UA124694C2

UA124694C2 - 2,4,6,7-ТЕТРАГІДРОПІРАЗОЛО[4,3-d]ПІРИМІДИН-5-ОНОВІ ПОХІДНІ ТА СПОРІДНЕНІ СПОЛУКИ ЯК МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРА C5A ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВАСКУЛІТУ ТА ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Info

Publication number: UA124694C2
Application number: UAA202004963A
Authority: UA
Inventors: Сільві Фруадво; Сильви Фруадво; Френсіс Хублер; Френсис Хублер; Марк Мерфі; Марк Мерфи; Дорте РЕННЕБЕРГ; Сімон Штамм; Симон Штамм
Original assignee: Ідорсія Фармасьютікалз Лтд; Идорсия Фармасьютикалз Лтд
Priority date: 2018-01-10
Filing date: 2019-01-09
Publication date: 2021-10-27
Also published as: RS63806B1; ES2933820T3; SI3737684T1; IL275868B2; ZA202004910B; PT3737684T; EP3737684A1; CA3086310A1; AU2019207666B2; SG11202006490YA; IL275868A; CL2020001817A1; MX2020007443A; KR102574564B1; AR114564A1; PL3737684T3; TW201930307A; US20200369672A1; MA51558A; TW202244047A

Abstract

Даний винахід стосується похідних формули (I): , Формула (I) де кільця A, X, Y, Z, RA, R1, R2, R3 та R4 є такими, як зазначено у описі, та, зокрема, до 2,4,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-d]піримідин-5-онових похідних та споріднених сполук, їх одержання, їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування як лікарських препаратів, фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук формули (I) та, особливо, їх застосування як модуляторів C5a-рецепторів для лікування, наприклад, васкуліту та запальних захворювань.

Description

А '

Кк В

В! М

А

7 / М о А

Х М о в

Формула (І) де кільця А, Х, У, 7, ВМ, В", Ве, ВЗ та В" є такими, як зазначено у описі, та, зокрема, до 2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-онових похідних та споріднених сполук, їх одержання, їх фармацевтично прийнятних солей, їх застосування як лікарських препаратів, фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук формули (І) та, особливо, їх застосування як модуляторів Сб5а-рецепторів для лікування, наприклад, васкуліту та запальних захворювань.

А 1

Кк В в М

А

/ М

У

Є АД

Х М о ев

Даний винахід відноситься до нових модуляторів рецептору Сб5а формули (І) та їх застосування як лікарські препарати. Винахід також стосується споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька сполук формули (І), та їх застосування як модулятори рецептору С5а, особливо, для лікування васкулітних захворювань або розладів, запальних захворювань або розладів, які характеризуються внутрішньосудинним вивільненням мікровезикул, імунокомплексних (ІС) захворювань або розладів, нейродегенеративних захворювань або розладів, запальних захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом, бульозних захворювань або розладів, захворювань або розладів, пов'язаних з ішемією та/(або ішемічним реперфузійним ушкодженням, запальних захворювань або розладів кишечника та аутоїмунних захворювань або розладів; а також при контактній чутливості або запаленні, викликаному контактом з синтетичними поверхнями; підвищеній активації лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрації у тканини); патологічних ускладненнях, асоційованих з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію, та включаючи такі ускладнення, як поліорганна недостатність (МОРЕ), септичний шок, шок внаслідок інтоксикації або гостре запальне ушкодження легень; патологічних ускладненнях, асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом; інфаркті міокарда або тромбозі; набряку або підвищеній проникності капілярів; для зменшення коронарної ендотеліальної дисфункції, викликаної серцево-легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією; або при злоякісному новоутворенні.

Сб5ак! (СО88) являє собою семиспіральний трансмембранний рецептор, спряжений з О- білком (СРСК), що належить до сімейства родопсиноподібних рецепторів, ген якого розташований у хромосомі 19. Він спрягається з чутливим до коклюшного токсину СіаІрнпа?г,

Сіагрпаз або нечутливим до коклюшного токсину Саїрпа17б6 та ініціює декілька низхідних сигнальних шляхів. С5акК1 експресується на ряді типів імунних клітин, включаючи моноцити, нейтрофіли, тучні клітини, базофіли та еозинофіли. Крім того, він експресується на багатьох інших типах клітин включаючи гепатоцити, легеневі та ендотеліальні клітини, мікроглію, нейрони та гломерулярні клітини нирок. Описаний ряд лігандів, які зв'язуються з С5акК. Такі ліганди включають С5а, СбадезАгоуд та С5анікоа. С5а є центральною ефекторною молекулою системи комплементу, який сам по собі є комплексним ферментативним каскадом, який сформувався для надзвичайно важливого доповнення імунної системи стосовно активності проти інвазивних патогенів, однак значна кількість фактів показує, що випадкова активація комплементу приводить до багатьох гострих запальних розладів та аутоїмунних захворювань (КіскКіїп, О., та інш. (2010) "Сотріетепі: а Кеу 5узіет ог іттипе 5,игмеШапсе апа потеовіавівз." Маї Іттипої 11(93: 785-797) та, зокрема, було показано, що Сба підвищений при ряді цих запальних та аутоїмунних розладів. Система комплементу активується за допомогою чотирьох шляхів: класичного шляху та шляху із залученням маннозо-зв'язуючого лектину (МВІ), який подібний класичному шляху за виключенням початкових стадій розпізнавання та активації, на яких розпізнаються патогени або комплекси антитіл. Альтернативний шлях активується шляхом зв'язування спонтанно активованого білюу комплементу СЗ3 (СЗ30 фрагмент) з поверхнею патогену. Усі ці три шляхи у кінцевому рахунку приводять до утворення СЗ конвертаз, що є точкою, де сходяться З шляхи, що розглядаються ((цо, К. Р. та Р. А. Мага (2005) Аппи Нем

Іттипої! 23: 821-852). Далі СЗ конвертази приводять до утворення анафалатоксинів СЗа та Св5а, необхідних разом з іншими білками комплементу для вироблення мембраноатакуючого комплексу. Четвертий шлях, зовнішній шлях, залучає протеази плазми (наприклад, еластазу, тромбін), які діють безпосередньо на СЗ або С5, що приводить до наступного вироблення СЗа та Сб5а. Анафілатоксин Сба приводить до рекрутування та активації запальних клітин вродженої та адаптивної системи, частково за рахунок посилення експресії молекул клітинної адгезії, вивільнення гранулярних ферментів, відстроченого або посиленого апоптозу, фагоцитозу, окисного вибуху, секреції та вивільнення гістаміну та хемотаксису. Крім того, він викликає вивільнення інших прозапальних медіаторів, таких як ТМЕ-а, 1-1, 1-6, І -8, простагландини та лейкотриєни) (М.5. Мепгіе та інш. (2015) "Сотріетепі Зузіет Ра ІІ: Коїе іп Іттипйу." Егопі

Ітітипої 6: 257), активацію ендотеліальних клітин та проникність судин, що може привести до подій, у результаті яких може виникнути тромботична мікроангіопатія. Таким чином, С5а являє собою одну з найбільш сильних запальних молекул, що виробляються під час імунних реакцій, та внаслідок своєї фундаментальної біології він потенційно залучений у дуже широкий спектр патологій (Чапежау5 ІттипобіоЇІоду, 82 видання (2012), Кеппеїй Мигрпу, Сапапа з5сіепсе, с. 48- 72).

С5а займає центральне місце у імунній системі та як такий є важливим у ключових аспектах запалення та ушкодження тканини. Крім того, у літературі є заслуговуючі на увагу бо експериментальні дані, які свідчать про підвищення рівнів Сб5а при ряді захворювань та розладів, зокрема, при аутоїмунних та запальних захворюваннях та розладах (Кіскіїйп, О., та інш. (2010) Маг Пттипої 119): 785-797).

Існує велика кількість доказів того, що Сб5а та його рецептор Сб5акК сприяє розвитку васкулітних захворювань, які демонструють підвищення рівнів С5а, запуск міграції лейкоцитів та наступне запалення, яке потім у кінцевому рахунку приводить до руйнування стінок судин (Спапез .)., та інш. (2013) бетіп Мерйгої! 33(6): 557-564; Мавсиїйбв5, 22 видання (2008), під ред.

Ва! апа Вгідде5, Охіога Опімегейу Ргев55, стор. 47-53; Ниапд, МУ. М., та інш. (2015) Агійгі5

Апештаїйо! 67(10): 2780-2790; КаПепрего, С. 0. та Р. Неегіпда (2015) Мої Іттипої! 68(1): 53-56).

Інгібування С5акК антагоністом Сб5аюк було ефективним для покращення МССОМ, викликаного анти-мієлопероксидазою (МРО), у мишей, що експресують людський рецептор Сза (Хіао, Н. та інш. (2014) У Ат бос Мерпгої 25(2): 225-231), та було підтверджено, що він ефективний у фазі ІЇ дослідження пацієнтів з васкулітом, асоційованим з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (АМСА) (СіїпісаГгіа!Ів.дом Ідепійіег МСтТО2222155). Таким чином, антагоніст С5а може бути корисним для лікування васкулітних захворювань, таких як АМСА - асоційований васкуліт, лейкокластичний васкуліт, гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт, синдром Черджа-

Стросса, пурпура Геноха-Шенлейна, вузликовий поліартеріїт, швидкопрогресуючий гломерулонефрит (КРОМ), кріоглобулінемія, гігантоклітинний артеріїт (СА), хвороба Бехчета та артеріїт Такаясу (ТАК).

Сба утворюється, коли кров людини вступає у контакт з синтетичними поверхнями, такими як, у випадку методик серцево-легеневого шунтування та гемодіалізу, наприклад, синтетичні поверхні апарату "штучне серце та легеня" у зв'язку з хірургічною операцією на судинах, такою як аорто-коронарне шунтування або заміна клапану серця, або поверхні апарату для діалізу нирок (Ноучага, К. у., та інш. (1988) Агсп 5игуд 123(12): 1496-1501; КігКіїп, 9. К., та інш. (1983) У

Тногас Сагаіомазс Зиго 86(6): 845-857; Стаддоск, Р. К., та інш. (1977) У Сііп Іпме5і 60(1): 260-264;

Стаадоск, Р. Е., та інш. (1977) М Епої У Мей 296(14): 769-774), або у зв'язку з контактом з іншими штучними судинами або поверхнями резервуарів (наприклад, пристроїв підтримки шлуночків, апаратів штучного серця, систем для переливання крові, мішків для зберігання крові, систем для плазмоферезу, тромбоцитоферезу, та т.п.). Як такі, антагоністи Сб5аюк можуть виявитися корисними для попередження шкідливих наслідків контактної чутливості та/або запалення,

Зо викликаного контактом з синтетичними поверхнями. Крім того, вони можуть бути корисними для лікування запальних розладів, що залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, таких як, наприклад, тромботична мікроангіопатія та серповидно-клітинна анемія (2еспег, О., та інш. (2014) Апегіозсіег Тпготь Мазс Віо! 34(2): 313-320). Антагоніст С5закК також може виявитися корисним при певних гематологічних захворюваннях, які є асоційованими з активацією коагулюючої та фібринолітичної систем, диссемінованій внутрішньосудинній коагуляції (ОІС), перніціозній анемії, аутоїмунній гемолітичній анемії з тепловими та холодовими агглютинінами (АІНА), антифосфоліпідному синдромі та асоційованих з ним ускладненнях, артеріальному та венозному тромбозі, ускладненнях при вагітності, таких як періодична втрата вагітності та загибель плода, передеклампсія, плацентарна недостатність, затримка внутрішньоутробного розвитку, цервікальне ремоделювання та передчасні пологи, ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі (ІГР), атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аниб), пароксизмальній нічній гемоглобінурії (РМН) та алергійних трансфузійних реакціях. С5-специфічне гуманізоване антитіло екулізумаб схвалене для застосування при пароксизмальній нічній гемоглобінурії та атиповому гемолітико-уремічному синдромі (аниз) (М/опд ЕК, Камападі 0, Тгапзхі Кев5. (2015) 165(2):306-20), та було доведено, що воно ефективне при проблемах з нирковим трансплантатом, таких як гостре антитіло-опосередковане відторгнення ниркового аллотрансплантату, та при хворобі холодових агглютинінів, що додатково підтверджує потенційну роль антагоністів С5ак при цих захворюваннях.

Було описано, що при ішемічно-реперфузійному ушкодженні міокарда Сба також має важливу функцію. Вичерпування комплементу зменшує розмір інфаркту міокарда у мишей (Ууеізтап, Н. Е., Т. та інш. (1990) Зсіепсе 249(4965): 146-151; Ое Ноод, М. С., та інш. (2014)

Сагаіомазс Не 103(4): 521-529) та лікування анти-С5а антитілами зменшує ушкодження у щурячій моделі ішемії-реперфузії задніх кінцівок (Віез55, М. М., та інш. (1999) Ат .) Ріпузіо! 276(1

РІ 1): 1157-63). Реперфузійне ушкодження під час інфаркту міокарда також було помітно меншим у свиней, які були повторно піддані лікуванню моноклональним анти-С5а Іде (Атвіегдат, Е. А., та інш. (1995) Ат У РВузіо! 268(1 РІ 2): Ні448-457). Рекомбінантний людський антагоніст С5ак зменшує розмір інфаркту у свинячій моделі хірургічної реваскуляризації (Кіїеу, К. 0., та інш. (2000) У Тногас Сагаіомавзс Зигу 120(2): 350-358), забезпечуючи докази корисності антагоніста бСбак при оцих захворюваннях. Крім того, при захворюваннях, пов'язаних з бо ішемією/реперфузійним ушкодженням, таких як захворювання, що виникають у результаті трансплантацій, включаючи трансплантацію солідного органу, де було показано, що С5а відіграє важливу роль (Раїтаг, С. А. та 5. Н. Заскз (2014) Си Оріп Огдап Тгапзріапі 19(1): 8-13), може бути корисним антагоніст С5акК, як і у випадку пов'язаних з такими захворюваннями синдромів, таких як ішемічне реперфузійне ушкодження, ішемічний коліт та ішемія серця (Миеїег, М., та інш. (2013) Іттипобіоіоду 218(9): 1131-1138).

Більше того, при захворюваннях, при яких грає роль комплемент, таких як тромбоз коронарних артерій (РівіеІтаїйег, К., та інш. (2009) Тиготр Наетозвзі 102(3): 564-572), оклюзія судин, післяопераційна реоклюзія судин, атеросклероз, травматичне ушкодження центральної нервової системи, аритмогенна кардіоміопатія (Мамгоїідіє, М., та інш. (2015) Вазіс Ке5 Сагаїо! 110(3): 27) та хвороба Гоше (Рапаеу та інш. (2017) Маїшге 543: 108-112), також може бути корисний антагоніст С5ак. Таким чином, модулятори С5акК можна застосовувати профілактично у випадку пацієнта з ризиком інфаркту міокарда або тромбозу (тобто пацієнта, який має один або декілька визнаних факторів ризику інфаркту міокарда або тромбозу, таких як, але не обмежуючись ними, ожиріння, паління, високий кров'яний тиск, гіперхолестеринемія, передісторія або генетична історія інфаркту міокарда або тромбозу) у цілях зниження ризику інфаркту міокарда або тромбозу.

Сба викликає підвищену проникність капілярів та набряк, активацію та інфільтрацію лейкоцитів та тромбоцитів у тканини, а також бронхоконстрикцію (Загта, 4). М. та Р. А. Уага (2012) СеїЇ Неайн Суїозкеїеї 4: 73-82; Сгептак, В. у., та інш. (1998) У ГеиКос Віо! 64(1): 40-48).

Було показано, що введення анти-Сб5а моноклонального антитіла зменшує коронарну ендотеліальну дисфункцію, викликану серцево-легеневим шунтуванням та кардіоплегією (ТогикКиі, М., та інш. (1998) У Тпогас Сагаіомазс Зигу 116(6): 1060-1068).

С5а та його рецептор також залучені у патогенез гострого респіраторного дистрес-синдрому (АКОБ5) (Натітегесптійї ОО. БЕ., та інш. (1980) Іапсеї 1(8175): 947-949), хронічного обструктивного захворювання легень (СОРО) (Магс, М. М., та інш. (2004) Ат У Кезріг СеїЇ Мої

Віо! 31(2): 216-219), та поліорганної недостатності (МОЕК) (Нибег-Гапд, М., та інш. (2001) "Коїє ої

Сба іп тийогдап Тайшиге адигіпд зервів." У Іттипої! 166(2): 1193-1199; Неідетап, М. та Т. Е. Нидії (1984) ) Тгташта 24(12): 1038-1043). Сба збільшує вироблення моноцитами двох важливих прозапальних цитокінів ТМЕ-а та І-І, які сприяють патології при цих захворюваннях. Також було

Зо показано, що С5а грає важливу роль у розвитку ушкодження тканини та особливо ушкодження легень у тваринних моделях септичного шоку (Зтедедага, 0., та інш. (1989) Ат У Раїйпої 13543): 489-497; Оппеменйг, Н., та інш. (2013) У Іттипої 190(8): 4215-4225). У моделях сепсису з використанням щурів, свиней та приматів, крім людини, анти-С5а антитіла, введенні тваринам перед обробкою ендотоксином або Е. соїї, приводили до зменшення ушкодження тканини, а також до зменшення вироблення ІІ -6 (Норкеп, Ц., та інш. (1996) Єшиг У Ітітипої 26(5): 1103-1109; іемепвб, у. Н., та інш. (1986) У Сіїп Іпмеві 77(6): 1812-1816). Було показано, що інгібування С5ба анти-Сб5а поліклональними антитілами значно покращує показники виживаності у моделі сепсису у щурів, викликаного лігуванням/проколом сліпої кишки (С7егптак, В. .., та інш. (1999)

Маї Мей 5(7): 788-792). У такій же моделі сепсису було показано, що анти-С5а антитіла, інгібують апоптоз тимоцитів (ц0о, К. Р., та інш. (2000) У) Сіїп Іпмев5і 106(10): 1271-1280). Анти-Сба антитіла також проявляли захисні властивості у моделі ушкодження легень у щурів з використанням фактору отрути кобри, та при викликаному імунними комплексами ушкодженні легень (Миїїдап, М. 5., та інш. (1996) У Сііп Іпмеб5і 98(2): 503-512). Важливість Сб5а у опосередкованому імунними комплексами ушкодженні легень також показана на мишах (Во?ліс,

С. К., та інш. (1996) Зсіепсе 273(5282): 1722-1725). Таким чином, антагоніст С5акК може бути корисним при багатьох запальних розладах та пов'язаних станах, включаючи нейтропенію, сепсис, септичний шок, удар, запалення, асоційоване з серйозними опіками (Ноезеї, Г. М., та інш. (2007) У Іттипої 178(12): 7902-7910), остеоартрит (Уцап, 0., та інш. (2003) Спіп Меа у (ЄЕпої) 116(9): 1408-1412), а також гострий респіраторний дистрес-синдром (дорослих) (АКО5), хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО)), бронхіальну астму (Рапаеу, М. К. (2013)

Сит Айегау Авійта АНер 13(6): 596-606), синдром системної запальної реакції (5ІК5), відторгнення тканинного трансплантату, надгостре відторгнення трансплантованих органів, і т.п., та синдром поліорганної недостатності (МОО5). Крім того, антагоністи С5ак можуть бути корисними для лікування патологічних ускладнень, асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом, таких як діабетична хвороба нирок (Гі, Г., та інш. (2015) Меїабоїїзт 64(5): 597-610), діабетична ретинопатія (Спепо, Г., та інш. (2013). Іпме5і Орпіна!тої Мі 5сі 54(13): 8191-8198), вовчакова нефропатія (Вао, Г.., та інш. (2005) Еиг У Іттипої! 35(8): 2496-2506), нефрит Хеймана, мембранозний нефрит, та інші форми гломерулонефриту, такі як ССЗ гломерулопатія, включаючи хворобу щільного осаду (000) (2Ппапо та інш., Сіїп У Ат бос Мерпгої (2014) 9: 1876-

1882). Більш того, було показано, що сполука екулізумаб має потенційну корисність для лікування нейромієліту зорового нерву.

Антагоністи С5акК суттєво знижують індукований овальбуміном (ОМА) інфлюкс всіх клітин (60 95), нейтрофілів (66 9о) та еозинофілів (6595) у зразку рідини лаважу, що дозволяє припустити, що блокування Сб5акК може являти собою новий терапевтичний підхід для полегшення наслідків астми (5іааб, Е. В., та інш. (2014) Іпї Іттипорпагтасої 21(2): 293-300).

Система комплементу та, зокрема, Сб5а сприяють розвитку багатьох бульозних захворювань, серед іншого за допомогою активації клітин вродженого імунітету, включаючи тучні клітини та нейтрофіли (наприклад, бульозного пемфігоїду, бульозного епідермолізу, листовидної пухирчатки та вульгарної пухирчатки). Вважається, що відділення епідермальних базальних кератиноцитів від базальної мембрани, що знаходиться нижче, викликане аутоантитілами до кератиноцитів у шкірній базальній мембрані, що приводить до утворення пухирів та високого інфлюксу нейтрофілів як у верхні шари шкіри, так і у порожнини пухирів. У експериментальних моделях зниження нейтрофілів або відсутність комплементу (загального або С5-селективного) може інгібувати утворення субепідермальних пухирів (Неїтбасі, Ї., та інш. (2011) У Віої Спет 286(17): 15003-15009; Саттоп, МУ. В. (1989) Іттипої! бег 46: 509-525).

З'явилися новітні дані, які свідчать про те, що інгібування Сб5а може виявитися корисним при лікуванні такого шкірного захворювання, як гнійний гідраденіт, де було показано, що антитіло проти Сба людини покращує результат лікування пацієнта у відкритому клінічному дослідженні

І-ої фази. Отже, антагоніст рецептору Сба може бути корисним при бульозних захворюваннях.

Комплемент, як вважають, грає важливу роль при патології запального захворювання кишечнику (ІВО) та виявлено, що С5ак експресується у епітеліальних клітинах товстої кишки (Сао, О., та інш. (2012) Ат . Ріузіої Сеї! Рпузіої 302(12): С1731-1740). Крім того, фармакологічне інгібування активності Сба за допомогою РМХ205 - пептидного антагоністу

Сбак є ефективним для попередження О55-індукованого коліту, забезпечуючи додаткові докази того, що націлювання на СО88 у пацієнтів з синдром подразненого кишечнику (ІВО), неспецифічним виразковим колітом, хворобою Крона та запальним захворюванням кишечнику (ВО) (дЧойб5Улс, К., та інш. (2009) ІпПатт Воме! Оі5 15(12): 1812-1823) може принести терапевтичну користь (УМосагий, Т. М., та інш. (2003) У Іттипої 171(10): 5514-5520; даіп, О., та

Зо інш. (2013) Вг у) Рпагтасої 168(2): 488-501).

Існує багато фактів, що припускають роль Сба та його рецептору при патологіях ЦНОС.

Експресія СзакК підвищуюче регулюється на реактивних астроцитах, мікроглії та ендотеліальних клітинах у запаленій центральній нервовій системі людини (О'Ваїт, 5. А., та інш. (2001) у

Ітітипо! 166(6): 4154-4162; Саздие, Р., та інш. (1997) Ат У Райо! 150(1): 31-41) та, як повідомлялось, Сба залучений у патогенез багатьох нейродегенеративних захворювань, таких як аміотрофічний латеральний склероз (АГ 5) (Мапіомапі, 5., та інш. (2014) У МеигоїттипоЇ 276(1-2): 213-218; Нитаушп, 5., та інш. (2009) У Меигоїттипої! 210(1-2): 52-62; УМосагий, Т. М., та інш. (2008) У Іттипої 181(12): 8727-8734), хвороба Альцгеймера (Еопзеса, М. І., та інш. (2013) у

МецгоіпПаттайоп 10: 25; Адег, К. К., та інш. (2010) У Меигоспет 113(2): 389-401), хвороба

Паркінсона (Умапд, Х. у., та інш. (2007) Меигоспет Іпі 50(1): 39-50) та хвороба Хантінгтона (Зіпойгао та інш. (1999) Ехрегітепіа! Меигоіоду 159, 362-376). Більше того, встановлено, що рівень СбЗа підвищений у С5Е у пацієнтів з синдромом Гійєна - Барре (Нагіипо, Н. Р., та інш. (1987) Мепгоїоду 37(6): 1006-1009; УмаКепеу, В. К. та М. МикКі (2015) Ехрегі Кем Мешигоїйег 15(8): 847-849) та було виявлено, що анти-С5 антитіло ефективне для зменшення невропатії у мишей (Наї5ієай, 5. К., та інш. (2008) Вгаїп 131 (РІ 5): 1197-1208; Вазіа, М. та 0. К. Вгапсп (2014) Сііп

Ехр Іттипої 178 Биррі 1: 87-88). Крім того, інгібування рецептору Сба полегшує експериментальний ЦНС вовчак (2мігпег, у., та інш. (1999) Мої! Іттипо! 36(13-14): 877-884;

Уасоб, А., В. НаскК, та інш. (2010) У Меигоіїттипої! 221(1-2): 46-52). Таким чином антагоністи

С5ак, забезпечені у даному винаході, можуть бути корисними для лікування АЇ 5, хвороби

Альцгеймера, розсіяного склерозу, синдрому Гійєна - Барре, хвороби Паркінсона, хвороби

Хантінгтона, а також для лікування зниження когнітивної функції, асоційованої з хірургічною операцією з серцево-легеневим шунтуванням та спорідненими процедурами на додаток до залучення центральної нервової системи при захворюваннях, таких як 5 Е, синдром Шегрена та асоційовані імунологічні профілі.

При багатьох аутоїмунних захворюваннях виявлені відкладення імунного комплексу (ІС), що містить імуноглобулін 5. Вони сприяють патофізіології захворювань, які часто проявляються у різних органах тіла, включаючи нирки, серце, легені, печінку, кровоносні судини, нервову систему та шкіру. Існує багато таких ІС захворювань, прикладами яких є системний червоний вовчак (5 Е), кріоглобулінемія, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена (І аум/леу, Т. ., та інш. бо (1979) ) Іттипої! 123(3): 1382-1387), синдром Гудпасчера (захворювання з утворенням антитіл

А до базальної мембрани клубочків) та гіперчутливість. Відомо, що імунні комплекси індукують С5 конвертази, що приводить до вироблення С5а, який далі сприяє цим захворюванням (Каївієп,

С.М. та 9. Копі (2012) ІттипобіоІоду 217(11): 1067-1079). У тваринних моделях, що відтворюють механізми ІС активації комплементу, було показано, що Сб5акК грає дуже важливу роль.

Дослідження показують, що С5акК-дефіцитні миші та застосування пептидного антагоністу С5ак приводить до захисту від ушкодження тканини, індукованої ІС. (зігаспап, А. 9., та інш. (2000) у

Ітітипо!ї 164(12): 6560-6565; Копі, 9. та 9У. Е. Сеззпег (1999) Мої Іттипої! 36(13-14): 893-903;

Ваштапп, Ш., та інш. (2000) У Іттипої 164(2): 1065-1070). Таким чином, інгібітори С5акК можуть бути корисними для лікування ІС захворювань, включаючи аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит (дозе, Р. 9., та інш. (1990) Апп КПпешит біз 49(10): 747-752; Огапі, БЕ. Р., та інш. (2002) У Ехр Меа 196(11): 1461-1471; цап, б., та інш. (2003) Спіп Меа у (Епої) 116(9): 1408- 1412)), остеоартрит, системний червоний вовчак (Рогсеї, .). М., та інш. (1995) Сіїп Іттипої

Іттипораїйо! 74(3): 283-288; Рамжапа, 95., та інш. (2014) 9) Іттипої 193(7): 3288-3295), вовчаковий нефрит (Вао, Ї., та інш. (2005) Еиг 9) Іттипо!ї 35(8): 2496-2506), вовчаковий гломерулонефрит та ІдА-нефропатія (ім, Г., та інш. (2014) 9 Сііп Іттипо! 34(2): 224-232), нефрит Хеймана, мембранозний нефрит та інші форми гломерулонефриту, васкуліт, дерматоміозит (Ріерідег, Е., та інш. (1998) У Сіїіп Іпмев5і 101(1): 243-251), пухирчатка, системний склероз (склеродермія) (Зргой, Н., та інш. (2000) У КПешптаїйо! 27(2): 402-404), бронхіальна астма, аутоїмунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, синдром Гудпасчера (та асоційований гломерулонефрит та легенева кровотеча) (Ма, К., та інш. (2013) У Сііп Іттипої

З33(1): 172-178), імуноваскуліт, та обумовлена комплементом тромботична мікроангіопатія, включаючи атиповий гемолітико-уремічний синдром (опо, О., та інш. (2015) Ат У Кергой

Ітітипої! 74(4): 345-356; Оаміп, у. С., М. С. мап де Каг (2015) Тнег Адм Нетаїйо! 6(4): 171-185), кріоглобулінемія змішаного типу, атопічний дерматит (Меибег, К., К. та інш. (1991) ІттипоЇоду 73(1): 83-87; Оапд, Г., та інш. (2015) Мо! Мей Кер 11(6): 4183-4189), та хронічна уртикарія (Каріап, А. Р. (2004) У АПегау Сіїп Іттипої! 114(3): 465-474; мап, 5., та інш. (2014) ) Оептайі зсі 76(3): 240-245). Більше того, було показано, що сполука екулізумаб має потенційну корисність для лікування міастенії гравіс та антифосфоліпідного синдрому.

С5а присутній у псоріатичних бляшках, та про експресію С5акК також було повідомлено при

Зо псоріазі, при якому Т-клітини, нейтрофіли, тучні клітини та дендритні клітини залучені у патогенез захворювання та є хемотаксичними до С5а (Оіапі, М., 5. АКотаге та Е. Кеаїї (2015)

Ашоїттип Нем 14(4): 286-292). Накопичення нейтрофілів під роговим шаром спостерігається у сильно запалених областях псоріатичних бляшок, та екстракти псоріатичного ураження (лусочок) містять сильно підвищені рівні Сбза та проявляють сильну хемотаксичну активність у відношенні нейтрофілів, тобто ефект, який може бути інгібований шляхом додавання С5а антитіла. Більше того, Т-клітини та нейтрофіли при певних умовах піддаються хемоатракції за допомогою С5а (Магїаї, 5., та інш. (1999) У) Іттипої 162(7): 4018-4023; Т5ції, ЕК. Е., та інш. (2000) у

Іттипої! 165(3): 1588-1598; УМепеї, Т., та інш. (1997) Агсп Оептайо! Кез 289(2): 83-86; Мгом/вїг,

У., та інш. (2001) Ехр Оєптай! 10(4): 238-245), що означає, що антагоністи С5акК можуть бути корисними для лікування псоріазу. Більше того, комплемент залучений у патогенез глаукоми (Ноууеї! та інш. (2011), 9. Сііп. Іпмев5і. 121(4): 1429-1444). Крім того, є експериментальні дані, які свідчать про позитивну роль антагоністів Сб5акК при лікування злоякісного новоутворення блокаторами контрольних точок. Наприклад, повідомляється, що антитіло проти рецептору

С5ак (ІРН5Ь4О1) ефективне у мишачих моделях злоякісного новоутворення (веб-сторінка Іппаїе

Рпапта - ІРН540О1, 2018; пОрз/Лиумлми.іппасе-рпапта.сот/еп/ріреїїпе/Лри5401-піг51-сіаз5-апії-сбаг- таб; 72апй Н., та інш., (2017) Опсоіттипоіоду 6(10): е1349587; УМапд У., та інш., (2016) Сапсег рівсомегу 6(9) 1022-1035).

Таким чином вважають, що С5а та С5бак клінічно залучені у васкулітні захворювання або розлади, запальні захворювання або розлади, що залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, імунокомплексні (ІС) захворювання або розлади, нейродегенеративні захворювання або розлади, пов'язані з комплементом запальні захворювання або розлади, бульозні захворювання або розлади, захворювання або розлади, пов'язані з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням, запальні захворювання або розлади кишечника, та аутоїмунні захворювання або розлади; а також задіяні при контактній чутливості або запаленні, викликаному контактом з синтетичними поверхнями; підвищеній активації лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрації у тканини); патологічних ускладненнях, асоційованих з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію, включаючи поліорганну недостатність (МОРЕ), септичний шок, шок внаслідок інтоксикації або гостре запальне ушкодження легень; патологічних ускладненнях, 60 асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом; інфаркті міокарда або тромбозі; набряку або підвищеній проникності капілярів; коронарній ендотеліальній дисфункції, викликаній серцево-легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією, або злоякісному новоутворенні.

Отже, існує потреба у нових низькомолекулярних органічних модуляторах рецептору Сба (Сбак), особливо, антагоністах С5акК, які можуть бути корисними для інгібування патогенетичних подій, асоційованих з підвищеними рівнями С5а та/або з активацією С5ак.

Даний винахід забезпечує циклічні похідні сечовини формули (І), які є модуляторами рецептору Сба, і, таким чином, можуть бути корисними для попередження або лікування захворювань, які відповідають на рецептор Сз5а.

Перший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І)

ВА в / в М го

БГІ

АХ х

Х М о дю Формула (І), де

У являє собою МЕ; та Х та 7 незалежно являють собою М або СН (а саме, У являє собою

МА»; один з Х та 7 являє собою М, та інший з Х та 2 являє собою М або СН);

У являє собою СЕ: один з Х та 7 являє собою МЕ, О або 5, та інший з Х та 7 являє собою

М; або

У являє собою М); один з Х та 7 являє собою МК, та інший з Х та 7 являє собою М або СН; кільце А являє собою насичене 4-7-ч-ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний Б', де зазначене кільце А необов'язково монозаміщене за допомогою Кл; де РЕ" являє собою (С:-4алкіл (особливо, метил) |переважно кільце А заміщене за допомогою В! та не несе додаткового заміснику (тобто Р відсутній))|;

А' являє собою феніл; 5-ч-ленний гетероарил або б--ленний гетероарил, де зазначений феніл, 5-членний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу; (С:і-4)далкокси; (С1-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; ціано; або (Сз-в)уциклоалкілу;

В? являє собою феніл, 5--ленний гетероарил або б--ленний гетероарил; де зазначений феніл, 5--ленний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (С:і-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або дгад?тьк-, де Ота та В? незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл;

ВЗ являє собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, водень);

В" являє собою водень або (С.-4)алкіл (особливо, водень);

В? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С:-4далкокси, ціано або В"'ВеМ-, де

ВАМ та "2 разом з атомом азоту утворюють 4-6б-ч-ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з О та М; де зазначене кільце необов'язково монозаміщене за допомогою (С.-4халкілу або (С.1-4)алкокси;

АМ та Ме незалежно вибирають з водню, (С:-далкілу, (Сз-є)уциклоалкіл-(Со--алкілену- або (Сі-4)алкокси-(Сг2-4)алкілену;

ВАМ являє собою (С.-4)алкіл-С(0О)-; та Е"М2 являє собою водень або (Сз-4)алкіл; або

ВМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С: -далкілу, (С:-4)алкокси, галогену, ціано або нітро; та БМ2

БО являє собою водень або (С.-4)алкіл; б

(Сг-4)алкіл, який є ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С1- 4далкокси або В'ТАМ2М-, де

ВАМ та Ве разом з атомом азоту утворюють 4-6-ч-ленне насичене кільце; або

ВМ та "2 незалежно вибирають з водню або (С.-4далкілу; (Сг-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«СНг)»2-О-(С1-4)алкілен-; (Сг-в)алкініл; (Сг-в)алкеніл;

ВЗАМІМ-С(О)-(Со-4)алкілен-, де В"З та ЕМ незалежно означають водень або (С.-далкіл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (С1-4)алкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг-4)далкілен монозаміщений за допомогою В"5АМеМ-, де

В та "Є незалежно означають водень або (С. -далкіл; (Сі-4)далкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг)алкілен заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сі-4)алкокси-С(О)-МН-(Сг-4)алкілен-, де (Сг-4)алкілен- необов'язково заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С-4)алкілу, нітро або (С:-4)алкокси-С(0)-МН-; або кільце8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце? являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та МЕ, де зазначене кільце? приєднане до ХВ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу або (С:-4)алкокси; та де

ВВ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(О)-; (Сі-4)алкокси-С(О)-; (Сі-4)алкіл-5О»-;

ВУ"АМЗМ-505-, де В" та Е"8 незалежно означають водень або (С.ч.4)алкіл; вдо М-С(0)-, де КМУ та Во незалежно означають водень або (С.-4далкіл;

Кільцес-0О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце- необов'язково заміщене одним Ре, де РУ означає (С.-далкіл або (Сі-4)фторалкіл; або

Кільце?, де кільце? являє собою 5-6б-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою Р, де КЕ? означає (Сз-4)алкіл або (С1-4)фторалкіл;

Ве являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)фторалкіл; або (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С: -4)алкілу;

В' являє собою водень; (Сі-4)алкіл; або (СНз)з5і-«СНг)2-О-(С1-4)алкілен-; та

В? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С: -4)алкілу; (Сі-л4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; або (СНз)з5і-«СНг)»2-О-(С1-4)алкілен-.

Сполуки формули (І) можуть містити один або декілька додаткових стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або декілька додаткових асиметричних атомів вуглецю.

Таким чином, сполуки формули (І) можуть бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів, в основному, у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можна розділити за допомогою способу, відомого фахівцю у даній галузі техніки.

У випадку, коли окрему сполуку (або родову структуру) позначають як (К)- або (5)- енантіомер / як таку, що має абсолютну (К)- або (5)-конфігурацію, таке позначення слід розуміти як таке, що відноситься до відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, особливо, по суті чистій енантіомерній формі. Подібним чином, у випадку, коли конкретний асиметричний центр у сполуці позначають як такий, що знаходиться у (К)- або (5)-конфігурації або як такий, що знаходиться у певній відносній конфігурації, таке позначення слід розуміти як таке, що відноситься до сполуки, яка знаходиться у збагаченій, особливо, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації зазначеного асиметричного центру. За аналогією, цис- або трансо- позначення (або (КК) позначення) слід розуміти як такі, що відносяться до відповідного стереоізомеру відповідної відносної конфігурації у збагаченій, особливо, по суті чистій формі.

Термін "збагачений", при застосуванні щодо стереоізомерів, слід розуміти у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоіїзомер присутній у співвідношенні щонайменше 70:30, особливо, щонайменше 90:10 (тобто, з чистотою щонайменше 70 мас. 95, особливо, щонайменше 90 мас. 95), по відношенню до такого іншого стереоізомеру / сукупності відповідних інших стереоізомерів.

Термін "по суті чистий", при застосуванні щодо стереоізомерів, слід розуміти у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоізомер присутній з чистотою щонайменше 95 мас. ую, Особливо, щонайменше 99 мас.95, по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру / сукупності відповідних інших стереоізомерів.

У деяких випадках, сполуки формули (І) можуть включати таутомерні форми. Такі таутомерні форми включені у обсяг даного винаходу. Наприклад, у випадку, коли сполуки винаходу можуть містити гетероциклічні ароматичні кільця, що містять незаміщені кільцеві атоми азоту, що мають вільну валентність, такі як триазоліл або піразоліл, такі кільця можуть бути присутніми у таутомерних формах. Наприклад, група піразол-3-іл являє собою таутомерні форми 1Н-піразол-3-іл та 2Н-піразол-3-іл. Подібним чином, у разі, коли будь-який з В», В" або ВЗ являє собою водень, відповідні сполуки формули (І) можуть бути присутніми у формі

Зо таутомерів, наприклад, як це має місце для наступних сполук - прикладів: 6-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідро-П1,2,3)|гриазолої|4,5- а|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-

Фпіримідин-5-он;. 5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

И,З'біпіридиніл-4-іл)-4-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5- он; 5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 6-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(3--рифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 4-(2- циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3біпіридиніл-4-іл)-7-метил- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 4-(2-циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(2- метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 5-1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4- а|піримідин-6-он; 5-И1-(2-дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-И1-(2-хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4- а|піримідин-6-он; 5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; 1-(2- циклопропілбензил)-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-4- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-он; / 5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-он. Таким чином, наприклад, сполука 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-о-он є таутомерною формою 6-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-1,4,6,7- 60 тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5о-ону, тобто обидві назви являють собою одну і ту саму хімічну сполуку. Подібним чином, сполука 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин-б6-он є таутомерною формою 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл)-7-(2-(трифторметил)бензил)-1,4,5,7-тетрагідро-6Н- піразоло|3,4-4|Іпіримідин-б6-ону, тобто обидві назви являють собою одну і ту саму хімічну сполуку.

Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо, "Н (дейтерій) мічені сполуки формули (І), причому такі сполуки є ідентичними сполукам формули (І) за винятком того, що один або кожен з великого числа атомів був замінений на атом, який має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що зазвичай зустрічається у природі.

Ізотопно-мічені, особливо, "Н (дейтерій) мічені сполуки формули (І) та їх солі включені у обсяг даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом 2Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, яка призводить, наприклад, до збільшеного іп-мімо періоду напіввиведення та/або зниженого необхідного дозування, та/"або може привести до зміненого шляху метаболізму, що приводить, наприклад, до поліпшеного профілю безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули (І) не є ізотопно-міченими, або вони мічені тільки одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення, сполуки формули (І) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) можна отримати за аналогією зі способами, описаними у цій заявці далі, але з використанням підходящого ізотопного варіанту відповідних реагентів або вихідних речовин.

Дейтеровані групи позначаються наступним чином: наприклад група (1,1,2,2,2--Н5-етил) позначає залишок у р 0-7- бо

У даній заявці на патент, зв'язок, накреслений пунктирною лінією, показує точку приєднання накресленого радикалу. Наприклад, накреслений нижче радикал ло

Е являє собою 2-фтор-6-метилфенільну групу.

Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань та т.п. використовується форма множини, тоді мається на увазі також одна єдина сполука, сіль або т.п.

Будь-яке посилання на сполуку формули (І) слід розуміти як таке, що відноситься також до

Зо солей (і, особливо, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, в залежності від конкретного випадку та доцільності.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні впливи.

Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, в залежності від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. У якості довідкової інформації див., наприклад, "Напароок ої Рнаптасешіса! Заїїв5. Ргорепіє5, Зеїесіп апа О5е.", Р. Неїпгісп Фанпі, СатіШе 5. МУегтцій (ред.), УМІеу-МСН, 2008; та "Рнаптасеціїйса! Зайв апа Со-сгувіа!в", дУопап Умошег» та І ис Оцеге (ред.), ЕС Рибіїзпіпо, 2012.

Визначення, представлені у цій заявці, призначені для застосування так само як до сполук формули (І) згідно з визначенням, наведеним у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 44), такі, з урахуванням відповідних змін, по всьому опису та формулі винаходу, якщо тільки інше недвозначним чином викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Абсолютно ясно, що визначення або переважне визначення терміну визначає та може замінювати відповідний термін незалежно від (і у комбінації з) будь-якого(-им) визначення(-ям) або переважного(-им) визначення(-ям) будь-якого або всіх інших термінів у відповідності з визначенням у даному описі. Якщо явно не вказано інше у відповідному варіанті здійснення або формулі винаходу, групи, визначені у даній заявці, є незаміщеними. У тих випадках, коли насичена ациклічна або циклічна група містить гетероатомом та/або приєднана до гетероатому, який є частиною іншої частини молекули та/або заміщена замісником, який приєднаний через гетероатомом, такі гетероатоми в основному віддалені один від одного щонайменше на два атоми вуглецю.

У даній заявці, у випадку якщо конкретний хімічний залишок визначений як необов'язково заміщений певною кількістю замісників, це означає, що зазначений залишок не заміщений або заміщений вказаним числом замісників, як визначено у явному вигляді.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор.

Термін "алкіл", використаний окремо або у комбінації, відноситься до насиченої вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "(Схудалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, який містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С:-4)алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю.

Прикладами (С.-4)алкілу є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет- бутил. Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, у випадку, якщо група називається, наприклад, пропіл або бутил, тоді мається на увазі н-пропіл, відповідно, н-бутил. Крім того, у випадку, якщо група називається (Со.у)алкільною групою, така група відсутня та будь-яка вільна валентність точки приєднання зайнята воднем, або вона містить від 1 до у атомів вуглецю, як викладено вище. Прикладами (С:-4)алкілу, який використовується для замісників радикалу ЕВ", є метил та ізопропіл, та, крім того, етил. Прикладами (С.і-4)алкілу, який використовується для замісників радикалу К-, є метил та ізопропіл. Прикладом (С.-4)алкілу, який використовується для

ВЗ, є метил. Прикладом (Сз-4)алкілу, який використовується для ЕК", є метил. Прикладами (С-- 4здалкілу, який використовується для КЕ? та КЯ, незалежно є метил, етил, ізопропіл, ізобутил та трет-бутил; особливо, метил. Прикладом (Сі-4)алкілу, який використовується для К" та КУ, є метил. Прикладами (С:-4)алкілу, який використовується для КВ, є метил, етил, ізопропіл та ізобутил.

Термін "-(Сху)алкілен-", використаний окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Переважно, точки приєднання -(С: у)алкіленової групи відповідають 1,1-діїльній, 1,2-діїльній або 1,3-діїільній конфігурації. Переважно, точки приєднання -(Сг.у)алкіленової групи відповідають 1,2-діільній або 1,З-діільній конфігурації. -(Со)алкіленова- група відсутня та відноситься до прямого зв'язку, таким чином, термін -(Со-)алкілен відноситься до прямого зв'язку або -(С:-4)алкілену. Прикладом -(С:-4)алкілену-, який використовується для лінкеру ХВ

Зо (відповідно, для лінкерів ХУ! та ХВ2), є метилен.

Алкіленокси-лінкерні групи -(Сі-з)алкілен-О-, які використовуються, наприклад, у замісниках (Сз-вб)уциклоалкіл-Х2!-, слід читати зліва направо, тобто вони відносяться до відповідних (Сз- в)циклоалкіл-(С:-з)алкілен-О- груп. Прикладом (Сз-)циклоалкіл-Х2!-, де Хе! означає -(С-- з)алкілен-О-, є циклопропілметокси. Прикладом дгадгтьМ-(С2-з)алкілен-О- є диметиламіноетокси.

Термін "алкініл", використаний окремо або у комбінації, відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, що містить від двох до п'яти атомів вуглецю та один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Термін "(Сху)алкініл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкінільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (Сг-5)алкінільна група містить від двох до п'яти атомів вуглецю. Прикладом алкінільної групи є 1,1-диметилпроп-2-ініл.

Термін "алкокси", використаний окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-О-, де алкільна група відповідає приведеному вище визначенню. Термін "(Сху)алкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С:1-4)далкокси група означає групу формули (Сі-4)алкіл-О-, де термін "(С:і-4)алкіл" приймає приведене раніше значення.

Прикладами алкокси груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращими є ізопропокси, етокси та метокси. Прикладом (Сч- 4далкокси, який використовується для замісників радикалу КК", є метокси. Прикладами (С-- 4дзалкокси, який використовується для замісників радикалу К-, є метокси, етокси, ізопропокси.

Приклади (С:-4)алкокси, який використовується для Е?, приєднаного до (С:-далкілу, являють собою метокси та етокси.

Термін "фторалкіл", використаний окремо або у комбінації, відноситься до алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, яка містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо всі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "(Сх- у)фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С1-з)фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають бо трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2,2-дифторпропіл, 2,2-дифтор-

1-метилетил, 2-фторпропіл, 2-фтор-2-метилпропіл. Кращими є (С:і)фторалкільні групи, такі як трифторметил. Прикладами (С:1-4)фторалкілу, який використовується для замісників радикалу

А, є трифторметил та, крім того, дифторметил. Прикладом (Сі-)фторалкілу, який використовується для замісників радикалу В, є трифторметил. Прикладами (Сг-4)фторалкілу, який використовується для Р», є 2,2-дифторетил, 2,2-дифторпропіл, 2,2-дифтор-1-метилетил, 2- фторпропіл та 2-фтор-2-метилпропіл. Прикладами (Сг2-4)фторалкілу, який використовується для

А7 є 2-фтор-2-метилпропіл та 2,2-дифторпропіл. Прикладами (Сг«)фторалкілу, який використовується для Р, є 2-фторетил та 2,2-дифторетил.

Термін "фторалкокси", використаний окремо або у комбінації, відноситься до алкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо всі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "(Сх у)фторалкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С1-з)фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2-трифторетокси.

Кращими є (Сі)фторалкокси групи, такі як трифторметокси. Прикладом (С:1-4)фторалкокси, який використовується для замісників радикалу К', є трифторметокси. Прикладом (Сз-4) фторалкокси, який використовується для замісників радикалу К2, є трифторметокси.

Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.

Термін "ціано-(С:-2)алкокси" слід читати зліва направо, тобто він відноситься до відповідної групи ціано-(С:-2)алкілен-О-. Прикладом ціано-(Сі-г)алкокси є ціанометокси.

Термін "циклоалкіл", використаний окремо або у комбінації, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Термін "(Сху)циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (Сз-вб)циклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Кращими є циклопропіл та циклобутил; особливо, циклопропіл. Прикладом (Сз-в)циклоалкілу, який

Зо використовується для замісників радикалу ЕК", є циклопропіл. Прикладом (Сз-є)циклоалкілу, який використовується для замісників радикалу ВБ-2, є циклопропіл. Приклади (Сз-є)циклоалкілу, який використовується для КК, приєднаного до (Со-)алкілену- являють собою циклопропіл, циклопентил та циклогексил. Прикладом (Сз-)циклоалкілу, який використовується для КУ, є циклопропіл.

Термін "(Сз-є)уциклоалкіл-О-" який використовується, наприклад, у замісниках (Сз- в)циклоалкіл-Х2!-, де ХХ! означає -0-, відноситься до (Сз-вє)циклоалкілу відповідно до приведеного вище визначення, приєднаного через лінкер -О-. Прикладами (Сз-вє)циклоалкіл-О-, який використовується для замісників радикалу К2, є циклопропілокси та циклобутилокси.

Термін "циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню", використаний окремо або у комбінації, відноситься до циклоалкільної групи відповідно до приведеного вище визначення. Крім того, один кільцевий атом вуглецю вказаного циклоалкілу може бути замінений на атом кисню. Прикладами таких груп є, особливо, циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил; а також кисень-вмісні групи, такі як оксетаніл, тетрагідрофураніл та тетрагідро-2Н-піраніл. Прикладами груп (Сз-)циклоалкіл-Х2-, де "(Сзв)циклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню", що використовується для замісників радикалу К-, є циклопропіл, циклопропілокси, циклобутилокси, оксетан-3-ілокси, циклопропілметокси, тетрагідропіран-4-ілокси, особливо, оксетан-З-ілокси. Прикладом такої групи, яка використовується для кільцяс, є оксетан-З-іл; зокрема, оксетан-3-іл, З-метилоксетан-

З-іл, З-трифторметилоксетан-З-іл.

Термін "гетероцикліл", використаний окремо або у комбінації, та якщо явно не визначений більш вузьким способом, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, яке містить від одного до трьох (особливо, один) кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки та кисню. Термін "(Сху)гетероцикліл" відноситься до такої гетероциклільної групи, яка містить від х до у кільцевих атомів. Гетероциклільні групи є незаміщеними або заміщеними, як визначено у явному вигляді; де у випадку присутності кільцевого атому азоту, що має вільну валентність, такий кільцевий атом азоту може бути заміщений, як визначено у явному вигляді, на додаток до присутності додаткових (необов'язкових) замісників такого гетероциклу. Оксо- замісники, якщо присутні, особливо, приєднані до кільцевого атому вуглецю у альфа-положенні до кільцевого атому азоту (таким чином утворюючи разом з азотом амідну групу або, у випадку 60 кільцевого кисню, додатково розташованого поряд, карбаматну групу або, у випадку другого кільцевого азоту, додатково розташованого поряд, групу сечовини); або два оксо-замісники є замісниками кільцевого атому сірки (таким чином утворюючи -502- групу). Гетероциклільні групи, які використовуються для групи "кільцев", приєднані до решти молекули (тобто до ХВ) через кільцевий атом вуглецю, містять один заміщений кільцевий атом азоту МЕЗ, де ЕВ визначений у явному вигляді, та є, на додаток до Р, необов'язково заміщеними, як визначено у явному вигляді. Прикладами гетероциклільних груп, які використовуються для групи "кільцев", є оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-2Н-піраніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл та морфолініл; зокрема, оксетан-3-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл та піперидин-4-іл.

Прикладами груп К"'ВМ2М-, де КМ та Кг разом з атомом азоту утворюють 4-6б-членне насичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з

О та М, є азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл та морфолін-4-іл; зокрема,

З-метоксиазетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл та морфолін-4-іл.

Прикладами кільця А, що являє собою "насичене 4-7--ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний Б'", є азетидин-1,З-діїл, піролідин-1,3-діїл, піперидин-1,4-діїл, піперидин-1,3-діл та азепан-1,4-діл; а також заміщені групи З-метилпіролідин-1,3-діїл та 4-метилпіперидин-1,4-діїл.

Замісник феніл, який використовується для ЕК", незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули.

Прикладами є монозаміщені фенільні групи, такі як 2-метоксифеніл; та дизаміщені фенільні групи, такі як 2-хлор-6-метилфеніл, 2-фтор-6-метилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2-метокси-6- метилфеніл, 2-фтор-6-ціанофеніл, 2-фтор-б-трифторметилфеніл, 2-фтор-6- трифторметоксифеніл та, крім того, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-бром-6- фторфеніл, 2-фтор-6-етилфеніл, 2-фтор-б-дифторметилфеніл та 2-фтор-6-циклопропілфеніл.

Замісник феніл, який використовується для К-, є моно-, ди- або три- заміщеним, а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули.

Прикладами є монозаміщені фенільні групи, такі як 2-хлорфеніл, 2-циклопропілфеніл, 2-

Зо ізопропілфеніл, 2-етоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2- циклопропоксифеніл, 2-(оксетан-З3З-ілокси)-феніл, 2-циклопропілметоксифеніл, 2- трифторметоксифеніл; дизаміщені фенільні групи, такі як 2-фтор-б--рифторметилфеніл та 2- бром-б-трифторметилфеніл; та тризаміщені фенільні групи, такі як 2,4-дифтор-6- ізопропоксифеніл.

Термін "гетероарил", використаний окремо або у комбінації, означає 5-6б-членне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить від одного до максимум трьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з кисню, азоту та сірки. Прикладами таких гетероарильних груп є 5- членний гетероарил, такий як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл; та б--ленний гетероарил, такий як піридиніл, піримідиніл, піридазиніл та піразиніл. Згадані вище гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними, як визначено у явному вигляді. У випадку, якщо 5- або б--ленна гетероарильна група заміщена у орто- положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули, мається на увазі, що такий замісник приєднаний у безпосередній близькості по відношенню до точки приєднання решти молекули, тобто у відносному 1,2-расположенні.

Прикладами гетероарилу, який використовується для заміснику К', у першу чергу є б--ленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту, або 5-ч-ленний гетероарил, який містить один або два кільцеві атоми азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки; зокрема, 4-хлор-2,5-диметил-2Н-піразол-З-іл, 2,5-диметил-4- ціанопіразол-З3-іл, З-фторпіридин-2-іл, З-метоксипіридин-2-іл, 2-метокси-4-метилпіридин-З-іл, 2- фтор-4-метилпіридин-З-іл, 2-метил-4-фторпіридин-З-іл, 2-ціано-4-метилпіридин-З-іл, 2,4- диметоксипіридин-3-іл, 4-метокси-6-метилпіримідин-5-іл, 4,6-диметоксипіримідин-5-іл та, крім того, 2-метокси-4-хлорпіридин-З-іл, 2-метокси-4-дифторметилпіридин-З-іл та 2-метокси-4- трифторметилпіридин-3-іл. Прикладами гетероарилу, який використовується для заміснику К2, є, особливо, б-ч-ленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту; або 5-ч-ленний гетероарил, який містить один або два кільцеві атоми азоту та один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки; зокрема, 4-ізопропілпіримідин-5-іл, 3- трифторметилпіразин-2-іл, З-трифторметилпіридин-2-іл, б-метил-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-дейтеро-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-хлор-3-трифторметилпіридин-2-іл, б-фтор-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-метиламіно-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-метокси-3- бо трифторметилпіридин-2-іл, б-диметиламіно-3З-трифторметилпіридин-2-іл, 4-

трифторметилпіридин-3-іл та 4-трифторметилтіазол-5-іл. Прикладами гетероарилу, який використовується для заміснику кільця", у першу чергу є 5-членний гетероарил, який містить один або два атоми азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки, такий як особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл; зокрема, 5-метил-(1,3,4|-оксадіазол-2-іл, 5-ізопропіл-(1,3,4|-оксадіазол-2-іл та 5- трифторметил-І1,3,4|-оксадіазол-2-іл.

Додаткові варіанти здійснення винаходу представлені нижче: 2) Другий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де кільце А являє собою фрагмент

М о в , де зазначене кільце А вибирають з азетидин-1,3-діілу, піролідин-1,З-ділу, піперидин-1,4- діілу, піперидин-1,3-ділу та азепан-1,4-діілу (а саме, кільце А являє собою піролідин-1,З-діїл, піперидин-1,4-діїл або азепан-1,4-діїл; особливо, піперидин-1,4-діїл)у; та де зазначене кільце А заміщене за допомогою К! на кільцевому атомі азоту (тобто у відповідному положенні 1), та необов'язково заміщене на кільцевому атомі вуглецю, приєднаному до решти молекули (тобто у положенні З азетидин-1,З-ділу, піролідин-1,3-ділу та піперидин-1,З-діллу, відповідно, у положенні 4 піперидин-1,4-діілу та азепан-1,4-діілу), за допомогою ЕК", де РА означає (С.-далкіл (особливо, метил).

У підваріанті здійснення, кільце А (де особливо кільце А означає піперидин-1,4-діїл) заміщене за допомогою КЕ! та не несе додаткового заміснику (тобто КА у приведеному вище фрагменті відсутній та вільна валентність відповідного кільцевого атому вуглецю насичена воднем))|. 3) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантами здійснення 1) або 2), де кільце А заміщене за допомогою Е" та не несе додаткового заміснику

М

С

Їгобто кільце А являє собою фрагмент: 7-7 І. 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де Х являє собою МЕ»; один з Х та 7 являє собою М, та інший з Х та 7 являє собою М або СН.

Зокрема, даний варіант здійснення охоплює кільцеві групи, де

Зо У являє собою МЕ, Х являє собою М та 7 являє собою СН;

У являє собою МЕ, Х являє собою СН та 7 являє собою М; або

У являє собою МЕ?, Х являє собою М та 7 являє собою М. 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де

У являє собою МЕ, Х являє собою М та 7 являє собою СН. б) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де

М.

У являє собою СЕ; Х являє собою О та 7 являє собою М;

У являє собою СЕ; Х являє собою 5 та 7 являє собою М; або

У являє собою СЕ; Х являє собою МЕ": та 7 являє собою М; або

У являє собою СЕ; Х являє собою М та 7 являє собою МЕ". 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де

У являє собою СН; Х являє собою МЕ" та 7 являє собою М;

У являє собою СН; Х являє собою М та 7 являє собою МЕ;

У являє собою М; Х являє собою МЕ та 7 являє собою СН;

БО У являє собою М; Х являє собою СН та 7 являє собою МЕ;

У являє собою М; Х являє собою МЕЗ та 7 являє собою М; або

У являє собою М; Х являє собою М та 7 являє собою МЕ.

8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де

У являє собою СН; Х являє собою М, та 7 являє собою МЕ";

У являє собою М; Х являє собою СН, та 7 являє собою МЕ8:; або

У являє собою М; Х являє собою М та 7 являє собою МЕ. 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де В' являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (С:і-4)далкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору або хлору); ціано; та (Сз-є)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу);

Б-членний гетероарил, який містить один або два кільцеві атоми азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки (а саме, піразоліл; особливо, 2Н-піразол-З-іл), який є моно- або ди- або тризаміщеним (а саме, ди- або тризаміщеним), де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу); галогену (особливо, хлору); ціано; та (Сз-є)циклоалкілу (особливо, циклопропілу); або б-членний гетероарил, який містить один або два атоми азоту (а саме, піридиніл, піримідиніл; особливо, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-5-іл), який є моно- або дизаміщеним (а саме, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; особливо, такий б-ч-ленний гетероарил є дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (С:-)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)алкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору); ціано; (Сз-в)циклоалкілу (особливо, циклопропілу), та, крім того, (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу). 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де В' являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (С:і-4)далкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору або хлору); ціано; та (Сз-є)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); піразоліл (особливо, 2Н-піразол-З-іл) який є моно- або ди- або тризаміщеним (а саме, тризаміщеним), де замісники незалежно вибирають з (С:-4)далкілу (особливо, метилу); галогену (особливо, хлору); ціано; та (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); або піридиніл, зокрема, піридин-2-іл та піридин-3-іл (особливо, піридин-З-іл), який є моно- або дизаміщеним (а саме, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; особливо, такий піридиніл є дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (С.-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)алкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору); ціано; (Сз-)циклоалкілу (особливо, циклопропілу); та, крім того, (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу); піримідиніл, зокрема, піримідин-5-іл, який є моно- або дизаміщеним (а саме, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; особливо, такий піримідиніл є дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); та (С1-4)алкокси (особливо, метокси). 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де Е! являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (С:і-4)далкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору та хлору); та ціано; піразоліл (особливо, 2Н-піразол-З-іл) який є моно- або ди- або тризаміщеним (а саме, тризаміщеним), де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу); та 60 галогену (особливо, хлору);

піридиніл, зокрема, піридин-2-іл та піридин-3-іл (особливо, піридин-З-іл), який є моно- або дизаміщеним (а саме, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; особливо, такий піридиніл є дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (С:і-4)далкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору); та, крім того, (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу). 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де В' являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)далкілу (особливо, метилу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (С:і-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору та хлору); ціано; та, крім того, циклопропілу; піридинілу (а саме, піридин-2-ілу або піридин-3-ілу; особливо, піридин-З-ілу), який є моно- або дизаміщеним (а саме, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; особливо, такий піридиніл є дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (С:-4)далкілу (особливо, метилу); (Сі-4)далкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору); та, крім того, (С:і-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу) та циклопропілу. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де Е" являє собою феніл, який є моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто- положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули (особливо, дизаміщеним у обох орто-положеннях), де замісники незалежно вибирають з (С:-)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (С1--)залкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору або хлору); ціано; та, крім того, (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу) та циклопропілу; або піридиніл, який є дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули (особливо, дизаміщеним у обох орто-

Зо положеннях), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (Сі-4)далкокси (особливо, метокси); галогену (особливо, фтору); та, крім того, (С:і-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу, дифторметилу). 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де К' являє собою феніл, який є моно- або дизаміщеним; де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули; де зазначений орто-замісник являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил); (С:-4)алкокси (особливо, метокси); галоген (особливо, фтор); або (Сі:-з)фторалкіл (особливо, дифторметил); (особливо, такий замісник являє собою метил, метокси, фтор або дифторметил; зокрема, метил, фтор або дифторметилі; та, якщо присутній, замісник, що залишився, незалежно являє собою метил; метокси; галоген; або ціано; (особливо, такий замісник, що залишився, являє собою метил, метокси або фтор; зокрема, метил або фторі; де особливо, такий замісник, що залишився, приєднаний у іншому орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули. 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де К! означає 2-хлор-б-метилфеніл, 2-фтор-б-метилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2-метокси-б-метилфеніл, 2-фтор-б-ціанофеніл, 2-фтор-6-трифторметилфеніл, /2-фтор-6- трифторметоксифеніл, 4-хлор-2,5-диметил-2Н-піразол-з-іл, 2,5-диметил-4-ціанопіразол-З-іл, 3- фторпіридин-2-іл, З-метоксипіридин-2-іл, 2-метокси-4-метилпіридин-З-їіл, 2-фтор-4- метилпіридин-3-іл, 2-метил-4-фтор-, 2-ціано-4-метилпіридин-3-іл, 2,4-диметоксипіридин-З-іл, 4- метокси-6-метилпіримідин-5-іл або 4,6-диметоксипіримідин-5-іл та, крім того, 2,6-дифторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-бром-6-фторфеніл, 2-фтор-6-дифторметилфеніл, 2-фтор-6- циклопропілфеніл, 2-метокси-4-хлорпіридин-3-іл, 2-метокси-4-дифторметилпіридин-З-іл або 2- метокси-4-трифторметилпіридин-З-іл (особливо, К' означає 2-хлор-6-метилфеніл, 2-фтор-6- метилфеніл, 2,б-диметилфеніл, 2-метокси-6-метилфеніл, 2-фтор-6б-ці«анофеніл, 2-фтор-6- трифторметилфеніл, 2-фтор-б6-трифторметоксифеніл, 2-метокси-4-метилпіридин-З-іл або 2- ціано-4-метилпіридин-З-іл; або КК" означає 2,6б-дифторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-бром-6- фторфеніл, 2-фтор-6-дифторметилфеніл, 2-фтор-6-циклопропілфеніл, 2-метокси-4-

хлорпіридин-3-іл, 2-метокси-4-дифторметилпіридин-3-іл або 2-метокси-4-трифторметилпіридин-

З-ілі. 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 15), де Б? являє собою феніл, 5-членний гетероарил (а саме, 5-членний гетероарил, який містить один або два кільцеві атоми азоту та один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки; особливо, тіазоліл); або б-ч-ленний гетероарил (а саме, б-членний гетероарил, який містить один або два атоми азоту; особливо, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл); де зазначений феніл, 5-ч-ленний гетероарил або б-членний гетероарил, незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, ізопропокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, брому, хлору, фтору); (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-вб)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; (особливо, така група (Сз-в)циклоалкіл-Х2- означає циклопропіл, циклопропілокси, оксетан-3-ілокси, циклопропілметокси)|; та дгад?ьк-, де В2та та В? незалежно являють собою водень або (С. -далкіл; (особливо, така група К2лад?АльЬКІ- означає диметиламіно, метиламіно); де переважно зазначений замісник у орто-положенні, якщо присутній, являє собою (Сі-4)алкіл, (С1-4)алкокси, (Сі-з)фторалкіл, (С1-з)фторалкокси або (Сз-в)циклоалкіл-Х2!- (особливо, такий орто-замісник являє собою трифторметил); та інші замісники, якщо присутні, незалежно вибирають з (С: -4)алкілу, (С:-4)алкокси, галогену та Бад? ТЬМ-, 17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 15), де КЕ? являє собою феніл; де зазначений феніл є моно- або ди- або тризаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, ізопропокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, брому, хлору, фтору); та (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-вб)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; (особливо, така група (Сз-в)циклоалкіл-Х2- означає циклопропіл, циклопропілокси, оксетан-3-ілокси, циклопропілметокси)|; де переважно зазначений замісник у орто-положенні, якщо присутній, являє собою (Сі-4)алкіл, (С1-4)алкокси, (Сі-з)фторалкіл, (С1-з)фторалкокси або (Сз-в)циклоалкіл-Х2!- (особливо, такий орто-замісник являє собою трифторметил); та інші замісники, якщо присутні, незалежно вибирають з (С:-4)алкілу, (С1-4)алкокси та галогену; або

Б-членний гетероарил, який містить один або два кільцеві атоми азоту та один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки (а саме, тіазоліл; особливо, тіазол-5- іл); де зазначений 5-членний гетероарил є моно- або дизаміщеним (особливо, дизаміщеним), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); та (Сз-в)уциклоалкілу (особливо, циклопропілу); або б-членний гетероарил, який містить один або два атоми азоту (а саме, піридиніл, піримідиніл або піразиніл; особливо, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримід-5-ил або піразин-2-іл); де зазначений б-членний гетероарил незалежно є моно- або дизаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу, ізопропілу); 60 (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, ізопропокси);

(С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); галогену (особливо, хлору, фтору); та (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-вб)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; (особливо, така група (Сз-в)циклоалкіл-Х2!- означає циклопропокси, оксетан-З3-ілокси, циклопропілметокси|; дгадеьк-, де К21а та В» незалежно являють собою водень або (С.-4далкіл; (особливо, така група В2ТадгьМ|- означає диметиламіно, метиламіно); де переважно зазначений замісник у орто-положенні, якщо присутній, являє собою (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил), та інші замісники, якщо присутні, вибирають з (Сі-4)алкілу, (С1-4)алкокси, галогену та К2гадетьМ-, 18) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 15), де К2 являє собою феніл; де зазначений феніл є моно- або дизаміщеним (а саме, монозаміщеним, особливо, монозаміщеним у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, ізопропілу); (С1-4)алкокси (особливо, етокси, ізопропокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, хлору, фтору); та (Сз-вб)циклоалкіл-Х2!-, де Х" являє собою прямий зв'язок, -0- або -(Сі-з)алкілен-О-, та де (Сз-вб)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; (особливо, така група (Сз-в)уциклоалкіл-Х2!- означає циклопропокси, оксетан-3-ілокси, циклопропілметокси)|; де переважно зазначений замісник у орто-положенні, якщо присутній, являє собою (Сі-4)алкіл, (С1-4)алкокси, (Сі-з)фторалкіл, (С1-з)фторалкокси або (Сз-в)циклоалкіл-Х2!- (особливо, такий орто-замісник являє собою трифторметил); або б-членний гетероарил, який містить один або два атоми азоту (а саме, піридиніл; особливо, піридин-2-іл)у; де зазначений б-членний гетероарил незалежно є моно- або дизаміщеним (а саме, моно- або дизаміщеним, особливо, моно- або дизаміщеним, де щонайменше один

Зо замісник приєднаний у орто-положенні по відношенню до точки приєднання решти молекули), де замісники незалежно вибирають з (С1-4)алкокси (особливо, метокси); (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); галогену (особливо, хлору, фтору); та (Сз-вб)циклоалкіл-Х2!-, де Х" являє собою прямий зв'язок, -0- або -(Сі-з)алкілен-О-, та де (Сз-вб)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; (особливо, така група (Сз-в)уциклоалкіл-Х2!- означає циклопропокси, оксетан-3-ілокси, циклопропілметокси)|; де переважно зазначений замісник у орто-положенні, якщо присутній, являє собою (Сі-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); та інший замісник, якщо присутній, вибирають з (Сі-4)алкілу, (С1-4)далкокси та галогену. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 15), де К? означає 2-хлорфеніл, 2-циклопропілфеніл, 2-ізопропілфеніл, 2- етоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2-циклопропоксифеніл, 2-(оксетан-3- ілокси)-феніл, 2-циклопропілметоксифеніл, 2-фтор-б6-трифторметилфеніл, 2-бром-6- трифторметилфеніл, 2-трифторметоксифеніл, 2,4-дифтор-6-ізопропоксифеніл, 4- ізопропілпіримід-5-ил, З-трифторметилпіразин-2-іл, З-трифторметилпіридин-2-іл, б-метил-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-хлор-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-фтор-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-метиламіно-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-метокси-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-диметиламіно-3З-трифторметилпіридин-2-іл, 4- трифторметилпіридин-З-іл або 2-метил-4-трифторметилтіазол-б-іл (особливо, 2-хлорфеніл, 2- циклопропілфеніл, 2-ізопропілфеніл, 2-етоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2-циклопропоксифеніл, 2-(оксетан-З-ілокси)-феніл, 2-циклопропілметоксифеніл, 2-фтор-6- трифторметилфеніл, 2-трифторметоксифеніл, З-трифторметилпіридин-2-іл, б-хлор-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-фтор-З-трифторметилпіридин-2-іл або б-метокси-3- трифторметилпіридин-2-іл; зокрема, 2-трифторметилфеніл, З-трифторметилпіридин-2-іл, б6- хлор-3-трифторметилпіридин-2-іл, 6-фтор-3-трифторметилпіридин-2-ілі. 20) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 19), де ЕЗ являє собою водень або метил (особливо, водень). 21) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 60 здійснення 1) - 20), де ЕК" являє собою водень або метил (особливо, водень).

22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де ЕЕ» являє собою водень; (Сі-4)алкіл (особливо, метил); (С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси) або ціано; (Сг-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси або В""'ВМ2М-, де

АВМ та Кг незалежно вибирають з водню, (С:-4алкілу, (Сз-є)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- або (Сі-4)алкокси-(С2-4)алкілену;

ВМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С:-4)алкілу, (С:-4)далкокси, галогену, ціано або нітро; та БМ2 являє собою водень або (С.-4)алкіл; (Сз-4)алкіл, який є дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С:-4)алкокси або ВТАМ2М-, де ВА та ВМ2 незалежно вибирають з водню або (С: -4)алкілу; (Сг-4)фторалкіл; (Сг-в)алкініл; (Сг-в)алкеніл;

ВЗАМІМ-С(О0)-(С1-4)алкілен-, де В"З та ЕМ незалежно означають водень або (С.-далкіл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; (С1-4)алкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг-4)далкілен монозаміщений за допомогою К"5АМеМ-, де

В та "Є незалежно означають водень або (С. -далкіл; (Сі-4)далкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг)алкілен заміщений одним - трьома атомами галогену; (С1-л)алкокси-С(О)-МН-(С2-4)алкілен-, де (Сг2-4)алкілен- необов'язково заміщений одним - трьома атомами галогену;

Зо (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, метилу, нітро або (С1-4)алкокси-С(О)-МН-; або кільце8-ХВ-: де ХВ означає прямий зв'язок або (Сі-4)алкілен- (особливо, метилен); та де кільцев являє собою 4-6б-членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою О або МЕ, де зазначене кільце? приєднане до ХУ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу (особливо, метилу) або (Сі-4)далкокси (особливо, метокси); та де

В? незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(О)-; (Сі-4)алкокси-С(О)-; (Сі-4)алкіл-5О»-;

ВА М-50»-, де В" та В"8 незалежно означають водень або (С. -далкіл; вдо М-С(0)-, де КМУ та Во незалежно означають водень або (С.-4далкіл;

Кільцес-0О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце" необов'язково заміщене одним Кг, де Б: означає (Сч-4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або

Кільце", де кільце? являє собою 5-6б-ч-ленний гетероарил, який містить від 71 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5 (особливо, 5-ч-ленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки), та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою ЕВ, де КО означає (С:-д)алкіл або (С:-«4)фторалкіл. 23) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де ЕЕ» являє собою водень; (Сі-4)алкіл;

(С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси) або ціано; (Сг-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси або В""'ВМ2М-, де

ВАМ та "2 незалежно вибирають з водню, (С.-4алкілу, (Сз-є)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- або (Сі-4)алкокси-(С2-4)алкілену;

ВАМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С: -далкілу, (С:-4)алкокси, галогену, ціано або нітро; та Кг являє собою водень або (С.-4)алкіл; (Сз-4)алкіл, який є дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С:-4)алкокси або ВМТАМ2М-, де ВАТ та КМ2 незалежно вибирають з водню або (С: -далкілу; (Сг-4)фторалкіл; (Сг-в)алкеніл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, метилу, нітро або (С1-4)алкокси-С(О)-МН-; кільце8'-ХВ!-; де ХВ! означає прямий зв'язок або (С:.4)алкілен- (особливо, метилен); та де кільцев' являє собою 4-6б--ленний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою О (особливо, оксетаніл), де зазначене кільцев8' приєднане до ХВ! через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев' необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу (особливо, метилу) або (С1-4)алкокси (особливо, метокси); або кільцевб2-ХВ2-: де ХВ означає прямий зв'язок або (С:-4)алкілен- (особливо, метилен); та де кільце? являє собою 4-6б--ленний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою МЕ (особливо, азетидиніл або піролідиніл), де зазначене кільцеб2 приєднане до ХВг через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев82 необов'язково заміщене одним оксо-замісником або одним або двома фтор-замісниками; та де

ВВ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(0О)-; (Сі-4)алкокси-С(О)-; (Сі-4)алкіл-5О»-;

ВУ"АМЗМ-505-, де В" та Е"8 незалежно означають водень або (С.ч.4)алкіл; до М-0(0)-, де В"? та Во незалежно означають водень або (С. -далкіл;

Кільцес-О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце" необов'язково заміщене одним Ве, де БЕ: означає (Сч-4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або

Кільце?, де кільце? являє собою 5-6б-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5 (особливо, 5-ч-ленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки), та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою КС, де КО означає (С:-д)алкіл або (С:-«4)фторалкіл. 24) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де Е? являє собою водень; (Сі-4)алкіл (особливо, метил); (С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси) або ціано; (Сг-4.)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси; (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2,2-дифторпропіл); (Сг-в)алкеніл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору та метилу; (особливо, такий (Сз-є)уциклоалкіл-(Со- бо 4)далкілен- являє собою циклопропіл);

кільце8!-ХВ!-; де ХВ! означає прямий зв'язок або метилен; та де кільцев'! являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою О (особливо, оксетаніл), де зазначене кільце8' приєднане до ХВ! через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев" необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з гідрокси, фтору або (Сі-4)алкілу (особливо, метилу); кільце82-ХВ2-: де ХВ2 означає прямий зв'язок або метилен; та де кільцеб2 являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою МАВ (особливо, азетидиніл або піролідиніл), де зазначене кільце? приєднане до Х8Вг через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцеве2 необов'язково заміщене одним оксо-замісником або двома фтор-замісниками; та де

ВУ незалежно являє собою водень; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкокси-С(О)-;

Кільцес-О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце: необов'язково заміщене одним метилом; або

Кільце", де кільце? являє собою 5-6б-ч-ленний гетероарил, який містить від 71 до З гетероатомів, незалежно вибраних з О, М або 5 (особливо, оксадіазоліл), та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою Р, де Е? означає (С: -4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл.

ІВ? особливо, являє собою (Сі-4)далкіл (особливо, метил); (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2,2- дифторпропіл); або (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору та метилу; (особливо, циклопропіл|І. Прикладами таких замісників КК? є, особливо, метил, циклопропіл та 2,2- дифторпропілі. 25) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де Е? являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил); (С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси) або ціано;

Зо (Сг-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси або В""'ВМ2М-, де

ВМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С:-4)алкілу, (С:-4)далкокси, галогену, ціано або нітро; та БМ2 являє собою водень або (С.-4)алкіл; (Сз-4)алкіл, який є дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С:-4)алкокси або В'ТВАМ2М-, де ВАТ та ВМ2 незалежно вибирають з водню або (С..4)алкілу; або (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, та метилу (особливо, такий (Сз-є)уциклоалкіл-(Со- 4)далкілен- являє собою циклопропілі|.

ІПрикладами таких замісників є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, ціанометил, 1- ціаноетил, 2-ціанопропіл, 1-ціано-1-метилетил, метоксиметил, етоксиметил, 2-гідроксиетил, 2- гідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2-гідрокси-1,1-диметилетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл, 2-(З-метоксиазетидин-1-іл)-етил, 2-піролідин-1-ілетилч-, 2-піперидин-1-ілетилч, 2-(4- метилпіперазин-1-іл)-етил-, 2-морфолін-4-ілетил, 2-аміноетил, 2-амінопропіл, 2-аміно-1- метилетил, 2-метиламіноетил, З-аміно-2-метилпропіл, 2-аміно-1,1-диметилетил, 2-аміно-2- метилпропіл, 2-циклопропіламіноетил, циклопропілметиламіноетил, 2- (ізопропілметиламіно)етил, 2-Кметоксиетил)-метиламіно|-етил, СНзС(О)МН-СНеСН»-, /2-(4- хлорфенілсульфоніламіно)-2-метилпроп-1-іл, 2-(2-нітрофенілсульфоніламіно)-2-метилпроп-1-їіл, 2,3-дигідроксипропіл, 2-диметиламіно-3-гідроксипропіл, 2-гідрокси-З-метоксипропіл, З-метокси- 2-гідроксипропіл та, крім того, циклопропіл. Кращими є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет- бутил, ціанометил, 1-ціаноетил, 2-ціанопропіл, метоксиметил, етоксиметил, 2-гідроксиетил, 2- гідроксипропіл, З-гідрокси-2-метилпропіл, 2-гідрокси-1,1-диметилетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл, 2,3-дигідроксипропіл, З-метокси-2-гідроксипропіл, З-метокси-2-гідроксипропіл, 2-(3- метоксиазетидин-1-іл)-етил, 2-піролідин-1-ілетил-, 2-піперидин-1-ілетил-, 2-морфолін-4-ілетил,

2-циклопропілметиламіноетил, 2-(2-метоксиетил)-метиламіно|-етил, 2-(4- хлорфенілсульфоніламіно)-2-метилпроп-1-іл та, крім того, циклопропілі. 26) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де КК? являє собою (Сг-)фторалкіл (особливо, 2,2-дифторетил, 2,2- дифторпропіл, 2,2-дифтор-1-метилетил, 2-фторпропіл, 2-фтор-2-метилпропіл; зокрема, 2,2- дифторпропіл). 277) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де КЕ? являє собою (Сг-5)алкініл (особливо, 1,1-диметилпроп-2-ініл). 28) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де КЕ? являє собою (Сг-4)алкеніл (особливо, ізопропеніл, 2-метилпропеніл або 2-метилаліл). 29) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де К5 являє собою БМЗАММ-С(О)-(Со-4)алкілен-, де К"З та ВМ незалежно означають водень або (Сі-4)алкіл (особливо, (СНз)2М-С(О)-, (ізобутилуметил)М-С(О)-, НаМ-

С(О)СНе-, НгМ-С(О)-СН(СНЗз)-, (СНз)г6М-С(0)-СНо- або Н2аМм-С(О)-С(СнНз)2г-). 30) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де КЗ являє собою (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (С1-4)алкокси-С(О)-(Сег- 4)алкілен-, де (Сг4)алкілен монозаміщений за допомогою Б"5АМеМ-, де ВМ» та В"'Є незалежно означають водень або (Сі-4)алкіл (особливо, (СНз)2СН-О-С(0)-, (СНз)г:СНОСН»г-0О-0(0)-, СНзо-

С(0)-СнНе-, НаіСОо-С(0)-С(СНз)»-, НаСО-С(0)-СН(СНз)СНе- та СНізО-С(О)-СНІМ(СНз)г|-СНеае-). 31) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де К? являє собою (С1-4)алкокси-С(О)-МН-(С2-4)алкілен-, де (Сг-4)алкілен- необов'язково заміщений одним - трьома атомами галогену (особливо, атомами фтору).

ІПрикладами такого заміснику є 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-етил та 2,2,2-трифтор-(1-(трет- бутилоксикарбоніламіно)-1-(метил)-етан-1-іл). 32) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де К? являє собою (Сз-в)циклоалкіл-(Сол)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С- 4)далкілу, нітро або (Сі-)алкокси-С(О)-МН- (особливо, фтору, метилу) (прикладами

Зо (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- є, особливо, циклопропіл, циклопропілметил, 1- фторциклопропілметил, 1-метилциклопропілметил, 2,2-дифторциклопропілметил; зокрема, циклопропіл)|. 33) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де ЕЕ» являє собою кільце8-ХВ-: де ХВ означає прямий зв'язок або (Сі-4)алкілен- (особливо, метилен); та де кільце8 являє собою 4-6-членний насичений гетероцикліл, який містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та МЕ8, де зазначене кільце? приєднане до ХУ через кільцевий атом вуглецю (особливо, оксетан-3-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-4-іл); де зазначене кільце? необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:і-4)алкілу (особливо, метилу, етилу) або (С:і-4)алкокси (особливо, метокси); (таким чином, що кільце? являє собою, особливо, оксетан-3-іл, З-фтороксетан-З-іл, 3- метилоксетан-3-іл, З-метоксиоксетан-З3-іл, З-гідроксиоксетан-3-іл, азетидин-2-іл, азетидин-З-їіл, 2-оксоазетидин-3-іл, піролідин-2-іл, піролідин-З-іл, 2-оксопіролідин-3-іл, 4,4-дифторпіролідин-2- іл, піперидин-4-іл); та де

ВУ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл (особливо, метил, етил, ізопропіл, ізобутил); (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2-фторетил, 2,2-дифторетил); (Сі-4)далкіл-С(О)- (особливо, метилкарбоніл-, ізопропілкарбоніл-); (Сі-4)алкокси-С(О)- (особливо, метоксикарбоніл-, етоксикарбоніл-, ізопропоксикарбоніл-, ізобутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл); (Сі-4)далкіл-502- (особливо, метилсульфоніл);

ВУАМЗМ-505-, де В" та В" незалежно означають водень або (Сч-4далкіл (особливо, метил); вдо М-С(0)-, де КМУ та Ко незалежно означають водень або (С.і-4)алкіл (особливо, метил);

Кільцес-0О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, оксетан-3-іл), та де кільце" необов'язково заміщене одним КС, де КУ означає (Сз-4)алкіл або (С1-4)фторалкіл (особливо, метил або трифторметил); або

Кільце?, де кільце? являє собою 5-6б-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5 (особливо, |1,3,оксадіазол-2-іл), та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою КС, де КЕ? означає (Сч-4)алкіл або (С:-4)фторалкіл (особливо, метил, ізопропіл або трифторметил).

Прикладами таких груп кільцев-ХВ- у відповідності з варіантом здійснення 33) є З- гідроксиоксетан-З-іл, З-фтороксетан-З-іл, З-метилоксетан-З-іл, 2-оксоазетидин-З-іл, -/1- етилазетидин-3-іл, 1-(2-фторетил)-азетидин-З-іл, 1--2,2-дифторетил)азетидин-з3-іл, 1- ізопропілазетидин-3-іл, 1-метилкарбонілазетидин-3-іл, 1-метиламінокарбонілазетидин-З-іл, 1- ізобутилазетидин-3-іл, 1-метилсульфонілазетидин-З-іл, метоксикарбонілазетидин-З-іл, /1- диметиламінокарбонілазетидин-З-іл, 1-етоксикарбонілазетидин-З-їіл, 1- ізопропоксикарбонілазетидин-З-іл, 1-ізобутоксикарбонілазетидин-З-іл, 1- ізопропілкарбонілазетидин-3З-іл, 1-трет-бутоксикарбонілазетидин-З-іл, 1- диметиламіносульфонілазетидин-З-іл, 1-(5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2-іл)-азетидин-З-іл, /- 1-(5- ізопропіл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-азетидин-З-іл, 1-(б-трифторметилі-|1,3,4|-оксадіазол-2-іл)- азетидин-З-іл, 1-(оксетан-З-ілоксикарбоніл)-азетидин-З-іл, 1-(З-метилоксетан-3-оксикарбоніл)- азетидин-З-іл, 1-(З-трифторметилоксетан-3-ілоксикарбоніл)-азетидин-3-іл, азетидин-2-ілметиля-, 1-метилкарбонілазетидин-2-ілметил, 1-метоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1- етоксикарбонілазетидин-3-ілметил, 1-ізопропоксикарбонілазетидин-3-ілметила, 1-трет- бутоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1-метил-2-оксопіролідин-3-іл, 1-метилкарбонілпіролідин-3- іл, 1-ізопропіл-2-оксопіролідин-З3-іл, 1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З3-іл, піролідин-2-ілметила, 4,4-дифторпіролідин-2-ілметилаі, 1-метилкарбонілпіролідин-2-ілметила, 1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-ілметил- та 1-трет-бутоксикарбоніл-4,4-дифторпіролідин-2-ілметил-.

Кращими прикладами є 1-(2,2-дифторетил)азетидин-3-іл, 4,4-дифторазетидин-2-ілметил, 1- метоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1-ізобутоксикарбонілазетидин-З-іл, 1-трет- бутоксикарбонілазетидин-З-іл, 1-ізопропоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1-трет- бутоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1-трет-бутоксикарбоніл-4,4-дифторазетидин-2-ілметил, 1- ізопропоксикарбонілазетидин-З-іл, 1-етоксикарбонілазетидин-2-ілметил, 1- етоксикарбонілазетидин-3-іл, 2-оксоазетидин-3-іл, оксетан-3-іл, З-метилоксетан-З-ілметил, 3- гідроксиоксетан-3-ілметил, З-фтороксетан-3-ілметил, З-трифторметилоксетан-з3-ілметил, 1-трет-

Зо бутоксикарбонілпіролідин-З-іл, 4,4-дифторпіролідин-2-ілметил, 1-(б-трифторметил- 11,3,4оксадіазол-2-іл)-азетидин-З-іл, 1-(5-ізопропіл-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-азетидин-З-іл, -1-(3- трифторметил-оксетан-З3-ілоксикарбоніл)-азетидин-З-іл, 1-(3-метилоксетан-3-оксикарбоніл)- азетидин-3-іл та 1-(оксетан-З-ілоксикарбоніл)-азетидин-3З-іл. 34) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де ЕЕ» являє собою водень. 35) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 21), де КЕ? являє собою (Сі-4)алкіл (зокрема, метил). 36) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 35), де К5 являє собою водень; (Сі-4)алкіл; або (Сі-4)фторалкіл (особливо, Ке являє собою водень або метил). 37) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 36), де К/ являє собою водень, (Сі-4)далкіл (особливо, метил) або (СНвз)з5бі-

СснсСнгОснН»-. 38) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 37), де ЕКЗ являє собою водень; (Сі-4)алкіл (особливо, метил); (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2-фтор-2-метилпропіл, 2,2-дифторпропіл); (Сз-в)циклоалкіл або (Сз-є)циклоалкілметил-, де циклоалкіл не заміщений або монозаміщений метилом (особливо, циклопропіл, циклопропілметил, 1- метилциклопропілметиля); (Сі-4)алкокси-С(О)-метилен- (особливо, метоксикарбонілметил-); або

СНз)з5і-СНеСнНгОСсНне-. 39) Таким чином, винахід, особливо, відноситься до сполук формули (І) відповідно до визначення, приведеного у варіанті здійснення 1), та до таких сполук, які додатково обмежені характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 38), з урахуванням їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарських засобів, особливо, для застосування для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів, пов'язаних з патогенетичними подіями, асоційованими з підвищеними 60 рівнями С5а та/або активацією С5ак.

Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, особливо, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук формули (І), таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 1, 241, 4441, 4241, 5411, 54241, 94411, 92-41, 944-441, 944-42-41, 9--5-41, 9--5-н2-41, 13-41, 1342-41, 134-441, 1353-4241, 134-541, 135-241, 1441, 14241, 1444411, 14442441, 14541, 1454241, 15-41, 15--2-41, 15-41, 15442441, 155-541, 155-241, 16-41, 1642-41, 16--4--41, 16--4--2-41, 16--5-411, 16-5--2441, 16941, 169241, 1639-41, 169-42-41, 1695-41, 1649-55-21, 16-13-1, 16-13--2--41, 116-13-41, 116-13-42, 16413541, 1613-52-41, 116-14-41, 16-4144241, 16-14-4-1, 16-1442-1, 1614551, 16145421, 116-15-41, 1615-4241, 1615-44-41, 16-15-4-2-441, 16-4-15--5--41, 16-15--5--24-1, 18-41, 1842-41, 18-41, 18-442-441, 18--5-41, 18--5--2-41, 1849-41, 1849-4241, 189-441, 189-42-41, 189-541, 1839-5421, 184-13-41, 18--413-42-41, 188-13-41, 18134241, 1813-55-41, 1813-52-41, 118-14-41, 18-14241, 188-14-41, 18-14-42441, 18-14-5-41, 18-145-2-41, 181541, 188-15-21, 184-15-41, 18-415-442-41, 18-415--5--41, 184-15-52, 1941, 19241, 19441, 1942-41, 1951, 195-42-41, 1949-41, 1949-2441, 19-9-4--1, 19-9--4-4-241, 1949-45-41, 1949-52-41, 19--13--41, 19--13--2--41, 19--13--4--1, 19-13-4-2441, 19-13--5--41, 19--13-5-2-41, 194-14-41, 19-14241, 194-14-41, 19-1444241, 194-14-51, 19145421, 119-15-41, 1915-4241, 1915-41, 19-15-4-2-41, 19-415--5-41, 19-415-5-2--41, 2341, 234241, 2344441, 2344241, 234541, 235-42-41, 234941, 239-42-41, 23-9-4-41, 2349-42-41, 234-9--5-41, 234-9--5-н2-41, 234-13-41, 23-4-13--2-41, 23-4-13--4-41, 234-13-4--2-41, 2313-55-41, 2313-52-41, 2314-41, 23143241, 23414434-41, 23-14-42-41, 23414541, 23-14-5-4241, 23415441, 23415321, 2341541, 2315-42-41, 23415551, 23-15--5-2-1, 2316-41, 2316-2441, 23416341, 2316-4241, 23416-5-1, 23-16-5-2-1, 23-16-49-41, 2316-92-41, 2316-94-41, 2316-9421, 2316-9541, 2316-95-21, 23416-13-1, 23-16-13-2-41, 234-16-13-4-41, 234-164-13--44-2-41, 234-16--13--5-41, 234-164-13--5--2--41, 234-16--14-411, 2316-14-21, 234-16-14--4--41, 234-164-14-442-41, 23416-14--5-41, 234-164-14--5--2--41, 234-16--15-411, 23-16-15--2-41, 23416-15-44-41, 234164-15-44241, 23416-415-5-41, 23-16-15-5-2-1, 23--18-41, 2318-42-41, 2318-44-41, 2318-4241, 2318-5541, 2341855-241, 2341849-41, 23-18-9-42-41, 23-18-9-4-1, 2318-9421, 23418-9-5-1, 2318-95-21, 23418413, 23-18-41342-41, 23-18-13-4--41, 23--18--13--4--2-41, 23-4-18--13--5--1, 234-18--13--5-н2-41, 23--18-4-14-41, 23418--1442-41,

Зо 23-18-14--4-1, 234-18-14--4-2-41, 234-18-14--5--1, 234-18--14--5--2-41, 23--18-4-415-41, 23418--415-42-11, 2318-15-41, 23418415-42-1, 23-18-155-5-41, 23418415-5-2-41, 234191, 23-41942-41, 23-19-4-41, 234-19-42, 234-194-5-41, 23--19--5--2441, 23--19-9-41, 23--19-9--2--41, 23-19-9-4-1, 23-19-9-4-241, 23-19-9-5-1, 234-19-9--5-42-41, 234-19-134-41, 23-19-41342-41, 23-19-13-44-1, 23-19-13-4-2-41, 23--19--13--5--41, 23-4-19--13--5-н2-41, 23--19--14-41, 23--19-14-4-2-41, 23419-1444-441, 23-19-14-4241, 234-19-14--5441, 234-19-14--5--2-41, 23--19--15-41, 23--194-415-4-2-41, 23419--15--4-4411, 23-19-15-4-2441, 234-19-415-5441, 23-19-15--5--2-441, 2441, 2442-41, 244441, 24444241, 244541, 245-241, 24941, 2494241, 2494-41, 24194241, 2494541, 24954241, 24441341, 24132441, 24134441, 24-413442-41, 24413541, 2413-52-41, 2414-41, 244144241, 24-14-4-41, 24-143432-1, 24-14-5-41, 24-314553241, 2415-41, 24415421, 24415441, 24-15-43241, 24-415-5-41, 241543542441, 2416-41, 24163241, 24-4164-1, 24416442, 24-16-5-41, 2416-5421, 24163941, 24163921, 2416-9441, 24-16-9-4442-41, 24-16-9-5-41, 24-164-9--5--2441, 24-16413-441, 24-164-413--2-441, 244-16-13-44-441, 24-16-13-4--2-41, 2416-13-51, 24-416-13--5--2-41, 244-16-14--41, 24-16-14-2-441, 244-16-14-4--1, 24416-14--442-41, 2416-14-51, 24-416-14--5--2-41, 244-16--15-41, 244164-15-42-41, 24416--15-4-1, 24-416--15--4-4-2-411, 24-16-15535441, 24-16415--5--2441, 2441841, 244-4184-24411, 24418441, 24418-442-41, 244418-5-41, 24-18-5-241, 24418941, 2418-9241, 2418-9441, 2418-9421, 2418-95-41, 24-18-9--5--2441, 244-4184413-41, 24-418--134-2-41, 24-184-13-4441, 244-18--13-4-4--2-4411, 244-18-4-13--5-41, 24-18--13--5--2-41, 24-18--14-41, 244-18-144-2-41, 244184-1444-41, 24418--1444-2-41, 24418--144-5-41, 24-18-14-54-2-4411, 24-418.-15-41, 244-418--15--2-41, 244-18--15-4-1, 244-418--15--4-2-4411, 24--418--15--5--1, 24-18-15454-2441, 24-419-41, 24419421, 24194441, 24419421, 244-195, 24-19-5--2-41, 24-19-9-41, 24-19942-41, 24-1949-4-1, 24-19-9-44241, 24199541, 24-19-9-5-2-41, 24-19-13--41, 244-19-4-4134-2-41, 244-194-13-4-4-41, 244-19-13--44-2-41, 24--19--13--5--1, 244-19--13--5--2-41, 24-19-14-41, 244-19--1442-41, 24419--1444-41, 244-19-14-44241, 24-19-14--5-41, 24-19-14--5432-41, 24-19-15-441, 244-19-4-415-42-41, 2444194-15--4-41, 244-194-415--442441, 24-19--15--5--41, 244-19--15--54-2--1, 26-11, 26--2--41, 264-441, 264-42-41, 26--5-41, 26--5--2-41, 26--9-41, 2649-42-41, 26-9-4-411, 2649-42-41, 26-9-5-1, 26954241, 261341, 26134241, 2613-44-41, 26413421, 26-13-5-1, 26-13--5-2-441, 26-14-41, 26-14241, 264-14-41, 26-1442-41, 26414541, 26-14552-41, 26-15-1, 264415--2-441, 26--15--4-41, 26-4-15--4--2-41, 26-4-415--5-41, 26--15--5--2-41, 264-16-41, 26--16--2-41, 26-16-4-1, 26-16-44241, 264-164-5-41, 26-16-5--2-441, 264-16-94, 26-4-16-9--2--41, 26-16-9-4-1, бо 26-16-9-4-241, 264-16-95, 26-4-16-9-5-2-1, 26416-134-41, 26-16-1342-41, 26-16-13-4-1,

26-16-13-4-2-441, 26-4-164-13--5--1, 26-4-164-13-5--2-41, 26--16-4-14--1, 26-4-16-14-4-2-41, 26-16-14--4--1, 26-16-14-42441, 264-164-14-541, 264-164-14--5--2-41, 26--16-4-154-41, 26--164-15--2-41, 26-4-16-4-15--4--1, 26-416-15-42-41, 26-16-155-541, 26-16-15-5-2-41, 26-1841, 26183241, 26-18-4-1, 26-18-4-2-441, 26-18--5-41, 26-18--5-2-41, 26-18-9-41, 26-18--9--2--1, 26-18-9-4-1, 26-18-9--42-41, 26-18-9-5-41, 26-18-9--5--2-4-1, 26-418-413-1, 26-18-13-2-41, 26-18-13-4-1, 26-18-13-4-2-441, 26-4-18-4-13--5--1, 26-4-18--13-5--2-41, 26--18--14--41, 26-4-18-14--2--41, 26-4-18-14-4--1, 26-18-14-42-441, 26-4-18--14--54-41, 26-4-18--14--55-2-41, 26--18--15-41, 26--18--15--2-41, 26-18--15-4--1, 26-418-15-42-41, 26-184154541, 26-18-15--5-2-41, 26-19-41, 2619241, 26-1944-1, 26-19-4-2-41, 26-19-5-41, 26-19--5-2-41, 26-19-9-41, 26-19-9-42--41, 26-19-9-4-41, 26-19-9-42-41, 26-19-9-5-1, 26-19-9-5-2-41, 26-419-13-1, 26-19-13-2-41, 26-19-13-4-1, 26--19--13-4-2-441, 26-4-19-4-13-5--1, 26--19--13-5--2-41, 26-19--14-41, 26--19--14--2-41, 26--19-14--4--1, 26-19-14-42-441, 264-19-14-5.41, 26-4-19-14--5--2-41, 26-19--154-41, 26--19--15--2--41, 26--19--15--4--1, 26--19--15-42-4411, 26-4-19-15-5-41, 26-4-19--415--5--2--1..

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "ке" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "26-4-184-14-4-1", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 26), залежного від варіанту здійснення 18), залежного від варіанту здійснення 14), залежного від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "26-4-184-144-1" відповідає сполукам формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), додатково обмеженим всіма ознаками варіантів здійснення 14), 18) та 26). 40) Другий аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які також є сполуками формули (ІІ)

ВА В!

ГІ

А

2 / М офі

Х М о всю Формула (ІЙ), де

М; або

Зо У являє собою М; один з Х та 7 являє собою МЕ, та інший з Х та 7 являє собою М або СН; кільце А являє собою насичене 4-7-ч-ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний Б', де зазначене кільце А необов'язково монозаміщене за допомогою Кл; де РЕ" являє собою (С:-4алкіл (особливо, метил) |переважно кільце А заміщене за допомогою КЕ! та не несе додаткового заміснику (тобто Р відсутній);

А' являє собою феніл; 5--ленний гетероарил або б--ленний гетероарил, де зазначений феніл, 5-членний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу; (С:і-4)далкокси; (С1-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; ціано; або (Сз-в)уциклоалкілу;

В: являє собою феніл, 5-членний гетероарил або б-ч-ленний гетероарил; де зазначений феніл, 5-членний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (С:і-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; (Сз-вб)циклоалкіл-Х2!-, де Х" являє собою прямий зв'язок, -0- або -(Сі-з)алкілен-О-, та де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або дгад?тьк-, де Ота та В? незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл;

БО ВЗ являє собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, водень);

А: являє собою водень;

(Сі-4)алкіл; (Сі-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С:-4)алкокси, ціано або К"'ВМгМ-, де

ВАМ та "2 незалежно вибирають з водню, (С.-4алкілу, (Сз-є)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- або (Сі-4)алкокси-(Сг2-4)алкілену;

ВА" являє собою (С:-4)алкіл-С(О)-; та В": являє собою водень або (С. -4)алкіл; або

ВМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С: -далкілу, (С:-4)алкокси, галогену, ціано або нітро; та БМ2 являє собою водень або (С.-4)алкіл; (Сг-4)алкіл, який є ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С1- 4далкокси або В'ТАМ2М-, де

АМ та Кг разом з атомом азоту утворюють 4-6-ч-ленне насичене кільце; або

ВМ та "2 незалежно вибирають з водню або (С.-4далкілу; (Сг-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; (Сг-в)алкініл; (Сг-в)алкеніл;

В'ЗАММ-С(О)-(Со-д)алкілен-, де ВЗ та В"Є незалежно означають водень або (С.-4)алкіл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (С1-4)алкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг-4)далкілен монозаміщений за допомогою К"5АМеМ-, де

ВА та "Є незалежно означають водень або (С -4)алкіл; (Сі-4)далкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг)алкілен заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сі-4)алкокси-С(О)-МН-(Сг-4)алкілен-, де (Сг-4)алкілен- необов'язково заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С-4)алкілу, нітро або (С:-4)алкокси-С(0)-МН-; або кільце8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце? являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та МЕ, де зазначене кільце? приєднане до ХВ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільцев необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу або (С:-4)алкокси; та де

Кільцес-0О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце" необов'язково заміщене одним Рг, де РУ означає (С.-4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або

В" являє собою водень; (Сі-4)алкіл; або (СНз)з5і-«СНг)2-О-(С1-4)алкілен-; та 60 ВЗ являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним - трьома

Б замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С:-далкілу; (Сі-л4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; або (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; де характерні ознаки, розкриті у варіантах здійснення 2) - 38), особливо ті, які спеціально перераховані у варіанті здійснення 39), призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до сполук формули (Ії) у відповідності з варіантом здійснення 40). 41) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (Ії) у відповідності з варіантом здійснення 40), де

У являє собою МЕ»; та Х та 7 незалежно являють собою М або СН (а саме, У являє собою

МА»; один з Х та 7 являє собою М, та інший з Х та 2 являє собою М або СН); кільце А являє собою незаміщене насичене 4-7-ч-ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний Б' |для уникнення сумнівів слід відмітити, що зазначене кільце А заміщене за допомогою КЕ! та не несе додаткового заміснику (тобто ЕХ відсутній))| (а саме, кільце А являє собою піролідин-1,3-діл або піперидин-1,4-діїл; особливо, піперидин-1,4-діїлі;

А" являє собою феніл або б-членний гетероарил, де зазначений феніл або 6б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)далкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; або (Сз-вб)циклоалкілу; (а саме, К' являє собою феніл або піридиніл, де феніл або піридиніл незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу (особливо, метилу); (Сіл)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (Сі-з)уфторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору або хлору); ціано; або (Сз.є)циклоалкілу (особливо, циклопропілу))|;

В? являє собою феніл або піридиніл; де зазначений феніл або піридиніл незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (С:і-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; або (Сз-вб)циклоалкіл-Х2!-, де Х" являє собою прямий зв'язок, -0- або -(Сі-з)алкілен-О-, та де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню;

Іа саме, К2 являє собою феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-далкілу; (С:і-далкокси; (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторгметилу); (С1-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)уциклоалкілу; (Сз-є)циклоалкіл-О-; та (Сз-)циклоалкіл-СН2г-О-; зокрема, БК? являє собою феніл, який монозаміщений трифторметилом);

ВЗ являє собою водень;

В? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С:-4)алкокси, ціано; (Сг-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; (Сг-в)алкеніл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С:-4)алкілу, нітро або (С1-4)алкокси-С(О)-МН-. кільце8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільцеЗ8 являє собою 4- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, вибраний з О та МЕ, де зазначене кільце? приєднане до ХВ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце? необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з фтору, (С-:- 4залкілу; та де ВР незалежно являє собою (Сі-4)алкокси-С(О)-;

Їа саме, БК? являє собою (Сі-4)далкіл (особливо, метил); (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2,2- дифторпропіл) або (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл)|. 42) Третій аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які також є сполуками формули (ІІ)

ВА в /

Сну М го / М "АХ

Х М о во Формула (ІЙ), де

У являє собою МЕ?; та Х та 7 незалежно являють собою М або СН (а саме, У являє собою

М; або

У являє собою М); один з Х та 7 являє собою МК, та інший з Х та 7 являє собою М або СН; кільце А являє собою насичене 4-7-ч-ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний К', де зазначене кільце А необов'язково монозаміщене за допомогою Кл; де РЕ" являє собою (С:-4алкіл (особливо, метил) |переважно кільце А заміщене за допомогою КЕ! та не несе додаткового заміснику (тобто Р відсутній);

А' являє собою феніл; 5-ч-ленний гетероарил або б-ч-ленний гетероарил, де зазначений феніл, 5-членний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу; (С:і-4)далкокси; (С1-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; ціано; або (Сз-в)уциклоалкілу;

В: являє собою феніл, 5-членний гетероарил або б-ч-ленний гетероарил; де зазначений феніл, 5--ленний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (С:і-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або дгадегьк-, де 272 та Д2"» незалежно являють собою водень або (С..4алкіл;

В? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С:-4)алкокси, ціано або К"'ВМгМ-, де

АМ та "2 разом з атомом азоту утворюють 4-6б-ч-ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з О та М; де зазначене кільце необов'язково монозаміщене за допомогою (С.-4халкілу або (С.1-4)алкокси;

ВАМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С: -далкілу, (С:-4)алкокси, галогену, ціано або нітро; та БМ2 являє собою водень або (С.-4)алкіл; (Сг-4)алкіл, який є ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (Сі-4)далкокси або К"'ВАМгМ-, де

ВМ та "2 незалежно вибирають з водню або (С.-4далкілу;

(Сг-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; (Сг-в)алкініл; (Сг-в)алкеніл;

В'ЗАММ-С(О)-(Со-4)алкілен-, де ВЗ та Д'Є незалежно означають водень або (С.-4)алкіл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Сг-4)алкілен-, де (Сг-4)далкілен монозаміщений за допомогою В"УЗАМеМ-, де

А та Е"Є незалежно означають водень або (С: -4)алкіл; (Сі-4)далкокси-С(О)-(С2-4)алкілен-, де (Сг)алкілен заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сі-4)алкокси-С(О)-МН-(Сг-4)алкілен-, де (Сг-4)алкілен- необов'язково заміщений одним - трьома атомами галогену; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С-4)алкілу, нітро або (С:-4)алкокси-С(0)-МН-; або кільце8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце? являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та МЕ, де зазначене кільце? приєднане до ХВ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце? необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу або (С:-4)алкокси; та де

ВВ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(О)-; (Сі-4)алкокси-С(О)-; (Сі-4)далкіл-5О»-;

Кільцес-О-С(0)-, де кільцес являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один

Зо кільцевий атом кисню, та де кільце" необов'язково заміщене одним Кг, де Б: означає (Сч-4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або

Кільце?, де кільце? являє собою 5-6б-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце? не заміщене або монозаміщене за допомогою КО, де КО означає (С -4)алкіл або (С:-4)фторалкіл;

В являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)фторалкіл; або (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С: -4)алкілу;

ВЗ являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С: -4)алкілу; (Сі-л4)алкокси-С(О)-(Сч-4)алкілен-; або (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; де характерні ознаки, розкриті у варіантах здійснення 2) - 38) вище, призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до сполук формули (ІІ) у відповідності з варіантом здійснення 42); де особливо, наступні варіанти здійснення таким чином можливі та маються на увазі та даним спеціально розкриваються у індивідуалізованій формі: 42-42, 42442, 4244, 4245-2, 4245, 42942, 4249-4-2, 4249-44, 42494542, 42-95, 42-49, 42-12-2, 42412442, 42-12-4, 42412552, 4241245, 42-12, 4241342, 42413442, 42-13-4, 42-13-5-2, 4241345, 42413, 4241542, 42415442, 424154, 42415-5-2, 4241545, 42415, 60 424-16-42, 42416442, 42-16-4, 42416542, 4241645, 42416, 4244-1942, 424-19-42, 424-19-44,

42-19-5-2, 42419--5, 42-19, 4242442, 42424442, 4242444, 42424542, 4242445, 42424942, 42-2449-442, 42424944, 42424194542, 42424945, 4242449, 4212441242, 42424412-442, 42-24--412-4, 42424--41245-2, 42424--412-5, 424-24-12, 424-244-1342, 424-244-134442, 42--244-13-4, 42-24-13--5-2, 42424-413-5, 42--24-13, 42424--415-2, 42-244-15-4-42, 42-24--15-4, 42-24-15-5-2, 42-24-415-5, 42-24-415, 42-24-4-16-2, 42-24416-4-2, 4224-16-44, 42-24-16-5-2, 42-24-416-5, 42-24-16, 42-24-19-2, 4224-19-42, 42-24-19-4, 42-24-419-5-2, 424-244-19-5, 424-24-19, 42-24;

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "-" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "42-24-5", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 42), залежного від варіанту здійснення 24), залежного від варіанту здійснення 5), тобто варіант здійснення "42245" відповідає сполукам варіанту здійснення 42), додатково обмеженого ознаками варіантів здійснення 5) та 24). 43) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 42), де

МА»; один з Х та 7 являє собою М, та інший з Х та 7 являє собою М або СН); кільце А являє собою незаміщене насичене 4-7-ч-ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний К' |для уникнення сумнівів слід відмітити, що зазначене кільце А заміщене за допомогою Е' та не несе додаткового заміснику (тобто РА відсутній)| (а саме, кільце А являє собою піролідин-1-З3-діл або піперидин-1,4-діїл; особливо, піперидин-1,4-діїлі;

В' являє собою феніл або б-членний гетероарил, де зазначений феніл або 6б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)далкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; або (Сз-є)циклоалкілу; (а саме, К' являє собою феніл або піридиніл, де феніл або піридиніл незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу (особливо, метилу); (Сіл)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу або дифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену (особливо, фтору або хлору); ціано; або (Сз.в)циклоалкілу (особливо, циклопропілу))|;

В2 являє собою феніл або піридиніл; де зазначений феніл або піридиніл незалежно є моно- або ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу; (Сі-4)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі-з)фторалкокси; галогену; або (Сз-в)циклоалкіл-Х2!-, де Х?! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С:-з)алкілен-О-, та де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню;

Іа саме, В? являє собою феніл або піридиніл, де зазначений феніл або піридиніл незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-далкілу; (С:і-далкокси; (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторгметилу); (Сі1-з)фторалкокси; галогену; (Сз-в)уциклоалкілу; (Сз-вб)циклоалкіл-О-; та (Сз-)циклоалкіл-СН2о-О-; зокрема, К? являє собою феніл, який монозаміщений трифторметилом);

ВЗ являє собою водень;

Во являє собою водень; (Сі-4)алкіл;

БО (С:і-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С:1-4)алкокси, ціано; (Сг-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«(СНег)2-О-(С1-4)алкілен-; (Сг-в)алкеніл; (Сі-4)алкокси-С(О)-(Со-4)алкілен-; (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С:-4)алкілу, нітро або (С:-4)алкокси-С(О)-МН-. кільце8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (Сі-4)алкілен-; та де кільце8 являє собою 4- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, вибраний з О та МЕ, де зазначене кільце? приєднане до Хе через кільцевий атом вуглецю; бо де зазначене кільце? необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з фтору,

(Сі-4)алкілу; та де ВР незалежно являє собою (Сі-4)алкокси-С(О)-;

Кільце", де кільце? являє собою 5-6б-ч-ленний гетероарил, який містить від 71 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце? не заміщене або монозаміщене задопомогою РО, де КО означає (С. -4)алкіл або (Сі-4)фторалкіл;

Їа саме, БК? являє собою (Сі-4)далкіл (особливо, метил); (Сг-4)фторалкіл (особливо, 2,2- дифторпропіл) або (Сз-є)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл))|. 44) Додатковий аспект винаходу відноситься до сполук формули (ІІІ) у відповідності з варіантом здійснення 42) або 43), які також є сполуками формули (ІМ); де абсолютна конфігурація є такою, як зображено у формулі (ІМ):

А 1

Кк ХВ

СН» М / М фі

Х М о вв Формула (ІМ).

Варіант здійснення 44) додатково відноситься до сполук формули (І) у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 39), де, у випадку, якщо К" відрізняється від водню, абсолютна конфігурація є такою, як, з урахуванням відповідних змін, зображено у формулі (ІМ). 45) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), які вибирають з наступних сполук: 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметил-бензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(4--рифторметилпіридин-З3-ілметил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он;

Зо трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-Циклопропілметил-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(1-метилциклопропілметил)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-Етил-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметил-бензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-трет-Бутил-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-ізопропіл-4-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-ізопропеніл-4-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-4|піримідин-5-он; зо

6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-4-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-Циклопропіл-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(З3-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,З|біпіридиніл-4-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4- іл)-4-(д-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-Циклопропіл-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 4-(2-Циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-ізопропілбензил)-2-метил-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 2-Етоксиметил-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7-

Зо тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(Нз|метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он;

Складний метиловий ефір І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6б-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-оцтової кислоти; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-гідроксиетил)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-Диклопропоксибензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл)-2-метил-7-(З-трифторметил-(6--НІпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідро-6бН-піразолоїЇ3,4-а|піримідин-6б-он;

І5-(1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-іл|-ацетонітрил; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2-Аміноетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он;

Складний метиловий ефір /2-І5-(/1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-2-метилпропіонової кислоти; 2-(2,2-Діетоксиетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-ацетамід; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-іл|-М, М-диметилацетамід;

Складний метиловий ефір /3-І15-(/1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-2-метилпропіонової 6о0 Кислоти;

5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-гідроксипропіл)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-(З-метоксиазетидин-1-іл)-етил|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 7-(6-Хлор-3-трифторметилпіридин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(6-фтор-З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(6-метил-З-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(б-метокси-3-трифторметилпіридин-2-ілметил)- 2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(З-гідрокси-2-метилпропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2,3-Дигідроксипропіл)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-((Н)-2-гідрокси-З-метокси-пропіл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний метиловий ефір 2-хлор-3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-пропіонової кислоти; 3-І15-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-іл|-а-метилпропіонітрил; 2-(3-Аміно-2-метилпропіл)-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-((5)-2-гідрокси-З-метокси-пропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-(1-(2,6-Диметилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7-

Зо тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-11-(2-Метокси-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он;

З-Фтор-2-(4--2д-метил-б-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразолої3,4-

Фпіримідин-5-іл|-піперидин-1-ілу-бензонітрил; 7-(6-Диметиламіно-3-трифторметилпіридин-2-ілметил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(6-метиламіно-3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(2'і-Фтор-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний метиловий ефір 2-диметиламіно-3-І(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-6- оксо-7-(2--рифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідро-піразолої|3,4-4|піримідин-2-іл|-пропіонової кислоти; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2-Диметиламіно-3-гідроксипропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-метиламіноетил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2-Диметиламіноетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-фтор-б6-трифторметил-бензил)-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-піролідин-1-ілетил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-піперидин-1-ілетил)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-морфолін-4-ілетил)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етил|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

М-12-(5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифтор-метилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-етил)-ацетамід;

Складний трет-бутиловий ефір (2-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-етилу-карбамінової кислоти; 2-Метил-5-(3'-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,2|біпіридиніл-4-іл)-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-(2-Диклопропіламіноетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-(ізопропілметиламіно)-етил|/- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2-"Циклопропілметиламіно)-етил|/|-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-2-((2-метоксиетил)-метиламіно|-етил)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифтор-метилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-іл|-пропіонамід; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-оксетан-З3-іл-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-ілІ-пропіонітрил; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-нітроциклогексил)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний трет-бутиловий ефір 42,2,2-трифтор-1-(5-11-(2-фтор-6-метил-феніл)-піперидин-4- іл|- 6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-1- метилетил)-карбамінової кислоти; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7-

Зо тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-2-іл|-ізобутирамід; 4-Метил-4-(2-метил-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4-

Фпіримідин-5-іл|-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-2'-карбонітрил; 5-(4-Фтор-2'-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-І5-1-(2-Фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметил-бензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-2-іл|-а-метилпропіонітрил; 2-(2-Аміно-1,1-диметилетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний трет-бутиловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний трет-бутиловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілІ|-піролідин-1-карбонової кислоти; 5-(2'4-Диметокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний трет-бутиловий ефір 2-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметил|-піролідин-1- карбонової кислоти;

Складний трет-бутиловий ефір (2-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-циклопентил)- карбамінової кислоти; 4-Хлор-М-2-15-11-(2-фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-ілІ|-1,1-диметилетил)-бензолсульфонамід; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(1-ізобутилазетидин-3-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-(2,2-Дифторетил)-азетидин-3-іл|-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-(2-Фторетил)-азетидин-3-іл|-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- бо трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний трет-бутиловий ефір (К)-4,4-дифтор-2-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|- 6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-ілметилі|- піролідин-1-карбонової кислоти;

Складний трет-бутиловий ефір (5)-4,4-дифтор-2-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|- 6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-ілметилі|- піролідин-1-карбонової кислоти;

М-12-(5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифтор-метилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-ілІ-1,1-диметилетил)-2-нітробензолсульфонамід; 2-(Н)-4,4-Дифторпіролідин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-((5)-4,4-Дифторпіролідин-2-ілметил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-Ацетилпіролідин-3-іл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-Ацетилазетидин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-Ацетилпіролідин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний метиловий ефір /3-І15-(/1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний трет-бутиловий ефір (5)-2-15-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин- 1- карбонової кислоти;

Складний метиловий ефір (5)-2-(5-(1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1- карбонової кислоти;

Складний етиловий ефір (5)-2-(5-(1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1-

Зо карбонової кислоти;

Складний ізопропіловий ефір (5)-2-І15-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1- карбонової кислоти;

Складний етиловий ефір 3-І5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний ізопропіловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний трет-бутиловий ефір (К)-2-(5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідро-піразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин- 1- карбонової кислоти; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(1-ізобутирилазетидин-З-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Складний ізобутиловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний метиловий ефір (К)-2-І(5-(1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1-

БО карбонової кислоти;

Складний етиловий ефір «(К)-2-(5-(1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-б-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1- карбонової кислоти;

Складний ізопропіловий ефір (К)-2-І(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин-1- карбонової кислоти; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(1-метансульфонілазетидин-З-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

Диметиламід 3-І5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілІ-азетидин-1-сульфонової кислоти; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3Д|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он;

Складний оксетан-З-іловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6б-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-азетидин-1-карбонової кислоти;

Складний З-трифторметилоксетан-3-іловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|- 6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)|-азетидин- 1-карбонової кислоти;

Складний ізопропіловий ефір 5-(/1-(-2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-карбонової кислоти;

Диметиламід 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-карбонової кислоти; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-метилпропеніл)-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-метилаліл)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он;

Зо 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-ізобутил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-(еНз|метил)|(1,1,2,3,3,3-2Не|пропіл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-оксоазетидин-3-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(1-метилциклопропілметил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2,2-Дифторетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-(1,1-Диметилпроп-2-ініл)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-ізопропіл-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(11,1,1,2,3,3,3--НЯ|пропан-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-ілІ-2-((11,1,1,3,3,3-2-Не|Іпропан-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(3-фтороксетан-З3-ілметил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-Циклопропілметил-5-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(З-метилоксетан-3-ілметил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(2-фтор-2-метилпропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-Етил-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он;

2-11,1,2,2,2-2Н8щ|Етил-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(З-гідроксиоксетан-З3-іл-метил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-трет-Бутил-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 2-Циклопропіл-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-((5)-2-фторпропіл)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-(8)-2-фторпропіл)-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-((5)-2,2-Дифтор-1-метилетил)-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(Н)-2,2-Дифтор-1-метилетил)-5-|1-(2-фтор-б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(8)-2,2-Дифторциклопропілметил)-5-|1-(2-фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-((5)-2,2-Дифторциклопропілметил)-5-(1-(2-фтор-6б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2-(2-триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4- д9|Іпіримідин-6б-он; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 2-(1-Фторциклопропілметил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4- іл)-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-Циклопропіл-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(З-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; 2-Циклопропіл-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 7-(2-Бром-б-трифторметилбензил)-2-циклопропіл-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|З3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-Бром-б-трифторметилбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-5-(11-(2-фтор-6б-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-д|Іпіримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-4-метилпіперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-(5)-1-(-2-Фтор-6-метилфеніл)-азепан-4-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-КА)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-азепан-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 2-Метоксиметил-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-ізопропілбензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметокси-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он;

7-(2-Хлорбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(4-Хлор-2,5-диметил-2Н-піразол-3-іл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-трифторметилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-трифторметоксифеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Хлор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(Н)-1-(2--рифторметилфеніл) -етил|- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-((5)-1-(2--рифторметилфеніл)-етил|- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-Диклопропілметоксибензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(4-ізопропілпіримідин-5-ілметил)-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-(оксетан-З3-ілокси)-бензил|-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-ізопропоксибензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-Етоксибензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Ізопропілфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Циклопропілфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(4-ізопропоксипіридазин-3-ілметил)-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-КА)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-КА)-1-(2,6-Диметилфеніл)-піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(5)-1--2,6-Диметилфеніл)-піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2--рифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-КА)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-(5)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-З3-метилпіролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-КА)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-азетидин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідро-

П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметил-бензил)-2,4,6,7- тетрагідро-П1,2,3)|)гриазоло|4,5-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)- 2,4,6,7-тетрагідро-(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-5-он; 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідро-|1,2,З)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-он; та 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-4-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7-тетрагідро-П1,2,3)|)гриазоло|4,5-д|піримідин-5-он. 46) На додаток до сполук, перерахованих у варіанті здійснення 45), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: (5)-6-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,7-диметил-4-(2-трифторметилбензил)- 60 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он;

(8)-5-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-І(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (1)-2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-(2,2-Дифторпропіл)-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-6-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (А)-2-Циклопропіл-6-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-Циклопропіл-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он. 47) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах здійснення 45) та 46), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 1-Циклопропілметил-5-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2--рифторметилбензил)- 1,4,5,7-тетрагідропіразоло|Ї3,4-4|піримідин-б-он; 1-Циклопропіл-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(З3-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 1-Циклопропілметил-6-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)- 1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-1-(1-метилциклопропілметил)-4-(2- трифторметилбензил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-1-(2-фтор-2-метилпропіл)-4-(2- трифторметилбензил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 1-(-2,2-Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл)|-4-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-1-(2,2-Дифторпропіл)-6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2-

Зо трифторметилбензил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- д9|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло!|4,3-4|Іпіримідин-5-он; та 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2-трифторметил-бензил)-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он. 48) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах здійснення 45) - 47), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 1-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-3-(2-трифторметилбензил)-1,3,6,7- тетрагідропурин-2-он; 1-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-3-(2--трифторметилбензил)- 7-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он; 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметилбензил)-6, 7-дигідро- 4Н-оксазолої5,4-4|піримідин-5-он; та 6-П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметилбензил)-6, 7-дигідро- 4Н-тіазоло|5,4-4|піримідин-5-он. 49) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах здійснення 45) - 48), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 6-П1-(2-Фтор-6-трифторметоксифеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Фтор-6-трифторметилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 5-П1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметил-бензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-11-(2,6-Дифторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он;

7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-б-трифторметилфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-б-трифторметоксифеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 2-1А4-Г7-(-2-ЦДиклопропілбензил)-2-метил-6-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-піразоло|3,4-4|піримідин-5- іл|-піперидин-1-ілу-3-фторбензонітрил; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)- 2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-6б-он; 5-П1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2,6-дифторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-КА)-1-(2- трифторметилфеніл)-етил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої!3,4-4|піримідин-6-он; 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(5)-1-(2- трифторметилфеніл)-етил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої!3,4-4|піримідин-6-он;

З-Фтор-2-(4--2-метил-6б-оксо-7-(В)-1-(2-трифторметилфеніл)-етил/-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!|3,4-Я|піримідин-5-ілу-піперидин-1-іл)-бензонітрил;

З-Фтор-2-(4--2-метил-6б-оксо-7-|(5)-1-(2-трифторметилфеніл)-етилі-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!|3,4-Я|піримідин-5-ілу-піперидин-1-іл)-бензонітрил; 5-(11-(2,6-Дифторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-((5)-1-(2--рифторметилфеніл)-етилі|- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 5-П1-(2-Дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 6-п-(2-Дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-П1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметил-бензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 5-11-(2-Циклопропіл-б6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; 6-П1-(2-Циклопропіл-б6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--трифтор-метилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2-циклопропіл-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он. 50) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах здійснення 45) - 49), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 4-(2-ЦДиклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 4-(2-Циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3|біпіридиніл-4-іл)- 7-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-2,4,6,7-тетрагідро-піразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-4-(2-Циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4- іл)-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-4-(2-Циклопропілбензил)-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-4-(2-Циклопропілбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-4-(2-Циклопропілбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метил-феніл)-піперидин-4- іл|-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-2-Циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(11-(2-фтор-б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7- метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-Циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7- метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-Циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-2-Циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

(8)-6-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (8)-2-Циклопропіл-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7- метил-4-(2--трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-2-Циклопропіл-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-ГП1,3біпіридиніл-4-іл)-7- метил-4-(2--трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-6-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,7-диметил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (1)-2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (А)-2-Циклопропіл-5-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (А)-2-Циклопропіл-5-|1-(2-дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-5-|1-(2-дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (!)-5-11--2-Дифторметил-6б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифтор-метилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)-піперидин-4-іл)|-2,4- диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4- диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-д|піримідин-6б-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(1-(2-циклопропіл-б6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(1-(2-циклопропіл-б6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (1)-6-(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-6-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (А)-2-Циклопропіл-6-(1-(2-дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-Циклопропіл-6-(1-(2-дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (8)-5-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-д|піримідин-6б-он; (5)-5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- бо трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

(Я)-5-11-(2-Циклопропіл-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Циклопропіл-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (2!)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-4- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-І(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-4- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-Дифторметил-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 5-(4-Дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)-4-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6- он; (8)-2-Циклопропіл-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-Г/1,3біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-5-(4-Дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7- (д-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(4-Дифторметил-2'"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7- (д-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-11--2-Дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(1-(2-Дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-І(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-(4-Дифторметил-2"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(4-Дифторметил-2'"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3|біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (8!)-5-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-ілІ|-2,4-диметил-7-(З-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(З-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-5-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; (8)-2-Циклопропіл-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-4-іл)- 4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)- 4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6б-он; (2!)-5-11-(2-Бром-6б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(1-(2-Бром-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он;

А

(8)-5-(2'-Метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил- 7-(2д-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(2'-Метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил- 7-(2д-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4- д9|Іпіримідин-6б-он; 5-П1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-а|піримідин-б-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-а|піримідин-б-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4- іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-6-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4- іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-6-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-5-11-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-а|піримідин-б-он; (5)-7-(2-Циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-а|піримідин-б-он; (8)-5-(4-Хлор-2"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(4-Хлор-2'"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-5-(4-Хлор-2"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)- 7-(2- циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-5-(4-Хлор-2'"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/И1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; (8)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідро-піразоло|З3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-Циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4"-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-11-(2-Бром-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-Бром-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он.

Сполуки формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 50) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (такого як, особливо, перорального) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення або інгаляцію).

Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, відомим будь- якому фахівцю у даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої

РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасешіса! Мапигасіигіпд" (опубліковано

Прріпсой ММіШате 8 УМІКіп5Ї) шляхом введення описаних сполук формули (І) або (ІІ), або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними,

терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями та, за необхідності, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.

Даний винахід також відноситься до способу попередження або лікування захворювання або розладу, згаданого у даній заявці, що включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формули (І) відповідно до визначення, приведеного у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 50).

У переважному варіанті здійснення винаходу, кількість, що вводиться, знаходиться у діапазоні між 1 мг та 1000 мг на добу, зокрема, між 5 мг та 500 мг на добу, більш переважно між 25 мг та 400 мг на добу, особливо, між 50 мг та 200 мг на добу.

Кожен раз, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", то його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки вказаного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується значеннями між 40 еС та 80 20, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у такий діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують відносно температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х", у даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від

Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та в основному до інтервалу, який поширюється від Х мінус 5 95 Х до Х плюс 5 95 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У", у даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від температури У мінус 10 С до У плюс 10 2С, та в основному до інтервалу, який поширюється від У мінус 5 "С до М плюс 5 26.

Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, що, якщо сполуки описуються як придатні для попередження або лікування певних захворювань, такі сполуки подібним чином придатні для застосування для приготування лікарського засобу для попередження або лікування зазначених захворювань.

Сполуки формули (І) відповідно до визначення, приведеного у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 50), є придатними для попередження / профілактики або лікування захворювань та розладів, пов'язаних з патогенетичними подіями, асоційованими з підвищеними рівнями С5ба та/або з активацією С5ак.

Зо Такими захворюваннями та розладами, пов'язаними 3 патогенетичними подіями, асоційованими з підвищеними рівнями С5а та/або з активацією С5ак, є, особливо: васкулітні захворювання або розлади, запальні захворювання або розлади, які залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, імунокомплексні (ІС) захворювання або розлади, нейродегенеративні захворювання або розлади, пов'язані з комплементом запальні захворювання або розлади, бульозні захворювання або розлади, захворювання або розлади, пов'язані з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням, запальні захворювання або розлади кишечнику, аутоїмунні захворювання або розлади, або, на додаток до перерахованих вище, злоякісне новоутворення.

На додаток до перерахованих вище захворювань та розладів, додатковими захворюваннями та розладами, пов'язаними з патогенетичними подіями, асоційованими з підвищеними рівнями С5а та/або з активацією С5ак, є: додаткові запальні захворювання або розладами, асоційовані з підвищеними рівнями С5ба та/або активацією С5акК, такі як, особливо, нейтропенія, сепсис, септичний шок, удар, запалення, асоційоване з серйозними опіками, остеоартрит, гострий респіраторний дистрес- синдром (дорослих) (АКО5), хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), астма (особливо, бронхіальна астма), синдром системної запальної реакції (ЗІК5), відторгнення тканинного трансплантату, надгостре відторгнення трансплантованих органів, синдром поліорганної недостатності (МОЮ5), діабетична ретинопатія, нейромієліт зорового нерву та гломерулонефрит, включаючи нефрит Хеймана / мембранозний гломерулонефрит, хвороба

Бергера (ІдА-нефропатія), та інші форми гломерулонефриту, такі як ССЗ гломерулопатія, включаючи хворобу щільного осаду; а також гематологічні захворювання, які асоційовані з активацією коагулюючої та фібринолітичної систем, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (0ІС), перніціозна анемія, аутоіїмунна бо гемолітична анемія з тепловими та холодовими аглютинінами (АІНА), антифосфоліпідний синдром та асоційовані з ним ускладнення, артеріальний або венозний тромбоз, ускладнення при вагітності, такі як періодична втрата вагітності та загибель плода, передеклампсія, плацентарна недостатність, затримка внутрішньоутробного розвитку, цервікального ремоделювання та передчасні пологи, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТР), атиповий гемолітико-уремічній синдром (аниб5), пароксизмальна нічна гемоглобінурія (РМН), алергічні трансфузійні реакції, гостре антитіло-опосередковане відторгнення ниркового алотрансплантату, хвороба холодових аглютинінів та глаукома.

Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути корисними для попередження або лікування шкідливих наслідків контактної чутливості та запалення, викликаного контактом з синтетичними поверхнями; попередження або лікування підвищеної активації лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрації у тканини); попередження або лікування патологічних ускладнень (таких як, особливо, попередження або лікування розвинення ушкодження тканини, особливо, ушкодження легеневої тканини), асоційованих з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію, включаючи поліорганну недостатність (МОРЕ), септичний шок, шок внаслідок інтоксикації (такий як шок внаслідок дії зміїної отрути), або гостре запальне ушкодження легень; попередження або лікування патологічних ускладнень, асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом; попередження/зменшення ризику інфаркту міокарда або тромбозу; попередження або лікування набряку або підвищеної проникності капілярів; попередження/зменшення коронарної ендотеліальної дисфункції, викликаної серцево- легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією.

Васкулітні захворювання або розлади включають, особливо, васкуліт, АМСА - асоційований васкуліт та гломерулонефрит (СМ, особливо, швидкопрогресуючий СМ), асоційований з АМСА - асоційованим васкулітом, лейкокластичний васкуліт, гранулематоз з поліангіїтом (СРА, також називається гранулематозом Вегенера), мікроскопічний поліангіїї, синдром Черджа-Стросса, пурпуру Геноха-Шенлейна, вузликовий поліартеріїт, кріоглобулінемію, гігантоклітинний артеріїт

Зо (ССА), хворобу Бехчета та артеріїт Такаясу (ТАК).

Запальні захворювання або розлади, які залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, включають особливо, тромботичну мікроангіопатію та серповидно-клітинну анемію.

Імунокомплексні (ІС) захворювання або розлади включають, особливо, кріоглобулінемію, синдром Шегрена (та асоційовані імунологічні профілі), синдром Гудпасчера (захворювання з утворенням антитіл до базальної мембрани клубочків) та гломерулонефрит (СМ, особливо, швидкопрогресуючий СМ) або легеневу кровотечу, асоційовані з синдром Гудпасчера, та гіперчутливість.

Нейродегенеративні захворювання та розлади включають, особливо, аміотрофічний латеральний склероз (АЇІ 5), хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, синдром Гійєна - Барре, невропатію та зниження когнітивної функції, асоційоване з хірургічною операцією з серцево-легеневим шунтуванням та спорідненими процедурами.

Запальні захворювання або розлади, пов'язані з комплементом, включають особливо, тромбоз коронарних артерій, оклюзію судин, післяопераційну реоклюзію судин, атеросклероз, травматичне ушкодження центральної нервової системи, аритмогенну кардіоміопатію, бронхоконстрикцію, гострий респіраторний дистрес-синдром (АКО5), хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), обумовлену комплементом тромботичну мікроангіопатію, включаючи атиповий гемолітико-уремічний синдром, та хворобу Гоше.

Бульозні захворювання або розлади включають, особливо, бульозний пемфігоїд, бульозний епідермоліз, листовидну пухирчатку, вульгарну пухирчатку, субепідермальні пухирі та гнійний гідраденіт.

Захворювання або розлади, пов'язані з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням, включають, особливо, ішемічне реперфузійне ушкодження (включаючи ішемічно- реперфузійне ушкодження міокарда, та ішемічне / реперфузійне ушкодження, яке виникає у результаті трансплантації, включаючи трансплантацію солідного органу), ішемічний коліт та ішемію серця.

Запальні захворювання або розлади кишечнику включають, особливо, синдром подразненого кишечнику, неспецифічний виразковий коліт, хворобу Крона та запальне захворювання кишечнику (ІВО).

Аутоїмунні захворювання або розлади включають, особливо, ревматоїдний артрит, остеоартрит, системний червоний вовчак (ЗЕ) та гломерулонефрит (ОМ, особливо, швидко прогресуючий (ЗМ), асоційований з червоним вовчаком (вовчаковий нефрит), вовчак центральної нервової системи (ЦНС), дерматоміозит, пухирчатку, системний склероз (склеродермію), аутоіїмунні гемолітичні та тромбоцитопенічні стани, імуноваскуліт, кріоглобулінемію змішаного типу, атиповий дерматит, хронічну уртикарію, псоріаз, міастенію гравіс та антифосфоліпідний синдром.

Додаткові запальні захворювання або розлади, асоційовані з підвищеними рівнями С5а та/або з активацією С5акК, включають, особливо, нейтропенію, сепсис, септичний шок, удар, запалення, асоційоване із серйозними опіками, остеоартрит, гострий респіраторний дистрес- синдром (дорослих) (АКО5), хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), астму, особливо, бронхіальну астму, синдром системної запальної реакції (5ІК5), відторгнення тканинного трансплантату, надгостре відторгнення трансплантованих органів, синдром поліорганної недостатності (МОО5), діабетичну ретинопатію, нейромієліт зорового нерву та гломерулонефрит, включаючи нефрит Хеймана / мембранозний гломерулонефрит, хворобу

Бергера (ІдА-нефропатію), та інші форми гломерулонефриту, такі як СЗ гломерулопатія, включаючи хворобу щільного осаду.

Термін "злоякісне новоутворення" у першу чергу відноситься до раку шкіри, включаючи меланому, включаючи метастатичну меланому; раку легень, включаючи недрібноклітинний рак легень; раку сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карцином нирок, включаючи нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково- клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну карциному нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (БАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному та рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; раку ендометрію; раку яєчників; раку шийки матки; нейробластоми; раку передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлин головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому,

Зо медулобластому, менінгіоми; раку молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлин ротової порожнини; пухлин носоглотки; торакального раку; раку голови та шиї; лейкозів, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карцином; аденокарцином; тиреоїдної карциноми, включаючи папілярну тиреоїдну карциному; хоріокарциноми; саркоми Юінга; остеосаркоми; рабдоміосаркоми; саркоми Капоши; лімфоми, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, лімфому МАГ Т-типу; множинних мієлом; або пухлин, індукованих вірусами.

При застосуванні для попередження / профілактики або лікування злоякісного новоутворення, таке застосування включає застосування сполук даного винаходу у вигляді окремо взятих терапевтичних засобів та їх застосування у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та / або радіотерапією та / або таргетною терапією (особливо, у комбінації з таргетною терапією).

Терміни "радіотерапія" або "радіаційна терапія" або "радіаційна онкологія", відносяться до медичного застосування іонізуючого випромінювання для попередження / профілактики (ад'ювантна терапія) та / або лікування злоякісного новоутворення; включаючи зовнішню та внутрішню радіотерапію.

Термін "таргетна терапія" відноситься до попередження / профілактики (ад'ювантна терапія) та / або лікування злоякісного новоутворення одним або декількома антинеопластичними засобами, такими як невеликі молекули або антитіла, які діють на конкретні типи злоякісних клітин або стромальних клітин. Деякі типи таргетної терапії блокують дію певних ферментів, білків, або інших молекул, залучених у ріст та розповсюдження злоякісних клітин. Інші типи таргетної терапії допомагають імунній системі вбивати злоякісні клітини (імунотерапія); або інгібують ангіогенез, ріст та утворення нових кровоносних судин у пухлини; або доставляють токсичні речовини безпосередньо у злоякісні клітини та вбивають їх. Прикладом таргетної терапії, яка, зокрема, є підходящою для комбінування зі сполуками даного винаходу, є імунотерапія, особливо, імунотерапія, таргетована на рецептор програмованої смерті клітини 1 (рецептор РО-1) або його ліганд РО-І 1.

При застосуванні у комбінації зі сполуками даного винаходу, термін "таргетна терапія" особливо, відноситься до засобів, таких як:

Інгібітори рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або блокуючі антитіла (наприклад, гефітиніб, ерлотиніб, афатиніб, ікотиніб, лапатиніб, панітумумаб, залутумумаб, німотузумаб, матузумаб та цетуксимаб);

Інгібітори КАБ/КАР/МЕК шляху (наприклад, вемурафеніб, сорафеніб, дабрафеніб, 50ОС- 0879, РІХ-4720, | Х818, КО7304, траметиніб (55К1120212), кобіметиніб (400-0973/ХІ 518), бініметиніб (МЕК162, АККУ-162), селуметиніб (А2О6244));

Інгібітори ароматази (наприклад, ексеместан, летрозол, анастрозол, ворозол, форместан, фадрозол);

Інгібітори ангіогенезу, особливо, інгібітори УЕСЕ сигналізації, такі як бевацузимаб (авастин), рамуцірумаб, сорафеніб або акситиніб;

Інгібітори імунних контрольних точок (наприклад: анти-РО1 антитіла, такі як пембролізумаб (ламбролізумаб, МК-3475), ніволумаб, підилізумаб (СТ-011), АМР-514/МЕО10680, РОВОО1,

ЗНА-1210; КЕСМ2810, ВОВАЗ17; злиті білки, таргетовані на РО-1, такі як АМР-224; невеликі молекули - анти-РОЇ засоби, такі як, наприклад, сполуки, розкриті у У/О2015/033299,

УММО2015/044900 та М/О2015/034820; анти-РО1Ї антитіла, такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОІ 3280А, Вс7446), МЕ0І4736, авелумаб (М580010718С), дурвалумаб (МЕОІ4736); анти-

РОІ2 антитіла, такі як АМР224; анти-СТІ А-4 антитіла, такі як іпілімумаб, тремілмумаб; анти- лімфоцитактивуючий ген З (ГАС-3) - антитіла, такі як ВМ5-986016, ІМР7О1, МК-4280, ІттивРасі

ІМРЗ21; анти-Т-клітинний імуноглобулін муцин-3 (ТІМ-3) - антитіла, такі як МВО453; анти-

СО137/4-188 антитіла, такі як ВМ5-663513/урелумаб, РЕ-05082566; анти-Т-клітинний імунорецептор з Ід та ІТІМ доменами (ТІСІТ) - антитіла, такі як КОбО58 (анти-ТІСІТ,

МТІС1Т92А);

Методи, що включають вакцинацію (наприклад, вакцинація дендритними клітинами, вакцинація пептидом або білком (наприклад, др100 пептидом або МАСЕ-АЗ пептидом);

Повторне введення отриманих від хворих або алогенних (чужих) злоякісних клітин, генетично модифікованих для секреції імуномодулюючих факторів, таких як вакцина на основі трансфікованих геном гранулоцитарного-моноцитарного колонієстимулюючого фактору (СМО5БЕ) пухлинних клітин (МАХ) або вакцина на основі трансфікованих геном ліганду їтв5- подібної тирозинкінази-ії (ЕП-3) пухлинних клітин (ЕМАХ), або вакцина на основі ЗМ-С5Е

Зо пухлинних клітин, збагачених ТоїІ-подібним рецептором (ТЕСМАХ);

Адоптивна імунотерапія на основі Т-клітин, включаючи сконструйовані Т-клітини з химерним антигенним рецептором (САК) (наприклад, СТІ 019);

Терапія на основі цитокінів або імуноцитокінів (наприклад, альфа-інтерферон, бета- інтерферон, гама-інтерферон, інтерлейкін 2, інтерлейкін 15);

Агоністи ТоїІ- подібних рецепторів (ТІ К) (наприклад, резиквімод, іміквімод, глюкопіранозил- ліпід А, Сро олігодезоксинуклеотиди);

Аналоги талідоміду (наприклад, леналідомід, помалідомід);

Інгібітори індоламін-2,3-діоксигенази (І0О) та/або триптофан-2,З-діоксигенази (ТО) (наприклад, во6078/МІ 5919/300-0919; індоксимод/! МТ (1-метилтриптофан),

ІМСВО24360/епакадостат, РЕ-06840003 (ЕОБ2О0271), г001287);

Активатори Т-клітинних костимулюючих рецепторів (наприклад, анти-0ОХ40/260134 (надсімейство рецепторів факторів некрозу пухлини, член 4, такі як К57888 (МОХКО916), 9812;

МЕОІб469, о5КЗ3174998, МЕОІО562), анти-ОХ40-ліганд/С0О252; анти-сімейний ген глюкокортикоїд-індукованого ТМЕК (СІТЕК) (такі як ТЕХ518, МЕОІ1873, МК-4166, ВМ5-986156), анти-СО40 (суперсімейство рецепторів ТМЕ, член 5) антитіла (такі як дацетузумаб (5ОМ-40),

НОСО1Т22, СР-870,893, !С7876, АОС-1013, АРХООБ5М, 5ЕА-СО40); анти-СО40-ліганд антитіла (такі як В59588); анти-СО27 антитіла, такі як варлілумаб);

Молекули, які зв'язують пухлиноспецифічний антиген, а також поверхневий маркер Т-клітин, такі як біспецифічні антитіла (наприклад, Ко7802, таргетоване на СЕА та СОЗ3) або фрагменти антитіл, міметичні білки - антитіла, такі як сконструйовані білки з анкіриновим повтором (ОАКРІМ5), приваблюючий Т-клітини біспецифічний активатор (ВІТЕ, наприклад, АМО103,

АМаЗ3З0);

Антитіла або інгібітори з низькою молекулярною масою, таргетовані на рецептор колонієстимулюючого фактору-ї (С5Е-1К) (наприклад, емактузумаб (КО7155), кабіралізумаб (ЕРА-008), РІ Х3397);

Агенти, таргетовані на контрольні точки імунних клітин, природних клітин-кілерів, такі як антитіла проти імуноглобуліноподібних рецепторів клітин-кілерів (КІК), наприклад, лірилумаб (ІРН2102/В8ВМ5-986015);

Агенти, таргетовані на аденозинові рецептори або ектонуклеази СО39 та СО73, які перетворюють АТФ у аденозин, такі як МЕ0БІ9447 (анти-СО7З3 антитіло), РВЕ-509; СРІ-444 (антагоніст рецептору аденозину Ага).

При застосуванні у комбінації зі сполуками даного винаходу, інгібітори імунних контрольних точок, та особливо, ті, які таргетовані на рецептор РО-1 або його ліганд РО-11, є кращими.

Винахід додатково відноситься до способу модуляції (особливо, понижаючої регуляції) наслідків активації комплементу (особливо, шляхом активації клітин вродженого імунітету) у суб'єкта, який цього потребує (особливо, у суб'єкта, що має захворювання або розлад, пов'язаний з патогенетичними подіями, асоційованими з підвищеними рівнями С5ба та/або з активацією С5ак; зокрема, у суб'єкта, що має васкулітне захворювання або розлад, запальне захворювання або розлад, що залучає внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, імунокомплексне (ІС) захворювання або розлад, нейродегенеративне захворювання або розлад, пов'язане з комплементом запальне захворювання або розлад, бульозне захворювання або розлад, захворювання або розлад, пов'язаний з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням, запальне захворювання або розлад кишечника, або аутоїмунне захворювання або розлад; або у суб'єкта, що має контактну чутливість або запалення, викликане контактом з синтетичними поверхнями; підвищену активацію лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрацію у тканини); патологічні ускладнення, асоційовані з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію, включаючи поліорганну недостатність (МОРЕ), септичний шок, шок внаслідок інтоксикації (такий як шок внаслідок дії зміїної отрути), або гостре запальне ушкодження легень; патологічні ускладнення, асоційовані з інсулінозалежним цукровим діабетом; інфаркт міокарда або тромбоз; набряк або підвищену проникність капілярів; або для зменшення коронарної ендотеліальної дисфункції, викликаної серцево-легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією)|, що включає введення вказаному суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формули (І) відповідно до визначення, приведеного у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 50). Для уникнення сумнівів слід відмітити, що термін "модуляція активації комплементу" слід розуміти як понижуючу регуляцію / ослаблення ампліфікації імунної реакції та понижуючу регуляцію / ослаблення активації знищуючого клітини мембраноатакуючого комплексу, особливо, шляхом активації

Зо клітин вродженого імунітету.

Одержання сполук формули (І)

Додатковим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук формули (І) відповідно до визначення, приведеного у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 50). Сполуки формули (І) можна отримати з комерційно доступних або добре відомих вихідних речовин у відповідності з методами, описаними у експериментальній частині, за допомогою аналогічних методів; або у відповідності із загальною послідовністю реакцій, викладеною нижче, де В', В", В-, ВЗ, ВУ, Х, У та 7 є такими, як визначено для формули (І). Інші скорочення, використовувані у даній заявці, визначені у явному вигляді або є такими, як визначено у експериментальній частині. У деяких випадках, родові групи ЕЕ", ВУ, 82, ВУ, ВУ, Х, У та 7 можуть бути несумісними з сукупністю інших груп, проїілюстрованою на схемах нижче, та тому будуть потребувати використання захисних груп (РО). Застосування захисних груп добре відоме у даній галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесіїме СтгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів", Т.М. Стеєпе, Р.Сх.М. М/цїв, УМіІеу-Іпіегзсіепсе, 1999). Для цілей даного обговорення слід вважати, що такі захисні групи за необхідності знаходяться на своїх місцях. Отримані сполуки також можна перетворити у солі, особливо, їх фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 56.

Сполуки структури Іа, які являють собою сполуки формули (І), де К" являє собою водень, можна отримати у відповідності із шляхами синтезу, приведеними на схемі АТ! нижче (де кільце

А може бути необов'язково додатково заміщене за допомогою К", як визначено у явному вигляді).

Сполуки структури А-1 можна отримати шляхом відновного амінування підходящих альдегідів структури ВВ-4 підходящими амінами структури ВВ-7 з використанням стандартних умов, таких як обробка шляхом Мавн(ОАс)з у необов'язковій присутності АСОН та підходящого розчиннику, такого як ДХМ, МеонН, ТГФ або їх суміш, при температурах близько КТ.

Альтернативно, Мавна можна використовувати як відновник у присутності ТЕРЕ як розчиннику у відповідності з Зупіпевіб5, 2011, 3, 490-496. Необов'язково, можна застосовувати двостадійну методику: (І) конденсація підходящого альдегіду структури ВВ-4 з амінами структури ВВ-7 у присутності підходящого розчиннику, такого як МеонН, при температурах близько 60 "С та (ії) наступне відновлення проміжної сполуки - іміну шляхом обробки за допомогою МавВвнНа при температурах між 0 "С та КТ (Схема АТ, стадія а).

Діаміносполуки структури А-2 можна отримати шляхом відновлення нітрогрупи у сполуках структури А-1 з використанням стандартних умов, таких як каталітичне гідрування з підходящим каталізатором, таким як Ра/С, у підходящому розчиннику, такому як ЕЮАс або ЕН, або їх суміш (Схема АТ, стадія Б).

Альтернативно, діаміносполуки структури А-2 можна отримати шляхом відновного алкілування підходящого аміну структури ВВ-5 кетонами структури ВВ-8 з використанням стандартних умов, таких як обробка за допомогою Мавн(ОАс)з у необов'язковій присутності

АСОН та підходящого розчиннику, такого як ДХМ, Меон, ТГФф або їх суміш, при температурах близько КТ. Обробка підходящого аміну структури ВВ-5 тозилатом структури ВВ-33 у присутності підходящого розчиннику, такого як МесМ, при температурах близько 110 "С під мікрохвильовим опроміненням може являти собою альтернативну методику забезпечення діаміносполук структури А-2 (Схема АТ, стадія с).

Альтернативний шлях одержання сполук структури А-2 може являти собою відновне амінування підходящого альдегіду структури ВВ-б6 (або ВВ-20, відповідно) амінами структури

ВВ-7 з використанням стандартних умов, таких як обробка за допомогою МавВн(оОАдс)з у необов'язковій присутності АСОН (або за допомогою МавВНае, відповідно) та у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, Меон, ТГФ або їх суміш (або ТЕЕ, відповідно), при температурах близько КТ (або близько 35 "С, відповідно) (Схема Ат, стадія й (або стадія д, відповідно)).

Схема А1

В в

Сх) Сх) 2. /сНО 2-СНО НМ вв, 7 ХО

ОГО --З-- ХО в пох х

МО; а ХОТМо, вв; Сх) вв-20 вв-4 А-1

НОМ 9 1 су " в в ; о, о

УОЇТ МН: о вв.в 7 27 М х й М МО хосмн, ОМ О|ф Ннтвутх А с хосмн, х7тм7то вв-5 А н а А-З3

Е! сно (ху Ї Т 2 вв-7 1

ХО ном 7 ря хотмн, 2 Сх) вв-9 7 , М 1 вв-6 вм Н к в ХХ МНВос Сх) д-4 7 М вв-8 ХО Х о е х ї о ра 27чр3 вена їа все

ХО МНВос вв-24

Сполуки структури А-2 альтернативно можна отримати шляхом відщеплення Вос-захисної групи у підходящих сполуках структури А-4 (наприклад, де К? являє собою (С.-далкіл, (Сг-з)фторалкіл або (Сз-в)циклоалкіл-(Со-4алкілен, або т.п.) з використанням підходящої кислоти, такої як НСІ або ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як діоксан, МеонН або

ДХМ, при температурах близько КТ (Схема А, стадія й).

Відновне алкілування аміну структури ВВ-24 кетонами структури ВВ-8 з використанням стандартних умов, таких як обробка за допомогою Мавн(ОАс)з у необов'язковій присутності

АСОН та підходящого розчиннику, такого як ДХМ, Меон, ТГФф або їх суміш, при температурах близько КТ може забезпечити сполуки структури А-4 (Схема А, стадія є).

Циклічні сечовини структури А-3 можна отримати за допомогою циклізації діамінів структури

А-2 шляхом обробки підходящим агентом переносу карбонільної групи, таким як СОЇ, у присутності підходящого апротонного розчиннику, такого як МеСМ або ТГФ, при температурах між КТ та 80 "С (Схема АТ, стадія ПМ).

Алкілування атому азоту, що має вільну валентність, у сполуках структури А-3 підходящим галогенідом структури ВВ-9, де М/ являє собою хлор або бром, у присутності підходящої основи, такої як Ман або К»СОз, та у розчинниках, таких як ТГФ, ДМФА або суміш обох, при температурах між 0 "С та 50 "С може забезпечити сполуки структури Іа.

Альтернативно, алкілування атому азоту, що має вільну валентність, у сполуках структури

А-3 можна виконати з використанням умов Міцунобу шляхом обробки підходящим спиртом структури вв-9, де МІ являє собою гідрокси та, наприклад, (ціанометилен)триалкілфосфорановим реагентом, у присутності підходящого розчиннику, такого як толуол, при температурах близько 110 "С (Схема А, стадія Її).

Сполуки структур ІБ, Іс, а, Іе, Ії та (Ід можна отримати з підходящих попередників структури

Іа у відповідності із шляхами синтезу, приведеними на схемі А? нижче, де вказані сполуки структури Їа можуть нести підходящі захисні групи або функціональні групи, як зазначено у конкретних випадках.

Сполуки структури ІВ, де щонайменше два з Х, У або 7 являють собою М, можна отримати з відповідних М-ЗЕМ похідних сполук структури їЇа шляхом відщеплення ЗЕМ-захисної групи з використанням, наприклад, підходящої кислоти, такої як ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах близько КТ. Додаткова обробка етилендіаміном у присутності ТГФ як розчиннику при температурах близько 60 "С може бути необхідна для досягнення повного відщеплення 5ЕМ-захисної групи (Схема Аг, стадія а). Слідом за ТФОК- методикою, додаткова обробка кислотою, такою як НОСІЇ, у присутності підходящого спирту, такого як МеонН або ЕН, при температурах близько 70 "С може забезпечити відповідні алкоксиметильні похідні структури Іс (Схема Аг, стадія 9).

Альтернативно, сполуки структури ІБ, де щонайменше два з Х, У або 7 являють собою М, можна отримати з відповідних Вп-захищених похідних за допомогою відщеплення Вп-захисної групи у сполуках структури Їа шляхом каталітичного гідрування з використанням підходящого каталізатору, такого як Ра/С, у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕН або мМеон, та у атмосфері водню при температурах близько КТ. Перетворення в умовах каталітичного гідрування з переносом водню з використанням, наприклад, форміату амонію, може являти собою альтернативну методику (Схема Аг, стадія а).

Альтернативно, сполуки структури ІБ, де щонайменше два з Х, У або 7 являють собою М, можна отримати з відповідних ТНР-захищених похідних шляхом відщеплення ТНР-захисної групи у сполуках структури Іа шляхом обробки підходящою кислотою, такою як ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах близько КТ (Схема Аг, стадія а).

Сполуки структури Іс (або Іа або Іє, відповідно), де КЕ? (або КЗ, відповідно) являє собою метил, можна отримати шляхом обробки метилюючого реагенту, такого як Меї, у присутності підходящої основи, такої як ОВО, та підходящого розчиннику, такого як ДМФА, при температурах близько КТ. Обробка за допомогою Ме! у присутності Ад»СОз як основи та нагрівання у підходящому розчиннику, такому як толуол, при температурах близько 85 "С, може являти собою альтернативну методику (Схема Аг, стадія Б, с або а).

Схема А2 в Е!

КК 0 , М а 2 ск С ї о х ї о 2 З іа в в іь в2св3 дл 9 вв-ло г а в вв-10 вв-10 с : є 7 , , М вно ве (а) ; о хи о М М «У о М

Іс м з о А, М м/о все хотмто /в

С к з з

Іа еЕ2 в е е

Іе е в! в" 2 | ' 7 Сх , М , М в- --- т в хто и Ме; н вв Ід вв

У сполуках структури ІБ, вільну МН групу, яка відповідає Х, М або 7, можна алкілувати шляхом обробки підходящим галогенідом, азиридином, епоксидом або тозилатом структури ВВ- 10 у присутності підходящої основи, такої як Ман, КгСОз або С52СОз, та у розчинниках, таких як

ТГФ, ДМФА або ОМА або їх суміш, при температурах між 0 С та 1507С під можливим мікрохвильовим опроміненням із забезпеченням відповідних сполук структури Іс (Схема А2, стадія Б, с або 4).

Альтернативно, можна використовувати умови Міцунобу шляхом обробки підходящим спиртом структури ВВ-10 та, наприклад, (ціанометилен)триалкілфосфорановим реагентом у присутності підходящого розчиннику, такого як толуол, при температурах близько 110" (Схема Аг, стадія Б, с або а).

Альтернативно можна застосовувати умови для 1,4-нуклеофільного приєднання шляхом обробки підходящої етил- або метил-2-алкеноатної або 2-нітроалкенової структури ВВ-10 у присутності підходящої основи, такої як С5Е, ТЕА або КСО», та підходящого розчиннику, такого як ТГФ або ДМФА, при температурах між 0 "С та 60 "С (Схема Аг, стадія Б, с або а).

Альтернативно, алкоксикарбонілювання (або алкілкарбамілювання, відповідно) можна виконати шляхом обробки підходящим алкілхлорформіатом (або алкілізоціанатом, відповідно) структури ВВ-10 у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, та підходящого розчиннику, такого як ДХМ або ДМФА, при температурах між 0 "С та КТ. Діалкілкарбамілювання можна виконати шляхом обробки підходящим реагентом переносу карбонільної групи, таким як

СОІ, та підходящим аміном структури ВВ-10 у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або

ОРІРЕА, та підходящого розчиннику, такого як ТГФ або ДХМ, при температурах близько КТ (Схема Аг, стадія Б, с або а).

Альтернативно, можна застосовувати умови реакції Чана-Лама шляхом обробки підходящою бороновою кислотою або бороновим ефіром структури ВВ-10 у присутності підходящого мідь-вмісного каталізатору, такого як СЩ(ОАСс)», та підходящого ліганду, такого як 2,2-біпіридил, у присутності підходящої основи, такої як Ма2СОз, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як толуол або трифторметилбензол, при температурах між 70 С та 90 "С (Схема Аг, стадія Б, с або 4).

У випадках, які підходять для решти замісників або функціональних груп у молекулі, сполуки структури Ж можна отримати зі сполук структури Іс (та далі сполуки структури Ід зі сполук структури І) шляхом звичайного перетворення функціональних груп, наприклад, у межах заміснику Р», як описано нижче (Схема Аг, стадія є; далі стадія б):

Функції складних ефірів карбонової кислоти можна відновити шляхом обробки підходящим відновником, таким як СавВная (утворений іп 5йи з МавВна» та Сасіг), у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕН, при температурах між -10 С та КТ з одержанням відповідного первинного спирту.

Нітрильні функції можна відновити шляхом обробки підходящим відновником, таким як

СоВнН» (утворений іп зйи з МаВнНа»е та Сосіг), у присутності підходящого розчиннику, такого як

Меон, при температурах між 0 "С та КТ; або використовуючи підходящий каталізатор, такий як нікель Ренея, у присутності підходящої основи, такої як аміак, та підходящого розчиннику, такого як Мен, при температурах між 0 "С та КТ, з одержанням відповідного первинного аміну.

Функції складних ефірів карбонової кислоти можна гідролізувати шляхом обробки підходящою основою, такою як ІОН, Маон або КОН, у присутності води та підходящого розчиннику, такого як ТГФ, МеоН або ЕЮН або їх суміш, при температурах між КТ та 50 "с.

Отриману у результаті карбонову кислоту далі можна піддати сполученню з підходящим аміном шляхом обробки підходящими активуючими реагентами, такими як комбінація ЕОС.НСЇІ та НОВІ, у присутності підходящої основи, такої як СІРЕА, та перемішування у підходящому розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА або їх суміш, при температурах близько КТ.

Захист з ацеталь-захищених альдегідів можна зняти кислотною обробкою за допомогою водн. НСІ у присутності підходящого розчиннику, такого як ТГФ, при температурах між КТ та 7076. Отримані у результаті альдегіди далі можна піддати реакції з підходящим реактивом

Гриньяра, таким як броміди алкілмагнію, у присутності підходящого розчиннику, такого як ТГФ, при температурах між 0 "С та КТ. Альтернативно, відновне амінування підходящими амінами з використанням умов, таких як обробка за допомогою Мавн(ОдАс)з у присутності АСОН (або

Мавна, відповідно), та у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, Меон, ТГФ або їх

Зо суміш (або ТЕЕ, відповідно), при температурах між КТ та 40 "С може забезпечити відповідні вторинні або третинні аміни.

Замісник, що являє собою хлор, може бути заміщений підходящими амінами у присутності підходящого розчиннику, такого як ДМФА, при температурах близько 70 "С.

Первинний амід можна дегідрувати шляхом обробки підходящим дегідратуючим засобом, таким як реагент Бургесса, у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах близько КТ з одержанням відповідного нітрилу.

Третинний спирт можна дегідрувати шляхом обробки підходящим дегідратуючим засобом, таким як РОСІ»з, у присутності підходящого розчиннику, такого як піридин, та нагрівання при температурах близько 50 "С з одержанням відповідного алкену.

Захист з Вос-захищеного аміну можна зняти шляхом обробки підходящою кислотою, такою як НСІ або ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як діоксан, МеОнН або ДХМ, при температурах близько КТ з вивільненням відповідного вільного аміну.

Захист з тритил-захищеного лактаму можна зняти шляхом обробки підходящою кислотою, такою як ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як Н2гО, при температурах близько 0 "С з вивільненням відповідного вільного лактаму.

Захист з 2-нітробензолсульфоніл-захищеного аміну можна зняти шляхом обробки підходящим тіолом на твердій підкладці, таким як ОчайгаРиге? МРА, у присутності підходящої основи, такої як С52С0О3, та нагрівання у підходящому розчиннику, такому як ТГФ, під мікрохвильовим опроміненням при температурах близько 130 "С з одержанням відповідного вільного аміну.

Вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок можна відновити шляхом каталітичного гідрування з використанням підходящого каталізатору, такого як Ра/С, у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕІОАс, Меон або їх суміш, при температурах близько КТ з одержанням відповідного насиченого зв'язку.

Первинний або вторинний амін можна ацилювати (або алкілсульфонілювати або діалкілсульфамілювати, відповідно) шляхом обробки підходящим ацилхлоридом (або алкілсоульфонілхлоридом або діалкілсульфамілхлоридом, відповідно) у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, та підходящого розчиннику, такого як ДХМ або ДМФА, при температурах між 0 С при КТ. Альтернативно, його можна алкоксикарбонілювати шляхом 60 обробки підходящим хлорформіатним або діалкілдикарбонатним реагентом (або пентафторфенілкарбонатним реагентом, відповідно) у присутності підходящої основи, такої як

ТЕА або ОІРЕА, та підходящого розчиннику, такого як ДХМ (або ДМФА, відповідно), при температурах між 0 "С при КТ (або між КТ та 110 "С, відповідно). Альтернативно, його можна діалкілкарбамілювати шляхом обробки підходящим реагентом переносу карбонільної групи, таким як СОЇ, та підходящим аміном у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ПІРЕА, та підходящого розчиннику, такого як ТГФ або ДХМ, при температурах близько КТ.

Альтернативно, його можна алкілувати шляхом відновного алкілування альдегідами з використанням стандартних умов, таких як обробка за допомогою Мавн(оОдс)з у присутності

АСОН та у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, Меон, ТГФф або їх суміш, при температурах між КТ та 40 "С. Альтернативно, алкілування можна виконати шляхом обробки підходящим галогенідом у присутності підходящої основи, такої як ОІРЕА, та каталітичної кількості КІ та нагрівання у підходящому розчиннику, такому як ДМФА, під можливим мікрохвильовим опроміненням при температурі між 110"С та 15070. Альтернативно, первинний або вторинний амін можна ввести у реакцію ароматичного нуклеофільного заміщення з підходящим (гетеро)дароматичним галогенідом у присутності підходящої основи, такої як ОІРЕА або КСО», та при перемішуванні у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, при температурах між КТ та 110 С. Альтернативно, ароматичне нуклеофільне заміщення можна виконати за допомогою активації підходящого (гетеродароматичного спирту відповідної структури за допомогою РУВОР у присутності підходящої основи, такої як ОІРЕА, у розчинниках, таких як ДМФА, при температурах близько КТ.

Спирт можна перетворити у первинний амін, слідуючи двостадійній методиці: (ї) умови

Міцунобу з утворенням фталімідної проміжної сполуки шляхом обробки фталімідом та, наприклад, (ціанометилен)триалкілфосфорановим реагентом, та нагрівання у підходящому розчиннику, такому як толуол, при температурах близько 110 "С та (ії) розщеплення фталіміду шляхом обробки гідразингідратом у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕН, при температурі близько 80 "С з вивільненням відповідного первинного аміну.

Сполуки структури Іа та Іпй додатково можна отримати у відповідності 3 шляхами синтезу, приведеними на схемі В нижче.

Схема В в! в 0 к 0 С не 0 2 7 вв-12 ях

ХО й бат ХО "вс Ш090И ОЇ "ос 080606 хом, хом, р хтоМН с

А- ви вв в-2 ее в! ее

КУ чо, КАК я 0-7 В

ХОоМН а х мо е х мч ща в ве З що ГЕ зо в-3 Іа Ійп

Сполуки структури В-1, де жоден з Х, У та 7 не являє собою МН, та К!' не являє собою Вос, можна отримати шляхом обробка амінів структури А-2, де жоден з Х, У та 7 не являє собою МН, та К! не являє собою Вос, Вос-ангідридом у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або

ПІРЕА, у підходящому розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ, при температурах між 0 "С та КТ (Схема В, стадія а).

Відновне алкілування амінів структури В-1 альдегідами або кетонами структури ВВ-12 з використанням стандартних умов, таких як обробка за допомогою Мавн(ОАс)з у присутності

АСОН (або Мавна, відповідно) та у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, МеОН,

ТГФ або їх суміш (або ТЕЕ, відповідно), при температурах між КТ та 40 "С може забезпечити сполуки структури В-2 (Схема В, стадія б).

Відщеплення Вос-захисної групи у сполуках структури В-2, де КЕ! не являє собою Вос, можна виконати шляхом обробки підходящою кислотою, такою як НСІ або ТФОК, у присутності підходящого розчиннику, такого як діоксан, МеонН або ДХМ, при температурах близько КТ з одержанням діамінів структури В-3 (Схема В, стадія с).

Циклічні сечовини структури Іа можна отримати шляхом циклізації сполуки структури В-3 за допомогою обробки підходящим агентом переносу карбонільної групи, таким як СОІ, О5С або фосген, у присутності підходящого апротонного розчиннику, такого як МесМ, при температурах близько 80 "С (Схема В, стадія 4).

Каталітичне дейтерування (гетеро)арильних груп, які заміщені одним атомом брому або хлору, з використанням підходящого каталізатору, такого як Ра/С, у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕТОАс, СОзОЮ або їх суміш, у атмосфері дейтерію при температурах близько КТ може забезпечити відповідні монодейтеровані (гетеро)дарильні групи (Схема В, стадія є).

Гетероарильні групи, які заміщені одним атомом фтору у орто-положенні до кільцевого атому азоту, можна отримати за реакцією ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням С5Е на відповідній хлоргетероарильній групі у присутності підходящого розчиннику, такого як ДМСО, під можливим мікрохвильовим опроміненням при температурах близько 100 "С (Схема В, стадія є).

Алкільовані (гетеродарильні групи отримують шляхом крос-сполучення за Сузукі підходящого ароматичного хлориду з (С1-С4)-алкілбороновою кислотою або бороксином у присутності підходящого паладієвого каталізатору, такого як Ра(аррОсСі».СНесСі» або РЕРРФЗІ-ІР", у присутності підходящої основи, такої як Кг2СОз, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як діоксан, при температурах близько 100 "С (Схема В, стадія є).

Реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням алкоксидів натрію (або підходящих амінів) на підходящих (гетеро)дарильних групах, наприклад гетероарильних групах, які заміщені одним атомом хлору у орто-положенні до азоту, у присутності відповідного спирту як розчиннику (або у присутності підходящого розчиннику, такого як Меон, відповідно) при температурах близько 80 "С (або при температурах між 80 "С та 150 "С під мікрохвильовим опроміненням, відповідно) може забезпечити, наприклад, сполуки структури Ій, де ВК? являє

Зо собою моно-, ди- або тризаміщений 5- або б-ч-ленний гетероарил, який заміщений одним (Сі-4)алкокси замісником (або ад? ьМ-) (Схема В, стадія е).

Алкілування вільної ароматичної гідрокси групи, наприклад, у сполуках структури Іа, де К2 являє собою феніл або 5- або б--ленний гетероарил, який є заміщеним однією гідрокси групою, за допомогою підходящого алкілгалогеніду, циклоалкілгалогеніду (Сз-)циклоалкіл- (Со-з)алкілгалогенід, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню, у присутності підходящої основи, такої як Ман або КСО», та у розчинниках, таких як ТГФ, ДМФА або їх суміш, при температурах між 0"С та 1507С та під можливим мікрохвильовим опроміненням може альтернативно забезпечити відповідні сполуки структури ІВ.

Альтернативно, можна використовувати умови Міцунобу, виконуючи обробку, наприклад, (ціанометилен)триалкілфосфорановим реагентом у присутності підходящого розчиннику, такого як толуол, при температурах близько 110 "С (Схема В, стадія є).

Сполуки структур Іа та Ії, та |) можна отримати у відповідності 3 шляхом синтезу, приведеним на схемі С нижче.

Сполуки структури С-1 можна отримати шляхом відновного амінування підходящих альдегідів структури ВВ-14 (або кетонів структури ВВ-13, відповідно) підходящими амінами структури ВВ-15 (або діамінами структури ВВ-5, відповідно) з використанням стандартних умов, як викладено вище. Альтернативно як відновник можна використовувати МавВн»е у присутності

ТЕЕ як розчиннику при температурах близько 40 "С у відповідності з Зупіпебві5, 2011, 3, 490-496 (Схема С, стадія Б (або стадія а, відповідно).

Альтернативно, сполуки структури С-1 можна отримати за допомогою двостадійної методики: (ї) відновне амінування підходящих альдегідів структури ВВ-4 підходящими амінами структури ВВ-15 з використанням стандартних умов, як викладено вище, та (ії) наступне відновлення нітрогрупи у проміжних сполуках структури С-4 з використанням стандартних умов, таких як каталітичне гідрування з підходящим каталізатором, таким як Ра/С, у підходящому розчиннику, такому як ЕІЮАс або ЕН, або їх суміш (Схема С, стадії 9 та М).

Циклічні сечовини структури С-2 можна отримати шляхом циклізації сполуки структури С-1 за допомогою обробки підходящим агентом переносу карбонільної групи, таким як СОЇ, у присутності підходящого апротонного розчиннику, такого як МесСМ, при температурах близько

КТ (Схема С, стадія с).

Алкілування атому азоту, що має вільну валентність, у сполуках структури С-2 можна виконати підходящим галогенідом структури ВВ-9, де ММ являє собою хлор або бром; або з використанням умов Міцунобу, як викладено вище (Схема С, стадія 4).

Відщеплення Вос-захисної групи у сполуках структури Ії можна виконати, як викладено вище, з одержанням амінів структури С-3 (Схема С, стадія є).

Схема С

Вос 7

ХО мч І, хосмн, Ле

Вос Вос вв-5 а С Сх 7 7 р -- я ос хоомн, с хом то

Ь сл са" 272-7СНо Вос

ХО

Ххотмн, (а) М вв-14 НМ вв-15 ща вв-37/а

Вос й:

Н

С С дж «ОЇ «ОЇ вв-16 ОЇ х ах "ХХ,

Хонсю я Хооно ! Хо

Іі вг в с-3 ве в і вг в

Сполуки структури І) можна отримати шляхом крос-сполучення за Бухвальдом-Хартвигом галогенідів структури ВВ-16, де М/ являє собою йод, бром або хлор, з амінами структури С-3 у присутності підходящого паладієвого каталізатору, такого як Раз(ава)з, та підходящого ліганду, такого як ВІМАР, у присутності підходящої основи, такої як трет-бутоксид натрію, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як толуол, при температурах між 100 "С та 1107 (Схема С, стадія й).

Реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури С-3 на підходящих активованих галогенідах структури ВВ-16, де УМ являє собою хлор або фтор, у присутності підходящої основи, такої як КаеСОз або С5Е, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, під можливим мікрохвильовим опроміненням при температурах між 100 "С та 130 "С може альтернативно забезпечити сполуки структури Ї| (Схема С, стадія й).

Сполуки структури | альтернативно можна отримати слідуючи тристадійній методиці: (Її) реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури 0-3 на активованих галогенідах структури ВВ-1б6, де МУ являє собою фтор або хлор, яка заміщена, наприклад, однією формільною групою у орто-положенні до атому галогену МУ, у присутності підходящої основи, такої як С5Е або КСО», та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, під мікрохвильовим опроміненням при температурах між 60 "С та 150 С та (ії) наступне декарбонілювання шляхом обробки підходящою кислотою, такою як толуол-4- сульфонова кислота, у присутності підходящого розчиннику, такого як МеонН, під можливим мікрохвильовим опроміненням при температурах близько 120 "С та (ії) наступне хлорування шляхом обробки хлоруючим реагентом, таким як МОС5, у присутності підходящого розчиннику, такого як ТГФ, при температурах близько КТ (Схема С, стадія ї).

Зо Альтернативно, сполуки структури іа можна отримати у відповідності зі схемою 0, приведеною нижче.

Схема ЮО у в в" оС ЗО Ом

ХомН а ХоМН ВО хХм о «Моз

Ж ря А А-з М вк о оМе о оМе вв-9 см в вв-19 Сх) 7 ; М

ХО х м'бо

Іа ще

Сполуки структури 0-1 можна отримати шляхом відновного амінування підходящих альдегідів структури ВВ-19 підходящими амінами структури ВВ-7 з використанням стандартних умов, як викладено вище (Схема 0, стадія а).

Нагрівання сполук структури 0-1 у підходящому розчиннику, такому як ДМФА, під мікрохвильовим опроміненням при температурах близько 120"С може альтернативно забезпечити сполуки структури А-3 (Схема 0, стадія б).

Алкілування атому азоту, що має вільну валентність, у сполуках структури А-3 (Схема 0, стадія с) описана на Схемі А1 (стадія і).

Альтернативно, сполуки структури Іа, які являють собою сполуки формули (І), де К" являє собою С:-4-алкіл, можна отримати у відповідності зі схемою Е, приведеною нижче.

Сполуки структури Е-1 (або Е-2, відповідно) можна отримати шляхом відновного амінування підходящих кетонів структури ВВ-26 (або ВВ-27, відповідно) підходящими амінами структури

ВВ-7 з використанням стандартних умов, як викладено вище. Альтернативно, можна застосовувати двостадійну методику: (ї) конденсація підходящих кетонів структури ВВ-26, де В" являє собою (Сі-4)алкіл, з амінами структури ВВ-7 у присутності ізопропоксиду титану(ІМ) при температурах близько КТ та (її) наступне відновлення проміжної сполуки шляхом обробки за допомогою Мавн» у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕН, ТГФф або їх суміш, при температурах між -15 "С та КТ (Схема Е, стадія а (або стадія е, відповідно)).

Наступна послідовність реакцій для одержання сполук структури Іа (Схема Е, стадії Б, с та а) подібна послідовності, вже описаній на Схемі А (стадії Б, й та Її).

Сполуки структури Е-4 (або Е-7, відповідно) можна отримати, слідуючи двостадійній методиці: (ї) конденсація підходящих альдегідів або кетонів структури ВВ-12 з амінами структури ВВ-28 (або ВВ-34, відповідно) у присутності АСОН та підходящого розчиннику, такого як ТГФ або Меон, при температурах між КТ та 60 "С та (ії) наступне відновлення проміжної сполуки - іміну шляхом обробки за допомогою МавВнх. при температурах між 0 "С та КТ (Схема

Е, стадія ї (або стадія |, відповідно)).

Схема Е в в! в: Сх) во ск) 7 Нм 7 бе вва С хто, а х7тмо, вв-26 Е- е 1 в у дм у (0 м (5 мо ее

Ж о НМ вв; 7 М 2 М вв-9 Е М 0 НШН- ор Но

Мне е хом, с Х7оноо 4 хом зо вв-27 н вед

Е-2 Е-З Іа

І

1 о в в ве дз ве 0 в Є, дм М ва.Мовг ном ї х вв-12 ї 7 о вв-7 7 М г. - ж - «г. - со Ко - ж («т ОС хом, й хом 9 хом п Вт вв-28 дев пев весна

Е-4 Е-5 Е-6

Приєднання підходящого реактиву Гриньяра структури К"-МоВг, наприклад, де К? являє собою (С.-4)алкіл, до нітрилів структури Е-4 у присутності підходящого апротонного розчиннику, такого як ТГФ, при температурах між 0 "С та КТ з наступним кислотним гідролізом може забезпечити відповідні кетони структури Е-5 (Схема Е, стадія 9).

Альтернативно, сполуки структури Е-5 можна отримати шляхом крос-сполучення за Хеком галогенідів структури Е-7 (або Е-8, відповідно) з бутилвініловим ефіром або етил 1- пропеніловим ефіром у присутності підходящого паладієвого каталізатору, такого як РЯІ(ОАсС)», у комбінації з 1,3-бісідифенілфосфіно)упропаном або 2-(ди-трет-бутилфосфіно)біфенілом як лігандом, у присутності підходящої основи, такої як КгСОз, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як суміш ДМФА та НгО або МесмМм при температурах близько 100 "с.

Наступна обробка кислотою, такою як НСІ, може вивільнити кетон (Схема Е, стадія т (або стадія п, відповідно).

Сполуки структури Е-6 можна отримати, слідуючи двостадійній методиці: (ї) конденсація підходящих кетонів структури Е-5 (або Е-10, відповідно), наприклад, де К? являє собою (Сі-4)алкіл, з амінами структури ВВ-7 у присутності ізопропоксиду титану(М) при температурах близько КТ та (її) наступне відновлення проміжної сполуки шляхом обробки за допомогою

Мавна, як викладено вище (Схема Е, стадія П (або стадія 4, відповідно)).

Циклізація сполук структури Е-б6 шляхом обробки підходящим агентом переносу карбонільної групи, таким як ОС або СОТ, необов'язково у присутності підходящої основи, такої як ТЕА, та у підходящому апротонному розчиннику, такому як ДХМ або Месм, при температурах між КТ та 80 "С може альтернативно забезпечити сполуки структури Іа (Схема Е, стадія і).

Сполуки структури Е-8, де М являє собою М-ТНР, можна отримати шляхом обробки сполук структури Е-7, де М являє собою МН, 3,4-дигідро-2Н-піраном у присутності каталітичної кількості

Т5ОН та підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах близько 40 "С (Схема Е, стадія К).

ТНР-захисну групу у сполуках структури Е-5, де М являє собою М-ТНР, можна відчепити шляхом обробки підходящою кислотою, такою як ТФОК, у присутності підходящого розчиннику,

Зо такого як ДХМ, при температурах близько КТ з вивільненням сполук структури Е-9, де У являє собою МН (Схема Е, стадія 0).

Умови реакції Чана-Лама можна застосовувати до сполук структури Е-9, де У являє собою

МН, шляхом обробки підходящою бороновою кислотою або бороновим ефіром структури ВВ-10 у присутності підходящого мідь-вмісного каталізатору, такого як Сц(ОАс)г, та підходящого ліганду, такого як 2,2-біпіридил, у присутності підходящої основи, такої як Маг6бОз та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як толуол, при температурах між 70 "С та 9070 (Схема Е, стадія р).

Якщо альдегіди структури ВВ-4 не є комерційно доступними, їх можна отримати у відповідності зі схемою Е, приведеною нижче.

Складні ефіри структури ВВ-1, де КУ являє собою метил (або етил, відповідно) можна отримати шляхом етерифікації карбонових кислот структури А за допомогою обробки сильною кислотою, такою як Н25О»х або НСІ (яка може бути утворена іп зйи з АсСІ та МеОонН (або ЕЮН, відповідно)), та при нагріванні у підходящому спирті, такому як МеоН (або ЕН, відповідно) при температурах близько 80 "С (Схема ЕК, стадія а).

Виконання захисту структурних елементів структури ВВ-1, наприклад, шляхом обробки за допомогою 5ЕМ-СІ у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, та у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах між 0 "С та КТ може забезпечити відповідні сполуки структури ВВ-2, де один з Х, У або 7 являє собою М-5ЕМ (Схема Е, стадія б).

Схема ЕЕ о о 7 ; Н ж 5 сов о хо хХосмо,

Хостмо, вв-11

Ь вв-2 а

М є о о о 2 и ОН а 4 е с їх е її г аортою -- мо он - мог

Хотмо, Хоомо, хоомо, хоомо,

А вв-1 вв-3 вв-4

Відновлення складних ефірів карбонових кислот структури ВВ-1 або ВВ-2 можна виконати, наприклад, шляхом обробки підходящим відновником, таким як МаВвнНа або СавВна» (утвореним іп зм з Мавн» та Сасі») у присутності підходящого розчиннику, такого як МеОнН, ЕН або ТГФ або їх суміш, при температурах між 0 "С та КТ з одержанням спиртів структури ВВ-3 (Схема БК, стадія с та а).

Окислення первинних спиртів структури ВВ-3 шляхом обробки підходящим окисником, таким як МпоО»5, у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах між КТ та 45 "С може забезпечити альдегіди структури ВВ-4 (Схема ЕК, стадія є).

Альтернативно, альдегіди структури ВВ-4 можна отримати шляхом виконання захисту структурних елементів структури ВВ-11, де один з Х, У або 7 являє собою МН, підходящою

Зо захисною групою. Обробка, наприклад, за допомогою ЗЕМ-СІ за стандартних умов забезпечує структурні елементи структури ВВ-4, де один з Х, У або 7 являє собою М-5ЕМ (Схема ЕК, стадія

У.

Якщо альдегіди структури ВВ-19 не є комерційно доступними, їх можна отримати у відповідності зі схемою с, приведеною нижче.

Схема О о о

Е а Е ОБ Б Е ОН со002ШЦИСНО оф оф оф о хосмн, ХхОотмн т хОотмн в 07 ОМ 07 оМе 07 оМе вв-17 вв-18 вв-19

Карбамати структури ВВ-17 можна отримати шляхом обробки підходящих амінів структури В (у випадку, якщо жоден з Х, У та 7 не являє собою МН) метилхлорформіатом у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, каталітичних кількостей ОМАР, та у підходящому розчиннику, такому як МесМ, ДХМ або ДМФА, при температурах між 0 "С та КТ (Схема 5, стадія а).

Відновлення складноефірної функції у структурних елементах структури ВВ-17 можна виконати, наприклад, шляхом обробки підходящим відновником, як викладено вище, з одержанням спиртів структури ВВ-18 (Схема с, стадія б).

Окислення первинних спиртів структури ВВ-18 шляхом обробки підходящим окисником, таким як МпО», як викладено вище, може забезпечити альдегіди структури ВВ-19 (Схема 0, стадія с).

Якщо альдегіди структури ВВ-20 не є комерційно доступними, їх можна отримати у відповідності зі схемою Н, приведеною нижче.

Схема Н 7 сно а 27 сно

С -- о

ХВ Хом с вв-20

Реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням азиду натрію на підходящих активованих бромідах структури С у присутності підходящого розчиннику, такого як

ДМСО, при температурах близько КТ може забезпечити альдегіди структури ВВ-20 (Схема Н, стадія а).

Якщо аміни структури ВВ-24 не є комерційно доступними, їх можна отримати у відповідності зі схемою І, приведеною нижче.

Структурні елементи структури ВВ-21 можна отримати шляхом обробки амінів структури 0, де один з Х, У або 7 являє собою МН та два інших являють собою М, за допомогою ВосгО у присутності підходящої основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, у підходящому розчиннику, такому як

ТГФ або ДХМ, при температурах між 0 "С та КТ (Схема І, стадія а). Алкілування структурних елементів структури ВВ-21, де один з Х, ХУ або 7 являє собою МН, та два інших являють собою

М, підходящими галогенідами структури К?-МУ, де ММ являє собою хлор, бром або йод, з використанням викладених вище умов, може забезпечити структурні елементи структури ВВ-22 (Схема І, стадія Б). Дегідратація первинних амідів структури ВВ-22 шляхом обробки, наприклад, реагентом Бургесса у підходящому розчиннику, такому як ДХМ, при температурах близько КТ може забезпечити нітрили структури ВВ-23 (Схема І, стадія с). Відновлення нітрилів структури

Зо ВВ-23 з використанням стандартних умов реакції для ніселю Ренея може забезпечити аміни структури ВВ-24 (Схема І, стадія а).

Схема о о о 2 2 5 2 ; МН а ; МН. С-М , МН с

Б ; бр ; вв. з : хом, ХОоЗМнВвос ХО МНВос р вв-21 вв-22 27--СМ а 7 в-кО| 1 в вк Мне

ХО тМнНвВос ХО тМнНвВос вв-23 вв-24

Якщо аміни структури ВВ-7 та кетони структури ВВ-8 не є комерційно доступними, їх можна отримати у відповідності зі шляхами синтезу, приведеними на схемі .) нижче.

Схема у

Н А В

А в'м А | Сх) о --- о -- а Ь

С Со о

Е вв-8 вв-29 е в в"

Н , (А) в СК С ---- - яня» -- нн ї:Аї-А-Т-533-

МНВос с МНВос а НОМ

Е вв-30 вв-7

Структурні елементи структури В8В-29 можна отримати шляхом стандартного крос- сполучення за Бухвальдом-Хартвігом галогенідів структури К"-М/, де М/ являє собою йод, бром або хлор, з амінами структури Е (Схема ., стадія а). Альтернативно, структурні елементи структури ВВ-29 можна отримати шляхом стандартного ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури Е на активованих галогенідах структури К!-МУ, де

МУ являє собою фтор або хлор (Схема .), стадія а). Розщеплення кетальної захисної групи у структурних елементах структури ВВ-29 за допомогою кислотного гідролізу у присутності підходящої кислоти, такої як водн. НОСІ, та нагрівання у підходящому розчиннику, такому як ТГФ, при температурах близько 70 "С може забезпечити кетони структури ВВ-8 (Схема У, стадія Б).

Структурні елементи структури ВВ-30 можна отримати шляхом стандартного ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури Е на активованих галогенідах структури К!-МУ, де УМ являє собою фтор або хлор (Схема у, стадія с).

Альтернативно, структурні елементи структури ВВ-30, де К' являє собою моно-, ди- або тризаміщений феніл, який заміщений однією метильною групою у орто-положенні до з'єднуючого атому азоту, можна отримати слідуючи чотиристадійній методиці: (і) реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури Е на галогенідах структури К!-М/, де М/ являє собою фтор або хлор та К'! являє собою підходящий моно- або дизаміщений феніл, який заміщений однією формільною групою у орто-положенні до атому галогену МУ, у присутності підходящої основи, такої як КаСОз, та при нагріванні у підходящому розчиннику, такому як ДМСО, при температурах між 100"С та 120"С та (ії) наступне відновлення бензальдегідної похідної шляхом обробки підходящим відновником, таким як

Мавна, у присутності підходящого розчиннику, такого як Мен, при температурах між 0 "С та КТ та (ії) наступне ацетилювання отриманого у результаті бензилового спирту шляхом обробки ацетилхлоридом у присутності підходящої основи, такої як ТЕА, та у підходящому розчиннику, такому як ДХМ, при температурах між 0 "С та КТ та (ім) кінцеве каталітичне гідрування отриманого у результаті складного бензилового ефіру з використанням підходящого каталізатору, такого як Ра/сС, у присутності підходящого розчиннику, такого як ЕЮАсС, Меон або їх суміш, при температурах близько КТ (Схема ., стадія с).

Зо Альтернативно, структурні елементи структури ВВ-30, де ЕК" являє собою моно- або дизаміщений феніл або піридин, який заміщений однією дифторметильною групою у орто- положенні до з'єднуючого атому азоту, можна отримати слідуючи двостадійній методиці: (і) реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури Е на галогенідах структури В'-МУ, де М/ являє собою фтор або хлор та К' являє собою підходящий моно- або дизаміщений феніл або піридин, який заміщений однією формільною групою у орто- положенні до атому галогену УМ, як викладено вище, та (ії) наступне дифторування бензальдегідної похідної шляхом обробки підходящим фторуючим реагентом, таким як трифторид біс(2-метоксиетил)аміносірки, у присутності підходящого розчиннику, такого як ДХМ, при температурах близько КТ (Схема у, стадія с). Альтернативна послідовність реакцій може забезпечити сполуки структури ВВ-30, де ЕК" являє собою моно- або дизаміщений феніл, який заміщений одним атомом галогену у орто-положенні до з'єднуючого атому азоту. Тристадійна методика є наступною: (ї) реакція ароматичного нуклеофільного заміщення з використанням амінів структури Е на галогенідах структури К'-МУ, де МУ являє собою фтор або хлор та К' являє собою підходящий моно- або дизаміщений феніл, який заміщений однією нітро групою у орто- положенні до атому галогену МУ, як викладено вище, та (ії) наступне відновлення нітрогрупи до аміногрупи, як викладено вище, та (ії) наступна реакц. Зандмейєра для введення атому галогену з використанням стандартних умов. Додаткову реакцію крос-сполучення за Сузукі або

Кумада можна використовувати для введення (С.і-4алкільної або (Сз-в)циклоалкільної групи на місце атому галогену (Схема .), стадія с).

Відщеплення Вос-захисної групи у структурних елементах структури ВВ-30 можна виконати з одержанням амінів структури ВВ-7 (Схема У, стадія а).

Перетворення кетонів структури ВВ-8 у аміни структури ВВ-7 можна виконати шляхом відновного амінування, наприклад, водн. аміаком в умовах каталітичного гідрування, з використанням підходящого каталізатору, такого як Ра/С, у присутності підходящого розчиннику, такого як діоксан, при температурах близько КТ (Схема ., стадія є).

Коли сполуки формули (І) отримують у формі сумішей енантіомерів, енантіомери можна розділити з використанням методів, відомих спеціалісту у даній галузі техніки: наприклад, за допомогою утворення та розділення діастереомерних солей або за допомогою ВЕРХ на хіральній нерухомій фазі, такій як Кедіз5 УУпеїКк-ОТ1(К, К) (10 мкм) колонка, колонка Оаїсеї

СпігаІСе! ОБ-Н (5-10 мкм), або колонка Ваїсеї! СпігаІРак ІА (10 мкм), ІС (5 мкм) або АОБ-Н (5 мкм).

Типові умови хіральної ВЕРХ є такими, як розкрито у експериментальній частині нижче.

Наступні приклади приведені для ілюстрації винаходу. Ці приклади є тільки ілюстративними та не повинні розглядатися як обмежуючі винахід яким-небудь чином.

Експериментальна частина

І. Хімія

Усі температури вказані у "С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без додаткового очищення.

Визначення характеристик сполук

Сполуки, описані у винаході, характеризували даними РХ-МС (час утримання ік приведено у хвил.) та/або ЯМР з використанням умов, описаних нижче.

Аналітична РХ-МС:

РХ-МС (Метод І): система М/аїегт5 Асдийу ОРІ С і-Сіа55 з насосом для двокомпонентних сумішей УМаїеге і-Сіа565 В5М, МС детектором Тпеппо М5О Ріни5 та ФДМ детектором УмМаїег5

Асадийу.

Елюенти (кислі умови): А: НгО--0,04 95 ТФОК; В: Месм; градієнт: 5 95 В-»95 95 В; час запису хроматограми: 1,2 хвил.; потік: 0,8 мл/хвил.; детектування: УФ/Видим. - МС

Колонка Адііепі 2ограх ККНО 5В-ад, 2,1х50 мм, 1,8 мкм.

РХ-МС (Метод ІІ): система біопех ОКітасе 3000 з насосом для двокомпонентних сумішей

Ріопех НРО-320085, МС детектором Тпегпто М5О Ріи5 та ФДМ детектором Оіопех ДАЮ- зо0ов5.

Елюенти (кислі умови): А: НгО--0,04 95 ТФОК; В: Месм; градієнт: 5 95 В-»95 95 В; час запису хроматограми: 1,5 хвил.; потік: 4,5 мл/хвил.; детектування: УФ/Видим. - МС

Колонка Адіїепі 2ограх 5В-ад, 4,6х50 мм, 3,5 мкм.

РХ-МС (Метод І): система Оіопех ОКітасе 3000 з насосом для двокомпонентних сумішей

Ріопех НРОЕ-320050, МС детектором Тпегпто М5О Ріи5 та ФДМ детектором біопех ВАЮ- зо0ов5.

Елюенти (основні умови): А: НгОж-13 ммоль/л МНАОН; В: Месм; градієнт: 5 95 В--»95 95 В; час запису хроматограми: 1,9 хвил.; потік: 1,6 мл/хвил.; детектування: УФ/Видим. - МС

Колонка Умлаїег5 ВЕН Св, 3,0х50 мм, 2,5 мкм.

РХ-МС (Метод ІМ): система М/аїег5 Асдийу ОРІ С і-Сіає5 з насосом для двокомпонентних сумішей УмМаїеге і-Сіа55 В5М, МС детектором Тпеппо М5О Ріни5 та ФДМ детектором У/аїег5

Асадийу.

Елюенти (основні умови): А: НгОж-13 ммоль/л МНАОН; В: Месм; градієнт: 5 95 В--»95 95 В; час запису хроматограми: 1,9 хвил.; потік: 0,8 мл/хвил.; детектування: УФ/Видим. - МС

БО Колонка Умаїег5 ВЕН Св, 2,1х50 мм, 2,5 мкм.

Спектроскопія ЯМР:

Спектрометр ВгиКег Амапсе НО, оснащений магнітом 500 МГу ОпйКгазпієїй"М та 5 мм кріозондом ОСН, або спектрометр ВгиКег Амапсе ІІ, оснащений магнітом 400 МГц Окгавпівїд тм та 5 мм голівкою зонду ВВО. Хімічні зсуви (б) представлені у мільйонних частинах (м.ч.) відносно протонних резонансів, що виникають у результаті неповного дейтерування розчиннику для ЯМР, наприклад, для диметилсульфоксиду б (Н) 2,49 м.ч., для хлороформу б (Н) 7,24 м.ч.

Скорочення 5, й, Її, д та т відносяться до синглету, дублету, триплету, квартету, мультиплету, відповідно, та бг відноситься до широкого (сигналу). Константи взаємодії У представлені у Гц.

Очищення сполук бо

Сполуки очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі та/або преп. РХ-МС з використанням умов, описаних нижче.

Колонкова хроматографія

Колонкову хроматографію (КХ) виконували з використанням попередньо заправлених картриджів (ЗМАР Шпга"М, 5МАР КР-БІЇ М, 5МАР КР-МН"М, Івоїше М Зіййса ІІ або Ізоїшще"М МНг) від

Віоїаде.

Препаративна РХ-МС:

ВЕРХ насос Сбіївоп 333/334 Ргер-5саїє, оснащений автодозатором сіїзоп І Н215, дегазатором Оіопех 5КО-3200, підживлюючим насосом Оіопех ІЗО-3100А, ДМД детектором

Біопех ОАО-3000 та одноквадрупольним МС детектором Тпепто М5О Ріив. Потік: 75 мл/хвил...

Детектування: УФ/Видим. та/або МС.

Додаткова інформація стосовно очищення зведена у таблицю нижче з наступними визначеннями:

ХВгідде: колонка Умаїег5 ХВгідде С18, 10 мкм, 30х75 мм 2гограх: колонка Адіїепі 2ограх 5В-ад, 5 мкм, 30х75 мм

АйШапіів: колонка У/аїег5 Айапії5 Т3, 10 мкм, 30х75 мм

Кислі умови: елюент: А-Н2гО з 0,5 976 НСООН, В-Месм

Основні умови: елюент: А-НгО з 0,125 95 МНАОН, В-Месм

Дуже ліпофільний градієнт: 50 95 В-»95 95 В впродовж 4 хвил., потім 95 958 впродовж 2 хвил.

Ліпофільний градієнт: 30 95 В-»95 95 В впродовж 4 хвил., потім 95 958 впродовж 2 хвил.

Нормальний градієнт: 20 95 В-»95 95 В впродовж 4 хвил., потім 95 958 впродовж 2 хвил.

Полярний градієнт: 10 95 В-»95 95 В впродовж 4 хвил., потім 95 958 впродовж 2 хвил.

Дуже полярний градієнт: 5 95 В-»50 до В впродовж З хвил., потім 50 95 В-295 95 В впродовж 1 хвил. та на завершення 95 958 впродовж 2 хвил. 11111111 хХВИййое | йоах | Айатпів 11111111 дкислі////// фосновнід кислі |основні/З градієнт

Ліпофільнийградієнт /Метод4 /Метод5 / |Метод2/:З

Нормальнийградієнт /Метод3 (Метод |Метод'її/З

Полярнийградієнт 77777110 Метод7// | 7 |77777СССсС2С (Дужеполярнийградієнт | //////////// |Методї2//

Скорочення (застосовувані вище або нижче):

Ас ацетил

АсОнН оцтова кислота

Зо АЇВМ азобісізобутиронітрил водн. водний

ВІМАР рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил

Вп бензил

Вос трет-бутилоксикарбоніл

СЬ2 бензилоксикарбоніл

КХ колонкова хроматографія

СВІ карбоніл діімідазол

СОТ 1,1-карбонілди-(1,2,4-триазол)

СРНО5 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-біс(М,М-диметиламіно)біфеніл

ОВИи 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен

ДХМ дихлорметан діоксан 1,4-діоксан

ПІРЕА діїзопропілетиламін

ОМА диметилацетамід

ДМФА диметилформамід

ДМСО диметилсульфоксид

Оррі 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен

О50 М,М'-дисукцинімідилкарбонат

ЕОС.НСЇ гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду екв. еквівалент(-и)

ЕгГетил

ЕОАс етилацетат

ЕЮОН етанол

ЕСО діетиловий ефір гграмс-и) год. годинас-и)

Нері гептан

НОВІ 1-гідроксибензотриазол

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія іоніз. Іонізація

РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектрометрія

Месм ацетонітрил

Меон метанол мг міліграм(-и) хвил. хвилина(-и) мл мілілітр(-и) ммоль мілімоль(-и)

МС мас-спектроскопія

Мавн(ОАс)з триацетоксиборогідрид натрію

МВ5 М-бромсукцинімід

МО5 М-хлорсукцинімід

ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу

ОАс ацетат орг. органічний

ВН впродовж ночі

РЕРРФБІ-ІРг дихлорид И,3-біс(2,6-діїізопропілфеніл)імідазол-2-ілідені(3- хлорпіридил)паладіюці!)

Раг(ава)з тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) преп. препаративна

ОмгадгаРиге? МРА меркаптофеніламіно-функціоналізовані полістирольні кульки рац рацемічна

Зо КТ кімнатна температура реакц. реакція, реакційний насич. насичений

ЗЕМ 2-(триметилсиліл)етоксиметил р-н розчин

ТЕА триетиламін

ТФОК трифтороцтова кислота

ТЕЕ трифторетанол

ТГФ тетрагідрофуран

ТНР тетрагідро-2Н-піраніл

Т5 п-толуолсульфоніл їв час утримання

Якщо структурні елементи не є комерційно доступними, їх отримують у відповідності з методиками, описаними нижче.

Синтез структурних елементів ВВ-1

До р-ну карбонової кислоти А (1 екв.) у безв. МеОнН (4 мл/ммоль) додавали АСсССІ (З екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 2,5 год. при 80 "С (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). МеонН упарювали та залишок розподіляли між насич. водн. р-ном МансСоз та

ЕЮАс. Орг. фазу промивали 10 95 водн. р-ном МагжбОз та соляним розчином, сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі.

Таблиця 1 - Ів (хвилі) .

Кислотний МеС-дані іт/: | "Н ЯМР (500 МГц вВ-1 Назва (РХ/МС і г т реагент А метод) ІМ-АНІ дмМоо-авб) 5:

Складний метиловий ефір

ВВ-1-1| 4-нітро-2Н-піразол-3- комерційно доступний карбонової кислоти

Складний метиловий ефір

Б-нітро-1Н-піразол-4- З-Нітро-1Н- 4 о) карбонової кислоти або піразол-4- г. 14,34 (5, 1Н), 8,60

ВВ 2 Складний метиловий ефір| карбонова 0,55 (І) немає іонів. (5, 1Н), 3,79 (5, ЗН)

З-нітро-1Н-піразол-4- кислота карбонової кислоти

Складний метиловий ефір вв-1-3) /-метил-єнітро-1Н- комерційно доступний піразол-3-карбонової кислоти

Синтез структурних елементів ВВ-2

До суспензії ВВ-1 (1 екв.) та БЗЕМ-СІ (1,3 екв.) у ДХМ (3,5 мл/ммоль) краплинами додавали

ПІРЕА (1,5 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0 "С впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та гасили насич. водн. р-нюом МансСоз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, орг. фазу промивали насич. водн. р-ном МансСоз, сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця 2

Ів (хвилі) . . Реагент| час МеС-дані |"Н ЯМР (500 МГц,

Вв2 Назва вВ-1 году УМО д/У(МеНВ ДМСО-О6) б: метод)

Складний метиловий ефір 4- 8,48 (5, 1Н), 5,61 се. |Ннітро-2-(2- (5, 2Н), 3,98 (5, я 2 триметилсиланілетоксиметил)- 1,06 (1) вн ЗН), 3,56 (т, 2Н), 2Н-піразол-3-карбонової І 0,84 (т, 2Н), -0,04 кислоти т, ЗН

Складний метиловий ефір 4- ВВА) 025 9,19 (в, 1Н), 5,52 вв-о- нітро-1-(2- (5, 2Н), 3,91 (в, 1їВ триметилсиланілетоксиметил)- 1,02 (1) 302,27 | ЗН), 3,61 (т, 2Н), 1Н-піразол-3-карбонової 0,87 (т, 2Н), -0,03 кислоти 5, ЗН

Складний метиловий ефір 5- 8,19 (5, 1Н), 5,69 се. |Ннітро-1-(2- (5, 2Н), 3,82 (5,

БА 2 триметилсиланілетоксиметил)- 1,03 (1) он ЗН), 3,57 (т, 2Н), 1Н-піразол-4-карбонової І 0,82 (т, 2Н), -0,06 кислоти т, ЗН

Складний метиловий ефір 3- ВВ-172 | 05 8,80 (5, 1Н), 5,54 вв-2- нітро-1-(2- (5, 2Н), 3,81 (в, 28 триметилсиланілетоксиметил)- 1,00 (1) 302,15 |ЗН), 3,61 (т, 2Н), 1Н-піразол-4-карбонової 0,87 (т, 2Н), -0,03 кислоти 5, ЗН

Синтез структурних елементів ВВ-3

До р-ну складного метилового ефіру ВВ-1 або ВВ-2 (1 екв.) у суміші ТГф (6,3 мл/ммоль) та

Меон (0,8 мл/ммоль) порціями додавали МаВНа (від 4 до 8 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0"С впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), виливали у водн. насич. р-н МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця З

Ін (хвил)|| Мсе-дані |, д. метод МАНІ: й

І4-Нітро-2-(2- триметилсиланіл-

ВВ-3-1А| етоксиметил)-2Н- | ВВ-2-4А 2,5 0,92 (І) 273,91 піразол-З-іл|- метанол

І4-Нітро-1-(2- триметилсиланіл-

ВВ-3-18)| етоксиметил)-1Н- І|В8-2-18 2,5 0,67 (І) 273,97 піразол-З-іл|- метанол 8,06 (5, 1Н), 5,51 (5,

ІЗ-Нітро-1-(2- 2Н), 5,39 (І, 9-54 триметилсиланіл- немає Гц, 1ТН), 4,66 (аа,

ВВ-3-2 |етоксиметил)-1Н- /|В8-2-28 3,5 0,89 (І) оніз 95,4 Гц, 2Н), 3,59 піразол-4-іл|- І (т, 2Н), 0,87 (т, метанол 2Н), -0,03--0,01 (т, зн . 8,80 (5, 1Н), 5,22 (ї, (1-Метил-4-нітро- немає Ч-5,9 Гц, 1Н), 4,66 вв-3-3 потравол-Зтл); вв-1-3 0,5 0,37 (І) оніз. (94, 92-5,8 ГЦ, 2Н), 3,88 (5, ЗН

Синтез структурних елементів ВВ-4

Метод А (окислення)

До р-ну спирту ВВ-3 (1 екв.) у безв. ДХМ (10 мл/ммоль) порціями додавали Мпоз? (від 9 до 10 екв.) при КТ, та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі.

Метод В (введення 5ЕМ захисної групи)

До р-ну ВВ-11 (1 екв.) у безв. ДМФА (9 мл/ммоль) порціями додавали Ман (1,1 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0 "С та краплинами додавали 5ЕМ-СІ (1,4 екв.). Суміші давали досягнути КТ, перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) при КТ та розподіляли між ЕІЮАс та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Ма5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 4

ВВ-11 Ігод.| метод) МАНІ б: 10,28 (5, 1Н), оЦітвя 9.19. 8,52 (5,1Н), вв-4- |Нітро-е(а А немає | 5,74 (в, 2Н),

ІА триметилсиланілетоксиметил)-і ВВ-3-1А |45 1,04 (1) оніз 3,60 (т, 2Н) 2Н-піразол-3-карбальдегід 18 І 0 85 (т 2н) й 0,05 (5, ЗН 10,25 (5, 1Н), . 9,20 (5, 1Н), си |4-Нітро-1-(2- А ви триметилсиланілетоксиметил)-і ВВ-3-18 | КТ ол чи зво он, 1Н-піразол-3-карбальдегід 24 ! 0 88 (т гн) й 0,02 (т, ЗН 10,14 (5, 1Н), оНітяо-3 (0. 8,82 (5,1Н),

З-Нітро-1-25 А немає | 5,58 (5, 2Н),

ВВ-4-2 | триметилсиланілетоксиметил)- 8В-3-2..- |КТ 1,00 (1) іоніз 3,62 (т, 2Н) 1Н-піразол-4-карбальдегід 18 І 0 88 (т гн) й 0,02 (т, ЗН . пт яп а. А 10,23 (5, 1Н), вв-4-3 арбалет 1Н-піразол-3- 88-33. |45 ов) немає | 898 (5, 1Н), 3,5 І 4,00 (5, ЗН 10,28 (5, 1Н), 8,39 (5, 1Н),

Б-Нітро-3-(2- в 289 99 5,70 (5, 2Н),

ВВ-4-4 | триметилсиланілетоксиметил)- ВВ-11-1 ІКТ 0,89 (гі ат) 3,58 (т, 2Н),

ЗН-імідазол-4-карбальдегід 0,5 др 0,88 (т, 2Н), - 0,03-0,02 (т, зн ок | 1-Метил-З-нітро-1Н-піразол-4- гм - ввВ-4-5 карбальдегід комерційно доступний

Синтез структурних елементів ВВ-5

Синтез 5-амінометил-3-бензил-ЗН-(1,2,З|гриазол-4-іламіну (88В-5-2)

Стадія А: Циклоконденсація (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

Суспензію бензилазиду (1 екв.), малононітрилу (1,4 екв.) та КгСОз (4 екв.) у ДМСО (1,4 мл/ммоль) перемішували при КТ впродовж 18 год. Реакц. суміш розподіляли між ЕТОАс та НгО.

Орг. фазу промивали НгО та соляним розчином, сушили над М9д5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця 5 метод МАНІ. в. 5Б-Аміно-1-бензил-1 Н-(1,2,3)гриазол-4-

ВВ-5-2А карбонітрил 0,67 (І) 200,19

Стадія В: Відновлення нітрилу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

Нітрил ВВ-5БА (1 екв.) розчиняли у 7М р-ні МНз у Меон (7 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали нікель Ренея (0,1 екв.) при 0 С та температурі давали досягти КТ. Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали воднем.

Суспензію перемішували у атмосфері водню впродовж 11 год. та фільтрували через набивку

Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою ЕОАсС та Меон, та фільтрат концентрували у вакуумі.

Таблиця 6 . Реагент Ів (хвилі) МеС-дані т/7

Назва ВВ-БА | (РХ/МС метод) / (МеНІ

ВВ-5-1 |4-Амінометил-1-метил-1 Н-піразол-3-амін комерційно доступний вв-5-2 5-Амінометил-З-бензил-ЗН-|1,2,3|гтриазол-4- ВВ-5-2А 0,41 (1) 204,20 іламін

Структурні елементи ВВ-б

Таблиця 7

ОВВб ЇЇ 77777771 Назва.7/////77/Ї777771111111111111111111111ссСсСсС вВ-6-1 З3-Аміно-1-метил-1 Н-піразол-4-карбальдегід| комерційно доступний

Синтез структурних елементів ВВ-7

Метод А: Відщеплення Вос від ВВ-30

До р-ну проміжної сполуки ВВ-30 (1 екв.) у ДХМ (4 мл/ммоль) краплинами додавали ТФОК (1 мл/ммоль), та реакц. суміш перемішували впродовж від 1 год. до 18 год. при КТ (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Суміш підлужували 1М водн. р-ном Маон до рн 12-13 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мо5О»х та концентрували у вакуумі.

Метод В: Відновне амінування ВВ-8

До р-ну кетонної проміжної сполуки ВВ-8 (1 екв.) у діоксані (9,1 мл/ммоль) додавали 25 95 водн. р-н МНАОН (від 36 до 38 екв.) та НгО (0,35 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали вологий Ра/С (від 0,03 до 0,06 екв.) та колбу вакуумували та знову наповнювали три рази воднем. Суспензію перемішували у атмосфері водню впродовж 24 - 48 год. (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку

Целіту. Осад на фільтрі промивали діоксаном та МеонН та фільтрат концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеонН або Нері/ЕОАс.

Метод В2: Відновне амінування ВВ-8

До р-ну кетонної проміжної сполуки ВВ-8 (1 екв.) та ацетату амонію (10 екв.) у МЕеОН (5 мл/ммоль) додавали АсСОН (2 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 2 год. при КТ, додавали Мавн(одс)» (2 екв.) та суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. МеоН упарювали та залишок розподіляли між 1М водн. р-ном Маон та ДХМ. Орг. фазу сушили над Мо5Ох5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Нер/ЕгОАс/меон.

Таблиця 8

Реагент ВВ- Ів (хвил| (РХ/МС | Мео-дані т/2 піперидин-4-іламін 2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6- вв-7-2 тетрагідро-2Н- вв-8-2 0,51 (І) 222,27 1,9Ібіпіридиніл-4-іламін метилпіперидин-4-іламін метилпіролідин-3-іламін (28)-1-(2-Фтор-6- вв-7-5 метилфеніл)-піролідин-3- | ВВ-30-4 А 0,6 (І) 195,22 іламін 1--2-Дифторметил-6-

ВВ-7-7 фторфеніл)-піперидин-4- | 88-30-6 А 0,65 (І) 245,39 іламін піперидин-4-іламін 1--2-Циклопропіл-6- вв-7-9 фторфеніл)-піперидин-4- /|88-30-8 А 0,70 (І) 235,18 іламін 4-Дифторметил-2'-

ВВ-7-10 |метокси-3,4,5,6-тетрагідро- | В8В-30-9 А 0,61 (І) 258,01 2Н-П,Збіпіридиніл-4-іламін 1-(-2-Бром-6-фторфеніл)- 2'-Метокси-4"- трифторметил-3,4,5,6- вв-7-12 тетрагідро-2Н- вв-8-6 ВІ 0,65 (І) 276,21

І1,3Д|біпіридиніл-4-іламін 4-Хлор-2'-метокси-3,4,5,6-

ВВ-7-13 | ттетрагідро-2Н- вв-8-7 в2 0,58 (І) 241,92

І1,3Д|біпіридиніл-4-іламін

Синтез структурних елементів ВВ-8

До р-ну кетальної проміжної сполуки ВВ-29 (1 екв.) у безв. ТГФ (3 мл/ммоль) додавали 1М водн. р-н НСІ (від 2 до 2,5 мл/ммоль) при КТ (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакц. суміш нагрівали до 70 "С та перемішували впродовж 3 - 24 год. Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном МанНСОз або 1М водн. р-ном МаоОН та екстрагували за допомогою ЕТОАс або ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над

Ма505» та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕАс.

Синтез структурних елементів ВВ-9

Метод А: Бензильне бромування

Суспензію метилгетероарену (1 екв.) у хлорбензолі (4 мл/ммоль) нагрівали до 50 "С та порціями додавали МВ5 (1,3 екв.) при 50"С (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Колбу продували аргоном та однією порцією додавали АЇІВМ (0,1 екв.). Реакц. суміш нагрівали до 80"С та перемішували впродовж б год. Після охолодження до КТ, суміш розбавляли ЕСО та промивали 1М водн. р-ном НС. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В: Багатостадійний

Стадія В1: О-алкілування за Міцунобу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну складного метилового ефіру (1 екв.) та 2-пропанолу (1,5 екв.) у толуолі (1.5 мл/ммоль) додавали 1М р-н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (2 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до 110 "С та перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 10

Ів (хвил)|| МС-дані кислота метод) МАНІ фр диф Складний метиловий ефір

ВВ-9-13А ізопропокси-бензойної 2,а-дифтор-6-. . ВІ 0,891) | 231,10 гідроксибензойної кислоти кислоти

Стадія В2: Відновлення складного метилового/оетилового ефіру з використанням

Сасі»/Мавн» (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну складного метилового або етилового ефіру (1 екв.) у безв. ЕН (15 мл/ммоль) додавали Сасі» (0,3 екв.) та реакц. суміш охолоджували до -10 "С. Порціями додавали Мавна (2,5 екв.) та суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -10 "С та впродовж 1,5 год. при 70 "с.

Реакційну суміш гасили при 0 "С водою та ЕН упарювали. Залишок розподіляли між ЕІЮАс та водою та водн. фазу додатково екстрагували за допомогою ЕОдАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»5 та концентрували у вакуумі. За необхідності

Зо сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МЕеОН.

Стадія ВЗ: Відновлення складного метилового/етилового ефіру з використанням ГіАІНа (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну складного метилового або етилового ефіру (1 екв.) у безв. ТГФ (від 4,5 до 7 мл/ммоль) при 0 "С краплинами додавали 2,4 М р-н ГіАІН:. у ТГФ (1 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 1,5 год. при 0 "С, гасили насич. водн. р-ном МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані орг. фази сушили над М9д5О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи ЕОАСс.

Метод С: Багатостадійний

Стадія С1: Нуклеофільне ароматичне заміщення (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну галогенгетероарену (1 екв.) у безв. ТГФ (5 мл/ммоль) при 0 "С краплинами додавали 2М р-н ізопропоксиду літію у ТГФ (1.05 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 1 год. при 0 С та виливали у 1М водн. р-н НС. Водн. р-н нейтралізували насич. водн. р-ном Мансоз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над М9505 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця 11

Галогенгетеро- ія Їхвил)| Ме-дані

ВВ-9А Назва - Метод/Стадія| (РХ/МС т/: ареновий реагент метод) Мане

Складний - - . . - . Складний метиловий ізопропіловий ефір 6- ефір 4,6-

ВВ-9-19А хлор-4- 7, С 0,88 (І) | 259,17 ізопропоксипіридазин- дихпорпіридазин-3- . карбонової кислоти

З-карбонової кислоти

Стадія С2: Гідрування (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну проміжної сполуки ВВ-9А (1 екв.) у ЕЮН (4 мл/ммоль) додавали форміат амонію (2 екв.) та реакц. суміш продували азотом. Додавали вологий Ра/С (0,05 екв.) та після інертизації азотом реакц. суміш нагрівали до 60 "С та перемішували впродовж 1 год. Суміш фільтрували через набивку Целіту, осад на фільтрі промивали за допомогою МеоН та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 12

Галогенгетеро-ареновий ія Їхвил)| Ме-дані вв-98 Назва реагент Метод/Стадія| (РХ/МС т/: метод) МАНІ

Складний ізопропіловий вв-9-19в | "ФІір 4- ВВ-9-19А сг 0,74() | 225,05 ізопропоксипіридазин-3- " " карбонової кислоти

Кінцева стадія СЗ3: Відновлення складного ефіру (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну складного ефіру проміжної сполуки ВВ-9В (1 екв.) у безв. ЕЮН (15,8 мл/ммоль) додавали Сасі» (0,3 екв.) та реакц. суміш охолоджували до -10 "С. Порціями додавали Мавна (2,5 екв.) та суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -10 "С та впродовж 3,5 год. при КТ.

Реакційну суміш гасили при 0 "С водою та ЕН упарювали. Залишок розподіляли між ЕІАс та водою та водн. фазу додатково екстрагували за допомогою ЕОдАс. Об'єднані орг. фази

Зо промивали соляним розчином, сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі.

Таблиця 13

Ів (хвил) Мо- "Н'ЯМР вв-9 Назва Реагент Метод/Стадія (РХ/МС аМі (500 МГц, метод) т/2 дмМоо-

МАНІ аб) б: 9,03 (а, 9-22 Гу, 1Н), 8,84 2-Метил-3-

Бе. 2-Бромметил-3- трифтор-метил- | А 0,76 (1) немає (а, 9-23 трифторметилпіразин піразин іоніз. а с 3-0,9 Гу, 2н

З іл)уметанол

ІЗ-«"Трифторметил)піридин-2- 4 іл|Іметанол оксибензол б спирт 7 трифторметил)піридин У -

ВВ-9-12-Бром-б- комерційно доступний 9 феніл)метанол ізопропілбензол 11 метокси)бензилбромід вв-9- . 6,41-6,47 (т, 2Н), 4.70 (й, вВВ-9-| (2,4-Дифтор-6- немає /|9-1,5 Гц, 13. | ізопропоксифеніл)-метанол | РУТА ВЗ 0,78 (1) доніз. |2н), 458 (т, 1Н), 1,40-1,45 т, бН вв-о- Гідрохлорид (2-метил-4- 14 (трифторметил)-1,3-тіазол-5- іл|метанолу комерційно доступний 1--2-Трифторметилфеніл)- етанол бот нетяени

Складний етиловий ефір 4-

ВВ-9- | (4-Ізопропілпіримідин-5-іл)- ізопропіл 17 метанол піримідин-5- В2 0,47 (1) | 155,46 карбонової кислоти вв-9- . - . переееттеетняя ноти ве Іеюрею! метанол

Синтез структурних елементів ВВ-10

Метод А

Стадія А: Відновлення карбонової кислоти (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну карбонової кислоти (1 екв.) у безв. ТГФ (10 мл/ммоль) додавали 4-метилморфолін (2 екв.) та етил-хлорформіат (2 екв.) при -10 "С. Суміш перемішували впродовж 1 год. при -10 С та однією порцією додавали МавВна (З екв.). Суміші давали нагрітися до 0 "С впродовж 1 год., гасили водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Орг. фазу промивали Нг2О та соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеОН.

Стадія В: Реакція Аппеля (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До р-ну проміжної сполуки ВВ-10А (1 екв.) у ДХМ (5,2 мл/ммоль) додавали СВга (1,5 екв.) та дифеніл-2-піридилфосфін (1,5 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0 "С впродовж 10 хвил. та при КТ впродовж 1 год. Суміш розподіляли між ДХМ та 5 95 водн. р-ном лимонної кислоти, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В

Стадія А: Сульфонілювання (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

Р-н аміноспирту (1 екв.) та ТЕА (3 екв.) у ДХМ (5 мл/ммоль) охолоджували до 0 "с та краплинами додавали 2-нітробензолсульфонілхлорид (1,2 екв.) при 0 "С. Реакц. суміші давали повільно досягти КТ та перемішували впродовж 1 год. Суміш розбавляли ДХМ та промивали насич. водн. р-ном МанНсСОз та соляним розчином. Орг. фазу сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Стадія В: Утворення азиридину (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.)

До перемішуваного р-ну аміноспиртової похідної (1 екв.) та ТЕА (2 екв.) у ДХМ (З мл/ммоль) при 0"С краплинами додавали метансульфонілхлорид (1,05 екв.). Реакц. суміші давали

Зо нагрітися до КТ та перемішували впродовж 45 хвил. Суміш розподіляли між ДХМ та НО, та орг. фазу сушили над Мд5О5» та концентрували у вакуумі. Сирий розчиняли у ТГФ (4,2 мл/ммоль) та додавали ТЕА (2 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 18 год. та при 50 С впродовж 30 хвил. та розподіляли між ДХМ та Н2гО. Орг. фазу сушили над М9д5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 141

Ів (хвил| | МСО-дані | . дмМоо-а6) 6: метод) МАНІ.

Складний трет- А (стадія А) 7,43 (а, 9-92 Гц, 1Н), вв-10- бутиловий ефір (2,2,2-| 2-(трет-Бутокси) 5,07 (І, 9У-5,9 Гц, 1Н),

ІА трифтор-1- карбоніл|аміно)-3,3,3- 4,11-4,19 (т, 1Н), гідроксиметилетил)- |трифтор-пропанова 3,64 (т, 1Н), 3,51 (т, карбамінової кислоти | кислота 1Н), 1,41 (5, З9Н 4-Хлор-М-(2-гідрокси- вВв-10-11,1- я . 2А диметилетил)бензол комерційно доступний сульфонамід 8,11-8,13 (т, 1Н), . 7,92-7,95 (т, 1Н), вв-1о- дииетинетил) З. 7 В (стадія А) 7,81-7,87 (т, 2Н),

ЗА нітроб 2-Аміно-2-метил-1- 0,68 (ІІ) 275,04 | 7,59 (5, 1Н), 4,94 (ї, робензол - сульфонамід пропанол -5,7 Гц, 1), 3,24 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 1,06 (5, бН

Таблиця 15 ів (хвил| | МеО-дані | "Н ЯМР (500 . метод) МАНІ ав) б: 7,79 (а, 9-94

Гц, 1Н), 4,41- 4,48 (т, 1Н), вв-10- Складний трет-бутиловий ефір А (стадія В) 16 гу, (3-бром-1,1,1-трифторпропан-2- - 1 ілу-карбамінової кислоти ВВТОЛА тн) З 46 дв

У1-9уУ2-10,6

Гц, 1Н), 1,42 5, ЗН 7,980 (а, 9-8,8

Гц, 2Н), 7,71

ВВ-10-| 1--4-Хлорбензол сульфоніл)- В (стадія В) 0,84 (1) 246 11 (а, 5-8,6 Гу, 2 2,2-диметилазиридин ВВ-10-2А " " 2Н), 2,53 (5, 2Н), 1,47 (в, бН 2,2-Диметил-1-(2- .

РОДЕ ие нн азиридин 7,12-7 40 (т, 15Н), 513

Отриманий у (ад, 91-51 Гу, відповід-ності з .). 92-20 Гц,

СеТО- (Ну З Хлор тритилазетидин-я- | Неіегосусіїс 1,094) | 348,06. |Н), 3,78 (49,

Спет., 2006, 43, у1:6,4 Гц, 11-19 9У25,1 Гу, 1Н), 3,32 (т, їн

Структурні елементи ВВ-11, ВВ-12, ВВ-13, ВВ-14, ВВ-15 та ВВ-16

Таблиця 16 11111 ЇНаавва.7///77771111111111111111111111111111111 Її вв-12 в посоио поступ вв-16 2-Бром-1-фтор-3-(трифторметокси)бензол 2-Бром-1-(дифторметил)-3-фторбензол

Синтез структурних елементів ВВ-1 7

До р-ну амінів В (1 екв., див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та ОІРЕА (2,5 екв.) у МеСМ (5 мл/ммоль) додавали ОМАР (0,2 екв.) та метилхлорформіат (2,5 екв.) при 0 "с.

Реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С та впродовж З год. при КТ. Додавали

Меон (3 мл/ммоль) з наступним додаванням 1М водн. р-ну Маон (1.7 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 1,5 год. при КТ та леткі речовини упарювали. Залишок розбавляли за допомогою ЕОАсС та послідовно промивали 10 95 водн. р-ном лимонної кислоти, насич. водн. р- ном Мансо»з та соляним розчином. Орг. фазу сушили над Мд5Ох- та концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕЮАс.

Таблиця 172

Складний етиловий Складний етиловий 10,12 (5, 1Н), 4,20 ефір 5-метокси- ефір 5-аміно-2- (а, 9-71 Гц, 2Н),

ВВ-17-1 |карбоніламіно-2- метил-1,3-оксазол- | 0,56 (ІІ) 229,13 3,67 (5, ЗН), 2,39 метилоксазол-4- 4-карбонової (5, ЗН), 1,24 (ї, карбонової кислоти кислоти у-7,1 Гу, ЗН)

Синтез структурних елементів ВВ-20

До р-ну бромідів С (1 екв.) у ДМСО (2,5 мл/ммоль) додавали МаМз (1,5 екв.) при КТ. Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 5 год. (див. Таблицю 18Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та гасили за допомогою Нг2О. Суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс та об'єднані орг. фази сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі.

Таблиця 18 - Ів (хвилі) . вв-2о0 Назва Бром-(гетеро)дареновий (РХ/МС Мео-дані іт/7 реагент С ІМАНІ" метод) еп. Б-Азидо-2-метилтіазол-4- 5-Бром-2-метилтіазол-4-

ВВ-20-1 карбальдегід карбальдегід 0,56 (1) 169,04

Синтез структурних елементів ВВ-18 2,4 М р-н ГіАІНе; у ТГФф (1 екв.) розбавляли безв. ТГФф (2 мл/ммоль) та охолоджували до - 107С. Краплинами додавали р-н складного етилового ефіру ВВ-17 (1 екв., див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) у безв. ТГФф (2 мл/ммоль) при -10 "С. Реакц. суміші давали нагрітися від -10 "С до 5 "С впродовж 1 год., та при 0 "С гасили послідовно льодяною водою, 2М водн. р-ном Маон та льодяною водою. Суспензію розбавляли ТГФ, перемішували впродовж 30 хвил. при КТ, фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеОН.

Таблиця 19

Ів (хвилі) | МС-дані

Реагент ІН ЯМР (500 МГц, вв-18 Назва вв-17 (РХ/МС т/2 ДМСО-аб) б: метод) МАНІ: 9,47 (5, 1Н), 4,92 (ї,

Складний метиловий ефір (4- 95,6 Гу, 1Н), 4,16

ВВ-18-1 |гідроксиметил-2-метилоксазол- | ВВ-17-1 0,37 (ІІ) 187,14 (а, 925,7 Гц, 2Н),

Б-іл)у-карбамінової кислоти 3,65 (5, ЗН), 2,32 (5, зн

Синтез структурних елементів ВВ-19

До р-ну спирту ВВ-18 (1 екв., див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) у безв.

ДХМ (10 мл/ммоль) порціями додавали МпоО» (9 екв.) при КТ, та реакц. суміш перемішували при 45 "С впродовж 4 год. Суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат промивали насич. водн. р-ном МансСоОз та соляним розчином, сушили над МдЗоО» та концентрували у вакуумі.

Таблиця 20 ініхвилі МО ПН ЯМ (500 вв-19 Назва Реагент ВВ-18 / (РХ/МС тих Мгц, дМоО- метод) Мане аб) 6: 11,10 (5,

Складний метиловий ефір (4- 1Н), 9,81 (в,

ВВ-19-1 | форміл-2-метилоксазол-5-іл)- вв-18-1 0,44 (І) |185,17|1Н), 3,74 (5, карбамінової кислоти ЗН), 2,39 (в, зн

Синтез структурних елементів ВВ-21

До р-ну амінів О (1 екв., див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та ТЕА (З екв.) у

ТГФ (10 мл/ммоль) додавали ВосгО (1.1 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0"С впродовж 10 хвил. та при КТ впродовж 18 год. Суміш розподіляли між ДХМ та НО, та водн. фазу екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі.

Таблиця 21

Аміно- Ів (хвилі . ІН ЯМР (500 (МАНІ . реагент Ю метод) аб) 6: 14,70 (5 Бі,

Складний трет-бутиловий . 1Н), 9,03 (5, вв-22-1. | ефір (5-карбамоїл"ТН. триазол5- я 0,59 (І). немає 1Н), 788 (5,

П,2,3|гриазол-4-іл)- карбоксамі ' 1Н), 7,56 (5, карбамінової кислоти р д 1Н), 1,48 (5, зн

Синтез структурних елементів ВВ-22

Ман (3 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) порціями додавали при 0 "С до р-ну або суспензії проміжної сполуки ВВ-21 (1 екв) у ТГФ (10 мл/ммоль). Суспензію перемішували при КТ впродовж 20 хвил. та додавали Меї (1,1 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0 "С впродовж 10 хвил. та при КТ впродовж 48 год. (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, були потрібні надлишкові кількості Ман (1 екв.) та/або Меї (0,3 екв.). Реакц. суміш гасили напівнасич. водн. р-ном МаНСОз при 0"С та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою осадження забруднень з р-ну сирого продукту у суміші ДХМ/МеОнН та додавання ЕСО.

Таблиця 22

Р Ін (хвилі|| МС-дані! Н ЯМР (500 еагент метод) |. ЇМ-ААНІ- аб) 6: 8,89 (5, 1Н),

Складний трет-бутиловий ефір (5- 7,84 (5, 1Н),

ВВ-22-1 |карбамоїл-2-метил-2Н-(П1,2,3)гриазол-4-іл)- | ВВ-21-1 0,61 (І) | 242,19 |7,60 (5, 1Н), карбамінової кислоти 4,10 (5, ЗН), 1,44 (5, ЗН

Синтез структурних елементів ВВ-23

До перемішуваного р-ну амідної проміжної сполуки ВВ-22 (1 екв.) у ДХМ (10 мл/ммоль) порціями додавали реагент Бургесса (3 екв.) під аргоном. Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 18 год. (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та НгО. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мод5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕгОАс.

Таблиця 23

Реагент Ін (хвил| | МсС-дані | "Н ЯМР (500 вв-23 Назва вв-22 (РХ/МС т/2 МГц, ДМСО-аб) метод) МАНІ: б:

Складний трет-бутиловий ефір (5- 10,38 (5, 1Н),

ВВ-23-1 | ціано-2-метил-2Н-!П1,2,3|гриазол-4- | ВВ-22-1 0,74 (І) 22412 4,16 (5, ЗН), ілу-карбамінової кислоти 1,48 (5, ЗН

Синтез структурних елементів ВВ-24

Нітрил ВВ-23 (1 екв.) розчиняли у 7М р-ні МНз у МеОнН (7 мл/ммоль). Колбу вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали нікель Ренея (0,1 екв.) при 0 "С та температурі давали досягти КТ. Колбу вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію перемішували у атмосфері водню при КТ впродовж 4 год. (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою Меон та фільтрат концентрували у вакуумі.

Таблиця 24 1

Ів (хвил| | МС-дані (500 МГц вв-24 Назва Реагент ВВ-23 | (РХ/МС т/2 дмсо- ав) метод) ІМАНІ 5. 9,07 (5 Біг,

Складний трет-бутиловий ефір (5- 1Н), 3,99 амінометил-2-метил-2ІН- (5, ЗН),

ВВ2ат 1,2,3)Ігриазол-4-іл)-карбамінової ВВ-237 0,45 (П) 22817 3,58 (5, кислоти 2Н), 1,43 5, ЗН

Синтез структурних елементів ВВ-25

Метод А (Складний пентафторфеніловий ефір)

Р-н підходящого спирту (1 екв.) та біс(пентафторфеніл)карбонату (1,2 екв.) у МеСМ (0,55 мл/ммоль) охолоджували до 0 "С та краплинами додавали ЕїзМ (3,2 екв.). Реакц. суміші давали досягнути КТ та перемішували впродовж 18 год. (див. ). Суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/Меон, та/або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 3.

Метод В (Циклізація)

Р-н підходящого гідразиду (1 екв.) та СОІ (1,5 екв.) у безв. діоксані (4,2 мл/ммоль) нагрівали до 85"С та перемішували впродовж 18 год. Розчинник випарювали при зниженому тиску та залишок розподіляли між ЕІОАс та НгО. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над

Складний оксетан-3- 9 ст. он ок. іловий ефір - складний ще немає ; ших вв-25-1 пентафторфеніловий А 3-Гідроксиоксетан 0,86 (Ії) оніз. ше о тт ефір вугільної кислоти ов-81 Гц, 2Н)

Складний пентафторфеніловий Отриманий у 518 (а, 9-87 ГЦ, ефір - складний 3- відповідності з Мед. немає вв-25-2 0,95(І) |. 7. 2Н), 4,87 (а, трифторметилоксетан-| Спет. Соттип., 2013, іоніз. 9-96 Гц, 2Н)

З-іловий ефір вугільної; 4, 95-100 и кислоти

Складний З-метил 4,77 (8, 9-77 Гц, оксетан-3-іловий ефір немає 2н), 4,54 (а

ВВ-25-3 |- складний А 3-Метилоксетан-3-ол | 0,90(І) |. . то , . - іоніз. у-8,2 Гц, 2Н), пентафторфеніловий 1,76 (в, ЗН) ефір вугільної кислоти ' ' 12,05 (5 Бі, 1Н), ек. Б-Ізопропіл-З|Н- В Гідразид ізомасляної 2,81-2,91 (т, 1

ВВ-254 | з 4|оксадіазол-2-он | кислоти 09) | 180,49 У 349 (а, 9-69

Гц, 6Н)

Синтез структурних елементів ВВ-26

Метод А (Введення 5ЕМ захисної групи)

До суспензії підходящого кетону (1 екв.) та 5ЕМ-СІ (1,3 екв.) у ДХМ (3,5 мл/ммоль) краплинами додавали ОІРЕА (1,5 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при 0 "С впродовж 1,5 год. та гасили насич. водн. р-ном МансСоОз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, орг. фазу промивали насич. водн. р-ном МансСоО»з, сушили над Мд5О»5 та концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/уЕюАс.

Метод В (Введення ТНР захисної групи)

До суспензії підходящого кетону (1 екв.) у ДХМ (1,6 мл/ммоль) додавали Т5ОН (0.1 екв.) та

З,4-дигідро-2Н-піран (1,3 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 1,5 год. та гасили насич. водн. р-нюом МансСоОз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, орг. фазу промивали насич. водн. р-ююом МанНсСОз та соляним розчином, сушили над М95О04 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Неру/ЕЮАс.

Таблиця 26

Метод ів ЇХвил| | МеО-дані 4

ВВ-26 | Назва Реагент- (РХ/МСО | т/ Н ДМС) м кетон метод) МАНІ. І серія 11-41-Метил-4-нітро-1 Н-піразол- г- - вв-26-1 З-іл)-етанон комерційно доступний пептрогіе ше |З, вВвВ-26-2 триметилсиланілетоксиметил)- А 1,054) |. 7. т , ' оН-піразол-З-іліетанон | 1-(4-Нітро- юніз. (2,65 (5, З М), 0,85 (т, 1Н-піразол- 2 Н), -0,03 (т, 9 Н 1--Нітро-1(2- в'ілуетанон

Б-іл)уетанон

Структурні елементи ВВ-28

Таблиця 4 вва 77717171 Назвва.7////// Ї7777717111111111111111111111111111сСсСсС

ВВ-28-1 3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4-карбонітрил

Синтез структурних елементів ВВ-29

До суміші підходящого аміну Е (1 екв.), підходящого галогеніду (від 1,05 до 1,2 екв.) та трет- бутоксиду натрію (2 екв.) у толуолі (3 мл/ммоль) під М2, додавали ВІМАР (0,2 екв.) та Разх(ава)з (0,1 екв.). Реакц. суміш продували М2, нагрівали до заданої температури у закупореному флаконі та перемішували впродовж заданого часу (див. ). Суміш розподіляли між водою та ЕОАс та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 5 вв- Т ГО ін (хвилі МС-дані 29 Назва Реагент-амін Е Реагент-галогенід час | (РХ/МС| т/:

Ігод.Ї|Ї метод) | ІМАНІ. 8-(2-Фтор-6-

8-(2-Фтор-6-

ВВ- | трифторметилпіридин-) 1,4-Діокса-8- З-Бром-2-метокси-4- | 100 1,03 ()) | 31916 29-5| 3-іл)-1,4-діокса-8- азаспіро|4.5|декан |трифторметилпіридині 18 " " азаспіро(4.5|декан 8-(4-Хлор-2-

Синтез структурних елементів ВВ-30

Стадія А: Ароматичне нуклеофільне заміщення

До р-ну підходящого аміну Е (1 екв.) та підходящого галогеніду (1,1 екв.) у даному розчиннику (від 0,9 до 1,5 мл/ммоль) додавали КгСОз (2 екв.) та суміш нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж 18 год. (див. ). Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ДХМ або ЕЮАс. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/Е(ОАс або ДХМ/МеОН.

Таблиця 6

Роз- Мо- чин- ів (Хвилі дані

ВВ-ЗОА Назва Реагент-амін Е| Реагент-галогенід НИК (РХ/МС т/» тс Метод) | Нр

Складний трет- бутиловий ефір (1-(2- 4-(Вос- 2,3- мч фтор-6-форміл-феніл)- |аміно)піпери- | Дифторбензальде- я 0,93 (1) | 323,20 піперидин-4-іл|- дин гід карбамінової кислоти

Складний трет- бутиловий ефір (1-(2- . 2,3-

ВА фтор-6-форміл-феніл)-3- мМетиппіронідин Дифторбензальде- я 1,03 () | 323,17 метилпіролідин-З-іл|- гід карбамінової кислоти

Складний трет- бутиловий ефір КК)-1-(2- 2,3-

А фтор-6-форміл-феніл)- мінозпіролідин Дифторбензальде- я 0,98 (І) | 30919 піролідин-З-іл|- гід карбамінової кислоти

Складний трет- бутиловий ефір (1-(2- 4-(Вос- вв-30- . й й . 2,3- ОМА бА перидин пи плери Дифторнітробензол | 80 1,05 (1) / 340,22 карбамінової кислоти

Складний трет- бутиловий ефір (4-

ВВ-30- |форміл-2'-метокси- аміноупіпери- Метоксипіридин-4- ОМА | о95 (І) | 336,21 7ТА 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- бальдеті 120 " "

П1,3Їбіпіридиніл-4-іл)- | ИН кароальдегід карбамінової кислоти

Стадія В:

Метод А: Відновлення

Суспензію проміжної сполуки ВВ-З0А (1 екв.) у безв. МеОН (2 мл/ммоль) охолоджували до 0"С та порціями додавали МавВнНа (від 1,2 до 1,3 екв.) при 0"С (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Щоб досягнути завершення реакції, реакц. суміш перемішували впродовж 1 год. при 0 "С. Суміш обережно гасили шляхом додавання краплинами води при 0 С та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі.

Метод В: Гідрування

Проміжну сполуку ВВ-ЗОА (1 екв.) розчиняли у ЕН (5 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали вологий Ра/С (0,05 екв.) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію перемішували при атмосферному тиску водню впродовж З год. та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою ЕІЮАс та Меон та фільтрат концентрували у вакуумі.

Таблиця 7 вв-зОВ Назва р ватоя в. ін Їхвил| (РХ/МС| МО-дані т/»

ЗА метод) ІМААНІ"

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- А

ВВ-30-18 | фтор-6б-гідроксиметилфеніл)- ВВ-30-1А 0,62 (І) 325,24 піперидин-4-ілІ-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- фтор-6-гідроксиметилфеніл)-4- А

ВВ-30-28 метилпіперидин-4-іл|-карбамінової | ВВ-30-2А 0,86 (1) 339,23 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- фтор-6-гідроксиметилфеніл)-3- А

ВВ-30-3В метилпіролідин-3-іл|-карбамінової | ВВ-30-З3А 0,82 (1) 325,22 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір КР)- А вв-30-48 |1-(2-фтор-6-гідроксиметилфеніл)- ВВ-30-4А 0,82 (І) 311,23 піролідин-3-ілІі-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2-

ВВ-30-68 | аміно-б-фторфеніл)-піперидин-4-іл|- | В ВВ-30-6А 0,88 (І) 310,28 карбамінової кислоти

Стадія С:

Метод А: Ацетилювання

Р-н проміжної сполуки ВВ-3ОВ (1 екв.) та ТЕА (1,5 екв.) у ДХМ (від 0,5 до 5 мл/ммоль) охолоджували до 0"С та краплинами додавали АсСІ (1,5 екв.) при 0 "С (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) Щоб досягнути завершення реакції, реакц. суміш перемішували впродовж 1 год. при 0 "С. Суміш розбавляли ДХМ та промивали 10 95 водн. р- ном лимонної кислоти, насич. водн. р-ном МанНсСоОз та соляним розчином. Орг. фазу сушили над

Метод В: Реакція Зандмейєра (бромування)

До р-ну проміжної сполуки ВВ-30ОВ (1 екв.) у МеСсСМ (5 мл/ммоль) краплинами додавали при 0 С тетрафторборну кислоту у вигляді комплексу з діетиловим ефіром (1,2 екв.). р-н перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С та краплинами додавали трет-бутилнітрит (1.2 екв.).

Реакц. суміш краплинами додавали при 0 "С до суспензії броміду міді(І) (1,5 екв.) та броміду міді(ІІ) (З екв.) у Н2О (3,1 мл/ммоль). Отриманий у результаті р-н перемішували впродовж 18 год., даючи температурі досягнути КТ. Суміш розподіляли між Е(ОАс та насич. р-ном МНАСІ. Орг. фазу промивали насич. р-ном МНАСІ та соляним розчином, сушили над М95Ох4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 8

Метод Ів (хвилі) .

ІМ-АНІ" зов метод)

Складний 2-(4-трет- А

ВВ-30-1С0. |бутоксикарбоніламінопіперидин-1-іл)-3- вв-30-18 0,97 (І) 367,25 фторбензиловий ефір оцтової кислоти

Складний 2-(4-трет-бутоксикарбоніламіно- А

ВВ-30-20. |4-метилпіперидин-1-іл)-3-фторбензиловий вв-30-28 1,09 (1) 381,22 ефір оцтової кислоти

Складний 2-(3-трет-бутоксикарбоніламіно- А

ВВ-30-3С0 |З-метилпіролідин-1-іл)-3-фторбензиловий вв-30-38 1,06 (1) 367,22 ефір оцтової кислоти

Складний 2-((Н)-3-трет- А

ВВ-30-40 | бутоксикарбоніламінопіролідин-1-іл)-3- вв-30-48 1,02 (1) 353,14 фторбензиловий ефір оцтової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір (1-(2-бром- вв-30-6С |6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|-карбамінової!| В ВВ-30-68 1,13 (І) 373,15 кислоти

Кінцева стадія:

Метод А: Гідрування (з використанням ВВ-30С)

Проміжну сполуку ВВ-30С (1 екв.) розчиняли у суміші МеонН (б мл/ммоль) та ЕЮАс (2 мл/ммоль) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Додавали вологий Ра/С (0.08 екв.) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію гідрували при атмосферному тиску впродовж З год. та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою ЕАс та Мен та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод В: Фторування (з використанням ВВ-ЗОА)

Зо До р-ну проміжної сполуки ВВ-ЗОА (1 екв.) у ДХМ (від б до 58 мл/ммоль) краплинами додавали 5095 р-н трифториду біс(2-метоксиетил)аміносірки (від 2 до 2,75 екв.). р-н перемішували впродовж від 4 до 18 год. при КТ (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С насич. водн. р-ном МансСоОз та екстрагували за допомогою ДХМ.

Орг. фазу сушили над М950454 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод С: Реакція Зандмейєра (хлорування з використанням ВВ-30В)

До р-ну проміжної сполуки ВВ-З3ОВ (1 екв.) у МесмМ (5 мл/ммоль) при 0 "С краплинами додавали тетрафторборну кислоту у вигляді комплексу з діетиловим ефіром (1,2 екв.).. Р-н перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С та краплинами додавали трет-бутилнітрит (1,2 екв.).

Реакц. суміш при 0 "С краплинами додавали до суспензії хлориду міді(І) (1,5 екв.) та хлориду міді(ІІ) (З екв.) у Н2О (3,1 мл/ммоль). Отриманий у результаті р-н перемішували впродовж 18 год., даючи температурі досягнути КТ. Суміш розподіляли між Е(ОАс та насич. р-ном МНАСІ. Орг. фазу промивали насич. р-ном МНАСІ та соляним розчином, сушили над М9д5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Метод р: Реакція Кумади (з використанням ВВ-30С)

До суміші проміжної сполуки вв-з30Сб (1 екв.) та ди-н-йодбіс(три-трет- бутилфосфіно)дипаладіюйі) у толуолі (3,8 мл/ммоль) під аргоном краплинами додавали 1М р-н броміду циклопропілмагнію у 2-метилтетрагідрофурані (4 екв.). Реакц. суміш перемішували при

КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності додавали надлишкову кількість 1М р-ну броміду циклопропілмагнію у 2- метилтетрагідрофурані (2 екв.). Реакц. суміш гасили за допомогою НгО та екстрагували за допомогою ЕТОАс. Орг. фазу промивали Н2О та соляним розчином, сушили над Мд5Ох4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

НеруЕюАс, та за необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 1.

Таблиця 9

Метод Реагент | (ів (хвилі . або ВВ-З0А метод)

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- А

ВВ-30-1 | фтор-б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- вв-30-1С 1,00 (11) 309,16 карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- А

ВВ-30-2 | фтор-б-метилфеніл)-4-метилпіперидин- вв-30-2с 1712 (І) 323,24 4-іл|І-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2- А

ВВ-30-3 | фтор-б6-метилфеніл)-3-метилпіролідин-3- вв-30-3С 1,02 (1) 309,24 іл|-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір (КК)-1-(2- А

ВВ-30-4 | фтор-б-метилфеніл)-піролідин-З-іл|- вв-30-4С 0,99 (І) 295,29 карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2-

ВВ-30-6 | дифторметил-6-фторфеніл)-піперидин-4-| В ВВ-30-1А 1,09 (1) 345,43 іл|-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |1-(2-

ВВ-30-7 | хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|- С вв-30-68 1,10 (1) 329,16 карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір |(1-(2-

ВВ-30-8 | циклопропіл-б6-фторфеніл)-піперидин-4- | ОО ВВ-30-60 1,14 (1) 335,26 іл|-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір (4"- дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-

ВВ-30-9 тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл--4-іл)- В вВ-30-7А 1,09 () 358,21 карбамінової кислоти

Синтез структурних елементів ВВ-31

До суміші підходящого аміну СО (1 екв.), підходящого галогеніду (1,5 екв.) та трет-бутоксиду натрію (2 екв.) у толуолі (3,5 мл/ммоль) під М» додавали ВІМАР (0,2 екв.) та Раз(аба)з (0,1 екв.) (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакц. суміш продували М», нагрівали до 110 "С у закупореному флаконі та перемішували впродовж 1 год. Суміш розподіляли між водою та ДХМ та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»-4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця 10 вв- ів (хвилі) дані 31 Назва Реагент-амін о Реагент-галогенід | (РХ/МС т/» метод) Мане вв- З-(трет-Бутилдиметил- 3-Ктрет- о 2-Бром-3- 31-4 силанілокси)-1-(2-фтор-6- Бутилдиметилсиланіл)- фтортолуол 1,21 (І) 296,28 метилфеніл)-азетидин окси|Їазетидин рголу

Синтез структурних елементів ВВ-32

До р-ну проміжної сполуки ВВ-31 (1 екв.) у ТГФ (З мл/ммоль) при 0 "С краплинами додавали 1М р-н ТВАЕ (2 екв.) у ТГФ. Реакц. суміш перемішували впродовж 30 хвил. при 0 "С (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеОН.

Таблиця 11 . . Ів (хвилі) МеС-дані т/7 вв-32 Назва Реагент ВВ-31 (РХ/МС метод) Ман ав. 1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- аз. вв-32-1 азетидин-3-ол вв-31-1 0,6 (І) 182,35

Синтез структурних елементів ВВ-33

До р-ну проміжної сполуки ВВ-32 (1 екв.), ТЕА (2 екв.) та каталітичної кількості ОМАР (0,25 екв.) У ДХМ (5 мл/ммоль) при 0 "С додавали п-толуолсульфонілхлорид (1,3 екв.). Реакц. суміші давали нагрітися до КТ та перемішували впродовж 2 год. (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість п-толуолсульфонілхлориду (0,3 екв.). Суміш розподіляли між водою та

ДХМ та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над М9д5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи ДХМ.

Таблиця 12 вв-33 Назва Реагент (ХІМ Мео-дані т/7 вв-32 ІМ-АНІ" метод) ав. Складний 1-(2-фтор-6-метилфеніл)-азетидин-3- ав.

ВВ-331 іловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти ВВ-322 1,08 (І) 336,15

Структурні елементи ВВ-34 вв-34 | 77777771 назва. Її

ВВ-34-1 |3-Аміно-4-бромпіразол комеоційно доступний

ВВ-34-2. | 4-Бром-1-метил-1Н-піразол-З-іламін рціино досту

Синтез проміжних сполук формули А-1

Метод А (Мавн(огс)з / ТГФ)

До р-ну альдегіду ВВ-4 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (від 1 до 1,15 екв.) у ТГФ (від 4 до 8 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 20 хвил. при КТ. Порціями додавали Мавн(Одс)з (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути

Зо завершення реакції, додавали додаткову порцію Мавн(оАдс):з (1 екв.) при КТ. Суміш розподіляли між ЕОАсС та насич. водн. р-ном Мансоз. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Неруг(ОдАс/мМеон.

Метод В (МаВна» / ТЕЕ)

Р-н альдегіду ВВ-4 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (від 1 до 1,1 екв.) у ТЕЕ (2 мл/ммоль) перемішували впродовж 10 хвил. при 40 "С та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали МавВн» (1.2 екв.), та реакц. суміш перемішували при 40 С впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном МансСо»з та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Ма5О5» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 13

Ів (хвилі .

Реагент/| Реагент Метод час Мео-дані метод)

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(4-нітро-2-(2- А

АЛЛА триметилсиланілетоксиметил)- Вв'алА|ВВ-77 18 0,95) | 464,26 2Н-піразол-3-ілметил|-амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(4-нітро-1-(2- А

Аллв триметилсиланілетоксиметил)- вВв-а718|В8-77 18 0,93) | 464,29 1Н-піразол-3-ілметил|-амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- д-ї-2 0 |Піперидин- ілі ТЗзнітросіЧ2- 000 вва вв | 0,94() | 464,25 триметилсиланілетоксиметил)- 2 1Н-піразол-4-ілметил|-амін

А-1-3 піперидин-4-іл|-(1-метил-4-нітро- | ВВ-4-3 | ВВ-7-1 4 0,69 (І) 348,21 1Н-піразол-3-ілметил)-амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- д-я-4 0 |ПіперидиноілІ То нітро-3Ч2 0 |ввая вв |В 0,85) 464,22 триметилсиланілетоксиметил)- 1

ЗН-імідазол-4-ілметилі|-амін (2і-Метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-/1,3"|біпіридиніл-4- А

А-1-5 іл)-(З-нітро-1-(2- вв-4-2 | 88В-7-2 24 0,93 (І) 477,23 триметилсиланілетоксиметил)- 1Н-піразол-4-ілметил|-амін (2і-Метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-/1,3"|біпіридиніл-4- А

А-1-6 іл)-(4-нітро-2-(2- ВВ-4-1АЇ ВВ-7-2 24 0,93 (І) 477,25 триметилсиланілетоксиметилу)- 2Н-піразол-3-ілметил|-амін

П-(2-Фтор-6-метилфеніл)-4- А

А-1-7 метилпіперидин-4-іл)|-(1-метил-3- | ВВ-4-5 | ВВ-7-3 18 0,76 (І) 362,21 нітро-1Н-піразол-4-ілметил)-амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-3- А

А-1-8 метилпіролідин-З-іл|-(1-метил-3- | ВВ-4-5 | ВВ-7-4 18 0,77 (І) 348,21 нітро-1Н-піразол-4-ілметил)-амін

Синтез проміжних сполук формули А-2

Метод А (Нітро відновлення А-1)

До р-ну проміжної сполуки А-1 (1 екв.) у ЕЮН (від 3,5 до 7,4 мл/ммоль) додавали 10 95 Ра/С (0,02 екв.), зволожений --50 95 води, та реакц. суміш гідрували при атмосферному тиску впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс або ДХМ/МеОН.

Метод ВІ (Відновне амінування, виходячи з ВВ-5 та ВВ-8 з використанням Мавн(оАдс)з)

До р-ну аміну ВВ-5 (1 екв.) та кетону ВВ-8 (від 1,05 до 1,2 екв.) у ТГФ (4 мл/ммоль) додавали

АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ. Порціями додавали

Мавн(ОАс)з (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш підкисляли 1М водн. р-ном НСІ до рнН--3- 4 та екстрагували за допомогою ДХМ. Водн. фазу підлужували насич. водн. р-ном МанНсСоз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мо5О»х та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Нер/ЕгОАс/меон.

Метод В2 (Відновне амінування, виходячи з ВВ-5 та ВВ-8 з використанням МавВная)

Р-н аміну ВВ-5 (1 екв.) та кетону ВВ-8 (1,05 екв.) у МеОН (4 мл/ммоль) перемішували впродовж 18 год. при КТ. Порціями додавали МаВНа (1,6 екв.) при 0"С, та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили за допомогою НгО при 0 "С, підлужували 1М водн. р-ном

Маон та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мод5О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ЕЮАсС/МмМеон.

Метод С (Відновне амінування, виходячи з ВВ-б та ВВ-7)

До р-ну альдегіду ВВ-6 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (1,1 екв.) у ТГФ (4 мл/ммоль) додавали АСОН (1.5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ. Порціями додавали

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш підкисляли 10 95 водн. р-ном лимонної кислоти та екстрагували за допомогою ДХМ. Водн. фазу підлужували 1М водн. р-ном Маон та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мо5О»х та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 7.

Метод 0 (Відновне амінування, виходячи з ВВ-7 та ВВ-20)

Р-н альдегіду ВВ-20 (1 екв.) у ТЕЕ (2 мл/ммоль) перемішували при 35 "С впродовж 5 хвил.

Додавали амін ВВ-7 (1 екв.), та реакц. суміш перемішували при 35"С впродовж 5 хвил.

Зо Порціями додавали МаВвнНа (1,2 екв.), та реакц. суміш перемішували при 35 "С впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили за допомогою НгО, підлужували 1М водн. р-ном Маон та екстрагували за допомогою ДХМ.

Об'єднані орг. фази сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі.

Метод Е (Відщеплення Вос від А-4)

До р-ну проміжної сполуки А-4 (1 екв.) у ДХМ (5 мл/ммоль) додавали ТФОК (від 1,5 до 2 мл/ммоль) при 0 "С, та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш охолоджували до 0 "С, гасили 1М водн. р-ном Маон доти, поки рН не досягне 12 - 13, та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі.

Метод Е (Реакція нуклеофільного заміщення з використанням ВВ-5 на сполуці ВВ-33)

Р-н проміжної сполуки ВВ-33 (1 екв.) та аміну ВВ-5 (З екв.) у МеСМ (5,7 мл/ммоль) нагрівали при 110 "С під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували. Фільтрат очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 12.

Таблиця 14 вагон в с Реагент |Метод Т| ін (хвилі дані

А-2 Назва "|вВ-8, ВВ-7 | Сі час | (РХ/МС

ІД-Аміно-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)- А

А-2--4А 2Н-піразол-З-ілметил|-(1-(2- А-1--А КТ 0,85 (І) | 433,86 фтор-6-метилфеніл)-піперидин- З 4-іл|-амін

ІД-Аміно-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)- А

А-2-18 1Н-піразол-3З-ілметил|-(1-(2- А-1-18 КТ 0,81 (І) 1433,80 фтор-6-метилфеніл)-піперидин- 2 4-іл|-амін

ІЗ-Аміно-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)- А

А-2-2 1Н-піразол-4-ілметил|-(1-(2- А-1-2 КТ 0,85 (І) 143410 фтор-6-метилфеніл)-піперидин- 18 4-іл|-амін (4-Аміно-1-метил-1Н-піразол-3- А ілметил)-(1-(2-фтор-6-

Аг метилфеніл)-піперидин-4-ілі|- Ал в 0,56 (1) 818,13 амін . А

І5-Аміно-3-(2- (Ас триметилсиланілетоксиметилу)- замість

А-2-4 ЗН-імідазол-4-ілметилі-(1-(2- А-1-4 ЕЮН) 0,72 (І) | 434,23 фтор-6-метилфеніл)-піперидин- КТ 4-іл|-амін 15 (3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4- в ілметил)-(1-(2-фтор-6-

А-2-5 метилфеніл)-піперидин-4-іл|- вв-5-1 вв-8-1 щі 0,61 (І) / 318,13 амін

А-(А)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- с

А-2-6 піролідин-3-іламіно|-метил)-1- | ВВ-6-1 вв-7-5 КТ 0,60 (І) | 304,12 метил-1 Н-піразол-3-іламін 2.5 (5-Аміно-1-бензил-1 Н- в

П1,2,3|Ігриазол-4-ілметил)-|1-(2-

А-2-7 фтор-6-метилфеніл)-піперидин- вв-5-2 вв-8-1 Ка 0,71 (І) / 395,21 4-іл|-амін (5-Аміно-2-метилтіазол-4- р ілметил)-(1-(2-фтор-6-

А-2-8 метилфеніл)-піперидин-4-іл|- вв-20-1 вВв-7-1 15 0,67 (І) | 335,11 амін (5-Аміно-2-метил-2Н- Е

П1,2,3|Ігриазол-4-ілметил)-|1-(2- дез фтор-6-метилфеніл)-піперидин- КАЛ є 0,65 (1) | 319,17 4-іл|-амін (3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4- в ілметил)-(2'і-метокси-4-метил-

А-2-10 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- вв-5-1 вв-8-2 Кт 0,53 (І) | 331,24

П,З"біпіридиніл-4-іл)-амін (5-Аміно-2-метил-2Н-

П,2,3)гриазол-4-ілметил)-(2- Е

А-2-11 метокси-4-метил-3,4,5,6- А-4-2 КТ 0,57 (І) | 332,17 тетрагідро-2Н-/1,3"|біпіридиніл- 4 4-іл)-амін

ІЗ-Аміно-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)- А 1Н-піразол-4-ілметил|-(2-

А-2-142 метокси-4-метил-3,4,5,6- А-1-5 Кт 0,79 (І). | 447,31 тетрагідро-2Н-/1,3"|біпіридиніл- 4-іл)-амін

ІД-Аміно-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)- А 2Н-піразол-3З-ілметил|-(2-

Агал13 метокси-4"-метил-3,4,5,6- А-1-6 вв 0,80 (1) |447,30 тетрагідро-2Н-/1,3"|біпіридиніл- І 4-іл)-амін

(3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4- А ілметил)-(1-(2-фтор-6-

Ага метилфеніл)-4-метилпіперидин- АЛ Є 0,67) |332,27 4-іл|-амін (3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4- в

А-2-15 ілметил)-(1-(2-фтор-6- вв-5-1 вв-8-3 КТ 0,69 (І) | 332,25 метилфеніл)-азепан-4-іл|-амін 18 4-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-3- А метилпіролідин-З3-іламіно |-

Агег16 метил)-1-метил-1Н-піразол-3- АВ к 0,66) 318,22 іламін (3-Аміно-1-метил-1Н-піразол-4- д-2-17 | пметил)-П(2-фтор-6- вв-5- вв-8-4 Кт 0,64 () | 318,22 й метилфеніл)-піперидин-З-ілі- п п 20 'ба (1) ' амін

А-Ц1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- Е

А-2-18 азетидин-3-іламіно|-метил)-1- | ВВ-5- вв-33-1 110 0,57 (І) | 290,04 метил-1 Н-піразол-3-іламін 1

Синтез проміжних сполук формули А-3

Метод АТ (або А2, відповідно) (Циклізація А-2)

До р-ну проміжної сполуки А-2 (1 екв) у МесмМм (або ДХМ, відповідно) (від 3,7 до 10 мл/ммоль) додавали СОЇ (або ОЗС, відповідно) (від 1,2 до 2 екв.), та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість СОЇ (від 0,5 до 1 екв.). Розчинник випарювали та залишок розподіляли між ЕЮАс або

ДХМ та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Нер/угАс або ДХМ/Меон, за допомогою осадження з суміші ДХМ/МеОнН/ЕСО або Месм, або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 12.

Метод В (Циклізація 0-1)

Р-н проміжної сполуки 0-1 (1 екв.) у ДМФА (8 мл/ммоль) нагрівали при 120 "С під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕОАс та НгО. Орг. фазу промивали Н2О та соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 15

Метод Т |в (Хвил)|| МС-дані або 0-1 ас (год.ЇЇ метод) | ІМ-АНІ" 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-1- АТ

А-3--А | (2д-триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7- А-2--ї-А КТ 1,15 (І) | 460,16 тетрагідропіразолої!4,3-дІпіримідин-5-он 0,5 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- АТ

А-3-18 | (2-триметилсиланілетоксиметил)-2,4,6,7- А-2-18 КТ 1,13 () | 460,28 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он 0,6 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- АТ

А-3-2 (д-триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7- А-2-2 КТ 1,16 (І) | 460,26 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он 1,5 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- АТ

А-3-3 метил-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!ї|4,3- А-2-3 КТ 0,85 (І) | 344,10 а|піримідин-5-он 18 1-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7- АТ

А-3-4 (д-триметилсиланілетоксиметил)-1,3,6,7- А-2-4 КТ 1,07 (1) | 460,24 тетрагідропурин-2-он 18 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- АТ

А-3-5 метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!їЇ3,4- А-2-5 КТ 0,93 (І) | 344,18 а|піримідин-6-он 1.5 5-КА)-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піролідин-З-іл|- АТ

А-3-6 2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|З,4- А-2-6 КТ 0,70 (І) | 330,09 а|піримідин-6-он 2

А1 (ТГФ

З-Бензил-6-|(1-(2-фтор-6-метилфеніл)- замість

А-3-7 піперидин-4-іл|-3,4,6,7-тетрагідро- А-2-7 Месм) 10,93 (І) | 421,13

П1,2,3|)триазолої|4,5-4|піримідин-5-он 80 24 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- в

А-3-8 метил-6,7-дигідро-4Н-оксазолої5,4- 0р-1-1 120 0,89 (ІІ) | 345,19 а|піримідин-5-он 013 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- АТ

А-3-10 | метил-2,4,6,7-тетрагідро-П1,2,З|Ігриазоло|4,5- | А-2-9 КТ 0,89 (ІІ) | 345,20 4|піримідин-5-он 3,5 5-(2'і-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- АТ

А-3-11 | П1,3"|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-2,4,5,7- А-2-10 КТ 0,83 (І) | 357,21 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он 0,25 6-(2'і-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- АТ

П1,3"Ібіпіридиніл-4-іл)-2-(2-

АТЗ триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7- Аел2 в 1,06 (1) ) 473,29 тетрагідро-піразоло!3,4-4|піримідин-6-он 6-(2'і-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- ді

П1,3"Ібіпіридиніл-4-іл)-1-(2-

АЗ14 триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7- А-2-13 Кт 1,06 (1) | 475,27 тетрагідро-піразоло|4,3-4|піримідин-5-он

5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-4-метилпіперидин- АТ

А-3-15 |4-іл|-2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4- | А-2-14 КТ 1,02 (І) | 358,22 а|піримідин-6-он 18 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-азепан-4-іл|-2- АТ

А-3-16 | метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!їЇ3,4- А-2-15 КТ 1,03 (І) | 358,21 а|піримідин-6-он 2 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-З3-метилпіролідин- АТ

А-3-17 | З-іл|-2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4- | А-2-16 КТ 0,94 (І) | 344,18 а|піримідин-6б-он 0,5 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-3-іл|-2- АТ

А-3-18 | метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ3,4- А-2-17 КТ 0,99 (І) | 344,16 а|піримідин-6-он 1 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-азетидин-3-іл|-2- Аг

А-3-19 |метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!їЇ3,4- А-2-18 45 0,61) | 316,17 а|піримідин-6-он 18

Синтез проміжних сполук формули А-4

До р-ну аміну ВВ-24 (1 екв.) та кетону ВВ-8 (від 1,1 до 1,2 екв.) у ТГФ (10 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ. Порціями додавали Мавн(Одс)з (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном

МанНсСОз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс/меон.

Таблиця 16

Ів (хвил| | МС-дані 7 | метод) МАНІ

Складний трет-бутиловий ефір (5-111-(2- фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-

А-4-1 іламіноЇ-метил)-2-метил-2Н- вв-24-1| ВВ-8-1 2 0,80(1) | 419,19

І1,2,3)|)гриазол-4-іл)-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 55-К2'- метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

А-4-2. Ц1,3"|біпіридиніл-4-іламіно)-метил|-2- вв-24-1| В88-8-2 1,5 10,78) | 432,29 метил-2Н-|1,2,3|гриазол-4-іл)- карбамінової кислоти

Синтез проміжних сполук формули В-1

До суспензії проміжної сполуки А-2 (1 екв.) у безв. ТГФ (3 мл/ммоль) додавали ТЕА (3 екв.).

Реакц. суміш охолоджували до 0 "С та додавали ВосгО (1,1 екв.). Суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0"С та при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕІОАс та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над М95О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/Меон або НеругюАс.

Таблиця 17 о Ів (хвил) | МС-дані (год. метод) МАНІ.

Складний трет-бутиловий ефір (З-аміно- 1-метил-1Н-піразол-4-ілметил)-|1-(2- КТ

Вл фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- Аа 18 0,91 (1) ) 418,08 карбамінової кислоти

Синтез проміжних сполук формули В-2

Метод А (Мавн(огс)» / АСОН / ТГФ)

До р-ну аміну В-1 (1 екв.) та альдегіду ВВ-12 (1,2 екв.) у ТГФ (від 4 до 5 мл/ммоль) додавали

Мавн(огс)з (від 1,5 до 2 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість Мавн(ОАс) з (від 0,2 до 1 екв.). Реакц. суміш гасили насич. водн. р-ном МансСоОз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕюАс/меон.

Метод В (МаВна» / ТЕЕ)

Р-н аміну В-1 (1 екв.) та альдегіду ВВ-12 (1 екв.) у ТЕЕ (2 мл/ммоль) перемішували впродовж 10 хвил. при 35 "С та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали Мавна (1,2 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж заданого часу при заданій температурі (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість альдегіду ВВ-12 (1 екв.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р- ном МансСоОз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 18

Метод Т | Ів (хвилі) .

Реагент | Реагент о Мео-дані

Ігод.| метод)

Складний трет-бутиловий ефір (1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-

Вв-2-1 00 |Пометил-3-Ц5- в-1-1 вв-12-1 Кт 1031) | 577,03

Щї трифторметилпіридин-2- Що Шк 48 "03 (1) ' ілметил)-аміно|-1 Н-піразол-4- ілметил)-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 53-(6б-хлор-3- трифторметилпіридин-2- А ілметил)-аміно|-1-метил-1 Н- вВ-2-2 піразол-4-ілметил)-|1-(2- В-1-1 вв-12-2 а 1,08 (11) 611,06 фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-ілІ|-карбамінової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір (1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|- в

ІЗ-(2-фтор-6-

В-2-3 трифторметилбензиламіно)- В-1-1 вв-12-3 у 1,09 (11) 594,02 1-метил-1Н-піразол-4- ілметил|-карбамінової кислоти

Синтез проміжних сполук формули В-3

До р-ну проміжної сполуки В-2 (1 екв.) у ДХМ (від 4 до 16,5 мл/ммоль) додавали ТФОК (від 1 до 3,2 мл/ммоль), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили 2М водн. р-ном Маон до рН 12-13 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над М95О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеОН.

Таблиця 19 та Ів (хвилі . - т/2 (МАНІ

Ігод.| метод) (1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-11-метил-3-|(З-трифторметилпіридин- КТ

Ви 2-ілметил)-аміно|-1 Н-піразол-4-ілметил)- В'2г7 4 0,77 (1) 47710 амін 13-Кб-Хлор-3-трифторметилпіридин-2- ілметил)-аміно|-1-метил-1Н-піразол-4- КТ 8-32 ілметил)-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)- В 3.5 0,82 (ПІ) 511,08 піперидин-4-іл|-амін (1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-І(З3-(2-фтор-6- КТ

В-3-З трифторметилбензиламіно)-1-метил-1 Н- В'23 1 0,82 (1) 494,10 піразол-4-ілметилі-амін

Синтез проміжних сполук формули С-1

Метод А (Мавн(одс)» / АСОН / ТГФ)

До р-ну аміну ВВ-5 (1 екв.) та кетону ВВ-13 (від 1,1 до 1,2 екв.) у ТГФ (4 мл/ммоль) додавали

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили 1М водн. р-ном Маон до рН 10 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над МдбОх4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи ЕЮАс/мМеон.

Метод В (МаВна» / ТЕЕ)

Р-н альдегіду ВВ-14 (1 екв.) та аміну ВВ-15 (1,1 екв.) у ТЕЕ (2 мл/ммоль) перемішували впродовж 5 хвил. при 40 "С та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали Мавна» (1,2 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж заданого часу при заданій температурі (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном Мансоз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою

КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод С (відновлення нітрогрупи з С-4)

До р-ну проміжної сполуки С-4 (1 екв.) у ЕЮН (4,5 мл/ммоль) додавали 1095 Ра/С (0,02 екв.), зволожений «50 906 води, та реакц. суміш гідрували при атмосферному тиску впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі.

Таблиця 20

Складний трет-бутиловий ефір 3-(З-аміно-1-метил-1 Н- А б-1-1 піразол-4-ілметил)-аміно|- вв-5-1 вв-13-1 КТ 0,49 (І) 296,16 піролідин-1-карбонової 18 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-((З-аміно-1-метил-1 Н- А б-1-2 піразол-4-ілметил)-аміно|- вв-5-1 вв-13-е |КТ 0,51 (ПІ) 310,13 піперидин-1-карбонової 1 кислоти

Складний трет-бутиловий в ефір 4-((З-аміно-1-метил-1 Н- б-1-3 піразол-4-ілметил)-аміно|- вв-14-1 вв-15-1 т 0,53 (ПІ) 324,19 азепан-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-К(4-аміно-1-метил-1 Н- с б-1-4 піразол-З-ілметил)-аміно|- б-4-1 КТ 0.48 (І) 310,28 піперидин-1-карбонової 4.5 кислоти

Синтез проміжних сполук формули С-2

До р-ну проміжної сполуки С-1 (1 екв.) у МеСсСМ (3,7 мл/ммоль) додавали СОЇ (від 1,2 до 2 екв.), та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Розчинник випарювали та залишок розподіляли між ДХМ та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мо9а5О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КУ, використовуючи суміш Нері/ЕфОАс, або розтирали у МесмМ та тверду речовину відфільтровували.

Таблиця 21 о Ів (хвил| | МС-дані час год. метод) МАНІ.

Складний трет-бутиловий ефір 3-(2-метил- б-оксо-2,4,6,7-тетрагідропіразолої3,4- КТ бе а|Іпіримідин-5-іл)-піролідин-1-карбонової Сл 0,5 0,73) р 827,98 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-(2-метил- б-оксо-2,4,6,7-тетрагідропіразолоїЗ3,4- КТ б-22 а|Іпіримідин-5-іл)-піперидин-1-карбонової 0-12 0,7 0,75) | 3614 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-(2-метил- б-оксо-2,4,6,7-тетрагідропіразолоїЗ3,4- КТ 0-23 а|Іпіримідин-5-іл)-азепан-1-карбонової С 18 0,77) | 550,24 кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-(2-метил-

Б-оксо-2,4,5,7-тетрагідропіразолої4,3- КТ 0-24 а|Іпіримідин-6-іл)-піперидин-1-карбонової б-14 0,5 0,75 ()) 336,38 кислоти

Синтез проміжних сполук формули С-3

До р-ну проміжної сполуки Її (1 екв.) у ДХМ (від 4 до 10 мл/ммоль) додавали ТФОК (від 1 до 1,6 мл/ммоль) при 0 "С, та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш охолоджували до 0 "С, гасили 32 95 водн. р-ном Маон доти, поки рН не досягне 12 - 13, та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі.

Таблиця 22

ТГСЇ | івіХвил| | МСО-дані 6-3 Назва Реагент Її час (РХ/МС т/2

Ігод.| метод) М-АА-НІ: 2-Метил-5-піролідин-З3-іл- 7-(2- Кт б-3-1 трифторметилбензил)-2,4,5,7- І-1 18 0,64 (ПІ) 380,17 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он 2-Метил-5-піперидин-4-іл-7-(2- Кт б-3-2 трифторметилбензил)-2,4,5,7- І-2 0.75 0,62 (ІІ) 394,08 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он І 5Б-Азепан-4-іл-2-метил-7-(2- Кт

Сб-3-3 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Іі-3 05 0,64 (ПІ) 408,22 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он І 2-Метил-б-піперидин-4-іл-4-(2- Кт

Сб-3-6 піперидин-4-іл-2,4,5,7- 4 0,67 (І) 366,28 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он

Синтез проміжних сполук формули С-4

Р-н альдегіду ВВ-4 (1 екв.) та аміну ВВ-15 (1,1 екв.) у МеОнН (4 мл/ммоль) перемішували впродовж 1,5 год. при КТ та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали МавВна (1.6 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили 1М водн. р-ном Маон та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Ма5Оа та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 23

Ів (хвилі .

Реагент | Реагент Мео-дані метод)

Складний трет-бутиловий ефір 4-(1-метил-4-нітро-1 Н- б-4-1 піразол-З-ілметил)-аміно|- вв-4-3 вв-15-2 0,5 0,61 (І) 340,39 піперидин-1-карбонової кислоти

Синтез проміжних сполук формули 0-1

До р-ну альдегіду ВВ-19 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (1,4 екв.) у ТГФ (10 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.) з наступним додаванням Мавн(оОдс)з (1,5 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном МансСоОз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мд5О: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеОН.

Таблиця 24 . Ів (хвилі|| МО-дані -19 метод) | МАНІ"

Складний метиловий ефір (4- (1-(2-фтор-б-метилфеніл)- 0-1-1 піперидин-4-іламіно|-метил)-2- | ВВ-19-1 вв-7-1 18 0,70(1)| 377,27 метилоксазол-5-іл)- карбамінової кислоти

Синтез проміжних сполук формули Е-1

Метод А (Мавн(огс)з / ТГФ)

До р-ну кетону ВВ-26 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (1 екв.) у ТГФ (8 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 20 хвил. при КТ. Порціями додавали Мавн(одс)з (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість Мавн(ОАс)з (1 екв.) при КТ. Суміш розподіляли між

ЕОАсС та насич. водн. р-ном МансСоО»з. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над

Метод В (Т(ОЇРг)« / Мавна)

Суспензію кетону ВВ-26 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (1,05 екв.) у ізопропоксиді титану(ІМ) (З екв.) перемішували при КТ впродовж 18 год. Реакц. суміш охолоджували до -10 "С та послідовно додавали ЕН (1 мл/ммоль), ТГФ (1 мл/ммоль) та Мавна» (3 екв.). Суміші давали досягнути КТ впродовж 1 год. та додатково перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили водою при 0 "С та фільтрували.

Фільтрат екстрагували за допомогою ЕїТОАс та об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Моа5О» та концентрували у вакуумі.

Метод С (Мавн» / ТЕЕ)

Р-н кетону ВВ-26 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (1,1 екв.) у ТЕЕ (2 мл/ммоль) перемішували впродовж 1 - 2,5 год. при КТ та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали Мавна (від 1,5 до 2 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 20 хвил. при 0 "С та впродовж заданого часу при

КТ (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили при 0 "С насич.

водн. р-ном МаНсСОз та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 25

Ів І(хвил| | МеО-дані д. метод) МАНІ:

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-(1-метил-4- А

Е1-1Ї нітро-ін-піразол-З-ілуєтилр 0972671 1ВВОС 444 0,77) 962,23 амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-

Б--2 0 |піперидин'ялі Тенітро-22188.26-2 вВв-7-1. |В 1014) 478и8 триметилсиланілетоксиметил)- 2 " " 2Н-піразол-3-іл|-етил)-амін

П1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-(4-нітро-1- С

Е-1-3 (тетрагідропіран-2-іл)-1Н- вв-26-4 | ВВ8-7-1 0,5 0,87 (І) 432,24 піразол-3-іл|-етил)-амін (2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл- с

Е-1-4 4-іл)-(1-(4-нітро-1- вв-26-4 |вВ8-7-2 25 0,80 (І) 445,23 (тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- " піразол-3-іл|-етил)-амін

П1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-(4-нітро-1- С

Е-1-5 (тетрагідропіран-2-іл)-1Н- вв-26-4 |вВ8-7-8 0 0,85 (І) 452,22 піразол-3-іл|-етил)-амін

П1-(2-Дифторметил-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-(1- С

Е-1-6 Ід-нітро-1-(тетрагідропіран-2- вв-26-4 | 88-7-7 0 0,86 (І) 468,25 іл)-1 Н-піразол-З3-іл|-етил)-амін

Синтез проміжних сполук формули Е-2

Метод А: Гідрування

До р-ну проміжної сполуки Е-1 (1 екв.) у ЕЮН (від 7 до 7,5 мл/ммоль) додавали 10 95 Ра/С (0,02 екв.), зволожений --50 95 води, та реакц. суміш гідрували при атмосферному тиску впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 5.

Метод В: Відновлення

До р-ну проміжної сполуки Е-1 (1 екв.) у МеОнН (9 мл/ммоль) додавали Сосі?» (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ та охолоджували до 0 "С. Порціями додавали Мавна (5 екв.) та суміш перемішували впродовж 15 хвил. при 0 "С (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили при 0"С водою та Меон випарювали. Залишок розподіляли між ЕІОАс та водою та водн. фазу додатково екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5» та концентрували у вакуумі.

Таблиця 26

Ів (хвил| | МС-дані г (год. метод) МАНІ (1-(4-Аміно-1-метил-1Н-піразол-3-іл)-етил|-

Е-2-1 (1-(2-фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- | Е-1-1 4 0,59 (І) 332,28 амін 11-(4-Аміно-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2Н-піразол-

ЕС здлретилгі-(2-фтор-6-метилфеніл)- 12 24. 0,920) ) 448,25 піперидин-4-іл|-амін 11-(4-Аміно-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н-

Е-2-3 піразол-З3-іл|-етил)-(1-(2-фтор-6- Е-1-3 Аг 0,71 (І) 402,09 метилфеніл)-піперидин-4-іл|-амін 11-(4-Аміно-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- піразол-З3-іл|-етил)-(2'-метокси-4-метил-

Е 240134 Бв-тетрагідро-2Н-И Збіпіридиніл-4-іл)- 71142 0,620) 415,32 амін 11-(4-Аміно-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н-

Е-2-5 піразол-З-іл|-етил)-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)- | Е-1-5 во,25 0,68 (І) 422,24 піперидин-4-іл|-амін 11-(4-Аміно-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н-

Е-2-6 піразол-З3-іл|-етил)-(1-(-2-дифторметил-6- Е-1-6 Аг 0,70 (І) 438,30 фторфеніл)-піперидин-4-іл|-амін

Синтез проміжних сполук формули Е-3

До р-ну проміжної сполуки Е-2 (1 екв.) у МеСМ (від 8,5 до 14,3 мл/ммоль) додавали СО (від 1,2 до 1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Розчинник випарювали та залишок розподіляли між ДХМ та водою або насич. водн. р-ном МансСоОз. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над М95О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш НерУггОАс.

Таблиця 50 о Ів (хвил| | МС-дані таГЕЕТ д. метод) МАНІ: 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- Кт

Е-3-1 2,7-диметил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-| Е-2-1 18 0,94 (І) 358,44 а|піримідин-5-он 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-метил-1-(2- КТ

Е-32 триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7- Е22 1,5 117 () 47419 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- Кт

Е-3-3 7-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-2,4,6,7- | Е-2-3 0 5 1,00 (1) 428,25 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он "

6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-7-метил-2- КТ за (тетрагідропіран-2-іл)-2,4.6,7- 24 ов о,ва (0) у 123 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он 6-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|- Кт

Синтез проміжних сполук формули Е-4

До р-ну аміну ВВ-28 (1 екв.) та альдегіду або кетону ВВ-12 (2 екв.) у ТГФ (2,6 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 18 год. при КТ. Порціями додавали Мавнах (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. ). Суміш розподіляли між ЕОАс та насич. водн. р-ном МанНСоОз. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 27

Ів (хвилі) Мео-дані -28 вв-12 метод) МАНІ 1-Метил-3-(2-

Б-4-1 трифторметилбензиламіно)- | ВВ-28-1 вв-12-4 2 0,90 (І) 281,20 1Н-піразол-4-карбонітрил

Синтез проміжних сполук формули Е-5

Метод А (Приєднання реактиву Гриньяра з використанням нітрилів Е-4)

До перемішуваного р-ну нітрилу Е-4 (1 екв.-) у ТГФ (б мл/ммоль) під аргоном при 0"С краплинами додавали ЗМ р-н КЕ"МоВг у ЕСО (6 екв.). Реакц. суміші давали досягнути КТ та перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості ЗМ р-ну Е"МоВг у ЕСО (2 екв.). Суміш охолоджували до 0 "с, гасили насич. водн. р-ном МНАСІ та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В (Реакція Хека з використанням бромідів Е-7 або Е-8)

Суміш броміду Е-7 або Е-8 (1 екв.), К»бОз (1,2 екв.), РА(ОАс)»2 (0,03 екв.) та 1,3- бісідифенілфосфіно)пропану (0,06 екв.) у суміші ДМФА (2,5 мл/ммоль) та НгО (0,6 мл/ммоль) продували Аг та краплинами додавали бутилвініловий ефір (5 екв.) при КТ. Реакц. суміш нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Після охолодження до КТ, додавали 1М водн. розчин НС (2 мл/ммоль) та суміш перемішували впродовж 1 год. при КТ. Суміш нейтралізували насич. водн. р-ном МанНсоз та екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним

Зо розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Таблиця 28

Е-5 Назва Е-4, Е-7 | або вініловий Га (РХ/МС т/2 або Е-8 ефір час І(год.|Ї| метод) МАНІ 1-П-Метил-3-(2- МемовВГг, у А

Б-5-1 рифторметилбензиламіно)-| Е-4-1 вигляді ЗМ р-ну | 80 0,91 (І) 298,22 1Н-піразол-4-іл|-етанон ЕБО З 1-П-«Тетрагідропіран-2-іл)- в

З-(2-трифтор- Бутилвініловий 572 метилбензиламіно)-1 Н- ев ефір ІВ 1,01) |) 368,24 піразол-4-іл|-етанон 1-І3-(2- в

Циклопропілбензиламіно)-1- Бутилвініловий 531 о метил-1Н-піразол-д-іл|- 27772000 ефір о 0,89) | 270,35 етанон 1-І3-(2-

Циклопропілбензиламіно)-1- Бутилвініловий

Е-5-4 (тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- Е-8-2 ефір во 1,00 (1) 340,24 піразол-4-іл|-етанон 1-11-Метил-3-((3- трифторметилпіридин-2- Бутилвініловий |В 100

Е555 плметил)-аміно|-1Н-піразол- 277700 |ефір 18 0,76) 299,22 4-ілу'етанон

Синтез проміжних сполук формули Е-6

Метод А

Суспензію кетону Е-5 або Е-10 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (від 1,1 до 1,2 екв.) у ізопропоксиді титану(ІМ) (від З до 5 екв.) перемішували при КТ впродовж 18 год. Реакц. суміш охолоджували до 0 "С та послідовно додавали ЕН (від 1 до 2,5 мл/ммоль), ТГФ (1 мл/ммоль) та МавВна (З екв.). Суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили водою при 0 "С та за необхідності фільтрували через набивку Целіту. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс та об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод В

До суміші кетону Е-5 або Е-10 (1 екв.) та аміну ВВ-7 (від 1,1 до 1,2 екв.) у ТГФ (3 мл/ммоль) додавали ізопропоксид титану(ІМ) (від З до 4,4 екв.) та р-н перемішували при КТ впродовж 18 год. Суміш охолоджували до 0 "С та послідовно додавали Меон (6 мл/ммоль) та Мавна (від 1,3 до 2 екв.). Після перемішування впродовж заданого часу при КТ (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), реакційну суміш гасили водою та 1М р-ном Маон та екстрагували за допомогою ЕОАс. За необхідності виконували фільтрування через набивку Целіту. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕІОАс, або за допомогою преп.

РХ-МС, використовуючи метод 5 або 8.

Таблиця 29

Ів І(хвил| | МС-дані

І метод) МАНІ. (1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-(1-метил-3-

Е-6-1 (2- Е-5-1 вв-7-1 1 0,89 (І) 490,28 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-41-11-

Е-6-2 (тетрагідро-піран-2-іл)-3-(2- Е-5-2 вв-7-1 А 18 0,96 (І) 560,38 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- трифторметилбензиламіно)-

Е-6-3 1Н-піразол-4-іл|-етилІ-(1-(2- | Е-10-1 вв-7-1 А 1 0,98 (І) 516,39 фтор-6б-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- трифторметилбензиламіно)-

Е-6-4 1Н-піразол-4-іл|-етилІ-(1-(2- | Е-10-1 вв-7-7 А0,5 0,93 (І) 552,33 дифторметил-б-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-амін

П1-(2-Дифторметил-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-11-

Е-6-5 П-метил-3-(2- Е-5-1 ВвВ-7-7 А0,5 0,92 (І) 526,38 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін 11-І3-(2-

Циклопропілбензиламіно)-1-

Е-6-6 метил-1Н-піразол-4-іл|-етил)- | Е-5-3 вв-7-1 В1 0,91 (І) 462,36 (1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-амін (1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-(1-метил-3-

Е-6-7 (2-трифтор- Е-5-1 вв-7-8 А0,5 0,89 (І) 510,26 метилбензиламіно)-1 Н- піразол-4-іл|-етил)-амін (1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-І3-(2-

Е-6-8 циклопропілбензиламіно)-1- | Е-5-3 вв-7-8 В18 0,91 (І) 482,08 метил-1 Н-піразол-4-іл|-етил)- амін 11-ІЗ3-(2-Циклопропіл- бензиламіно)-1-метил-1 Н-

Е-6-9 піразол-4-іл|-етил)-(1-(2- Е-5-3 вв-7-7 вО0,5 0,92 (І) 498,15 дифторметил-б-фтор-феніл)- піперидин-4-іл|-амін

11-І3-(2-

Циклопропілбензиламіно)-1-

П1-(2-Циклопропіл-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-11-

Е-6-12.. | П-метил-3-(2- Е-5-1 вв-7-9 вО0,5 0,93 (1) 516,24 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-41-11-

Е-6-13 | циклопропіл-3-(2- Е-10-1 вв-7-8 А 0,5 0,93 (1) 536,22 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- циклопропілбензиламіно)-1 Н-

Е-6-15 | циклопропіл-3-(2- Е-10-2 вв-7-8 вЗ 0,94 (І) 508,32 циклопропілбензиламіно)-1 Н- піразол-4-іл|-етил)-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-(2'-

Е-6-16 метокси-2-метил-3,4,5,6- Е-10-1 вв-7-2 А 0,5 0,91 (1) 529,18 тетрагідро-2Н- 1,3"біпіридиніл-4-іл)-амін (4-Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- в-6-17..|П,ЗТбіпіридиніл Яіл)ИИТСТеову вв-7-10.. | А 0,881) | 539,26 метил-3-(2- трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін

Е-6-18 | П1-«тетрагідропіран-2-іл)-3-(2- | Е-5-2 ВвВ-7-7 А 0,5 0,97 (1) 596,33 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-41-11- А

Е-6-19 )(тетрагідропіран-2-іл)-3-(2- Е-5-2 вв-7-8 4 0,98 (1) 580,31 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін

(4-Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-41-11-

Е-6-20 (тетрагідропіран-2-іл)-3-(2- Е-5-2 ввВ-7-10 А0,5 0,98 (І) 609,09 трифторметил-бензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-11-метил-3- в

Е-6-21 | К(З-трифторметилпіридин-2- | Е-5-5 вв-7-1 05 0,83 (І) 491,26 ілметил)-аміно|-1 Н-піразол-4- " іл)етил)-амін (2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

П1,Збіпіридиніл-4-іл)-(1-71- в

Е-6-22 | метил-3-((3- Е-5-5 вв-7-2 05 0,77 (І) 504,26 трифторметилпіридин-2- " ілметил)-аміно|-1 Н-піразол-4- іл)етил)-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-(42- в

Е-6-23 дифторметил-2'-метокси- Е-10-1 вв-7-10 4 0,92 (І) 565,27 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін (1-(2-Бром-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-41-11- в

Е-6-24 | циклопропіл-3-(2- Е-10-1 ВВ-7-11 15 0,93 (І) 580,20 трифторметилбензиламіно)- " 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (2'-Метокси-4-трифторметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-41-11- А

Е-6-25 метил-3-(2- Е-5-1 вв-7-12 15 0,93 (І) 557,32 трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін

П1419-(2-

Циклопропілбензиламіно)- 1- метил-1 Н-піразол-4-іл|-етил)- в

Е-6-26 (2'-метокси-4-метил-3,4,5,6- Е-5-3 вв-7-2 15 0,86 (І) 475,31 тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін

П1419-(2-

Циклопропілбензиламіно)- 1- метил-1Н-піразол-4-іл|-етил)- в

Е-6-27 (4"-дифторметил-2'-метокси- Е-5-3 вв-7-10 15 0,91 (І) 511,31 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін 11-І3-(2-

Циклопропілбензиламіно)-1- (тетрагідро-піран-2-іл)-1 Н- в

Е-6-28 |піразол-4-іл|-етил)-(4-дифтор-| Е-5-4 вв-7-10 1 0,98 (І) 581,38 метил-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін

(1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-І3-(2- в

Е-6-29 | циклопропілбензиламіно)-1- | Е-5-4 вв-7-8 4 0,98 (І) 552,36 (тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- піразол-4-іл|-етил)-амін 11-І3-(2-

Циклопропілбензиламіно)-1- метил-1 Н-піразол-4-іл|-етил)-

Е-6-30 (2'-метокси-4-трифтор-метил- Е-5-3 вв-7-12 А1 0,91 (І) 529,14 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін (4-Хлор-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н- в-в-31.|0,ЗТбіпіридиніл я іл) Тео вв-7-13 |А0Б 0087) | 53 метил-3-(2- трифторметилбензиламіно)- 1Н-піразол-4-іл|-етил)-амін (4-Хлор-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-/1-(3-(2- А

Е-6-32 циклопропілбензиламіно)-1- 53 ВВ-773 0,5 0,87 (1) 495,26 метил-1 Н-піразол-4-іл|-етил)- амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- циклопропілбензиламіно)-1 Н- піразол-4-іл|-етил)-(2- в

Е-6-33 метокси-4-метил-3,4,5,6- Е-10-2 вв-7-2 0,5 0,90 (І) 501,37 тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін 11-П1-Циклопропіл-3-(2- циклопропілбензиламіно)-1 Н- піразол-4-іл|-етил)-(2- в

Е-6-34 дифторметил-2'-метокси- Е-10-2 вв-7-10 0,5 0,95 (І) 537,38 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3Дбіпіридиніл-4-іл)-амін (1-(2-Бром-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-(1-І3-(2- в

Е-6-35 | циклопропілбензиламіно)-1- | Е-5-3 ВВ-7-11 4 0,93 (І) 526,28 метил-1 Н-піразол-4-іл|-етил)- амін

Синтез проміжних сполук формули Е-7

Метод А

Р-н аміну ВВ-34 (1 екв.) та альдегіду або кетону ВВ-12 (від 1,05 до 1,1 екв.) у МеОН (від 2 до 4 мл/ммоль) перемішували впродовж 1 год. при КТ. Порціями додавали Мавнає (від 1,6 до 2 екв.) при 0 "С, та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Реакційну суміш гасили Н2гО при 0сС та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою

КХ, використовуючи ЕЮАсС/МмМеон.

Метод В

Р-н аміну ВВ-34 (1 екв.), альдегіду або кетону ВВ-12 (1,1 екв.) та АСОН (1,1 екв.) у МеОН (1,5 мл/ммоль) перемішували під Аг впродовж 1 год. при КТ. Додавали діоксид-дихлорид молібдену(Ммі) (0,05 екв.) у МеОнН (1,5 мл/ммоль) при КТ з наступним додаванням фенілсилану (1,5 екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та гасили насич. р-ном МансСоОз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ та об'єднані орг. фази сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи Е(ФАс/мМеон.

Таблиця 30 . Метод ів (Хвилі Мео-дані

Е-7 Назва Реагент ВВ) Реагент) трос | (РХ/МС о т/г 34 вв-12 час (год.| метод) М-АА-НІ: (4-Бром-1Н-піразол-3-іл)- А

Е-7-1 (д-трифторметил-бензил)- | ВВ-34-1 вв-12-4 0 0,91 (І) 320,02 амін 1,5 (4-Бром-1-метил-1Н- А

Е-7-2 піразол-З-іл)-(2- вв-34-2 вв-12-5 КТ 0,97 (І) 305,85 циклопропілбензил)-амін 2,5 (4-Бром-1Н-піразол-3-іл)- А

Е-7-3 (2-циклопропіл-бензил)- вв-34-1 вв-12-5 КТ 0,89 (І) 292,18 амін 1 (4-Бром-1-метил-1Н- в піразол-З-іл)(3- вв-34-2 |вв-12-1. |Кт 0,870) 335,08

Е-74 трифторметилпіридин-2- й Шк 18 "87 (1) 9, ілметил)-амін

Синтез проміжних сполук формули Е-8

До суспензії або розчину проміжної сполуки Е-7 (1 екв.) у ДХМ (від 2 до 4 мл/ммоль) додавали Т5ОН (0,1 екв.) та 3,4-дигідро-2Н-піран (1,3 екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та гасили насич. водн. р-ном МансСоз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, орг. фазу промивали насич. водн. р-ном МанНсСОз та соляним розчином, сушили над Ма5О»х4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 31

ТЕС ів(хвилі)| | МО-дані

Е-8 Назва Реагент Е-7| час (РХ/МС т/2

Їгод.|| метод) М-АА-НІ: до І4-Бром-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- - 50 в піразол-З3-іл|-(2-трифторметилбензил)-амін 7 20 1,08 ()) 404,09 до І4-Бром-1-(тетрагідропіран-2-іл)-1 Н- - 45

Е-8-2 піразол-З3-іл|-(2-циклопропілбензил)-амін Е-7-3 18 1,06 ()) 37617

Синтез проміжних сполук формули Е-9

До р-ну ТНР-захищеної проміжної сполуки Е-5 (1 екв.) у ДХМ (2 мл/ммоль) краплинами додавали ТФОК (1,5 мл/ммоль). Р-н перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С 1М водн. р-ном Маон до рН 10- 11 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мод5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 32 тес Ів (хвилі) Мео-дані

Е-9 Назва Реагент Е-5 час год. (РХ/МС т/2 д. метод) МАНІ ав. 1-(3--2-Трифторметилбензил- в КТ 9 аміно)-1Н-піразол-4-іл|-етанон 52 1 0,82 (І) 284,16 а. 1-(3-(-2-Циклопропілбензил-аміно)- | с г. Кт 9-2 1Н-піразол-4-іл|-етанон 54 72 0,82 (І) 256,33

Синтез проміжних сполук формули Е-10

Суміш проміжних сполук Е-9 (1 екв.), сполук бору ВВ-10 (2 екв.), Маг6СОз (2 екв.), 2,2- біпіридилу (1 екв.) та Сщ(ОАс)2 (1 екв.) у толуолі (від 10 до 12 мл/ммоль) продували Ме та нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розподіляли між ЕТОАс або ДХМ та насич. водн. р-ном

Мансоз та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5ЗОх4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Таблиця 33

Т ГЕС) (їв (Хвилі | МО-дані

Ігод.|| метод) | ЇМ-ААНІ- 1-1-Циклопропіл-3-(2- . . : кислота 2,5 1Н-піразол-4-іл|-етанон 1-1-Циклопропіл-3-(2- . 1Н-піразол-4-іл|-етанон

Синтез сполук формули Їа

Метод АТ (Алкілування А-3 або Е-3: Ман/ТГФ)

До р-ну проміжної сполуки А-3 або Е-3 (1 екв.) у суміші безв. ТГФ (від З до 7,3 мл/ммоль) та безв. ДМФА (від 0 до 0,7 мл/ммоль) додавали Ман (від 1,5 до 10 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) при 0 "С. Суспензію перемішували впродовж 10 хвил. та додавали галогенід ВВ-9 (від 1,1 до 1,5 екв.) при 0"С. Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу під можливим мікрохвильовим опроміненням (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість Ман (0.5 екв., у вигляді 60 9о дисперсії у мінеральному маслі) та/або галогеніду ВВ-9 (0.5 екв.). Суміш гасили водою або насич. водн. р- ном МансСоОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕтОАс, або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 1, 2 або 5.

Метод А2 (Алкілування А-3 або Е-3 з використанням Ман/ТГФф з наступним омиленням)

Подібний до методу АТ, з тією відмінністю, що реакц. суміш гасили 2М водн. р-ном Масон та перемішували ВН при КТ перед екстрагуванням за допомогою ЕІЮАсС.

Метод В (Реакція Міцунобу з А-3 або Е-3)

До р-ну або суспензії проміжної сполуки А-3 або Е-3 (1 екв.) та спирту ВВ-9 (від 1,1 до 6 екв.) у толуолі (від 3,4 до 24 мл/ммоль) додавали 1М р-н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (від 1,1 до 2 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, послідовно додавали надлишкові

Зо кількості 1М р-ну (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (0,2 екв.) під аргоном.

Реакційну суміш гасили водою або насич. водн. р-ном Мансоз та екстрагували за допомогою

ЕТАс або ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Ма5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Нер/угАс або ДХМ/Меон. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 2, 3, 4 або 5.

Метод С (Циклізація В-3)

До суспензії проміжної сполуки В-3 (1 екв.) у МеСМ (від 5,1 до 11,2 мл/ммоль) додавали СОЇ (від 5 до 7 екв.), та реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Розчинник випарювали та залишок розподіляли між ЕІЮАс та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над МадЗО4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/Е(Ас/меон.

Метод О (Алкілування А-3: КеСОз/ДМФА)

До перемішуваного р-ну проміжної сполуки А-3 (1 екв.) у ДМФА (від 3,9 до 4,7 мл/ммоль) додавали КоСОз (від 1,5 до З екв.) з наступним додаванням підходящого галогеніду ВВ-9 (від 1,3 до 1,5 екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості галогеніду ВВ-9 (1 екв.) при КТ. Суміш розподіляли між Е(Ас та НгО. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс та/(або ДХМ/МеЕеОН.

Метод Е (Циклізація Е-6)

До суспензії діаміну Е-6 (1 екв.) у МеСсМ (або ДХМ, відповідно) (від 8 до 12,7 мл/ммоль) додавали ОС (або СОТ, відповідно) (від 1,2 до 1,3 екв.) та необов'язково ЕБМ (З екв.) при КТ.

Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕЇОАс або ДХМ та 1М р-ном Маон або насич. р-ном Мансоз. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

НеруЕгюАс, або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 4, 5, 8 або 10.

Таблиця 34 реагент Ів (хвилі | МО-дані

Назва - В-3,| Реагент | Метод Т ГСІ (РУ/МС т/? -3 або вв-9 час Ггод.| і

Е-6 метод) | (М--НІ 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)- 1-(2- А

Іа--А| триметилсиланілетоксиметил)- |А-3-14А ввВ-9-1 КТ 1,30 (1) 618,26 1,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- 66 а|піримідин-5-он (Приклад 1) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)-2-(2- А

Іа-18| триметилсиланілетоксиметил)- |А-3-18 ввВ-9-1 КТ 1,29 (1) 618,28 2,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- 2 а|піримідин-5-он (Приклад 195) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- ді трифторметилбензил)-2-(2- іа-2 триметилсиланілетоксиметил)- 732 ВВ 9 в. 1,91) | 618,38 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 5) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(3- ді іа-3 | рифторметилпіразин-2- А-3-3 )8вВ-9-2. |КТ 1,00 (1) | 504,17 ілметил)-2,4,6,7- 18 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 11) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(4- в

Іа-4 | рифторметилпіридин-3- А-3-3 |ВВ-9-3.. |110 1,04 (1) | 503,19 ілметил)-2,4,6,7- З тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 12) 1-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-3-(2- ді (д-5 | Грифторметилбензил)-7(2- д-3-4. |ВвВв-9-1. |КТ 1121) | в18и7 триметилсиланілетоксиметил)- 18 1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он (Приклад 13)

6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(3- в трифторметилпіридин-2- А-3-3 вв-9-4.. |410 1,01 (1). | 503,16 ілметил)-2,4,6,7- 18 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 15) 7-(2-Диклопропоксибензил)-5-(1- (2-фтор-6-метилфеніл)- А

Іа-11 | трифторметилбензил)-2-метил- |В-3-3 80 1,06 (1) | 520,07 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- 72 а|піримідин-6-он (Приклад 61)

З-Бензил-6-|(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4-(2- р

Іа-12| трифторметилбензил)-3,4,6,7- А-3-7 вв-9-1 45 та 80 1,10(1) | 579,16 тетрагідро-(1,2,З)Ігриазолої4,5- 18 та 5 а|піримідин-5-он 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2- в

Іа-14| трифторметилбензил)-6,7- А-3-9 вв-9-6 110 1,121) | 519,04 дигідро-4Н-тіазоло!|5,4- 0,5 а|піримідин-5-он (Приклад 90)

6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(3- в трифторметилпіридин-2-

Іа-15 ілметил)-2,4,6,7-тетрагідро- А-3-10 вв-9-4 во 1,171) | 504,17

П1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-5- он (Приклад 128) 5-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,З"|Ібіпіридиніл-4- А іл)-2-метил-7-(3- мікрохвильове

Іа-16| трифторметилпіридин-2- А-3-11 ВВ-9-7 опромінення 1,013) | 516,14 ілметил)-2,4,5,7- 100 тетрагідропіразоло!ї3,4- 0,75 а|піримідин-6-он (Приклад 138) 6-(2'-Метокси-4'-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,З"|Ібіпіридиніл-4-

Іа-17 | /п)-2-метил-4-(2-трифторметил. |д312 |ВВ-9-6 по 117) | 516,02 а: бензил)-2,4,6,7-тетрагідро- п Ба 4 17 (0) '

П1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-5- он (Приклад 145) 6-(2'-Метокси-4'-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,З"|Ібіпіридиніл-4- іл)у-г-метил-4-(3- в

Іа-18| трифторметилпіридин-2- А-3-12 вв-9-4 110 1,074) | 517,11 ілметил)-2,4,6,7-тетрагідро- 18

П1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-5- он (Приклад 146) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(3- р трифторметилпіридин-2- 140

Іа-19| ілметил)-2-(2-триметил- А-3-2 ВвВ-9-7 А 1,261) | 619,39 силанілетоксиметил)-2,4,5,7- мікрохвильове тетрагідропіразоло!ї3,4- опромінення а|піримідин-6-он 5-(2'-Метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,З"|Ібіпіридиніл-4- іл)-7-(2д-трифторметилбензил)-2- А

Іа-201) (2- А-3-13 вв-9-1 КТ 1,27() | 631,22 триметилсиланілетоксиметилу)- 18 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 196) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- трифторметилпіридин-2- А

Іа-21 | ілметил)-2-(2-триметил- А-3-18 ВвВ-9-7 КТ 1,241) | 619,25 силанілетоксиметил)-2,4,6,7- 18 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 199) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл)|-2,7-диметил-4-(2- А

Іа-22| трифторметилбензил)-2,4,6,7- Е-3-1 ввВ-9-1 КТ 1,22 (1) 516,07 тетрагідро-піразоло|4,3- З а|піримідин-5-он

7-(2-Бром-6-трифтор- метилбензил)-5-(1-(2-фтор-6-

І(а-23| Метилфеніл)-піперидин-4-ілІ 2027 д.3-2. | ВВ-9-8 Кт 1,351) | 696,27 ате9І тгриметилсиланілетоксиметил)- М п 18 "35 (І) ' 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- а|піримідин-6-он 6-(2'-Метокси-4'-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,З"|Ібіпіридиніл-4- іл)-4-(д-трифторметилбензил)-1- А

Іа-241| (2- А-3-14 вв-9-1 КТ 1,251) | 631,40 триметилсиланілетоксиметилу)- 18 1,4,6,7-тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 216) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-4- метилпіперидин-4-іл|-2-метил-7- А

Іа-25| (д-трифторметил-бензил)- А-3-15 вв-9-1 КТ 1,20) | 516,26 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- 24 а|піримідин-6-он (Приклад 217) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- Е

Іа-27| трифторметилбензил)-2,4,5,7- А-3-16 ввВ-9-1 КТ 1,22 (1) 516,17 тетрагідропіразоло!ї3,4- 5 а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)-піперидин- в

Іа-281| 4-іл|-2-метил-2,4,5,7-тетрагідро- | А-3-5 вв-9-9 110 1,191) | 474,23 піразоло|3,4-4|піримідин-6-он 1 (Приклад 228) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- трифторметилпіридин-2- А

Іа-29| ілметил)-1-(2- А-3-1А Вв-9-7 КТ 124) | 619,22 триметилсиланілетоксиметилу)- 48 1,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 230) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- А

Іа-30| ізопропілбензил)-2-метил-2,4,5,7-| А-3-5 вв-9-10 |КТ 122) | 476,21 тетрагідро-піразоло|3,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 231) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- А

Іа-31| трифторметоксибензил)-2,4,5,7- | А-3-5 ВВ-9-11 ІКТ 1,20 (І) 518,19 тетрагідро-піразоло|3,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 232)

7-(2-Хлорбензил)-5-(И1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- А

Іа-32| метил-2,4,5,7-тетрагідро- А-3-5 вв-9-12 |КТ 1,17) | 468,13 піразоло|3,4-4|піримідин-6-он 18 (Приклад 233) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-3- метилпіролідин-3-іл|-2-метил-7- А1

Іа-33| (д-трифторметил-бензил)- А-3-17 вв-9-1 КТ 1,155) | 502,16 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- 18 а|піримідин-6-он 7-(2,4-Дифтор-6- ізопропоксибензил)-5-(1-(2-фтор-

І(а-35 Трифторметилбензил)-1-(2- Е-3-2.. |ВВ-9-1 Кт 1,81) | 6327119 аг9з! триметилсиланілетоксиметил)- п п 18 "31 () ' 1,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- аІпіримідин-5-он (Приклад 237 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- в

Іа-36| Метил-4-трифторметилтіазол-б- | д. 3.5 00 8В-9-14. |110 116) | 523,16 ілметил)-2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 240) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-3-іл|-2-метил-7-(2- А

Іа-37 | трифторметилбензил)-2,4,5,7- А-3-18 вв-9-1 КТ 1,171) | 502,18 тетрагідропіразоло!ї3,4- 18 а|піримідин-6-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-11-(2- в

Іа-38| трифторметилфеніл)-етилі|- А-3-5 ВВ-9-15 (|110 121) | 516,21 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- 1 а|піримідин-6-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Аг

Іа-39| гідроксибензил)-2-метил-2,4,5,7- | А-3-5 вВ-9-16 ІКТ 1,15 (І) 449,95 тетрагідро-піразоло|3,4- 5 а|піримідин-6-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(4- в

Іа-40| Зопропілпіримідин-5-ілметил)2: | дз 0 8В-9-17. |) 110 119) | 478,22 метил-2,4,5,7- 55 тетрагідропіразоло!ї3,4- " а|піримідин-6-он (Приклад 249) 7-(2-Етоксибензил)-5-11-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-2- в

Іа-41 | метил-2,4,5,7-тетрагідро- А-3-5 вв-9-18 /|110 1,16) | 478,19 піразоло|3,4-4|піримідин-6-он 1 (Приклад 252)

4-(2-Диклопропілбензил)-6-Г11-(2- фтор-6-метилфеніл)-піперидин- в

Іа-42 | 4-іл|-2-метил-2,4,6,7-тетрагідро- | А-3-3 вв-9-9 110 1,20 (І) | 474,20 піразоло|4,3-4|піримідин-5-он 1 (Приклад 259) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- А

Іа-43| ізопропілбензил)-2-метил-2,4,6,7-| А-3-3 вв-9-10 |КТ 1,22) | 476,20 тетрагідро-піразоло|4,3- 18 а|піримідин-5-он (Приклад 260) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-11-(2- в

Іа-44| трифторметилфеніл)-етилі|- А-3-3 ВВ-9-15 (|110 1,184) | 516,21 2,4,6,7-тетрагідропіразолої4,3- 2 а|піримідин-5-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- азетидин-3-іл|-2-метил-7-(2- в

Іа-45| трифторметилбензил)-2,4,5,7- А-3-19 вв-9-6 100 1,17 (М) | 474,01 тетрагідропіразоло!ї3,4- 1 а|піримідин-6-он (Приклад 264) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(4- в ізопропоксипіридазин-3-ілметил)-

Іа-46 2-метил-2,4,5,7- А-3-5 вв-9-19 ІВ 0,89 (І) | 494,21 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 267) 4-(2-Диклопропілбензил)-6-Г11-(2- фтор-6-метилфеніл)-піперидин- 4-іл|-7-метил-2-(тетрагідропіран- в

Іа-47 | 2-іл)-2,4,6,7- Е-3-3 вв-9-9 110 1,22) | 558,34 тетрагідропіразоло!ї4,3- 3,5 а|піримідин-5-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 268 4-(2-Циклопропілбензил)-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4- в

Іа-51| трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-2 1,5 1,25 (І) 586,40 тетрагідропіразоло!ї3,4- -50 а|піримідин-6-он (суміш 0,25 діастереоізомерів) (Приклад 313)

6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4- іл)-7-метил-2-(тетрагідропіран-2- в

Іа-54| трифторметилбензил)-2,4,6,7- Е-3-3 ввВ-9-1 КТ 1,21 (І) 586,35 тетрагідропіразоло!ї4,3- 18 а|піримідин-5-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 294) 2-Циклопропіл-5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4- Е метил-7-(2-

Іа-55 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-3 Ко 1,24() ) 542,28 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 2-Циклопропіл-5-|1-(2- дифторметил-б-фторфеніл)- Е піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-

Іа-56 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-4 Кт 1,24(9) 57815 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(1-(2-Дифторметил-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4- Е диметил-7-(2- іа-57 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-5 ка 1,22() ) 552,30 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)-піперидин- Е

Іа-58| 4-іл|-2,4-диметил-2,4,5,7- Е-6-6 КТ 1,22 (І) | 488,34 тетрагідро-піразоло|3,4- 20 а|піримідин-6-он 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2- Е

Іа-59| трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-7 КТ 1,23 (І) 536,23 тетрагідро-піразоло|3,4- 20 а|піримідин-6-он 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- циклопропілбензил)-2,4- Е-6-8 ст 120 5ОВ.32 диметил-2,4,5,7- т 5 20 (1) ' тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-11-(2- дифторметил-б-фторфеніл)- Е

Іа-61| піперидин-4-іл|-2,4-диметил- Е-6-9 КТ 1,18 (1) 524,31 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- 4 а|піримідин-6-он

7-(2-Диклопропілбензил)-5-11-(2- циклопропіл-6-фторфеніл)- Е

Іа-62| піперидин-4-іл|-2,4-диметил- Е-6-10 КТ 1,22 (1) 514,05 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- З а|піримідин-6-он 6-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-4-(2- А

Іа-63| трифторметилбензил)-2,4,6,7- Е-3-5 ввВ-9-1 КТ 1,25 (І) 606,32 тетрагідропіразоло!ї4,3- 18 а|піримідин-5-он (суміш діастереоізомерів) 6-(1-(-2-Дифторметил-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-7- метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-4- А

Іа-64| (д-трифторметил-бензил)- Е-3-6 вв-9-1 КТ 124() | 622,34 2,4,6,7-тетрагідро-піразолої4,3- 18 а|піримідин-5-он (суміш діастереоізомерів) 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4-

Іа-65|/1)-2,-диметил- 7-(2- Е-6-11 Кт 113() | 529713 ато трифторметилбензил)-2,4,5,7- п 18 13 () ' тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(1-(2-Циклопропіл-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2,4- Е диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-712 в 1,22() ) 542,33 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-диклопропіл-4- Е метил-7-(2- іа-67 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6713 ка 1,26) ) 562,05 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 2-Циклопропіл- 7-(2- циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор- Е

Іа-68| б-метилфеніл)-піперидин-4-іл|-4- | Е-6-14 КТ 1,23) | 514,16 метил-2,4,5,7-тетрагідро- 18 піразоло|3,4-4|піримідин-6-он 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-циклопропіл- 7- Е (2-циклопропілбензил)-4-метил- | Е-6-15 КТ 1,241) | 534,32 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- 18 а|піримідин-6-он

2-Циклопропіл-5-(2'-метокси-4"- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- Е

І1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7- іа-70 (2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-16 ка 116) ) 555,35 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(4-Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- Е

Іа-71| диметил-7-(2- Е-6-17 КТ 1,21 (1) | 565,26 трифторметилбензил)-2,4,5,7- 16 тетрагідропіразоло!3,4- а|піримідин-6-он 5-(1-(2-Дифторметил-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл/|-4- метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-7- Е

Іа-72| (д-трифторметил-бензил)- Е-6-18 КТ 1,25) | 622,35 2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- 18 а|піримідин-6-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 341) 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-4-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-7-(2- Е

Іа-73| трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-19 КТ 1,27 (І) | 606,26 тетрагідропіразоло!ї3,4- 72 а|піримідин-6-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 342) 5-(4-Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2-

Іа-74| етрагідропіран-2-іл)-7-(2- Е-6-20 Кт 126) | 635,34 апт трифторметил-бензил)-2,4,5,7- 7 72 26 (1) ' тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 343 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(3- Е трифторметилпіридин-2-

Іа-75 ілметил)-2,4,5,7- Е-6-21 Ко 1120) | 517,27 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3біпіридиніл-4- іл)-2,4-диметил-7-(3- Е

Іа-76| трифторметилпіридин-2- Е-6-22 КТ 1,011) | 53012 ілметил)-2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он

2-Циклопропіл-5-(4- дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4- Е

Іа-77 | іл)-4-метил-7-(2--рифторметил- | Е-6-23 КТ 1,23 (1) | 591,28 бензил)-2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-1-(2-Бром-6б-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-диклопропіл-4- Е метил-7-(2- іа-78 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Е-6-24 ка 1,260) ) 606,19 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(2'-Метокси-4-трифторметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- Е

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-

Іа-79 диметил-7-(2-трифторметил- Е-6-25 Ко 1,24 (І) | 583,25 бензил)-2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- Е тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4-

Іа-80 іл)-2,4-диметил-2,4,5,7- Е-6-26 ко 1,115) | 501,29 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(4"- дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6- Е тетрагідро-2Н-И,3біпіридиніл-4-

Іа-81 іл)-2,А-диметил-2,4,5,7- Е-6-27 о 119) | 537,25 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(4"- дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4- Е

Іа-83| (тетрагідропіран-2-іл)-2,4,5,7- Е-6-29 КТ 1251) | 578,16 тетрагідро-піразоло|3,4- 18 а|піримідин-6-он (суміш діастереоізомерів) (Приклад 365) 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4-трифторметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- Е

Іа-84| П1,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4- Е-6-30 КТ 1,23) | 555,33 диметил-2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он

5-(2-Хлор-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4-

Іа-85 | /1)-2,-диметил- 7-(2- Е-6-31 Кт 119() | 549,26 аг! трифторметилбензил)-2,4,5,7- 7 18 "19 () ' тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 5-(2-Хлор-2'-метокси-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4- Е іл)-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-

Іа-86 диметил-2,4,5,7- Е-6-32 Ка 1,191) | 521,29 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он 2-Циклопропіл- 7-(2- циклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- Е

Іа-89 ' Е-6-35 КТ 1,22) | 552,28 диметил-2,4,5,7- 15 тетрагідропіразоло!ї3,4- " а|піримідин-6-он

Синтез сполук формули Б та Іс

Метод А (Повне відщеплення ЗЕМ)

Стадія А (Обробка за допомогою ТФОК):

До р-ну 5БЕМ-захищеної проміжної сполуки Іа (1 екв.) у ДХМ (від 2 до 4 мл/ммоль) краплинами додавали ТФОК (від 4 до б мл/ммоль). Р-н перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С 32 95-ним або 1М водн. р-ном Маон до рн 7-8 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі.

Стадія В (Додаткова обробка):

Сирий продукт розчиняли у ТГФ (від 5 до 10 мл/ммоль) та обробляли етилендіаміном (3 екв.) впродовж від 30 хвил. до 1 год. при 60 "С. Реакц. суміш розподіляли між ДХМ та водою та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В (Часткове відщеплення 5ЕМ за допомогою О-алкілування)

Стадія А (Обробка за допомогою ТФОК):

До р-ну БЕМ-захищеної проміжної сполуки Іа (1 екв.) у ДХМ (2 мл/ммоль) краплинами додавали ТФОК (4 мл/ммоль). Р-н перемішували при КТ впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С 32 95-ним водн. р-ном Маон до рН 7-8 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Мд5Ох4 та концентрували у вакуумі.

Стадія В (Обробка спиртом):

Сирий продукт розчиняли у ЕН або Меон (5 мл/ммоль) та обробляли 4М р-ном НСІ у діоксані (5 мл/ммоль) впродовж 30 хвил. при 70 "С. Реакц. суміш підлужували 1М водн. р-ном

Маон до рнН 8-9 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод С (Відщеплення Вп)

До р-ну Вп-захищеної проміжної сполуки Іа (1 екв.) у ЕЮН (9,8 мл/ммоль) додавали форміат амонію (4 екв.). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали 10 95

Ра/С (0.1 екв.), зволожений «-50 95 води, та колбу вакуумували та знову наповнювали воднем.

Реакц. суміш гідрували при атмосферному тиску при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості форміату амонію (4 екв.) та/або 95 Ра/С (0,1 екв.), зволоженого -«-50 95 води. Реакц. суміш фільтрували через набивку Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою КХ, 10 використовуючи суміш Нері/ЕАс.

Метод 0 (Відщеплення ТНР)

До р-ну ТНР-захищеної проміжної сполуки Іа (1 екв.) у ДХМ (від 4 до 5 мл/ммоль) краплинами додавали ТФОК (від 2 до 4 мл/ммоль). Р-н перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С 1М водн. р- ном Маон до рН 10-11 та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕІОАс, або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 2, 5 або 11.

Таблиця 35

Метод Т | ів (Хвилі Мео-дані а часгод.|| метод) М-А-НІ: 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-А-(2-трифтор-метилбензил)-1,4,6,7- тетрагідро-піразоло|4,3-4|піримідин-5-он або 6-(11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- Іа-ї/АабоА КТ о піперидин-4-іл|-4-(2-трифтор- ІдяВв 2 11549) «88,22 метилбензил)-2,4,6,7-тетрагідро- піразоло|4,3-4|піримідин-5-он (Приклад 2) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- АКТ

Іо-2 тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он іа-2 2,5 1,14 (9 488,24 (Приклад 6) 2-Етоксиметил-5-|1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-(2- В'(ЕЮОН)

Іс-1 трифторметилбензил)-2,4,5,7- Іа-2 КТ 1,08 (11) 546,02 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он 1 (Приклад 7) 1-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- соді А)

Б-он

Б-он (Приклад 76)

5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- А іл|-7-(з-трифторметилпіридин-2-ілметилу)- Іа-ї Кт 104 489 22

Ір-5 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-«Я|піримідин- ал9 07 ,04 (1) 89, б-он (Приклад 193) ' 5-(2'і-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П1,3"|біпіридиніл-4-іл)- 7-(2- А трифторметилбензил)-2,4,5,7- Іа-20 КТ 1,03 (1) 501,24 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он 1

Приклад 197 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- А іл|-4--(з3-трифторметилпіридин-2-ілметилу)- Іа-2ч Кт 1.04 (І 489 22

Ір-7 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-Я|Іпіримідин- а: 2 ,04 (1) ' 5-он (Приклад 204) 7-(2-Бром-б-трифторметилбензил)-5-|1-(2- А фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4-іл|- Іа-23 Кт 4116 (1 вв 11 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-«Я|піримідин- а: 0 5 16 (1) 966, б-он (Приклад 211) ' 6-(2'і-Метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П1,3"|біпіридиніл-4-іл)-4-(2- А трифторметилбензил)-2,4,6,7- Іа-24 КТ 1,03 (1) 501,22 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он 2 (Приклад 218) 2-Метоксиметил-5-(2'-метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/П1,3|біпіридиніл-4- в'(меон)

Іс-92 іл)-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- Іа-20 КТ 1,21 (ІМ) 544,80 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он 1 (Приклад 227) 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- А іл|-7-метил-4-(2-трифторметилбензил)- Іа-3 Кт 4116 (1 02 18 6-10 2,4,8,7-тетрагідропіразоло|4,3-а|піримідин-| У" 9 4 "16 ()) зог, 5-он 4-(2-ЦДиклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4"- р . метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- . 1113 біпіридиніл-4-іл)-7-метил-2,4,6,7- ав КТ 1,02(9 ) 48725 - . - , 20 тетрагідро-піразоло|4,3-4|піримідин-5-он 4-(2-Циклопропілбензил)-6-11-(2-фтор-6- р . метилфеніл)-піперидин-4-іл|-7-метил- . р-12 2,4,6,7-тетрагідро-піразоло|4,3- Іа-47 Бо 1,19 () 474,29 а|Іпіримідин-5-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)-піперидин-4- р . іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)- . 6-13 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин- Та-ої Бо 1,14 (ї) 202,33 б-он 6-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро- р . 2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4-(2- . о-14 трифторметил-бензил)-2,4,6,7-тетрагідро- іа-53 в 1,03 () 515,31 піразоло|4,3-4|піримідин-5-он 6-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|- р

Ів-15 7-метил-4-(2--рифторметилбензил)- Іа-63 Кт 117 (0 522 19 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин- 15 " " 5-он ' 6-1-(2-Дифторметил-б-фторфеніл)- р . піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- . о-16 трифторметилбензил)-2,4,6,7- іа-б4 Ко 1,16 (9 538,21 тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он "

ІЬ-18 4-метил-7-(2--рифторметилбензил)- Іа-73 Кт 4116 (1 522 17 . 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-«Я|піримідин- а: 18 16 (1) ' б-он 5-(4-Дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6- р тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл-4-іл)-4- р метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- іа-74 ка 1,14 (9 551,23 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(4"- дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6- ІВ)

Ір-го тетрагідро-2Н-П,Збіпіридиніл-4-іл)-4- Іа-82 КТ 1,12 (І) 523,30 метил-2,4,5,7-тетрагідро-піразолої3,4- З а|піримідин-6-он 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)-піперидин-4-іл|- р

Ір-21 7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7- Па-83 КТ 1,15 (І) 494,22 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он б

Синтез сполук формул Іс, Іа та Іе

Метод А (Метилювання з використанням карбонату срібла)

До суспензії проміжної сполуки ІБ (1 екв.) та карбонату срібла (1,2 екв.) у толуолі (6 мл/ммоль) додавали Меї (5 екв.), та реакц. суміш перемішували при 85 "С впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

ДХМ/Меон. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 1, З або 4.

Метод В (Алкілування з використанням Ман та галогеніду або азиридину)

Метод ВІ: р-н або суспензію проміжної сполуки ІБ (1 екв.) у безв. ТГФ (від 6 до 10 мл/ммоль) краплинами додавали при 0 "С до суспензії Ман (від 2,2 до 4 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) у безв. ТГФ (від 4 до б мл/ммоль).

Метод В2: Ман (4 екв., у вигляді 60 9о дисперсії у мінеральному маслі) порціями додавали при 0 "С до р-ну або суспензії проміжної сполуки ІБ (1 екв.) у ТГФ (від 10 до 13 мл/ммоль).

Звичайно притримувались наступної методики: Суспензію перемішували впродовж від 10 до 30 хвил. при КТ, охолоджували до 0 "С та додавали галогенід або азиридин ВВ-10 (від 1,2 до З екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості Ман (від 1 до 2 екв.) та/або галогеніду або азиридину ВВ-10 (1 екв.). Реакц. суміш гасили Н2О при 0 "С та екстрагували за допомогою

Нер/ЕюАс та/або ДХМ/МЕеОН.

Метод С (Алкілування з використанням умов Міцунобу)

До р-ну або суспензії проміжної сполуки ІБ (1 екв.) та спирту ВВ-10 (від 1,5 до 2 екв.) у толуолі (від б до 12 мл/ммоль) додавали 1М р-н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (2 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до заданої температури та перемішували

Зо впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ЕОАс або ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕЮАс або ДХМ/Меон. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 2, 4, 5, 8 або 10.

Метод О (Метилювання з використанням ОВО)

До р-ну проміжної сполуки Ір (1 екв.) та ОВИ (1,2 екв.) у безв. ДМФА (4 мл/ммоль) додавали

Ме! (1,3 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) та випарювали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи методи 2, 4 та/або 5.

Метод Е (Алкілування з використанням К2СОз та галогеніду або епоксиду)

Суміш сполуки ІБ (1 екв.), К2СОз (від 1,5 до 5 екв.) та епоксиду або галогеніду ВВ-10 (від 2 до екв.) у ДМФА (від 5 до 8,5 мл/ммоль) нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість епоксиду або 5 галогеніду ВВ-10 (1 екв.) та реакц. суміш додатково перемішували впродовж 2 год. при 120 76.

Суміш розподіляли між Е(ОАс та НгО, та орг. фазу промивали Н2гО та соляним розчином, сушили над Мд5О»: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод Е (Нуклеофільне 1,4-приєднання з використанням КгСОз)

Суміш сполуки ІБ (1 екв.), «,Д-ненасиченого карбонільного реагенту ВВ-10 (2 екв.), К»СОз (1,5 екв.) та ТЕА (3 екв.) у ТГФ (10 мл/ммоль) нагрівали до 60 "С та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш розподіляли між

ДХМ та НО, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Ма5О»5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод С (Нуклеофільне 1,4-приєднання з використанням С5Е)

До р-ну сполуки Ір (1 екв.) у ДМФА (10 мл/ммоль) додавали нітроалкен ВВ-10 (1 екв.) та С5Е (1.2 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували впродовж 30 хвил. при 0 "С та при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Наступне додавання ВВ-10 (1 екв.) та С5Е (1 екв.) при 0 "С були необхідні для того, щоб дозволити реакції перебігати далі.

Суміш розподіляли між Е(ОАс та НгО, та орг. фазу промивали Н2гО та соляним розчином, сушили над Мд5О»54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою преп.

РХ-МС, використовуючи метод 4.

Метод Н (Алкоксикарбонілювання/алкілкарбамілювання)

Р-н сполуки ІБ (1 екв.) та ТЕА (З екв.) у ДХМ (8,1 мл/ммоль) охолоджували до 0 "с та краплинами додавали хлорформіат або ізоціанат ВВ-10 (2 екв.) при 0 "С. Реакц. суміші давали повільно досягнути КТ та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш розбавляли ДХМ та промивали насич. водн. р-ном МансСоз та соляним розчином. Орг. фазу сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Зо Метод І (Утворення сечовини)

Р-н сполуки ІБ (1 екв.) та ТЕА (3 екв.) у ТГФ (10 мл/ммоль) обробляли СО (1,2 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 15 хвил. Додавали амін ВВ-10 (від З до 5 екв.) при

КТ та суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Реакц. суміш розподіляли між ДХМ та напівнасич. водн. р- ном МанНсо»з та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод 1 (Реакція Чана-Лама 1)

Суміш сполуки ІБ (1 екв.), сполук бору ВВ-10 (2 екв.), Маг6СОз (2 екв.), 2,2'-біпіридилу (1 екв.) та Сщ(ОАс)» (1 екв.) у толуолі (від 10 до 12 мл/ммоль) продували М» та нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкову кількість сполук бору ВВ-10 (2 екв.). Суміш розподіляли між ЕОАс або ДХМ та насич. водн. р-ном

Мансоз та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5ЗОх4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс або

ДХМ/Меон, та/або за допомогою преп. ВЕРХ, використовуючи метод З або 5.

Метод 2 (Реакція Чана-Лама 2)

Суспензію 2,2'-біпіридилу (1 екв.) та СщОАс)» (1 екв.) у трифторбензолі (3 мл/ммоль) нагрівали до 70 "С та перемішували впродовж 30 хвил. Потім її додавали при КТ до суміші сполуки ІБ (1 екв.), сполук бору ВВ-10 (2 екв.) та МагСОз (2 екв.) у трифторметилбензолі (1,5 мл/ммоль). Реакц. суміш нагрівали до 110 "С та перемішували впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розбавляли за допомогою ЕАс та промивали 10 95 р-ном лимонної кислоти. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над

Ма5О та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 4.

Метод К (Алкілування з використанням С52СОз та тозилату)

Суміш сполуки ІБ (1 екв.), тозилату ВВ-10 (від 1,05 до 1,5 екв.) та С52СОз (від 2 до 2,3 екв.) у

ОМА (від 5 до 7 мл/ммоль) нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш розподіляли між Е(ОАс та водою та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕОАс, або/та за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 4 або 5.

Таблиця 60

Іс/Лале Назва Реагент редагентвв-10 тес хвилі дан

ІБ час год.) (РХ/МС| т/ д. метод) | ІЇМ-ААНІТ» 6-П1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-метил-4-(2- . трифторметилбензил)-

Іс-2 246,- 1,08 (1)|502,27 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад А

З

6-П(2-Фтор-6- Ір-1 Ме! 85 т. 0,25 метилфеніл)-піперидин-4- іл|-1-метил-4-(2-

Іа-1 тру фторметилбензил) 1,07 (І) 502,70 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад

А

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-г-метил-7-(2- трифторметилбензил)- Вт

Іс-3 2457- Ір-2 Ме! КТ 1,22 ()1502,16 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1,5 а|піримідин-6-он (Приклад 8 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- ілІ-2-("Нз|метил-7-(2- с

Іс-4 |трифторметилбензил)- Ір-2 срзоо 110 1,20 (І) 150527 2,4,5,7-тетрагідро- 1 піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 9) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-1-метил-7-(2- А трифторметилбензил)-

Іве-1 1457- Ір-2 Ме! 85 1,11 (1)/502,10 тетрагідропіразоло!їЗ,4- З а|піримідин-6-он (Приклад 10 1-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- р ілі 7-метил-З(2- | Ме! Кт И) Бог, іа-2 трифторметилбензил)- р-З е 18 0,99 (1)|502, 1,3,6,7-тетрагідропурин-2- он (Приклад 16)

Складний метиловий ефір

І5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо-7-(2- Складний метиловий ВІ

Іс-5 | трифторметилбензил)- Ір-2 ефір бромоцтової КТ 1,05 (1)/560,09 4,5,6,7- кислоти 1,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- д9|піримідин-2-іл|-оцтової кислоти (Приклад 17)

Складний метиловий ефір

І6-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|- 5-оксо-4-(2-

Іс-6 | трифторметилбензил)- 1,04 (1І))560,19 4,5,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- оо прив складний метиловий |В"

У ---Я л0 2 3-25тнр-1 ефір бромоцтової КТ

Складний метиловий ефір КИСЛОТИ А

Ід-3 | трифторметилбензил)- 1,04 (1І))560,19 4,5,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- д9|піримідин-1-іл|-оцтової кислоти (Приклад 19)

І5-(1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2-

Іс-8 трифторметилбензил)- в-2 Бром ст 1.04 (152712 с 4,5,6,7-тетрагідро- . ацетонітрил 0 25 ,04 (1) ' піразоло!3,4-4|піримідин-2- " іл|-ацетонітрил (Приклад 24 5-И1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(2-гідрокси-2- метилпропіл)-7-(2- Е

Іс-9 |трифторметилбензил)- Ір-2 2,2-Диметилоксиран /|100 1,18 (І) 1560,16 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад

Складний метиловий ефір 2-І5-1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-

Іс-10 4,5,8,7- 1,10 (1)/588,08 тетрагідропіразоло!їЗ,4- д9|Іпіримідин-2-іл|-2- метилпропіонової кислоти Складний метиловий ві (Приклад 21) - Я - 5 1 6-2. |ефір2-бром-2-метил. 60

Складний метиловий ефір пропанової кислоти 18 3-(5-(11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-

Іс-11 4,5,6,7- 1,09 (1)/588,12 тетрагідропіразоло!їЗ,4- д9|Іпіримідин-2-іл|-2- метилпропіонової кислоти

Приклад 31 2-(2,2-Діеєтоксиетил)-5-|1- (2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- ві

Іс-12 трифтор-метилбензил)- Ь-2 Дієтилацеталь 70 1,11 (1)/604,06 2,4,5,7- бромацетальдегіду 192 ' ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 28 2-(2,3-Дигідрокси-пропіл)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Е

Іс-13 пу фторметил'бензил) Іь-2 0 |Оксиран-2-іл метанол. |100 0,95 (Ії) 561,98 тетрагідропіразоло!їЗ,4- ! а|піримідин-6-он (Приклад 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-((А)-2-гідрокси-3- метоксипропіл)- 7-(2- (5)-2- Е

Іс-14 пдв реметиповнаил). Ір-2 (Метоксиметил)оксиран во 1,02 (1)/576,10 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад

А

Складний метиловий ефір 2-хлор-3-І(5-(11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- с . . Е трифторметил-бензил)- кладний метиловий

Іс-15 А Бв7- Ір-2 ефір 2-хлоракрилової |60 1,09 (1І)|/608,01 тетрагідропіразоло!|З,4- кислоти 24 д9|піримідин-2-іл|- пропіонової кислоти (Приклад 42) 3-І15-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- Е трифторметилбензил)- 2-Хлор-2-метил іс-16 4,5,6,7-тетрагідро- їЬ-2 пропаннітрил ІВ 1,07 (1) 555,12 піразоло!3,4-4|піримідин-2- іл|-2-метилпропіонітрил (Приклад 43) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-((5)-2-гідрокси-3- метоксипропіл)- 7-(2- (В)-2- Е

Іс-17 пу фторметилбензил) Ір-2 (метоксиметил)оксиран лк 1,02 (1)/576,11 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 46 2-І5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- ві

Іс-18 в Іь-2 2-Бромпропіонамід КТ 1,01 (І) 559,19 піразоло|3 4-аІпіримідин-2- 2 іл|І-пропіонамід (Приклад 75 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-оксетан-З-іл-7-(2- с

Іс-19 пу фторметил'бензил) (ь-2 0 |Оксетан-З-ол 110 1,08 (1) |544,18 тетрагідропіразоло!ї3,4- 1,5 а|піримідин-6-он (Приклад 77 6-П1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-метил-4-(2- во трифторметилбензил)- с-20 2.А,8,7-тетрагідро- Ір-4 Ме! КТ 1,10 (1)/503,15

П.2,З|гриазоло|4,5- 2 а|піримідин-5-он (Приклад 81

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(2-нітро-циклогексил)- с

Іс-21 рифторметипбензил)- Ір-2 1-Нітро-1-циклогексен |КТ 1,12 (1)1615,13 . 72 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 82

Складний трет-бутиловий ефір 42,2,2-трифтор-1-І5-(1- (2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- Е іа | фторметилбензилу ро ВВлОм во 1,14 (1) 699,20 т. . 24 тетрагідропіразоло!|З,4- д9|Іпіримідин-2-іл|-1- метилетил)-карбамінової кислоти (Приклад 83) 2-І5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- во трифторметилбензил)- 2-Бром-2-метил іс-23 4,5,6,7-тетрагідро- їЬ-2 пропіонамід кв 1,04 (1) 573,09 піразоло!3,4-4|піримідин-2- ілІ-ізобутирамід (Приклад 84

Складний трет-бутиловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо-7-(2- Складний трет- с трифторметил-бензил)- бутиловий ефір 3-

Іс-24 4,5,6,7- Ір-2 гідрокси азетидин-1- Ів 1,12 (1)|1643,17 тетрагідропіразоло!їЗ,4- карбонової кислоти д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти (Приклад 91)

Іс-25 4,5,6,7- Ір-2 гідрокси піролідин-1- Го 1,13 (1)/1657,20 тетрагідропіразоло!їЗ,4- карбонової кислоти д9|Іпіримідин-2-іл|-піролідин- 1-карбонової кислоти (Приклад 93)

Складний трет-бутиловий ефір 2-І(5-1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо-7-(2- Складний трет- с трифторметил-бензил)- бутиловий ефір 2- іс-26 4,5,6,7- їЬ-2 гідроксиметилазетидин- ов 1,13 (1) 657,18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти " д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 2-І(5-1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо-7-(2- Складний трет- с трифторметил-бензил)- бутиловий ефір 2- іс-27 4,5,6,7- їЬ-2 гідроксиметилпіролідин- Го 1,14 (1) 671,17 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти д|Іпіримідин-2-ілметилі- піролідин-1-карбонової кислоти (Приклад 97

Складний трет-бутиловий ефір 42-І15-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо-7-(2- Складний трет- с трифторметил-бензил)- бутиловий ефір (2- іс-28 4,5,6,7- їЬ-2 гідрокси-циклопентил)- Ів 1,14 (1) 671,21 тетрагідропіразоло!їЗ,4- карбамінової кислоти д9|піримідин-2-іл|- циклопентил)-карбамінової кислоти (Приклад 98) 4-Хлор-М-12-15-11-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин-

А-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметил-бензил)- во 4,5,6,7-

Іс-29 тетрагідропіразоло|3,4- Ір-2 вв-10-2 55 1,13 (1)/733,18 д|Іпіримідин-2-іл|-1,1- " диметилетил)- бензолсульфонамід (Приклад 101)

Складний трет-бутиловий ефір (К)-4,4-дифтор-2-|5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- - піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- бутиповий ефір (в)-дА- С

Іс-30 прмфторметил'бензил) Іь-2 0 |дифтор-2- 110 1,30 ()1707,14 м, . гідроксиметилпіролідин-! 1 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти д|Іпіримідин-2-ілметилі- піролідин-1-карбонової кислоти (Приклад 108)

Складний трет-бутиловий ефір (5)-4,4-дифтор-2-|5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- - піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- бутиповий ефір (5)44-|С

Іс-31 прмфторметил'бензил) іь-2 0 |дифтор-о- 110 1,30 (1) 170716

М, . гідроксиметилпіролідин-! 1 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти д|Іпіримідин-2-ілметилі- піролідин-1-карбонової кислоти (Приклад 109

М-12-(5-(1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)- ваг

Іс-32 (|4,5,6,7-тетрагідро- Ір-2 вв-10-3 КТ 1,26 (І) 1744 23 піразоло!3,4-4|піримідин-2- 24 іл|-1,1-диметилетил)-2- нітробензолсульфонамід (Приклад 110)

Складний трет-бутиловий ефір (5)-2-(5-(1-(2-фтор-6- метил-феніл)-піперидин-4- Складний трет-

Іс-33 етилен |р-2 / |бутиловий ефір (5)-2- о 1,28 (І) 657,21 - ПОД гідроксиметилазетидин- ' ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти 1,25 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 121)

Складний трет-бутиловий ефір (гК)-2-І(5-(11-(2-фтор-6- метил-феніл)-піперидин-4- - іл|- 6-оксо-7-(2-трифтор- бутиповий ефір (в)-2- С с-34 | метилбензил)-4,5,6,7- Ір-2 гідроксиметилазетидин- 110 1,30 (І) 1657,22 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1-карбонової кислоти 1,5 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 129)

Складний ізопропіловий ефір 5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іп -б-оксо-7-(2- Ізопропіл хлорформіат Н

Іс-35 | трифторметилбензил)- Ір-2 (1М р-н у толуолі) КТ 1,27 (І) 157410 4,5,6,7-тетрагідро- 1 піразоло!3,4-4|піримідин-2- карбонової кислоти (Приклад 147)

Складний ізобутиловий ефір 5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- Н

Іс-36 | трифторметилбензил)- Ір-2 Ізобутил хлорформіат |КТ 1,30 (І) 158812 4,5,6,7-тетрагідро- 1,5 піразоло!3,4-4|піримідин-2- карбонової кислоти (Приклад 148)

Диметиламід 5-|1-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин-

А-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметил-бензил)- Диметиламін (2М р-н у

Іс-37 4,5,6,7- Ір-2 ТГФ) Ко 1,25 (І) 1559,11 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-2-карбонової кислоти (Приклад 149)

Ізобутилметиламід 5-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-

Іс-38 прмфторметил'бензил) Іїр-2 | Ізобутилметиламін Кт 1,32 (І) 601,11 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 18 а|піримідин-2-карбонової кислоти (Приклад 150 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-метил-2-оксо- во піролідин-З-іл)-7-(2- З-Бром-1-

Іс-39 трифторметилбензил)- їо-2 метилпіролідин-2-он щі 1,17 () |585,20 2,4,5,7-тетрагідро- " піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 151)

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-ізопропіл-2-оксо- піролідин-З-іл)-7-(2- в2г

Іс-41 |"Не|пропіл|-7-(2- Ір-2 о о 110 1,27 (І) 1553,24 трифторметилбензил)- о о 2,5 2,4,5,7-тетрагідро- що в піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 156) о 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- Е іл|-2-(2-оксо-1- 150 тритилазетидин-З-іл)-7-(2-

Іс-42 трифторметил-бензил); Ір-2 вв-10-4 (пікрохвильове 1,35 (І) 1799,16 тетрагідропіразоло!їЗ,4- опромінення) а|піримідин-6-он 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-метил- с циклопропілметил)-7-(2- (1-Метилцикло-пропіл)-

Іс-43 трифторметилбензил)- їо-2 метанол Го 1,28 (1) (556,14 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 158 2-(2,2-Дифторетил)-5-|1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- С

Іс-44 | трифторметилбензил)- Ір-2 2,2-Дифторетанол 110 1,21 (І)1552,07 2,4,5,7-тетрагідро- 18 піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 159) 2-(1,1-Диметилпроп-2-ініл)- 5-П1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- с

Іс-45 бен 2 | 2 Метилзбулиноол 110 1,28 (І) |(ББА1З тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 160

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-ізопропіл- 7-(2- с

Іс-46 пу фторметилбензил) Іь-2 2-Пропанол 110 1,26 (І) 530,12 тетрагідропіразоло!їЗ,4- ! а|піримідин-6-он (Приклад 161 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(11,1,1,2,3,3,3- с 2гНЯпропан-2-іл)-7-(2- 2-11,1,1,2,3,3,3-

Іс-47 трифторметилбензил)- І-2 гНЛПропані"НІол 16 1,26 (1) 158791 2,4,5,7-тетрагідро- " піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 162) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1,1,1,3,9,3- с 2Не|Іпропан-2-іл)-7-(2- 2-11,1,1,3,3,3-

Іс-48 трифторметилбензил)- І-2 2Не|Пропанол 16 1,26 (1) (536,30 2,4,5,7-тетрагідро- ' піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 163) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(3-фтороксетан-3- с ілметил)-7-(2-трифтор- (3-Фтороксетан-З-іл)- іс-49 метилбензил)-2,4,5,7- їЬ-2 метанол 16 1,20 ()|576,12 тетрагідропіразоло!їЗ,4- " а|піримідин-6-он (Приклад 164 2-Циклопропілметил-5-|1- (2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметил-бензил)-

Іс-50 245- 1,26 (І) 1542,09 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад с 165 Ір-2 Циклопропіл-метанол /|110 1-Циклопропілметил-5-(1- 4 (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-7-(2-

Ів-2 труфторметил'бензил)" 1,24 (І) (542,30 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 210

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(З-метилоксетан-3- ілметил)-7-(2- й с

Іс-в2 |трифторметилбензил)- (1р-2 000 | Метилоксетан-З-іл)- | 0 1,23 (І) (572,12 245- метанол 4 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 166 2-(1-

Фторциклопропілметил)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- с піперидин-4-іл|-7-(2- (1-Фторциклопропіл)-

Іс-53 трифторметилбензил)- їо-2 метанол во 1,25 (І) (560,22 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 167) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(2-фтор-2- с метилпропіл)-7-(2- 2-Фтор-2-метилпропан-

Іс-54 трифторметипбензил)- Ір-2 1 оп 5 1,27 (І) 156223 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 168) 2-Етил-5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2-трифторметил- С

Іс-56 245- Ір-2 но р у 1,24 () 152127 тетрагідропіразоло!ї3,4- р а|піримідин-6-он (Приклад р р 170 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(З-гідрокси-оксетан-3- ілметил)-7-(2- З- С

Іс-57 | трифторметилбензил)- Ір-2 Гідроксиметилоксетан- | 110 1,12 () 157422 2,4,5,7- З-ол 1 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 171

2-(2,2-Дифторпропіл)-5-|(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- с

Іс-58 пу фторметил'бензил) Іь-2 2,2-Дифторпропанол. |110 1,24 (І) |5в6,14 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 9 а|піримідин-6-он (Приклад 172 2-трет-Бутил-5-(1-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин- 4-іл|-7-(2- с

Іс-59 | трифторметилбензил)- Ір-2 трет-Бутанол 110 1,30 (І) 154429 2,4,5,7-тетрагідро- 18 піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 173) 2-Циклопропіл-5-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2-

Іс-60 трифторметилбензил)- в-2 Циклопропілборонова о 1.22 (І) 528.26 с 2,4,5,7- . кислота 18 22 ЦІ) ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 174 2-Циклопропіл-6-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-ілІ-4-(2- Циклопропілборонова у

Іс-61 | трифторметилбензил)- Ір-1 кислота 90 1,22 (І) 528,17 2,4,6,7-тетрагідро- 18 піразоло|4,3-4|піримідин-5- он (Приклад 175) 6-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(2-фтор-2- метилпропіл)-4-(2-

Іс-62 | трифторметилбензил)- 1,22 (І) 1562,14 2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад с 176 Ів-ї 2-Фтор-2-метилпропан- 100 6-11-(2-Фтор-6- 1-ол 2 метилфеніл)-піперидин-4- іл|-1-(2-фтор-2- метилпропіл)-4-(2-

Ід-4 | трифторметилбензил)- 1,22 (І) 156213 1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 177

2-Циклопропілметил-6-Г1- (2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметил-бензил)-

Іс-64 24,8,7- 1,24 (І) 154228 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад с 118 Ір-1 Циклопропіл-метанол о |100 1-Циклопропілметил-6-Г1- 1 (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-(2-

Ід-5 тру фторметил'бензил)" 1,23 (І) 542,27 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 179 6-П1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1- метилциклопропілметилу)-

Іс-68 | метилбензил)-2,4,6,7- Ір-1 Етанол 100 1,22 (І) 1516,26 тетрагідропіразоло!ї4,3- 1 а|піримідин-5-он (Приклад 182 2-трет-Бутил-6-(1-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин- 4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)- С

Іс-69 2467- Ір-1 трет-Бутанол 100 1,26 (І) 154430 тетрагідропіразоло!ї4,3- 48 а|піримідин-5-он (Приклад 183

2-(1-

Фторциклопропілметил)-6-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- . С

Іс-71 | трифторметил-бензил)- Ір-2 пропан-1-ол 100 1,22 (І) 548,15 2,4,5,7- 2,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он 2-(2,2-Дифтор-1- метилетил)-5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- с

Дифторциклопропілметил)- 5-П1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- С

Іс-73. Плі-7-(2- Іь-2 0 | (22 Дифтор- 100 1,24 (І) |1578,23 трифторметилбензил)- циклопропіл)-метанол 2,5 2,4,5,7- тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он 6-П1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- ілр2 ізопропеніл-я7(2- 2-Ізопропеніл-4,4,5,5- |У

Іс-75 м ІЬ-5 2,2-Дифтор-пропанол | 110 1,17 () 567,25 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 4 а|піримідин-6-он (Приклад 194

2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-(2- с

Іс-76 пу фторметил'бензил) І-ї 2,2-Дифторпропанол. | 110 1,20 (і) |І566,02 з. . 20 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 198 2-(1-

Фторциклопропілметил)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(3- . С

Іс-77 | трифторметилпіридин-2- | 1Б-5о00/| 7 Фторцикло-спропіл). | 116 () |Бв112 . метанол ілметил)-2,4,5,7- 2 тетрагідропіразоло!їЗ,4- д9|піримідин-6-он (Приклад 200 2-(1-

Фторциклопропілметил)-5- (2'і-метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- с

И,З"Ібіпіридиніл-4-іл)-7-(2- (1-Фторцикло-пропіл)- іс-78 трифторметил-бензил)- метанол ці 1,16 () 575,27 2,4,5,7- ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 201 2-(2,2-Дифторпропіл)-5-(2- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

И,З"Ібіпіридиніл-4-іл)-7-(2- С

Іс-79 | трифторметил-бензил)- 2,2-Дифтор-пропанол |110 1,17 ()1579,29 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 205 2-Циклопропіл-5-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(3- з трифторметилпіридин-2- Циклопропіл-боронова

Іс-80 ілметил)-2,4,5,7- їв-5 кислота 18 1,17 (0 529,17 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 206

2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- с

Іс-В1 п Іь-7 | 2,2-Дифтор-пропанол 00 1,13 (І) 567,23 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 207 2-(1-

Фторциклопропілметил)-6-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- . С

П,Збіпіридиніл-4-іл)-7-(2- . у

Іс-83 вифторметитбензилу. Циклопропіл-боронова | 7) 1,17 () 541,22 кислота 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 209 2-Циклопропіл-6-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- трифторметилпіридин-2-

Іс-84 ілметил)-2,4,67- 1,13 (І) 152913 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад з 212 Ів-7 Циклопропіл-боронова 70 1-Циклопропіл-6-11-(2- кислота 35 фтор-6-метилфеніл)- " піперидин-4-іл|-4-(3- трифторметилпіридин-2-

Та-7 ілметил)-1,4,6,7- 1,13 (І) 1529,08 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 215 7-(2-Бром-6- трифторметилбензил)-2- циклопропіл-5-(/1-(2-фтор- з б-метилфеніл)-піперидин- Циклопропіл-боронова

Іс-86 4-ілі-2,4,5,7- кислота х 1,24 (І) 160610 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 213

7-(2-Бром-6- трифторметилбензил)-2- (2,2-дифторпропіл)-5-|1-(2- (с-87 | фтор-б-метилфеніл)- 22 то 1,23 (І) 643,87 с- піперидин-4-ілІ-2,4,5,7- 2-Дифтор-пропанол З 23 (1) ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 214 2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

ИП,З'біпіридиніл-4-іл)-4-(2- С

Іс-88 | трифторметил-бензил)- 2,2-Дифторпропанол /|100 1,13 (І) 1579,24 2,4,6,7- 48 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 219 2-(1-

Фторциклопропілметил)-6- (2'-метокси-4-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- с

ИП,З'біпіридиніл-4-іл)-4-(2- (1-Фторцикло-пропіл)-

Іс-89 трифторметил-бензил)- метанол ці 1,19 ()|578,27 2,4,6,7- ' тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 222 2-Циклопропіл-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

ИП,З'біпіридиніл-4-іл)-4-(2- . у

Іс-90. | трифторметил-бензил)- Циклопропіл-боронова 7, 1,14 (І) 541,28 246,- кислота А тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 223 6-(2'-Метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2- Кк метил-4-(2-трифтор- Метил 4-толуол-

Іс-91 метилбензил)-2,4,6,7- сульфонат о 111 (051526 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 224 2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-(3- Кк трифторметилпіридин-2- 2,2-Дифтор-пропіл 4- ілметил)-2,4,6,7- ІБ-7 метилбензолсульфонат в 1,14 ()|567,20 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 239

2-(2,2-Дифторпропіл)-6-(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-4-

Іс-93. | (д-трифтор-метилбензил)- 1,21 (І) 158023 2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- Кк а|піримідин-5-он ІЬ-10 2,2-Дифтор-пропіл 4- 100 1-(-2,2-Дифторпропіл)-6-(1- метилбензолсульфонат 2 (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-4- (д-трифтор-метилбензил)- 1,20 (І) 1580,22 1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 2-Циклопропіл-6-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-4- Циклопропіл-боронова у

Іс-94. | (д-трифторметил-бензил)- | 16-10 70 1,22 (І) 154226 246,7- кислота 72 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|Іпіримідин-5-он 4-(2-Циклопропілбензил)-2- (2,2-дифтор-пропіл)-6-|1- (2-фтор-6-метилфеніл)- . К

Ід-10 | піперидин-4-іл|-7-метил- 1,19 (І) 1552,34 1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|Іпіримідин-5-он 2-Циклопропіл-4-(2- циклопропілбензил)-6-Г11- (2-фтор-6-метил-феніл)- . пд

Іс-96 | піперидин-4-іл|-7-метил- / ІБ-12 Чиклопропіл-боронова 70 1,21 () 514,09 2,4,6,7- 48 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 1-Циклопропіл-4-(2- циклопропілбензил)-6-Г11- (2-фтор-6-метил-феніл)-

ІД-11 | піперидин-4-іл|-7-метил- 1,21 () 151412 1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он

2-Циклопропіл-4-(2- циклопропілбензил)-6-(27- метокси-4-метил-3,4,5,6-

Іс-97 тетрагідро-2Н- Ів-13 Циклопропіл-боронова 100 4114 (0 527 40 о П,Збіпіридиніл-4-іл)-7- г кислота Б 71) ' метил-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|Іпіримідин-5-он 1-Циклопропіл-4-(2- циклопропілбензил)-6-(27- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н- а-12 1 збіпіридиніл-4-іл)-7- 1,19 () |в27,40 метил-1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 2-Циклопропіл-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н- й

П,Збіпіридиніл-4-іл)-7- Циклопропіл-боронова

Іс-98 метил-4-(2-трифтор- Ір-14 кислота І 1,15 (І) 1555,37 метилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 1-Циклопропіл-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-7-

Іа-13 метил-4-(2-трифтор- 1,16 (І) 1555,36 метилбензил)-1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 6-(2'-Метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,7- Кк диметил-4-(2- Метил 4-метилбен-

Іс-99 трифторметилбензил)- 6-14 золсульфонат то 1,19 () 529,22 2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 6-(2'-Метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-1,7- диметил-4-(2- аа трифторметилбензил)- 114) рв29и19 1,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он

2-(2,2-Дифторпропіл)-5-|(1- (2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-метил-7- . К

Іс-100| (-трифтор-метилбензилу- 6-13 | 2 Ддифтор-пропіл4- 80 1,24 (І) (580,34 245,- метилбен-золсульфонат 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он 6-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2- циклопропіл-7-метил-4-(2- Циклопропіл- уг2

Іс-101 пд метипоензип) Ір-15 трифторборат калію Ів 1,36 (І) 562,06 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он 2-Циклопропіл-6-(1-(2- дифторметил-б6- фторфеніл)-піперидин-4- у? іл|-7-метил-4-(2- Циклопропіл-

Іс-102 трифторметилбензил)- Іо-16 трифторборат калію ТВ 1,23 ()|578,15 8 2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он

Синтез сполук формули Ії

Метод А (Відновлення складного ефіру карбонової кислоти)

До р-ну складного метилового ефіру Іс (1 екв.) у безв. ЕЮН (від 12 до 22 мл/ммоль) додавали Сасі» (0,3 екв.) та реакц. суміш охолоджували до -10 "С. Порціями додавали Мавна (2,5 екв.) та суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -10 "С та при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили при 0С водою, та ЕН випарювали. Залишок розподіляли між ЕАс (або ДХМ відповідно) та водою, та водн. фазу додатково екстрагували за допомогою ЕЮАс (або ДХМ відповідно). Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мо5О4 та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В (Відновлення нітрилу)

До суспензії нітрилу Іс (1 екв.) у безв. МеОН (28 мл/ммоль) додавали Сосі» (1,5 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ, охолоджували до 0 "С та порціями додавали

Мавна (5 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при 0 "С та при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили 10 95 водн. р-ном лимонної кислоти, перемішували впродовж 30 хвил. при КТ та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5Ох4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

ДХМ/МеонН або ЕІюФАсС/Меон.

Метод С (Омилення/амідне сполучення)

Стадія А: Омилення

До р-ну складного ефіру карбонової кислоти Іс (1 екв.) у ТГФ (8 мл/ммоль) додавали 2М водн. р-н Маон (7 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 1 год. при КТ. Суміш підкисляли 1М водн. р-ном НСІ до рн--3-4 та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О» та концентрували у вакуумі.

Стадія В: Амідне сполучення

Зо До р-ну сирої карбонової кислоти (1 екв.) у ДХМ (від 10 до 23 мл/ммоль) послідовно додавали ОІРЕА (3 екв.), НОВІ (1,5 екв.) та ЕОС.НСЇ (1,5 екв.). Реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ та додавали підходящий амін (від 1,2 до 1,5 екв.) у чистому вигляді або у вигляді розчину. Реакц. суміш додатково перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу та розподіляли між ДХМ та насич. водн. р-ном МансСоз. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над Мд5Ох4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕІАс/мМеон.

Метод 0 (Приєднання реактиву Гриньяра)

Стадія А: Розщеплення ацеталю

До р-ну ацеталю Іс (1 екв.) у ТГФ (7,2 мл/ммоль) додавали 1М водн. р-н НОСІ (2 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж З год. 30 хвил. при 70 "С. Реакційну суміш гасили насич. водн. р-лом МанНсСОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Моа5О» та концентрували у вакуумі.

Стадія В: Приєднання реактиву Гриньяра

До р-ну сирого альдегіду (1 екв.) у безв. ТГФ (10,6 мл/ммоль) при 0 "С краплинами додавали

ЗМ р-н броміду метилмагнію у ЕСО (2 екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0" насич. водн. р-ном МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс/меон.

Метод Е (Відновне амінування)

Стадія А: Розщеплення ацеталю

До р-ну ацеталю Іс (1 екв.) у ТГФ (7,2 мл/ммоль) додавали 1М водн. р-н НОСІ (2 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж З год. 30 хвил. при 70 "С. Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном МаНСОз та екстрагували за допомогою ЕОАс. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Моа5О» та концентрували у вакуумі.

Стадія В: Відновне амінування

До суміші альдегіду Іс (1 екв.) та підходящого аміну (від 1,2 до 2 екв.) (коли амін використовували у вигляді НСІ солі, додатково додавали ТЕА (1,2 екв.)) у ТГФ (від 12 до 16 мл/ммоль) додавали АСОН (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ.

Порціями додавали Мавн(ОАс)з (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили насич. водн. р-ном МаНсо:з та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МеоН або Нер/ЕОАс/Меон та/або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 3.

Метод Е (Нуклеофільне заміщення)

До р-ну Іс (1 екв.) у ДМФА (10 мл/ммоль) додавали підходящий амін (10 екв. у чистому

Зо вигляді або у вигляді розчину). Реакц. суміш нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розподіляли між ДХМ та Н2гО, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5ЗО» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Метод С (дегідратація первинного аміду)

До перемішуваного р-ну амідної проміжної сполуки Іс (1 екв.) у ДХМ (11 мл/ммоль) під аргоном порціями додавали реагент Бургесса (3 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та НгО. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/Е(ОАс.

Метод Н (Відщеплення Вос)

До р-ну проміжної сполуки Іс (1 екв.) у ДХМ (10 мл/ммоль) додавали ТФОК (2 мл/ммоль) при 0 "С, та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш охолоджували до 0 "С, гасили 32 95-ним або 1М водн. р-ном

Маон доти, поки рН не досягне 12 - 13, та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/Е(ОАс/МеонН або ДХМ/МеОН.

Метод І (Розщеплення сульфонаміду)

Р-н проміжної сполуки Іс (1 екв.) у ТГФ (37 мл/ммоль) обробляли С52СОз (3,25 екв.) та

ОгадгаРиге? МРА (З екв.). Реакц. суміш нагрівали при 130 "С під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розбавляли за допомогою ЕОАс та фільтрували. Фільтрат промивали 0,5М водн. р-ном Маон та соляним розчином, та орг. фазу сушили над Мд5О: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕІОАс, та/або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 5.

Метод ./ (Дегідратація третинного спирту)

РОСІз (2 екв.) краплинами додавали при 0 "С до р-ну сполуки Іс (1 екв.) у піридині (8 мл/ммоль). Реакц. суміш нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж заданого часу (див.

Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакц. суміш розбавляли за допомогою ЕАдсС бо та промивали 1М водн. р-ном НСІ та соляним розчином. Орг. фазу сушили над Мд5О». та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш дхм/меон.

Метод К (Відщеплення тритильної групи)

Сполуку Іс (1 екв.) обробляли за допомогою ТФОК (9 мл/ммоль) та НгО (1 мл/ммоль) при 0 С. Реакц. суміш перемішували при 0 "С впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), виливали у 1М водн. р-н Маон та екстрагували за допомогою ДХМ.

Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мод5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 9.

Метод ГІ. (Гідрування)

Сполуку формули Іс (1 екв.) розчиняли у Е(ЮАс (27 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали вологий Ра/С (0,05 екв.) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію перемішували при атмосферному тиску водню впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою Меон та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Таблиця 61

Метод . о ів (хвил| | МС-дані

Ії Назва Реагент Амін те (ХІМе т/

Іс час | метод) | МАНІ

Ігод. 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- гідроксиетил)-7-(2-трифтор- А

Зо

5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- гідрокси-1,1-диметилетил)- А н-5 З бтрифторметилоензил) Ііс-10 Кт 1,07 (1) | 560,05 тетрагідропіразоло!їЗ,4- З а|піримідин-6-он (Приклад з2 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- гідроксипропіл)-7-(2- р н-6 пу фторметилбензил) Ііс-12 Кт 1,02 (1) | 546,18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- З а|піримідин-6-он (Приклад

З3 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2-(3- метоксиазетидин- 1-іл)- етилі-7-(2- Гідрохлорид 3- Е

Н-7 | трифторметилбензил)- Іс-12 КТ 0,85 (ІІ) | 601,11 245- метоксиазетидину 45 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 34 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(3- гідрокси-2-метилпропіл)-7- А н-в (7 трикрторметилоензил) Іс-11 Кт 1,04 (І) | 560,13 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1,5 а|піримідин-6-он (Приклад 39 2-(3-Аміно-2-метилпропіл)- 5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- в н-9 пу фторметилбензил) Іс-16 Кт 0,84 (1) 559,15 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,25 а|піримідин-6-он (Приклад

Складний метиловий ефір 2г-диметиламіно-3-(5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- 2М р-н диметипамін Е

Н-10 трифторметил-бензил)- //с-15 й пит УУЇ70 0,88 (1) | 617,09 4,5,6,7-тетрагідро- З піразоло!3,4-4|піримідин-2- іл|-пропіонової кислоти (Приклад 53)

5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- метиламіноетил)-7-(2- Е бензил)- 2М р-н метиламіну у

КІ дру фторметил Ііс-12 Кт 0,85 (1) | 545,08 4,5,7- ТгФ . . 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 59 2-(2-Диметиламіноетил)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Е бензил)- 2М р-н диметиламіну у н-12 дру фторметил Іс-12 Кт 0,86 (1) 559,17 4,5,7- ТгФ . . 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад бо 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- піролідин-1-ілетил)-7-(2- Е

М пу фторметилбензил) іс-12|Піролідин Кт 0,88 (1) 585,14 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 62 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- піперидин-1-ілетил)-7-(2- Е н-14 пу фторметилбензил) іс-12|Піперидин Кт 0,90 (1) | 599,14 з. . 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 63 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- морфолін-4-ілетил)-7-(2- Е

Н-16 2457- Іс-12 1-Метилпіперазин КТ 0,84 (І) | 614,15 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 65

2-(2-

Циклопропіламіноетил)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Е

М-17 трифторметилбензил)- Іс-12 Циклопропіламін КТ 0,86 (ІІ) | 571,20 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 71 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- (ізопропілметиламіно)- етил|-7-(2- Е

У трифторметилбензил)- о метилциклопропанамін |. 8 "87 (1) ) 585, 2,4,5,7- тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 73 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2-К2- метоксиетил)-метиламіно|- м-(2- Е го вил урифторметил. Іс-12 Метоксиетил)метиламін КТ 0,67 (ІІ) | 603,19 ензил)-2,4,5,7-тетрагідро- 18 піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 74) 2-І5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- с но прифторметилбензил) Іс-18 Кт 1,07 (І) | Бат1О тетрагідропіразоло!їЗ,4- 18 д9|піримідин-2-іл|- пропіонітрил (Приклад 78)

З-іл-7-(2- трифторметилбензил)- Н 24 2457- Іс-25 КТ 0,86 (ІІ) | 557,20 тетрагідропіразоло!їЗ,4- ! а|піримідин-6-он (Приклад 94 2-Азетидин-2-ілметил-5-|1- (2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Н трифторметилбензил)- Іс-26 КТ 0,86 (ІІ) | 557,21 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-піролідин- 2-ілметил-7-(2- Н

2-((5)-4,4-Дифторпіролідин- 2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- Нн 28 трифторметилбензил)- Іс-31 КТ 0,94 (І) | 607,16 2,4,5,7- 1,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 112 2-(2-Аміно-2-метилпропіл)- 5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- н-29 пу фторметилбензил) Іс-32 130 0,93 (1) | 559,29 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,5 а|піримідин-6-он (Приклад 118 (5)-2-(Азетидин-2-ілметил)- 5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Н н-30 пу фторметилоензилу Іс-33 Кт 0,91 () | 557,19 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 9 а|піримідин-6-он (Приклад 122 (А)-2-(Азетидин-2-ілметил)- 5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Н -31 пу фторметилбензил) Іс-34 Кт 0,91 () | 557,14 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 4 а|піримідин-6-он (Приклад 130 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(2- метилпропеніл)-7-(2- "ао трифторметилбензил)- н-32 245- 1,32 (І) | 542,18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- з а|піримідин-6-он (Приклад . 153 Іс-9 о 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- " піперидин-4-іл|-2-(2-метил- "аз аліл)-7-(2-трифторметил-

П-33 бензил)-2,4,5,7-тетрагідро- 1,28 (І) | 542,17 піразоло!|3,4-д|піримідин-6б- он (Приклад 154)

Синтез сполук формули Ід

До р-ну складного метилового ефіру Ії (1 екв.) у безв. ЕН (23 мл/ммоль) додавали Сасіг (0,3 екв.) та реакц. суміш охолоджували до -10 "С. Порціями додавали Мавна (4 екв.) та суміш перемішували впродовж 15 хвил. при -10 "С та при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності, для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали додаткову кількість Мавна (4 екв.). Реакційну суміш гасили при 0"С водою та ЕН випарювали. Залишок розподіляли між ДХМ та водою та водн. фазу додатково екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О»: та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В (ацилювання/алкоксикарбонілювання/діалкілкарбамілювання/алкілсульфонілювання/діалкілсуль фамілювання)

Р-н аміну Ії (1 екв.) та ТЕА (від 1,5 до 6 екв.) у ДХМ (від 0,5 до 36 мл/ммоль) (або ДМФА, відповідно) охолоджували до 0 "С та краплинами додавали галогенід ВВ-25 (від 1,1 до 2 екв.) (або пентафторфенілкарбонат ВВ-25, відповідно) при 0 "С (або при КТ, відповідно). Реакц. суміші давали повільно досягнути КТ та перемішували впродовж заданого часу (або перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу, відповідно) (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Суміш розбавляли ДХМ та промивали 10 95 водн. р-ном лимонної кислоти, якщо це є підходящим, насич. водн. р-ном МанНсСоОз та соляним розчином.

Орг. фазу сушили над М9504 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕТАс або ДХМ/Меон, та/або за допомогою преп.

РХ-МС, використовуючи метод З або 8.

Метод С (Введення Вос-захисної групи)

До р-ну аміну Ії (1 екв.) у безв. ТГФ (2 мл/ммоль) додавали ТЕА (3 екв.). Реакц. суміш охолоджували до 0 "С та додавали ВосгО (1,5 екв.). Суміш перемішували впродовж 5 хвил. при

Зо 0 "С та при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5Ох та концентрували у вакуумі. За необхідності, сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод 0 (Відновлення нітрилу)

Нітрил Ії (1 екв.) суспендували у 7М р-ні МНз у МеОнН (40 мл/ммоль). Колбу вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали нікель Ренея (0,1 екв.) при 0 "С та температурі давали досягнути КТ. Колбу вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію перемішували у атмосфері водню при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку Целіта. Осад на фільтрі промивали за допомогою

Меон та фільтрат концентрували у вакуумі.

Метод Е

Стадія А: Реакція Міцунобу

До суспензії спирту І (1 екв.) та фталіміду (1,5 екв.) у толуолі (16 мл/ммоль) додавали 1М р- н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (2 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до 110 "С та перемішували впродовж 18 год. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мад5Оа4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

НеругюАс та/або ДХМ/МЕеОН.

Стадія В: Розщеплення фталіміду

Р-н сирого продукту з попередньої стадії (1 екв.) розчиняли у ЕЮН (35 мл/ммоль) та обробляли гідразингідратом (20 екв.). Реакц. суміш нагрівали до 80 "С та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш підлужували 1М водн. р-ном Маон та розподіляли між ДХМ та НгО. Орг. фазу сушили над

Ма50о» та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/МЕеОН.

Метод Е (Відновне амінування)

До перемішуваного р-ну аміну ІК (1 екв.) у суміші ДХМ (10 мл/ммоль) та МеонН (15 мл/ммоль) або у ТГФ (від 7 до 8,5 мл/ммоль) послідовно додавали АСОН (від 1,2 до 1,5 екв.), підходящий альдегід ВВ-25 (від 1,3 до 2 екв.) та Мавн(Одс)» (від 1,5 до 2 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та леткі речовини випарювали у вакуумі. Залишок розподіляли між ДХМ та насич. водн. р-ном Мансоз.

Орг. фазу сушили над М9504 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод С (Алкілування)

До р-ну аміну Ії (1 екв.) у ДМФА (10 мл/ммоль) додавали підходящий галогенід ВВ-25 (З екв.), ОІРЕА (2 екв.) та КІ (0,05 екв.). Реакц. суміш нагрівали при 150 "С під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕАс та НгО. Орг. фазу промивали НгО та соляним розчином, сушили над

Метод Н (Утворення сечовини)

Р-н аміну Ії (1 екв.) та ТЕА (4 екв.) у ТГФ (12 мл/ммоль) обробляли СО (1,5 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж 15 хвил. Додавали амін ВВ-25 (1,5 екв.) при КТ та суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело

Зо посилання не знайдено.) За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості аміну (від 1 до 10 екв.). Реакц. суміш розподіляли між ДХМ та

НгО, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О.4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш ДХМ/Меон, та/або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 4.

Метод І (РУВОР активоване ЗМАГг)

Сполуку Ії (1 екв.), гетероарен ВВ-25 (1,5 екв.) та ОІРЕА (2 екв.) розчиняли у безв. ДМФА (5 мл/ммоль) та суміш перемішували впродовж 5 хвил. при КТ. Порціями додавали РУВОР (1,6 екв.) та реакц. суміш додатково перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Суміш розподіляли між ЕОАс та 5 95 водн. р-ном КНЗО», та орг. фазу промивали насич. водн. р-ном МансСоОз та соляним розчином, сушили над Мд5ОХ та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Метод .) (ЗМАГг)

До р-ну сполуки І (1 екв) у ДМСО (5 мл/ммоль) додавали ОІРЕА (3 екв.) та галогенгетероарен ВВ-25 (1,2 екв.). Реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕЇОАсС та 5 95 водн. р- ном КНЗО». Орг. фазу промивали 5 95 водн. р-ном КН5бЗО» та соляним розчином, сушили над

Метод К (Гідрування)

Сполуку формули І (1 екв.) розчиняли у ЕЮН (10 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали вологий Ра/С (0,02 екв.) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали воднем. Суспензію перемішували при атмосферному тиску водню впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою МеОН та фільтрат концентрували у вакуумі.

Таблиця 62 тес Ів (хвил| | МСО-дані

Назва Реагент Ії Реагент ВВ-25 час (РХ/МС т/2 (годі) метод) | (МАНІ 2-(2-Диметиламіно-3- гідроксипропіл)-5-(11-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- А 3-1 | трифторметилбензил)- й-1о0 КТ 0,85 (І) | 589,12 2,4,5,7- 18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 56

М-12-(5-(1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметил-бензил)- В

Ід-2 4 567- п-2 Ацетилхлорид КТ 1,02 (1) | 573,15 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 2 д|Іпіримідин-2-іл|-етил)- ацетамід (Приклад 66)

Складний трет-бутиловий ефір 42-І15-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- с

Ід-3 прмфторметил'бензил) н-2 Кт 1,09 (1) | 631,15 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 18 д|Іпіримідин-2-іл|-етил)- карбамінової кислоти (Приклад 67) 2-(2-Аміно-1-метилетил)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)- о

Іа-4 2457- 21 КТ 0,86 (ІІ) | 545,23 з. . 2 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 79 2-(2-Амінопропіл)-5-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)- Е

ІД-5 2457- -6 80 0,81 (ІІ) | 545,13 з. . 2 тетрагідропіразоло!|З,4- а|піримідин-6-он (Приклад 80

2-(2-Аміно-1,1- диметилетил)-5-|1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- р трифторметилбензил)- п-22 КТ 0,88 (І) | 559,25 2,4,5,7- 3,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 88 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-метилазетидин-3- іл)-7-(2- Формальдегід (у Е

Ід-7 | трифторметилбензил)- 23 вигляді 37 9о р-ну у КТ 0,91 (І) | 557,16 2,4,5,7- НгоО) 1,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 102 2-(1-Етилазетидин-3-іл)-5-

П-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- Е пу фторметилбензил) І-23 Ацетальдегід Кт 0,93) | 571,19 з. . 1,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 103 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-ізобутилазетидин-

З-іл)-7-(2- Е трифторметилбензил)- 23 Ізобутиральдегід КТ 0,98 (І) | 599,23 2,4,5,7- 1,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 104 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-ізопропілазетидин-

З-іл)-7-(2- Е

Іа-10) трифторметилбензил)- 23 Ацетон КТ 0,95 (І) | 585,18 2,4,5,7- 0,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 105

2-(1-(2,2-Дифторетил)- азетидин-З-іл|-5-(1-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- а

Ід-12| трифторметилбензил)- 23 1-Хлор-2-фторетан /|150 0,93 (І) | 589,20 2,4,5,7- 0,25 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 107 2-(1-Ацетилпіролідин-З-іл)- 5-1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- в

Іа-13| трифторметилбензил)- -24 Ацетилхлорид КТ 1,24 (І) | 599,21 2,4,5,7- 0,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 113 2-(1-Ацетилазетидин-2- ілметил)-5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- в

Іа-14 трифторметилбензил)- 25 Ацетилхлорид КТ 1,20 (І) | 599,26 2,4,5,7- 0,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 114 2-(1-Ацетилпіролідин-2- ілметил)-5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- в

Ід-15 трифторметилбензил)- 26 Ацетилхлорид КТ 1,211) | 615,25 2,4,5,7- 0,5 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 115

2-(1-Ацетилазетидин-3-іл)- 5-П1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- в

Ід-16ї трифторметилбензил)- 23 Ацетилхлорид КТ 1,22 (І) | 585,21 2,4,5,7- 1 тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 116

Складний метиловий ефір 3-(5-(11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-17 прифторметилбензил) н-23 Метил хлорформіат КТ 124) | 601,18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- ! д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти (Приклад 117)

Диметиламід 3-(5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифтор-метилбензил)- Диметиламін (у вигляді Н

Метиламід 3-І15-11-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин- 4-іл|-6-оксо-7-(2-трифтор- Н метилбензил)-4,5,6,7- Метиламін (у вигляді да тетрагідропіразоло!|3,4- 23 2М р-ну у ТГФ) та 1,17) ) 600,19 д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти (Приклад 120)

Складний метиловий ефір (5)-2-І(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-20 прифторметилбензил) н-30 Метил хлорформіат КТ 124() | в15/16 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,25 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 123)

Складний етиловий ефір (5)-2-І(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-21 прифторметилбензил) н-30 Етилхлорформіат КТ 123) | 629,18 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,25 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 124)

Складний ізопропіловий ефір (5)-2-(5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-22 прмфторметил'бензил) н-30 Ізопропіл хлорформіат | КТ 1,26) | вази 9,0, , 0,25 тетрагідропіразоло!їЗ,4- д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 125

Складний етиловий ефір 3-(5-(11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-23 прифторметилбензил) н-23 Етилхлорформіат КТ 1,25) | 615,21 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 2 д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти (Приклад 126)

Складний ізопропіловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-24 прифторметилбензил) н-23 Ізопропіл хлорформіат | КТ 1,27) | 629,21 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 2 д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти (Приклад 127)

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1- ізобутирилазетидин-З-іл)- в 7-(2-

Ід-25 трифторметилбензил)- 23 Ізобутирилхлорид Ко 1,24) | 615,29 2,4,5,7- " тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 131

Складний ізобутиловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-26 прифторметилбензил) н-23 Ізобутил хлорформіат | КТ 1,29) | 643,23 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 1,5 д9|Іпіримідин-2-іл|-азетидин- 1-карбонової кислоти

Приклад 132

Складний метиловий ефір (8)-2-І5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-27 прифторметилбензил) Н-31 Метил хлорформіат КТ 1,22 () | 61515 тетрагідропіразоло!|3,4- 0,5 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 133)

Складний етиловий ефір (8)-2-І5-(1-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-28 прифторметилбензил) -31 Етилхлорформіат КТ 124) | 629,16 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,5 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 134)

Складний ізопропіловий ефір (гК)-2-І(5-(11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-29 прмфторметил'бензил) -31 Ізопропіл хлорформіат | КТ 1,26) | вази тетрагідропіразоло!їЗ,4- 0,5 д|Іпіримідин-2-ілметилі- азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 135) 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1- метансульфонілазетидин- в

Ід-30 Трифтоометипбензил)- н-23 Метансульфонілхлорид КТ 1,20) | 621,21

З

2,4,5,7- тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 136

Диметиламід 3-(5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметил-бензил)- в

Складний оксетан-З3-іловий ефір 3-(5-11-(2-фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-6-оксо- 7-(2- в

Ід-32| трифторметил-бензил)- 23 вв-25-1 110 1,191) | 645,12 4,5,6,7-тетрагідро- 1 піразоло!3,4-4|піримідин-2- іл|-азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 139)

Складний 3- трифторметилоксетан-3- іловий ефір 3-(5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)- в піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-

Іа-33 трифторметил-бензил)- 23 вв-25-2 Го 127() | 711,15 4,5,6,7-тетрагідро- піразоло!3,4-4|піримідин-2- іл|-азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 140)

Складний З-метилоксетан-

З-іловий ефір 3-(5-11-(2- фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- в

Іа-34І трифторметил-бензил)- 23 вв-25-3 110 1,244) | 657,11 4,5,6,7-тетрагідро- 1 піразоло!3,4-4|піримідин-2- іл|-азетидин-1-карбонової кислоти (Приклад 141) 5-И1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-(5-метил-

П1,3,Цоксадіазол-2-іл)- азетидин-З-іл|-7-(2- 5-Метил-ЗН-|І1,3,41 9-35 трифторметилбензил)- 23 оксадіазол-2-он Ко 124) | 625,04 2,4,5,7- ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 142 5-И1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-(1-(5-ізопропіл-

П1,3,Цоксадіазол-2-іл)- азетидин-З-іл|-7-(2-

Ід-36 трифторметилбензил)- 23 вв-25-4 Ко 1,28 (І) | 655,15 2,4,5,7- ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 143 5-И1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2- 2-Йод-5- з 9-37 З аірксадіязоп о іл)- н-23 (трифторметил)-1,3,4- кт 1,26 (). | 6791 азетидин-З-ілІ|-2,4,5,7- оксадіазол тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 144 5-И1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-ізобутил-7-(2- Кк

Ід-38 пу фторметилбензил) Н-33 Кт 1,28 () | 54411 тетрагідропіразоло!їЗ,4- 9 а|піримідин-6-он (Приклад 155

Синтез сполук формули Іп

Метод А (Дейтерування)

Сполуку формули Іа (1 екв.) розчиняли у суміші СОзОЮ0 (12 мл/ммоль) та ЕЮАс (4 мл/ммоль). Колбу три рази вакуумували та знову наповнювали азотом. Додавали вологий Ра/сС (0,1 екв.) та колбу три рази вакуумували та знову наповнювали дейтерієм. Суспензію перемішували при атмосферному тиску дейтерію впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) та фільтрували через набивку Целіту. Осад на фільтрі промивали за допомогою ЕОАс та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 4.

Метод В (Заміщення на Е)

Суспензію сполуки Іа (1 екв.) та сухого С5Е (6 екв.) у безв. ДМСО (5,4 мл/ммоль) нагрівали до заданої температури під аргоном та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Реакц. суміш розподіляли між ЕАс та НО, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕАс.

Метод С (Сполучення за Сузукі)

Суміш сполуки Іа (1 екв.), сполук бору (1,1 екв.), Ра(аррОСІ».СНеСІ» (0,03 екв.) та КгеСОз (2 екв.) У діоксані (13,6 мл/ммоль) продували М» та нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Суміш розподіляли між

КОАсС та насич. водн. р-ном МансСоз та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над

Метод 0 (Заміщення на ОМе)

Суспензію сполуки Іа (1 екв.) у МеОнН (6 мл) обробляли 25 95 р-ном МаОМе у Меон (6 екв.).

Реакц. суміш нагрівали до заданої температури впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та водою. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕОАс.

Метод Е (Заміщення на аміногрупу)

Р-н сполуки Іа (1 екв.;) у МеонН (9 мл/ммоль) обробляли підходящим аміном (21 екв., у чистому вигляді або у вигляді розчину). Реакц. суміш нагрівали при 150 "С під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ДХМ та НгО. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мда5О»5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

Неругюгс.

Метод Е (Алкілування фенолу з використанням Ман як основи)

До р-ну сполуки Іа (1 екв.) у безв. ТГФ (9,7 мл/ммоль) додавали Ман (5 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) при 0 "С. Суспензію перемішували впродовж 10 хвил. та додавали підходящий галогенід (від 1,1 до 1,5 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при

Зо заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, додавали надлишкові кількості Ман (5 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) та/або галогеніду ВВ-9 (З екв.). Суміш гасили водою при 0 "С та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕІбАс, або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 11.

Метод с (Алкілування фенолу з використанням К2СОз як основи)

До перемішуваної суспензії сполуки Іа (1 екв.) у ДМФА (8,5 мл/ммоль) додавали КгСОз (З екв.) з наступним додаванням підходящого галогеніду (5 екв.). Реакц. суміш перемішували при заданій температурі під мікрохвильовим опроміненням впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.) Суміш розподіляли між ЕТОАс та НгО, та орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над Мд5О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/Е(Ас.

Метод Н (Алкілування фенолу з використанням умов Міцунобу)

До р-ну сполуки Іа (1 екв.) та спирту (З екв.) у толуолі (8 мл/ммоль) додавали 1М р-н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (1,5 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до 110 "С та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над М95О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕОАс, та/або за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 11.

Таблиця 63 . . Метод Ів (хвилі) Мо-

Іп Назва Реагент| Амін/ галогенід/ спирт/ | ТТГ СІ (РУ/МС дані

Іа бор- вмісний реагент час метод) т/2

Ін-2 2-метил-2,4,5,7- о 1,03 521,11 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад

Зб 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-метил-7-(6-метил-3- с

Ін-З п Триметилбороксин ' 00 | 403) | 17,13 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 37 5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-(6-метокси-3- р

Іп-4 мети о мети 57. 25 6 ря МаоМе у МеОН 70 1,05 (1) | 5333 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 38 7-(6-Диметиламіно-3- трифторметилпіридин-2- ілметил)-5-(11-(2-фтор-6- Е

Ін-5 метилфеніл)-піперидин-4- 2М р-н диметиламіну у 150 1,05 (1) | 546,06 іл|-2-метил-2,4,5,7- ТгФ 4 " " тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад

5-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2-метил-7-(6- метиламіно-3- Е

Іп-6 | трифторметилпіридин-2- 2М р-н метиламіну у ТГФ | 150 0,99 (ІІ) | 532,13 ілметил)-2,4,5,7- 4 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 51 7-(2-Циклопропіл- метоксибензил)-5-11-(2- Е фтор-6б-метилфеніл)- від КТ

ІН-9 |бензил)-2-метил-2,4,5,7- Іа-39 2-Пропанол 110 1,19 (І) | 492,20 тетрагідропіразоло!ї3,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 251

Синтез сполук формули Її

Метод А (Алкілування з використанням Ман)

До суспензії або р-ну проміжної сполуки С-2 (1 екв.) у суміші безв. ТГФ (від З до 3,6 мл/ммоль) та безв. ДМФА (від 0,1 до 0,25 мл/ммоль) додавали Ман (2 екв., у вигляді 60 95 дисперсії у мінеральному маслі) при 0 "С. Суспензію перемішували впродовж 10 хвил. при 0 С та додавали ВВ-9 (від 1,2 до 1,5 екв.) при 0 "С. Реакц. суміш перемішували при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), гасили при 0 "С насич. водн. р-ном МанНсСоОз та екстрагували за допомогою ЕТАс або ДХМ.

Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Мод5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс.

Метод В (Реакція Міцунобу)

До р-ну або суспензії проміжної сполуки С-2 (1 екв.) та спирту ВВ-9 (від 1,1 до 1,3 екв.) у толуолі (7 мл/ммоль) додавали 1М р-н (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (2 екв.) під аргоном. Реакц. суміш нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.). За необхідності для того, щоб досягнути завершення реакції, послідовно додавали надлишкові кількості 1М р-ну (трибутилфосфораніліден)ацетонітрилу у толуолі (0.2 екв.) під аргоном. Реакційну суміш гасили водою або насич. водн. р-ном МансСоз та екстрагували за допомогою ЕОАс або ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали соляним розчином, сушили над Ма50О5 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс або ДХМ/Меон. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 2, 3, 4 або 5.

Таблиця 64

Методті | ів(іхвил| | МСОС-дані пр Ор ЕТ . . Ігод.| метод) МАНІ

Складний трет-бутиловий ефір 3- (г-метил-б-оксо-7-(2- А . трифторметилбензил)-2,4,6,7- що тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин- Сг ВВ-97 Ка 0,9а (1) ) 480,08

Б-іл|-піролідин-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4- (г-метил-б-оксо-7-(2- А . трифторметилбензил)-2,4,6,7-

І2 тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин- б-22 ВВ 9 ка 0,97 (1) | 494,09

Б-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4- (г-метил-б-оксо-7-(2- А

І-3 |трифторметилбензил)-2,4,6,7- б-2-3 ввВ-9-1 КТ 0,98 (Ії) 508,19 тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин- 18

Б-іл|-азепан-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4- (г-метил-5-оксо-4-(2- А . трифторметилбензил)-2,4,5,7-

Іа тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин- 0-24 ВВ 9 в То7() раза б-іл|-піперидин-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4- (2-метил-б-оксо-7-(1-(2- в , трифторметилфеніл)-етил|-2,4,6,7- ї-о тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин- б-22 ВВ-9-15 до 1,07) | 508,26

Б-іл)-піперидин-1-карбонової кислоти

Складний трет-бутиловий ефір 4-

ІГ7-(2-циклопропіл-бензил)-2-метил- б'оксог2,,6,7- сег вве (то 1,051). | 466,03 тетрагідропіразоло!|3,4-4Іпіримідин-| 77. п 15 '05 (1) '

Б-іл|-піперидин-1-карбонової " кислоти

Синтез сполук формули Ї)

Метод А (Сполучення за Бухвальдом)

До суміші проміжної сполуки С-3 (1 екв.), галоген-(гетеро)дарену ВВ-16 (від 1,1 до 2 екв.) та трет-бутоксиду натрію (від 2 до 2,3 екв.) у толуолі (від З до 7,8 мл/ммоль) під М» додавали

ВІМАР (від 0,2 до 0,3 екв.) та Раз(ара)з (від 0,1 до 0,15 екв.). Реакц. суміш продували Мг, нагрівали при перемішуванні при заданій температурі впродовж заданого часу (див. Помилка!

Джерело посилання не знайдено.). Суміш розподіляли між водою та ЕАс або ДХМ та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕАс або ДХМ/Меон. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 1, 3, 4, 5, 6 або 10.

Метод В (Ароматичне нуклеофільне заміщення)

До р-ну проміжної сполуки С-3 (1 екв.) та галоген-(гетеро)дарену ВВ-16 (від 1,2 до 2 екв.) у

ДМСО (від 1,5 до 4,5 мл/ммоль) додавали КгСОз або С5Е (2 екв.) та суміш нагрівали до заданої температури та перемішували впродовж заданого часу під можливим мікрохвильовим опроміненням (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розподіляли між

ЕТАСс та Н2гО. Орг. фазу промивали Н2О та соляним розчином, сушили над МдбО4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш

НеріуЕАс. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 1.

Таблиця 36 о Ів (хвил| | МО-дані . . час год.) метод МАНІ: 5-1-(2-Фтор-6-метил-феніл)- піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2- А

Ц-т трифторметил-бензил)-2,4,5,7- | С-3-1 вВ-16-1 110 0,92 (Ії) 488,06 тетрагідро-піразоло|3,4- 2,5 а|піримідин-6б-он (Приклад 44) 5-(1-(2,6-Диметилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- А

Це /|трифторметилбензил)-2,4,5,7- |0-3-2 ВВ-16-2. |110 1,08 (1) | 498,01 тетрагідро-піразоло|3,4- 18 а|піримідин-6б-он (Приклад 47) 5-(1-(2-Метокси-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- А

З |трифтор-метилбензил)-2,4,5,7- | -3-2 ВВв-16-3 /|110 0,91 (І) | 514,01 тетрагідропіразоло!ї3,4- 18 а|піримідин-6-он (Приклад 48)

З-Фтор-2-14--2-метил-6-оксо-7- (д-трифторметил-бензил)- в

І бензил)-2,4,5,7- п т 18 ,90 (ПІ) ' тетрагідропіразоло!їЗ,4- а|піримідин-6-он (Приклад 68) 5

І трифторметил-бензил)-2,4,5,7-| 77 ща 18 74 (1) ' тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6б-он (Приклад 70) 4 -Метил-4-(2-метил-6-оксо-7- (д-трифторметил-бензил)- А . 2,4,6,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4-

5-(1-(2-Фтор-6- трифторметилфеніл)-

5-(2'-Метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл- А . 4-іл)-2-метил-7-|(1-(2-

Ц-27 трифторметилфеніл)-етилі- б-3-5 ввВ-16-7 до 1,11 () 529,16 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он

З-Фтор-2-(4--2-метил-б-оксо-7-

П1-(2-трифторметилфеніл)- в . етилі|-2,4,6,7-

Ц-2г8 тетрагідропіразоло|3,4- б-3-5 ввВ-16-5 що 1,13 (І) 527,27 а|піримідин-5-ілу-піперидин- 1- іл)у-бензонітрил 5-(1--2,6-Дифторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-11-(2- А -29 |трифторметилфеніл)-етилі|- б-3-5 вв-16-25 |100 1,16 (І) 520,27 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4- 2 а|піримідин-6-он 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1- (2-фтор-6- А . трифторметилфеніл)- -з0 піперидин-4-ілі-2-метил-2,4.5,7- б-3-6 вв-16-19 го 1,22 (І) 528,31 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 280) 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1- (2-фтор-6-трифтор- А

Цзїорегоксифеніпіперидин-яілЕ То-36 0 |вВ-16-20 |100 122) | БАЗІ -метил-2,4,5,7- 15 тетрагідропіразоло!ї3,4- " а|піримідин-6-он (Приклад 281 2-1А4-Г7-(-2-Циклопропіл-бензил)- 2-метил-6-оксо-2,4,6,7- в ц-32 потрагідро празологви с-3-6 0 |ВвВв-16-5. |100 113) | 485,25 піримідин-5-іл|-піперидин-1- А іл)"З-фторбензонітрил (Приклад 282) 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- А . тетрагідро-2Н-И,3|біпіридиніл- ц-зЗ д-іл)-2-метил-2.4,5,7- б-3-6 вв-16-7 до 1,10 (І) 487,28 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 283) 5-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- А

5-1-(2-Етил-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- А -36 | трифторметилбензил)-2,4,5,7- | 0-3-2 ввВ-16-26 1100 1,12 (І) 516,35 тетрагідро-піразолої3,4- 1 а|піримідин-6-он (Приклад 299) 5-(1-(2-Дифторметил-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2- А . метил-7-(2-трифторметил- )-37 бензил)-2,4,5,7- б-3-2 вВ-16-27 то 1,18 (1) 538,35 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 300) 6-(1-(-2-Дифторметил-б- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2- А . метил-4-(2--рифторметил- -38 бензил)-2,4,6,7- б-3-4 вВ-16-27 лк 1,18 (1) 538,29 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Приклад 301) 6-1-(2-Хлор-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2- А 440 |трифторметилбензил)-2,4,6,7- | 0-3-4 вв-16-24 |100 1,21 (І) 522,27 тетрагідро-піразолоїЇ4,3- 4 аІпіримідин-5-он (Приклад 302 5-(1-(2-Циклопропіл-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2- А . метил-7-(2-трифторметил-

Ц-Я бензил)-2,4,5,7- б-3-2 вв-16-28 лк 1,21 (І) 528,35 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Приклад 303) 6-(1-(2-Циклопропіл-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|-2- А . метил-4-(2-трифтор- ц-42 метилбензил)-2,4,6.7- б-3-4 вв-16-28 зок 1,22 (1) 528,32 тетрагідропіразоло!ї4,3- " а|піримідин-5-он (Приклад 304) 7-(2-Диклопропілбензил)-5-(1- (2-циклопропіл-б6-фторфеніл)- А

Метод О (Багатостадійний)

До р-ну аміну С-3 (1 екв.) та галогеніду ВВ-16 (2 екв.) у ДМСО (3,4 мл/ммоль) додавали С5Е (2 екв.). Реакц. суміш нагрівали при заданій температурі впродовж заданого часу під можливим мікрохвильовим опроміненням (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) та розподіляли між ЕАс та водою. Орг. фазу промивали водою та соляним розчином, сушили над М9505 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КУ, використовуючи суміш Нері/ЕАс.

Таблиця 37

ЇВ | мо-дані

А Назва Реагент | Реагент та Іхвилі т/? 6-3 вв-16 час Ггод.| (РХ/МС

ІМ-АНІ" метод) 1,3-Диметил-5-14-(2-метил-6- 150 оксо-7-(2--рифторметил-бензил)- вв-16- З

Ц-17А 12,4,6,7-тетрагідропіразоло!їЗ3,4- б-3-2 17 . 1,014) 516,21 а|піримідин-5-іл|-піперидин-1-ілу- мікрохвильове й . опромінення 1Н-піразол-4-карбальдегід

Стадія В: Декарбонілювання

До р-ну І)-А (1 екв.) у Меон (8 мл/ммоль) додавали моногідрат толуол-4-сульфонової кислоти (0,25 екв.) та реакц. суміш нагрівали при 120 "С в умовах мікрохвильового опромінення впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між ЕОАс та насич. водн. р-ном Мансоз. Орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мд5О54 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нер/ЕІАс/мМеон.

Таблиця 38 . Ів (хвилі) Мео-дані (год. метод) МАНІ: 5-(1-(2,5-Диметил-2Н-піразол-3-іл)- . піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2- , ц77в трифторметилбензил)-2,4,5,7- Цл7А 0,86 (І) 488,21 тетрагідропіразоло!Ї3,4-4|піримідин-6-он

Стадія С: Хлорування

До р-ну Ц-В (1 екв.;) у ТГФ (5 мл/ммоль) додавали МОС5 (1,4 екв.), та реакц. суміш перемішували при КТ впродовж заданого часу (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.) Суміш розподіляли між ЕОАс та водою, та орг. фазу промивали соляним розчином, сушили над Мо95О4 та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою КХ, використовуючи суміш Нері/ЕОАс. За необхідності виконували додаткове очищення за допомогою преп. РХ-МС, використовуючи метод 5.

Таблиця 39

Час Ів (хвил|| МсС-дані

ЇЇ Назва Реагент І|Ї-В (год. (РХ/МС т/2

Хіральне розділення сполук формули Іа, Іс або ЇЇ)

Рацемати формули Іа, Іс або Ії розділяли на відповідні енантіомери з використанням препаративної хіральної ВЕРХ або НФХ (на приладі, оснащеному зазначеною колонкою, та елююючи із заданими параметрами (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), детектування: УФ 210 нм).

Характеристики обох енантіомерів визначали за допомогою аналітичної хіральної ВЕРХ або

НФХ (на приладі, оснащеному зазначеною колонкою ОЮаїсеі, та елююючи із заданими параметрами (див. Помилка! Джерело посилання не знайдено.), детектування: УФ від 210 до 280 нм).

Абсолютну конфігурацію для молекули ІКкК-70 (Приклад 324, енантіомер В) визначали за допомогою рентгенівської дифракції монокристалу (підходящого кристалу, отриманого з іРГОН), причому згадана молекула була у абсолютній (К)-конфігурації. Отже, молекулі Ік-69 (Приклад 323, енантіомер А) була приписана абсолютна конфігурація (5). За аналогією, для всіх прикладів - сполук, де К" являє собою метил, які перераховані у Таблиці 69 нижче, можна прогнозувати, що енантіомер, який показує більш високу активність у розкритому нижче іп міто біологічному аналізі, має абсолютну (5)-конфігурацію.

Таблиця 40

Рацематі Колонка Елюент | Колонка Елюент | ів |хвил

ІК Назва Іа, Іс Потік Потік хіральна або Ії (препаративна) (аналітична) ВЕРХ 5-КВ)- або (5)-1-(2,6-

Диметилфеніл)-піролідин-3- іл|-2-метил-7-(2- . трифторметил-бензил)-

ІК-1 оАБи- 5,97 тетрагідропіразоло!|3,4- . . СпігаІСе! ОДБ-Н 9|піримідин-6б-он кавооО М 4,6х250 мм, 5 мкм

Енантіомер А) (Приклад 57 і-5 Не ЩЕЮНО 4 9 (Нері--0,05 Фо 5-(5)- або (в)-1-(2,6- ! Од) 703000 | ОБАМЕЮНЮЮБ 9

Диметилфеніл)-піролідин-3- 16 мл/хвип РЕА) 70/30 іл|-2-метил-7-(2- ! 0,8 мл/хвил. . трифторметил-бензил)-

ІК-2 оАБи- 8,36 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 58) 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-(5)- або (А)-2-фторпропіл)- 7-(2- . трифторметилбензил)- їК-З 2,4,5,7-тетрагідро- 12,8 піразоло|3,4-4|піримідин-6- . СпігаІРак Іо он (Енантіомер В) (Приклад кл МКМ 4,6х250 мм, 5 мкм 185 о-Зре-7100 |Нер(Ею На 95) (еріКООя б 5-(1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- ОА) 90/10 РЕАМЕЮН--О,02 95 піперидин-4-іл|-2-(В)- або 16 мл/хвип РЕА) 90/10 (5)-2-фторпропіл)-7-(2- І 0,8 мл/хвил. . трифторметилбензил)- ка 2,4,5,7-тетрагідро- 10,0 піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер А) (Приклад 186 2-((5)- або (К)-2,2-Дифтор-1- метилетил)-5-(11-(2-фтор-6- . метил-феніл)-піперидин-4- СпігаІРак ІС Спігаїрак Іс . 4,6х250 мм, 5 мкм іл|-7-(д--трифторметил- 30х250 мм, 5 мкм (Нері-0,02 9;

ІК-5 бензил)-2,4,5,7- Іс-72 НерцЕЮН-О,1 95 рекет 10,29 . , РЕАМЕЮН--О,02 95 тетрагідропіразоло!ї3,4- РЕА) 90/10 ОЕА) 90/10 а|піримідин-6-он 34 мл/хвил. 0,8 мл/хвил (Енантіомер В) (Приклад ' І 187

2-(В)- або (5)-2,2-Дифтор-1- метилетил)-5-(11-(2-фтор-6- метил-феніл)-піперидин-4- іл|-7-(д--трифторметил-

ІК-6 бензил)-2,4,5,7- 8,49 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер А) (Приклад 188 2-(В8)- або (5)-2,2-

Дифторциклопропілметил)- 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-(2- трифтор-метилбензил)-

ІК-7 оАБи- 8.12 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпігаІРак Іс СпігаІРак Іс (Енантіомер А) (Приклад 20 х 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм 189 Іс-73 МКМ (Нері-0,02 9о 2-((5)- або (К)-2,2- Нерп ЕН, 95 | ОБАУЕТЮН-О,02 90

Дифторциклопропілметил)- РЕА) 70/30 РЕА) 70/30 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)- 16 мл/хвил. 0,8 мл/хвил. піперидин-4-іл|-7-(2- трифтор-метилбензил)-

ІК-8 оАБи- 9,87 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 190 (В)- або (5)-6-11-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2,7-диметил-4-(2- трифторметилбензил)- їК-9 2,4,6,7-тетрагідро- Спігаірак ІА 1,73 піразоло|4,3-4|піримідин-5- 30 х Бо ММ. 5 он (Енантіомер А) (Приклад ' СНігаІрак ІА 202 Сол опанол 76 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (К)-6-11-(2-Фтор-6- | Іа-22 в ді о, Ед) СОЕЮН 85/15 метилфеніл)-піперидин-4- 90/10 й 4 мл/хвил. іл|-2,7-диметил-4-(2- 150 бар, 40 "С трифтор-метилбензил)- 160 влив -то |2,46,7- р, 2,02 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 203

(В)- або (5)-5-11-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2,4-диметил-7-(2- трифтор-метилбензил)-

ІК-А11 12,4,5,7- 1,81 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . . СпігаІрак ІС (орантюмер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або ()-5-П1(2-Фтор-б- 1272 |СОувюнвого |СОМЕОН 80/20 метилфеніл)-піперидин-4- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с іл|-2,4-диметил-7-(2- 100 бар, 40 "С р. трифтор-метилбензил)-

ІК-12 12,4,5,7- 2,82 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 221 5-(5)- або (К)-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-азепан-4-іл|-2- метил-7-(2-трифторметил- бензил)-2,4,5,7- їК-тЗ тетрагідропіразоло|3,4- 3,69 а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н . . Спігаірак АБ-Н

Саантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ

Б-(Н)-або(5)12-Фтор-6- | СОУвюНнавиБ |СОМЄОН ВБЛ метилфеніл)-азепан-4-іл)|-2- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с метил-7-(2-трифторметил- 100 бар, 40 "С р.

Ік-14 |бензил)-2,4,5,7- 277 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 226 5-КВ)- або (5)-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-3- , . ліц вп, Спігаірак АБ-Н Спігаірак АБ-Н

Мети ЗлілІг 30х250мМм,5 4,6 х 250 мм, 5 мкм

МКМ СО ЕЮНІ 95

ІК-15 трифторметилбензил)- Іа-33 СОУЕОН 80/20 | ОЕА) 85/15 1,40 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-а|піримідин-6- вас во ес он (Енантіомер А) (Приклад р. р. 234

5-(5)- або (К)-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-3- метилпіролідин-З-іл|-2- метил-7-(2-трифтор-

ІК-16 метилбензил)-2,4,5,7- 1,82 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 235 5-КВ)- або (5)-1-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-3- іл|-г-метил-7-(2-трифтор-

Ік-17 метилбензил)-2,4,5,7- 2,07 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНігаІрак ІЕ . . СпігаІрак ІЕ (Снантюмер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ 5-(5)- або ()-1-(2-Фтор-6- 11297. |СОУЮН 75/25 вагон т5і25 метилфеніл)-піперидин-3- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с іл|-г-метил-7-(2-трифтор- 100 бар, 40 "С р. метилбензил)-2,4,5,7-

Кв тетрагідропіразоло!|3,4- 2,70 а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 242 5-1-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-

КАР)- або (5)-1-(2- . трифторметилфеніл)-етилі|-

К-т 2,4,5,7-тетрагідро- 1,88 піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-6- СНігаІрак А?7-Н . - СпігаІрак А2-Н радрантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ

Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор- по В) Ведів (В, В) М/пеїк- б-метилфеніл)-піперидин-4- 30 х 250 мМ. 5 О1 іл|-7-метил-4-(2-трифтор- МКМ ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм

ІК-21 метилбензил)-2,4,6,7- Іс-93 бо (Месм/ ЕОН 1,57 тетрагідропіразоло|4,3- То гюнН 1/1) 70/30 а|піримідин-5-он 4 мл/хвил. (Енантіомер А) (Приклад 160 мл/хвил. 150 бар, 40 С 100 бар, 40 "С ' 253

(5)- або (К)-2-(2,2-

Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-метил-4-(2-трифтор-

ІК-22 метилбензил)-2,4,6,7- 2,09 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 254 (В)- або (5)-1-(2,2-

ІК-2З3 метилбензил)-1,4,6,7- 1,69 тетрагідропіразоло!ї4,3- Ведів (Н, В) . а|піримідин-5-он Мупеїк-О1 Деві (Н, НП) Мупеїк-

Сснантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4 6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (в)-1-(22- СО» (МеСМ/ЕЮН Ту гюнН

Дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор- 1/1) 70/30 А . . мл/хвил. б-метилфеніл)-піперидин-4- 160 мл/хвил. 150 бар, 40"С іл|-7-метил-4-(2-трифтор- 100 бар, 40 "С '

ЇК-24 |метилбензил)-1,4,6,7- 2,21 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 256 6-11-(2-Фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-4-

КАР)- або (5)-1-(2- трифторметилфеніл)-етилі|- їк-25 2,4,6,7-тетрагідро- 1,88 піразоло!|4,3-4|Іпіримідин-5- СпНігаіІрак ІЙ . он (Енантіомер А) (Приклад 30 х 250 мм, 5 яокхово м в мкм 6-1-(2-Фтор-б-метилфенілу. 27700 |СОУЕЮН 70/30 вагон 70/30 піперидин-4-іл|-2-метил-4- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с ((5)- або (К)-1-(2- 100 бар, 40 "С ' трифторметилфеніл)-етилі|- їк-26 2,4,6,7-тетрагідро- 2,42 піразоло|4,3-4|піримідин-5- он (Енантіомер В) (Приклад 262 (В)- або (5)-6-11-(2-Фтор-6- . метилфеніл)-піперидин-4- по В) Вевдіз (В, Р) М/неїк- іл|-7-метил-4-(2-трифтор- 30 х 250 мМ. 5 О1

Ік-27 метилбензил)-2,4,6,7- ІЬ-10 МКМ ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм 174 тетрагідропіразоло|4,3- СОУЕОН 60/40 СО5/ОН 60/40 ' а|піримідин-5-он 7 4 мл/хвил. (Енантіомер А) (Приклад 160 мл/хвил. 150 бар, 40 "С 263 100 бар, 40 "С '

(5)- або (К)-6-11-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-7-метил-4-(2-трифтор-

ІК-28 метилбензил)-2,4,6,7- 2,30 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифтор-метилбензил)-

Ік-29 12,4,6,7- 1,90 тетрагідропіразоло!ї4,3- Ведів (Н, В) . а|піримідин-5-он Мупеїк-О1 Деві (Н, НП) Мупеїк-

Сспантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4 6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (В)-2-Циклопропіл- 9700 | СО»(Месм/ Ен погдмесм гюнН 8-11-(2-фтор-6-метилфеніл)- 171) 70/30 1 . . мл/хвил. піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- 160 мл/хвил. 150 бар, 40 С трифтор-метилбензил)- 100 бар, 40 "С '

ІК-3О 12,4,6,7- 2,48 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 266 (В)- або (5)-4-(2-

Циклопропілбензил)-6-(2'- метокси-4-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

ІК-31 П1,3біпіридиніл-4-іл)-7- 2,16 метил-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!ї4,3- , а|піримідин-5-он спігарак ІВ 5 СпНігаіІрак ІВ

Енантіомер А ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (2)-4-(2- Ів-11 СО» кон 75/»в | СОУ/ЕОН 75/25

Циклопропілбензил)-6-(2'- 160 мл/хвил 4 мл/хвил. метокси-4-метил-93,4,5,6- 100 бар. 40 не 150 бар, 40 "С : р, тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7-

І-З2 метил-2,4,6,7- 2.80 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 274)

(В)- або (5)-4-(2-

Циклопропілбензил)-6-(1-(2- фтор-6б-метилфеніл)- . піперидин-4-іл|-7-метил-

ІК-З3З 246- 2,16 тетрагідропіразоло!|4,3- . а|піримідин-5-он Спігаірак ІВ СпНігаіІрак ІВ

Енантіомер А ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм

І ікпопровіпбензил)-в-/ -2- 27 |соувюн 7/3 ї міхвил пе фтор-6-метил-феніл)- 160 влив 150 бар, 40 С піперидин-4-іл|-7-метил- р,

Ік-34 12,4,6,7- 3,06 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 2175 (В)- або (5)-4-(2-

Циклопропілбензил)-2-(2,2- дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор- б-метил-феніл)-піперидин-4-

ІК-35 (| іл|-7-метил-2,4,6,7- 1,56 тетрагідропіразоло!|4,3- а|піримідин-5-он СпНігаіІрак ІВ . : СпігаІрак ІВ (мантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (8)-4-(2- 95 |сбувюнвог6о |СОМЕЮН 80/20 . мл/хвил.

Циклопропілбензил)-2-(2,2- 160 мл/хвил. 150 бар. 40 "С дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор- 100 бар, 40 "С р. б-метил-феніл)-піперидин-4-

ІК-36 іл|-7-метил-2,4,6,7- 2,32 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 277 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 4-(2-циклопропілбензил)-6- . (1-(2-фтор-б-метил-феніл)- Спігаїрак ІВ Спігаірак ІВ піперидин-4-іл|-7-метил- ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм

М тотва ідропіразолог 3- оте СОМЕЮН 75/25 ї мліхвий пе 7 аІпіримідин-б-он о 160 влив 150 бар, 40"С (Енантіомер А) (Приклад р. 2178

(5)- або (К)-2-Циклопропіл- 4-(2-циклопропілбензил)-6-

Г1-(2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-7-метил-

Ік-38 12,4,6,7- 2,42 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 279 5-(2'-Метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П,Збіпіридиніл-4-іл)-2- метил-7-(ВА)- або (5)-1-(2- трифторметил-феніл)-етилі-

Ік-39 оАБи- 2,12 тетрагідропіразоло!ї3,4- Ведів (Н, В) . а|піримідин-б-он Мупеїк-Ої Деві (Н, В) Мупеїк- (Енантіомер А) (Приклад 30 х 250 мм, 5 Ав х 250 мм 5 МКМ 286 Ц-27 МКМ , " 5-(2'-Метокси-4"-метил- СОЕЮН 70/30 вагон 70/30 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с

П1,3біпіридиніл-4-іл)-2- 100 бар, 40 "С ' метил-7-(5)- або (К)-1-(2-

ІК-40 |трифторметил-феніл)-етилі- 2,66 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 287

З-Фтор-2-(4--2-метил-б-оксо- 7-КВ)- або (5)-1-(2- трифторметилфеніл)-етилі|- 2,4,6,7-тетрагідро- а піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-5- Ведів (В, В) 2,81 іл/у-піперидин-1-іл)- МупеіК о! Ведів (В, А) М/пеїк- бензонітрил (Енантіомер А) 30 х 250 ММ. 5 О1 (Приклад 288) І-28 МКМ ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм

З-Фтор-2-(4-42-метил-б-оксо-| СОУвОН 75/25 | СО/БЮН 75/25 7-(5)- або (К)-1-(2- 160 мп/хвил 4 мл/хвил. трифторметилфеніл)-етилі|- 100 бар, 40 не 150 бар, 40 "С

Ік-42 2,4,6,7-тетрагідро- ' з 32 піразоло|3,4-4|піримідин-5- " іл/у-піперидин-1-іл)- бензонітрил (Енантіомер В) (Приклад 289)

5-(1--2,6-Дифторфеніл)- піперидин-4-іл|-2-метил-7-

КАР)- або (5)-1-(2- трифторметилфеніл)-етилі|-

Ік-43 12,4,5,7- 2,61 тетрагідропіразоло!ї3,4- , а|піримідин-6б-он по В) Ведів (В, В) М/пеїк- (Енантіомер А) (Приклад 30 х 250 ММ. 5 О1 290 і-29 МКМ ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм 5-/1-(2,6-Дифторфеніл)- ! СОУЕ СОУЕОН 80/20 . . г/ЕЮН 80/20 піперидин-4-іл|-2-метил-7- 160 мл/хвил 4 мл/хвил. ((5)- або (К)-1-(2- 100 бар. 40 с 150 бар, 40 "С

Я р, трифторметилфеніл)-етилі|-

Ік-44 |2,4,5,7- 311 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 291 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 4-(2-циклопропілбензил)-6- (2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7-

ІК-45 метил-2,4,6,7- 142 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он СНігаІрак АС-Н Спігаірак АО-Н

Сснантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (В)-2-Циклопропіл- 12700 |СОУЕЮН 70/30 вагон 70/30 4-(2-циклопропілбензил)-6- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с (2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6- 100 бар, 40 "С ' тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7-

Ік-46 метил-2,4,6,7- 1,97 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 292 (В)- або (5)-6-(2'-Метокси-2- . метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- пе9 (В, в) Ведів (В, В) М/пеїк- пет: . й еік-О1

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7- 30 х 250 мМ. 5 О1 метил-4-(2-трифтор- МКМ ' со х мом гм

ЇК-47 |метилбензил)-2,4,6,7- Ір-14 г/(МесСм/ ЕН 1,80 тетрагідропіразоло|4,3- Тв гюнН 1/1) 65/35 а|піримідин-5-он 4 мл/хвил. (Енантіомер А) (Приклад 160 мл/хвил. 150 бар, 40 С 295 100 бар, 40 "С '

(5)- або (К)-6-(2'-Метокси-2- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7- . метил-4-(2-трифтор- їк-48 метилбензил)-2,4,6,7- 2,50 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он

Енантіомер В (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 6-(2'-метокси-4"-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7- . метил-4-(2-трифтор-

ІК-49 метилбензил)-2,4,6,7- 1,89 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он СпНігаірак ТЕ . : СпігаІрак ІЄ

Ссмантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або (В)-2-Циклопропіл: | |СОувЮНевзБ СОМ 65/35 6-(2'-метокси-4-метил- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 100 бар, 40 "с р.

П1,3біпіридиніл-4-іл)-7- . метил-4-(2-трифтор-

ІК-5о метилбензил)-2,4,6,7- 2,39 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 297 (В)- або (5)-6-(2'-Метокси-2- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,7- диметил-4-(2-

ІК-51 трифторметилбензил)- 2,56 2,4,6,7-тетрагідро- . піразоло|4,3-а|піримідин-5- сріга|раю Є 6 |Співірактє он (Енантіомер А) (Приклад МКМ ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм 298 Іс-99 СОУУКОН 75/25 (5)- або (К)-6-(2-Метокси-4- СО/ВОН 75/25; мл/хвил. . 160 мл/хвил. о метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 100 бар. 40 "С 150 бар, 40 "С (1,3Ібіпіридиніл-4-іл)-2,7- р, . диметил-4-(2-

ІКоо2 трифторметилбензил)- 319 2,4,6,7-тетрагідро- піразоло|4,3-4|піримідин-5- он (Енантіомер В)

(В)- або (5)-2-(2,2-

Дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор- б-метилфеніл)-піперидин-4- іл|-4-метил-7-(2-трифтор-

ІК-5З метилбензил)-2,4,5,7- 2,24 тетрагідропіразоло!ї3,4- , а|піримідин-6б-он по В) Ведів (В, В) М/пеїк- (Енантіомер А) (Приклад 30 х 250 ММ. 5 О1 305 іс-400. | мкм ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (К)-2-(2,2- СОУЕОН 70/30 СОЕЮН 70/30

Дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор- 160 мл/хвил 4 мл/хвил. б-метилфеніл)-піперидин-4- 100 бар, 40 с 150 бар, 40 "С іл|-4-метил-7-(2-трифтор- '

ЇК4-54 |метилбензил)-2,4,5,7- 2,76 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 306 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)- піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифтор-метилбензил)-

ІК-55 12,4,5,7- 1,19 тетрагідропіразоло!ї3,4-

ФЧ|піримідин-6б-он СпНіхгаІрак ІС Спігаірак ІС (мантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (В)-2-Циклопропіл- 1272 00 | СОУЕЮН 65/35 вагон 65/35 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- 100 бар, 40 "С ' трифтор-метилбензил)-

ІК-56 12,4,5,7- 1,59 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 310 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 5-(1-(2-дифторметил-6- . фторфеніл)-піперидин-4-іл|- спігарак І 5 СпНіхгаІрак ІС 4-метил-7-(2- МКМ ' со х о ММ, 5 МКМ

ЇК-57 |трифторметилбензил)- Іа-56 г/ЕОН 75/25 1,22 2,4,5,7-тетрагідро- соетон тв 4 мл/хвил. піразоло|3,4-4|піримідин-6- 100 бар, 40 о 150 бар, 40 "С он (Енантіомер А) (Приклад ' 311

(5)- або (К)-2-Циклопропіл- 5-(1-(2-дифторметил-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 4-метил-7-(2-

ІЇК-58 |трифторметилбензил)- 1,62 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 312 (В)- або (5)-5-(11-(2-

Дифторметил-б-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 7-(д-трифторметилбензил)- їК-59 2,4,5,7-тетрагідро- 1,33 піразоло!|3,4-а|піримідин-б- СпНіхгаІрак ІС Спігаірак ІС ди денантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (К)-5-1-(2- е5/ |сбувюнвог6о | СОМЕЮН 80/20

Дифторметил-б-фторфеніл)- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 100 бар, 40 "С ' 7-(д-трифторметилбензил)-

Ік-6о 2,4,5,7-тетрагідро- 1,80 піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 315 (В)- або (5)-5-11-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-4-метил-7-(2-трифтор-

ІК-61 метилбензил)-2,4,5,7- 0,66 тетрагідропіразоло!ї3,4- , а|піримідин-6б-он Спігаїрак АВ НОЇ снуарак АО-Н (Енантіомер А) 30х250ММ,5 | 6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (Б)-5-11-(2-Фтор-6-.Б-13 СО» кон 55/дв. | СОУЕЮН 55/45 метилфеніл)-піперидин-4- 160 мл/хвил 4 мл/хвил. іл|-4-метил-7-(2-трифтор- 100 бар, 40 с 150 бар, 40 "С

Ік-62 метилбензил)-2,4,5,7- ' 120 тетрагідропіразоло!ї3,4- " а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 316 (В)- або (5)-7-(2- фтор б метил феній). пе СпігаїракАО т | срігарак ДО-Н . . 30 х 250 мм, 5 піперидин-4-іл|-2,4-диметил- МКМ со х о ММ, 5 МКМ

ІК-63 12,4,5,7- Іа-58 г/ЕЮН 70/30 1,75 тетрагідропіразоло|3,4- сен л0/3о 4 мл/хвил. а|піримідин-6-он 100 бар, 40 не 150 бар, 40 "С (Енантіомер А) (Приклад ' 317

(5)- або (К)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(1-(2- фтор-6б-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-

ІК-64 12,4,5,7- 2,32 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 318 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 2,4-диметил-7-(2-трифтор- метилбензил)-2,4,5,7- 65 | тетрагідропіразоло|3,4- 1,32 а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . . СпігаІрак ІС (Свантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або ()-5-11(2-Хлор-6- 1222 |СОувюНТоЗо СОМ 70/50 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с 2,4-диметил-7-(2-трифтор- 100 бар, 40 "с р. метилбензил)-2,4,5,7-

Ік-66 тетрагідропіразоло!|3,4- 1,78 а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 320 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2-циклопропілбензил)-2,4- диметил-2,4,5,7- ї-67 тетрагідропіразоло|3,4- 1,97 а|піримідин-6-он СпНігаіІрак ІВ . : СпігаІрак ІВ (нантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (К)-541-(2-Хлор-6- сОУвюН7тозо |СОМОН 70/30 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с 7-(2-циклопропілбензил)-2,4- 100 бар, 40 "С р. диметил-2,4,5,7- їк-68 тетрагідропіразоло|3,4- 2.46 а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 322 (5)-7-(2-Циклопропіл- бензил)-5-(1-(2-дифтор- . . метил-6-фторфеніл)- Спігаїрак АВ НОЇ снуарак АО-Н . ' 30 х 250 мм, 5 піперидин-4-іл|-2,4-диметил- МКМ 4,6 х 250 мм, 5 мкм

ІК-69 12,4,5,7- Іа-61 СОЕЮН 70/30 1,34 тетрагідропіразоло|3,4- сен 78/75 4 мл/хвил. а|піримідин-6-он 100 бар. 40 не 150 бар, 40 "С (Енантіомер А) (Приклад р. 323

(А)-7-(2-Циклопропіл- бензил)-5-(1-(2-дифтор- метил-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-

ІК-70 12,4,5,7- 1,70 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 324 (В)- або (5)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(1-(2- циклопропіл-6-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил-

І 2,4,5,7-тетрагідро- 1,59 піразоло|3,4-4|піримідин-6- СНігаІрак АС-Н . он ДЕнантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово ММ 5 мкм (5)- або (К)-7-2- аб2 |сбувюнтозо СОМ 70/50

Циклопропілбензил)-5-(1-(2- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с циклопропіл-6-фторфеніл)- 100 бар, 40 "С ' піперидин-4-іл|-2,4-диметил-

ІК-72 2,4,5,7-тетрагідро- 2,16 піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 326 (В)- або (5)-6-П1-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 2-циклопропіл-7-метил-4-(2- трифторметил-бензил)-

ІК-73 12,4,6,7- 1,93 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он СНігаІрак АС-Н . (нантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово ММ 5 мкм (5): або (8)-6-1-(2-Хлор-6- 121 |Сбувюнавив |СОМНОН 85/95 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 2-циклопропіл-7-метил-4-(2- 100 бар, 40 "С ' трифторметил-бензил)-

Ік-74 12,4,6,7- 2,51 тетрагідропіразоло!ї4,3- а|піримідин-5-он (Енантіомер В) (Приклад 328

(В)- або (5)-2-Циклопропіл- 6-(1-(2-дифторметил-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-метил-4-(2-

ІК-75 |трифторметилбензил)- 1,82 2,4,6,7-тетрагідро- . піразоло|4,3-а|піримідин-5- по В) Ведів (В, В) М/пеїк- он (Енантіомер А) (Приклад 30 х 250 ММ. 5 О1 329 іс-102. | мкм ' 4,6 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (К)-2-Циклопропіл- СОУЕЮОН 65/35 СО5/ОН 65/35 6-(1-(2-дифторметил-6- 160 4 мл/хвил. . - . мл/хвил. о фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 100 бар. 402С 150 бар, 40 "С р, 7-метил-4-(2-

ІК-76 |трифторметилбензил)- 2,47 2,4,6,7-тетрагідро- піразоло|4,3-4|піримідин-5- он (Енантіомер В) (Приклад 330 (В)- або (5)-5-(2'-Метокси-2- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- диметил-7-(2-

ІК-77 |трифторметилбензил)- 1,22 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-а|піримідин-б- СпНіхгаІрак ІС Спігаірак ІС да денантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або (8)-5-2-Метокси-4- 222 |сбувюнвомо (СОМ болю . мл/хвил. метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 160 мл/хвил. 150 бар, 40 С

П1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- 100 бар, 40 "С ' диметил-7-(2-

ІК-78 |трифторметилбензил)- 1,78 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 332 (В)- або (5)-5-(11-(2-

Циклопропіл-б-фторфеніл)- СпНіхгаІрак ІС . піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 30 х 250 мм, 5 Спігаїрак ІС

Ік-79 7-(д-трифторметилбензил)- МКМ со Ок МКМ 4 79 24 5, 7-тетрагідро- СЕН 7Б/2Б ом 71 59 ? . . мл/хвил. піразоло|3,4-4|піримідин-6- 160 мл/хвил. 150 бар, 40"С он (Енантіомер А) (Приклад 100 бар, 40 "С '

З33

(5)- або (К)-5-(11-(2-

Циклопропіл-б-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 7-(д-трифторметилбензил)- їК-8о 2,4,5,7-тетрагідро- 218 піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 334 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметил-бензил)-

ІК-81 12,4,5,7- 1,41 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . (внантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово мм в мкм (8)- або ()-5-11(2-Хлор-6- 1227 |СОувюнНтТоЗо СОМ 70/50 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 2-циклопропіл-4-метил-7-(2- 100 бар, 40 "С ' трифторметил-бензил)-

Ік-82 12,4,5,7- 2,01 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 336 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 2-циклопропіл- 7-(2- циклопропілбензил)-4-

ІК-83 метил-2,4,5,7- 1,24 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н . (енантіомер А) (Приклад 30 х 250 мм, 5 яокхово ММ 5 мкм (5)- або (К)-541-(2-Хлор-6- СОУ ово | СОМОН 50/50 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 2-циклопропіл- 7-(2- 100 бар, 40 "С ' циклопропілбензил)-4-

ІК-84 метил-2,4,5,7- 1,81 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 338

(В)- або (5)-2-Циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5-

Г1-(2-фтор-6-метил-феніл)- піперидин-4-іл|-4-метил-

Ік-85 12,4,5,7- 1,07 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н . (енантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово ММ 5 мкм (5)- або (В)-2-Циклопропіл- 1299 0 | СОН 50/50 вагон 50/50 7-(2-циклопропілбензил)-5- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с

Г1-(2-фтор-6-метил-феніл)- 100 бар, 40 "С ' піперидин-4-іл|-4-метил-

Ік-86 12,4,5,7- 1,55 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 340 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 5-(2'-метокси-4-метил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор-

ІК-87 метилбензил)-2,4,5,7- 147 тетрагідропіразоло!ї3,4-

ФЧ|піримідин-6б-он СпНіхгаІрак ІС Спігаірак ІС (Смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (В)-2-Циклопропіл- 12779 0 |СОУЕЮН 65/35 вагон 65/35 5-(2'-метокси-4-метил- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 100 бар, 40 "С '

П1,3біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор-

Ік-в8 метилбензил)-2,4,5,7- 2,42 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 345 (В)- або (5)-5-(4-

Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- СпНіхгаІрак ІС Спігаірак ІС ми ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ

Ік-в9 трифторметилбензил)- аг СО/ЕЮН 80/20 вагон 80/20 1,45 2,4,5,7-тетрагідро- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с піразоло|3,4-4|піримідин-6- 100 бар, 40 "С ' он (Енантіомер А) (Приклад 346

(5)- або (К)-5-(4-

Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- . диметил-7-(2- їк-9о трифторметилбензил)- 2.28 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 347 (В)- або (5)-5-(11-(2-

Дифторметил-б-фторфеніл)- піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- . трифторметилбензил)-

ІК-91 2,4,5,7-тетрагідро- 0,91 піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-6- СпігаІСе! 07-Н . : СпігаІСе! 07-Н дидемантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (К)-5-1-(2- 2-17 |сОувонвомо | СО/БОН 60/40 . 4 мл/хвил.

Дифторметил-6б-фторфеніл)- 160 мл/хвил. 150 бар. 40 "С піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- 100 бар, 40 "С р. . трифторметилбензил)- їк-92 2,4,5,7-тетрагідро- 1,37 піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 349 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 4-метил-7-(2-трифтор- метилбензил)-2,4,5,7- їК-93 тетрагідропіразоло|3,4- 0,93 9|піримідин-6б-он СпігаІСе! 02-Н , : СпігаІСе! 07-Н (смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (к)-5-П(2-Хлор-б- | |СбувюНвово |СОМЕОН 50/50 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с 4-метил-7-(2-трифтор- 100 бар, 40 "с р. метилбензил)-2,4,5,7- їк-9а тетрагідропіразоло|3,4- 1,53 а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 351

(В)- або (5)-5-(4-

Дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор-

ІК-95 метилбензил)-2,4,5,7- 0,93 тетрагідропіразоло!ї3,4- 49)піримідин-6б-он СпігаІСе! 07-Н СпігаїСе! 07-Н (смантомер А) (Приклад мі 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (К)-5-(2- 679 |сбувюнвомо СОМ болю

Дифторметил-2'-метокси- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- 100 бар, 40 "С '

П1,3біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор-

Ік-96 метилбензил)-2,4,5,7- 142 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 353 (В)- або (5)-5-11-(2-Фтор-6- метилфеніл)-піперидин-4- іл|-2,4-диметил-7-(3- трифтор-метилпіридин-2-

ІК-97 |ілметил)-2,4,5,7- 0,98 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . (енантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово мм в мкм (8)- або (В)-5-П(2-Фтор-б- 127 |СОУвЮН ово СОМ 50/5О метилфеніл)-піперидин-4- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с іл|-2,4-диметил-7-(3- 100 бар, 40 "С ' трифтор-метилпіридин-2-

ІК-98 ілметил)-2,4,5,7- 1,37 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 355 (В)- або (5)-5-(2'-Метокси-2- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- СпНіхгаІрак ІС . диметил-7-(3- 30 х 250 мм, 5 Спігаірак ІС ко |грифторметилпіридин-2- 476 0 |МКМ со КОН БОЇ и КЕ 79 Плметил)-2,45,7- а СОБІ БОБО пи 0ю : . мл/хвил. тетрагідропіразоло!ї3,4- 160 мл/хвил. 150 бар, 40 С а|піримідин-6-он 100 бар, 40 С ' (Енантіомер А) (Приклад 356

(5)- або (К)-5-(2'-Метокси-2- метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- диметил-7-(3- трифторметилпіридин-2- їк-100 ілметил)-2,4,5,7- 2,02 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 357 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 5-(4-дифторметил-2- метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,ЗЇбіпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор-

ІК-То1 метилбензил)-2,4,5,7- 119 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . (енантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово мм в мкм (8)- або (Б)-2-Циклопропіл | |СОУвЮНТо/Ззо | СОМ 70/30 5-(4-дифторметил-2 - 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 100 бар, 40 "С ' 2Н-П,ЗЇбіпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2-трифтор- їк-то2 метилбензил)-2,4,5,7- 1,66 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 359 (В)- або (5)-5-11-(2-Бром-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметил-бензил)-

ІК-103 12,4,5,7- 1,34 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНіхгаІрак ІС . (нантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово мм в мкм (8)- або (В)-5-11(2-Бром-б- 12077 |СОувюневзв СОМ 65/35 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 2-циклопропіл-4-метил-7-(2- 100 бар, 40 "С ' трифторметил-бензил)-

ІК-104 1|2,4,5,7- 1,86 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 361)

(В)- або (5)-5-(2'-Метокси-2- трифтор-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- . диметил-7-(2- їК-то5 трифторметилбензил)- 1,03 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6б- СпНіхгаІрак ІС . - СпігаІрак ІС дрденантомер А) (Приклад мі 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм (8)- або (в)-5-2-Метокси-4-| 2779 |сбувюн 70/30. | СОМЕОН 70/30 4 мл/хвил. трифтор-метил-3,4,5,6- 160 мл/хвил. 150 бар. 402С тетрагідро-2Н- 100 бар, 402С р.

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- . диметил-7-(2- їк-то6 трифторметилбензил)- 1,37 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад

З63 (В)- або (5)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(4"- дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- . І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-

ІК-107 диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!ї3,4- 9|піримідин-6б-он СНігаІрак АС-Н . . Спігаірак АБ-Н (смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (К)-7-2- а81 |соОувонвомо | СО/БОН 60/40 . , 4 мл/хвил.

Циклопропілбензил)-5-(4"- 160 мл/хвил. 150 бар. 40 "С дифторметил-2'-метокси- 100 бар, 40 "С р. 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- . І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- їк-тоВ диметил-2,4,5,7- 1,33 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 367

(В)- або (5)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н- . І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-

ІК-109 диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н . . Спігаірак АБ-Н (смантомер А) (Приклад мі 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 мкм (5)- або (8)-7-(2- або |сбувюнБвово |СОМЕЮН 50/5О . , мл/хвил.

Циклопропілбензил)-5-(2'- 160 мл/хвил. 150 бар. 40 "С метокси-4-метил-3,4,5,6- 100 бар, 40 "С р, тетрагідро-2Н- . І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- їК-1то диметил-2,4,5,7- 1,39 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 369 (В)- або (5)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(4"- дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- . П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-

К-Т метил-2,4,5,7- 1,52 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СпНігаІрак ІЕ . . СпігаІрак ІЕ (Смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (8)-7-(2- 620 )сОувЮН 65/35. | СОУБЮН 65/35 . , 4 мл/хвил.

Циклопропілбензил)-5-(4"- 160 мл/хвил. 150 бар, 402С дифторметил-2'-метокси- 100 бар, 40 "С р. 3,4,5,6-тетрагідро-2Н- . П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-

І-112 метил-2,4,5,7- 1,94 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 371 (В)- або (5)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- СпНігаІрак ІЕ . 7-(2-циклопропілбензил)-4- 30 х 250 мм, 5 Спігаірак ІР метил-2,4,5,7- МКМ 4,6 х 250 мм, 5 мкм

ІК-1З тетрагідропіразоло|3,4- По-21 СОУЕЮН 55/45 вагон 55/45 1,54 а|піримідин-6-он 160 мл/хвил. 150 ба 40 є (Енантіомер А) (Приклад 100 бар, 40 "С р. 372

(5)- або (К)-5-11-(2-Хлор-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2-циклопропілбензил)-4- метил-2,4,5,7- їК-114 тетрагідропіразоло|3,4- 2,05 а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 373 (В)- або (5)-7-(2-

Циклопропілбензил)-5-(2'- метокси-4-трифторметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

Ік-115 І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4- диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н Спігаірак АО-Н (Смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (К)-7-2- ев |сбувюнвомо СОМ болю

Циклопропілбензил)-5-(2'- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с метокси-4-трифтор-метил- 100 бар, 40 "С ' 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

І1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-

ІК-116 диметил-2,4,5,7- 126 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 375 (В)- або (5)-5-(4-Хлор-2- метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,ЗЇбіпіридиніл-4-іл)-2,4- диметил-7-(2-

ІК-117 | трифторметилбензил)- 110 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-6- СпНіхгаІрак ІС . он ДЕнантіомер А) (Приклад зо 250 мм, 5 яокхово мм в мкм (5)-або(В)-5-4-Хлор-2- 00311295 | СОУЕЮН 55/45 вагон 55/45 метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4- 100 бар, 40 "С ' диметил-7-(2-

ІК-118 |трифторметилбензил)- 1,48 2,4,5,7-тетрагідро- піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 377

(В)- або (5)-5-(4-Хлор-2- метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,ЗЇбіпіридиніл-4-іл)-7- . (2-циклопропіл-бензил)-2,4- їК-119 диметил-2,4,5,7-тетрагідро- 123 піразоло!|3,4-4|Іпіримідин-6- СНігаІрак АС-Н . - Спігаірак АБ-Н дидемантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (5)- або (к)-5-(4-Хлор-2- 0129 |сОУвЮН Б |СОМНОН 55 метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 150 мл/хвил. 150 ба 40 «с 2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7- 100 бар, 40 "С р, . (2-циклопропіл-бензил)-2,4- їк-120 диметил-2,4,5,7-тетрагідро- Тл піразоло|3,4-4|піримідин-6- он (Енантіомер В) (Приклад 379 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5- (2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6- тетрагідро-2Н- . П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-

Стат метил-2,4,5,7- 1,00 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он СНігаІрак АС-Н . . Спігаірак АБ-Н (мантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або (8)-2-Циклопропіл- | |СОУвЮНБОВО СОМ 50/5О 7-(2-циклопропілбензил)-5- 160 мл/хвил. 150 ба 40 «с (2'-метокси-4-метил-3,4,5,6- 100 бар, 40 "С р, тетрагідро-2Н- . П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-

Ік-т22 метил-2,4,5,7- 1,57 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 381 (В)- або (5)-2-Циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5- (4-дифторметил-2'-метокси- Спігаірак АБ-Н : . 3,4,5,б-тетрагідро-2Н- з0хо5Оомм,5 | Спігаірак АО-Н (1,3Ібіпіридиніл-4-іл)-4- МКМ 4,6 х 250 мм, 5 мкм

ІК-123 метил-2,4,5,7- Іа-88 СОУЕОН 55/45 СОЕЮН 55/45 0,94 . ? 4 мл/хвил. тетрагідропіразоло!ї3,4- 160 мл/хвил. 150 бар. 40 "С а|піримідин-б-он 100 бар, 40 "с р, (Енантіомер А) (Приклад 382

(5)- або (К)-2-Циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5- (4-дифторметил-2'-метокси- 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-

П1,3біпіридиніл-4-іл)-4-

І-124 метил-2,4,5,7- 1,33 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 383 (В)- або (5)-5-11-(2-Бром-6- фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 7-(2-циклопропілбензил)-2,4- диметил-2,4,5,7-

ІК-т25 тетрагідропіразоло|3,4- 1,96 а|піримідин-6-он СпНігаІрак ІЕ Спігаірак ІЕ (смантомер А) (Приклад ме 250 мм, 5 4,6 х 250 мм, 5 МКМ (8)- або ()-5-112-Бром-б- 1227 |СОуУвЮНБоВО |СОМЕЮН 555 фторфеніл)-піперидин-4-іл|- 160 мл/хвил. 150 бар 40 «с 7-(2-циклопропілбензил)-2,4- 100 бар, 40 "С ' ік-126 |ДИМетилаьо, 7 2,77 тетрагідропіразоло!ї3,4- а|піримідин-6-он (Енантіомер В) (Приклад 385

ЇЇ. Біологічні аналізи

Іп міго аналіз

Адгезивні клітини (СНО-КІ С5АКІ1 бета-аррестинова клітинна лінія, Оієсомегх, СА ЗА) промивали за допомогою РВ5, відділяли шляхом інкубування з буфером для дисоціації (сірсо

Сай 13151-014, 2 мл на 165 см? чашки) впродовж З хвилин, потім промивали за допомогою 10 мл РВ5 (без Мд" та Са) та підраховували. Висівали 7500 клітин/лунку у планшети на 384 лунок (планшет для культури клітин МТРЗ384, білий полістирол, Согпіпд, кат.ж 3570) у 20 мкл/лунку середовища для вирощування клітин (Е12 НАМ5/10 95 ЕС5/1 95 Р/5) та інкубували при 37 "С /5 95 СО» / 24 год.

До середовища для аналізу додавали 5 мкл антагоністу у б-кратній кінцевій концентрації або

ДМСО-контроль, та далі 5 мкл 1-10 нМ Сза агоністу у 6-кратній кінцевій концентрації. Клітини центрифугували впродовж 1 хвил. при 1000 об/хвил. та інкубували впродовж 1,5 год. при 37 "С.

Планшети урівноважували при кімнатній температурі впродовж декількох хвилин, після чого додавали 12 мкл/лунку реагенту для виявлення (РаїйНипіег Оеїесіоп Кії, ОізсомегХ, Са 93- 0001). Планшети центрифугували впродовж 1 хвил. при 1000 об/хвил. та інкубували впродовж 45 хвилин при КТ, після чого виконували вимірювання на РІнозіаг Оріїта, ВМО Гаріесп.

Значення ІСво були розраховані виходячи з діапазону значень, отриманих для серійних розведень антагоністу, з використанням програмного забезпечення для внутрішнього використання та приведені у нмоль/л.

Розраховані значення ІСво можуть коливатися при щоденному виконанні клітинного аналізу.

Коливання такого роду відомі спеціалістам у даній галузі. Середні значення ІСбво, отримані у ході декількох вимірювань, приведені у вигляді середньогеометричних значень.

Антагоністичні активності ілюстративних сполук представлені у Помилка! Джерело посилання не знайдено..

Таблиця 70 перелік прикладів та значень їх антагоністичної активності прикладу Мо (нм прикладу Мо (НМ) прикладу Мо (НМ) 3 се | 36 | 132 Мш2б | 8 | 261 (| к25 | 580 6 Ме | 9 | 135 (Мш29 | 17 | 264 (| а45 | 216 8 0МеЗ | 714 | 137 Мої | 81 | 266 (ко | 356 9 Мс4 | 8 | 138 Малб | 11 | 267 (|а46 | 201 аб | 45 | 144 Мо37 | 14 | 273 Поб6 | з 22 Ма8 | 70 | 151 Мс-39 | 57 | 280 Про | 2 се | 718 | 154 (| з33 | 26 | 283 (|з | 8 / 26 2 | 173 | 155 Мш-38 | 25 | 284 ||з4 | 9 27 (сло | 717 | 156 (ся! | ло | 285 |Прз5 | 9 /

Я | 95 | 159 (|Міс44 | 8 | 288 (ка | 75 33 б | 712 | 162 (|Мс47 | 9 | 291 (| к44 | 116

Ма9 | 9 | 164 (Мс49 | 13 | 293 (| к45 | 20 36 та | 7 | 165 (Мс5о | 8 | 294 (а54 | 56 39 еВ | 716 | 168 (Міс54 | 6 | 297 (| к5о | 326

Мсї3 | 27 | 169 (Мс55 | 8 | 298 (кі | 29 41 Мс-14 | 717 | 470 (Мс5б6 | 6 | 299 (зб | 402 43 сб | 718 | 472 (М с58 | 11 | 301 Прз8 | 69

52 6 | 72 | 181 аб 1 5О | зо к56 | з0 (Мало | 71 | 7184 с70 | 9 | з13 Мав! | т 56 (Мяї | 91 | 185 Кз | 70 | 314 (|к59 | 8 57 (| | 79 | 7186 к4 | 8 | 315 (|кбо | зв2 58 Ка | 238 | 187 КБ | 13 | 316 |кб2 | 9 60 2 | 56 | 189 Кк | 70 | з18 ква | 131 65 Мб | 720 | 7194 с75 | 5 | 323 (|кб9 | 9 66 ше | 152 | 7195 алВ | 45 | 324 (| к70 | 182 68 8 | 318 | 7197 166 | 17 | 326 (| ік/2 | 955 69 ре | 38 | 198 с76 | 13 | 327 (| куЗ | 520 72 (8 | 43 | 201 с78 | 6 | 330 куб | 1424 73 (ие | 77 | 202 ке | 919 | з31 ку | 6 76 |в | 20 | 205 с79 | 8 | 334 (| к8о | 210 78 (же! | 74 | 207 81 | 15 | 336 (|к82 | 89 80 Ме5 | 350 | 209 с83 | 5 | 338 (ква | 10 82 |сг21 | 7119 | 211 ь-8 | 275 | 340 (|к86 | 67 86 ле | 230 | 215 4-7 | 746 | 344 | к8/ | 8 88 я | 7156 | 217 аг5 | 11 | 346 (|к89 | 7 89 Малу | 54 | 218 1 | 12 | 347 (ко | 201 80 Малі | 7153 | 219 с88 | 38 | 348 ке | т" 91 Ме2г4 | 26 | 220 кл! | 8 | 349 (|ке2 | 918 96 МА | 492 | 225 КЗ | 34 | 354 (ке, | 5 ( 98 Мс28 | 24 | 227 іс92 | 10 | 356 (ке | 5 / 89 (жав | 354 | 228 а28 | 10 | 357 (| кло0 | 572 703 Ме-8 | 351 | 232 а3! | 16 | зб ікло | т 704 Мш8 | 7146 | 2933 а32 | 10 | з62 (| кло5 | 9 лов 0Ме-30 | 21 | 237 Ма-з35 | 80 | 366 (кої | п 110 0Мсза | 28 | 239 (Ма-8 | 59 | 368 (ко | 8 7116 Молб | 844 | 245 Пр»о | 16 | 374 | кл1і5 | 8 7120 Мол9 | 1354 | 249 (Ма40 | 69 | 378 | к19 | 6 / 122 ЩО | 342 | 251 те | 9 | з80 (клеї | 21 7123 Мо2о | 719 | 252 (Мая! | 9 | зв (| кл2г2 | 190 7128 Мал5 | 715 | 257 По! | 9 | ї/Ї їЇ 7129 |сз4 | 20 | 258 Про? | 14 | ЇЇ Її

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): ВА А А 7 / М б Х М о дв ; Формула (І) у якій У являє собою МЕ; та Х та 7 незалежно являють собою М або СН; У являє собою СЕ: один з Х та 7 являє собою МЕ, О або 5 та інший з Х та 7 являє собою М; або У являє собою М; один з Х та 7 являє собою МЕЗ та інший з Х та 7 являє собою М або СН; кільце А являє собою насичене 4-7--ленне моноциклічне карбоциклічне кільце, яке містить кільцевий атом азоту, до якого приєднаний К', де зазначене кільце А необов'язково монозаміщене за допомогою КЕ; де КА являє собою (С: -далкіл; В' являє собою феніл, 5-ч-ленний гетероарил або б-членний гетероарил, де зазначений феніл, Б-членний гетероарил або 6б-ч-ленний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:і-)алкілу; (Сі-)алкокси; (Сі-з)фторалкілу; (Сі- з)фторалкокси; галогену; ціано або (Сз-в)циклоалкілу; В? являє собою феніл, 5-членний гетероарил або б-членний гетероарил; де зазначений феніл, бБ-членний гетероарил або б-членний гетероарил незалежно є моно- або ди-, або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з: (Сі-4)алкілу; (С1-4)далкокси; (С1-з)фторалкілу; (С1-з)фторалкокси;

галогену; (Сз-б)уциклоалкіл-Х2!-, де Х"! являє собою прямий зв'язок, -0- або -(С1-з)алкілен-О-, та де (Сз- в)уциклоалкіл необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або дгадеьк-, де 2712 та В2"» незалежно являють собою водень або (С1-4далкіл; ВЗ являє собою водень або (С-з)алкіл; В" являє собою водень або (С.-далкіл; В? являє собою водень; (С1-4)алкіл; (С1-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси, (С 1-4)алкокси, ціано або КЕ"'ВАМ2М-, де ВАМ та ВМг разом з атомом азоту утворюють 4-6-ч-ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з О та М; де зазначене кільце необов'язково монозаміщене за допомогою (С: -4)алкілу або (С:--)залкокси; АМ та Кг незалежно вибирають з водню, (Сі-4алкілу, (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- або (С- 4)алкоксі-(Сг-4)алкілену; ВМ являє собою (Сі-4)алкіл-С(О)-; та В": являє собою водень або (С.-4далкіл; або ВАМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з (Сі-4)алкілу, (С:і-4)далкокси, галогену, ціано або нітро; та ДА": являє собою водень або (С..4)алкіл; (Сг2-4)алкіл, який є ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С1- 4)далкокси або В'В"М-, де ВАМ та 2 разом з атомом азоту утворюють 4-6-членне насичене кільце; або В та 22 незалежно вибирають з водню або (С: -4алкілу; (С2-4)фторалкіл; (СНз)з5і-«СНег)2-О-(Сз-4)алкілен-; (Сг-5)алкініл; (Сг-5)алкеніл; ВЗА М-С(О)-(Со-4)алкілен-, де Е"З та ВХ незалежно означають водень або (С-.-4алкіл; (Сі-4)алкоксі-С(О)-(Со-4)алкілен-; (Сі-4)алкоксі-С(О)-(Сг-4)алкілен-, де (Сг-4.)далкілен монозаміщений за допомогою В"У5АМеМ-, де В Зо та Вб незалежно означають водень або (С.-4алкіл; (С1-4)алкоксі-С(О)-(Сг2-4)алкілен-, де (Сго-4)далкілен заміщений одним-трьома атомами галогену; (С1-4)алкоксі-С(О)-МН-(С2-4)алкілен-, де (Сг-4)алкілен- необов'язково заміщений одним-трьома атомами галогену; (Сз-б)уциклоалкіл-(Со-)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, (С-4)алкілу, нітро або (С:-4)алкокси-С(0)-МН-; або кільце 8-ХВ-; де ХВ означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце 8 являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 та МЕ, де зазначене кільце 8 приєднане до ХУ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце 8 необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу або (С:-4)алкокси; та де ВВ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(О)-; (Сіл)алкокси-С(0)-; (Сі-л)алкіл-505-; ВА7АМ8М-50»-, де ВМ" та В'8 незалежно означають водень або (С.-4алкіл; Вед М-0(О)-, де КУ та "о незалежно означають водень або (С.-4алкіл; кільце 5-0-С(0)-, де кільце Є являє собою (Сз-)циклоалкіл, який необов'язково містить один 5О0 кільцевий атом кисню, та де кільце С необов'язково заміщене одним ВС, де ВО означає (С-- 4алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або кільце С, де кільце 9? являє собою 5-6-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце 9 не заміщене або монозаміщене за допомогою ВО, де В? означає (С .4)алкіл або (С:-4)фторалкіл; А являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)фторалкіл; або (Сз-вб)циклоалкіл-(Со)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С:-далкілу; 60 В" являє собою водень;

(Сі-4)алкіл або (СНз)з5і-«СН2г)2-О-(Сз 4)алкілен-; та А? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сз-вб)циклоалкіл-(Со)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену або (С:-далкілу; (Сі-4)алкоксі-С(О)-(С:-4)алкілен-; або (СНз)з5і-«СНег)2-О-(Сз-4)алкілен-; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де кільце А являє собою фрагмент: М о ВА де зазначене кільце А вибирають з азетидин-1,3-діїлу, піролідин-1,3-діїлу, піперидин-1,4-діїлу, піперидин-1,3-діїлу та азепан-1,4-діїлу; та де зазначене кільце А заміщене за допомогою К' на кільцевому атомі азоту та необов'язково заміщене на кільцевому атомі вуглецю, приєднаному до решти молекули, за допомогою КК", де РА означає (С: -далкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1 або 2, де У являє собою МЕ?; один з Х та 7 являє собою М та інший з Х та 7 являє собою М або СН; або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Е! являє собою феніл, який є моно- або дизаміщеним; де щонайменше один замісник приєднаний у орто-положенні відносно точки приєднання решти молекули; де зазначений орто-замісник являє собою (Сі-4)алкіл), (Сі-4)алкокси, галоген або (Сч- з)фторалкіл; та, якщо присутній, замісник, що залишився, незалежно являє собою метил, метокси, галоген або ціано; або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де КЕ" означає 2-хлор-6-метилфеніл, 2-фтор-6-метилфеніл, 2,6-диметилфеніл, 2-метокси-б-метилфеніл, 2-фтор-6-ціанофеніл, 2-фтор-6- Зо трифторметилфеніл, 2-фтор-6-трифторметоксифеніл, 4-хлор-2,5-диметил-2Н-піразол-З-іл, 2,5- диметил-4-ціанопіразол-З-іл, З-фторпіридин-2-іл, З-метоксипіридин-2-іл, 2-метокси-4- метилпіридин-3-іл, 2-фтор-4-метилпіридин-з3-іл, 2-метил-4-фтор-, 2-ціано-4-метилпіридин-З-іл, 2,4-диметоксипіридин-3-іл, 4-метокси-б6-метилпіримідин-5-іл, 4,6-диметоксипіримідин-5-іл, 2,6- дифторфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-бром-б6-фторфеніл, 2-фтор-б6-дифторметилфеніл, 2- фтор-6-циклопропілфеніл, 2-метокси-4-хлорпіридин-3-іл, 2-метокси-4-дифторметилпіридин-3-іл або 2-метокси-4-трифторметилпіридин-3-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К? являє собою феніл; де зазначений феніл є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу, (Сі-4)алкокси, (Сі-з)фторалкілу, (Сі-з)фторалкокси, галогену та (Сз-в)уциклоалкіл-Х2!-, де Х"! являє собою прямий зв'язок, -О- або -(Сі-з)алкілен-О-, та де (Сзє)циклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; або б-ч-ленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту; де зазначений б-членний гетероарил незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С- 4)алкокси, (С:і-з)фторалкілу, галогену та (Сз-є)уциклоалкіл-Х?-, де Х" являє собою прямий зв'язок, -О- або -(С1-з)алкілен-О-, та де (Сз-є)уциклоалкіл містить один необов'язковий кільцевий атом кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К? являє собою 2-хлорфеніл, 2-циклопропілфеніл, 2- ізопропілфеніл, 2-етоксифеніл, 2-трифторметилфеніл, 2-ізопропоксифеніл, 2- циклопропоксифеніл, 2-(оксетан-3-ілокси)-феніл, 2-циклопропілметоксифеніл, /2-фтор-6- трифторметилфеніл, 2-бром-6--рифторметилфеніл, 2-трифторметоксифеніл, 2,4-дифтор-6- ізопропоксифеніл, 4-ізопропілпіримід-5-іл, З-трифторметилпіразин-2-іл, 3- трифторметилпіридин-2-іл, б-метил-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-хлор-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-фтор-3-трифторметилпіридин-2-іл, б-метиламіно-3- трифторметилпіридин-2-іл, б-метокси-З-трифторметилпіридин-2-іл, б-диметиламіно-3-

трифторметилпіридин-2-іл, 4-трифторметилпіридин-3-іл або 2-метил-4-трифторметилтіазол-5- іл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Е? являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сі-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С:-4алкокси або ціано; (Сг-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси або В""ВМгМ-, де А" та Ве разом з атомом азоту утворюють 4-б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з О та М; де зазначене кільце необов'язково монозаміщене за допомогою (С: -4)алкілу або (С:--)залкокси; АМ та Кг незалежно вибирають з водню, (Сі-4алкілу, (Сз-в)уциклоалкіл-(Со-4)алкілену- або (С- 4)алкоксі-(Сг-4)алкілену; ВА"! являє собою (Сі-4)алкіл-С(0О)-; та Кг являє собою водень або (Сз-4)алкіл; або ВАМ являє собою фенілсульфоніл-, де феніл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з (Сі-4)алкілу, (С:і-4)далкокси, галогену, ціано або нітро; та ДА": являє собою водень або (С..4)алкіл; (Сз-4)алкіл, який є дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з гідрокси, (С:-)алкокси або В'ТАМ2М-, де ВУ" та В//2 незалежно вибирають з водню або (С.-4далкілу; (Сг-4)фторалкіл; (Сг-5)алкеніл; (Сі-4)алкоксі-С(О)-(С-4)алкілен-; (Сз-вб)уциклоалкіл-(Со-)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору, метилу, нітро або (С 1-4)алкокси-С(О)-МН-; кільце 81-ХВ!-; де ХВ! означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце 8' являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою о, де зазначене кільце 8! приєднане до ХУ! через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце 8! необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з гідрокси, фтору, (С:-4)алкілу або (С- 4)далкокси; або кільце 82-Х82-; де ХВ2 означає прямий зв'язок або (С.-4)алкілен-; та де кільце 82 являє собою 4-6- Зо членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою МАВ, де зазначене кільце 82 приєднане до ХВ2 через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце 82 необов'язково заміщене одним оксо-замісником або одним або двома фтор- замісниками; та де ВВ незалежно являє собою водень; (Сі-4)алкіл; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-4)алкіл-С(О)-; (Сі-л)алкокси-С(О)-; (Сі-4)далкіл-5О»-; ВУ7ВМ8М-505-, де В" та В" незалежно означають водень або (С -4)алкіл; дчедмом-С(0)-, де Е"9 та Во незалежно означають водень або (С.-4алкіл; кільце 5-0-С(0)-, де кільце Є являє собою (Сз-)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце Є необов'язково заміщене одним КС, де КУ означає (С-- 4алкіл або (Сі-4)фторалкіл; або кільце С, де кільце 9? являє собою 5-6-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце 9 не заміщене або монозаміщене за допомогою ВО, де КО означає (С.-4)алкіл або (С:-4)фторалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Е? являє собою водень; 5О0 (Сі-4)алкіл; (Сі-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою (С:-4алкокси або ціано; (Сг-4)алкіл, який монозаміщений за допомогою гідрокси; (Сг-4)фторалкіл; (Сг-5)алкеніл; (Сі-4)алкоксі-С(О)-(С:-4)алкілен-; (Сз-вб)уциклоалкіл-(Со-)алкілен-, де циклоалкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фтору та метилу; кільце 8'-ХВІ-; де ХВ! означає прямий зв'язок або метилен; та де кільце 8' являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою о,

де зазначене кільце 8! приєднане до ХУ! через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце 8! необов'язково заміщене одним замісником, вибраним з гідрокси, фтору або (С:-далкілу; кільце 82-ХВ2-: де ХВг означає прямий зв'язок або метилен; та де кільце 82 являє собою 4-6- членний насичений гетероцикліл, який містить один кільцевий гетератом, який являє собою МАВ, де зазначене кільце З приєднане до ХВ через кільцевий атом вуглецю; де зазначене кільце 82 необов'язково заміщене одним оксо-замісником або двома фтор-замісниками; та де ВВ незалежно являє собою водень; (Сг-4)фторалкіл; (Сі-л)алкокси-С(О)-; кільце 9-0-С(0)-, де кільце Є являє собою (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, та де кільце 7 необов'язково заміщене одним метилом; або кільце С, де кільце 9? являє собою 5-6-членний гетероарил, який містить від 1 до З гетероатомів, незалежно вибраних з 0, М або 5, та де кільце 9 не заміщене або монозаміщене за допомогою ВО, де КО означає (С.-4)алкіл або (С:-4)фторалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де В" являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 1, яка являє собою: 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(4--рифторметилпіридин-3-ілметил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; складний метиловий ефір І6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-5-оксо-4-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-2-іл|оцтової кислоти; 2-циклопропіл-6-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7- Зо тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-фтор-2-метилпропіл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-циклопропілметил-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(1-метилциклопропілметил)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-етил-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 2-трет-бутил-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(1-фторциклопропілметил)-6-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-ізопропіл-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-ізопропеніл-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2-трифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2,7-диметил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2- ілметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 2-(1-фторциклопропілметил)-6-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(3- бо трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он;

2-(2,2-дифторпропіл)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2 Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-(1-фторциклопропілметил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)- 4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 2-циклопропіл-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-4-(2-

(5)-2-(2,2-дифторпропіл)-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 4-(2-циклопропілбензил)-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2-ізопропілбензил)-2-метил-2,4,6,7-

(5)-2-циклопропіл-б-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2-(2- триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-

Зо тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 2-етоксиметил-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2Нз|метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; складний метиловий ефір І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6б-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|оцтової кислоти; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-гідроксіетил)- 7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл)-2-метил-7-(З-трифторметил-І6-2Н|Іпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразолоїЇ3,4-4|піримідин-б-он; І5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2--трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-ацетонітрил; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-гідрокси-2-метилпропіл)- 7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(2-аміноетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; складний метиловий ефір 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-2-метилпропіонової кислоти; 2-(2,2-діетоксіетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-ацетамід;

2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|- М, М-диметилацетамід; складний метиловий ефір 3-(5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|-2-метилпропіонової кислоти; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-гідроксипропіл)-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-(З-метоксіазетидин-1-іл)етилі|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 7-(6-хлор-3-трифторметилпіридин-2-ілметил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|піримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(б-фтор-З3-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2-

метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4а|піримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(б-метил-3-трифторметилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(б-метокси-З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|піримідин-6-он;

5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(З-гідрокси-2-метилпропіл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(2,3-дигідроксипропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-((Н)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)- 7-(2-

Зо 2-(3-аміно-2-метилпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-((5)-2-гідрокси-3-метоксипропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(1--2,6-диметилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-метокси-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; З-фтор-2-14-(2-метил-6-оксо-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4- 9|Іпіримідин-5-іл|піперидин-1-ілібензонітрил;

7-(6-диметиламіно-3-трифторметилпіридин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4- іл|-2-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(б-метиламіно-3-трифторметилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|Іпіримідин-6-он; 5-(2'-фтор-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; складний метиловий ефір 2-диметиламіно-3-(5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо- 7-(2д-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|піримідин-2-іл|-пропіонової кислоти; 5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(2-диметиламіно-3-гідроксипропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-метиламіноетил)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6б-он;

2-(2-диметиламіноетил)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензилу)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-фтор-б-трифторметилбензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-піролідин-1-ілетил)-7-(2--рифторметилбензил)-

60 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-піперидин-1-ілетил)- 7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-морфолін-4-ілетил)-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; М-12-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|іетиліацетамід; складний трет-бутиловий ефір (2-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-

трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілюієтил)ікарбамінової кислоти; 2-метил-5-(3'-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл-4-іл)-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|Іпіримідин-6-он; 2-(2-циклопропіламіноетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-

5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2--2-(2-метоксіетил)уметиламіно|етил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|пропіонамід; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-оксетан-3-іл-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іпропіонітрил; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-нітроциклогексил)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

Зо складний трет-бутиловий ефір 42,2,2-трифтор-1-(5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6- оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-2-іл|-1- метилетил)карбамінової кислоти; 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іліізобутирамід;

4-метил-4-(2-метил-6-оксо-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|3,4- 4|Іпіримідин-5-ілІ|-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-2'-карбонітрил; 5-(4-фтор-2'-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|піримідин-6б-он; 2-І5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|-2-метилпропіонітрил; 2-(2-аміно-1,1-диметилетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; складний трет-бутиловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти; складний трет-бутиловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|Іпіролідин-1-карбонової кислоти; 5-(2'4"-диметокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; складний трет-бутиловий ефір 2-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|піролідин-1- карбонової кислоти; складний трет-бутиловий ефір 42-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-

трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2- ілІ"циклопентил)карбамінової кислоти; 4-хлор-М-(2-(5-(1-(-2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2--рифторметилбензил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|І-41,1-диметилетилібензолсульфонамід; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(1-ізобутилазетидин-З-іл)-7-(2-

бо трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

складний трет-бутиловий ефір (К)-4,4-дифтор-2-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6- оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|Іпіримідин-2-ілметил|піролідин- 1-карбонової кислоти; складний трет-бутиловий ефір (5)-4,4-дифтор-2-(5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6- оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|Іпіримідин-2-ілметил|піролідин-

1-карбонової кислоти; М-12-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-2-ілІ|-1,1-диметилетил)-2-нітробензолсульфонамід; 2-(8)-4,4-дифторпіролідин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

2-((5)-4,4-дифторпіролідин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(1-ацетилпіролідин-3-іл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(1-ацетилазетидин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(1-ацетилпіролідин-2-ілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; складний метиловий ефір 3-(5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти; складний трет-бутиловий ефір (5)-2-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин-2-ілметилі|азетидин-1- карбонової кислоти; складний метиловий ефір /(5)-2-І(5-(/1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-б-оксо- 7-(2-

складний ізопропіловий ефір (5)-2-(5-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-б-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-ілметилі|-азетидин- 1- карбонової кислоти; складний етиловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти; складний ізопропіловий ефір //3-І15-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6б-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти; складний трет-бутиловий ефір (К)-2-(5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо- 7-(2-

трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин-2-ілметилі|азетидин-1- карбонової кислоти; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(1-ізобутирилазетидин-3-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; складний ізобутиловий ефір 3-(5-П1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо- 7-(2-

трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти; складний метиловий ефір //(К)-2-І5-11-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-б-оксо-7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин-2-ілметилі|азетидин-1- карбонової кислоти;

60 карбонової кислоти;

5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-2-метил-7-(3-

трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З ,4-4|піримідин-6-он; складний оксетан-З-іловий ефір /3-(5-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-б-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іліазетидин-1-карбонової кислоти;

складний З-трифторметилоксетан-З-іловий ефір 3-(5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- б-оксо-7-(2-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-іл|іазетидин-1- карбонової кислоти; складний З-метилоксетан-з-іловий ефір 3-(5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7- (д-трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразолоїЇ3 4-4|піримідин-2-іл|-азетидин- 1-

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--трифторметилбензил)-2-|1-(5- трифторметилі1,3,4оксадіазол-2-іл)уазетидин-З-іл|-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6- он; складний ізопропіловий ефір 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо- 7-(2- трифторметилбензил)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-2-карбонової кислоти;

диметиламід 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-6-оксо-7-(2--рифторметилбензил)- 4,5,6,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|Іпіримідин-2-карбонової кислоти; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-метилпропеніл)- 7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-метилаліл)-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-оксоазетидин-3-іл)-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(1-метилциклопропілметил)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(2,2-дифторетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-

2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 2-(1,1-диметилпроп-2-ініл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-ізопропіл-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-циклопропілметил-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(З-метилоксетан-З3-ілметил)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

2-(1-фторциклопропілметил)-5-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-(2-фтор-2-метилпропіл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-етил-5-І1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-

бо тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

2-(2,2-дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З,4-4|піримідин-6б-он; 2-трет-бутил-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 2-циклопропіл-5-11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-((5)-2-фторпропіл)-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-((В8)-2-фторпропіл)- 7-(2-трифторметилбензилу)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

2-((5)-2,2-дифтор-1-метилетил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(8)-2,2-дифтор-1-метилетил)-5-|1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-(8)-2,2-дифторциклопропілметил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-((5)-2,2-дифторциклопропілметил)-5-(1-(2-фтор-6б-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

2-(2,2-дифторпропіл)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(З-трифторметилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|Іпіримідин-6-он; 5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2--рифторметилбензил)-2- (д-триметилсиланілетоксиметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З ,4-4|піримідин-6-он; 5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2-трифторметилбензил)-

2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 2-(1-фторциклопропілметил)-5-(1-(2-фтор-б6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З ,4-4|піримідин-6-он; 2-(1-фторциклопропілметил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)- 7-(2д-трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З3,4-4|піримідин-б-он;

2-(2,2-дифторпропіл)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2 Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 2-циклопропіл-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(З-трифтор-метилпіридин-2- ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|3,4-4|Іпіримідин-6-он; 2-циклопропіл-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)- 7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-бром-6-трифторметилбензил)-2-циклопропіл-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 7-(2-бром-6-трифторметилбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин- 4-іл|-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6б-он;

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)-4-метилпіперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(5)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)азепан-4-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5Б-КА)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)азепан-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

2-метоксиметил-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6б-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-ізопропілбензил)-2-метил-2,4,5,7-

бо тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-6-он;

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметоксибензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-хлорбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

5-(1-(4-хлор-2,5-диметил-2Н-піразол-3-іл)/піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-б6-трифторметилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇЗ,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-б6-трифторметоксифеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--рифторметилбензил)-

5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-((5)-1-(2--рифторметилфеніл)етилі|- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло!ЇЗ,4-а|піримідин-6-он; 7-(2-циклопропілметоксибензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(4-ізопропілпіримідин-5-ілметил)-2-метил-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-(оксетан-3-ілокси)бензилі|-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-ізопропоксибензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

7-(2-етоксибензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-ізопропілфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-циклопропілфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-

Зо тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(4-ізопропоксипіридазин-3-ілметил)-2-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З,4-а|Іпіримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

5Б-КА)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; 5Б-КВ)-1-(-2,6-диметилфеніл)піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(5)-1--2,6-диметилфеніл)піролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5Б-КА)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|-2-метил-7-(2--трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-(5)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)-3-метилпіролідин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З,4-а|піримідин-6-он;

5-КА)-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)азетидин-3-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7-

60 1,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-6б-он;

6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-1-(1-метилциклопропілметил)-4-(2- трифторметилбензил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-1-(2-фтор-2-метилпропіл)-4-(2- трифторметилбензил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 1--2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-

6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-4-(2-трифторметилбензил)- 1- (д-триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-(З-трифторметилпіридин-2-ілметил)-1-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2--рифторметилбензил)-1-(2-

триметилсиланілетоксиметил)-1,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 1-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-3-(2--рифторметилбензил)-1,3,6,7- тетрагідропурин-2-он; 1-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-3-(2-трифторметилбензил)- 7-(2- триметилсиланілетоксиметил)-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он;

Зо

12. Сполука за п. 1, яка являє собою: 6-(1-(2-фтор-б6-трифторметоксифеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; 6-(1-(-2-фтор-б6-трифторметилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он;

5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 5-(1--2,6-дифторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-б6-трифторметилфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-б6-трифторметоксифеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 2-4А4-Г7-(2-циклопропілбензил)-2-метил-6-оксо-2,4,6,7-тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-5- іл|Іпіперидин-1-ілу-3-фторбензонітрил;

7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,З|біпіридиніл-4-іл)-2- метил-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|піримідин-6-он; 5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2,6-дифторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7-

З-фтор-2-(4--2-метил-6-оксо-7-(Н)-1--2--рифторметилфеніл)етилі/-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-5-іл)піперидин-1-іл)бензонітрил; З-фтор-2-(4--2-метил-6б-оксо-7-Ї(5)-1-(2--рифторметилфеніл)етилі|-2,4,6,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-5-іл)піперидин-1-іл)бензонітрил; 5-(1--2,6-дифторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-((5)-1-(2--рифторметилфеніл)етилі-2,4,5,7-

бо тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

5-(1--2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 6-(1--2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он;

6-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2--рифторметилбензил)-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 5-(1-(2-циклопропіл-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 6-(1-(2-циклопропіл-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-4-(2-трифторметилбензил)-2,4,6,7-

тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-циклопропіл-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

4-(2-циклопропілбензил)-6-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; 4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-7- метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,З|біпіридиніл-4-іл)-

7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолоЇ4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-4-(2-циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-2,4,6,7- тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-4-(2-циклопропілбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7- метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он;

(5)-4-(2-циклопропілбензил)-2-(2,2-дифторпропіл)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7- метил-2,4,6,7-тетрагідропіразолої|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-2-циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил- 2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-

2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (5)-2-циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-2-циклопропіл-4-(2-циклопропілбензил)-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-7-метил-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он;

6-11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (8)-2-циклопропіл-6-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,З|біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4-

(д--трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-2-циклопропіл-б-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-метил-4- (д--трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (8)-6-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,7-диметил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он;

(5)-2-циклопропіл-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (2)-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)-

(5)-5-(1--2-дифторметил-б-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2--рифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоЇЗ,4-а|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

(8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло!|3,4-4|піримідин-6-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (2)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7-

тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (2)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

(5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-дифторметил-б-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-

2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-|1-(2-циклопропіл-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-циклопропіл-б-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

(8)-6-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-6-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл- 7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (А)-2-циклопропіл-6-(1--2-дифторметил-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-метил-4-(2-

Зо трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|піримідин-5-он; (5)-2-циклопропіл-6-(/1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|- 7-метил-4-(2- трифторметилбензил)-2,4,6,7-тетрагідропіразоло|4,3-4|Іпіримідин-5-он; (8)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

(5)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (2)-5-(1-(2-циклопропіл-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2-трифторметилбензилу)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-циклопропіл-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2,4-диметил-7-(2--трифторметилбензил)-

2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (А)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

(8)-5-11-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-4-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

(8)-2-циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-

2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З,4-а|Іпіримідин-6-он; (5)-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(1-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; 5-1-(2-дифторметил-б-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

5-1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2- (тетрагідропіран-2-іл)-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6- он;

(8)-2-циклопропіл-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,З|біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7- (д--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3 4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-циклопропіл-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7- (д--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3 4-4|піримідин-6б-он;

(8)-5-(4-дифторметил-2"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-(1-(2-дифторметил-б6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--трифторметилбензил)-

2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он;

(5)-5-І1--2-дифторметил-б-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)- 2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4а|Іпіримідин-6-он; (28)-5-(11-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2-трифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

(5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-4-метил-7-(2--рифторметилбензил)-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-(4-дифторметил-2"-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил- 7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-7-(2-

(8)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил- 7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З ,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(3- трифторметилпіридин-2-ілметил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|З ,4-4|піримідин-6-он; (8)-2-циклопропіл-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-4-

Зо метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З 4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-циклопропіл-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П,3|біпіридиніл-4-іл)-4- метил-7-(2--трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З 4-4|піримідин-6б-он; (2)-5-(1-(2-бром-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он;

(5)-5-(1-(2-бром-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-2-циклопропіл-4-метил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2-

трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; 7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,3|біпіридиніл-4- іл)-4-метил-2-(тетрагідропіран-2-іл)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло!З ,4-4|піримідин-б-он; 5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2-(тетрагідропіран- 2-іл)-2,4,5,7-тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|Іпіримідин-6-он;

(8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-б-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-б-он; (8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|(1,3біпіридиніл-4-іл)-

2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З,4-4|піримідин-6-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,З|біпіридиніл-4-іл)- 2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З,4-4|піримідин-6-он; (8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он;

(5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (2)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(1-(2-хлор-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-4-метил-2,4,5,7-

бо тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он;

(8)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-б-он; (5)-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-трифторметил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,Збіпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-(4-хлор-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (5)-5-(4-хлор-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-2,4-диметил-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-он; (8)-5-(4-хлор-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,3біпіридиніл-4-іл)-7-(2-циклопропілбензил)- 2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З,4-4|піримідин-6-он; (5)-5-(4-хлор-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-П1,3|біпіридиніл-4-іл)-7-(2-циклопропілбензил)- 2,4-диметил-2,4,5,7-тетрагідропіразолої|З,4-4|піримідин-6-он; (8)-2-циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4"-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (5)-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(2'-метокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагідро-2Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (8)-2-циклопропіл- 7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 2Н-П,3біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|ЇЗ3,4-4|піримідин-6б-он; (5)-2-циклопропіл-7-(2-циклопропілбензил)-5-(4-дифторметил-2'-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2 Н- П,З'біпіридиніл-4-іл)-4-метил-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он; (8)-5-(1-(2-бром-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-6-он або (5)-5-(1-(2-бром-6-фторфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2-циклопропілбензил)-2,4-диметил-2,4,5,7- тетрагідропіразолоїЇ3,4-4|піримідин-6-он; або її фармацевтично прийнятна сіль.

13. Сполука 2-(2,2-дифторпропіл)-5-(11-(2-фтор-6-метилфеніл)піперидин-4-іл|-7-(2- трифторметилбензил)-2,4,5,7-тетрагідропіразоло|3,4-4|піримідин-б-ону або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Фармацевтична композиція, що містить як активну речовину сполуку за будь-яким з пп. 1-13 Зо або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування З5 для попередження або лікування васкулітних захворювань або розладів, запальних захворювань або розладів, що залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, імунокомплексних (ІС) захворювань або розладів, нейродегенеративних захворювань або розладів, запальних захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом, бульозних захворювань або розладів, захворювань або розладів, пов'язаних з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням, запальних захворювань або розладів кишечнику, аутоімунних захворювань або розладів, або злоякісного новоутворення.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для попередження або лікування шкідливих наслідків контактної чутливості та запалення, викликаного контактом з синтетичними поверхнями; попередження або лікування підвищеної активації лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрації у тканини); попередження або лікування патологічних ускладнень, асоційованих з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію; попередження або лікування патологічних ускладнень, асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом; попередження/зменшення ризику інфаркту міокарда або тромбозу; попередження або лікування набряку або підвищеної проникності капілярів; або попередження/зменшення коронарної ендотеліальної дисфункції, викликаної серцево-легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією.

18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для попередження або лікування васкулітних захворювань або розладів; запальних захворювань або розладів, що залучають внутрішньосудинне вивільнення мікровезикул, імунокомплексних ( (ІС) захворювань або розладів; нейродегенеративних захворювань або розладів; запальних захворювань або розладів, пов'язаних з комплементом; бульозних захворювань або розладів; захворювань або розладів, пов'язаних з ішемією та/або ішемічним реперфузійним ушкодженням; запальних захворювань бо або розладів кишечнику; аутоїмунних захворювань або розладів; злоякісного новоутворення;

шкідливих наслідків контактної чутливості та запалення, викликаного контактом з синтетичними поверхнями; підвищеної активації лейкоцитів та тромбоцитів (та їх інфільтрації у тканини); патологічних ускладнень, асоційованих з інтоксикацією або ушкодженням, таким як травма, втрата крові, шок або хірургічна операція, включаючи трансплантацію; патологічних ускладнень, асоційованих з інсулінозалежним цукровим діабетом; ризику інфаркту міокарда або тромбозу; набряку або підвищеної проникності капілярів; або коронарної ендотеліальної дисфункції, викликаної серцево-легеневим шунтуванням та/або кардіоплегією.