JP7014914B2 - 血管炎及び炎症性疾患を治療するためのc5a受容体調節剤としての2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン誘導体及び関連化合物 - Google Patents
血管炎及び炎症性疾患を治療するためのc5a受容体調節剤としての2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン誘導体及び関連化合物 Download PDFInfo
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Description
肝細胞、肺及び内皮細胞、ミクログリア、ニューロン及び腎糸球体細胞を含む他の多くの細胞種上で発現する。C5aRに結合すると記述される多くのリガンドがある。これらには、C5a、C5adesArg及びC5a+1kDaが含まれる。C5aは補体系の中心をなすエフェクター分子であり、補体系自体が、侵入する病原体に対して免疫系を補完する上で重要な役割を担うように進化した複雑な酵素カスケードである。しかしながら、偶発的な補体活性化が多くの急性炎症性障害及び自己免疫疾患を引き起こすことを示す多くの証拠があり(Ricklin D.ら(2010)「Complement:a key system for immune surveillance and homeostasis.」、Nat Immunol 11(9):785-797)、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてC5aが特に上昇していることが示されている。補体系は4つの経路により活性化される:古典経路及びマンノース結合レクチン(MBL)経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体C3タンパク(C3bフラグメント)が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの3つの経路はすべて最終的にC3転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記3つの経路の合流点である(Guo R.F.及びP.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821-852)。続いて、C3転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンC3a及びC5aの形成を引き起こす。4番目の経路、外因性経路(the extrinsic pathway)には血漿プロテアーゼ(例えば、エラスターゼ、トロンビン)が関与し、C3又はC5に直接作用して、C3a及びC5aの産生を引き起こす。アナフィラトキシンC5aは、細胞接着分子の発現の増強、顆粒系酵素(granule-based enzymes)の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系(the innate and adaptive
system)の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、(TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の)他の炎症促進性メディエーターの放出(N.S.Merleら(2015)「Complement System Part II:Role in Immunity.」Front
Immunol 6:257)、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、C5aは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の1つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある(Janeway’s Immunobiology、第8版(2012)Kenneth Murphy、Garland Science、p.48-72)。
Rheumatol 67(10):2780-2790;Kallenberg C.G.及びP.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。C5aRアンタゴニストによるC5aRの阻害は、ヒトC5a受容体を発現
するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO)誘発NCGNの回復に効果があり(Xiao H.ら(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎を有する患者の第2相試験において効果的であることが確認された(ClinicalTrials.gov
ldentifier NCT02222155)。従って、C5aアンタゴニストは、ANCA関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Wegener肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Churg-Strauss症候群、Henoch-Schoenlein紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎(RPGN)、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎(GCA)、ベーチェット病(Behcet’s disease)及び高安動脈炎(TAK)等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
1):L57-63)。モノクロナル抗C5a IgGで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した(Amsterdam E.A.ら(1995)Am J Physiol 268(1 Pt 2):H448-457)。組み換えヒトC5aRアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ(Riley R.D.ら(2000)J Thorac Cardiovasc S
urg 120(2):350-358)、これらの疾患におけるC5aRアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植(solid organ transplant)を含む移植に起因するもの等、C5aが重要な役割を担うことが示された虚血/再灌流障害関連疾患(Farrar C.A.及びS.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13)に対して、C5aRアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である(Mueller M.ら(2013)Immunobiology 218(9):1131-1138)。
B.J.ら(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。抗C5aモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を減少させることが示された(Tofukuji M.ら(1998)J Thorac Cardiovasc Surg 116(6):1060-1068)。
Cell Mol Biol 31(2):216-219)及び多臓器不全(MOF)(Huber-Lang M.ら(2001)「Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.」J Immunol 166(2):1193-1199;Heideman M.及びT.E.Hugli(1984)J Trauma 24(12):1038-1043;)の病理にも関与する。C5aは、2つの重要な炎症促進性サイトカインであるTNF-α及びIL-1の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。C5aは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された(Smedegard G.ら(1989)Am J Pathol 135(3):489-497;Unnewehr H.ら(2013)J Immunol 190(8):4215-4225)。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はE.coliで処理する前に、動物に抗C5a抗体を投与すると、組織損傷が減少し、IL-6産生が減少した(Hopken U.ら(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109;Stevens J.H.ら(1986)J Clin lnvest 77(6):1812-1816)。抗C5aポリクロナル抗体でC5aを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された(Czermak B.J.ら(19
99)Nat Med 5(7):788-792)。同じ敗血症モデルにおいて、抗C5a抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された(Guo R.F.ら(2000)J Clin lnvest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった(Mulligan M.S.ら(1996)J Clin lnvest 98(2):503-512)。免疫複合体介在肺損傷におけるC5aの重要性はマウスにおいても示された(Bozic C.R.ら(1996)Science 273(5282):1722-1725)。従って、C5aRアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中(stroke)、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態(Hoesel L.M.ら(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨関節炎(Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)並びに急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支喘息(Pandey M.K.(2013)Curr Allergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群(MODS)において有益である可能性がある。加えて、C5aRアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患(Li L.ら(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性網膜症(Cheng L.ら(2013).lnvest Ophthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、ループス腎症(lupus
nephropathy)(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol
35(8):2496-2506)、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎症(membranous nephritis)及びデンスデポジット病(dense deposit disease)(DDD)を含むC3腎症(C3 glomerulopathy)等の他の形態の糸球体腎炎(ZhangらClin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
Pharmacol 168(2):488-501)。
B.R.及びN.Yuki(2015) Expert Rev Neurother
15(8):847-849)、抗C5抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた(Halstead S.K.ら(2008)Brain 131(Pt 5):1197-1208;Basta M.及びD.R.Branch(2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1:87-88)。また、C5a受容体の阻害は実験的CNSループスを軽減する(Zwirner J.ら(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884;Jacob A.、B.Hackら(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。従って、本明細書で提供されるC5aRアンタゴニストは、SLE、シェーグレン症候群(Sjoegren’s syndrome)及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ALS、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
敏症である。免疫複合体はC5転換酵素を誘導してC5a産生を引き起こすことが知られており、これはその後これらの疾患に寄与する(Karsten C.M.及びJ.Kohl(2012) Immunobiology 217(11):1067-1079)。補体のIC活性化の機構を再現する動物モデルにおいて、C5aRが重要な役割を担うことが示された。C5aR欠損マウス及びペプチド性C5aRアンタゴニストの使用が、ICにより誘発される組織損傷からの保護という結果を導くことが試験により示されている(Strachan A.J.ら(2000)J Immunol 164(12):6560-6565;Kohl J.及びJ.E.Gessner(1999)Mol
Immunol 36(13-14):893-903;Baumann U.ら(2000)J Immunol 164(2):1065-1070)。従って、C5aRの阻害剤は、自己免疫疾患 関節リウマチ(Jose P.J.ら(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752;Grant E.P.ら(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471;Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412))、骨関節炎、全身性エリテマトーデス(Porcel J.M.ら(1995)Clin Immunol Immunopathol 74(3):283-288;Pawaria S.ら(2014)J Immunol 193(7):3288-3295)、ループス腎炎(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、ループス糸球体腎炎及びIgA腎症(Liu L.ら(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎(Fiebiger E.ら(1998)J Clin lnvest 101(1):243-251)、天疱瘡、全身性硬化症(強皮症)(Sprott H.ら(2000)J Rheumatol 27(2):402-404)、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Goodpasture症候群(及び関連糸球体腎炎及び肺出血)(Ma R.ら(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫血管炎(Immunovasculitis)、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症(Song D.ら(2015)Am J Reprod Immunol 74(4):345-356;Davin J.C.、N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol 6(4):171-185)、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎(Neuber K.R.ら(1991)Immunology 73(1):83-87;Dang L.ら(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)並びに慢性じん麻疹(Kaplan A.P.(2004)J Allergy Clin Immunol 114(3):465-474;Yan S.ら(2014)J Dermatol Sci 76(3):240-245)を含むIC疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
U.ら(2001)Exp Dermatol 10(4):238-245)、これは、C5aRアンタゴニストが乾癬の治療に有益である可能性があることを意味する。さらに、補体は緑内障の病因に関与している(Howellら(2011)J.Clin.lnvest.121(4):1429-1444)。加えて、チェックポイントブロッカーを用いた癌の治療において、C5aRアンタゴニストの有益性を示唆する実験的証拠がある。例えば、C5aR受容体に対する抗体(IPH5401)が、癌のマウスモデルにおいて効果的であることが報告されている(ウェブページ lnnate Pharma-IPH5401、2018;https://www.innate-pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab;Zah H.ら(2017)Oncoimmunology 6(10):e1349587;Wang Y.ら(2016)Cancer Discovery 6(9)1022-1035)。
- YはNR5を表し;かつ、X及びZは、独立に、N又はCHを表すか(特に、YはNR5を表し;X及びZの一方はNを表し、X及びZの他方はN又はCH表す。);
- YはCR6を表し;かつ、X及びZの一方はNR7、O又はSを表し、X及びZの他方はN表すか;又は、
- YはNを表し;かつ、X及びZの一方はNR8を表し、X及びZの他方はN又はCH表し;
環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Aは1個のRAにより任意に置換され;RAは(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し[好ましくは、環AはR1により置換され、さらなる置換基を担持しない(すなわちRAは存在しない。)];
R1は、フェニル;5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は(C3-6)シクロアルキルから独立に選択され;
R2は、フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);又は、
- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特に水素)を表し;
R4は、水素又は(C1-4)アルキル(特に水素)を表し;
R5は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノ、又は、RN1RN2N-により置換された(C1-4)アルキル;
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C2-4)アルキルであって、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN1RN2N-から独立に選択され、
-- RN1及びRN2が、上記窒素原子とともに、4~6員の飽和環を形成するか;又
は、
-- RN1及びRN2が、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される;
(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルキニル;
- (C2-5)アルケニル;
- RN3RN4N-C(O)-(C0-4)アルキレン-(RN3及びRN4は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。)により置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1~3個のハロゲンにより置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレン-が1~3個のハロゲンにより任意に置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;又は、
- 環B-XB-(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O、S及びNRBから独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表し;
R6は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)フルオロアルキル;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
を表し;
R7は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表し;
R8は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表す。)。
い場合には、そのような環は互変異性体で存在し得る。例えば、基ピラゾール-3-イルは、互変異性体である1H-ピラゾール-3-イル及び2H-ピラゾール-3-イルを表す。同様に、R5、R7又はR8のいずれかが水素を表す場合には、例えば下記の例示化合物の場合のように、対応する式(I)の化合物は互変異性体の形態で存在し得る:6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン。従って、例えば、化合物、6-[1-(2-フルオロ-6-メ
チル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オンは、6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。同様に、化合物、5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンは、5-(1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル)-7-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オンの互変異性体であり、両名称は同じ化学物質を表す。
塩等をも意味することが意図されている。
and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
メチルである。RBに対して用いられる(C1-4)アルキルの例は、メチル、エチル、イソプロピル及びイソブチルである。
の(C1)フルオロアルキル基である。R1の置換基に対して用いられる(C1-4)フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチル及び、加えてジフルオロメチルである。R2の置換基に対して用いられる(C1-4)フルオロアルキルの例は、トリフルオロメチルである。R5に対して用いられる(C2-4)フルオロアルキルの例は、2,2-ジフルオロ-エチル、2,2-ジフルオロプロピル、2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル、2-フルオロプロピル及び2-フルオロ-2-メチル-プロピルである。R7に対して用いられる(C2-4)フルオロアルキルの例は、2-フルオロ-2-メチル-プロピル及び2,2-ジフルオロプロピルである。RBに対して用いられる(C2-4)フルオロアルキルの例は、2-フルオロエチル及び2,2-ジフルオロエチルである。
えて、前記シクロアルキルの1個の環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよい。そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のシクロアルキル基;並びに、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロ-2H-ピラニル等の酸素含有基である。R2の置換基に対して用いられる、「(C3-6)シクロアルキルが1個の環酸素原子を任意に有する」(C3-6)シクロアルキル-X21-基の例は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ、特にオキセタン-3-イル-オキシである。環Cに対して用いられるそのような基の例は、オキセタン-3-イルであり;特に、オキセタン-3-イル、3-メチル-オキセタン-3-イル、3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルである。
-6-メチル-フェニル、2,6-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-6-メチル-フェニル、2-フルオロ-6-シアノ-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル及び加えて、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-6-エチル-フェニル、2-フルオロ-6-ジフルオロメチル-フェニル及び2-フルオロ-6-シクロプロピル-フェニル等の2個の置換基により置換されたフェニル基である。
ル、6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル及び4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルである。置換基、環Dに対して用いられるヘテロアリールの例は、特に、1若しくは2個の窒素原子及び任意で窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールであり;特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等;とりわけ、5-メチル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル、5-イソプロピル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル及び5-トリフルオロメチル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルである。
2) 第2の態様は、環Aがフラグメント
N又はCHを表す、態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- YがNR5を表し;XがNを表し、かつ、ZがCHを表すか;
- YがNR5を表し;XがCHを表し、かつ、ZがNを表すか;又は、
- YがNR5を表し;XがNを表し、かつ、ZがNを表す;
環基を包含する。
- YがNR5を表し;XがNを表し、かつ、ZがCHを表す、態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- YがCR6を表し;X及びZの一方が、NR7、O又はSを表し、X及びZの他方がNを表す、態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- YがCR6を表し;XがOを表し、かつ、ZがNを表すか;
- YがCR6を表し;XがSを表し、かつ、ZがNを表すか;又は、
- YがCR6を表し;XがNR7を表し、かつ、ZがNを表すか;又は、
- YがCR6を表し;XがNを表し、かつ、ZがNR7を表す;
環基を包含する。
- YがCHを表し;XがNR7を表し、かつ、ZがNを表すか;
- YがCHを表し;XがNを表し、かつ、ZがNR7を表すか;
- YがNを表し;XがNR8を表し、かつ、ZがCHを表すか;
- YがNを表し;XがCHを表し、かつ、ZがNR8を表すか;
- YがNを表し;XがNR8を表し、かつ、ZがNを表すか;又は、
- YがNを表し;XがNを表し、かつ、ZがNR8を表す;
態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- YがCHを表し;XがNを表し、かつ、ZがNR7を表すか;
- YがNを表し;XがCHを表し、かつ、ZがNR8を表すか;又は、
- YがNを表し;XがNを表し、かつ、ZがNR8を表す;
態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に1又は2個の置換基により置換され、とりわけ、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ又はクロロ);シアノ;及び(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);から独立に選択される、フェニル;
- 1又は2個の環窒素原子、及び、任意で、窒素、酸素又は硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル;とりわけ2H-ピラゾール-3-イル)であって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、2又
は3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);ハロゲン(特にクロロ);シアノ;及び(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);から独立に選択される、5員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル;とりわけ2H-ピラゾール-3-イル);又は、
- 1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル;とりわけ、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-5-イル)であって、1又は2個の置換基により置換され(特に、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、そのような6員のヘテロアリールが、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);シアノ;(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)から独立に選択される、6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル;とりわけ、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-5-イル);
を表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、とりわけ、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);シアノ;及び(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);から独立に選択される、フェニル;
- ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル)であって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);ハロゲン(特にクロロ);シアノ;及び(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);から独立に選択される、ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル);又は、
- ピリジニル、特にピリジン-2-イル及びピリジン-3-イル(とりわけピリジン-3-イル)であって、1又は2個の置換基により置換され(特に、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);シアノ;(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル);から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン-2-イル及びピリジン-3-イル(とりわけピリジン-3-イル);
- ピリミジニル、特にピリミジン-5-イルであって、1又は2個の置換基により置換され(特に、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、そのようなピリミジニルが、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);及び(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)から独立に選択される、ピリミジニル、特にピリミジン-5-イル;
を表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に1又は2個の置換
基により置換され、とりわけ1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ及びクロロ);及びシアノから独立に選択される、フェニル;
- ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル)であって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に3個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);及びハロゲン(特にクロロ);から独立に選択される、ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル);
- ピリジニル、特にピリジン-2-イル及びピリジン-3-イル(とりわけピリジン-3-イル)であって、1又は2個の置換基により置換され(特に、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)から独立に選択される、ピリジニル、特にピリジン-2-イル及びピリジン-3-イル(とりわけピリジン-3-イル);
を表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に1又は2個の置換基により置換され、とりわけ1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ及びクロロ);シアノ;及び、加えて、シクロプロピル;から独立に選択される、フェニル;-ピリジニル(特に、ピリジン-2-イル又はピリジン-3-イル;とりわけピリジン-3-イル)であって、1又は2個の置換基により置換され(特に、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、そのようなピリジニルが、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)及びシクロプロピルから独立に選択される、ピリジニル(特に、ピリジン-2-イル又はピリジン-3-イル;とりわけピリジン-3-イル);
を表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し(特に、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);シアノ;及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)及びシクロプロピルから独立に選択される、フェニル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し(特に、両オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、(C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);
及び、加えて、(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル)から独立に選択される、ピリジニル;
を表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 当該オルト置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又は(C1-3)フルオロアルキル(特にジフルオロメチル)であり;[特に、そのような置換基が、メチル、メトキシ、フルオロ又はジフルオロメチルであり;とりわけ、メチル、フルオロ又はジフルオロメチルであり];
- かつ、存在する場合には、残りの置換基が、独立に、メチル;メトキシ;ハロゲン;又はシアノ;である[特に、そのような残りの置換基が、メチル、メトキシ又はフルオロであり;とりわけ、メチル又はフルオロであり];
特に、そのような残りの置換基が、分子の残りの部分の結合点に対して、他方のオルト位において結合する;
フェニルを表す、態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
態様1)~8)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が、フェニル,5員のヘテロアリール(特に、1又は2個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール;とりわけチアゾリル);又は、6員のヘテロアリール(特に、1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール;とりわけ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル);を表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1又は2又は3個の置換基により置換により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、とりわけ、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
- ハロゲン(特に、ブロモ、クロロ、フルオロ);
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];及び、
- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);[特に、そのような基R21aR21bN-は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。];
から独立に選択され;
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-3)フルオロアルキル、(C1-3)フルオロアルコキシ又は(C3-6)シクロアルキル-X21-であり(特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり);他の置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン及びR21aR21bN-から独立に選択される;態様1)~15)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって;当該フェニルが、1又は2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、とりわけ1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、ブロモ、クロロ、フルオロ);及び、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-3)フルオロアルキル、(C1-3)フルオロアルコキシ又は(C3-6)シクロアルキル-X21-であり(特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルであり);他の置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、フェニル;又は、
- 1又は2個の環窒素原子及び窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール(特にチアゾリル;とりわけチアゾール-5-イル)であって;当該5員のヘテロアリールが1又は2個の置換基により置換され(特
に2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、5員のヘテロアリール;又は、
- 1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニル;とりわけ、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリミド-5-イル又はピラジン-2-イル)であって;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、とりわけ1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);及び
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロポキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
-- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);[特に、そのような基R21aR21bN-は、ジメチルアミノ、メチルアミノである。];
から独立に選択され;
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)であり、他の置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン及びR21aR21bN-から独立に選択される、6員のヘテロアリール;
を表す;態様1)~15)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- フェニルであって;当該フェニルが1又は2個の置換基により置換され(特に、1個の置換基により置換され、とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にイソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);及び
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロポキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-3)フルオロアルキル、(C1-3)フルオロアルコキシ又は(C3-6)シクロアルキル-X21-である(特に、そのようなオルト置換基はトリフルオロメチルである)、フェニル;又は、
- 1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール(特にピリジニル;とりわけピ
リジン-2-イル)であって;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され(特に1又は2個の置換基により置換され、とりわけ1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);及び
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロポキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
好ましくは、オルト位における当該置換基は、存在する場合には、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)であり;他方の置換基は、存在する場合には、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ及びハロゲンから選択される、6員のヘテロアリール;
を表す;態様1)~15)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- 1個の(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ)又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ又はRN1RN2N-により置換された(C2-4)アルキル;
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;かつ、RN2は水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、当該フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;かつ、RN2は水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C3-4)アルキルであって、2個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN11RN12N-(RN11及びRN12は、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される。)から独立に選択される、(C3-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C2-5)アルキニル;
-(C2-5)アルケニル;
- RN3RN4N-C(O)-(C1-4)アルキレン-(RN3及びRN4は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。)により置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1~3個のハロゲンにより置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレン-が1~3個のハロゲンにより任意に置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;又は、
- 環B-XB-;(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-(特にメチレン)であり;環Bは、O又はNRBである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;
当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール(特に、1又は2個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール)であり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す;態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個の(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ)又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ又はRN1RN2N-により置換された(C2-4)アルキル
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;かつ、RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;かつ、RN2は水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C3-4)アルキルであって、2個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN11RN12N-(RN11及びRN12は、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される。)から独立に選択される、(C3-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- 環B1-XB1-;(XB1は、直接結合又は(C1-4)アルキレン-(特にメチレン)であり;環B1は、Oである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリル(特にオキセタニル)であり、当該環B1は環炭素原子においてXB1に結合し;当該環B1は、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)から選択される1個の置換基により任意に置換される。);又は、
- 環B2-XB2-;(XB2は、直接結合又は(C1-4)アルキレン-(特にメチレン)であり;環B2は、NRBである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリル(特に、アゼチジニル又はピロリジニル)であり、当該環B2は環炭素原子においてXB2に結合し;当該環B2は、1個のオキソ置換基により、又は、1若しくは2個のフルオロ置換基により任意に置換され;RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール(特に、1又は2個の窒素原子及び任意で窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール)であり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す、態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- 1個の(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ)又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシにより置換された(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル(特に2,2-ジフルオロ-プロピル);
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;[特に、そのような(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-はシクロプロピルである。];- 環B1-XB1-;(XB1は、直接結合又はメチレンであり;環B1は、Oである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリル(特にオキセタニル)であり、当該環B1は環炭素原子においてXB1に結合し;当該環B1は、ヒドロキシ、フルオロ又は(C1-4)アルキル(特にメチル)から選択される1個の置換基により任意に置換される。);
- 環B2-XB2-;(XB2は、直接結合又はメチレンであり;環B2は、NRBである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリル(特に、アゼチジニル又はピロリジニル)であり、当該環Bは環炭素原子においてXB2に結合し;当該環B2は、1個のオキソ置換基又は2個のフルオロ置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のメチルにより任意に置換される。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール(特にオキサジアゾリル)であり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す、態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- 1個の(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ)又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ又はRN1RN2N-により置換された(C2-4)アルキル
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;かつ、RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;かつ、RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C3-4)アルキルであって、2個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN11RN12N-(RN11及びRN12は、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される。)から独立に選択される、(C3-4)アルキル;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-[特に、そのような(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-はシクロプロピルである。];
を表す、態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
記(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)により置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-(特に、(CH3)2CH-O-C(O)-、(CH3)2CHCH2-O-C(O)-、CH3O-C(O)-CH2-、H3CO-C(O)-C(CH3)2-、H3CO-C(O)-CH(CH3)CH2-及びCH3O-C(O)-CH[N(CH3)2]-CH2-)を表す;態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル)又は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)から選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;(環Bは、特に、オキセタン-3-イル、3-フルオロ-オキセタン-3-イル、3-メチル-オキセタン-3-イル、3-メトキシ-オキセタン-3-イル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、2-オキソ-アゼチジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、2-オキソ-ピロリジン-3-イル、4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-4-イルである。);
RBは、独立に、
- 水素;
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル);
- (C2-4)フルオロアルキル(特に、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル);
- (C1-4)アルキル-C(O)-(特に、メチルカルボニル-、イソプロピルカルボニル-);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(特に、メトキシカルボニル-、エトキシカルボニル-、イソプロポキシカルボニル-、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル);
- (C1-4)アルキル-SO2-(特にメチルスルホニル);
- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)である。);
- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)である。);
- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特にオキセタン-3-イル)であり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキル(特に、メチル又はトリフルオロメチル)である。);又は、
- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール(特に、[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)であり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキル(特に、メチル、イソプロピル又はトリフルオロメチル)である。);
を表す。);
を表す;態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
-アゼチジン-2-イルメチル、1-tert-ブトキシカルボニル-4,4-ジフルオロ-アゼチジン-2-イルメチル、1-イソプロポキシカルボニル-アゼチジン-3-イル、1-エトキシカルボニル-アゼチジン-2-イル-メチル、1-エトキシカルボニル-アゼチジン-3-イル、2-オキソ-アゼチジン-3-イル、オキセタン-3-イル、3-メチル-オキセタン-3-イル-メチル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イルメチル、3-フルオロ-オキセタン-3-イル-メチル、3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル-メチル、1-tert-ブトキシカルボニル-ピロリジン-3-イル、4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イルメチル、1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル、1-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル、1-(3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル-オキシカルボニル)-アゼチジン-3-イル、1-(3-メチル-オキセタン-3-オキシカルボニル)-アゼチジン-3-イル及び1-(オキセタン-3-イル-オキシカルボニル)-アゼチジン-3-イルである。]
34) 別の態様は、R5が水素を表す、態様1)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- 水素;
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- (C2-4)フルオロアルキル(特に、2-フルオロ-2-メチル-プロピル、2,2-ジフルオロ-プロピル);
- (C3-6)シクロアルキル又は(C3-6)シクロアルキル-メチル-であって、上記シクロアルキルが、未置換であるか又は1個のメチルにより置換された、(C3-6)シクロアルキル又は(C3-6)シクロアルキル-メチル-(特に、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-メチル-シクロプロピル-メチル-);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-メチレン-(特にメトキシカルボニルメチル-);又は、
- CH3)3Si-CH2CH2OCH2-;
を表す、態様1)~37)のいずれか1つに従う化合物に関する。
り、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
1、2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、9+1、9+2+1、9+4+1、9+4+2+1、9+5+1、9+5+2+1、13+1、13+2+1、13+4+1、13+4+2+1、13+5+1、13+5+2+1、14+1、14+2+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+2+1、15+1、15+2+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+2+1、16+1、16+2+1、16+4+1、16+4+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+4+1、16+9+4+2+1、16+9+5+1、16+9+5+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+4+1、16+13+4+2+1、16+13+5+1、16+13+5+2+1、16+14+1、16+14+2+1、16+14+4+1、16+14+4+2+1、16+14+5+1、16+14+5+2+1、16+15+1、16+15+2+1、16+15+4+1、16+15+4+2+1、16+15+5+1、16+15+5+2+1、18+1、18+2+1、18+4+1、18+4+2+1、18+5+1、18+5+2+1、18+9+1、18+9+2+1、18+9+4+1、18+9+4+2+1、18+9+5+1、18+9+5+2+1、18+13+1、18+13+2+1、18+13+4+1、18+13+4+2+1、18+13+5+1、18+13+5+2+1、18+14+1、18+14+2+1、18+14+4+1、18+14+4+2+1、18+14+5+1、18+14+5+2+1、18+15+1、18+15+2+1、18+15+4+1、18+15+4+2+1、18+15+5+1、18+15+5+2+1、19+1、19+2+1、19+4+1、19+4+2+1、19+5+1、19+5+2+1、19+9+1、19+9+2+1、19+9+4+1、19+9+4+2+1、19+9+5+1、19+9+5+2+1、19+13+1、19+13+2+1、19+13+4+1、19+13+4+2+1、19+13+5+1、19+13+5+2+1、19+14+1、19+14+2+1、19+14+4+1、19+14+4+2+1、19+14+5+1、19+14+5+2+1、19+15+1、19+15+2+1、19+15+4+1、19+15+4+2+1、19+15+5+1、19+15+5+2+1、23+1、23+2+1、23+4+1、23+4+2+1、23+5+1、23+5+2+1、23+9+1、23+9+2+1、23+9+4+1、23+9+4+2+1、23+9+5+1、23+9+5+2+1、23+13+1、23+13+2+1、23+13+4+1、23+13+4+2+1、23+13+5+1、23+13+5+2+1、23+14+1、23+14+2+1、23+14+4+1、23+14+4+2+1、23+14+5+1、23+14+5+2+1、23+15+1、23+15+2+1、23+15+4+1、23+15+4+2+1、23+15+5+1、23+15+5+2+1、23+16+1、23+16+2+1、23+16+4+1、23+16+4+2+1、23+16+5+1、23+16+5+2+1、23+16+9+1、23+16+9+2+1、23+16+9+4+1、23+16+9+4+2+1、23+16+9+5+1、23+16+9+5+2+1、23+16+13+1、23+16+13+2+1、23+16+13+4+1、23+16+13+4+2+1、23+16+13+5+1、23+16+13+5+2+1、23+16+14+1、23+16+14+2+1、23+16+14+4+1、23+16+14+4+2+1、23+16+14+5+1、23+16+14+5+2+1、23+16+15+1、23+16+15+2+1、23+16+15+4+1、23+16+15+4+2+1、23+16+15+5+1、23+16+15+5+2+1、23+18+1、23+18+2+1、23+18+4+1、23+18+4+2+1、23+18+5+1、23+18+5+2+1、23+18+9+1、23+18+9+2+1、23+18+9+4+1、23+18+9+4+2+1、23+18+9+5+1、23+18+9+5+2+1、23+18+13+1、23+18+13+2+1、23+18+13+4+1、23+18+13+4+2+1、23+18+13+5+1、23+18+13+5+2+1、23+18+14+1、23+18+14+2+1、23+
18+14+4+1、23+18+14+4+2+1、23+18+14+5+1、23+18+14+5+2+1、23+18+15+1、23+18+15+2+1、23+18+15+4+1、23+18+15+4+2+1、23+18+15+5+1、23+18+15+5+2+1、23+19+1、23+19+2+1、23+19+4+1、23+19+4+2+1、23+19+5+1、23+19+5+2+1、23+19+9+1、23+19+9+2+1、23+19+9+4+1、23+19+9+4+2+1、23+19+9+5+1、23+19+9+5+2+1、23+19+13+1、23+19+13+2+1、23+19+13+4+1、23+19+13+4+2+1、23+19+13+5+1、23+19+13+5+2+1、23+19+14+1、23+19+14+2+1、23+19+14+4+1、23+19+14+4+2+1、23+19+14+5+1、23+19+14+5+2+1、23+19+15+1、23+19+15+2+1、23+19+15+4+1、23+19+15+4+2+1、23+19+15+5+1、23+19+15+5+2+1、
24+1、24+2+1、24+4+1、24+4+2+1、24+5+1、24+5+2+1、24+9+1、24+9+2+1、24+9+4+1、24+9+4+2+1、24+9+5+1、24+9+5+2+1、24+13+1、24+13+2+1、24+13+4+1、24+13+4+2+1、24+13+5+1、24+13+5+2+1、24+14+1、24+14+2+1、24+14+4+1、24+14+4+2+1、24+14+5+1、24+14+5+2+1、24+15+1、24+15+2+1、24+15+4+1、24+15+4+2+1、24+15+5+1、24+15+5+2+1、24+16+1、24+16+2+1、24+16+4+1、24+16+4+2+1、24+16+5+1、24+16+5+2+1、24+16+9+1、24+16+9+2+1、24+16+9+4+1、24+16+9+4+2+1、24+16+9+5+1、24+16+9+5+2+1、24+16+13+1、24+16+13+2+1、24+16+13+4+1、24+16+13+4+2+1、24+16+13+5+1、24+16+13+5+2+1、24+16+14+1、24+16+14+2+1、24+16+14+4+1、24+16+14+4+2+1、24+16+14+5+1、24+16+14+5+2+1、24+16+15+1、24+16+15+2+1、24+16+15+4+1、24+16+15+4+2+1、24+16+15+5+1、24+16+15+5+2+1、24+18+1、24+18+2+1、24+18+4+1、24+18+4+2+1、24+18+5+1、24+18+5+2+1、24+18+9+1、24+18+9+2+1、24+18+9+4+1、24+18+9+4+2+1、24+18+9+5+1、24+18+9+5+2+1、24+18+13+1、24+18+13+2+1、24+18+13+4+1、24+18+13+4+2+1、24+18+13+5+1、24+18+13+5+2+1、24+18+14+1、24+18+14+2+1、24+18+14+4+1、24+18+14+4+2+1、24+18+14+5+1、24+18+14+5+2+1、24+18+15+1、24+18+15+2+1、24+18+15+4+1、24+18+15+4+2+1、24+18+15+5+1、24+18+15+5+2+1、24+19+1、24+19+2+1、24+19+4+1、24+19+4+2+1、24+19+5+1、24+19+5+2+1、24+19+9+1、24+19+9+2+1、24+19+9+4+1、24+19+9+4+2+1、24+19+9+5+1、24+19+9+5+2+1、24+19+13+1、24+19+13+2+1、24+19+13+4+1、24+19+13+4+2+1、24+19+13+5+1、24+19+13+5+2+1、24+19+14+1、24+19+14+2+1、24+19+14+4+1、24+19+14+4+2+1、24+19+14+5+1、24+19+14+5+2+1、24+19+15+1、24+19+15+2+1、24+19+15+4+1、24+19+15+4+2+1、24+19+15+5+1、24+19+15+5+2+1、
26+1、26+2+1、26+4+1、26+4+2+1、26+5+1、26+5+
2+1、26+9+1、26+9+2+1、26+9+4+1、26+9+4+2+1、26+9+5+1、26+9+5+2+1、26+13+1、26+13+2+1、26+13+4+1、26+13+4+2+1、26+13+5+1、26+13+5+2+1、26+14+1、26+14+2+1、26+14+4+1、26+14+4+2+1、26+14+5+1、26+14+5+2+1、26+15+1、26+15+2+1、26+15+4+1、26+15+4+2+1、26+15+5+1、26+15+5+2+1、26+16+1、26+16+2+1、26+16+4+1、26+16+4+2+1、26+16+5+1、26+16+5+2+1、26+16+9+1、26+16+9+2+1、26+16+9+4+1、26+16+9+4+2+1、26+16+9+5+1、26+16+9+5+2+1、26+16+13+1、26+16+13+2+1、26+16+13+4+1、26+16+13+4+2+1、26+16+13+5+1、26+16+13+5+2+1、26+16+14+1、26+16+14+2+1、26+16+14+4+1、26+16+14+4+2+1、26+16+14+5+1、26+16+14+5+2+1、26+16+15+1、26+16+15+2+1、26+16+15+4+1、26+16+15+4+2+1、26+16+15+5+1、26+16+15+5+2+1、26+18+1、26+18+2+1、26+18+4+1、26+18+4+2+1、26+18+5+1、26+18+5+2+1、26+18+9+1、26+18+9+2+1、26+18+9+4+1、26+18+9+4+2+1、26+18+9+5+1、26+18+9+5+2+1、26+18+13+1、26+18+13+2+1、26+18+13+4+1、26+18+13+4+2+1、26+18+13+5+1、26+18+13+5+2+1、26+18+14+1、26+18+14+2+1、26+18+14+4+1、26+18+14+4+2+1、26+18+14+5+1、26+18+14+5+2+1、26+18+15+1、26+18+15+2+1、26+18+15+4+1、26+18+15+4+2+1、26+18+15+5+1、26+18+15+5+2+1、26+19+1、26+19+2+1、26+19+4+1、26+19+4+2+1、26+19+5+1、26+19+5+2+1、26+19+9+1、26+19+9+2+1、26+19+9+4+1、26+19+9+4+2+1、26+19+9+5+1、26+19+9+5+2+1、26+19+13+1、26+19+13+2+1、26+19+13+4+1、26+19+13+4+2+1、26+19+13+5+1、26+19+13+5+2+1、26+19+14+1、26+19+14+2+1、26+19+14+4+1、26+19+14+4+2+1、26+19+14+5+1、26+19+14+5+2+1、26+19+15+1、26+19+15+2+1、26+19+15+4+1、26+19+15+4+2+1、26+19+15+5+1、26+19+15+5+2+1。
- YはNR5を表し;X及びZは、独立に、N又はCHを表すか(特に、YはNR5を表し;X及びZの一方はNを表し、X及びZの他方はN又はCH表す。);
- YはCR6を表し;X及びZの一方はNR7、O又はSを表し、X及びZの他方はN表すか;又は、
- YはNを表し;X及びZの一方はNR8を表し、X及びZの他方はN又はCH表し;環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Aは1個のRAにより任意に置換され;RAは(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し[好ましくは、環AはR1により置換され、さらなる置換基を担持しない(すなわちRAは存在しない。)];
R1は、フェニル;5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は(C3-6)シクロアルキル;から独立に選択され;
R2は、フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);又は、
- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特に水素)を表し;
R5は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノ、又は、RN1RN2N-により置換された(C1-4)アルキル;
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、1個の(C1
-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C2-4)アルキルであって、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN1RN2N-から独立に選択され、
-- RN1及びRN2が、上記窒素原子とともに、4~6員の飽和環を形成するか;又は、
-- RN1及びRN2が、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される;
(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルキニル;
- (C2-5)アルケニル;
- RN3RN4N-C(O)-(C0-4)アルキレン-(RN3及びRN4は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-により置換され、RN5及びRN6が、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレンが1~3個のハロゲンにより置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレン-が1~3個のハロゲンにより任意に置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;又は、
- 環B-XB-;(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O、S及びNRBから独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。)
を表し;
R6は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)フルオロアルキル;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
を表し;
R7は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表し;
R8は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表す。)。
YがNR5を表し;かつ、X及びZが、独立に、N又はCHを表し(特に、YがNR5を表し;X及びZの一方がNを表し、X及びZの他方がN又はCH表し);
環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する未置換の4~7員の単環式飽和炭素環を表し[疑義を避けるために、当該環AはR1により置換され、さらなる置換基を担持しない(すなわちRAは存在しない。)][特に、環Aは、ピロリジン-1-3-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイル;特にピペリジン-1,4-ジイルを表す。];
R1が、フェニル又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は(C3-6)シクロアルキルから独立に選択され;[特に、R1は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル(特
にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);シアノ;又は(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)から独立に選択される。];
R2が、フェニル又はピリジニルを表し;当該フェニル又はピリジニルは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);
から独立に選択され
[特に、R2は、フェニル又はピリジニルを表し、当該フェニル又はピリジニルは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-O-;及び(C3-6)シクロアルキル-CH2-O-から独立に選択され;特に、R2は、1個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す。];
R3が水素を表し;
R5が、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- 環B-XB-;(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O及びNRBから選択される1個の環ヘテロ原子を有する4員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは、環炭素原子においてXBに結合し;当該環Bは、フルオロ、(C1-4)アルキルから選択される1個の置換基により任意に置換され;RBは、独立に、
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す[特に、R5は、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C2-4)フルオロアルキル(特に2,2-ジフルオロ-プロピル)又は(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。];
態様40)に従う式(II)の化合物に関する。
I)の化合物に関する:
- YはNR5を表し;かつ、X及びZは、独立に、N又はCHを表すか(特に、YはNR5を表し;X及びZの一方はNを表し、X及びZの他方はN又はCH表す。);
- YはCR6を表し;X及びZの一方はNR7、O又はSを表し、X及びZの他方はNを表すか;又は、
- YはNを表し;X及びZの一方はNR8を表し、X及びZの他方はN又はCH表し;環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Aは1個のRAにより任意に置換され;RAは(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し[好ましくは、環AはR1により置換され、さらなる置換基を担持しない(すなわちRAは存在しない。)];
R1は、フェニル;5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は(C3-6)シクロアルキルから独立に選択され;
R2は、フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);又は、
- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特に水素)を表し;
R5は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノ、又は、RN1RN2N-によ
り置換された(C1-4)アルキル;
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C2-4)アルキルであって、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN1RN2N-から独立に選択され、
-- RN1及びRN2が、上記窒素原子とともに、4~6員の飽和環を形成するか;又は、
-- RN1及びRN2が、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される;
(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルキニル;
- (C2-5)アルケニル;
- RN3RN4N-C(O)-(C0-4)アルキレン-(RN3及びRN4は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。)により置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレンが1~3個のハロゲンにより置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-であって、上記(C2-4)アルキレン-が1~3個のハロゲンにより任意に置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;又は、
- 環B-XB-;(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O、S及びNRBから独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表し;
R6は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)フルオロアルキル;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
を表し;
R7は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表し;
R8は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表す。)。
42+2、42+4+2、42+4、42+5+2、42+5、42+9+2、42+9+4+2、42+9+4、42+9+5+2、42+9+5、42+9、42+12+2、42+12+4+2、42+12+4、42+12+5+2、42+12+5、42+12、42+13+2、42+13+4+2、42+13+4、42+13+5+2、42+13+5、42+13、42+15+2、42+15+4+2、42+15+4、42+15+5+2、42+15+5、42+15、42+16+2、42+16+4+2、42+16+4、42+16+5+2、42+16+5、42+16、42+19+2、42+19+4+2、42+19+4、42+19+5+2、42+19+5、42+19、42+24+2、42+24+4+2、42+24+4、42+24+5+2、42+24+5、42+24+9+2、42+24+9+4+2、42+24+9+4、
42+24+9+5+2、42+24+9+5、42+24+9、42+24+12+2、42+24+12+4+2、42+24+12+4、42+24+12+5+2、42+24+12+5、42+24+12、42+24+13+2、42+24+13+4+2、42+24+13+4、42+24+13+5+2、42+24+13+5、42+24+13、42+24+15+2、42+24+15+4+2、42+24+15+4、42+24+15+5+2、42+24+15+5、42+24+15、42+24+16+2、42+24+16+4+2、42+24+16+4、42+24+16+5+2、42+24+16+5、42+24+16、42+24+19+2、42+24+19+4+2、42+24+19+4、42+24+19+5+2、42+24+19+5、42+24+19、42+24;
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「42+24+5」は、態様5)に従属する態様24)に従属する態様42)を意味し、すなわち、態様「42+24+5」は、態様5)及び24)の特徴によりさらに限定された態様42)の化合物に相当する。
YがNR5を表し;かつ、X及びZが、独立に、N又はCHを表し(特に、YはNR5を表し;X及びZの一方はNを表し、X及びZの他方はN又はCH表す。);
環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する未置換の4~7員の単環式飽和炭素環を表し[疑義を避けるために、当該環AはR1により置換され、さらなる置換基を担持しない(すなわちRAは存在しない。)][特に、環Aは、ピロリジン-1-3-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイル;特にピペリジン-1,4-ジイルを表す。];
R1が、フェニル又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は(C3-6)シクロアルキルから独立に選択され;[特に、R1は、フェニル又はピリジニルを表し、上記フェニル又はピリジニルは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);シアノ;又は(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)から独立に選択される。];
R2が、フェニル又はピリジニルを表し;当該フェニル又はピリジニルは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);
から独立に選択され;
[特に、R2はフェニル又はピリジニルを表し、当該フェニル又はピリジニルは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-O-;及び(C3-6)シクロアルキル-CH2-O-から独立に選択され;とりわけ、R2は、1個のトリフルオロメチルにより置換されたフェニルを表す。];
R3が水素を表し;
R5が、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノにより置換された(C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- 環B-XB-;(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O及びNRBから選択される1個の環ヘテロ原子を有する4員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;当該環Bは、フルオロ、(C1-4)アルキルから選択される1個の置換基により任意に選択され;RBは、独立に、
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す;
[特に、R5は、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C2-4)フルオロアルキル(特に、2,2-ジフルオロ-プロピル)又は(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。];
態様42)に従う式(III)の化合物に関する。
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
[6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-酢酸 メチルエステル;
2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピルメチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-エチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-tert-ブチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソプロピル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソプロペニル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(
3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-イソプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-エトキシメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2H3]メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-酢酸 メチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-[6-2H]ピリジン-2-イル-メチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アセトニトリル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-アミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル;
2-(2,2-ジエトキシ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アセタミド;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-N,N-ジメチル-アセタミド;3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(6-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(6-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(6-メチル-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-クロロ-3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオン酸 メチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-(3-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-フルオロ-2-{4-[2-メチル-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-
ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
7-(6-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(6-メチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-ジメチルアミノ-3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオン酸 メチルエステル;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチルアミノ-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-アセタミド;
{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸 te
rt-ブチルエステル;
2-メチル-5-(3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオンアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキセタン-3-イル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオニトリル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ニトロ-シクロヘキシル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド;
4’-メチル-4-[2-メチル-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-カルボニトリル;
5-(4’-フルオロ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-(2-アミノ-1,1-ジメチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)
-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
5-(2’,4’-ジメトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-シクロペンチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
4-クロロ-N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-ベンゼンスルホンアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-イソブチル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アゼチジン-3-イル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1-(2-フルオロ-エチル)-アゼチジン-3-イル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-4,4-ジフルオロ-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(S)-4,4-ジフルオロ-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド;
2-((R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ
ン-6-オン;
2-((S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-アセチル-ピロリジン-3-イル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-アセチル-アゼチジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;2-(1-アセチル-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-イソブチリル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-
6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソブチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 オキセタン-3-イルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[1-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-2,4,5,7-テト
ラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸 イソプロピルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸 ジメチルアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-プロペニル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-アリル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソブチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-([2H3]メチル)[1,1,2,3,3,3-2H6]プロピル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-オキソ-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソプロピル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]プロパン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]プロパン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-フルオロ-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;2-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(
3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-エチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1,1,2,2,2-2H5]エチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-tert-ブチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((S)-2-フルオロ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((R)-2-フルオロ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((S)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((R)-2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((S)-2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(
3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-メトキシメチル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-
オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-イソプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-クロロ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-エトキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-
7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;及び
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン。
(S)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]
-2,7-ジメチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン。
1-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
1-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
1-シクロプロピルメチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
1-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-1-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5
-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;及び
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン。
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-2-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-オン;及び
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-オン。
6-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロ
メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-{4-[7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-メチル-6-オキソ-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-フルオロ-ベンゾニトリル;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-フルオロ-2-(4-{2-メチル-6-オキソ-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル}-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-(4-{2-メチル-6-オキソ-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル}-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;
5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フル
オロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン。
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-
テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,7-ジメチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;(S)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;(S)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;(R)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-
4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-ト
リフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
-6-オン;
(S)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン。
)の化合物を、対象に投与することを有する、本明細書に記載の下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
- 血管性疾患又は障害、
- 血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
- 免疫複合体(IC)疾患又は障害、
- 神経変性疾患又は障害、
- 補体関連炎症性疾患又は障害、
- 水疱性疾患又は障害、
- 虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
- 炎症性腸疾患又は障害、
- 自己免疫疾患又は障害、又は上記に加えて、
- 癌。
- 特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(特に気管支喘息)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群(MODS)、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎/膜性糸球体腎炎、ベルジェ病(Berger’s disease)(IgA腎症)及びデンスデポジット病を含むC3腎症等の他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のC5aレベルの上昇及び/又はC5aRの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害;
並びに
- 凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群(DIC)、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障;
である。
- 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防又は治療;
- 白血球及び血小板活性の増大(及びその組織への浸潤)の予防又は治療;
- 中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、(蛇毒によるショック等の)中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。)の予防又は治療(特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療);
- インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療;
- 心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防/低減;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療;
- 心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防/減少;
に有用である可能性がある。
、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、表皮下水疱及び化膿性汗腺炎を含む。
すのを助け(免疫療法);又は、血管新生、腫瘍内の新しい血管の成長及び形成を阻害し;又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死受容体1(PD-1受容体)又はそのリガンドPD-L1を標的とする免疫療法である。
a) 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤又はブロッキング抗体(例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、イコチニブ(Icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、パニツムマブ(Panitumumab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab)及びセツキシマブ(Cetuximab));
b) RAS/RAF/MEK経路阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、トラメチニブ(Trametinib)(GSK1120212)、コビメチニブ(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、ビニメチニブ(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、セリメチニブ(Selumetinib)(AZD6244));
c) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
d) 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ(Bevacuzimab)(アバスチン(Avastin))、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ソラフェニブ(Sorafenib)又はアキシチニブ(Axitinib)等のVEGFシグナル伝達阻害剤;
e) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば:ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK-3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210;REGN2810、BGBA317等の抗PD1抗体;AMP-224等の、PD-1を標的とする融合タンパク質;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS-936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、tremelimumab等の抗CTLA-4抗体;BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321等の抗リンパ球-活性化遺伝子3(LAG-3)抗体;MBG453等の抗T細胞免疫グロブリン ムチン-3(TIM-3)抗体;BMS-663513/urelumab、PF-05082566等の抗CD137/4-1BB抗体;RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)等の抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)抗体(anti T
cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains(TIGIT)antibodies);
f) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法(例えば、gp100ペプチド又はMAGE-A3ペプチドを用いた);
g) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms-関連チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様受容体増強GM-CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
h) キメラ抗原受容体(CAR)改変T-細胞(例えばCTL019)を含むT細胞ベース養子免疫療法;
i) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン15);
j) Toll-様受容体(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、グルコピラノシル脂質A、CpGオリゴデオキシヌクレオチド);
k) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
l) インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤(例えば、RG6078/NLG919/GDC-0919;lndoximod/1MT(1-メチルトリプトファン)、INCB024360/Epacadostat、PF-06840003(EOS200271)、F001287);
m) T細胞共刺激受容体の活性化剤(例えば、抗OX40/CD134(RG7888(MOXR0916)、9B12;MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562等)(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)、抗OX40-リガンド/CD252;(TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(Dacetuzumab(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40等の)抗CD40(TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40-リガンド抗体;Varlilumab等の抗CD27抗体);
n) 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにT-細胞表面マーカーに結合する分子(例えば、CEA及びCD3を標的とするRG7802)又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody mimetic proteins)(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed ankyrin repeat proteins)(DARPINS))、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330);
o) コロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、Emactuzumab(RG7155)、Cabiralizumab(FPA-008)、PLX3397);
p) キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)に対する抗体(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015))等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤;
q) アデノシン受容体又は、ATPをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼCD39及びCD73を標的とする薬剤(例えば、MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509;CPI-444(アデノシンA2a受容体アンタゴニスト)。
、C5aレベルの上昇及び/又はC5aRの活性化に関連する病因が関与する疾患及び障害を有する対象における;とりわけ、血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体(IC)疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における;又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症;白血球及び血小板活性の増大(及びその組織への浸潤);中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、(蛇毒によるショック等の)中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。);インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性増大;又は、心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における]補体活性化の結果を(特に、自然細胞を活性化することにより)調節(特に下方制御)する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること/減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体(cell-killing membrane attack complex)の活性化を下方制御すること/減少させることと理解される。
本発明のさらなる側面は、態様1)~50)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物の製造方法である。式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の項に記載された方法に従って、類似の方法により;又は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、R1、RA、R2、R3、R4、X、Y及びZは、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用する他の略語は実験の項で明示的に定義され、又は、定義された通りである。場合によっては、包括的な基R1、RA、R2、R3、R4、X、Y及びZは、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基(PG)の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特にその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
いて、構造A-1の化合物中のニトロ基を還元することにより製造することができる(スキームA1、工程b)。
ミンで置換することができる。
温度にて、CDI、DSC又はホスゲン等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造B-3の化合物の環化により製造することができる(スキームB、工程d)。
の適切な溶媒中における、100℃から110℃の間の温度での加熱により製造することができる(スキームC、工程f)。
等の適切な非プロトン性溶媒中、RTから80℃の間の温度にて、DSC又はCDT等の適切なカルボニル転移試薬で処理することによる構造E-6の化合物の環化により、構造Iaの化合物を得てもよい(スキームE、工程i)。
ミンをクロロギ酸メチルで処理することにより製造することができる(スキームG、工程a)。
程c)。
K2CO3等の適切な塩基の存在下における、Wがフッ素又は塩素を表し、R1が、1又は2個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Wのオルト位において1個のホルミル基により置換された、フェニルを表す構造R1-Wのハライドに対する、構造Fのアミンの芳香族求核置換、及び、DMSO等の適切な溶媒中における100℃から120℃の間の温度での加熱、及び、(ii) 続く、MeOH等の適切な溶媒の存在下、0℃からRTの間の温度にて、NaBH4等の適切な還元剤で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の還元、及び、(iii) 続く、TEA等の適切な塩基の存在下、DCM等の適切な溶媒中、0℃からRTの間の温度にて、塩化アセチルで処理することによる、得られたベンジルアルコールのアセチル化、及び、(iv) 最後に、EtOAc、MeOH等の適切な溶媒又はその混合物の存在下、RT付近の温度における、Pd/C等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化(スキームJ、工程c)。
続く、DCM等の適切な溶媒の存在下、RT付近の温度にて、三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄(bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride)等の適切なフッ素化試薬で処理することによるベンズアルデヒド誘導体の二フッ素化(スキームJ、工程c)。R1が、1又は2個の置換基により置換されたフェニルであって、結合している窒素に対してオルト位において1個のハロゲン原子で置換された、フェニルを表す構造BB-30の化合物は、代替の反応シークエンスによって得ることができる。下記の3工程の手順である:(i) 先に記載した、Wがフッ素又は塩素を表し、R1が、1又は2個の置換基により置換された適切なフェニルであって、ハロゲン原子Wのオルト位において1個のニトロ基により置換された、フェニルを表す構造R1-Wのハライドに対する、構造Fのアミンの芳香族求核置換、及び、(ii) 続く、先に記載した、ニトロ基のアミノ基への還元、及び、(iii) 続く、標準的な条件を用いてハロゲン原子を導入するSandmeyer反応。さらに、Suzuki又はKumadaクロスカップリング反応を用いて、(C1-4)アルキル又は(C3-6)シクロアルキル基をハロゲン原子の位置に導入することができる(スキームJ、工程c)。
オマーは、当業者に知られた方法:例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はRegis Whelk-O1(R,R)(10μm)カラム、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)カラム、又はDaicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)若しくはAD-H(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLCを用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は下記の実験の項に開示する通りである。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC-MSデータ(保持時間tRはminで示す。)及び/又はNMRで特徴付ける。
LC-MS(方法1):Waters i-Class BSMバイナリポンプ、Thermo MSQ Plus MS検出器及びWaters Acquity PDA検出器を備えたWaters Acquity UPLC i-Classシステム。
PDA検出器を備えたDionex Ultimate 3000システム。
500MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及び5mm DCH
cryoprobeを備えたBruker Avance HD分光計、又は、400MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及びBBO 5mm プローブヘッドを備えたBruker Avance II分光計。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率(ppm)で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ(H)2.49ppmであり、クロロホルムに関してはδ(H)7.24ppmである。略語s、d、t、q及びmは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、brは広域をそれぞれ意味する。結合定数JはHzで報告される。
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又はprep.LC-MSにより精製した。
カラムクロマトグラフィー(CC)は、Biotageの充填済みカートリッジ(SNAP Ultra(登録商標)、SNAP KP-SIL(登録商標)、SNAP KP-NH(登録商標)、lsolute(登録商標) Silica II又はlsolute(登録商標) NH2)を用いて行った。
Gilson LH215オートサンプラー、Dionex SRD-3200脱ガス器、Dionex ISO-3100Aメイクアップポンプ、Dionex DAD-3000 DAD検出器及びThermo MSQ Plus Single Quadrupole MS検出器を備えたGilson 333/334 Prep-Scale HPLCポンプ。流速:75ml/min。検出:UV/Vis及び/又はMS。
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
Zorbax:カラム Agilent Zorbax SB-aq、5μm、30x75mm
Atlantis:カラム Waters Atlantis T3、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のHCOOHを含むH2O、B=MeCN
塩基性:溶出液:A=0.125%のNH4OHを含むH2O、B=MeCN
高親油性勾配:4分に渡り50%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
親油性勾配:4分に渡り30%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
通常勾配:4分に渡り20%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
極性勾配:4分に渡り10%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
高極性勾配:3分に渡り5%Bから50%Bへ、次いで1分に渡り50%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
aq. 水溶液
BINAP ラセミ体2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Bn ベンジル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
CDT 1,1’-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)CPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDCM ジクロロメタン
ジオキサン 1,4-ジオキサン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセタミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DSC 炭酸N,N’-ジスクシンイミジル
EDC.HCl N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル-カルボジイミド塩酸塩
eq. 当量
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
g グラム
h 時間
Hept ヘプタン
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
io イオン化
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析法
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
org. 有機
ON 一晩
PEPPSI-Ipr [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
prep. 分取用
QuadraPure(登録商標)MPA メルカプトフェニルアミノ修飾ポリスチレンビーズ
rac ラセミ体
RT 室温
rxn 反応
sat. 飽和
SEM 2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
soln. 溶液
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFE トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロ-2H-ピラニル
Ts p-トルエンスルホニル
tR 保持時間
カルボン酸A(1eq)をanh.MeOH(4mL/mmol)に溶解した溶液にAcCl(3eq)を添加し、反応混合物を80℃にて2.5h撹拌した(表1を参照。)。MeOHを蒸発させ、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とEtOAcの間で分画した。有機相をNa2CO3の10%水溶液及び塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
BB-1(1eq)及びSEM-Cl(1.3eq)をDCM(3.5mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、0℃にて、DIPEA(1.5eq)を滴下により加えた。反応混合物を、0℃にて、示した時間(表2参照)の間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
メチルエステルBB-1又はBB-2(1eq)を、THF(6.3mL/mmol)とMeOH(0.8mL/mmol)の混合物に溶解した溶液に、NaBH4(4~8eq)を0℃にて少しずつ添加した。反応混合物を、0℃にて、示した時間(表3を参照)の間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(酸化)
アルコールBB-3(1eq)をanh.DCM(10mL/mmol)に溶解した溶液に、MnO2(9~10eq)をRTにて少しずつ添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表4を参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
BB-11(1eq)をanh.DMF(9mL/mmol)に溶解した溶液に、NaH(1.1eq、鉱油中の60%分散液として)を0℃にて少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて10min撹拌し、SEM-Cl(1.4eq)を滴下により加えた。それをRTに到達するようにし、示した時間の間RTにて撹拌し(表4参照)、EtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
5-アミノメチル-3-ベンジル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミン(BB-5-2)の合成
工程A:環化縮合(表5参照)
ベンジルアジド(1eq)、マロノニトリル(1.4eq)及びK2CO3(4eq)をDMSO(1.4mL/mmol)に懸濁した懸濁液をRTにて18h撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ニトリルBB-5A(1eq)を、NH3の7M MeOH溶液(7mL/mmol)に溶解した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル(0.1eq)を0℃にて添加し、温度がRTに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で11h撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
方法A:BB-30からのBoc開裂
中間体BB-30(1eq)をDCM(4mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(1mL/mmol)を滴下により加え、反応混合物をRTにて1h~18h撹拌した(表8参照)。それをNaOHの1M水溶液でpH12-13まで塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
ケトン中間体BB-8(1eq)をジオキサン(9.1mL/mmol)に溶解した溶液に、NH4OHの25%水溶液(36~38eq)及びH2O(0.35mL/mmol)を添加した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.03~0.06eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で24~48h撹拌し(表8参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをジオキサン及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOH又はHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ケトン中間体BB-8(1eq)及び酢酸アンモニウム(10eq)をMeOH(5mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(2eq)を添加した。反応混合物をRTにて2h撹拌し、NaBH(OAc)3(2eq)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌した。MeOHを蒸発させ、残渣をNaOHの1M水溶液とDCMの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
ケタール中間体BB-29(1eq)をanh.THF(3mL/mmol)に溶解した溶液に、HClの1M水溶液(2~2.5mL/mmol)をRTにて添加した(表9を参照)。反応混合物を70℃に加熱し、3~24h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液又はNaOHの1M水溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場
合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A: benzylic bromination(ベンジル位臭素化)
メチル-ヘテロアレーン(1eq)をクロロベンゼン(4mL/mmol)に懸濁した懸濁液を50℃に加熱し、NBS(1.3eq)を50℃にて少しずつ添加した(表13を参照)。フラスコをアルゴンでパージし、AIBN(0.1eq)を一度に添加した。反応混合物を80℃に加熱し、6h撹拌した。RTに冷ました後、混合物をEt2Oで希釈し、HClの1M水溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
工程B1: Mitsunobuを介したO-アルキル化(表10を参照)
メチルエステル(1eq)及び2-プロパノール(1.5eq)をトルエン(1.5mL/mmol)に溶解した溶液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルの1Mトルエン溶液(2eq)をアルゴン下で添加した。反応混合物を110℃に加熱し、2h撹拌した。それを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
メチル又はエチルエステル(1eq)をanh.EtOH(15mL/mmol)に溶解した溶液に、CaCl2(0.3eq)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。N
aBH4(2.5eq)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて30min、そして70℃にて1.5h撹拌した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
メチル又はエチルエステル(1eq)をanh.THF(4.5~7mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、LiAlH4をTHFに溶解した2.4M溶液(1eq)を滴下により加えた。反応混合物を0℃にて1.5h撹拌し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をEtOAcを用いてCCにより精製した。
工程C1: 求核芳香族置換(表11参照)
ハロ-ヘテロアレーン(1eq)をanh.THF(5mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、リチウムイソプロポキシドをTHFに溶解した2M溶液(1.05eq)を滴下により加えた。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、HClの1M水溶液中に注いだ。水溶液をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-9A(1eq)をEtOH(4mL/mmol)に溶解した溶液にギ酸アンモニウム(2eq)を添加し、反応混合物を窒素でフラッシュした。含水Pd/C(0.05eq)を添加し、窒素で不活化した後、反応混合物を60℃に加熱し、1h撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ケークをMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
エステル中間体BB-9B(1eq)をanh.EtOH(15.8mL/mmol)に
溶解した溶液に、CaCl2(0.3eq)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(2.5eq)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて30min、そしてRTにて3.5h撹拌した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
方法A
工程A: カルボン酸の還元(表14を参照)
カルボン酸(1eq)をanh.THF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、4-メチルモルフォリン(2eq)及びクロロギ酸エチル(2eq)を-10℃にて添加した。混合物を-10℃にて1h撹拌し、NaBH4(3eq)を一度に添加した。それを1hにわたって0℃に温まるようにし、水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体BB-10A(1eq)をDCM(5.2mL/mmol)に溶解した溶液に、CBr4(1.5eq)及びジフェニル-2-ピリジルホスフィン(1.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、0℃にて10min、そしてRTにて1h撹拌した。それをDCMとクエン酸の5%水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
工程A: スルホニル化(表14を参照)
アミノアルコール(1eq)及びTEA(3eq)をDCM(5mL/mmol)に溶解した溶液を、0℃に冷却し、2-ニトロ ベンゼンスルホニルクロリド(1.2eq)を、0℃にて、滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとRTに到達させ、1h撹拌した。それをDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミノアルコール誘導体(1eq)及びTEA(2eq)をDCM(3mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌下、0℃にて、メタンスルホニルクロリド(1.05eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTに温まるようにし、45min撹拌した。それをDCMとH2Oの間で分画し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をTHF(4.2mL/mmol)に溶解し、TEA(2eq)を添加した。反応混合物を、RTにて18h、そして50℃にて30min撹拌し、DCMとH2Oの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンB(1eq、表17を参照)及びDIPEA(2.5eq)をMeCN(5mL/mmol)に溶解した溶液に、DMAP(0.2eq)及びクロロギ酸メチル(2.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、0℃にて5min、そしてRTにて3h撹拌した。MeOH(3mL/mmol)、次いでNaOHの1M水溶液(1.7eq)を添加した。反応混合物をRTにて1.5h撹拌し、揮発物を蒸発させた。残渣をEtOAcで
希釈し、クエン酸の10%水溶液、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で順次洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ブロミドC(1eq)をDMSO(2.5mL/mmol)に溶解した溶液に、NaN3(1.5eq)をRTにて添加した。反応混合物をRTにて5h撹拌し(表18を参照)、H2Oでクエンチした。それをEtOAcで抽出し、有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
LiAlH4の2.4M THF溶液(1eq)をanh.THF(2mL/mmol)で希釈し、-10℃に冷却した。エチルエステルBB-17(1eq、表19を参照)をanh.THF(2mL/mmol)に溶解した溶液を-10℃にて滴下により添加した。反応混合物を1hにわたって-10℃から5℃に温まるようにし、0℃にて、順次、氷水で、NaOHの2M水溶液で、そして氷水でクエンチした。懸濁液をTHFで希釈し、RTにて30min撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルコールBB-18(1eq、表20を参照)をanh.DCM(10mL/mmol)に溶解した溶液に、MnO2(9eq)をRTにて少しずつ添加し、反応混合物を45℃にて4h撹拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液をNaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
アミンD(1eq、表21を参照)及びTEA(3eq)をTHF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、Boc2O(1.1eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、0℃にて10min、そしてRTにて18h撹拌した。それをDCMとH2Oの間で分画し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
NaH(3eq、鉱油中の60%分散液として)を、中間体BB-21(1eq)のTHF(10mL/mmol)中の溶液又は懸濁液に0℃にて少しずつ添加した。懸濁液をRTにて20min撹拌し、MeI(1.1eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、0℃にて10min、そしてRTにて48h撹拌した(表22を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaH(1eq)及び/又はMeI(0.3eq)が必要であった。反応混合物をNaHCO3の半飽和水溶液で0℃にてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、粗製物のDCM/MeOH中の溶液からの不純物の沈殿及びEt2Oの添加により精製した。
アミド中間体BB-22(1eq)をDCM(10mL/mmol)に溶解した溶液に、Burgess試薬(3eq)をアルゴン下で少しずつ添加した。反応混合物をRTにて18h撹拌し(表23を参照)、DCMとH2Oの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ニトリルBB-23(1eq)を、NH3のMeOH中の7M溶液(7mL/mmol)に溶解した。フラスコを脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル(0.1eq)を0℃にて添加し、温度がRTに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で再充填した。懸濁液を水素雰囲気下でRTにて4h撹拌し(表24を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
方法A(ペンタフルオロフェニルエステル)
適切なアルコール(1eq)及びビス(ペンタフルオロフェニル)カルボネート(1.2eq)をMeCN(0.55mL/mmol)に溶解した溶液を、0℃に冷却し、Et3
N(3.2eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTに到達させ、18h撹拌した(表25を参照)。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、DCM/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法3を用いてprep.LC-MSにより精製した。
適切なヒドラジド(1eq)及びCDI(1.5eq)をanh.ジオキサン(4.2mL/mmol)に溶解した溶液を、85℃に加熱し、18h撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(SEM保護)
適切なケトン(1eq)及びSEM-Cl(1.3eq)をDCM(3.5mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、DIPEA(1.5eq)を0℃にて滴下により加えた。反応混合物を0℃にて1.5h撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
適切なケトン(1eq)をDCM(1.6mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、TsOH(0.1eq)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.3eq)を添加した。反応混合物をRTにて1.5h撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。それをD
CMで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
適切なアミンE(1eq)、適切なハライド(1.05~1.2eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)をトルエン(3mL/mmol)中に混合したものに、N2下、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、示した温度に封止したバイアル内で加熱し、示した時間の間撹拌した(表28を参照)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
工程A: 芳香族求核置換
適切なアミンF(1eq)及び適切なハライド(1.1eq)を示した溶媒(0.9~1.5mL/mmol)に溶解した溶液に、K2CO3(2eq)を添加し、混合物を示した温度に加熱し、18h撹拌した(表29を参照)。それを水でクエンチし、DCM又はEtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A: 還元
中間体BB-30A(1eq)をanh.MeOH(2mL/mmol)に懸濁した懸濁液を、0℃に冷却し、NaBH4(1.2~1.3eq)を0℃にて少しずつ添加した(表30を参照)。反応混合物を0℃にて1h撹拌して、反応を完結させた。それを、水を0℃にて滴下することにより注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体BB-30A(1eq)をEtOH(5mL/mmol)に溶解した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.05eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を水素の気圧下で3h撹拌し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
方法A: アセチル化
中間体BB-30B(1eq)及びTEA(1.5eq)をDCM(0.5~5mL/mmol)に溶解した溶液を0℃に冷却し、AcCl(1.5eq)を0℃にて滴下により添加した(表31を参照)。反応混合物を0℃にて1h撹拌して反応を完結させた。それをDCMで希釈し、クエン酸の10%水溶液で、NaHCO3の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-30B(1eq)をMeCN(5mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、ジエチルエーテルコンプレックス(1.2eq)としてのテトラフルオロホウ酸を滴下により加えた。この溶液を0℃にて5min撹拌し、亜硝酸tert-ブチル(1.2eq)を滴下により加えた。反応混合物を、臭化銅(I)(1.5eq)及び臭化銅(II)(3eq)をH2O(3.1mL/mmol)に懸濁した懸濁液に0℃にて滴下により加えた。得られた溶液を18h撹拌し、温度をRTに到達させた。それをEtOAcとNH4Clの飽和溶液の間で分画した。有機相をNH4Clの飽和溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A: (BB-30Cを用いた)水素化
中間体BB-30C(1eq)をMeOH(6mL/mmol)とEtOAc(2mL/mmol)の混合物に溶解し、フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した(表32を参照)。含水Pd/C(0.08eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を大気圧下で3h水素化し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-30A(1eq)をDCM(6~58mL/mmol)に溶解した溶液に、三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄の50%溶液(2~2.75eq)を滴下により加えた。この溶液をRTにて4~18h撹拌し(表32を参照)、0℃にてNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-30B(1eq)をMeCN(5mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、ジエチルエーテルコンプレックス(1.2eq)としてのテトラフルオロホウ酸を滴下により加えた。この溶液を0℃にて5min撹拌し、亜硝酸tert-ブチル(1.2eq)を滴下により加えた。反応混合物を、塩化銅(I)(1.5eq)及び塩化銅(II)(3eq)をH2O(3.1mL/mmol)に懸濁した懸濁液に0℃にて滴下により加えた。得られた溶液を18h撹拌し、温度をRTに到達させた。それをEtOAcとNH4Clの飽和溶液の間で分画した。有機相をNH4Clの飽和溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-30C(1eq)及びジ-μ-ヨードビス(トリ-t-ブチルホスフィノ)ジパラジウム(I)をトルエン(3.8mL/mmol)中に混合したものに、アルゴン下、シクロプロピルマグネシウムブロミドを2-メチルテトラヒドロフランに溶解した1M溶液(4eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTにて示した時間(表32を参照)の間撹拌した。必要な場合には、シクロプロピルマグネシウムブロミドを2-メチルテトラヒドロフランに溶解した1M溶液(2eq)をさらに添加した。反応混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより精製し、必要な場合には、方法1を用いたprep.LC-MSによるさらなる精製を行った。
適切なアミンG(1eq)、適切なハライド(1.5eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)をトルエン(3.5mL/mmol)中に混合したものに、N2下、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した(表33を参照)。反応混合物をN2でフラッシュし、封止したバイアル内で110℃に加熱し、
1h撹拌した。それを水とDCMの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-31(1eq)をTHF(3mL/mmol)に溶解した溶液に、TBAF(2eq)をTHFに溶解した1M溶液を0℃にて滴下により添加した。反応混合物を0℃にて30min撹拌し(表34を参照)、DCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体BB-32(1eq)、TEA(2eq)及び触媒量のDMAP(0.25eq)をDCM(5mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、塩化p-トルエンスルホニル(1.3eq)を添加した。反応混合物をRTに温まるようにし、2h撹拌した(表35を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、塩化p-トルエンスルホニル(0.3eq)をさらに添加した。それを水とDCMの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCMを用いてCCにより精製した。
方法A(NaBH(OAc)3/THF)
アルデヒドBB-4(1eq)及びアミンBB-7(1~1.15eq)をTHF(4~8mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて20min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表36を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaBH(OAc)3(1eq)をRTにて添加した。それをEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルデヒドBB-4(1eq)及びアミンBB-7(1~1.1eq)をTFE(2mL/mmol)に溶解した溶液を40℃にて10min撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を40℃にて示した時間の間撹拌した(表36を参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(A-1からのニトロ還元)
中間体A-1(1eq)をEtOH(3.5~7.4mL/mmol)に溶解した溶液に、~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.02eq)を添加し、反応混合物を、示した時間の間大気圧下で水素化した(表37を参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Hept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
アミンBB-5(1eq)及びケトンBB-8(1.05~1.2eq)をTHF(4mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表37を参照)。それをHClの1M水溶液でpH~3-4まで酸性化し、DCMで抽出した。水相をNaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Hept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アミンBB-5(1eq)及びケトンBB-8(1.05eq)をMeOH(4mL/mmol)に溶解した溶液を、RTにて18h撹拌した。NaBH4(1.6eq)を0℃にて少しずつ添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表37を参照)。それをH2Oで0℃にてクエンチし、NaOHの1M水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルデヒドBB-6(1eq)及びアミンBB-7(1.1eq)をTHF(4mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表37を参照)。それをクエン酸の10%水溶液で酸
性化し、DCMで抽出した。水相をNaOHの1M水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を方法7を用いてprep.LC-MSにより精製した。
アルデヒドBB-20(1eq)をTFE(2mL/mmol)に溶解した溶液を、35℃にて5min撹拌した。アミンBB-7(1eq)を添加し、反応混合物を35℃にて5min撹拌した。NaBH4(1.2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を35℃にて示した時間の間撹拌した(表37を参照)。それをH2Oでクエンチし、NaOHの1M水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体A-4(1eq)をDCM(5mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(1.5~2mL/mmol)を0℃にて添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表37を参照)。それを0℃に冷却し、NaOHの1M水溶液でpH12~13に達するまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体BB-33(1eq)及びアミンBB-5(3eq)をMeCN(5.7mL/mmol)に溶解した溶液を、マイクロ波照射下で、示した時間(表37を参照)の間、110℃にて加熱し、ろ過した。ろ液を方法12を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A1(又は、それぞれA2)(A-2からの環化)
中間体A-2(1eq)をMeCN(又は、それぞれDCM)(3.7~10mL/mmol)に溶解した溶液に、CDI(又は、それぞれDSC)(1.2~2eq)を添加し、反応混合物を示した温度にて示した時間の間撹拌した(表38を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のCDI(0.5~1eq)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc又はDCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Hept/EtOAc若しくはDCM/MeOHを用いてCCにより、DCM/MeOH/Et2O若しくはMeCNからの沈殿により、又は、方法12を用いてprep.LC-MSにより精製した。
中間体D-1(1eq)をDMF(8mL/mmol)に溶解した溶液を、マイクロ波照射下で示した時間(表38を参照)の間、120℃にて加熱し、EtOAcとH2Oの間で分画した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンBB-24(1eq)及びケトンBB-8(1.1~1.2eq)をTHF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物をRTにて示した時間の間撹拌した(表39を参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体A-2(1eq)をanh.THF(3mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、TEA(3eq)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、Boc2O(1.1eq)を添加した。それを、0℃にて10min、そしてRTにて示した時間(表40を参照)の間撹拌し、EtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、DCM/MeOH又はHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(NaBH(OAc)4/AcOH/THF)
アミンB-1(1eq)及びアルデヒドBB-12(1.2eq)をTHF(4~5mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5~2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表41を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaBH(OAc)3(0.2~1eq)を添加した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アミンB-1(1eq)及びアルデヒドBB-12(1eq)をTFE(2mL/mmol)に溶解した溶液を、35℃にて10min撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、示した時間の間、示した温度にて撹拌した(表41を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のアルデヒドBB-12(1eq)を添加した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体B-2(1eq)をDCM(4~16.5mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(1~3.2mL/mmol)を添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表42を参照)。それを、NaOHの2M水溶液でpH12-13になるまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(NaBH(OAc)4/AcOH/THF)
アミンBB-5(1eq)及びケトンBB-13(1.1~1.2eq)をTHF(4mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表43を参照)。それを、NaOHの1M水溶液でpH10になるまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルデヒドBB-14(1eq)及びアミンBB-15(1.1eq)をTFE(2mL/mmol)に溶解した溶液を、40℃にて5min撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、示した時間の間、示した温度にて撹拌した(表43を参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体C-4(1eq)をEtOH(4.5mL/mmol)に溶解した溶液に、~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.02eq)を添加し、反応混合物を、示した時間(表43を参照)の間、大気圧下で水素化した。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
中間体C-1(1eq)をMeCN(3.7mL/mmol)に溶解した溶液に、CDI(1.2~2eq)を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表44を参照)。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより精製し、又は、MeCN中で粉砕し、固形物をろ過した。
中間体Ii(1eq)をDCM(4~10mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(1~1.6mL/mmol)を0℃にて添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表45を参照)。それを0℃に冷却し、NaOHの32%水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
アルデヒドBB-4(1eq)及びアミンBB-15(1.1eq)をMeOH(4mL/mmol)に溶解した溶液を、RTにて1.5h撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.6eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表46を参照)。それをNaOHの1M水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アルデヒドBB-19(1eq)及びアミンBB-7(1.4eq)をTHF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.5eq)を添加した。反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表47を参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合
わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(NaBH(OAc)3/THF)
ケトンBB-26(1eq)及びアミンBB-7(1eq)をTHF(8mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて20min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表48を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaBH(OAc)3(1eq)をRTにて添加した。それをEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ケトンBB-26(1eq)及びアミンBB-7(1.05eq)をオルトチタン酸テトライソプロピル(3eq)に懸濁した懸濁液を、RTにて18h撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、EtOH(1mL/mmol)、THF(1mL/mmol)及びNaBH4(3eq)を順次加えた。混合物を1hでRTに到達させ、RTにて示した時間の間さらに撹拌した(表48を参照)。それを水で0℃にてクエンチし、ろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
ケトンBB-26(1eq)及びアミンBB-7(1.1eq)をTFE(2mL/mmol)に溶解した溶液を、RTにて1~2.5h撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.5~2eq)を少しずつ添加し、反応混合物を0℃にて20min、そして、示した時間の間、RTにて撹拌した(表48を参照)。それを0℃にてNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A: 水素化
中間体E-1(1eq)をEtOH(7~7.5mL/mmol)に溶解した溶液に、~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.02eq)を添加し、反応混合物を大気圧下で示した時間の間水素化した(表49を参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物を、方法5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
中間体E-1(1eq)をMeOH(9mL/mmol)に溶解した溶液に、CoCl2(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌し、0℃に冷却した。Na
BH4(5eq)を少しずつ添加し、混合物を0℃にて15min撹拌した(表49を参照)。それを0℃にて水でクエンチし、MeOHを蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体E-2(1eq)をMeCN(8.5~14.3mL/mmol)に溶解した溶液に、CDI(1.2~1.5eq)を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表50を参照)。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水又はNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンBB-28(1eq)及びアルデヒド又はケトンBB-12(2eq)をTHF(2.6mL/mmol)に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて18h撹拌した。NaBH4(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表51を参照)。それをEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(ニトリルE-4を用いたGrignard付加)
ニトリルE-4(1eq)をTHF(6mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、0℃にて、R4MgBrをEt2Oに溶解した3M溶液(6eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTに到達させ、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表52を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、R4MgBrのEt2O中の3M溶液のさらなる量(2eq)を添加した。混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ブロミドE-7又はE-8(1eq)、K2CO3(1.2eq)、Pd(OAc)2(0.03eq)及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.06eq)を、DMF(2.5mL/mmol)とH2O(0.6mL/mmol)の混合物中に混合したものを、Arでフラッシュし、ブチルビニルエーテル(5eq)をRTにて滴下により添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間加熱した(表52を参照)。RTに冷ました後、HClの1M水溶液(2mL/mmol)を添加し、混合物をRTにて1h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A
ケトンE-5又はE-10(1eq)及びアミンBB-7(1.1~1.2eq)をオルトチタン酸テトライソプロピル(3~5eq)に懸濁した懸濁液を、RTにて18h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOH(1~2.5mL/mmol)、THF(1mL/mmol)及びNaBH4(3eq)を順次加えた。混合物を、RTにて示した時間の間撹拌し(表53を参照)、水で0℃にてクエンチし、必要な場合には、セライトのパッド上でろ過した。それをEtOAcで抽出し、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ケトンE-5又はE-10(1eq)及びアミンBB-7(1.1~1.2eq)をTHF(3mL/mmol)中に混合したものに、オルトチタン酸テトライソプロピル(3~4.4eq)を添加し、この溶液をRTにて18h撹拌した。それを0℃に冷却し、MeOH(6mL/mmol)及びNaBH4(1.3~2eq)を順次加えた。RTにて示した時間の間撹拌した後(表53を参照)、それを水及びNaOHの1M溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。必要な場合には、セライトのパッド上でろ過した。有機相を
合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法5若しくは8を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A
アミンBB-34(1eq)及びアルデヒド又はケトンBB-12(1.05~1.1eq)をMeOH(2~4mL/mmol)に溶解した溶液を、RTにて1h撹拌した。NaBH4(1.6~2eq)を0℃にて少しずつ添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表54を参照)。それを0℃にてH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アミンBB-34(1eq)、アルデヒド又はケトンBB-12(1.1eq)及びAcOH(1.1eq)をMeOH(1.5mL/mmol)に溶解した溶液を、Ar下、RTにて1h撹拌した。MeOH(1.5mL/mmol)中の二塩化二酸化モリブデン(Molybdenum(VI) dichloride dioxide)(0.05eq)、次いでフェニルシラン(1.5eq)をRTにて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し(表54を参照)、NaHCO3の飽和溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体E-7(1eq)のDCM(2~4mL/mmol)中の懸濁液又は溶液に、TsOH(0.1eq)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.3eq)を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し(表55を参照)、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。それをDCMで抽出し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
THP-保護中間体E-5(1eq)をDCM(2mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(1.5mL/mmol)を滴下により加えた。この溶液を、RTにて示した時間の間撹拌し(表56を参照)、NaOHの1M水溶液で、0℃にて、pH10-11になるまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体E-9(1eq)、ボロン種BB-10(2eq)、Na2CO3(2eq)、2,2’-ビピリジル(1eq)及びCu(OAc)2(1eq)をトルエン(10~12mL/mmol)中に混合したものを、N2でフラッシュし、示した温度で示した時間の間加熱した(表57を参照)。それをEtOAc又はDCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A1(A-3又はE-3のアルキル化:NaH/THF)
中間体A-3又はE-3(1eq)をanh.THF(3~7.3mL/mmol)とanh.DMF(0~0.7mL/mmol)の混合物に溶解した溶液に、NaH(1.5~10eq、鉱油中の60%分散液として)を0℃にて添加した。懸濁液を10min撹拌し、ハライドBB-9(1.1~1.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表58を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaH(0.5eq、鉱油中の60%分散液として)及び/又はハライドBB-9(0.5eq)を添加した。混合物を水又はNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法1、2若しくは5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
EtOAcで抽出する前に、反応混合物をNaOHの2M水溶液でクエンチし、RTにてON撹拌したことを除いては、方法A1と同様。
中間体A-3又はE-3(1eq)及びアルコールBB-9(1.1~6eq)のトルエン(3.4~24mL/mmol)中の溶液又は懸濁液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルをトルエン(1.1~2eq)に溶解した1M溶液をアルゴン下で添加した。反応混合物を示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表58を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液のさらなる量(0.2eq)をアルゴン下で順次添加した。それを水又はNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法2、3、4又は5を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
中間体B-3(1eq)をMeCN(5.1~11.2mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、CDI(5~7eq)を添加し、反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表58を参照)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体A-3(1eq)をDMF(3.9~4.7mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌下、K2CO3(1.5~3eq)、次いで適切なハライドBB-9(1.3~1.5eq)を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表58を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のハライドBB-9(1eq)をRTにて添加した。それをEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
ジアミンE-6(1eq)をMeCN(又は、それぞれDCM)(8~12.7mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、DSC(又は、それぞれCDT)(1.2~1.3eq)、及び任意でEt3N(3eq)をRTにて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し(表58を参照)、EtOAc又はDCMとNaOHの1M溶液又はNaHCO3の飽和溶液の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法4、5、8若しくは10を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A(完全SEM開裂)
工程A(TFA処理):
SEM-保護中間体Ia(1eq)をDCM(2~4mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(4~6mL/mmol)を滴下により加えた。この溶液を、RTにて示した時間の間撹拌し(表59を参照)、NaOHの32%又は1M水溶液でpH7-8になるまで0℃にてクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
粗製物をTHF(5~10mL/mmol)に溶解し、60℃にて、エチレンジアミン(3eq)で30min~1h処理した。反応混合物をDCMと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
工程A(TFA処理):
SEM-保護中間体Ia(1eq)をDCM(2mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(4mL/mmol)を滴下により加えた。この溶液を、RTにて示した時間の間撹拌し(表59を参照)、NaOHの32%水溶液でpH7-8になるまで0℃にてクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
粗製物をEtOH又はMeOH(5mL/mmol)に溶解し、HClをジオキサン(5mL/mmol)に溶解した4M溶液で70℃にて30min処理した。反応混合物をNaOHの1M水溶液でpH8-9になるまで塩基性化し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Bn-保護中間体Ia(1eq)をEtOH(9.8mL/mmol)に溶解した溶液に、ギ酸アンモニウム(4eq)を添加した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.1eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で再充填した。反応混合物を、大気圧下で、示した温度にて示した時間の間水素化した(表59を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のギ酸アンモニウム(4eq)及び/又は~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.1eq)を添加した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
THP-保護中間体Ia(1eq)をDCM(4~5mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(2~4mL/mmol)を滴下により加えた。この溶液を、RTにて示した時間の間撹拌し(表59を参照)、NaOHの1M水溶液でpH10-11になるまで0℃にてクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法2、5若しくは11を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A(炭酸銀を用いたメチル化)
中間体Ib(1eq)及び炭酸銀(1.2eq)をトルエン(6mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、MeI(5eq)を添加し、反応混合物を、85℃にて示した時間の間撹拌した(表60を参照)。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法1、3又は4を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
方法B1: 中間体Ib(1eq)のanh.THF(6~10mL/mmol)中の溶液又は懸濁液を、NaH(2.2~4eq、鉱油中の60%分散液として)をanh.THF(4~6mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、0℃にて、滴下により添加した。
中間体Ib(1eq)及びアルコールBB-10(1.5~2eq)のトルエン(6~12mL/mmol)中の溶液又は懸濁液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルをトルエンに溶解した1M溶液(2eq)をアルゴン下で添加した。反応混合物を、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。それを水でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法2、4、5、8又は10を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
中間体Ib(1eq)及びDBU(1.2eq)をanh.DMF(4mL/mmol)
に溶解した溶液に、MeI(1.3eq)を添加した。反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌し(表60を参照)、減圧下で蒸発させた。残渣を方法2、4及び/又は5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
化合物Ib(1eq)、K2CO3(1.5~5eq)及びエポキシド又はハライドBB-10(2~5eq)をDMF(5~8.5mL/mmol)中に混合したものを、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のエポキシド又はハライドBB-10(1eq)を添加し、反応混合物を120℃にて2hさらに撹拌した。それをEtOAcとH2Oの間で分画し、有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ib(1eq)、α,β-不飽和カルボニル試薬BB-10(2eq)、K2CO3(1.5eq)及びTEA(3eq)をTHF(10mL/mmol)中に混合したものを、60℃に加熱し、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。それをDCMとH2Oの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ib(1eq)をDMF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、ニトロアルケンBB-10(1eq)及びCsF(1.2eq)を0℃にて添加した。反応混合物を0℃にて30min、そしてRTにて示した時間の間撹拌した(表60を参照)。反応を促進させるために、順次、BB-10(1eq)及びCsF(1eq)の0℃におけるさらなる添加が必要であった。それをEtOAcとH2Oの間で分画し、有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法4を用いてprep LC-MSにより精製した。
化合物Ib(1eq)及びTEA(3eq)をDCM(8.1mL/mmol)に溶解した溶液を、0℃に冷却し、クロロギ酸エステル又はイソシアネートBB-10(2eq)を、0℃にて滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとRTに到達させ、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。それをDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ib(1eq)及びTEA(3eq)をTHF(10mL/mmol)に溶解した溶液をCDI(1.2eq)で処理し、反応混合物をRTにて15min撹拌した。アミンBB-10(3~5eq)をRTにて添加し、混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。反応混合物をDCMとNaHCO3の半飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ib(1eq)、ボロン種BB-10(2eq)、Na2CO3(2eq)、2,2’-ビピリジル(1eq)及びCu(OAc)2(1eq)をトルエン(10~12mL/mmol)中に混合したものをN2でフラッシュし、示した温度にて、示した時間の間加熱した(表60を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のボ
ロン種BB-10(2eq)を添加した。それをEtOAc又はDCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAc若しくはDCM/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法3若しくは5を用いてprep.HPLCにより精製した。
2,2’-ビピリジル(1eq)及びCu(OAc)2(1eq)をトリクロロベンゼン(3mL/mmol)に懸濁した懸濁液を、70℃に加熱し、30min撹拌した。それを、化合物Ib(1eq)、ボロン種BB-10(2eq)及びNa2CO3(2eq)をトリフルオロメチルベンゼン(1.5mL/mmol)中に混合したものにRTにて添加した。反応混合物を110℃に加熱し、示した時間の間撹拌した(表60を参照)。それをEtOAcで希釈し、クエン酸の10%溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法4を用いてprep.LC-MSにより精製した。
化合物Ib(1eq)、トシレートBB-10(1.05~1.5eq)及びCs2CO3(2~2.3eq)をDMA(5~7mL/mmol)中に混合したものを、示した温度にて、示した時間の間加熱した(表60を参照)。それをEtOAcと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は/及び、方法4若しくは5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A(カルボン酸エステルの還元)
メチルエステルIc(1eq)をanh.EtOH(12~22mL/mmol)に溶解した溶液に、CaCl2(0.3eq)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(2.5eq)を少しずつ添加し、混合物を-10℃にて30min、そして、示した温度にて示した時間の間撹拌した(表61を参照)。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をEtOAc(又は、それぞれDCM)と水の間で分画し、水相をEtOAc(又は、それぞれDCM)でさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ニトリルIc(1eq)をanh.MeOH(28mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、CoCl2(1.5eq)を添加した。反応混合物をRTにて5min撹拌し、0℃に冷却し、NaBH4(5eq)を少しずつ加えた。反応混合物を、0℃にて5min、そしてRTにて示した時間の間撹拌した(表61を参照)。それをクエン酸の10%水溶液でクエンチし、RTにて30min撹拌し、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOH又はEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
工程A: けん化
カルボン酸エステルIc(1eq)をTHF(8mL/mmol)に溶解した溶液に、NaOHの2M水溶液(7eq)を添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌した。それをHClの1M水溶液でpH~3-4まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
粗製のカルボン酸(1eq)をDCM(10~23mL/mmol)に溶解した溶液に、DIPEA(3eq)、HOBt(1.5eq)及びEDC.HCl(1.5eq)を順次添加した。反応混合物をRTにて5min撹拌し、純粋な又は溶液としての適切なアミン(1.2~1.5eq)を添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間さらに撹拌し、DCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
工程A:アセタールの開裂
アセタールIc(1eq)をTHF(7.2mL/mmol)に溶解した溶液に、HClの1M水溶液(2eq)を添加し、反応混合物を70℃にて3h30撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
粗製のアルデヒド(1eq)をanh.THF(10.6mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、メチルマグネシウムブロミドをEt2Oに溶解した3M溶液(2eq)を滴下により加えた。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し(表61を参照)、NH4Clの飽和水溶液で0℃にてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
工程A: アセタールの開裂
アセタールIc(1eq)をTHF(7.2mL/mmol)に溶解した溶液に、HClの1M水溶液(2eq)を添加し、反応混合物を70℃にて3h30撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
アルデヒドIc(1eq)及び適切なアミン(1.2~2eq)(アミンをHCl塩として使用した場合には、TEA(1.2eq)をさらに添加した)をTHF(12~16mL/mmol)中に混合したものに、AcOH(1.5eq)を添加し、反応混合物をRTにて5min撹拌した。NaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表61を参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、DCM/MeOH若しくはHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法3を用いてprep.LC-MSにより精製した。
Ic(1eq)をDMF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、適切なアミン(10eq、純粋なもの又は溶液として)を添加した。反応混合物を、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表61を参照)。それをDCMとH2Oの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミド中間体Ic(1eq)をDCM(11mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌下、Burgess試薬(3eq)をアルゴン下にて少しずつ添加した。反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌し(表61を参照)、DCMとH2Oの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体Ic(1eq)をDCM(10mL/mmol)に溶解した溶液に、TFA(2mL/mmol)を0℃にて添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表61を参照)。それを0℃に冷却し、NaOHの32%又は1M水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOH又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体Ic(1eq)をTHF(37mL/mmol)に溶解した溶液を、Cs2CO3(3.25eq)及びQuadraPure(登録商標) MPA(3eq)で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、示した時間の間、130℃にて加熱した(表61を参照)。それをEtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を、NaOHの0.5M水溶液で、そして塩水で洗浄し、有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、及び/又は、方法5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
POCl3(2eq)を、化合物Ic(1eq)をピリジン(8mL/mmol)に溶解した溶液に、0℃にて、滴下により添加した。反応混合物を50℃に加熱し、示した時間の間撹拌した(表61を参照)。反応混合物をEtOAcで希釈し、HClの1M水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
化合物Ic(1eq)をTFA(9mL/mmol)及びH2O(1mL/mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を、0℃にて示した時間の間撹拌し(表61を参照)、NaOHの1M水溶液中に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法9を用いてprep.LC-MSにより精製した。
式Icの化合物(1eq)をEtOAc(27mL/mmol)に溶解した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.05eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素の気圧下で示した時間の間撹拌し(表61を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で
濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(カルボン酸エステルの還元)
メチルエステルIf(1eq)をanh.EtOH(23mL/mmol)に溶解した溶液に、CaCl2(0.3eq)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(4eq)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて15min、そして示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表62を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaBH4(4eq)を添加した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をDCMと水の間で分画し、水相をDCMでさらに抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンIf(1eq)及びTEA(1.5~6eq)をDCM(0.5~36mL/mmol)(又は、それぞれDMF)に溶解した溶液を、0℃に冷却し、ハライドBB-25(1.1~2eq)(又は、それぞれペンタフルオロフェニルカルボネートBB-25)を、0℃にて(又は、それぞれRTにて)、滴下により添加した。反応混合物をゆっくりとRTに到達させ、示した時間の間撹拌した(又は、それぞれ、示した温度にて、示した時間の間撹拌した)(表62を参照)。それをDCMで希釈し、クエン酸の10%水溶液で(適切な場合)、NaHCO3の飽和水溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法3若しくは8を用いてprep.LC-MSにより精製した。
アミンIf(1eq)をanh.THF(2mL/mmol)に溶解した溶液に、TEA(3eq)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、Boc2O(1.5eq)を添加した。それを0℃にて5min、そしてRTにて示した時間の間撹拌し(表62を参照)、DCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ニトリルIf(1eq)を、NH3をMeOH(40mL/mmol)に溶解した7M溶液に懸濁した。フラスコを脱気し、窒素で再充填した。ラネーニッケル(0.1eq)を0℃にて添加し、温度がRTに到達するようにした。フラスコを脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素雰囲気下で、RTにて示した時間の間撹拌し(表62を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。
工程A: Mitsunobu
アルコールIf(1eq)及びフタルイミド(1.5eq)をトルエン(16mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルをトルエンに溶解した1M溶液(2eq)をアルゴン下で添加した。反応混合物を110℃に加熱し、18h撹拌した。それを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
前工程の粗製物の溶液(1eq)をEtOH(35mL/mmol)に溶解し、ヒドラジン水和物(20eq)で処理した。反応混合物を80℃に加熱し、示した時間の間撹拌した(表62を参照)。それをNaOHの1M水溶液で塩基性化し、DCMとH2Oの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeO
Hを用いてCCにより精製した。
アミンIf(1eq)をDCM(10mL/mmol)とMeOH(15mL/mmol)の混合物又はTHF(7~8.5mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌下、AcOH(1.2~1.5eq)、適切なアルデヒドBB-25(1.3~2eq)及びNaBH(OAc)3(1.5~2eq)を順次添加した。反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌し(表62を参照)、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をDCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンIf(1eq)をDMF(10mL/mmol)に溶解した溶液に、適切なハライドBB-25(3eq)、DIPEA(2eq)及びKI(0.05eq)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃にて示した時間の間加熱し(表62を参照)、EtOAcとH2Oの間で分画した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
アミンIf(1eq)及びTEA(4eq)をTHF(12mL/mmol)に溶解した溶液を、CDI(1.5eq)で処理し、反応混合物をRTにて15min撹拌した。アミンBB-25(1.5eq)をRTにて添加し、混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表62を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のアミン(1~10eq)を添加した。反応混合物をDCMとH2Oの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、DCM/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法4を用いてprep.LC-MSにより精製した。
化合物If(1eq)、ヘテロアレーンBB-25(1.5eq)及びDIPEA(2eq)をanh.DMF(5mL/mmol)に溶解し、混合物をRTにて5min撹拌した。PyBOP(1.6eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間さらに撹拌した(表62を参照)。それをEtOAcとKHSO4の5%水溶液の間で分画し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物If(1eq)をDMSO(5mL/mmol)に溶解した溶液に、DIPEA(3eq)及びハロ-ヘテロアレーンBB-25(1.2eq)を添加した。反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌し(表62を参照)、EtOAcとKHSO4の5%水溶液の間で分画した。有機相をKHSO4の5%水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
式Ifの化合物(1eq)をEtOH(10mL/mmol)に溶解した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.02eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を、水素の気圧下で示した時間の間撹拌し(表62を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃
縮した。
方法A(重水素化)
式Iaの化合物(1eq)をCD3OD(12mL/mmol)とEtOAc(4mL/mmol)の混合物に溶解した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.1eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、重水素で再充填した。懸濁液を重水素の気圧下で示した時間の間撹拌し(表63を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAcで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法4を用いてprep.LC-MSにより精製した。
化合物Ia(1eq)及び乾燥CsF(6eq)をanh.DMSO(5.4mL/mmol)に懸濁した懸濁液を、アルゴン下で示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表63を参照)。反応混合物をEtOAcとH2Oの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ia(1eq)、ボロン種(1.1eq)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.03eq)及びK2CO3(2eq)をジオキサン(13.6mL/mmol)中に混合したものを、N2でフラッシュし、示した温度にて、示した時間の間加熱した(表63を参照)。それをEtOAcとaNaHCO3の飽和水溶液の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
化合物Ia(1eq)をMeOH(6mL)に懸濁した懸濁液を、NaOMeをMeOHに溶解した25%溶液(6eq)で処理した。反応混合物を、示した時間の間、示した温度に加熱し(表63を参照)、DCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ia(1eq)をMeOH(9mL/mmol)に溶解した溶液を適切なアミン(21eq、純粋なもの又は溶液として)で処理した。反応混合物を、マイクロ波照射下で150℃にて示した時間の間加熱し(表63を参照)、DCMとH2Oの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ia(1eq)をanh.THF(9.7mL/mmol)に溶解した溶液に、NaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)を0℃にて添加した。懸濁液を10min撹拌し、適切なハライド(1.1~1.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌した(表63を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、さらなる量のNaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)及び/又はハライドBB-9(3eq)を添加した。混合物を水で0℃にてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法11を用いてprep.LC-MSにより精製した。
化合物Ia(1eq)をDMF(8.5mL/mmol)に懸濁した懸濁液に、撹拌下、K2CO3(3eq)、次いで適切なハライド(5eq)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、示した温度にて示した時間の間撹拌した(表63を参照)。それをEtOAcとH2Oの間で分画し、有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
化合物Ia(1eq)及びアルコール(3eq)をトルエン(8mL/mmol)に溶解した溶液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルをトルエンに溶解した1M溶液(1.5eq)をアルゴン下で添加した。反応混合物を110℃に加熱し、示した時間の間撹拌した(表63を参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより、及び/又は、方法11を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A(NaHを用いたアルキル化)
中間体C-2(1eq)をanh.THF(3~3.6mL/mmol)とanh.DMF(0.1~0.25mL/mmol)の混合物に懸濁した懸濁液に、NaH(2eq、鉱油中の60%分散液として)を0℃にて添加した。懸濁液を0℃にて10min撹拌し、BB-9(1.2~1.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、示した温度にて、示した時間の間撹拌し(表64を参照)、NaHCO3の飽和水溶液で0℃にてクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体C-2(1eq)及びアルコールBB-9(1.1~1.3eq)のトルエン(7mL/mmol)中の溶液又は懸濁液に、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルをトルエン中に溶解した1M溶液(2eq)をアルゴン下で添加した。反応混合物を示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表64を参照)。反応を完結させるために必要な場合には、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液(0.2eq)をさらにアルゴン下で順次添加した。それを水又はNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法2、3、4又は5を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
方法A(Buchwaldカップリング)
中間体C-3(1eq)、ハロ-(ヘテロ)アレーンBB-16(1.1~2eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2~2.3eq)をトルエン(3~7.8mL/mmol)中に混合したものに、N2下で、BINAP(0.2~0.3eq)及びPd2(dba)3(0.1~0.15eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、撹拌下で、示した温度にて、示した時間の間加熱した(表65を参照)。それを水とEtOAc又はDCMの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法1、3、4、5、6又は10を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
中間体C-3(1eq)及びハロ-(ヘテロ)アレーンBB-16(1.2~2eq)をDMSO(1.5~4.5mL/mmol)に溶解した溶液に、K2CO3又はCsF(2eq)を添加し、混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度に加熱し、示した時間の間撹拌した(表65を参照)。それをEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法1を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行った。
工程A: 芳香族求核置換
アミンC-3(1eq)及びハライドBB-16(2eq)をDMSO(3.4mL/mmol)に溶解した溶液に、CsF(2eq)を添加した。反応混合物を、場合によってはマイクロ波照射下で、示した温度にて、示した時間の間加熱し(表66を参照)、EtOAcと水の間で分画した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Ij-A(1eq)をMeOH(8mL/mmol)に溶解した溶液に、トルエン-4-スルホン酸一水和物(0.25eq)を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下で、示した時間の間120℃にて加熱した(表67を参照)。それを真空下で濃縮し、EtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
Ij-B(1eq)をTHF(5mL/mmol)に溶解した溶液に、NCS(1.4eq)を添加し、反応混合物を、RTにて示した時間の間撹拌した(表68を参照)。それをEtOAcと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。必要な場合には、方法5を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行った。
式Ia、Ic又はIjのラセミ体を、(示したカラムを備え、示したパラメータを用いて溶出する(表69を参照))分取用キラルHPLC又はSFC(検出:UV210nm)を用いて、各エナンチオマーに分離した。
を示すエナンチオマーは、絶対(S)-配置を有するものと仮定される。
In vitroアッセイ
接着細胞(CHO-K1 C5AR1 ベータ-アレスチン細胞株、DiscoverX、CA USA)をPBSで洗浄し、Dissociation Buffer(Gibco Cat# 13151-014、165cm2ディッシュ当たり2ml)とともに3分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、10mlのPBS(Mg++及びCa++無し)で洗浄し、カウントする。7’500細胞/384ウェルを、384ウェルプレート(細胞培養用プレート MTP384白色Polystyrene、Corning、Cat# 3570)に、20μl/ウェルの細胞潘種培地(F12 HAM/10%FCS/1%P/S)中に潘種し、37℃/5%C02/24hの条件でインキュベートする。
1-10nMのC5aアゴニスト5μlを6倍の最終濃度でアッセイ培地に添加する。細胞を1000rpmにて1分間遠心し、37℃にて1.5時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、12μl/ウェルのDetection Reagent(PathHunter Detection Kit、DiscoverX、Cat# 93-0001)を添加する。プレートを1000rpmにて1分間遠心し、RTにて45分間インキュベートした後、Fluostar Optima、BMG Labtech上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてIC50値を算出し、nmol/lで記載する。
Claims (18)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
- YはNR5を表し;かつ、X及びZは、独立に、N又はCHを表すか;
- YはCR6を表し;かつ、X及びZの一方はNR7、O又はSを表し、X及びZの他方はN表すか;又は、
- YはNを表し;かつ、X及びZの一方はNR8を表し、X及びZの他方はN又はCH表し;
環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環Aは1個のRAにより任意に置換され;RAは(C1-4)アルキルを表し;
R1は、フェニル;5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;又
は(C3-6)シクロアルキルから独立に選択され;
R2は、フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールを表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、1、2又は3個の置換基により独立に置換され、当該置換基は、
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の環酸素原子を任意に有する。);又は、
- R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキルを表し;
R4は、水素又は(C1-4)アルキルを表し;
R5は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個のヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、シアノ、又は、RN1RN2N-により置換された(C1-4)アルキル;
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C2-4)アルキルであって、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN1RN2N-から独立に選択され、
-- RN1及びRN2が、上記窒素原子とともに、4~6員の飽和環を形成するか;又は、
-- RN1及びRN2が、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される;
(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
- (C2-5)アルキニル;
- (C2-5)アルケニル;
- RN3RN4N-C(O)-(C0-4)アルキレン-(RN3及びRN4は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1個のRN5RN6N-(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。)により置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレンが1~3個のハロゲンにより置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-(C2-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-であって、(C2-4)アルキレン-が1~3個のハロゲンにより任意に置換された、(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-(C2-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、(C1-4)アルキル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;又は、
- 環B-XB-(XBは、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環Bは、O、S及びNRBから独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXBに結合し;
当該環Bは、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表し;
R6は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C1-4)フルオロアルキル;又は、
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
を表し;
R7は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表し;
R8は、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、ハロゲン又は(C1-4)アルキルから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;又は、
- (CH3)3Si-(CH2)2-O-(C1-4)アルキレン-;
を表す。)。 - YがNR5を表し;X及びZの一方がNを表し、X及びZの他方がN又はCHを表す、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し、当該置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;ハロゲン;シアノ;及び(C1-3)フルオロアルキルから独立に選択される、フェニル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し、当該置換基が、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;ハロゲン;及び(C1-3)フルオロアルキルから独立に選択される、ピリジニル;
を表す;
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、フェニルであって、
1又は2個の置換基により置換され;少なくとも1個の置換基が、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;
- 当該オルト置換基が、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;ハロゲン;又は(C1-3)フルオロアルキルであり;
- かつ、存在する場合には、残りの置換基が、独立に、メチル;メトキシ;ハロゲン;又はシアノである;
フェニルを表す;
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、2-クロロ-6-メチル-フェニル、2-フルオロ-6-メチル-フェニル、2
,6-ジメチル-フェニル、2-メトキシ-6-メチル-フェニル、2-フルオロ-6-シアノ-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル、2,5-ジメチル-4-シアノ-ピラゾール-3-イル、3-フルオロ-ピリジン-2-イル、3-メトキシ-ピリジン-2-イル、2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル、2-メチル-4-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イル、2,4-ジメトキシ-ピリジン-3-イル、4-メトキシ-6-メチル-ピリミジン-5-イル、4,6-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル、2,6-ジフルオロフェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-6-ジフルオロメチル-フェニル、2-フルオロ-6-シクロプロピル-フェニル、2-メトキシ-4-クロロ-ピリジン-3-イル、2-メトキシ-4-ジフルオロメチル-ピリジン-3-イル又は2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルである;請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、フェニル,5員のヘテロアリール;又は、6員のヘテロアリール;を表し、当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1又は2又は3個の置換基により置換により置換され、当該置換基が、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;(C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);及び、R21aR21bN-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);から独立に選択される;請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、
- フェニルであって;当該フェニルが1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及び(C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);から独立に選択される、フェニル;又は、
- 1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリールであって;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;ハロゲン;及び(C3-6)シクロアルキル-X21(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは1個の任意の環酸素原子を有する。);から独立に選択される、6員のヘテロアリール;
を表す;請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、2-クロロ-フェニル、2-シクロプロピル-フェニル、2-イソプロピル-フェニル、2-エトキシ-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、2-イソプロポキシ-フェニル、2-シクロプロポキシ-フェニル、2-(オキセタン-3-イルオキシ)-フェニル、2-シクロプロピルメトキシ-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル、2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-フェニル、2-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロ-6-イソプロポキシ-フェニル、4-イソプロピル-ピリミド-5-イル、3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-メチル-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-メチルアミノ-3-トリフルオ
ロメチル-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、6-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル又は2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルである;請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個の(C1-4)アルコキシ又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;- 1個のヒドロキシ又はRN1RN2N-により置換された(C2-4)アルキル
(-- RN1及びRN2は、上記窒素原子とともに、O及びNから選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は1個の(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシにより任意に置換されるか;
-- RN1及びRN2は、水素、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキレンから独立に選択されるか;
-- RN1は(C1-4)アルキル-C(O)-を表し;かつ、RN2は、水素又は(C1-4)アルキルを表すか;又は、
-- RN1はフェニルスルホニル-を表し、上記フェニルは、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロから独立に選択される1~3個の置換基により任意に置換され;かつ、RN2は水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- (C3-4)アルキルであって、2個の置換基により置換され、当該置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はRN11RN12N-(RN11及びRN12は、水素又は(C1-4)アルキルから独立に選択される。)から独立に選択される、(C3-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ、メチル、ニトロ又は(C1-4)アルコキシ-C(O)-NH-から独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- 環B1-XB1-;(XB1は、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環B1は、Oである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環B1は環炭素原子においてXB1に結合し;当該環B1は、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシから選択される1個の置換基により任意に置換される。);又は、
- 環B2-XB2-;(XB2は、直接結合又は(C1-4)アルキレン-であり;環B2は、NRBである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環B2は環炭素原子においてXB2に結合し;当該環B2は、1個のオキソ置換基により、又は、1若しくは2個のフルオロ置換基により任意に置換され;RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルキル-C(O)-;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- (C1-4)アルキル-SO2-;
-- RN7RN8N-SO2-(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- RN9RN10N-C(O)-(RN9及びRN10は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルである。);
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のRCにより任意に置換され、RCは(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す;請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
- 水素;
- (C1-4)アルキル;
- 1個の(C1-4)アルコキシ又はシアノにより置換された(C1-4)アルキル;- 1個のヒドロキシにより置換された(C2-4)アルキル;
- (C2-4)フルオロアルキル;
- (C2-5)アルケニル;
- (C1-4)アルコキシ-C(O)-(C1-4)アルキレン-;
- (C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-であって、上記シクロアルキルが、フルオロ及びメチルから独立に選択される1又は2個の置換基により任意に置換された、(C3-6)シクロアルキル-(C0-4)アルキレン-;
- 環B1-XB1-;(XB1は、直接結合又はメチレンであり;環B1は、Oである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環B1は環炭素原子においてXB1に結合し;当該環B1は、ヒドロキシ、フルオロ又は(C1-4)アルキルから選択される1個の置換基により任意に置換される。);
- 環B2-XB2-;(XB2は、直接結合又はメチレンであり;環B2は、NRBである1個の環ヘテロ原子を有する4~6員の飽和ヘテロシクリルであり、当該環Bは環炭素原子においてXB2に結合し;当該環B2は、1個のオキソ置換基又は2個のフルオロ置換基により任意に置換され;
RBは、独立に、
-- 水素;
-- (C2-4)フルオロアルキル;
-- (C1-4)アルコキシ-C(O)-;
-- 環C-O-C(O)-(環Cは、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルであり、環Cは1個のメチルにより任意に置換される。);又は、
-- 環D(環Dは、O、N又はSから独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリールであり、環Dは、未置換であるか又は1個のRDにより置換され、RDは、(C1-4)アルキル又は(C1-4)フルオロアルキルである。);
を表す。);
を表す、;請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が水素又はメチルを表す;請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,
3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
[6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-5-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-酢酸 メチルエステル;
2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピルメチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-エチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-tert-ブチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソプロピル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-isoプロペニル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,7-ジメチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-イソプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]
-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-エトキシメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2H3]メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-酢酸 メチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(1-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジン-4-イル)-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-[6-2H]ピリジン-2-イル-メチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アセトニトリル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-アミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオン酸 メチ
ルエステル;
2-(2,2-ジエトキシ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アセタミド;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-N,N-ジメチル-アセタミド;3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(6-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(6-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(6-メチル-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-クロロ-3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオン酸 メチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-(3-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-フルオロ-2-{4-[2-メチル-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
7-(6-ジメチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(6-メチルアミノ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-ジメチルアミノ-3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオン酸 メチルエステル;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-ジメチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチルアミノ-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2
,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-アセタミド;
{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
2-メチル-5-(3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2-シクロプロピルアミノ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-(イソプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[2-(シクロプロピル-メチル-アミノ)-エチル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-エチル}-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオンアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキセタン-3-イル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-プロピオニトリル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-ニトロ-シクロヘキシル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
{2,2,2-トリフルオロ-1-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド;
4’-メチル-4-[2-メチル-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-カルボニトリル;
5-(4’-フルオロ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-(2-アミノ-1,1-ジメチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
5-(2’,4’-ジメトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-シクロペンチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル;
4-クロロ-N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-ベンゼンスルホンアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-イソブチル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-アゼチジン-3-イル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1-(2-フルオロ-エチル)-アゼチジン-3-イル]-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチ
ル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-4,4-ジフルオロ-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(S)-4,4-ジフルオロ-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
N-{2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド;
2-((R)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((S)-4,4-ジフルオロ-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-アセチル-ピロリジン-3-イル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-アセチル-アゼチジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;2-(1-アセチル-ピロリジン-2-イルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(S)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-
カルボン酸 イソプロピルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-イソブチリル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソブチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(R)-2-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イルメチル]-アゼチジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 オキセタン-3-イルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルエステル;
3-[5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[1-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アゼチジン-3-イル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸 イソプロピルエステル;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-6-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-2-カルボン酸 ジメチルアミド;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-プロペニル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-メチル-アリル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イソブチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-[2-([2H3]メチル)[1,1,2,3,3,3-2H6]プロピル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-オキソ-アゼチジン-3-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1,1-ジメチル-プロパ-2-イニル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-イ
ソプロピル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-([1,1,1,2,3,3,3-2H7]プロパン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-([1,1,1,3,3,3-2H6]プロパン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-フルオロ-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;2-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-エチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-[1,1,2,2,2-2H5]エチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イルメチル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-tert-ブチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((S)-2-フルオロ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-((R)-2-フルオロ-プロピル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((S)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((R)-2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-((S)-2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(1-フルオロ-シクロプロピルメチル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-シクロプロピル-5-[
1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-ブロモ-6-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-メトキシメチル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-イソプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-クロロ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,
5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-エトキシ-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-イソプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-シクロプロピル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピロリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-2-メ
チル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-オン;
1-シクロプロピルメチル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
1-シクロプロピル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
1-シクロプロピルメチル-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(1-メチル-シクロプロピルメチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-フルオロ-2-メチル-プロピル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
1-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-1-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-(
3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,3,6,7-テトラヒドロ-プリン-2-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-オン;又は、
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-オン;
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
6-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
2-{4-[7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-メチル-6-オキソ-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-フルオロ-ベンゾニトリル;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)
-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
3-フルオロ-2-(4-{2-メチル-6-オキソ-7-[(R)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル}-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-(4-{2-メチル-6-オキソ-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-5-イル}-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル;
5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
6-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン
;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-4-(2-シクロプロピル-ベンジル)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-2-シクロプロピル-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-6-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,7-ジメチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;(S)-2-シクロプロピル-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(S)-6-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;
(R)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;(S)-2-シクロプロピル-6-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メチル-4-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-オン;(R)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ジフルオロメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロプロピル-4-メチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イ
ル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-2,4-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-5-(4’-クロロ-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニ
ル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(S)-2-シクロプロピル-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-5-(4’-ジフルオロメチル-2’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
(R)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;又は、
(S)-5-[1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-シクロプロピル-ベンジル)-2,4-ジメチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン;
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
2-(2,2-ジフルオロ-プロピル)-5-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,4,5,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-オン
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。
- 有効成分として、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、
血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体(IC)疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防用又は治療用の医薬。 - 有効成分として、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、
人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防用又は治療用;白血球及び血小板活性の増大、並びに、その組織への浸潤の予防用又は治療用;中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防用又は治療用;インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防用又は治療用;心筋梗塞又は血栓症の予防用/そのリスクの低減用;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防用又は治療用;又は心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防用/その減少用のための医薬。
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