JP7281469B2 - C5a受容体調節剤 - Google Patents
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Description
ischemic reperfusion injury)関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療;及び、人工表面(artificial surfaces)との接触により引き起こされる接触過敏症(contact sensitivity)又は炎症;白血球及び血小板活性化の増大(及びその組織への浸潤);中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。);インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性増大;心肺バイパス及び/又は心臓麻痺(cardioplegia)により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減;又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
homeostasis.」、Nat Immunol 11(9):785-797)、これらの多くの炎症性及び自己免疫障害においてC5aが特に上昇していることが示されている。補体系は4つの経路により活性化される:古典経路及びマンノース結合レクチン(MBL)経路、後者は、病原体又は抗体複合体を認識する初期認識及び活性化工程を除いては古典経路と類似する。別の経路は、自発的に活性化した補体C3タンパク(C3bフラグメント)が病原体表面に結合することにより活性化される。これらの3つの経路はすべて最終的にC3転換酵素の形成を引き起こし、この酵素が上記3つの経路の合流点である(Guo R.F.及びP.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821-852)。続いて、C3転換酵素は、膜侵襲複合体の産生に必要な他の補体タンパク質とともにアナフィラトキシンC3a及びC5aの形成を引き起こす。4番目の経路、外因性経路(the extrinsic pathway)には血漿プロテアーゼ(例えば、エラスターゼ、トロンビン)が関与し、C3又はC5に直接作用して、C3a及びC5aの産生を引き起こす。アナフィラトキシンC5aは、細胞接
着分子の発現の増強、顆粒系酵素(granule-based enzymes)の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系(the innate and adaptive system)の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、(TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の)他の炎症促進性メディエーターの放出(N.S.Merleら(2015)「Complement System Part II:Role in Immunity.」Front Immunol 6:257)、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、C5aは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の1つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある(Janeway’s Immunobiology、第8版(2012)Kenneth Murphy、Garland Science、p.48-72)。
Rheumatol 67(10):2780-2790;Kallenberg C.G.及びP.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。C5aRアンタゴニストによるC5aRの阻害は、ヒトC5a受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO)誘発NCGNの回復に効果があり(Xiao H.ら(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎を有する患者の第2相試験において効果的であることが確認された(ClinicalTrials.gov
ldentifier NCT02222155)。従って、C5aアンタゴニストは、ANCA関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Wegener肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Churg-Strauss症候群、Henoch-Schoenlein紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎(RPGN)、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎(GCA)、ベーチェット病(Behcet’s disease)及び高安動脈炎(TAK)等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
トが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び/又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある(Zecher D.ら(2014)Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2):313-320)。C5aRアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群(DIC)、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング(cervical remodeling)及び早産、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、発作性夜間血色素尿症(PNH)並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。G5特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ(eculizumab)が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)について承認されており(Wong EK、Kavanagh D、Transl Res.(2015)165(2):306-20)、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるC5aRアンタゴニストの有用性が支持されている。
1):L57-63)。モノクロナル抗C5a IgGで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した(Amsterdam E.A.ら(1995)Am J Physiol 268(1 Pt 2):H448-457)。組み換えヒトC5aRアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ(Riley R.D.ら(2000)J Thorac Cardiovasc Surg 120(2):350-358)、これらの疾患におけるC5aRアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植(solid organ transplant)を含む移植に起因するもの等、C5aが重要な役割を担うことが示された虚血/再灌流障害関連疾患(Farrar C.A.及びS.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13)に対して、C5aRアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である(Mueller M.ら(2013)Immunobiology 218(9):1131-1138)。
B.J.ら(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。抗C5aモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を減少させることが示された(Tofukuji M.ら(1998)J Thorac Cardiovasc Surg 116(6):1060-1068)。
Cell Mol Biol 31(2):216-219)及び多臓器不全(MOF)(Huber-Lang M.ら(2001)「Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.」J Immunol 166(2):1193-1199;Heideman M.及びT.E.Hugli(1984)J Trauma 24(12):1038-1043;)の病理にも関与する。C5aは、2つの重要な炎症促進性サイトカインであるTNF-α及びIL-1の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。C5aは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された(Smedegard G.ら(1989)Am J Pathol 135(3):489-497;Unnewehr H.ら(2013)J Immunol 190(8):4215-4225)。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はE.coliで処理する前に、動物に抗C5a抗体を投与すると、組織損傷が減少し、IL-6産生が減少した(Hopken U.ら(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109;Stevens J.H.ら(1986)J Clin lnvest 77(6):1812-1816)。抗C5aポリクロナル抗体でC5aを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された(Czermak B.J.ら(1999)Nat Med 5(7):788-792)。同じ敗血症モデルにおいて、抗C5a抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された(Guo R.F.ら(2000)J Clin lnvest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった(Mulligan M.S.ら(1996)J Clin lnvest 98(2):503-512)。免疫複合体介在肺損傷におけるC5aの重要性はマウスにおいても示された(Bozic C.R.ら(1996)Science 273(5282):1722-1725)。従って、C5aRアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中(stroke)、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態(Hoesel L.M.ら(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨関節炎(Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)並びに急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支喘息(Pandey M.K.(2013)Curr Allergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群(MODS)において有益である可能性がある。加えて、C5aRアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患(Li L.ら(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性網膜症(Cheng L.ら(2013).lnvest Ophthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、ループス腎症(lupus
nephropathy)(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol
35(8):2496-2506)、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎症(membranous nephritis)及びデンスデポジット病(dense deposit disease)(DDD)を含むC3腎症(C3 glomerulopathy)等の他の形態の糸球体腎炎(ZhangらClin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
Pharmacol 168(2):488-501)。
ハイマー病(Fonseca M.I.ら(2013)J Neuroinflammation 10:25;Ager R.R.ら(2010)J Neurochem 113(2):389-401)、パーキンソン病(Wang X.J.ら(2007)Neurochem Int 50(1):39-50)及びハンチントン病(Singhraoら(1999)Experimental Neurology 159、362-376)等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、C5aがギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome)の患者のCSFにおいて上昇していることが見いだされており(Hartung H.P.ら(1987)Neurology 37(6):1006-1009;Wakerley
B.R.及びN.Yuki(2015) Expert Rev Neurother
15(8):847-849)、抗C5抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた(Halstead S.K.ら(2008)Brain 131(Pt 5):1197-1208;Basta M.及びD.R.Branch(2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1:87-88)。また、C5a受容体の阻害は実験的CNSループスを軽減する(Zwirner J.ら(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884;Jacob A.、B.Hackら(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。従って、本明細書で提供されるC5aRアンタゴニストは、SLE、シェーグレン症候群(Sjoegren’s syndrome)及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ALS、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
Immunol 36(13-14):893-903;Baumann U.ら(2000)J Immunol 164(2):1065-1070)。従って、C5aRの阻害剤は、自己免疫疾患 関節リウマチ(Jose P.J.ら(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752;Grant E.P.ら(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471;Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412))、骨関節炎、全身性エリテマトーデス(Porcel J.M.ら(1995)Clin Immunol Immunopathol 74(3):283-288;Pawaria S.ら(2014)J Immunol 193(7):3288-3295)、ループス腎炎(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、ループス糸球体腎炎及びIgA腎症(Liu L.ら(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎(Fiebiger E.ら(1998
)J Clin lnvest 101(1):243-251)、天疱瘡、全身性硬化症(強皮症)(Sprott H.ら(2000)J Rheumatol 27(2):402-404)、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Goodpasture症候群(及び関連糸球体腎炎及び肺出血)(Ma R.ら(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫血管炎(Immunovasculitis)、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症(Song D.ら(2015)Am J Reprod Immunol 74(4):345-356;Davin J.C.、N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol 6(4):171-185)、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎(Neuber K.R.ら(1991)Immunology 73(1):83-87;Dang L.ら(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)並びに慢性じん麻疹(Kaplan A.P.(2004)J Allergy Clin Immunol 114(3):465-474;Yan S.ら(2014)J Dermatol Sci 76(3):240-245)を含むIC疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性の増大;心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減;又は癌に関与すると考えられる。
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-3)アルキル(特にメチル)、フルオロ又は(C1-4)アルコキシ-カ
ルボニル(特にエトキシ-カルボニル)から独立に選択され[特に、そのような環Aは、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイルである。];又は、
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり[特に、そのような環は、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルである。];
X及びZは、独立に、CR5又はNを表し;かつ、YはCR5を表すか;又は、X及びZのいずれもがCHを表す場合には、Yは加えてNを表してもよく;各R5は、独立に、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し[特に、X及びZの一方はCH又はNを表し;他方はCHを表し;かつ、YはCR5を表し、特にR5は水素を表す。];
R1は、
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
- -CO-R11(R11は、C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;フェニル、フェノキシ;(C3-6)シクロアルキル;又は、(C3-6)シクロアルコキシであって、任意で1個の環酸素を有し、任意で1個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、(C3-6)シクロアルコキシを表す。)[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、オキセタン-3-イル-オキシ-カルボニル、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、(3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。];
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル[特に、2,4-ジクロロベンジル];又は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、1、2若しくは3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、n-ブチルオキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-
は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基R13-CO-X13は、ホルミル、アセチル、2-オキソ-エチルである。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。)[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イルメチル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];又は、
-- ベンジルオキシであって、ベンジルオキシの上記フェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表し;
R2は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に6員のヘテロアリール;とりわけ、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において、特に1個の置換基により置換され)、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し;
R4は、
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル);
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基は2-ジメチルアミノ-エチルである。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、
--- (C1-4)アルキル(特にメチル);及び/又は、
--- 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニル;
から独立に選択される。)[特に、そのような(C4-7)ヘテロシクリル-X41-基は、オキセタン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル、2-モルフォリン-4-イル-エチル、1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルである。]);
を表す。);
- -NR42aR42b(R42a及びR42bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか、又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は1個の(C1-3)アルキル(特にメチル)又は(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)により置換される。)[特に、そのような基-NR42aR42bは、(2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、(2-メトキシエチル)-アミノ、モルフォリン-4-イル、3-メトキシ-アゼチジニル又は4-メチル-ピペラジン-1-イルである。];又は、
- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は-NR43aR43b(R43a及びR43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル(特に2-メトキシ-エチル)又はヒドロキシ-(C2-3)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)を表す。);[特に、そのような基-CO-R43は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル-カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。];
を表す。)。
心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載(又は、(R*,R*)の記載)は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
表すかもしれず、そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる:
例えば、Z及びYがCHであり、XがNであり、R4がヒドロキシである式(I)の化合物:すなわち、フラグメント:
and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
-1-イルメチル及び4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチルにおいて使用される。
れる。好ましくは(C1)フルオロアルキル基、特にトリフルオロメチルである。
オキソラン-4-イル(特に、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル)、モルフォリン-4-イル(特にモルフォリン-4-イル-エチル)及び1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イルである。
)ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、当該置換基は、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、(C1-4)アルキル(特に、メチル及びイソプロピル)、(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ及びイソプロポキシ)、ハロゲン(特にクロロ)から独立に選択される。少なくとも1個の窒素原子及び任意で窒素又は酸素から選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を有する5員のヘテロアリールに対する例は、2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イル及び2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルである。1又は2個の窒素原子を有する6員のヘテロアリール基に対する例は、3-メトキシ-ピリジン-2-イル、3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、2-トリフルオロ-ピリジン-3-イル、4-イソプロピル-ピリジン-3-イル、3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル、4-メトキシ-ピリダジン-3-イル、4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イル、4-メチル-ピリダジン-3-イル、6-クロロ-4-メトキシ-ピリダジン-3-イル、6-クロロ-4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イル、4-メトキシ-ピリミジン-5-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イル、3-メトキシ-ピラジン-2-イル、3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イル又は3-イソプロピル-ピラジン-2-イルである。
2) 第2の態様は、
- 環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、1個の(C1-3)アルキル(特にメチル)、フルオロ若しくは(C1-4)アルコキシ-カルボニル(特にエトキシ-カルボニル)により置換されるか、又は、2個の置換基により置換され、当該置換基は2個の(C1-3)アルキル(特にメチル)置換基若しくは2個のフルオロ置換基であり[特に、そのような環Aは、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイルである。];又は、
- 環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換である[特に、そのような環は2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルである。];
態様1)に従う化合物に関する。
ゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイル、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルを表し、当該置換基が、(C1-3)アルキル(特にメチル)、フルオロ又は(C1-4)アルコキシ-カルボニル(特にエトキシ-カルボニル)の群より選択される[特に、そのような環Aは、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイル、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルである。];
態様1)に従う化合物に関する。
- アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル若しくはアゼパン-1,4-ジイル;又は、
- 2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイル;
を表す;態様1)に従う化合物に関し、副態様において、環Aは、ピロリジン-1,3-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイル(特にピペリジン-1,4-ジイル)を表す。
- XがCR5を表し;ZがCR5を表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し;好ましくは、最大で1個のR5が水素ではなく[特に、すべてのR5は水素を表す。];
- XがCHを表し;ZがNを表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し;[特に、R5は水素を表す。];
- XがNを表し;ZがCR5を表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し;好ましくは、最大で1個のR5が水素ではなく[特に、すべてのR5は水素を表す。];
- XがNを表し;ZがNを表し;かつ、YがCR5を表し;R5が、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表す;[特に、R5は水素を表す。];
態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル(特にtert-ブチル);(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ);フェニル、フェノキシ;(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);又は、1個の環酸素を任意で有し(特にオキセタン-3-イルオキシ)、1個のメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意に置換された(特に3-メチル-オキセ
タン-3-イルオキシ、3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルオキシ)(C3-6)シクロアルコキシを表す。);[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、オキセタン-3-イル-オキシ-カルボニル、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、(3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。];
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル[特に2,4-ジクロロベンジル];
- フェニルであって、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され(特に1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、n-ブチルオキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基R13-CO-X13は、ホルミル、アセチル、2-オキソ-エチルである。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。);
[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリ
ン-4-イル、ピペラジン-1-イルメチル (モルフォリン-4-イル)-メチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];又は、
-- ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって、当該5又は6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1、2又は3個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ);
-- シアノ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-はシクロプロピルである。];又は、
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基R13-CO-X13はホルミルである。);
から独立に選択される、5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表す、態様1)~7)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル(特にtert-ブチル);又は(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ)を表す。);[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニルである。];
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロブチル-オキシ又はシクロプロピル-メトキシである。];又は、
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。);
[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって、当該5又は6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1、2又は3個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;とりわけ、オルト位において2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ);
-- シアノ;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は直接結合を表す。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-はシクロプロピルである。];
から独立に選択される、5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表す、態様1)~7)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル(特にtert-ブチル);又は(C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ)を表す。);[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニルである。];
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され);1個の置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はハロゲン(特にフルオロ)であり[特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ;とりわけメチルである。];当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;存在する場合には、残りの置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロブチル-オキシ又はシクロプロピル-メトキシである。];又は、
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。);
[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって、当該5又は6員のヘテロアリールが、独立に、
1、2又は3個の置換基により置換され;1個の置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はハロゲン(特にフルオロ)であり;当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;存在する場合には、残りの置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ);
-- シアノ;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は直接結合を表す。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-はシクロプロピルである。];
から独立に選択される、5又は6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表す、態様1)~7)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R1は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるフェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
- -CO-R11(R11は(C1-4)アルコキシ(特に、イソプロポキシ、tert-ブトキシ)を表す。);
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され);1個の置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はハロゲン(特にフルオロ)であり[特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ;とりわけメチルである。];当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;存在する場合には、残りの置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロブチル-オキシ又はシクロプロピル-メトキシである。];又は、
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、R14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル又は(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。);
[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イルメチル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され);1個の置換基が、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はハロゲン(特にフルオロ)であり;当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し;存在する場合には、残りの置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- ハロゲン(特にフルオロ);
-- シアノ;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は直接結合を表す。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-はシクロプロピルである。];
から独立に選択される、6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表す、態様1)~7)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R1は、ピリジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択されるフェニル又は6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は6員のヘテロアリールは先に定義したように置換される。
- 1個の置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、
-- ハロゲン(特にフルオロ);
であり;
当該置換基が分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において結合し[特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ;とりわけメチルである。];
- 存在する場合には、残りの置換基が:
-- メチル;
-- メトキシ;
-- ハロゲン(特にフルオロ);
-- シアノ;又は、
-- アミノ;
から独立に選択される、フェニル;
を表す、態様1)~7)のいずれか1つに従う化合物に関する。
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、当該(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択される;態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、当該(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択される;態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が、フェニルであって、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、上記置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にイソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);又は、
-- シクロプロピル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ;
から独立に選択される、フェニル;
を表すか;
又は、R2が6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該6員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、上記置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にイソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);又は、
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
から独立に選択される6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表す;
態様1)~12)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R4が、
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル);
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基は2-ジメチルアミノ-エチルである。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;そのような基(C4-7)ヘテロシクリル-X41-O-の酸素原子は、少なくとも2個の(環及び/又は鎖)炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
--- (C1-4)アルキル(特にメチル);及び/又は、
--- 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニル;
から独立に選択される。)[特に、そのような(C4-7)ヘテロシクリル-X41-基は、オキセタン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル、2-モルフォリン-4-イル-エチル、1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルである。];
を表す。);
- -NR42aR42b(R42aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、R42bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか、又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は1個の(C1-3)アルキル(特にメチル)若しくは(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)により置換される。)[特に、そのような基-NR42aR42bは、(2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、(2-メトキシエチル)-アミノ、モルフォリン-4-イル、3-メトキシ-アゼチジニル又は4-メチル-ピペラジン-1-イルである。];又は、
- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、-NR43aR43b(R43aは、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し、R43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル(特に2-メトキシ-エチル)又はヒドロキシ-(C2-3)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)を表す。)[特に、そのような基
-CO-R43は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル-カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。];
を表す;態様1)~16)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R4は、先に定義した-O-R41を表し;特に、R4は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)を表す。
R4が、
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル);
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基は2-ジメチルアミノ-エチルである。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は-CH2-を表し、(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;そのような基(C4-7)ヘテロシクリル-X41-O-の酸素原子は、少なくとも2個の(環及び/又は鎖)炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)により置換され、又は、2個のメチルにより置換される。);
[特に、そのような(C4-7)ヘテロシクリル-X41-基は、オキセタン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル、2-モルフォリン-4-イル-エチルである。];
- -NR42aR42b(R42aは、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し、かつ、R42bは、独立に、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか;又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、1個の、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-3)アルキル(特にメチル)若しくは環炭素原子に結合した(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)により置換される。)[特に、そのような基-NR42aR42bは、(2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、(2-メトキシエチル)-アミノ、モルフォリン-4-イル、3-メトキシ-アゼチジニル又は4-メチル-ピペラジン-1-イルである。];又は、
- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、-NR43aR43b(R43aは、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し、R43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル(特に2-メトキシ-エチル)又はヒドロキシ-(C2-3)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)を表す。);[特に、そのような基-CO-R43は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル-カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。];
を表す;態様1)~16)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R4は、先に定義した-O-R41を表し;特に、R4は(C1-4)アルコキシ(特にメトキ
シ)を表す。
R4が、
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル);
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、R41bは、独立に、(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基は2-ジメチルアミノ-エチルである。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合、-CH2-又は-CH2-CH2-を表し、(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;そのような基(C4-7)ヘテロシクリル-X41-O-の酸素原子は、少なくとも2個の(環及び/又は鎖)炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)により置換され、又は、2個のメチルにより置換される。);[特に、そのような(C4-7)ヘテロシクリル-X41-基は、オキセタン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル、2-モルフォリン-4-イル-エチルである。];
を表す。);
- -NR42aR42b(R42aは、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し、かつ、R42bは、独立に、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか;又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個の(C1-3)アルキル(特にメチル)により置換され、又は、環炭素原子に結合した1個の(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)により置換される。)[特に、そのような基-NR42aR42bは、(2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、(2-メトキシエチル)-アミノ、モルフォリン-4-イル、3-メトキシ-アゼチジニル又は4-メチル-ピペラジン-1-イルである。];又は、
- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、-NR43aR43b(R43aは、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表し、R43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル(特に2-メトキシ-エチル)又はヒドロキシ-(C2-3)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)を表す。);[特に、そのような基-CO-R43は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル-カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。];
を表す;態様1)~16)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R4は、先に定義した-O-R41を表し;特に、R4は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)を表す。
R4が、
- ヒドロキシ;
- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
- 2-ヒドロキシ-エトキシ又は2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ;
- (オキセタン-3-イル)-オキシ-、(2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル)-メトキシ又は(2-モルフォリン-4-イル)-エチル;
- (2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ又は(2-メトキシエチル)-アミノ;又は、
- モルフォリン-4-イル又は3-メトキシ-アゼチジニル;
を表す;態様1)~16)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R4は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又は2-ヒドロキシ-エトキシを表す。
- ヒドロキシ;
- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
- 2-ヒドロキシ-エトキシ;
- 2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ;
- (オキセタン-3-イル)-オキシ-;
- (2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル)-メトキシ;
- (2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ;又は、
- モルフォリン-4-イル;又は、
- 3-メトキシ-アゼチジニル;
を表す;態様1)~16)のいずれか1つに従う化合物に関し、副態様において、R4は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)を表す。
1、2+1、3+1、5+1、6+1、6+2+1、6+3+1、7+1、7+5+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、9+6+1、9+6+2+1、9+6+3+1、11+1、11+5+1、11+7+1、11+7+5+1、12+1、12+5+1、12+7+1、12+7+5+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+6+1、13+8+6+2+1、13+8+6+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+9+6+1、13+9+6+2+1、13+9+6+3+1、14+1、14+5+1、14+7+1、14+7+5+1、14+11+1、14+11+5+1、14+11+7+1、14+11+7+5+1、14+12+1、14+12+5+1、14+12+7+1、14+12+7+5+1、15+1、15+5+1、15+7+1、15+7+5+1、15+11+1、15+11+5+1、15+11+7+1、15+11+7+5+1、15+12+1、15+12+5+1、15+12+7+1、15+12+7+5+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+5+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+7+1、16+7+5+1、16+8+1、16+8+2+1、16+8+3+1、16+8+6+1、16+8+6+2+1、16+8+6+3+1、16+9+1、16+9+2+1、16+9+3+1、16+9+6+1、16+9+6+2+1、16+9+6+3+1、16+11+1、16+11+5+1、16+11+7+1、16+11+7+
5+1、16+12+1、16+12+5+1、16+12+7+1、16+12+7+5+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+6+3+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+6+1、16+13+8+6+2+1、16+13+8+6+3+1、16+13+9+1、16+13+9+2+1、16+13+9+3+1、16+13+9+6+1、16+13+9+6+2+1、16+13+9+6+3+1、16+14+1、16+14+5+1、16+14+7+1、16+14+7+5+1、16+14+11+1、16+14+11+5+1、16+14+11+7+1、16+14+11+7+5+1、16+14+12+1、16+14+12+5+1、16+14+12+7+1、16+14+12+7+5+1、16+15+1、16+15+5+1、16+15+7+1、16+15+7+5+1、16+15+11+1、16+15+11+5+1、16+15+11+7+1、16+15+11+7+5+1、16+15+12+1、16+15+12+5+1、16+15+12+7+1、16+15+12+7+5+1、
17+1、17+2+1、17+3+1、17+6+1、17+6+2+1、17+6+3+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+6+3+1、17+9+1、17+9+2+1、17+9+3+1、17+9+6+1、17+9+6+2+1、17+9+6+3+1、17+13+1、17+13+2+1、17+13+3+1、17+13+6+1、17+13+6+2+1、17+13+6+3+1、17+13+8+1、17+13+8+2+1、17+13+8+3+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+2+1、17+13+8+6+3+1、17+13+9+1、17+13+9+2+1、17+13+9+3+1、17+13+9+6+1、17+13+9+6+2+1、17+13+9+6+3+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+5+1、17+16+6+1、17+16+6+2+1、17+16+6+3+1、17+16+7+1、17+16+7+5+1、17+16+8+1、17+16+8+2+1、17+16+8+3+1、17+16+8+6+1、17+16+8+6+2+1、17+16+8+6+3+1、17+16+9+1、17+16+9+2+1、17+16+9+3+1、17+16+9+6+1、17+16+9+6+2+1、17+16+9+6+3+1、17+16+11+1、17+16+11+5+1、17+16+11+7+1、17+16+11+7+5+1、17+16+12+1、17+16+12+5+1、17+16+12+7+1、17+16+12+7+5+1、17+16+13+1、17+16+13+2+1、17+16+13+3+1、17+16+13+6+1、17+16+13+6+2+1、17+16+13+6+3+1、17+16+13+8+1、17+16+13+8+2+1、17+16+13+8+3+1、17+16+13+8+6+1、17+16+13+8+6+2+1、17+16+13+8+6+3+1、17+16+13+9+1、17+16+13+9+2+1、17+16+13+9+3+1、17+16+13+9+6+1、17+16+13+9+6+2+1、17+16+13+9+6+3+1、17+16+14+1、17+16+14+5+1、17+16+14+7+1、17+16+14+7+5+1、17+16+14+11+1、17+16+14+11+5+1、17+16+14+11+7+1、17+16+14+11+7+5+1、17+16+14+12+1、17+16+14+12+5+1、17+16+14+12+7+1、17+16+14+12+7+5+1、17+16+15+1、17+16+15+5+1、17+16+15+7+1、17+16+15+7+5+1、17+16+15+11+1、17+16+15+11+5+1、17+16+15+11+7+1、17+16+15+11+7+5+1、17+16+15+12+1、17+16+15+12+5+1、17+16+15+12+7+1、17+16+15+12+7+5+1、19+1、19+5+1、19+7+1、19+7+5+1、19+11+1、19+11+5+1、19+11+7+1、19+11+7+5+1、19+12+1、19+12+5+1、19+12+7+1、19+12+7+
5+1、19+14+1、19+14+5+1、19+14+7+1、19+14+7+5+1、19+14+11+1、19+14+11+5+1、19+14+11+7+1、19+14+11+7+5+1、19+14+12+1、19+14+12+5+1、19+14+12+7+1、19+14+12+7+5+1、19+15+1、19+15+5+1、19+15+7+1、19+15+7+5+1、19+15+11+1、19+15+11+5+1、19+15+11+7+1、19+15+11+7+5+1、19+15+12+1、19+15+12+5+1、19+15+12+7+1、19+15+12+7+5+1、
19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+5+1、19+16+6+1、19+16+6+2+1、19+16+6+3+1、19+16+7+1、19+16+7+5+1、19+16+8+1、19+16+8+2+1、19+16+8+3+1、19+16+8+6+1、19+16+8+6+2+1、19+16+8+6+3+1、19+16+9+1、19+16+9+2+1、19+16+9+3+1、19+16+9+6+1、19+16+9+6+2+1、19+16+9+6+3+1、19+16+11+1、19+16+11+5+1、19+16+11+7+1、19+16+11+7+5+1、19+16+12+1、19+16+12+5+1、19+16+12+7+1、19+16+12+7+5+1、19+16+13+1、19+16+13+2+1、19+16+13+3+1、19+16+13+6+1、19+16+13+6+2+1、19+16+13+6+3+1、19+16+13+8+1、19+16+13+8+2+1、19+16+13+8+3+1、19+16+13+8+6+1、19+16+13+8+6+2+1、19+16+13+8+6+3+1、19+16+13+9+1、19+16+13+9+2+1、19+16+13+9+3+1、19+16+13+9+6+1、19+16+13+9+6+2+1、19+16+13+9+6+3+1、19+16+14+1、19+16+14+5+1、19+16+14+7+1、19+16+14+7+5+1、19+16+14+11+1、19+16+14+11+5+1、19+16+14+11+7+1、19+16+14+11+7+5+1、19+16+14+12+1、19+16+14+12+5+1、19+16+14+12+7+1、19+16+14+12+7+5+1、19+16+15+1、19+16+15+5+1、19+16+15+7+1、19+16+15+7+5+1、19+16+15+11+1、19+16+15+11+5+1、19+16+15+11+7+1、19+16+15+11+7+5+1、19+16+15+12+1、19+16+15+12+5+1、19+16+15+12+7+1、19+16+15+12+7+5+1、20+1、20+5+1、20+7+1、20+7+5+1、20+11+1、20+11+5+1、20+11+7+1、20+11+7+5+1、20+12+1、20+12+5+1、20+12+7+1、20+12+7+5+1、20+14+1、20+14+5+1、20+14+7+1、20+14+7+5+1、20+14+11+1、20+14+11+5+1、20+14+11+7+1、20+14+11+7+5+1、20+14+12+1、20+14+12+5+1、20+14+12+7+1、20+14+12+7+5+1、20+15+1、20+15+5+1、20+15+7+1、20+15+7+5+1、20+15+11+1、20+15+11+5+1、20+15+11+7+1、20+15+11+7+5+1、20+15+12+1、20+15+12+5+1、20+15+12+7+1、20+15+12+7+5+1、
20+16+1、20+16+2+1、20+16+3+1、20+16+5+1、20+16+6+1、20+16+6+2+1、20+16+6+3+1、20+16+7+1、20+16+7+5+1、20+16+8+1、20+16+8+2+1、20+16+8+3+1、20+16+8+6+1、20+16+8+6+2+1、20+16+8+6+3+1、20+16+9+1、20+16+9+2+1、20+16+9+3+1、20+16+9+6+1、20+16+9+6+2+1、20+16+9+6+3+1、20+16+11+1、20+16+11+5+1、20+16+11+7+1、2
0+16+11+7+5+1、20+16+12+1、20+16+12+5+1、20+16+12+7+1、20+16+12+7+5+1、20+16+13+1、20+16+13+2+1、20+16+13+3+1、20+16+13+6+1、20+16+13+6+2+1、20+16+13+6+3+1、20+16+13+8+1、20+16+13+8+2+1、20+16+13+8+3+1、20+16+13+8+6+1、20+16+13+8+6+2+1、20+16+13+8+6+3+1、20+16+13+9+1、20+16+13+9+2+1、20+16+13+9+3+1、20+16+13+9+6+1、20+16+13+9+6+2+1、20+16+13+9+6+3+1、20+16+14+1、20+16+14+5+1、20+16+14+7+1、20+16+14+7+5+1、20+16+14+11+1、20+16+14+11+5+1、20+16+14+11+7+1、20+16+14+11+7+5+1、20+16+14+12+1、20+16+14+12+5+1、20+16+14+12+7+1、20+16+14+12+7+5+1、20+16+15+1、20+16+15+5+1、20+16+15+7+1、20+16+15+7+5+1、20+16+15+11+1、20+16+15+11+5+1、20+16+15+11+7+1、20+16+15+11+7+5+1、20+16+15+12+1、20+16+15+12+5+1、20+16+15+12+7+1、20+16+15+12+7+5+1、21+1、21+5+1、21+7+1、21+7+5+1、21+11+1、21+11+5+1、21+11+7+1、21+11+7+5+1、21+12+1、21+12+5+1、21+12+7+1、21+12+7+5+1、21+14+1、21+14+5+1、21+14+7+1、21+14+7+5+1、21+14+11+1、21+14+11+5+1、21+14+11+7+1、21+14+11+7+5+1、21+14+12+1、21+14+12+5+1、21+14+12+7+1、21+14+12+7+5+1、21+15+1、21+15+5+1、21+15+7+1、21+15+7+5+1、21+15+11+1、21+15+11+5+1、21+15+11+7+1、21+15+11+7+5+1、21+15+12+1、21+15+12+5+1、21+15+12+7+1、21+15+12+7+5+1、
21+16+1、21+16+2+1、21+16+3+1、21+16+5+1、21+16+6+1、21+16+6+2+1、21+16+6+3+1、21+16+7+1、21+16+7+5+1、21+16+8+1、21+16+8+2+1、21+16+8+3+1、21+16+8+6+1、21+16+8+6+2+1、21+16+8+6+3+1、21+16+9+1、21+16+9+2+1、21+16+9+3+1、21+16+9+6+1、21+16+9+6+2+1、21+16+9+6+3+1、21+16+11+1、21+16+11+5+1、21+16+11+7+1、21+16+11+7+5+1、21+16+12+1、21+16+12+5+1、21+16+12+7+1、21+16+12+7+5+1、21+16+13+1、21+16+13+2+1、21+16+13+3+1、21+16+13+6+1、21+16+13+6+2+1、21+16+13+6+3+1、21+16+13+8+1、21+16+13+8+2+1、21+16+13+8+3+1、21+16+13+8+6+1、21+16+13+8+6+2+1、21+16+13+8+6+3+1、21+16+13+9+1、21+16+13+9+2+1、21+16+13+9+3+1、21+16+13+9+6+1、21+16+13+9+6+2+1、21+16+13+9+6+3+1、21+16+14+1、21+16+14+5+1、21+16+14+7+1、21+16+14+7+5+1、21+16+14+11+1、21+16+14+11+5+1、21+16+14+11+7+1、21+16+14+11+7+5+1、21+16+14+12+1、21+16+14+12+5+1、21+16+14+12+7+1、21+16+14+12+7+5+1、21+16+15+1、21+16+15+5+1、21+16+15+7+1、21+16+15+7+5+1、21+16+15+11+1、21+16+15+11+5+1、21+16+15
+11+7+1、21+16+15+11+7+5+1、21+16+15+12+1、21+16+15+12+5+1、21+16+15+12+7+1、21+16+15+12+7+5+1。
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-3)アルキル(特にメチル)、フルオロ又は(C1-4)アルコキシ-カルボニル(特にエトキシ-カルボニル)から独立に選択され[特に、そのような環Aは、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイルである。];又は、
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり[特に、そのような環は、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルである。];
R1は、
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;フェ
ニル、フェノキシ;(C3-6)シクロアルキル;又は、(C3-6)シクロアルコキシであって、任意で1個の環酸素を有し、任意で1個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、(C3-6)シクロアルコキシを表す。)[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、オキセタン-3-イル-オキシ-カルボニル、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、(3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。];
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル[特に2,4-ジクロロベンジル];又は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、n-ブチルオキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基R13-CO-X13は、ホルミル、アセチル、2-オキソ-エチルである。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。)[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチ
ル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イルメチル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];又は、
-- ベンジルオキシであって、ベンジルオキシのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表し、副態様において、R1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは先に定義したように置換され;
R2は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に6員のヘテロアリール;とりわけ、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(とりわけ分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において、特に1個の置換基により置換され)、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し;
R4は、
- (C1-4)アルキル(特にメチル);
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル);
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基は2-ジメチルアミノ-エチルである。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
--- (C1-4)アルキル(特にメチル);及び/又は、
--- 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニル
;
から独立に選択される。)[特に、そのような(C4-7)ヘテロシクリル-X41-基は、オキセタン-3-イル、1-メチル-ピロリジン-3-イル、2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル、2-モルフォリン-4-イル-エチル、1-tert-ブトキシ-カルボニル-ピペリジン-4-イル、ピペリジン-4-イルである。];
を表す。);
- -NR42aR42b(R42a及びR42bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか、又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、1個の(C1-3)アルキル(特にメチル)若しくは(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)により置換される。)[特に、そのような基-NR42aR42bは、(2-ヒドロキシエチル)-アミノ、(2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、(2-メトキシエチル)-アミノ、モルフォリン-4-イル、3-メトキシ-アゼチジニル又は4-メチル-ピペラジン-1-イルである。];又は、- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、-NR43aR43b(R43a及びR43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル(特に2-メトキシ-エチル)又はヒドロキシ-(C2-3)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。);[特に、そのような基-CO-R43は、メトキシカルボニル、カルバモイル、メチル-カルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイルである。];
を表す。)。
23+2、23+3、23+5、23+8+2、23+8+3、23+8+6、8、23+9+2、23+9+3、23+9+6、9、23+11+5、23+11、23+12+5、23+12、23+13+2、23+13+3、23+13+8+2、23+13+8+3、23+13+8+6、13+8、23+13+9+2、23+13+9+3、23+13+9+6、13+9、23+13、23+14+5、23+14+11+5、23+14+11、23+14+12+5、23+14+12、23+14、23+15+5、23+15+11+5、23+15+11、23+15+12+5、23+15+12、23+15、23+16+2、23+16+3、23+16+5、23+16+8+2、23+16+8+3、23+16+8+6、16+8、23+16+9+2、23+16+9+3、23+16+9+6、16+9、23+16+11+5、23+16+11、23+16+12+5、23+16+12、23+16+13+2、23+16+13+3、23+16+13+8+2、23+16+13+8+3、23+16+13+8+6、16+13+8、23+16+13+9+2、23+16+13+9+3、23+16+13+9+6、16+13+9、23+16+13、23+16+14+5、23+16+14+11+5、23+16+14+11、23+16+14+12+5、23+16+14+12、23+16+14、23+16+15+5、23+16+15+11+5、23+16+15+11、23+16+15+12+5、23+16+15+12、23+16+15、23+16、23+17+2、23+17+3、23+17+8+2、23+17+8+3、23+17+8+6、17+8、23+17+9+2、23+17+9+3、23+17+9+6、17+9、23+17+13+2、23+17+13+3、23+17+13+8+2、23+17+13+8+3、23+17+13+8+6、17+13+8、23+17+13+9+2、23+17+13+9+3、23+17+13+9+6、17+13+9、23+17+13、23+17+16+2
、23+17+16+3、23+17+16+5、23+17+16+8+2、23+17+16+8+3、23+17+16+8+6、17+16+8、23+17+16+9+2、23+17+16+9+3、23+17+16+9+6、17+16+9、23+17+16+11+5、23+17+16+11、23+17+16+12+5、23+17+16+12、23+17+16+13+2、23+17+16+13+3、23+17+16+13+8+2、23+17+16+13+8+3、23+17+16+13+8+6、17+16+13+8、23+17+16+13+9+2、23+17+16+13+9+3、23+17+16+13+9+6、17+16+13+9、23+17+16+13、23+17+16+14+5、23+17+16+14+11+5、23+17+16+14+11、23+17+16+14+12+5、23+17+16+14+12、23+17+16+14、23+17+16+15+5、23+17+16+15+11+5、23+17+16+15+11、23+17+16+15+12+5、23+17+16+15+12、23+17+16+15、23+17+16、23+17、23+19+5、23+19+11+5、23+19+11、23+19+12+5、23+19+12、23+19+14+5、23+19+14+11+5、23+19+14+11、23+19+14+12+5、23+19+14+12、23+19+14、23+19+15+5、23+19+15+11+5、23+19+15+11、23+19+15+12+5、23+19+15+12、23+19+15、
23+19+16+2、23+19+16+3、23+19+16+5、23+19+16+8+2、23+19+16+8+3、23+19+16+8+6、19+16+8、23+19+16+9+2、23+19+16+9+3、23+19+16+9+6、19+16+9、23+19+16+11+5、23+19+16+11、23+19+16+12+5、23+19+16+12、23+19+16+13+2、23+19+16+13+3、23+19+16+13+8+2、23+19+16+13+8+3、23+19+16+13+8+6、19+16+13+8、23+19+16+13+9+2、23+19+16+13+9+3、23+19+16+13+9+6、19+16+13+9、23+19+16+13、23+19+16+14+5、23+19+16+14+11+5、23+19+16+14+11、23+19+16+14+12+5、23+19+16+14+12、23+19+16+14、23+19+16+15+5、23+19+16+15+11+5、23+19+16+15+11、23+19+16+15+12+5、23+19+16+15+12、23+19+16+15、23+19+16、23+19、23+20+5、23+20+11+5、23+20+11、23+20+12+5、23+20+12、23+20+14+5、23+20+14+11+5、23+20+14+11、23+20+14+12+5、23+20+14+12、23+20+14、23+20+15+5、23+20+15+11+5、23+20+15+11、23+20+15+12+5、23+20+15+12、23+20+15、23+20+16+2、23+20+16+3、23+20+16+5、23+20+16+8+2、23+20+16+8+3、23+20+16+8+6、20+16+8、23+20+16+9+2、23+20+16+9+3、23+20+16+9+6、20+16+9、23+20+16+11+5、23+20+16+11、23+20+16+12+5、23+20+16+12、23+20+16+13+2、23+20+16+13+3、23+20+16+13+8+2、23+20+16+13+8+3、23+20+16+13+8+6、20+16+13+8、23+20+16+13+9+2、23+20+16+13+9+3、23+20+16+13+9+6、20+16+13+9、23+20+16+13、23+20+16+14+5、23+20+16+14+11+5、23+20+16+14+11、23+20+16+14+12+5、23+20+16+14+12、23+20+16+14、23+20+16+15+5、23+20+16+15+11+5、23+20+16+15+11、23+20+16+15+12+5、23+20+16+15+12、23+20+16+15、23+20+16、
23+20、23+21+5、23+21+11+5、23+21+11、23+21+12+5、23+21+12、23+21+14+5、23+21+14+11+5、23+21+14+11、23+21+14+12+5、23+21+14+12、23+21+14、23+21+15+5、23+21+15+11+5、23+21+15+11、23+21+15+12+5、23+21+15+12、23+21+15、23+21+16+2、23+21+16+3、23+21+16+5、23+21+16+8+2、23+21+16+8+3、23+21+16+8+6、21+16+8、23+21+16+9+2、23+21+16+9+3、23+21+16+9+6、21+16+9、23+21+16+11+5、23+21+16+11、23+21+16+12+5、23+21+16+12、23+21+16+13+2、23+21+16+13+3、23+21+16+13+8+2、23+21+16+13+8+3、23+21+16+13+8+6、21+16+13+8、23+21+16+13+9+2、23+21+16+13+9+3、23+21+16+13+9+6、21+16+13+9、23+21+16+13、23+21+16+14+5、23+21+16+14+11+5、23+21+16+14+11、23+21+16+14+12+5、23+21+16+14+12、23+21+16+14、23+21+16+15+5、23+21+16+15+11+5、23+21+16+15+11、23+21+16+15+12+5、23+21+16+15+12、23+21+16+15、23+21+16、23+21。
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-3)アルキル(特にメチル)、フルオロ又は(C1-4)アルコキシ-カルボニル(特にエトキシ-カルボニル)から独立に選択され[特に、そのような環Aは、
アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、4-メチル-ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、3-フルオロ-ピペリジン-1,4-ジイル、2-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-メチル-ピペリジン-1,4-ジイル、3-(エトキシカルボニル)-ピペリジン-1,4-ジイル、3,3-ジメチル-ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイルである。];又は、
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり[特に、そのような環は、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,5-ジイル、3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3,6-ジイルである。];
R1は、
- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;フェニル、フェノキシ;(C3-6)シクロアルキル;又は、(C3-6)シクロアルコキシであって、任意で1個の環酸素を有し、任意で1個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、(C3-6)シクロアルコキシを表す。)[特に、そのような基-CO-R11は、tert.-ブチル-カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、オキセタン-3-イル-オキシ-カルボニル、(3-メチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、(3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イル)-オキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロプロピルカルボニルである。];
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル[特に2,4-ジクロロベンジル];又は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)であって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、n-ブチルオキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特に、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル);
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル(特に1-メトキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X12-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(特に、そのような基R13-C
O-X13は、ホルミル、アセチル、2-オキソ-エチルである。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより置換される。)[特に、そのような基R14aR14bN-X14-は、アミノ、メチルアミノ-メチル、ジメチルアミノ-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[(2-ヒドロキシエチル)-エチルアミノ]-メチル、[(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-メチル、[(2-メトキシエチル)-メチルアミノ]-メチル、[ジ-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-メチル、(アゼチジン-1-イル)-メチル、(ピロリジン-1-イル)-メチル、(ピペリジン-1-イル)-メチル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イルメチル、(モルフォリン-4-イル)-メチル、2-(モルフォリン-4-イル)-エチル、3-(モルフォリン-4-イル)-プロピル、(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-メチル、1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル、(1-メチル-ピペラジン-4-イル)-メチル、(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-メチル、(4-メトキシピペリジン-1-イル)-メチル、(3-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-メチル、(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メチルである。];又は、
-- ベンジルオキシであって、ベンジルオキシのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル);
を表し、副態様において、R1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは先に定義したように置換され;
R2は、フェニル又は6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該フェニル又は6員のヘテロアリールは、独立に、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。)[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシである。];
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表し[R3は水素を表す。];R4は、
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル(特に、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル);
-- オキセタン-3-イル;
-- 2,2-ジメチル-ジオキソラン-4-イル-メチル;
を表す。);又は、
- (2-ヒドロキシエチル)-メチル-アミノ、モルフォリン-4-イル又は3-メトキシ-アゼチジニル;
を表し、副態様において、R4は、先に定義したO-R41を表し;特に、R4は(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)。
24、24+2、24+3、24+5、24+8+2、24+8+3、24+8、24+9+2、24+9+3、24+9、24+11+5、24+11、24+12+5、24+12、24+15+5、24+15+11+5、24+15+11、24+15+12+5、24+15+12、24+15、24+16+2、24+16+3、24+16+5、24+16+8+2、24+16+8+3、24+16+8、24+16+9+2、24+16+9+3、24+16+9、24+16+11+5、24+16+11、24+16+12+5、24+16+12、24+16+15+5、24+16+15+11+5、24+16+15+11、24+16+15+12+5、24+16+15+12、24+16+15、24+16、24+21+5、24+21+11+5、24+21+11、24+21+12+5、24+21+12、24+21+15+5、24+21+15+11+5、24+21+15+11、24+21+15+12+5、24+21+15+12、24+21+15、24+21+16+2、24+21+16+3、24+21+16+5、24+21+16+8+2、24+21+16+8+3、24+21+16+8、24+21+16+9+2、24+21+16+9+3、24+21+16+9、24+21+16+11+5、24+21+16+11、24+21+16+12+5、24+21+16+12、24+21+16+15+5、24+21+16+15+11+5、24+21+16+15+11、24+21+16+15+12+5、24+21+16+15+12、24+21+16+15、24+21+16、24+21。
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-(2,6-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-7-d;
4-メトキシ-1-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)
-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-シクロプロピル-5-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステル;
1-[1-(5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(5-シクロプロピル-2,4-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
1-((R)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
1-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-((R)-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジメトキシ-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メ
トキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
(R)-3-[7-メトキシ-2-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 ブチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 フェニルエステル;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 オキセタン-3-イルエステル;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベ
ンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メトキシ-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾアルデヒド;
4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[(R)-1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[(R)-1-(2,4,5-トリメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アセチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フ
ェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(6-クロロ-4-メトキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 メチルエステル;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 メチルアミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 アミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-ヒドロキシメチル-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチルアミノメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[6-メトキシ-8-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-プリン-9-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[6-メトキシ-7-(2-メトキシ-ベンジル)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-プリン-9-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-ジメチルアミノメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アゼチジン-1-イルメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-[1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]
-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
(3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-アセトアルデヒド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-モルフォリン-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-6-フルオロ-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-{[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-ト
リフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-{[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-{2-フルオロ-6-[(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-メチル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル-ピペリジン-1-イル}-ベンゾアルデヒド;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-メトキシ-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アミノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(4,5-ジクロロ-ピリダジン-3-イル)-ピロリジン-3-イ
ル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-ピリダジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-モルフォリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-モルフォリン-4-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-{2-フルオロ-6-[1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
3-(6-クロロ-4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メチル-ピリダジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[2-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1
,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
6-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(3R*,4S*)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(3R*,4S*)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(3R*,4R*)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(3R*,4R*)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{(R)-1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]
-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
3-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[3-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2,4-ジフルオロ-6-イソプロポキシ-ベンジル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロプロピル-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロブトキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(3’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(3’-フルオロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’,4’-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミ
ダゾール-2-オン;
1-[1-(2-シクロブトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{1-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-ブトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(4’-フルオロ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-カルボニトリル;
4-メトキシ-1-(4’-メトキシ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’,4’-ジメトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[1-(4-メトキシ-6-メチル-ピリミジン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;又は、
1-[1-(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
又は、その薬学的に許容される塩。
- 血管性疾患又は障害、
- 血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
- 免疫複合体(IC)疾患又は障害、
- 神経変性疾患又は障害、
- 補体関連炎症性疾患又は障害、
- 水疱性疾患又は障害、
- 虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
- 炎症性腸疾患又は障害、
- 自己免疫疾患又は障害、又は、上記に加えて、
- 癌。
- 特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(特に気管支喘息)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群(MODS)、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎/膜性糸球体腎炎、ベルジェ病(Berger’s disease)(IgA腎症)及びC3腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のC5aレベルの上昇及び/又はC5aRの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害;
並びに
- 凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群(DIC)、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症
、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障;
である。
- 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症の有害な結果の予防又は治療;
- 白血球及び血小板活性化の増大(及びその組織への浸潤)の予防又は治療;
- 中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、(蛇毒によるショック等の)中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。)の予防又は治療(特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療);
- インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療;
- 心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防/低減;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療;
- 心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防/低減;
に有用である可能性がある。
炎及び心虚血を含む。
a) 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤又はブロッキング抗体(例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、イコチニブ(Icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、パニツムマブ(Panitumumab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab)及びセツキシマブ(Cetuximab));
b) RAS/RAF/MEK経路阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、トラメチニブ(Trametinib)(GSK1120212)、コビメチニブ(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、ビニメチニブ(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、セリメチニブ(Selumetinib)(AZD6244));
c) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
d) 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ(Bevacuzimab)(アバスチン(Avastin))、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ソラフェニブ(Sorafenib)又はアキシチニブ(Axitinib)等のVEGFシグナル伝達阻害剤;
e) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば:ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK-3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210;REGN2810、BGBA317等の抗PD1抗体;AMP-224等のPD-1を標的とする融合タンパク質;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS-936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、tremelimumab等の抗CTLA-4抗体;BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321等の抗リンパ球-活性化遺伝子3(LAG-3)抗体;MBG453等の抗T細胞免疫グロブリン ムチン-3(TIM-3)抗体;BMS-663513/urelumab、PF-05082566等の抗CD137/4-1BB抗体;RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)等の抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)抗体(anti T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains(TIGIT)antibodies);
f) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法(例えば、gp100ペプチド又はMAGE-A3ペプチドを用いた);
g) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms-関連チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様受容体増強GM-CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾
された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
h) キメラ抗原受容体(CAR)改変T-細胞(例えばCTL019)を含むT細胞ベース養子免疫療法;
i) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン15);
j) Toll-様受容体(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、グルコピラノシル脂質A、CpGオリゴデオキシヌクレオチド);
k) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
l) インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤(例えば、RG6078/NLG919/GDC-0919;lndoximod/1MT(1-メチルトリプトファン)、INCB024360/Epacadostat、PF-06840003(EOS200271)、F001287);
m) T細胞共刺激受容体の活性化剤(例えば、抗OX40/CD134(RG7888(MOXR0916)、9B12;MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562等)(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)、抗OX40-リガンド/CD252;(TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(Dacetuzumab(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40等の)抗CD40(TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40-リガンド抗体;Varlilumab等の抗CD27抗体);
n) 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにT-細胞表面マーカーに結合する分子(例えば、CEA及びCD3を標的とするRG7802)又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody mimetic proteins)(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed ankyrin repeat proteins)(DARPINS))、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330);
o) コロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、Emactuzumab(RG7155)、Cabiralizumab(FPA-008)、PLX3397);
p) キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)に対する抗体(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015))等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤;
q) アデノシン受容体又は、ATPをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼCD39及びCD73を標的とする薬剤(例えば、MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509;CPI-444(アデノシンA2a受容体アンタゴニスト)。
は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、又は、自己免疫疾患又は障害を有する対象における;又は、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症又は炎症;白血球及び血小板活性化の増大(及びその組織への浸潤);中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、(蛇毒によるショック等の)中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。);インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性増大;又は、心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減を有する対象における]補体活性化の結果を(特に、自然細胞を活性化することにより)調節(特に下方制御)する方法に関する。疑義を避けるために、「補体活性化を調節する」という用語は、特に自然細胞を活性化することにより、免疫応答の増幅を下方制御すること/減少させること、及び、細胞殺減膜侵襲複合体(cell-killing membrane attack complex)の活性化を下方制御すること/減少させることと理解される。
式(I)、(II)及び(III)の化合物は、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、環A、R1、R1a、R14a、R14b、X14、R2、R2a、X21、R3、R4、R41、R41a、R41b、X41、R42a、R42b、R43a、R43bは、式(I)、(II)及び(III)の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、当該包括的な基、環A、R1、R1a、R14a、R14b、X14、R2、R2a、X21、R3、R4、R41、R41a、R41b、X41、R42a、R42b、R43a、R43bは、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基(PG)の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
5℃の間の温度にて、CDI等の適切なカルボニル転移試薬で処理することにより、構造A-2のジアミンを環化することにより製造することができる(スキームA、工程c)。
obu条件を用いて遂行することができる(スキームB、工程d)。
しくは6員のヘテロアリールを表す、構造Icの化合物は、CsF又はK2CO3等の適切な塩基の存在下における、Xがフッ素又は塩素を表し、R1が、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換された適切なフェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表す、構造R1-Xの活性化ハライドに対する、構造C-1のアミンの芳香族求核置換、及び、DMSO等の適切な溶媒中、60℃から110℃の間の温度における加熱により製造することができる(スキームC、工程b)。
リガンドで処理することによる、式C-2のハライドの式BB-4のアミンとのBuchwald-Hartwigクロスカップリング、及び、ジオキサン等の適切な溶媒中における、80℃付近の温度での加熱により製造することができる。これらの条件を用いることにより、環状尿素を形成する連続的な環化が起こり、式Iagの化合物を与えた(スキームC、工程d)。
構造Idの化合物は、MeOH等の適切な溶媒の存在下、マイクロ波条件下、120℃付近の温度において、トルエン-4-スルホン酸等の適切な酸で処理することによって、R1が、ホルミル基で置換された5又は6員のヘテロアリールを表す、式Ib又はIcの化合物を脱カルボニル化することにより製造することができる(スキームD、工程a)。
ルキルを表す。);又は、(C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニルから独立に選択される。)を表す構造Ikの化合物は、K2CO3等の適切な塩基の存在下、R41-W(Wは塩素又は臭素を表す。)等の適切なハライドで処理することによって、X及びZがCHを表し、R4がヒドロキシルを表す式ljの化合物をアルキル化し、DMSO等の適切な溶媒中、50から105℃の間の温度にて、rxnを行うことにより製造することができる(スキームD、工程b)。
トキシ)又はジメチルアミノにより任意に置換される。)を表す構造Iaeの化合物は、以下の2工程の手順により製造することができる:(i) R1が1-ヒドロキシ-(C2-C3)-アルキル置換フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表す式Inの化合物を、DCM等の適切な溶媒の存在下、RT付近の温度にて、SOCl2等の塩素化試薬で処理することによる塩素化、(ii) 続く、TEA等の塩基、及び、DCM等の適切な溶媒の存在下、0℃からRTの間の温度における、式R14aR14bNHのアミン(R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意に有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、1個の(C1-4)アルキル(特にメチル)、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)又はジメチルアミノにより任意に置換される。)による求核置換(スキームD、工程e)。
した通りである。)の芳香族求核置換、及び、DMSO等の適切な溶媒中における、50付近の温度での加熱により製造することができる(スキームD、工程g)。
を用いた触媒的水素化(又は、それぞれ重水素化)によって、1個の水素原子により(又は、それぞれ1個の重水素原子により)置き換えることができる。この変換により構造Irの化合物が得られる。例えばギ酸アンモニウムを用いた触媒的移動水素化条件が代替的手順となり得る(スキームE、工程a)。
ル、(C3-6)シクロアルキル又は(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキルを表す。)、及び、例えば(シアノメチレン)トリアルキルホスホラン試薬で処理することによって、Mitsunobu条件を使用することにより遂行することができる(スキームF、工程b)。続いて、場合によっては、置換基R15上の保護基は、標準的脱保護条件により開裂することができ、構造Iajの化合物を与える。THF中、RT付近の温度にて、例えばTBAFで処理することにより、TBDMS保護アルコールの脱保護を行うことができる。
を表す。)の活性化ハライドに対する、構造G-1のアミンの芳香族求核置換、及び、DMSO等の適切な溶媒中、60℃から110℃の間の温度における加熱により製造することができる(スキームG、工程a)。
化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。特定の絶対配置を有するものと明示的に示されていない場合には、キラルな実施例化合物又は中間体は、たとえ対応する実施例化合物名又は前駆体名の前にracの言及がなくても、一般に2種のエナンチオマーのラセミ体混合物として製造される。相対配置は例えば(R*,R*)のように示され、これは、2つの各絶対配置が(R,R)又は(S,S)のいずれかであることを意味し;同様に、(R*,S*)は、(R,S)又は(S,R)のいずれかの相対配置を示す。
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC-MSデータ(保持時間tRはminで示す。)及び/又はNMRで特徴付ける。
Dionex HPG-3200RSバイナリポンプ、Thermo MSQ Plus
MS検出器及びDionex DAD-3000RS PDA検出器を備えたDionex Ultimate 3000システム。
500MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及び5mm DCH
cryoprobeを備えたBruker Avance HD分光計、又は、400MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及びBBO 5mm プローブヘッドを備えたBruker Avance II分光計。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率(ppm)で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ(H)2.49ppmであり、クロロホルムに関してはδ(H)7.24ppmである。略語s、d、t、q及びmは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項をそれぞれ意味し、brは広域を意味する。結合定数
JはHzで報告される。
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又はprep.LC-MSにより精製した。
カラムクロマトグラフィー(CC)は、Biotageの充填済みカートリッジ(SNAP Ultra(登録商標)、SNAP KP-SIL(登録商標)、SNAP KP-NH(登録商標)、lsolute(登録商標) Silica II又はlsolute(登録商標) NH2)を用いて行った。
Gilson LH215オートサンプラー、Dionex SRD-3200脱ガス器、Dionex ISO-3100Aメイクアップポンプ、Dionex DAD-3000 DAD検出器及びThermo MSQ Plus Single Quadrupole MS検出器を備えたGilson 333/334 Prep-Scale HPLCポンプ。流速:75mL/min。検出:UV/Vis及び/又はMS。
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のHCOOHを含むH2O、B=MeCN
塩基性:溶出液:A=0.125%のNH4OHを含むH2O、B=MeCN
高親油性勾配:4分に渡り50%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
親油性勾配:4分に渡り30%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
通常勾配:4分に渡り20%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
極性勾配:4分に渡り10%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
高極性勾配:3分に渡り5%Bから50%Bへ、次いで1分に渡り50%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
anh. 無水
aq. 水溶液
BINAP ラセミ体2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
BrettPhos 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル
BrettPhosプレ触媒 クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
CPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDCM ジクロロメタン
ジオキサン 1,4-ジオキサン
DIPEA ジイソプロピル-エチルアミン、Huenig塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMA ジメチルアセタミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMP Dess Martin ペルヨージナン
DMSO ジメチルスルフォキシド
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
g グラム
h 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
Hept ヘプタン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
min 分
mmol ミリモル
MS 質量分析法
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaOMe ナトリウムメトキシド
NBS N-ブロモスクシンイミド
n-BuOH n-ブタノール
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
org. 有機
ON 一晩
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEPPSI-Ipr [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
prep. 分取用
rac ラセミ体
RT 室温
RuPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル
RuPhosプレ触媒 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
rxn 反応
sat. 飽和
SEM [2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
soln. 溶液
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
t-BuOH tert-ブタノール
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
4-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン(BB-2-1)の合成
4-クロロ-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0g、5.7mmol)及び炭酸銀(1.9g、6.9mmol)のヘキサン(17mL)中の懸濁液に、MeI(0.72mL、11.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃に1h加熱し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAcを用いてCCにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た。LC-MS:tR=0.82min、1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:8.41(d、J=5.6Hz、1H)、7.50(d、J=5.6Hz、1H)、4.02(s、3H)。
4-クロロ-3-ニトロ-2-ピリドン(1.0g、5.7mmol)及びK2CO3(1.6g、11.5mmol)のDMA(5mL)中の懸濁液に、MeI(0.72mL、11.5mmol)を添加した。反応混合物を45℃に加熱し、1h撹拌した。それをH2Oでクエンチし、HClの25%水溶液でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。LC-MS:tR=0.60min;[M+H]+:189.15、1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:8.10(d、J=7.4Hz、1H)、6.70(d、J=7.4Hz、1H)、3.55(s、3H)。
4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(2.0g、10.2mmol)のanh.MeOH(37mL)中の懸濁液を0℃に冷却し、NaOMe(579mg、10.2mmol)を10minにわたって少しずつ添加した。反応混合物を30min撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.75min、1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:8.93(s、1H)、4.14(s、3H)。
3-ブロモメチル-2-トリフルオロメチル-ピリジン(BB-3-1)及び2-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ピラジン(BB-3-5)の合成
メチル-ヘテロアレーン(1eq)のクロロベンゼン(4mL/mmol)中の懸濁液を、50℃に加熱し、NBS(1.3eq)を50℃で滴下により加えた。フラスコをアルゴンでパージし、AIBN(0.1eq)を一度に添加した。反応混合物を80℃に加熱し、5h撹拌した(表1参照)。RTに冷ました後、混合物をEt2Oで希釈し、HClの1M水溶液で洗浄した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-メタノール(419mg、2.3mmol)のDCM(7mL)中の溶液に、SOCl2(0.84mL、11.6mmol)を添加した。反応混合物をRTにて1h撹拌し、Na2CO3の10%水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.79min、[M+MeCN+H]+:237.05、1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:9.00(s、1H)、8.86(dd、J1=0.5Hz、J2=5.1Hz、1H)、7.81(d、J=5.1Hz、1H)、4.95(s、2H)。
適切なメチルピリジン(1eq)を、臭素の酢酸(1mL/mmol)中の1M溶液中に溶解し、溶液を、RTにてON、次いで80℃で6h撹拌した(表2参照)。混合物をNaOHの1M水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の二臭化生成物をTHF(4mL/mmol)中に溶解し、DIPEA(1.05eq)及び亜リン酸ジエチル(1.05eq)を0℃にて順次添加した。混合物を、0℃で10min、次いでRTにてON撹拌した。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、NH4Clの飽和水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
カルボン酸(1eq)のanh.THF(5mL/mmol)中の懸濁液に、-10℃にて、4-メチルモルフォリン(1.8eq)及びクロロギ酸エチル(1.5eq)を添加した。混合物を-10℃で30min撹拌し、NaBH4(3eq)を一度に添加した。それを0℃に温め、MeOH(3mL/mmol)を滴下により加えた(表3参照)。反応混合物を、0℃にて1h、次いでRTにて1h撹拌した。それを水でクエンチし、HClの1M水溶液でpH4になるまで酸性化し、n-BuOHで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルコール(1eq)のDCM(5mL/mmol)中の溶液に、SOCl2(1.5~2.5eq)を0℃にて添加した。反応混合物をRTにて2h撹拌し(表4参照)、EtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をNaHCO3の飽和水溶液(1x)及び塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
メチル 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボキシレート(550mg、2.66mmol)のanh.THF(13mL)中の溶液に、0℃にて、NaOMeのMeOH中の25%溶液(0.638mL、2.79mmol)を滴下により加えた。反応混合物をRTにてON撹拌し、HClの1M水溶液上に注いだ。溶液をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.54min、[M+H]+:203.14。
6-クロロ-4-メトキシ-ピリダジン-3-カルボン酸 メチルエステル(120mg、0.592mmol)のanh.EtOH(4.7mL)中の溶液に、CaCl2(20mg、0.178mmol)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(56mg、1.48mmol)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて1.5h、次いでRTにて30min撹拌した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発により除いた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した(2x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。LC-MS:tR=0.40min、[M+H]+:175.20。
(6-クロロ-4-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-メタノール(73mg、0.393mmol)のDCM(1.97mL)中の溶液に、SOCl2(0.043mL、0.59mmol)を0℃にて添加した。反応混合物をRTにて2h撹拌し、EtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をNaHCO3の飽和水溶液(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。LC-MS:tR=0.63min、[M+H]+:193.13。
工程A: 6-クロロ-4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-カルボン酸 イソプロピルエステル
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸 メチルエステル(500mg、2.42mmol)のanh.THF(12mL)中の溶液に、0℃にて、リチウムイソプロポキシドのTHF中の2M溶液(1.27mL、2.54mmol)を滴下により加えた。反
応混合物を0℃で30min撹拌し、HClの1M水溶液上に注いだ。水溶液をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.82min、[M+H]+:259.12。
6-クロロ-4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-カルボン酸 イソプロピルエステル(80mg、0.309mmol)のanh.EtOH(4.6mL)中の溶液に、CaCl2(10mg、0.093mmol)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(29mg、0.773mmol)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて30min、次いでRTにて1h min撹拌した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発により除いた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した(2x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。LC-MS:tR=0.55min、[M+H]+:203.14。
工程A: エステル化
カルボン酸(1eq)のanh.MeOH(4mL/mmol)中の溶液に、AcCl(3eq)を添加し、反応混合物を80℃で2.5h撹拌した(表5参照)。MeOHを蒸発により除き、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とEtOAcの間で分画した。有機相をNa2CO3の10%水溶液(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
オーヴン乾燥したフラスコに、3-クロロピラジン-2-カルボン酸 エチルエステル(500mg、2.63mmol)、PEPPSI-IPr(18mg、0.026mmol)及びCPhos(12mg、0.026mmol)を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し(3x)、トルエン(5mL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、2-プロピル亜鉛ブロミド(2-propyl zinc bromide)のTHF中の0.5M溶液(6.83mL、3.41mmol)を滴下により加えた。反応混合物をRTにて72h撹拌し、半飽和塩水とDCMの間で分画した。有機相をMgSO4上
で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.74min、[M+H]+:195.18。
メチル 2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(200mg、1.01mmol)及び2-プロパノール(0.116mL、1.51mmol)のトルエン(1.5mL)中の溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液(2.02mL、2.02mmol)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、2h撹拌した。それを水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.89min、[M+H]+:231.10。
メチル又はエチルエステル(1eq)のanh.THF(4.5~7mL/mmol)中の溶液に、0℃にて、LiAlH4のTHF中の2.4M溶液(1eq)を滴下により加えた。反応混合物を0℃で1.5h撹拌し(表6参照)、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要に応じて、粗製物をEtOAcを用いてCCにより精製した。
工程A: 芳香族求核置換
適切なアミン(1eq)及び適切なフルオロアレーン(1.1eq)のDMSO(0.9mL/mmol)中の溶液に、K2CO3(2eq)を添加し、混合物を105℃に加熱し、18h撹拌した(表7参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を水(5x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体BB-4A(1eq)のanh.MeOH(2mL/mmol)中の懸濁液を、0℃に冷却し、NaBH4(1.3~1.5eq)を0℃にて少しずつ添加した(表8参照)。反応混合物を0℃で1h撹拌して、反応を完了させた。それを、0℃にて水を滴下により加えることにより注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体BB-4B(1eq)及びTEA(1.5eq)のDCM(0.5mL/mmol)中の溶液を、0℃に冷却し、0℃にてAcCl(1.5eq)を滴下により加えた(表9参照)。反応混合物を0℃で1h撹拌して、反応を完了させた。それをDCMで希釈し、クエン酸の10%溶液で(2x)、NaHCO3の飽和溶液で(2x)、及び塩水で(1x)洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-4C(1eq)を、MeOH(6mL/mmol)とEtOAc(2mL/mmol)の混合物に溶解し、フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.08eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で3h撹拌し(表10参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体BB-4D又はBB-4A(1eq)のDCM(4mL/mmol)中の溶液に、TFA(1mL/mmol)を滴下により添加し、反応混合物をRTにて1h~18h撹拌した(表11参照)。それをNaOHの1M溶液でpH12-13になるまで塩基性化し、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
工程A: Buchwald Hartwig
適切なアミンG-1(1eq)、適切なハライド(1.2eq)及びナトリウムtert-ブトキシド(2eq)のトルエン(3mL/mmol)中の混合物に、N2下で、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した(表12参照)。反応混合物をN2でフラッシュし、封止したバイアル内で100℃に加熱し、24h撹拌した。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ケタール中間体G-2(1eq)のanh.THF(3mL/mmol)中の溶液に、HClの1M水溶液(2mL/mmol)をRTにおいて添加した(表13参照)。反応混合物を70℃に加熱し、24h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ケトン中間体G-3(1eq)のジオキサン(9.1mL/mmol)中の溶液に、NH4OHの25%水溶液(38eq)及びH2O(0.35mL/mmol)を添加した。
フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.06eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を水素雰囲気下で24h撹拌し(表14参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをジオキサン及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
炭酸 3-メチル-オキセタン-3-イルエステル ペンタフルオロフェニルエステル(BB-8-1)、炭酸 オキセタン-3-イルエステル ペンタフルオロフェニルエステル(BB-8-2)及び炭酸 ペンタフルオロフェニルエステル 3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルエステル(BB-8-3)の合成
適切なアルコール(1eq)及び炭酸 ビス(ペンタフルオロフェニル)(1.2eq)のMeCN(0.55mL/mmol)中の溶液を、0℃に冷却し、Et3N(3.2eq)を滴下により加えた。反応混合物をON撹拌し、温度をRTとした(表15参照)。混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
CDI(1228mg、7.34mmol)を、イソ酪酸ヒドラジド(500mg、4.9mmol)のanh.ジオキサン(21mL)中の溶液に添加し、反応混合物を85℃で加熱し、ON撹拌した。ジオキサンを蒸発により除き、残渣を水とEtOAcの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.49min、[M+MeCN+H]+:170.27。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ:12.05(m、1H)、2.86(m、1H)、1.19(d、J=6.9Hz、6H)。
3,4-ジクロロ-2-メチルピリジン(228mg、1.3mmol)のMeOH(6.7mL)中の溶液に、NaOMeのMeOH中の25%溶液(3.5mL、15.3mmol)を添加し、溶液を65℃に18h加熱した。それをDCMと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得る。LC-MS:tR=0.38min、[M+H]+:158.43。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:8.28(d、J=5.6Hz、1H)、7.07(d、J=5.7Hz、1H)、3.92(s、3H)、2.51(s、3H)。
工程A(臭素化): 3-ブロモ-5-メトキシピリジン-4-アミン
4-アミノ-3-メトキシピリジン(905mg、7mmol)のMeCN(20mL)中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(1384mg、7.7mmol)を添加し、溶液をRTにて1h撹拌した。それをNa2S2O3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3の飽和水溶液(5x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得る。LC-MS:tR=0.38min、[M+H]+:203.17。1H NMR(500MHz、DMSO) δ:7.98(s、1H)、7.89(s、1H)、5.87(s、2H)、3.86(s、4H)。
3-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン-4-イルアミン(1140mg、5.61mmol)及び2,6-ルチジン(1.33mL、11.20mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、クロロギ酸メチル(0.482mL、6.18mmol)のDCM(5mL)中の溶液を0℃にて滴下により加えた。反応混合物をRTに温め、18h撹拌した。追加量の2,6-ルチジン(2.67mL、22.5mmol)及びクロロギ酸メチル(0.876mL、11.2mmol)を0℃にて添加し、反応混合物をRTにて1h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(2x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。LC-MS:tR=0.62min、[M+H]+:261.14、1H NMR(400MHz、DMSO) δ:9.23(s、1H)、8.40(s、1H)、8.39(s、1H)、3.91(s、3H)、3.63(s、3H)。
1-フルオロ/クロロ-2-ニトロ-(ヘテロ)アレーン(BB-2、1eq)及びBo
c-保護ジアミン(BB-1、1~1.2eq)のDMSO(1.5mL/mmol)中の溶液に、DIPEA(2eq)を添加し、溶液を記載した温度にて記載した時間の間加熱した(表16参照)。反応混合物をEtOAcと水の間で分画した。有機相を水(4x)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体A-1(1eq)のEtOAc(3~3.3mL/mmol)中の溶液に、~50%の水を含む10%Pd/C(0.01~0.05eq)を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した(表17参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体A-2(1eq)のMeCN(3.7mL/mmol)中の溶液に、CDI(1.2eq)を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表18参照)。溶媒を蒸発により除き、残渣をEtOAc又はDCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(K2CO3/DMF)
中間体A-3(1eq)のanh.DMF(3.5~6mL/mmol)中の溶液に、K2CO3(3eq)をRTにおいて、次いで反応物質BB-3(1.1~2eq)を0℃にて添加した。反応混合物をRTにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表19参照)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、Hept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより、又は、Hept/EtOAc 1/1の混合物中での粉砕及びろ過により精製した。
中間体A-3(1eq)のanh.THF(3mL/mmol)中の溶液に、NaH(2eq、鉱油中の60%分散液として)をRTにおいて、次いでBB-3(1.2eq)を添加した。溶解性の点から必要な場合には、anh.DMF(0.1~2mL/mmol
)の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表19参照)、NaHCO3の飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
BB-6(1eq)とBB-5(8.3eq)のDIPEA(2eq)中の混合物を180℃に加熱し、記載した温度にて撹拌した(表20参照)。それをDCMと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体B-1(1eq)及び亜鉛末(10eq)のMeOH(10mL/mmol)中の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(10eq)を0℃にて添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表21参照)、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体B-3(1eq)及びBB-7(1.5eq)のトルエン(6.8mL/mmol)中の溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表23参照)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要に応じて、prep.LC-MS法1による追加の精製を行うことができる。
中間体Ia(1eq)のDCM(2~10mL/mmol)中の溶液に、TFA(1.5~5mL/mmol)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表24参照)。それを、NaOHの1M溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(Buchwald-Hartwig)
C-1(1eq)、BB-8(1.3eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)のトルエン(3~10mL/mmol)中の混合物に、N2下で、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、記載した温度において加熱し、記載した時間の間撹拌した(表25参照)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。必要に応じて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
C-1(1eq)のTHF(10mL/mmol)中の溶液に、BB-8(3eq)を添加し、反応混合物を1hの間撹拌した。AcOH(1.1eq)及びNaBH(OAc)3(3eq)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表25参照)。それをNaOHの1M水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合
わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(標準SNAr/CsF)
C-1(1eq)及びBB-8(1~1.1eq)のDMSO(3mL/mmol)中の溶液にCsF(2eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し(表26参照)、EtOAcと水の間で分画した。有機相を、水(3x)で、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
C-1(1eq)、BB-8(1.5eq)及びDIPEA(3eq)をanh.DMF(5mL/mmol)中に溶解し、混合物をRTにて5min撹拌した。PyBOP(1.8eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間さらに撹拌した(表26参照)。それをEtOAcとKHSO4の5%水溶液の間で分画し、有機相をNaHCO3の飽和水溶液(2x)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
手順は方法Aと同様であり、CsFをK2CO3(2eq)で置き換える。
手順は方法Bと同様であるが、得られた開環形生成物にさらに下記のように脱水環化を行った:
開環形生成物(1eq)をanh.THF中に溶解し、Burgess試薬(2.5eq
)をRTにおいて少しずつ添加した(表26参照)。反応混合物を、マイクロ波条件下で150℃で30min撹拌し、EtOAcとH2Oの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Ic(1eq)のMeOH(8mL/mmol)中の溶液に、トルエン-4-スルホン酸一水和物(0.2eq)を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下において、120℃で記載した時間の間加熱した(表27参照)。それを真空下で濃縮し、EtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Id(1eq)のTHF(4.5mL/mmol)中の溶液に、NCS(1.4eq)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表28参照)。それをEtOAcと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Ic(1eq)のDMF(0.5mL)の混合物中の溶液に、撹拌下、トルエン-4-スルホン酸一水和物(0.13eq)及び4-トルエンスルホニルヒドラジド(1.3eq)、次いでスルホラン(0.5mL)を添加した(表29参照)。混合物を100℃で1h撹拌し、RTに冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4eq)を少しずつ添加し、混合物を100℃で24h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法3を用いてprep.LC-MSにより精製した。
C-1(1eq)及びTEA(3eq)の記載した溶媒(5mL/mmol)中の溶液に(参照)、0℃にて、クロロギ酸アルキル又は炭酸 ペンタフルオロフェニルBB-8(1.2eq)を添加した。反応混合物をRTに温まるようにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表30参照)。それをDCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOH又はHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。必要に応じて、方法2、3又は6を用いたprep.LC-MSにより第2の精製を行うことができる。
C-1(1eq)及びTEA(3eq)のDCM(5mL/mmol)中の溶液に、0℃にて、酸クロリドBB-8(1~1.2eq)を添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌し(表31参照)、DCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)
C-1(1eq)の、DCM(25mL/mmol)とMeOH(50mL/mmol)の混合物中の溶液に、AcOH(1.2eq)及びアルデヒドBB-8(1.3eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.4eq)を少しずつ添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表32参照)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
C-1(1eq)のMeOH(5mL/mmol)中の溶液に、BB-8(1.1eq)を添加し、反応混合物を15min撹拌した。トリエチルシラン(2eq)及び塩化インジウム(III)(0.3eq)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表32参照)。それをK2CO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法6を用いてprep.LC-MSにより精製した。
C-1(1eq)のMeCN(5mL/mmol)中の溶液に、K2CO3(4eq)及びBB-8(5eq)を添加し、反応混合物を65℃にて記載した時間の間撹拌した(表32参照)。それをEtOAcと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(BBr3を用いたメチルエ-テルの開裂)
Ib(1eq)のDCM(4mL/mmol)中の溶液に、0℃にて、BBr3のDCM中の1M溶液(3eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した(表33参照)。混合物を冷却したH2Oでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Ib(1eq)のDCM(20~35mL/mmol)中の溶液に、-10℃にて、BBr3のDCM中の1M溶液(2eq)を滴下により加えた。反応混合物を、-10℃にて30min撹拌し、RTに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した(表33参照)。混合物を冷却したH2Oでクエンチし、NaHCO3の飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
Ij(1eq)のDMSO(10mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、K2CO3(2eq)、次いで対応するハライド(1.1eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表34参照)。それをEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相を水(3x)及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより、又は、方法3を用いてprep.LC-MSにより精製した。
Ie(1eq)、ボロン種(3eq)及びK2CO3(5eq)のジオキサン(4mL/mmol)中の混合物に、N2下、PEPPSI-IPr(0.1eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した(表35参照)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。必要に応じて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
Ic(1eq)のMeOH(4mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、0℃にて、NaBH4(2eq)を少しずつ添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌し(表36参照)、H2Oでクエンチした。それをDCMで抽出し(3x)、合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Ic(1eq)のTHF(20mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、0℃にて、アルゴン下、MeMgBrのEt2O中の3M溶液(2eq)を滴下により加えた。反応混合物を、記載した時間の間撹拌し(表37参照)、温度をRTとした。混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
In(1eq)のDCM(3mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、DMPのDCM中の15%溶液(1.5eq)を添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表38参照)。混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体C-3(1eq)のMeOH(18.7mL/mmol)中の懸濁液に、Zn末(10eq)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。ギ酸アンモニウム(10eq)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表41参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
C-5(1eq)のDMSO(1.5mL/mmol)中の溶液に、K2CO3(2eq)及びBB-8(1.2eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し(表44参照)、DCMと水の間で分画した。有機相を、水で(3x)、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体C-6(1eq)及びBB-3(1~1.5eq)のトルエン(3.4~6.8mL/mmol)中の溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表45参照)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要に応じて、方法1又は2を用いたprep.LC-MSによる追加の精製を行うことができる。
方法A
中間体Iq(1eq)のEtOH(5~12mL/mmol)中の溶液に、ギ酸アンモニウム(2eq)及び~50%の水を含む10%Pd/C(0.05eq)を添加し、反応混合物を、記載した時間の間65℃に加熱した(表46参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をEtOAc/MeOH又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体Iq(1eq)の、EtOAc(65mL/mmol)とMeOH(89mL/mmol)の混合物中の溶液に、~50%の水を含む10%Pd/C(0.1eq)を添加し、反応混合物を重水素の気圧下で記載した時間の間水素化した(表46参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体Iq(1eq)の、THF/MeOH/水の1/1/1混合物(9mL/mmol)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(4eq)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表47参照)。それを水で希釈し、Et2Oで抽出した(3x)。水相をHClの1M溶液でpH2-3まで酸性化し、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
式E-1の酸(1eq)のDMF(4mL/mmol)中の溶液に、DIPEA(3eq)及びHATU(1eq)を添加した。反応混合物をRTにて5min撹拌し、純粋な又は溶液としての適切なアミン(1.2eq)を添加した。反応混合物をRTにてONさらに撹拌し(表48参照)、DCMで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
式Iqの化合物(1eq)及びCaCl2(0.3eq)のEtOH(15mL/mmol)中の溶液に、0℃にて、NaBH4(2.5eq)のEtOH(8mL/mmol)中の懸濁液を添加した。反応混合物をRTに温まるようにし、この温度にて記載した時間の間撹拌した(表49参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(還元的アミノ化I)
Ic(1eq)の、DCM(25mL/mmol)、MeOH(50mL/mmol)及びAcOH(1.2eq)の混合物中の溶液に、撹拌下、適切なアミン(1.3eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.4eq)を添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌し(表50参照)、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をDCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法4及び5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
アルデヒドIc(1eq)及び適切なアミン(1.1eq)のTHF(4mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、NaBH(OAc)3(1.5eq)を添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌し(表50参照)、DCMとNaOHの1M水溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法2を用いてprep.LC-MSにより精製した。
Ij(1eq)のPOCl3(2mL/mmol)中の懸濁液を85℃に加熱し、ON撹拌した(表51参照)。反応混合物を、NaOHの氷冷2M水溶液で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(溶媒としてのアミン)
D-1(1eq)の適切なアミン(5mL/mmol)中の溶液を、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表52参照)。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で(2x)、次いで塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
D-1(1eq)のDMSO(8mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、適切なアルコール(5~10eq)及びKOH(2.5eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度に記載した時間の間加熱した(表52参照)。それをEtOAcで希釈し、H2O(3x)及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
オーヴン乾燥したフラスコに、中間体D-1(1eq)、適切なアミン(1.2eq)、Cs2CO3(2.5eq)、RuPhosプレ触媒(0.1eq)及びRuPhos(0.1eq)を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し(3x)、t-BuOH(17mL/mmol)を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、アルゴンで再充填し(3x)、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表52参照)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法2及び5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
(メトキシメチル)トリフェニルホスフォニウムクロリド(1.2eq)のanh.THF(12.5mL/mmol)中の懸濁液を、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウムのヘキサン中の1.6M溶液(1.2eq)を-78℃にて滴下により加え、混合物を-78℃で30min撹拌した。アルデヒドIc(1eq)のanh.THF(6.25mL/mmol)中の溶液を、-78℃にて滴下により加え、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表53参照)。それをNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより、及び/又は、方法1を用いてprep.LC-MSにより精製した。
エノールエーテルD-2(1eq)のanh.THF(8.7mL/mmol)中の溶液に、HClの5M水溶液(1.8mL/mmol)を添加し、反応混合物を70℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表54参照)。混合物をEt2Oで希釈し、H2O及びNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
方法A(Boc開裂)
中間体Iv(1eq)のDCM(4mL/mmol)中の溶液にTFA(1mL/mmol)を滴下により加え、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表55参照)。それをNaOHの1M溶液でpH12-13まで塩基性化し、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法4を用いてprep.LC-MSにより精製した。
ケタールIv又はIk(1eq)のanh.THF(9mL/mmol)中の溶液に、HClの25%水溶液(3mL/mmol)を0℃にて添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表55参照)。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
Iw(1eq)のDCM(4mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、AcOH(1.5eq)及び適切なアミン(1.1eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.5eq)を添加した。反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌し(表56参照)、DCMとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をEtOAc/MeOHを用いてCCにより精製した。
アルコールIn(1eq)のTHF(15mL/mmol)中の懸濁液に、撹拌下、0℃にて、NaH(5eq)を添加した。混合物を10min撹拌し、対応するハライド(1.5eq)を添加した。反応混合物をRTにし、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表57参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc
又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。
中間体Ic(1eq)のEtOAc(3mL/mmol)中の溶液に、~50%の水を含む10%Pd/C(0.01eq)を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した(表58参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
HBrの48%水溶液(2.7mL/mmol)中のアニリンIaa(1eq)の溶液を、撹拌下、-20℃に冷却し、NaNO2(1eq)のH2O(0.4mL/mmol)中の溶液を滴下により加えた。混合物を0℃で30min撹拌し、HBrの48%水溶液(0.8mL/mmol)中のCuBr(0.55eq)の溶液を滴下により加えた。反応混合物を60℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表59参照)。NaOHの2M水溶液の添加により、pHを7付近に調整し、混合物をEtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法1を用いてprep.LC-MSにより精製した。
ブロミドIaa(1eq)及びアルキン(1.6eq)のanh.THF(24mL/mmol)中の脱気混合物に、アルゴン下、CuI(0.06eq)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.05eq)及びDBU(1.3eq)を添加した。混合物を70℃に加熱し、2h撹拌した(表60参照)。揮発物を蒸発させ、残渣を方法3を用いてprep.LC-MSにより精製した。
アルキンIac(1eq)のEtOAc(3mL/mmol)中の溶液に、~50%の水を含む10%Pd/C(0.01eq)を添加し、反応混合物を大気圧下で記載した時間の間水素化した(表61参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
アルコールIn(1eq)のDCM(3mL/mmol)中の溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル(1.1eq)を滴下により加えた。反応混合物をRTにて30min撹拌し、
揮発物を蒸発させた。残渣をDCM(5mL/mmol)中に取り、TEA(5eq)、次いで適切なアミン(1.1eq)を0℃にて添加した。混合物をRTに温まるようにし、記載した時間の間撹拌した(表62参照)。それをDCMで希釈し、NaOHの1M水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法2及び5を用いてprep.LC-MSにより精製した。
カルボン酸エステルIq(1eq)のTHF(7.2mL/mmol)中の溶液に、NaOHの2M水溶液(10eq)を添加し、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表63参照)。それをHClの1M水溶液でpH~4-5まで酸性化し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
方法A(NaH/THF)
フェノールE-2(1eq)のTHF(15mL/mmol)中の懸濁液に、撹拌下、0℃にて、NaH(5eq)を添加した。混合物を10min撹拌し、対応するハライド(1.5eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表64参照)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
フェノールE-2(1eq)のanh.DMF(8mL/mmol)中の溶液に、撹拌下、K2CO3(2eq)及び対応するハライド(2eq)を添加した。反応混合物を、記載した時間の間、記載した温度にて撹拌した(表64参照)。追加量のハライド(3x2eq)を添加して、反応を完了させた。それをEtOAcとH2Oの間で分画し、有機相
を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
メチルカーバメートBB-10(1eq)のMeCN(4.3mL/mmol)中の溶液に、K2CO3(2.2eq)及び対応するハライド(1.05eq)を添加した。反応混合物を記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表65参照)。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
ナトリウムtert-ブトキシド(6eq)、BrettPhosプレ触媒(0.3eq
)及びBrettPhos(0.3eq)を、封止したキャップ付きバイアル内に入れ、中間体C-2(3eq)及びアミンBB-4(1eq)のanh.ジオキサン中の溶液を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した(表66参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法1を用いてprep.LC-MSにより精製した。
中間体Ib(1eq)のEtOH(20mL/mmol)中の溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(0.1eq)を添加し、反応混合物を大気圧下で記載した時間の間水素化した(表67参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCにより精製した。
中間体Iah(1eq)及びアルコールR15-OH(1~1.5eq)のトルエン(10mL/mmol)中の溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルのトルエン中の1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表68参照)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCにより精製した。必要に応じて、方法5を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行うことができる。
Iai(1eq)のTHF(20mL/mmol)中の溶液に、TBAFのTHF中の1M溶液(1.2eq)を滴下により加え、反応混合物を、RTにて記載した時間の間撹拌した(表69参照)。それをEtOAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を方法6を用いてprep.LC-MSにより精製した。
In vitroアッセイ
hC5a DISCO IC 50 アッセイ
接着細胞(CHO-K1 C5AR1 ベータ-アレスチン細胞株、DiscoverX、CA USA)をPBSで洗浄し、Dissociation Buffer(Gibco Cat# 13151-014、165cm2ディッシュ当たり2ml)とともに3分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、10mlのPBS(Mg++及びCa++無し)で洗浄し、カウントする。7’500細胞/384ウェルを、384ウェルプレート(細胞培養用プレート MTP384白色Polystyrene、Corning、Cat# 3570)に、20μl/ウェルの細胞潘種培地(F12 HAM/10%FCS/1%P/S)中に潘種し、37℃/5%C02/24hの条件でインキュベートする。
Claims (16)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、(C1-3)アルキル、フルオロ又は(C1-4)アルコキシ-カルボニルから独立に選択され;又は、
- 環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換であり;
X及びZは、独立に、CR5又はNを表し;かつ、YはCR5を表すか;又は、X及びZのいずれもがCHを表す場合には、Yは加えてNを表してもよく;各R5は、独立に、水
素又は(C1-3)アルキルを表し;
R1は、
- (C1-4)アルキル;
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;フェニル、フェノキシ;(C3-6)シクロアルキル;又は、(C3-6)シクロアルコキシであって、任意で1個の環酸素を有し、任意で1個のメチル又はトリフルオロメチルにより置換された、(C3-6)シクロアルコキシを表す。);
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル;又は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールであって、当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。);又は、
-- ベンジルオキシであって、ベンジルオキシの上記フェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲン又はメチルにより置換された、ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール;
を表し;
R2は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C
1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);
から独立に選択され;
R3は、水素又は(C1-3)アルキルを表し;
R4は、
- (C1-4)アルキル;
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル;
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は、
--- (C1-4)アルキル;及び/又は、
--- 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニル;
から独立に選択される。);
を表す。);
- -NR42aR42b(R42a及びR42bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか、又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は1個の(C1-3)アルキル若しくは(C1-3)アルコキシにより置換される。);又は、
- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ;又は-NR43aR43b(R43a及びR43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表す。)を表す。);
を表す。)。 - - 環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、1個の(C1-3)アルキル、フルオロ若しくは(C1-4)アルコキシ-カルボニルにより置換されるか、又は、2個の置換基により置換され、当該置換基は2個の(C1-3)アルキル置換基若しくは2個のフルオロ置換基であり;又は、
- 環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する7又は8員の架橋二環式飽和炭素環を表し、当該環は未置換である;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環は、独立に、未置換であるか、又は、1個の(C1-3)アルキル、フルオロ若しくは(C1-4)アルコキシ-カルボニルにより置換され、又は、2個の置換基により置換され、当該置換基は、2個の(C1-3)アルキル置換基若しくは2個のフルオロ置換基である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- - XがCR5を表し;ZがCR5を表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表し;
- XがCHを表し;ZがNを表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表し;
- XがNを表し;ZがCR5を表し;かつ、YがCR5を表し;各R5が、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表し;
- XがNを表し;ZがNを表し;かつ、YがCR5を表し;R5が、水素又は(C1-3)アルキルを表す;
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - X及びZの一方がCH又はNを表し;他方がCHを表し;かつ、YがCR5を表し、R5が水素又は(C1-3)アルキルを表す;請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、
- (C1-4)アルキル;
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;フェニル、フェノキシ;又は、1個の環酸素を任意で有し、1個のメチル若しくはトリフルオロメチルにより任意に置換された(C3-6)シクロアルコキシを表す。);
- ベンジルであって、当該ベンジルのフェニル環が、任意で、1又は2個のハロゲンにより置換された、ベンジル;
- フェニルであって、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
-- 3-(モルフォリン-4-イル)-プロパ-1-イニル;
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。);又は、
-- ベンジルオキシ;
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 5又は6員のヘテロアリールであって、当該5又は6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);又は、
-- R13-CO-X13-(X13は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、R13は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択される、5又は6員のヘテロアリール;
を表す;請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
- -CO-R11(R11は、(C1-4)アルキル;又は(C1-4)アルコキシを表す。);
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- ニトロ;
-- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ-(C1-3)アルキル;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表す。);
-- R14aR14bN-X14-(X14は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し;R14a及びR14bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキルを表すか;又は、R14a及びR14bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~6員の飽和環を形成し;当該環は、任意で、1個の(C1-4)アルキル、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ又はジメチルアミノにより置換される。);
から独立に選択される、フェニル;又は、
- 5又は6員のヘテロアリールであって、当該5又は6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- ハロゲン;
-- シアノ;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X12-(X12は直接結合を表す。);
から独立に選択される、5又は6員のヘテロアリール;
を表す;請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、フェニル又は6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は6員のヘテロアリールは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、当該(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);
から独立に選択される;請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2が、フェニル又は6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は6員のヘテロアリールは、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;又は、
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-又は-(C1-3)アルキレン-O-を表し、当該(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素を有する。);
から独立に選択される;請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
- (C1-4)アルキル;
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル;
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は(C1-3)アルキレンを表し、上記(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;そのような基(C4-7)ヘテロシクリル-X41-O-の酸素原子は、少なくとも2個の(環及び/又は鎖)炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、当該置換基は:
--- (C1-4)アルキル;及び/又は、
--- 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-4)アルコキシ-カルボニル;
から独立に選択される。);
を表す。);
- -NR42aR42b(R42aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、R42bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか、又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘ
テロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか又は1個の(C1-3)アルキル若しくは(C1-3)アルコキシにより置換される。);又は、- -CO-R43(R43は、(C1-4)アルコキシ;又は、-NR43aR43b(R43aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、R43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表す。)を表す。);
を表す;請求項8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
- (C1-4)アルキル;
- ヒドロキシ-(C1-3)アルキル;
- -O-R41(R41は、
-- 水素;
-- (C1-4)アルキル;
-- (C2-4)アルキルであって、1又は2個のヒドロキシにより置換された、(C2-4)アルキル;
-- R41aR41bN-(C2-3)アルキレン-(R41a及びR41bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);又は、
-- (C4-7)ヘテロシクリル-X41-(X41は、直接結合又は-CH2-を表し、(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を有し;そのような基(C4-7)ヘテロシクリル-X41-O-の酸素原子は、少なくとも2個の(環及び/又は鎖)炭素原子により、そのような環ヘテロ原子から隔てられ;当該(C4-7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子において1個の(C1-4)アルキルにより置換され、又は、2個のメチルにより置換される。);
を表す。);
- -NR42aR42b(R42aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、R42bは、独立に、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル、ヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表すか;又は、R42a及びR42bは、それらが結合する窒素と一緒に、酸素及び窒素から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を任意で有する4~7員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、1個の、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1-3)アルキル若しくは環酸素に結合した(C1-3)アルコキシにより置換される。);又は、
- -CO-R43(R43は(C1-4)アルコキシ;又は、-NR43aR43b(R43aは、水素又は(C1-4)アルキルを表し、R43bは、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-3)アルキルを表す。)を表す。);
を表す;請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-(2,6-ジメチルフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン-7-d;
4-メトキシ-1-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-シクロプロピル-5-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステル;
1-[1-(5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3
-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(5-シクロプロピル-2,4-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
1-((R)-1-ベンゾイル-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 メチルエステル;
1-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-((R)-1-メチル-ピロリジン-3-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジメチル-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジメトキシ-ピリジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
(R)-3-[7-メトキシ-2-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[
4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 エチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 イソプロピルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 ブチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 フェニルエステル;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
(R)-3-[4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 3-メチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 オキセタン-3-イルエステル;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-
3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-メトキシ-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾアルデヒド;
4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[(R)-1-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-ピロリジン-3-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[(R)-1-(2,4,5-トリメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-オキセタン-3-イルエステル;
5-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アセチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(6-クロロ-4-メトキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2,4-ジオン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 メチルエステル;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 メチルアミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 アミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-ヒドロキシメチル-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチルアミノメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[6-メトキシ-8-オキソ-7-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-プリン-9-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[6-メトキシ-7-(2-メトキシ-ベンジル)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-プリン-9-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-ジメチルアミノメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-
ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アゼチジン-1-イルメチル-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メトキシ-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-[1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
(3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-フェニル)-アセトアルデヒド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-モルフォリン-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イルメチル)-6-フルオロ-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-メトキシ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミ
ノ]-メチル}-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-{[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-{[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-{2-フルオロ-6-[(2-メトキシ-1-メチル-エチルアミノ)-メチル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-フルオロ-2-{4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル-ピペリジン-1-イル}-ベンゾアルデヒド;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(1-メトキシ-エチル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(オキセタン-3-イルオキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-2-{(R)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピロリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-アミノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(4,5-ジクロロ-ピリダジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-ピリダジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-モルフォリン-4-イル-プロパ-1-イニル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-モルフォリン-4-イル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{(R)-1-[2-フルオロ-6-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-((R)-1-{2-フルオロ-6-[1-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-エチル]-フェニル}-ピロリジン-3-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 3-エチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-7-メトキシ-5-メチル-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン;
3-(6-クロロ-4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキ
シ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メチル-ピリダジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-アゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
5-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]
-3-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[2-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
6-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
1-[(R)-1-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸 (2-メトキシ-エチル)-アミド;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(3R*,4S*)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-6-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(3R*,4S*)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
(3R*,4R*)-3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[(3R*,4R*)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-4-メチル-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[(R)-1-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{(R)-1-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
3-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-フルオロ-4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[3-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-チアゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-[(S)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2,4-ジフルオロ-6-イソプロポキシ-ベンジル)-1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-4-メトキシ-3-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オ
ン;
3-(2-シクロプロピル-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
3-(2-シクロブトキシ-ベンジル)-1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-3,3-ジメチル-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-7-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-オン;
1-[1-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(3’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(3’-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(3’-フルオロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’,4’-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル
]-ピペリジン-4-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-シクロプロピルメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-シクロブトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-{1-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-ブトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(4’-フルオロ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-[4-メトキシ-2-オキソ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル]-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-2’-カルボニトリル;
4-メトキシ-1-(4’-メトキシ-2’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
1-(2’,4’-ジメトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
4-メトキシ-1-[1-(4-メトキシ-6-メチル-ピリミジン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;又は
1-[1-(4,6-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-メトキシ-3-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体(IC)疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防又は治療のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
- 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治
療;白血球及び血小板活性化の増大並びにそれらの組織への浸潤の予防又は治療;中毒又は外傷である怪我、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防又は治療;心筋梗塞又は血栓症の予防/そのリスクの低減;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療;又は心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防/その低減のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
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