difluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1-(2-Fluoro-etil)-azetidin-3-il]-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster tert-butílico del ácido (R)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (S)-4,4-Difluoro-2-[5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il-metil]-pirrolidina-1-carboxílico;
N-{2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-1, 1-dimetil-etil}-2-nitro-benzenesulfonamida;
2-((R)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-4,4-Difluoro-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-pirrolidin-3-il)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-azetidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Acetil-pirrolidin-2-ilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster metílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
éster metílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido (S)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster tert-butílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-isobutiril-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster isobutílico del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster metílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il] -azetidina-1-carboxílico;
éster isopropílico del ácido (R)-2-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-ilmetilo]-azetidina-1-carboxílico;
5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-sulfónico dimetilamida;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster de oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendina-4-il]-6-oxo-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico;
éster 3-trifluorometil-oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidina-1-carboxílico ;
éster de 3-metil-oxetan-3-ilo del ácido 3-[5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometilbencil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il]-azetidine-1-carboxílico;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[1-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-feml)-pipendin-4-il]-7-(2-tnfluoroiTietil-bencil)-2-[1-(5-tnfluoroiTietil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-azetidin-3-il]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4.5.6.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico;
ácido 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidina-4-il]-6-oxo-7-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidina-2-carboxílico dimetilamida;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-propenil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-metil-alil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isobutil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-[2-([2H3]metil)[1,1,2,3,3,3-2H6]propil]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-oxo-azetidin-3-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(1-metil-ciclopropilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1,1-Dimetil-prop-2-inil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-isopropil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]propan-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-fluoro-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-fluoro-2-metil-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-[1,1,2,2,2-2H5]etil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona ;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(3-hidroxi-oxetan-3-ilmetil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-tert-butil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((S)-2-fluoro-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-((R)-2-fluoro-propil)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((R)-2,2-Difluoro-1-metil-etil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((R)-2,2-Difluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-((S)-2,2-Difluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(1-Fluoro-cidopropilmetil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-(2,2-Difluoro-propil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-Bromo-6-trifluorometil-bencil)-2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-Bromo-6-trifluorometil-bencil)-2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-4-metil-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azepan-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2-Metoximetil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropil-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometoxi-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-doro-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
5-[1-(4-doro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-cidopropilmetoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropil-pirimidin-5-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[2-(oxetan-3-iloxi)-bencil]-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-isopropoxi-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-etoxi-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- ona;
5-[1-(2-lsopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-cidopropil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(4-isopropoxi-piridazin-3-ilmetil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1 -(2,6-Dimetil-fenM)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2,6-Dimetil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(S)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-3-metil-pirrolidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[(R)-1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-azetidin-3-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1.2.3] triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ona;
1-cidopropilmetil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
1-cidopropil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
1-cidopropilmetil-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metN-feml)-pipendin-4-il]-2-(1-metil-ddopropNmetil)-4-(2-tnfluorometil-bendl)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-(2-fluoro-2-metil-propil)-4-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
1-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-2-(2,2-Difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- (2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
1-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-3-(2-trifluorometil-bencil)-1,3,6,7-tetrahidro-purin-2-ona; 1- [l-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-3-(2-trifluorometil-bencil)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3,6,7-tetrahidro-purin-2-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-d]pirimidin-5-ona; o
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-6,7-dihidro-4H-thiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
6-[1-(2-Fluoro-6-tnfluorometoxi-feml)-piperidin-4-il]-2-metN-4-(2-tnfluorometil-bendl)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6- [1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7- (2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
2- {4-[7-(2-ciclopropil-bencil)-2-metil-6-oxo-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il]-piperidin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-ciclopropil-bencil)-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-ciclopropil-bencil)-5-[1-(2,6-difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
3- Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(R)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)-benzonitrilo;
3-Fluoro-2-(4-{2-metil-6-oxo-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-5-il}-piperidin-1-il)-benzonitrilo;
5-[1-(2,6-Difluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-[(S)-1-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
5- [1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
6- [1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
7- (2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
4- (2-cidopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2-(tetrahidropiran-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(s)-4-(2-cidopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -4-(2-ddopropil-bendl)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-iTietil-feml)-piperidin-4-il]-7-iTietil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -4-(2-cidopropil-bencil)-2-(2,2-difluoro-propil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S)-2-cidopropil-4-(2-cidopropil-bencil)-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-2-ddopropil-4-(2-ddopropil-bendl)-6-(2'-iTietoxi-4'-iTietN-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-il)-7-iTietil-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
6-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-6-(2'-Metoxi-4'-iTietil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-il)-7-iTietil-4-(2-tnfluoroiTietil-bendl)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometilbencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-cidopropil-6-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-metil-4-(2-trifluorometilbencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R)-6-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,7-dimetil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5- [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S)-5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S)-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R)-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-Cydopropil-bendl)-5-[1-(2-ddopropil-6-fluoro-feml)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -6-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -6-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -2-cidopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(S) -2-ddopropil-6-[1-(2-difluorometil-6-fluoro-feml)-piperidin-4-il]-7-metil-4-(2-tnfluorometil-bendl)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ona;
(R) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-cidopropil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-feml)-pipendin-4-il]-2-ddopropil-4-metil-7-(2-tnfluorometil-bendl)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-ddopropil-7-(2-ddopropil-bendl)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-feml)-piperidin-4-il]-4-metil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-feml)-pipendin-4-il]-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-tnfluorometil-bendl)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-tnfluorometilbendl)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pinmidin-6-ona;
(S) -2-ddopropil-5-(2-metoxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-il)-4-metN-7-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4-Difluorometil-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-tnfluorometilbendl)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pinmidin-6-ona;
(S) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Difluorometil-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-feml)-pipendin-4-il]-4-metN-7-(2-tnfluorometil-bendl)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(R) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-Difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(2'-Metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-cidopropil-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-feml)-piperidin-4-N]-2-ddopropN-4-metN-7-(2-tnfluorometN-bendl)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-2-cidopropil-4-metil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(2'-Metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(2'-Metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometilbencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
5-[1-(2-doro-6-fluoro-fernl)-piperidin-4-N]-7-(2-ddopropN-bendl)-4-metN-2-(tetrahidro-piran-2-N)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -7-(2-ddopropN-bendl)-5-(4-difluorometN-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-N)-4-metN-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(S) -5-[1-(2-doro-6-fluoro-feml)-pipendin-4-N]-7-(2-ddopropN-bendl)-4-metN-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]piriTidin-6-ona;
(R) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4-doro-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-N)-2,4-dimetN-7-(2-tnfluorometN-bendl)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-2,4-dimetil-7-(2-trifluorometil-bencil)-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -5-(4'-doro-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(2'-metoxi-4'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(S) -2-ddopropN-7-(2-ddopropN-bendl)-5-(2-metoxi-4-metN-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipindiml-4-N)-4-metN-2.4.5.7- tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
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(S) -2-cidopropil-7-(2-cidopropil-bencil)-5-(4'-difluorometil-2'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-il)-4-metil-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
(R)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; o
(S)-5-[1-(2-Bromo-6-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-cidopropil-bencil)-2,4-dimetil-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-bencil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos vasculíticos, enfermedades o trastornos inflamatorios que implican la liberación de microvesículas intravasculares, enfermedades o trastornos por complejos inmunes (IC), enfermedades o trastornos neurodegenerativos, enfermedades o trastornos inflamatorios relacionados con el complemento, enfermedades o trastornos bullosos, enfermedades o trastornos relacionados con la isquemia y/o la lesión por reperfusión isquémica, enfermedades o trastornos inflamatorios del intestino, enfermedades o trastornos autoinmunes o cáncer.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de las consecuencias perjudiciales de la sensibilidad de contacto y la inflamación causada por el contacto con superficies artificiales; la prevención o el tratamiento del aumento de la activación de los leucocitos y las plaquetas y la infiltración en los tejidos de los mismos; la prevención o el tratamiento de las secuelas patológicas asociadas a una intoxicación o una lesión como un traumatismo, una hemorragia, un choque o una cirugía, incluyendo el trasplante; la prevención o el tratamiento de las secuelas patológicas asociadas a la diabetes mellitus dependiente de la insulina; la prevención de la reducción del riesgo de infarto de miocardio o trombosis; la prevención o el tratamiento del edema o del aumento de la permeabilidad capilar; o la prevención o la reducción de la disfunción endotelial coronaria inducida por el bypass cardiopulmonar y/o la cardioplejía.
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