JP7281470B2 - C5a受容体調節剤 - Google Patents
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Description
ischemic reperfusion injury)関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害及び自己免疫疾患又は障害の治療;及び、人工表面(artificial surfaces)との接触により引き起こされる接触過敏症(contact sensitivity)又は炎症;白血球及び血小板活性化の増大(及びその組織への浸潤);中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。);インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性増大;心肺バイパス及び/又は心臓麻痺(cardioplegia)により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減;又は癌、におけるそれらの使用を含む関連した側面に関する。
子の発現の増強、顆粒系酵素(granule-based enzymes)の放出、アポトーシスの遅延及び増強、食作用、酸化バースト、ヒスタミンの分泌及び放出並びに走化性を一部介して、自然又は適応系(the innate and adaptive system)の炎症性細胞の動員及び活性化を引き起こす。加えて、(TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、プロスタグランジン及びロイコトリエン等の)他の炎症促進性メディエーターの放出(N.S.Merleら(2015)「Complement System Part II:Role in Immunity.」Front Immunol 6:257)、内皮細胞の活性化及び血管透過性を誘発し、最終的に血栓性微小血管障害症が生じる事象を引き起こし得る。従って、C5aは、免疫応答において産生される最も強力な炎症性分子の1つであり、その根本的な生物学的重要性から、極めて広範囲の病理に関連している可能性がある(Janeway’s Immunobiology、第8版(2012)Kenneth Murphy、Garland Science、p.48-72)。
Rheumatol 67(10):2780-2790;Kallenberg C.G.及びP.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。C5aRアンタゴニストによるC5aRの阻害は、ヒトC5a受容体を発現するマウスにおいて、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO)誘発NCGNの回復に効果があり(Xiao H.ら(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎を有する患者の第2相試験において効果的であることが確認された(ClinicalTrials.gov
ldentifier NCT02222155)。従って、C5aアンタゴニストは、ANCA関連血管炎、白血球破砕性血管炎、Wegener肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、Churg-Strauss症候群、Henoch-Schoenlein紫斑症、結節性多発動脈炎、急速進行性糸球体腎炎(RPGN)、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎(GCA)、ベーチェット病(Behcet’s disease)及び高安動脈炎(TAK)等の血管性疾患の治療に有用である可能性がある。
トが、人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び/又は炎症の有害な結果の予防に有用であるという証拠がある。加えて、例えば血栓性微小血管症及び鎌状赤血球症等の血管内微細小胞放出が関与する炎症性障害の治療に有用である可能性がある(Zecher D.ら(2014)Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2):313-320)。C5aRアンタゴニストはまた、凝固及び線溶系の活性化に関連する特定の血液疾患、播種性血管内凝固症候群(DIC)、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング(cervical remodeling)及び早産、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、発作性夜間血色素尿症(PNH)並びにアレルギー性輸血反応においても有用である可能性がある。G5特異的ヒト化抗体であるエクリズマブ(eculizumab)が発作性夜間血色素尿症及び非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)について承認されており(Wong EK、Kavanagh D、Transl Res.(2015)165(2):306-20)、また、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶等の腎移植及び寒冷凝集疾患において効果があることが示されているため、これらの疾患におけるC5aRアンタゴニストの有用性が支持されている。
1):L57-63)。モノクロナル抗C5a IgGで再処置したブタにおいても心筋梗塞中の再灌流障害が顕著に減少した(Amsterdam E.A.ら(1995)Am J Physiol 268(1 Pt 2):H448-457)。組み換えヒトC5aRアンタゴニストは、外科的血管再生のブタモデルにおいて梗塞サイズを減少させ(Riley R.D.ら(2000)J Thorac Cardiovasc Surg 120(2):350-358)、これらの疾患におけるC5aRアンタゴニストの有用性の証拠を提供する。加えて、臓器移植(solid organ transplant)を含む移植に起因するもの等、C5aが重要な役割を担うことが示された虚血/再灌流障害関連疾患(Farrar C.A.及びS.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13)に対して、C5aRアンタゴニストが有益である可能性があり、これは、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎及び心虚血等の症候群と同様である(Mueller M.ら(2013)Immunobiology 218(9):1131-1138)。
B.J.ら(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。抗C5aモノクロナル抗体の投与は、心肺バイパス及び心臓麻痺誘発冠動脈内皮細胞機能不全を低減させることが示された(Tofukuji M.ら(1998)J Thorac Cardiovasc Surg 116(6):1060-1068)。
Cell Mol Biol 31(2):216-219)及び多臓器不全(MOF)(Huber-Lang M.ら(2001)「Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.」J Immunol 166(2):1193-1199;Heideman M.及びT.E.Hugli(1984)J Trauma 24(12):1038-1043;)の病理にも関与する。C5aは、2つの重要な炎症促進性サイトカインであるTNF-α及びIL-1の単球の産生を増大させ、これらの疾患の病理に寄与する。C5aは、組織損傷、特に肺損傷の進展において重要な役割を担うことが敗血症性ショックの動物モデルにおいて示された(Smedegard G.ら(1989)Am J Pathol 135(3):489-497;Unnewehr H.ら(2013)J Immunol 190(8):4215-4225)。ラット、ブタ及び非ヒト霊長目を用いた敗血症モデルにおいて、エンドトキシン又はE.coliで処理する前に、動物に抗C5a抗体を投与すると、組織損傷が減少し、IL-6産生が減少した(Hopken U.ら(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109;Stevens J.H.ら(1986)J Clin lnvest 77(6):1812-1816)。抗C5aポリクロナル抗体でC5aを阻害すると、ラットにおける敗血症の腸管穿孔モデルにおいて生存率が有意に改善することが示された(Czermak B.J.ら(1999)Nat Med 5(7):788-792)。同じ敗血症モデルにおいて、抗C5a抗体は胸腺細胞のアポトーシスを阻害することが示された(Guo R.F.ら(2000)J Clin lnvest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体はまた、ラットにおける肺損傷のコブラ毒因子モデルにおいて、及び、免疫複合体誘発肺損傷において保護的であった(Mulligan M.S.ら(1996)J Clin lnvest 98(2):503-512)。免疫複合体介在肺損傷におけるC5aの重要性はマウスにおいても示された(Bozic C.R.ら(1996)Science 273(5282):1722-1725)。従って、C5aRアンタゴニストは、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中(stroke)、重度の火傷に関連する炎症を含む多くの炎症性障害及び関連病態(Hoesel L.M.ら(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨関節炎(Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)並びに急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支喘息(Pandey M.K.(2013)Curr Allergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応等、及びに多臓器不全症候群(MODS)において有益である可能性がある。加えて、C5aRアンタゴニストは、糖尿病性腎疾患(Li L.ら(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性網膜症(Cheng L.ら(2013).lnvest Ophthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、ループス腎症(lupus
nephropathy)(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol
35(8):2496-2506)、ヘイマン腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎症(membranous nephritis)及びデンスデポジット病(dense deposit disease)(DDD)を含むC3腎症(C3 glomerulopathy)等の他の形態の糸球体腎炎(ZhangらClin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)等のインスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の治療において有益である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブは視神経脊髄炎の治療において有用である可能性があることが示された。
Pharmacol 168(2):488-501)。
ハイマー病(Fonseca M.I.ら(2013)J Neuroinflammation 10:25;Ager R.R.ら(2010)J Neurochem 113(2):389-401)、パーキンソン病(Wang X.J.ら(2007)Neurochem Int 50(1):39-50)及びハンチントン病(Singhraoら(1999)Experimental Neurology 159、362-376)等の多くの神経変性疾患の病理に関与することが報告されている。さらに、C5aがギラン・バレー症候群(Guillain-Barre syndrome)の患者のCSFにおいて上昇していることが見いだされており(Hartung H.P.ら(1987)Neurology 37(6):1006-1009;Wakerley
B.R.及びN.Yuki(2015) Expert Rev Neurother
15(8):847-849)、抗C5抗体が、マウスのニューロパチーの減少に効果的であることが見いだされた(Halstead S.K.ら(2008)Brain 131(Pt 5):1197-1208;Basta M.及びD.R.Branch(2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1:87-88)。また、C5a受容体の阻害は実験的CNSループスを軽減する(Zwirner J.ら(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884;Jacob A.、B.Hackら(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。従って、本明細書で提供されるC5aRアンタゴニストは、SLE、シェーグレン症候群(Sjoegren’s syndrome)及び関連する免疫学的プロファイル等の疾患における中枢神経系の合併症に加えて、ALS、アルツハイマー病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病並びに心肺バイパス手術及び関連術式に関連する認知機能低下を治療する可能性がある。
Immunol 36(13-14):893-903;Baumann U.ら(2000)J Immunol 164(2):1065-1070)。従って、C5aRの阻害剤は、自己免疫疾患 関節リウマチ(Jose P.J.ら(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752;Grant E.P.ら(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471;Yuan G.ら(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412))、骨関節炎、全身性エリテマトーデス(Porcel J.M.ら(1995)Clin Immunol Immunopathol 74(3):283-288;Pawaria S.ら(2014)J Immunol 193(7):3288-3295)、ループス腎炎(Bao L.ら(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、ループス糸球体腎炎及びIgA腎症(Liu L.ら(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、ヘイマン腎炎、膜性腎症及び他の形態の糸球体腎炎、血管炎、皮膚筋炎(Fiebiger E.ら(1998
)J Clin lnvest 101(1):243-251)、天疱瘡、全身性硬化症(強皮症)(Sprott H.ら(2000)J Rheumatol 27(2):402-404)、気管支喘息、自己免疫性溶血性及び血小板減少性状態、Goodpasture症候群(及び関連糸球体腎炎及び肺出血)(Ma R.ら(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫血管炎(Immunovasculitis)、及び、非典型溶血性尿毒症症候群を含む補体介在血栓性微小血管症(Song D.ら(2015)Am J Reprod Immunol 74(4):345-356;Davin J.C.、N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol 6(4):171-185)、混合型クリオグロブリン血症、アトピー性皮膚炎(Neuber K.R.ら(1991)Immunology 73(1):83-87;Dang L.ら(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)並びに慢性じん麻疹(Kaplan A.P.(2004)J Allergy Clin Immunol 114(3):465-474;Yan S.ら(2014)J Dermatol Sci 76(3):240-245)を含むIC疾患の治療に有用である可能性がある。さらに、化合物、エクリズマブが重症筋無力症及び抗リン脂質抗体症候群の治療において有用である可能性が示された。
尿病に関連する病理的続発症;心筋梗塞又は血栓症;浮腫又は毛細血管透過性の増大;心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の低減;又は癌に関与すると考えられる。
Wは、N又はCR5(R5は、水素又は(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)を表す。)を表し;
X、Y及びZは、独立に、CH又はNを表し[特に、WはCR5を表し;X、Y及びZは、独立に、CHを表す。];
環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する未置換の4~7員の単環式飽和炭素環を表し[特に、そのような環は、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、アゼパン-1,4-ジイルである。];
R1は、フェニル;(ピラゾリルである)5員のヘテロアリール;又は、(ピリジニルである)6員のヘテロアリールを表し;
当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、とりわけ、分
子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1又は2個の置換基により置換され)、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ及びクロロ);
-- シアノ;
-- (C3-6)シクロアルキル(特に、シクロプロピル);
から独立に選択され;
R2は、フェニル;(チアゾリルである)5員のヘテロアリール;又は、6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;
当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1又は2個の置換基により置換され(特に、1個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基は、-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に、2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ(特に、2-(アセトキシ)-エトキシ);
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ(特に、シアノ-メトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基、(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];又は、
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す。);[特に、そのような基R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-はジメチルアミノ-エトキシである。];
から独立に選択され;
R3は、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又は(C1-3)アルコキシ-カルボニル(特にメトキシカルボニル)を表し;
R4は、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す。)。
解される。同様に、シス又はトランスの記載(又は、(R*,R*)の記載)は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置の各立体異性体を意味するものと解される。
and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
)-フェニルである。
2) 第2の態様は、環Aが、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環が、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル及びアゼパン-1,4-ジイルから選択される、態様1)に従う化合物に関する。
- W、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)を表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が、水素又は(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)を表し;X、Y及びZの1つがNを表し、かつ、X、Y及びZの残りがCHを表し;
- WがNを表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- W、X、Y及びZの2つがNを表し、かつ、W、X、Y及びZの残りがCHを表す;態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- W、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が(C1-3)アルコキシ(特にメトキシ)を表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- W、X、Y及びZの2つがNを表し、かつ、W、X、Y及びZの残りがCHを表す(特に、W及びZがNであり、かつ、X及びYがCHである。);
態様1)~3)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が、
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し;とりわけ、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、フェニル;又は、
- ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル)であって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、3個の置換基により置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- ハロゲン(特にクロロ);
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル);又は、
- ピリジニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され(特に、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し;とりわけ、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- ハロゲン(特にフルオロ);
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す、態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、フェニル;
- ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル)であって、3個の置換基により置換され、当該置換基の2つが:
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択され;
当該置換基の残りが、独立に、ハロゲン(特にクロロ)又はシアノである;
ピラゾリル(特に2H-ピラゾール-3-イル);又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);及び
-- ハロゲン(特にフルオロ);
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す、態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択される、フェニル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);及び
-- ハロゲン(特にフルオロ);
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す、態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);及び
-- シアノ;
から独立に選択される、フェニル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し(特に、2個の置換基によりオルト位において置換され)、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);及び
-- ハロゲン(特にフルオロ);
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す、態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R1が、フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され;少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し;
- 当該オルト置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にメチル);
-- (C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);又は、
-- ハロゲン(特にフルオロ);
であり;
[特に、そのような置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ;とりわけメチルであり];
- 存在する場合には、残りの置換基が:
-- メチル;
-- メトキシ;
-- ハロゲン(特にフルオロ);及び
-- シアノ;
から独立に選択され;
[特に、そのような残りの置換基は、メチル、メトキシ又はフルオロ;とりわけメチルであり];
特に、そのような残りの置換基は、分子の残りの部分の結合点に対して他方のオルト位に結合する;
フェニルを表す、態様1)~5)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- R2がフェニルを表し;当該フェニルが1又は2個の置換基により置換され(特に1個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-(アセトキシ)-エトキシ);
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ(特にシアノ-メトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];及び
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す。);[特に、そのような基R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-はジメチルアミノ-エトキシである。];
から独立に選択され;
- 又は、R2がチアゾリル(特にチアゾール-5-イル)を表し;当該チアゾリルが、1又は2個の置換基により置換され(特に、2個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び
-- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
から独立に選択され;
- 又は、R2が6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され(特に、1個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);及び
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
から独立に選択される;
態様1)~10)のいずれか1つに従う化合物に関する。
- R2がフェニルを表し;当該フェニルが、1又は2個の置換基により置換され(特に、1個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特に、クロロ、フルオロ);
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ(特に2-(アセトキシ)-エトキシ);
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ(特にシアノ-メトキシ);
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);[特に、そのような基(C3-6)シクロアルキル
-X21-は、シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、オキセタン-3-イル-オキシ、シクロプロピル-メトキシ、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシである。];及び
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す。);[特に、そのような基R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-はジメチルアミノ-エトキシである。];
から独立に選択され;
- 又は、R2が6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され(特に、1個の置換基により置換され、とりわけ、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され)、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特に、メチル、イソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);及び
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
から独立に選択される;
態様1)~10)のいずれか1つに従う化合物に関する。
R2が、フェニルであって、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にイソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);
-- ハロゲン(特にクロロ);又は、
-- シクロプロピル、シクロプロピル-オキシ、テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ、シクロプロピル-メトキシ;
から独立に選択される、フェニルを表すか;
又は、R2が、6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル)を表し;当該6員のヘテロアリールが、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位において1個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル(特にイソプロピル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、イソプロポキシ);
-- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
から独立に選択される;
態様1)~10)のいずれか1つに従う化合物に関する。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、5+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+4+1、6+4+2+1、7+1、7+2+1、7+4+1、7+4+2+1、8+1、8+2+1、8+4+1、8+4+2+1、9+1、9+3+1、9+5+1、9+5+3+1、10+1、10+3+1、10+5+1、10+5+3+1、11+1、11+2+1、11+4+1、11+4+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+4+1、11+6+4+2+1、11+7+1、11+7+2+1、11+7+4+1、11+7+4+2+1、11+8+1、11+8+2+1、11+8+4+1、11+8+4+2+1、12+1、12+3+1、12+5+1、12+5+3+1、12+9+1、12+9+3+1、12+9+5+1、12+9+5+3+1、12+10+1、12+10+3+1、12+10+5+1、12+10+5+3+1、13+1、13+3+1、13+5+1、13+5+3+1、13+9+1、13+9+3+1、13+9+5+1、13+9+5+3+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+5+1、13+10+5+3+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+4+2+1、14+5+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+4+1、14+6+4+2+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+4+1、14+7+4+2+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+4+1、14+8+4+2+1、14+9+1、14+9+3+1、14+9+5+1、14+9+5+3+1、14+10+1、14+10+3+1、14+10+5+1、14+10+5+3+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+4+1、14+11+4+2+1、14+11+6+1、14+11+6+2+1、14+11+6+4+1、14+11+6+4+2+1、14+11+7+1、14+11+7+2+1、14+11+7+4+1、14+11+7+4+2+1、14+11+8+1、14+11+8+2+1、14+11+8+4+1、14+11+8+4+2+1、14+12+1、14+12+3+1、14+12+5+1、14+12+5+3+1、14+12+9+1、14+12+9+3+1、14+12+9+5+1、14+12+9+5+3+1、14+12+10+1、14+12+10+3+1、14+12+10+5+1、14+12+10+5+3+1、14+13+1、14+13+3+1、14+13+5+1、14+13+5+3+1、14+13+9+1、14+13+9+3+1、14+13+9+5+1、14+13+9+5+3+1、14+13+10+1、14+13+10+3+1、14+13+10+5+1、14+13+10+5+3+1、
15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+4+2+1、15+5+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+4+1、15+6+4+2+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+4+1、15+7+4+2+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+4+1、15+8+4+2+1、15+9+1、15+9+3+1、15+9+5+1、15+9+5+3+1、15+10+1、15+10+3+1、15+10+5+1、15+10+5+3+1、15+11+1、15+11+2+1、15+11+4+1、15+11+4+2+1、15+11+6+1、15+11+6+2+1、15+11+6+4+1、15+11+6+4+2+1、15+11+7+1、15+11+7+2+1、15+11+7+4+1、15+11+7+4+2+1、15+11+8+1、15+11+8+2+1、15+11+8+4+1、15+11+8+4+2+1、15+12+1、15+12+3+1、15+12+5+1、15+12+5+3+1、15+12+9+1、15+12+9+3+1、15+12+9+5+1、15+12+9+5+3+1、15+12+10+1、15+12+10+3+1、15+12+10+5+1、15+12+10+5+3+1、15+13+1、15+13+3+1、15+13+5+1、15+13+5+3+1、15+13+9+1、15+13+9+3+1、15+13+9+5+1、15+13+9+5+3+1、15+13+10+1、15+13+10+3+1、15+13+10+5+1、15+13+10+5+3+1、15+14+1、15+14+2+1、15+
14+3+1、15+14+4+1、15+14+4+2+1、15+14+5+1、15+14+5+3+1、15+14+6+1、15+14+6+2+1、15+14+6+4+1、15+14+6+4+2+1、15+14+7+1、15+14+7+2+1、15+14+7+4+1、15+14+7+4+2+1、15+14+8+1、15+14+8+2+1、15+14+8+4+1、15+14+8+4+2+1、15+14+9+1、15+14+9+3+1、15+14+9+5+1、15+14+9+5+3+1、15+14+10+1、15+14+10+3+1、15+14+10+5+1、15+14+10+5+3+1、15+14+11+1、15+14+11+2+1、15+14+11+4+1、15+14+11+4+2+1、15+14+11+6+1、15+14+11+6+2+1、15+14+11+6+4+1、15+14+11+6+4+2+1、15+14+11+7+1、15+14+11+7+2+1、15+14+11+7+4+1、15+14+11+7+4+2+1、15+14+11+8+1、15+14+11+8+2+1、15+14+11+8+4+1、15+14+11+8+4+2+1、15+14+12+1、15+14+12+3+1、15+14+12+5+1、15+14+12+5+3+1、15+14+12+9+1、15+14+12+9+3+1、15+14+12+9+5+1、15+14+12+9+5+3+1、15+14+12+10+1、15+14+12+10+3+1、15+14+12+10+5+1、15+14+12+10+5+3+1、15+14+13+1、15+14+13+3+1、15+14+13+5+1、15+14+13+5+3+1、15+14+13+9+1、15+14+13+9+3+1、15+14+13+9+5+1、15+14+13+9+5+3+1、15+14+13+10+1、15+14+13+10+3+1、15+14+13+10+5+1、15+14+13+10+5+3+1。
3-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-
メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾ
リン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’,4’-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[1-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-7-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2
-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-エトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
酢酸 2-(2-{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イルメチル}-フェノキシ)-エチルエステル;
{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イル}-(2-メトキシ-フェニル)-酢酸 メチルエステル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロブトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
(2-{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イルメチル}-フェノキシ)-アセトニトリル;
1-(2-シクロプロピル-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-イソプロピル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-プテリジン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
7-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-6-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1,3-ジメチル-5-{4-[2-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-[1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-クロロ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(6-トリフルオロメチル[2-2H]ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;又は、
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン。
- 血管性疾患又は障害、
- 血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、
- 免疫複合体(IC)疾患又は障害、
- 神経変性疾患又は障害、
- 補体関連炎症性疾患又は障害、
- 水疱性疾患又は障害、
- 虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、
- 炎症性腸疾患又は障害、
- 自己免疫疾患又は障害、又は、上記に加えて、
- 癌。
- 特に、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、脳卒中、重度の火傷に関連する炎症、骨関節炎、急性(成人)呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(特に気管支喘息)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、多臓器不全症候群(MODS)、糖尿病性網膜症、視神経脊髄炎並びにヘイマン腎炎/膜性糸球体腎炎、ベルジェ病(Berger’s disease)(IgA腎症)及びC3腎症を含む他の形態の糸球体腎炎を含む糸球体腎炎等のC5aレベルの上昇及び/又はC5aRの活性化に関連するさらなる炎症性疾患又は障害;
並びに
- 凝固及び線溶系の活性化に関連する血液疾患、播種性血管内凝固症候群(DIC)、悪性貧血、温式及び冷式自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、抗リン脂質抗体症候群及びその関連合併症、動脈及び静脈血栓症、反復流産及び胎児死亡等の妊娠合併症、子癇前症、胎盤機能不全、胎児発育不全、子宮頚リモデリング及び早産、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、発作性夜間血色素尿症(PNH)、アレルギー性輸血反応、急性抗体媒介性腎同種移植片拒絶、寒冷凝集疾患並びに緑内障;
である。
- 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療;
- 白血球及び血小板活性化の増大(及びその組織への浸潤)の予防又は治療;
- 中毒又は外傷、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症(そのような続発症は、多臓器不全(MOF)、敗血症性ショック、(蛇毒によるショック等の)中毒に起因するショック又は急性炎症性肺障害を含む。)の予防又は治療(特に、組織損傷、とりわけ肺組織損傷の発症の予防又は治療);
- インスリン依存型糖尿病に関連する病理的続発症の予防又は治療;
- 心筋梗塞又は血栓症のリスクの予防/低減;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療;
- 心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防/低減;
に有用である可能性がある。
肉芽腫症(GPA、又はWegener肉芽腫症とも呼ばれる)、顕微鏡的多発血管炎、Churg-Strauss症候群、Henoch-Schoenlein紫斑症、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン血症、巨細胞性動脈炎(GCA)、ベーチェット病及び高安動脈炎(TAK)を含む。
、転移性腎明細胞癌を含む腎癌;大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症(FAP)、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;神経芽細胞腫;去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌;脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍;トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌;口腔腫瘍;上咽頭腫瘍;胸部癌(thoracic cancer);頭頸部癌;急性骨髄性白血病、成人T細胞白血病を含む白血病;癌種;腺癌;甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌;絨毛癌;ユーイング肉腫;骨肉腫;横紋筋肉腫;カポジ肉腫;バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫;並びにウイルス誘発腫瘍を意味する。
a) 上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤又はブロッキング抗体(例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、イコチニブ(Icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、パニツムマブ(Panitumumab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab)及びセツキシマブ(Cetuximab));
b) RAS/RAF/MEK経路阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、トラメチニブ(Trametinib)(GSK1120212)、コビメチニブ(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、ビニメチニブ(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、セリメチニブ(Selumetinib)(AZD6244));
c) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
d) 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ(Bevacuzimab)(アバスチン(Avastin))、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ソラフェニブ(Sorafenib)又はアキシチニブ(Axitinib)等のVEGFシグナル伝達阻害
剤;
e) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば:ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK-3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210;REGN2810、BGBA317等の抗PD1抗体;AMP-224等の、PD-1を標的とする融合タンパク質;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS-936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、tremelimumab等の抗CTLA-4抗体;BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321等の抗リンパ球-活性化遺伝子3(LAG-3)抗体;MBG453等の抗T細胞免疫グロブリン ムチン-3(TIM-3)抗体;BMS-663513/urelumab、PF-05082566等の抗CD137/4-1BB抗体;RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)等の抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)抗体(anti T
cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains(TIGIT)antibodies);
f) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、ペプチド又はタンパク質ワクチン療法(例えば、gp100ペプチド又はMAGE-A3ペプチドを用いた);
g) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms-関連チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様受容体増強GM-CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝子的に修飾された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
h) キメラ抗原受容体(CAR)改変T-細胞(例えばCTL019)を含むT細胞ベース養子免疫療法;
i) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン15);
j) Toll-様受容体(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、グルコピラノシル脂質A、CpGオリゴデオキシヌクレオチド);
k) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
l) インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤(例えば、RG6078/NLG919/GDC-0919;lndoximod/1MT(1-メチルトリプトファン)、INCB024360/Epacadostat、PF-06840003(EOS200271)、F001287);
m) T細胞共刺激受容体の活性化剤(例えば、抗OX40/CD134(RG7888(MOXR0916)、9B12;MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562等)(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)、抗OX40-リガンド/CD252;(TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(Dacetuzumab(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40等の)抗CD40
(TNF受容体スーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40-リガンド抗体;Varlilumab等の抗CD27抗体);
n) 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにT-細胞表面マーカーに結合する分子(例えば、CEA及びCD3を標的とするRG7802)又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody mimetic proteins)(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed ankyrin repeat proteins)(DARPINS))、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330);
o) コロニー刺激因子1受容体(CSF-1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、Emactuzumab(RG7155)、Cabiralizumab(FPA-008)、PLX3397);
p) キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)に対する抗体(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015))等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤;
q) アデノシン受容体又は、ATPをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼCD39及びCD73を標的とする薬剤(例えば、MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509;CPI-444(アデノシンA2a受容体アンタゴニスト)。
式(I)の化合物は、以下の方法によって、下記の実験の項に記載された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、環A、W、X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4は、式(I)の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、当該包括的な基、環A、W、X、Y、Z、R1、R2、R3及びR4は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基(PG)の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Prote
ctive Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、当該技術分野において知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
、RT付近の温度における、Pd/C等の適切な触媒による得られたベンジルエステルの触媒的水素化(スキームA、工程h)。
(スキームA、工程j)。
溶媒中、0℃から60℃の間の温度にて、Xが塩素又は臭素を表し、R2が1又は2個の置換基により置換されたフェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し、R3が水素、(C1-3)アルキル又は(C1-3)アルコキシ-カルボニル表す、構造BB-3の適切なハライドによって、構造C-5の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することにより、構造Ieの化合物を製造することができる。あるいは、構造C-5の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、110℃付近の温度にて、Xがヒドロキシを表し、R2が1又は2個の置換基により置換されたフェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し、R3が水素、(C1-3)アルキル又は(C1-3)アルコキシ-カルボニル表す、構造BB-3の適切なアルコール及び例えば(シアノメチレン)トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Mitsunobu条件を用いて遂行することができる(スキームC、工程f)。
2の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子のアルキル化は、トルエン等の適切な溶媒の存在下、110℃付近の温度にて、Xがヒドロキシを表す構造BB-3の適切なアルコール及び例えば(シアノメチレン)トリアルキルホスホラン試薬で処理することにより、Mitsunobu条件を用いて遂行することができる(スキームD、工程c)。式Ifのラセミ体のキラル分離により純粋な構造Igのエナンチオマーを得てもよい。
E-3の化合物中の遊離原子価を有する窒素原子をアルキル化することによって製造することができる(スキームE、工程d)。
キームE、工程h)。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。実施例化合物又は中間体が2種のエナンチオマーのラセミ体混合物として得られる場合には、対応する実施例化合物名又は前駆体名の前にracと記載される。
本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC-MSデータ(保持時間tRはminで示す。)及び/又はNMRで特徴付ける。
LC-MS(方法I):Dionex HPG-3200RSバイナリポンプ、Thermo MSQ Plus MS検出器及びDionex DAD-3000RS PDA検出器を備えたDionex Ultimate 3000システム。
PDA検出器を備えたDionex Ultimate 3000システム。
500MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及び5mm DCH
cryoprobeを備えたBruker Avance HD分光計、又は、400MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及びBBO 5mm プローブヘッドを備えたBruker Avance II分光計。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に対して百万分率(ppm)で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ(H)2.49ppmであり、クロロホルムに関してはδ(H)7.24ppmである。略語s、d、t、q及びmは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、brは広域をそれぞれ意味する。結合定数JはHzで報告される。
化合物は、下記の条件を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び/又はprep.LC-MSにより精製した。
カラムクロマトグラフィー(CC)は、Biotageの充填済みカートリッジ(SNAP Ultra(登録商標)、SNAP KP-SIL(登録商標)、SNAP KP-NH(登録商標)、lsolute(登録商標) Silica II又はlsolute(登録商標) NH2)を用いて行った。
Gilson LH215オートサンプラー、Dionex SRD-3200脱ガス器、Dionex ISO-3100Aメイクアップポンプ、Dionex DAD-3000 DAD検出器及びThermo MSQ Plus Single Quadrupole MS検出器を備えたGilson 333/334 Prep-Scale HPLCポンプ。流速:75mL/min。検出:UV/Vis及び/又はMS。
XBridge:カラム Waters XBridge C18、10μm、30x75mm
酸性:溶出液:A=0.5%のHCOOHを含むH2O、B=MeCN
塩基性:溶出液:A=0.125%のNH4OHを含むH2O、B=MeCN
高親油性勾配:4分に渡り50%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
親油性勾配:4分に渡り30%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
通常勾配:4分に渡り20%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
極性勾配:4分に渡り10%Bから95%Bへ、次いで2分に渡り95%B
高極性勾配:3分に渡り5%Bから50%Bへ、次いで1分に渡り50%Bから95%Bへ、そして最後に2分に渡り95%B
Ac アセチル
AcOH 酢酸
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
aq. 水溶液
BINAP ラセミ体2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
CPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
DCM ジクロロメタン
ジオキサン 1,4-ジオキサン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
eq. 当量
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
g グラム
h 時間
Hept ヘプタン
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MS 質量分析法
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
org. 有機
ON 一晩
PEPPSI-IPr [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
prep. 分取用
rac ラセミ体
RT 室温
rxn 反応
sat. 飽和
soln. 溶液
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFE トリフルオロエタノール
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
2-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ピラジン(BB-3-1)の合成
メチル-ヘテロアレーン(1eq)をクロロベンゼン(4mL/mmol)中に懸濁した懸濁液を、50℃に加熱し、NBS(1.3eq)を50℃にて少しずつ添加した(表1を参照。)。フラスコをアルゴンでパージし、AIBN(0.1eq)を一度に加えた。反応混合物を80℃に加熱し、6h撹拌した。RTに冷却した後、混合物をEt2Oで希
釈し、HClの1M水溶液で洗浄した(3x)。有機相を塩水(brine)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
工程A: エステル化
カルボン酸(1eq)をanh.MeOH(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、AcCl(3eq)を添加し、反応混合物を80℃にて2.5h撹拌した(表2を参照。)。MeOHを蒸発させ、残渣をNaHCO3の飽和溶液とEtOAcの間で分画した。有機相をNa2CO3の10%水溶液(1x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
オーヴンで乾燥したフラスコに、3-クロロピラジン-2-カルボン酸 エチルエステル(500mg、2.63mmol)、PEPPSI-IPr(18mg、0.026mmol)及びCPhos(12mg、0.026mmol)を仕込んだ。フラスコを脱気し、アルゴンで再充填し(3x)、トルエン(5mL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、2-プロピル亜鉛ブロミド(2-propyl zinc bromide)をTHF中に溶解した0.5M溶液(6.83mL、3.41mmol)を滴下した。反応混合物をRTにて72h撹拌し、半飽和塩水とDCMの間で分画した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
メチル又はエチルエステルBB-3A(1eq)をanh.EtOH(15mL/mmol)中に溶解した溶液に、CaCl2(0.3eq)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(2.5eq)を少しずつ添加し、混合物を-10℃にて30min、次いで記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表3を参照。)。それを0℃に
て水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した(2x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。必要な場合には、粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸 メチルエステル(1000mg、4.83mmol)をanh.THF(24mL)中に溶解した溶液に、リチウム イソプロポキシドをTHF中に溶解した2M溶液(2.54mL、5.07mmol)を0℃にて滴下した。反応混合物を0℃にて1h撹拌し、HClの1M水溶液中に注いだ。水溶液をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。LC-MS(II):tR=0.88min、[M+H]+:259.03。
4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-カルボン酸 イソプロピルエステル(139mg
、0.62mmol)をanh.EtOH(9.3mL)中に溶解した溶液に、CaCl2(21mg、0.19mmol)を添加し、反応混合物を-10℃に冷却した。NaBH4(59mg、1.55mmol)を少しずつ添加し、混合物を、-10℃にて30min、次いでRTにて5h撹拌した。それを0℃にて水でクエンチし、EtOHを蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分画し、水相をEtOAcでさらに抽出した(2x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。LC-MS(II):tR=0.33min、[M+H]+:169.04。
工程A: Buchwald Hartwig
適切なアミンF-1(1eq)、適切なハライド(1.2eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)をトルエン(3mL/mmol)中に混合した混合物に、N2下、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した(表4を参照。)。反応混合物をN2でフラッシュし、封止したバイアル内で100℃に加熱し、24h撹拌した。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
ケタール中間体F-2(1eq)をanh.THF(3mL/mmol)中に溶解した溶液に、HClの1M水溶液(2mL/mmol)をRTにて添加した(表5を参照。)。反応混合物を70℃に加熱し、24h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
工程A: 芳香族求核置換
適切なアミンF-3(1eq)及び適切なフルオロアレーン(1.1eq)をDMSO(0.9mL/mmol)中に溶解した溶液に、K2CO3(2eq)を添加し、混合物を105℃に加熱し、18h撹拌した(表6を参照。)。それを水でクエンチし、DCMで
抽出した。有機相を水(5x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体BB-9A(1eq)をanh.MeOH(2mL/mmol)中に懸濁した懸濁液を、0℃に冷却し、NaBH4(1.3eq)を0℃にて少しずつ添加した(表7を参照。)。反応混合物を0℃にて1h撹拌して、反応を完了させた。水を0℃にて滴下することにより、それを注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体BB-9B(1eq)及びTEA(1.5eq)をDCM(0.5mL/mmol)中に溶解した溶液を0℃に冷却し、AcCl(1.5eq)を0℃にて滴下した(表8を参照。)。反応混合物を0℃にて1h撹拌して、反応を完了させた。それをDCMで希釈し、クエン酸の10%水溶液で(2x)、NaHCO3の飽和水溶液で(2x)、そして塩水で(1x)洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体BB-9C(1eq)をMeOH(6mL/mmol)とEtOAc(2mL/mmol)の混合物に溶解し、フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した(表9を参照。)
。含水Pd/C(0.08eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、水素で再充填した。懸濁液を大気圧下で3h水素化し、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体F-4(1eq)をDCM(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、TFA(1mL/mmol)を滴下し、反応混合物をRTにて1h~18h撹拌した(表10を参照。)。それをNaOHの1M水溶液でpH12-13まで塩基性化し、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
BB-1(1eq)及びBB-2(1eq)をanh.MeOH(2mL/mmol)中に溶解した溶液を60℃に加熱し、4h撹拌した(表11を参照。)。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(1eq)を添加した。それを、温度をゆっくりとRTに到達させながら、完了するまで2~18h撹拌した。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体A-1(1eq)をEtOAc(3mL/mmol)に溶解した溶液に、~50%の水を含ませた10%Pd/C(0.01~0.05eq)を添加し、反応混合物を、記載した時間の間大気圧下で水素化した(表12を参照)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
中間体A-2(1eq)をMeCN(3.7mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(1.1eq)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表13を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体A-3(1eq)をanh.THF(3mL/mmol)中に溶解した溶液に、RTにて、NaH(2~5eq、鉱油中の60%分散液として)、次いでBB-3(1.2eq)を添加した。溶解性の点から必要な場合には、anh.DMF(0.1~2mL/mmol)の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表14を参照。)、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体A-4(1eq)をDCM(2~10mL/mmol)中に溶解した溶液に、0℃にて、TFA(0.75~2mL/mmol)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表15を参照。)。それを0℃に冷却し、NaOHの1M水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を、DCM/MeOHを用いてCCにより、又は、方法1を用いてprep.LC-MSにより精製した。
方法A(SNAr単独)
適切なアミンA-6(1eq)(アミンをHCl塩として使用した場合には、TEA(1eq)を添加した)及び適切なフルオロアレーンBB-4(1.2eq)をDMSO(1.5mL/mmol)中に溶解した溶液に、K2CO3(2eq)を添加し、混合物を100℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表16を参照。)。それをDCMとH2Oの間で分画し、有機相を水(5x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をEt2O(3.4mL/mmol)とMeCN(0.5mL/mmol)の混合物中で粉砕し、ろ過した。
工程A: 芳香族求核置換
適切なアミンA-6(1eq)(アミンをHCl塩として使用した場合には、TEA(1eq)を添加した)及び適切なフルオロアレーンBB-4(1.2eq)をDMSO(1.5mL/mmol)中に溶解した溶液に、K2CO3(2eq)を添加し、反応混合物を100℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表17を参照。)。それを水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を水(5x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をEt2O(3.4mL/mmol)とMeCN(0.5mL/mmol)の混合物中で粉砕し、固形物をろ過した。
中間体A-7A(1eq)をanh.MeOH(2mL/mmol)中に懸濁した懸濁液を、0℃に冷却し、NaBH4(1.3eq)を0℃にて少しずつ添加した。反応混合物をRTに到達させ、記載した時間の間撹拌した(表18を参照。)。必要な場合には、追加量のNaBH4(1.3~2.5eq)を添加して反応を完了させることができる。水を0℃にて滴下することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、揮発物を蒸発させ、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体A-7B(1eq)及びTEA(1.5eq)をDCM(0.5mL/mmol)中に溶解した溶液を、0℃に冷却し、AcCl(1.5eq)を0℃にて滴下した。反応混合物をゆっくりとRTに到達させ、記載した時間の間撹拌した(表19を参照。)。それをDCMで希釈し、クエン酸の10%水溶液で(2x)、NaHCO3の飽和水溶液で(2x)、そして塩水で洗浄した(1x)。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体A-7C(1eq)をMeOH(36mL/mmol)とEtOAc(12mL/mmol)の混合物に溶解し、フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.1eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を大気圧下で記載した時間の間水素化し(表20を参照。)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
方法A(Buchwald-Hartwig): 式A-5の化合物から
A-5(1eq)、BB-4(1.3eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)をトルエン(3~10mL/mmol)中に混合したものに、N2下で、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した(表21を参照。)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し
、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法1、2、3又は4を用いて、prep.LC-MSによる追加の精製を行った。
中間体A-7(1eq)をanh.THF(3~5mL/mmol)中に懸濁した懸濁液に、0℃にて、NaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)を添加した。反応混合物を10min撹拌し、BB-3(1.2~1.5eq)を0℃にて添加した。溶解性の点から必要な場合には、anh.DMF(0.1~2mL/mmol)の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表21を参照。)、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法3を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行った。
中間体A-7(1eq)及びBB-3(1.8eq)をトルエン(7mL/mmol)中に溶解した溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルをトルエン中に溶解した1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表21を参照。)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法3を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行うことができる。
方法I(多段階工程)
工程A: 芳香族求核置換
A-5(1eq)及びBB-4(1~2eq)をDMSO(3mL/mmol)中に溶解した溶液に、CsF(2eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間加熱し(表22を参照。)、EtOAcと水の間で分画した。有機相を水(3x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
Ib-A(1eq)をMeOH(8mL/mmol)中に溶解した溶液に、トルエン-4-スルホン酸一水和物(0.2eq)を添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下で、記載した時間の間120℃にて加熱した(表23を参照。)。それを真空下で濃縮し、Et
OAcとNaHCO3の飽和水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
Ib-B(1eq)をTHF(4.5mL/mmol)中に溶解した溶液に、NCS(1.4eq)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表24を参照。)。それをEtOAcと水の間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
A-5(1eq)及びBB-4(2eq)をDMSO(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、CsF(2eq)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、記載した時間の間130℃にて加熱し(表25を参照。)、EtOAcと水の間で分画した。有機相を水(3x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
方法A(K2CO3/DMF)
式Iaの化合物(1eq)をDMF(6mL/mmol)に溶解した溶液に、撹拌下、K2CO3(2eq)、次いで、適切なハライド(1.5eq)を添加した。反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表26を参照。)。それをEtOAcとH2Oの間で分画した。有機相を水(2x)及び塩水(1x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
式Iaの化合物(1eq)をanh.THF(3mL/mmol)中に溶解した溶液に、0℃にて、NaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)を添加した。反応混合物を10min撹拌し、適切なハライド(4eq)をanh.THF(3mL/mmol)中に溶解した溶液を0℃にて滴下した(ハライドをHCl塩として使用した場合には、TEA(4eq)をさらに添加した)。反応混合物を、0℃にて10min、次いで記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表26を参照。)。それをHClの0.1M水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体Ia(1eq)及び適切なアルコール(1.8eq)をトルエン(7mL/mmol)中に溶解した溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルをトルエン中に溶解した1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を、記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表26を参照。)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc及び/又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
カルボン酸エステルIc(1eq)をTHF(15mL/mmol)中に溶解した溶液に、NaOHの2M水溶液(10eq)を添加し、反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表26を参照。)。それをHClの1M水溶液でpH~3-4まで酸性化し、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体Ia(1eq)をEtOAc(19mL/mmol)に溶解し、Et3N(3eq)をRTにて添加した。フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.1eq)を添加し、フラスコを3回脱気し、重水素で再充填した。懸濁液を重水素の気圧下で記載した時間の間撹拌し(表26を参照)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAcで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
ハライドBB-5(1eq)及びアミンBB-6(2.2eq)をanh.EtOH中に溶解した溶液を、70℃に加熱し、RTにて24h撹拌した(表27を参照。)。揮発物を蒸発させ、残渣をNa2CO3の10%水溶液及とEtOAcの間で分画した。水相をEtOAcで抽出し(2x)、有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
LiAlH4をTHF中に溶解した2.4M溶液(2.2eq)をanh.THF(2mL/mmol)で希釈し、-60℃に冷却した。ニトリル中間体B-1(1eq)をanh.THF(2mL/mmol)中に溶解した溶液を滴下し、反応混合物を-60℃にて30min撹拌した(表28を参照。)。それを、H2O(0.06mL/mmol)、NaOHの2M水溶液(0.15mL/mmol)及びH2O(0.18mL/mmol)を順次添加することによりクエンチした。懸濁液をRTにて30min撹拌し、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物を方法5を用いてprep LC-MSにより精製した。
アミン中間体B-2(1eq)及びケトンBB-7(1.4eq)をTHF(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加した。反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表29を参照。)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体B-3(1eq)をMeCN(3.7mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(2eq)を添加し、反応混合物を記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表3
0を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法4を用いたprep.LC-MSによる追加の精製を行った。
カルボン酸BB-8(1eq)をEtOH(1.85mL/mmol)中に懸濁した懸濁液に、H2SO4(0.07mL/mmol)を添加し、反応混合物を加熱還流し、18h撹拌した(表31を参照。)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、pH~8とし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
エステル中間体C-1(1eq)及びCaCl2(0.3eq)をEtOH(15mL/mmol)中に溶解した溶液に、NaBH4(2.5eq)をEtOH(8mL/mmol)に懸濁した懸濁液を-10℃にて10minにわたって添加した。反応混合物をRTに温まるようにし、この温度で記載した時間の間撹拌した(表32を参照。)。それを水で0℃にてクエンチし、真空下で濃縮した。固形物をDCM/MeOH 8/2中で粉砕し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
アルコール中間体C-2(1eq)をanh.DCM中に懸濁した懸濁液に、RTにてMnO2(9eq)を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間、封止し
た容器内で撹拌した(表33を参照。)。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。
方法A(NaBH4/TFE)
アルデヒドC-3(1eq)及びアミンBB-9(1eq)をTFE(2mL/mmol)中に溶解した溶液を、40℃に加熱し、10min撹拌した。NaBH4(1.2eq)を、RTにて少しずつ添加し、反応混合物を、記載した時間の間記載した温度にて撹拌した(表34を参照。)。それをろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
アルデヒドC-3(1eq)及びアミンBB-9(1eq)をTHF(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、AcOH(2eq)を添加し、反応混合物をRTにて20min撹拌した。NaBH(OAc)3(4eq)を少しずつ添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表34を参照。)。中間体イミンの還元を完了させるために必要な場合には、NaBH4(1.2eq)を0℃にて添加し、反応混合物をRTにて撹拌することができる。それをNaOHの1M水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCで精製した。
方法A(塩基無し)
中間体C-4(1eq)を記載した溶媒(3.7~5mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(1.2eq)を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表35を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体C-4(1eq)をanh.THF(7.3mL/mmol)中に懸濁した懸濁液に、0℃にて、NaH(2.5eq、鉱油中の60%分散液として)を添加した。0℃にて30min撹拌した後、CDI(1.2eq)を添加し、反応混合物をRTに到達するようにした。それを記載した温度に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表35を参照。)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc/MeOHを用いてCCで精製した。
中間体C-5(1eq)をanh.DMF(6mL/mmol)中に溶解した溶液に、RTにて、K2CO3(3eq)を、次いで、0℃にてBB-3(1.4~1.5eq)を添加した。反応混合物をRTに到達させ、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表36を参照。)。それをNaHCO3の半飽和水溶液でクエンチし、DCM又はEtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法3を用いてprep.LC-MSによる追加の精製を行うことができる。
ジアミンBB-10(1eq)及びケトンBB-7(1.1eq)をTFE(10mL/mmol)中に溶解した溶液を、RTにて10min撹拌し、0℃に冷却した。NaBH4(1.5eq)を少しずつ添加し、反応混合物を、記載した時間の間記載した温度にて撹拌した(表37を参照。)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体D-1(1eq)をMeCN(10mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(1.2eq)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表38を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとクエン酸の10%水溶液の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体D-2(1eq)をanh.THF(10mL/mmol)中に懸濁した懸濁液に、0℃にて、NaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)を添加した。反応混合物を10min撹拌し、BB-3(1.5eq)を0℃にて添加した。溶解性の点から必要な場合には、anh.DMF(0.1~2mL/mmol)の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表39を参照。)、0℃にて水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAc又はDCM/MeOHを用いてCCで精製した。必要な場合には、方法3を用いたprep.LC-MSによる追加の精製を行った。
式Ifのラセミ体を、分取用キラルSFC(Daicel、Chiralcel OJ-H、5μm、30x250mm、CO2/(2-プロパノール+0.1%DEA) 90/10、100bars、40℃、流速:160mL/min、検出:UV210nm)を用いて、2種のエナンチオマーに分離した。
アニリンBB-11及びブロミド又はクロリドBB-3(1.2eq)をMeCN(7mL/mmol)中に溶解した溶液に、DIPEA(2.5eq)を添加し、反応混合物を、70℃にて記載した時間の間撹拌した(表41を参照。)。揮発物を蒸発させ、粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体E-1(1eq)をDCM(10mL/mmol)中に溶解した溶液に、0℃にて、TFA(1.7mL/mmol)を添加し、反応混合物を、40℃にて記載した時間の間撹拌した(表42を参照。)。それを0℃に冷却し、NaOHの32%水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体E-2(1eq)をMeCN(3.7mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(2eq)を添加し、反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌した(表43を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
方法A(Mitsunobu): 式E-3の化合物から
中間体E-3(1eq)及びBB-12(1.5eq)をトルエン(7mL/mmol)中に溶解した溶液に、アルゴン下、(トリブチルホスフォラニリデン)アセトニトリルをトルエン中に溶解した1M溶液(2eq)を添加した。反応混合物を110℃に加熱し、記載した時間の間撹拌した(表44を参照。)。それを水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体E-8(1eq)をanh.THF(4.9mL/mmol)中に溶解した溶液に、RTにて、NaH(5eq、鉱油中の60%分散液として)、次いでBB-3(1.2eq)を添加した。溶解性の点から必要な場合には、、anh.DMF(0.2mL/mmol)の添加が可能であった。反応混合物を、記載した温度にて記載した時間の間撹拌し(表44を参照。)、0℃にて水でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
方法A(Boc開裂)
中間体E-4(1eq)をDCM(10mL/mmol)中に溶解した溶液に、0℃にて、TFA(1.5mL/mmol)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表45を参照。)。それを0℃に冷却し、NaOHの32%水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体E-4(1eq)をEtOH(6.5mL/mmol)に溶解し、フラスコを3回脱気し、窒素で再充填した。含水Pd/C(0.04eq)を添加し、フラスコを脱気し、水素で3回再充填した。懸濁液を大気圧下で記載した時間の間水素化し(表45を参照。)、セライトのパッド上でろ過した。ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製物をDCM/MeOHを用いてCCで精製した。
アミンBB-13(1eq)及びケトンBB-14(1.05eq)をTHF(4mL/mmol)中に溶解した溶液に、AcOH(1.5eq)、次いでNaBH(OAc)3(1.5eq)を少しずつ添加した。反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表46を参照。)。それをNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
中間体E-6(1eq)をDCM(10mL/mmol)中に溶解した溶液に、0℃にて、TFA(4.5mL/mmol)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表47を参照。)。それを0℃に冷却し、NaOHの1M水溶液でpHが12~13になるまでクエンチし、DCMで抽出した(3x)。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。
中間体E-7(1eq)をMeCN(3.7mL/mmol)中に溶解した溶液に、CDI(2eq)を添加し、反応混合物をRTにて記載した時間の間撹拌した(表48を参照。)。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCC
で精製した。
E-5(1eq)、BB-4(1.5eq)及びナトリウム tert-ブトキシド(2eq)をトルエン(3.5mL/mmol)中に混合したものに、N2下で、BINAP(0.2eq)及びPd2(dba)3(0.1eq)を添加した。反応混合物をN2でフラッシュし、記載した温度にて加熱し、記載した時間の間撹拌した(表49を参照。)。それを水とEtOAcの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物をHept/EtOAcを用いてCCで精製した。
In vitroアッセイ
接着細胞(CHO-K1 C5AR1 ベータ-アレスチン細胞株、DiscoverX、CA USA)をPBSで洗浄し、Dissociation Buffer(Gibco Cat# 13151-014、165cm2ディッシュ当たり2ml)とともに3分間インキュベーションすることにより剥がし、次いで、10mlのPBS(Mg++及びCa++無し)で洗浄し、カウントする。7’500細胞/384ウェルを、384ウェルプレート(細胞培養用プレート MTP384白色Polystyrene、Corning、Cat# 3570)に、20μl/ウェルの細胞潘種培地(F12 HAM/10%FCS/1%P/S)中に潘種し、37℃/5%C02/24hの条件でインキュベートする。
胞を1000rpmにて1分間遠心し、37℃にて1.5時間インキュベートする。プレートを室温で数分間平衡化した後、12μl/ウェルのDetection Reagent(PathHunter Detection Kit、DiscoverX、Cat# 93-0001)を添加する。プレートを1000rpmにて1分間遠心し、RTにて45分間インキュベートした後、Fluostar Optima、BMG Labtech上で測定する。アンタゴニストの段階希釈範囲から、自社開発ソフトウェアを用いてIC50値を算出し、nmol/lで記載する。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Wは、N又はCR5(R5は、水素又は(C1-3)アルコキシを表す。)を表し;
X、Y及びZは、独立に、CH又はNを表し;
環Aは、R1が結合する環窒素原子を有する未置換の4~7員の単環式飽和炭素環を表し;
R1は、フェニル;5員のヘテロアリール;又は、6員のヘテロアリールを表し;
当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択され;
R2は、フェニル;5員のヘテロアリール;又は、6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル、5員のヘテロアリール又は6員のヘテロアリールは、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基は、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);又は、
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、
独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され;
R3は、水素、(C1-3)アルキル又は(C1-3)アルコキシ-カルボニルを表し;R4は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)。 - 環(A)が、R1が結合する環窒素原子を有する4~7員の単環式飽和炭素環を表し、当該環が、アゼチジン-1,3-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル及びアゼパン-1,4-ジイルから選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aが、ピロリジン-1,3-ジイル又はピペリジン-1,4-ジイルを表す、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- - W、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が(C1-3)アルコキシを表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が、水素又は(C1-3)アルコキシを表し;X、Y及びZの1つがNを表し、かつ、X、Y及びZの残りがCHを表し;
- WがNを表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- W、X、Y及びZの2つがNを表し、かつ、W、X、Y及びZの残りがCHを表す;請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - - W、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- WがCR5を表し、R5が(C1-3)アルコキシを表し;かつ、X、Y及びZがすべてCHを表し;
- W、X、Y及びZの2つがNを表し、かつ、W、X、Y及びZの残りがCHを表す;請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
- フェニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択される、フェニル;又は、
- ピラゾリルであって、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- ハロゲン;
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択される、ピラゾリル;又は、
- ピリジニルであって、1、2又は3個の置換基により置換され、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す;請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択される、フェニル;
- ピラゾリルであって、3個の置換基により置換され、当該置換基の2つが:
-- (C1-4)アルキル;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択され;
当該置換基の残りが、独立に、ハロゲン又はシアノである;
ピラゾリル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;及び
-- ハロゲン;
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す;請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、
- フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択される、フェニル;又は、
- ピリジニルであって、2個の置換基により置換され、少なくとも1個の置換基は、分子の残りの部分の結合点に対してオルト位に結合し、当該置換基が:
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;及び
-- ハロゲン;
から独立に選択される、ピリジニル;
を表す;請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - - R2がフェニルを表し;当該フェニルが1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);及び
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され;
- 又は、R2がチアゾリルを表し;当該チアゾリルが、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-3)フルオロアルキル;及び
-- (C3-6)シクロアルキル;
から独立に選択され;
- 又は、R2が6員のヘテロアリールを表し;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;及び
-- (C1-3)フルオロアルキル;
から独立に選択される;
請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - - R2がフェニルを表し;当該フェニルが、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- (C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- ヒドロキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- (C1-3)アルキル-カルボニル-オキシ-(C2-3)アルコキシ;
-- シアノ-(C1-2)アルコキシ;
-- (C3-6)シクロアルキル-X21-(X21は、直接結合、-O-、又は、-(C1-3)アルキレン-O-を表し、上記(C3-6)シクロアルキルは、独立に、1個の任意の環酸素原子を有する。);及び
-- R21aR21bN-(C2-3)アルキレン-O-(R21a及びR21bは、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
から独立に選択され;
- 又は、R2が6員のヘテロアリールを表し;当該6員のヘテロアリールが、独立に、1又は2個の置換基により置換され、当該置換基が、
-- (C1-4)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;及び
-- (C1-3)フルオロアルキル;
から独立に選択される;
請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 3-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(4-クロロ-5-シクロプロピル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イ
ル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(S)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
8-メトキシ-3-[1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’,4’-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’-メトキシ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-
ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-(2’-フルオロ-4’-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[(R)-1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-フルオロ-2-{4-[2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-{4-[1-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-ベンゾニトリル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[1-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
6-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-8-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-5,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[4,5-c]ピリダジン-7-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-メトキシ-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-イソプロポキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-エトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
酢酸 2-(2-{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-
4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イルメチル}-フェノキシ)-エチルエステル;
{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イル}-(2-メトキシ-フェニル)-酢酸 メチルエステル;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロブトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンジル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロプロピルメトキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
(2-{3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-1-イルメチル}-フェノキシ)-アセトニトリル;
1-(2-シクロプロピル-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-イソプロピル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-プテリジン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロポキシ-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロポキシ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロピル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-イソプロピル-ピラジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロピル-ピリミジン-5-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
7-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリミド[5,4-c]ピリダジン-6-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-シクロプロポキシ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1,3-ジメチル-5-{4-[2-オキソ-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-ピペリジン-1-イル}-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
3-[1-(4-クロロ-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(2-クロロ-ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼパン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(4-イソプロポキシ-ピリダジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-アゼチジン-3-イル]-1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
1-(6-トリフルオロメチル[2-2H]ベンジル)-3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;又は、
3-[1-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-1-(2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦形剤とを有する医薬組成物。 - 医薬として使用するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 血管性疾患又は障害、血管内微細小胞放出が関与する炎症性疾患又は障害、免疫複合体(IC)疾患又は障害、神経変性疾患又は障害、補体関連炎症性疾患又は障害、水疱性疾患又は障害、虚血及び/又は虚血再灌流障害関連疾患又は障害、炎症性腸疾患又は障害、自己免疫疾患又は障害、又は癌の予防又は治療において使用するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
- 人工表面との接触により引き起こされる接触過敏症及び炎症の有害な結果の予防又は治療;白血球及び血小板活性化の増大及びその組織への浸潤の予防又は治療;中毒又は外傷である怪我、出血、ショック若しくは移植を含む外科手術等の損傷に関連する病理的続発症の予防又は治療;心筋梗塞又は血栓症の予防/そのリスクの低減;浮腫又は毛細血管透過性増大の予防又は治療;又は心肺バイパス及び/又は心臓麻痺により誘発される冠動脈内皮細胞機能不全の予防/その低減のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
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