UA119805C2 - Похідні гідроксіалкілпіперазину як модулятори cxcr3-рецептора - Google Patents

Abstract

Винахід стосується сполук формули (І) , Формула (І) де n, X, R1 та R2 приймають значення, як зазначено у описі; їх фармацевтично прийнятних солей та застосування таких сполук як лікарських засобів, особливо як модуляторів рецептора CXCR3.

Description

Даний винахід відноситься до нових похідних гідроксиалкілпіперазину формули (І) та їх застосування як фармацевтичні препарати. Винахід також стосується споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька сполук формули (І), та особливо, їх застосування як модулятори СХСКЗ рецептору.

Хемокінові рецептори являють собою групу рецепторів, пов'язаних з -білком (ОРСК), які зв'язують пептидні хемокінові ліганди з високою спорідненістю. Основною функцією хемокінових рецепторів є керування спрямованим потоком лімфоцитів до лімфоїдних органів та тканин в умовах спокою, а також при запаленні, але також встановлена роль певних хемокінових рецепторів на негемопоетичні клітини та їх попередники.

Хемокіновий рецептор СХСКЗ являє собою рецептор, пов'язаний з С-білком, що зв'язується із запальними хемокінами СХСІ9 (що спочатку називався Міс, монокін, індукований інтерфероном-у (ІМЕ-уУ|) СХСІ 10 (ІР-10, ІМЕ-у-індукований білок 10), та СХСІ 11 (І-ТАС, ІМЕ-у- індукований Т клітинний а хемоатрактант). СХСКЗ головним чином експресується у активованих лімфоцитах Т хелперах типу 1 (ТП), але також він присутній на природних клітинах-кілерах, макрофагах, дендритних клітинах та підмножині В лімфоцитів. Три СХСКЗ ліганди експресуються головним чином при запальних станах, експресія у здоровій тканині надзвичайно низька. Клітини, які можуть експресувати СХСКЗ ліганди, наприклад, після впливу запальних цитокінів, таких як інтерферон-у або ТМЕ-ай, включають різні стовбурові клітини, такі як ендотеліальні клітини, фібробласти, епітеліальні клітини, кератиноцити, а також гемопоетичні клітини, такі як макрофаги та моноцити. Взаємодія СХСКЗ та його лігандів (далі у даній заявці позначається як СХСКЗ вісь) залучена у наведення клітин, що несуть рецептори, у специфічні ділянки у організмі, особливо, у ділянки запалення, імунного ураження та імунної дисфункції, а також асоційоване з ушкодженням тканини, індукцією апоптозу, клітинного росту, та ангіостазу.

СХСКЗ та його ліганди підвищено регулюються та інтенсивно експресуються у різних патологічних ситуаціях, включаючи аутоіїмунні розлади, запалення, інфекцію, відторгнення трансплантату, фіброз, нейродегенерацію та злоякісне новоутворення.

Роль СХСКЗ осі при аутоїмунних розладах підтверджена декількома доклінічними та клінічними спостереженнями. Аутоімунні розлади, при яких гістологічний аналіз запальних осередків або рівнів у сироватці крові пацієнтів показує підвищені рівні СХСЕЗ лігандів або

Зо підвищену кількість СХСКЗ позитивних клітин, включають ревматоїдний артрит (КА), системний червоний вовчак (5 Е), вовчаковий нефрит, розсіяний склероз (М5), запальне захворювання кишечнику (ІВО; включаючи хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт), та цукровий діабет І типу (Сгооп, «). К. 8. І иетег, А. 0. Іттипої Сеї! Віо! 2011, 89, 207; сгоот, 5. Б. 8. І ивіег, А.

О. Ехр СеїІ Ве 2011, 317, 620; І асоце, 5., Вгип, 5., Миїег, 5. 5 ЮОитопіег, Н. Апп М М Асад 5сі 2009, 1173, 310). Оскільки експресія СХСКЗ лігандів є надзвичайно низькою у здорових тканинах, то процитоване вище кореляційне спостереження переконливо підтверджує роль

СХСРЗ при аутоїмунних захворюваннях у людини.

Моделі доклінічного захворювання, реалізовані на СХСКЗ дефіцитних мишах, мишах, дефіцитних по одному з СХСЕЗ лігандів, або використання антитіл, що блокують функцію або

СХСРЗ, або одного з його лігандів, додатково підтверджує роль СХСКЗ осі при імунній патології. Наприклад, було показано, що у мишей, дефіцитних або по СХСКЗ, або по СХСКЗ ліганду СХСІ 9, проявляється зменшена патологія на моделі для вовчакового нефриту (Мепке,

У. і ін. У Ат ос Мернпгої! 2008, 19, 1177). На тваринній моделі для іншої форми запалення нирок, інтерстиціального циститу, було показано, що введення антитіла, що блокує функцію СХСІ 10, зменшує патологію при індукованому циклофосфамідом циститі (закійімеї, 5. К. і ін. У Іттипе

Вазей Тпег Массіпе5 2008, 6, 6.). Аналогічно, блокування СХСІ10 за допомогою антитіла зменшує патологію у щурів на моделі ревматоїдного артриту (Мопап, К. 5 Іззекшїй, Т. В. У

Ітітипої 2007, 179, 8463.). Подібним чином, на мишачій моделі запального захворювання кишечнику блокуюче антитіло до СХСІ 10 може запобігати патології при плані лікування (5іпдн,

М. Р. і ін. У Іпгегегоп СуїоКіпе Кез 2008, 28, 31.) Крім того, експерименти, здійснені із тканиною з

СХСТЗ дефіцитних мишей, підтверджують роль СХСКЗ при глютеновій хворобі, іншому порушенні аутоїмунного типу (Гатітегв, К. М. і ін. зазігоепіегоЇоду 2008, 135, 194).

Запальні захворювання, які пов'язані з підвищеною експресією СХСКЗ осі, включають хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), астму, саркоїдоз, атеросклероз та міокардит (Сгооп, 5. К. 5 Гиетег, А. 0. Іттипої Сеїї Віо! 2011, 89, 207; Сгоот, у. К. 8 І и«(ег, А. 0.

Ехр Сеї! Вез 2011, 317, 620).

У одному дослідженні було показано, що СХСКЗ позитивні клітини підвищені у легенях курців з ХОЗЛ у порівнянні зі здоровими суб'єктами та імунореактивність до СХСКЗ-ліганду

СХСІ10 є присутньою у бронхоальвеолярному епітелії курців з ХОЗЛ, але не у бо бронхоальвеолярному епітелії курців та контрольних суб'єктів-некурців (Заеца, М. і ін. Ат .

Кезріг Стії Саге Мей 2002, 165, 1404.). Ці дані свідчать про те, що СХСЕЗ вісь може бути задіяна у рекрутинг імунокомпетентних клітин, який відбувається у периферичних дихальних шляхах курців з ХОЗЛ. Відповідно до цих спостережень, при доклінічних дослідженнях ХОЗЛ було виявлене ослаблення гострого запалення легенів, індукованого тютюновим димом, у СХСКЗ дефіцитних мишей (Міє, Г. і ін. Кезріг Нез 2008, 9, 82).

У одному з досліджень атеросклерозу, СХСКЗ експресія була виявлена у Т клітинах у осередках атеросклеротичного ураження у людини. СХСКЗ ліганди СХСІ 9, СХСІ 10 та СХСІ 11 усі були виявлені у ендотеліальних та гладком'язових клітинах, асоційованих із цими осередками, свідчачи про те, що вони залучені у рекрутинг та утримання СХСКЗ позитивних клітин, особливо активованих Т лімфоцитів, спостережуваних у межах уражених ділянок стінок судин при атерогенезі (Маси, Р. і ін. У Сіїп Іпмев5і 1999, 104, 1041).

Доклінічні дослідження додатково підтвердили роль СХСКЗ у розвитку атеросклерозу.

СХСтКЗ генетична делеція у мишей з відсутнім АроЕ приводить до істотного зменшення розвитку атеросклеротичних осередків у межах нормальних аорт (Мейага, М. К. і ін. Сік«сшайоп 2005, 112, 870).

Ключова роль для СХСКЗ осі також була підтверджена у реакціях відторгнення після токсичності, пов'язаної із трансплантацією органів та трансплантацією кісткового мозку (сгоот,

У. В. 8 І ивіег, А. Ю. Ехр СеїІ Без 2011, 317, 620.4). Доклінічно, СХСЕЗ дефіцитні миші проявляють істотну резистентність до відторгнення алотрансплантату (Напсоск, МУ. МУ. і ін. У Ехр Мей 2000, 192, 1515).

Концентрація СХСКЗ ліганду у плазмі також позитивно корелює з різними патологіями печінки, включаючи цироз печінки та фіброз у людей (Таске, Р., і ін. І імег Іпі 2011, 31, 840).

У області онкології пропонується, що блокування СХСКЗ осі допомагає обмежити метастатичне поширення злоякісних клітин. Наприклад, введення невеликої молекули антагоніста СХСКЗ рецептору АМОС487 може обмежити метастазування пухлинних клітин у легені (Ргадеїї, Е. і ін. Іїпї У Сапсег 2009, 125, 2586). Функціональне підтвердження ролі СХСКЗ у регуляції В-клітинного хронічного лімфолейкозу (СІ І) описане Тгтепііп та співавторами (Тгепііп,

І. ї ін. У Сіїп Іпмезі 1999, 104, 115).

У центральній нервовій системі, блокування СХСКЗ осі може впливати та запобігати

Зо нейродегенерації. Підвищена експресія СХСІ10 у ЦНС показана при ішемії, хворобі

Альцгеймера, розсіяному склерозі (М5), та енцефаліті, викликаному вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Наприклад, у експериментах ех мімо було показано, що у тканині, що має походження або з СХСМКЗ, або з СХСІ110 дефіцитних мишей, загибель клітин нейронів зменшується після нейротоксичного ММОА-лікування у порівнянні із тканиною, що має походження з мишей дикого типу (мап Умеегіпуд, Н. К. та ін. Нірросатрив 2011, 21, 220). У дослідженні, спрямованому на ідентифікацію молекул лікарських засобів, які забезпечують нейропротективну дію при індукованій НТТ фрагментом нейродегенерації на моделі хвороби

Хантінгтона, було ідентифіковано два антагоністи СХСЗ рецептору (РеїпПагі, Р. Н. і ін.

Меиштобіо! рів 2011, 43, 248).

Похідні 4-тіазолілліперидину як модулятори СХСКЗ рецептору були розкриті у У 2007/064553 та МО 2007/070433.

Різні похідні 1-(піперазин-1-іл)-2-гетероарілетанону як модулятори СХСОКЗ рецептору були розкриті у МО 2007/100610, УМО 2010/126811, УМО 2013/114332, УМО 2015/011099, УМО 2015/145322 та на стендовій презентації (А. РгоКором/сал та ін., Орітігайноп ої а бріагу! вегів5 ої СХСоВЗ апіадопівів, 244" АС5 Маїйопа! Мевїїпо, РпіПаадеїрніа, О5, Айцдиві 19-23, 2012).

У цей час було виявлено, що похідні гідроксиалкілпіперазину формули (І) є ефективними модуляторами СХСКЗ, які можуть бути корисними для лікування захворювань, які опосередковують або підтримуються через СХСКЗ вісь, включаючи аутоімунні розлади (наприклад, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечнику, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, інтерстиціальний цистит, глютенова хвороба), запальні розлади (наприклад, астма, ХОЗЛ, атеросклероз, міокардит, саркоїдоз), відторгнення трансплантату, фіброз (наприклад, цироз печінки), нейродегенерацію та стани, що залучають загибель нейронів (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Хантінгтона), та злоякісне новоутворення. 1) У першому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (І)

СЕз м- вда

А

Моя М

С Журн

М п 57 в Формула (І), де п являє собою ціле число 1 або 2;

Х являє собою М або СН;

А' являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою 5-10--ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки (переважно азоту), та де гетероарил незалежно незаміщений або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з групи, що складається з (С.-далкілу; (Сз- в)циклоалкілу; (С1-4)алкокси; (С1-г)алкокси-(С:-)алкілу; (С1-г)алкілкарбонілу; гідрокси-(С:-4)алкілу; галогену; (С1-2)фторалкілу; фенілу; та гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або б-членне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки (переважно кисню та азоту), та де гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений (С.-4)алкілом; та

В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або (С:-2г)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук.

Визначення, представлені у даний заявці, призначені для застосування так само і до сполук формул (І), (Іта), (Івн) та (Ісе), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), та, тшаїй5 тшапаїй5, по всьому опису та формулі винаходу, якщо тільки іншим недвозначним чином викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Зовсім ясно, що визначення або краще визначення терміну визначає та може заміняти відповідний термін незалежно від (та у комбінації з) будь-якого(-им) визначення(-ям) або кращого(-им) визначення(- ям) будь-якого або всіх інших термінів, як зазначено у даний заявці.

Сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), можуть містити один або декілька стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або декілька асиметричних атомів вуглецю. Таким чином, сполуки формули (І) можуть бути у вигляді суміші стереоїзомерів або у стереоізомерно збагаченій формі, переважно у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за способом, відомим фахівцеві у даній галузі техніки.

Термін "збагачений", наприклад, при використанні у контексті енантіомерів, розуміють у

Зо контексті даного винаходу у значенні, особливо, що відповідний енантіомер є присутнім у співвідношенні (тшаїйз тшапаїб: із чистотою) щонайменше 70:30, та, зокрема, щонайменше 90:10 (тшайз тшапаів: із чистотою 70 905 / 90 95) відносно відповідного іншого енантіомеру.

Переважно термін відноситься до відповідного по суті чистого енантіомеру. Термін "по суті", наприклад, при використанні у терміні, такому як "по суті чистий", розуміють у контексті даного винаходу у значенні, особливо, що відповідний стереоіїзомер / композиція / сполука і т.д. складається з відповідного(-ої) чистого стереоїзомеру / композиції / сполуки і т.д. у кількості щонайменше 90, особливо, щонайменше 95, та, зокрема, щонайменше 99 відсотків по масі.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. У випадку, якщо "галоген" є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В'", термін "галоген" переважно означає фтор або хлор, та більш переважно фтор.

Термін "алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюгу, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "(Сху)далкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи згідно із приведеним вище визначенням, яка містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (С.-4)алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Прикладами (С 1- 4)алкільних груп є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил.

Прикладами (С:-з)алкільних груп є метил, етил, н-пропіл та ізо-пропіл. Прикладами (С-- г)далкільних груп є метил та етил. У випадку, якщо "(Сху)далкільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В'", термін "(Сху)алкіл" означає метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил, та переважно метил, етил, ізо-пропіл та трет-бутил. У випадку, якщо "(Сху)алкільна" група є замісником "гетероарильної групи", яка сама є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В"" (або у випадку, якщо "(Сху)алкільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В'"""), термін "(Схудалкіл" означає метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил, та переважно метил. У випадку, якщо В'" являє собою "(Схузалкіл", термін означає метил, етил, н-пропіл, ізо- пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил; переважно метил, етил, ізо-пропіл та трет- бутил; та більш переважно метил, етил та ізо-пропіл. У випадку, якщо КЗ являє собою "(Сх- удалкіл", термін означає метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет- бутил; переважно метил та етил; та більш переважно метил.

Термін "алкокси", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-О-, де алкільна група відповідає приведеному вище визначенню. Термін "(Сху)далкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи згідно із приведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, група (С.і-4)алкокси означає групу формули (Сі-4)алкіл-О-, у якій термін "(Сі-43)алкіл" приймає приведене раніше значення.

Прикладами (С:-4)алкокси груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо- бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Прикладами (Сі-г)алкокси груп є метокси та етокси. У випадку, якщо "(Сху)алкокси" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В"", термін "(Сху)далкокси" означає метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси, та переважно метокси. У випадку, якщо Б? являє собою "(Сх- улалкокси", термін означає метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси, та переважно етокси.

Термін "тідрокси-(С:-4)алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до алкільної групи, згідно із приведеним вище визначенням, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, у якій один атом водню замінений на гідрокси. Прикладами зазначених груп є гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1-гідроксипроп-1-іл, 2-гідроксипроп-1-іл, З3- гідроксипроп-1-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, 2-гідроксипроп-2-іл, 1-гідроксибут-1-ил, 2-гідроксибут-1- ил, З-гідроксибут-1-ил, 4-гідроксибут-1-ил, 1-гідроксибут-2-ил, 2-гідроксибут-2-ил, 3-гідроксибут- 2-ил, 4-гідроксибут-2-ил, 1-гідрокси-2-метилпроп-1-іл, 2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл, З-гідрокси-2- метилпроп-1-іл та 2-гідрокси-1,1-диметилет-1-ил. У випадку, якщо "гідрокси-(С1-алкільна" група

Зо є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В" (або у випадку, якщо "В'Я" являє собою "гідрокси-(Сі-4)алкіл"), термін "гідрокси-(Сі-4)алкіл" означає гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1-гідроксипроп-1-іл, 2-гідроксипроп-1-іл, З-гідроксипроп-1-іл, 1-гідроксипроп-2-іл, 2-гідроксипроп-2-іл, 1-гідроксибут-1-ил, 2-гідроксибут-1-ил, З3-гідроксибут-1-ил, 4-гідроксибут-1- ил, 1-гідроксибут-2-ил, 2-гідроксибут-2-ил, З3-гідроксибут-2-ил, 4-гідроксибут-2-ил, 1-гідрокси-2- метилпроп-1-іл, 2-гідрокси-2-метилпроп-1-іл, З-гідрокси-2-метилпроп-1-іл та 2-гідрокси-1,1- диметилет-1-ил. Кращими є гідроксиметил та 1-гідроксиетил, та більш кращим є 1-гідроксиетил.

Термін "(Схауа)їалкокси-(Сху)алкіл" (х, ха, у та уа кожен являє собою ціле число) відноситься до алкільної групи, згідно із приведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю, де один атом водню замінений на (Схауа)залкокси групу згідно із приведеним вище визначенням, що містить від ха до уа атомів вуглецю. Наприклад, "(С:-2)алкокси-(С1-)алкільна група" відноситься до (С:-2)алкільної групи згідно із приведеним вище визначенням, що містить один або два атоми вуглецю, де один атом водню замінений на (С:-2)алкокси групу згідно із приведеним вище визначенням, що містить один або два атоми вуглецю. Прикладами (С-- г)алкокси-(С:1-2)алкільних груп є метоксиметил, 1-метоксиетил, 2-метоксиетил, етоксиметил, 1- етоксиетил та 2-етоксиетил. У випадку, якщо "(С1-2)алкокси-(С:1-2)алкільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В" (або у випадку, якщо "НБ'Я" являє собою "(С.- г)алкокси-(Сі-2г)алкіл"), термін "(С1-2г)алкокси-(Сі-2)алкіл" означає метоксиметил, 1-метоксиетил, 2-метоксиетил, етоксиметил, 1-етоксиетил та 2-етоксиетил, та переважно метоксиметил.

Термін "фторалкіл" відноситься до алкільної групи, згідно із приведеним вище визначенням, що містить один або два атоми вуглецю, у якій один або декілька (та можливо всі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "(Сху)фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи згідно із приведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С1-2г)фторалкільна група містить один або два атоми вуглецю, та у ній від одного до п'яти атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади (Сч- 2)фторалкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 1,1- дифторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. У випадку, якщо "(Сх у)фторалкільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В'" (або у випадку, якщо "В'А" являє собою "(Сху)фторалкіл"), термін "(Сху)фторалкіл" переважно означає фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 2-фторетил, 2,2- бо дифторетил та 2,2,2-трифторетил, та більш переважно дифторметил та трифторметил. У випадку, якщо К? являє собою "(Сху)фторалкіл", термін переважно означає фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторетил, 1,1-дифторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил, та більш переважно трифторметил.

Термін "(Сху)алкілкарбоніл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкільної групи згідно із приведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю, яка приєднана до решти молекули через карбонільну групу. Наприклад, (С:-2)алкілкарбонільна група містить у алкільному фрагменті один або два атоми вуглецю та приєднана до решти молекули через карбонільну групу. Прикладами "(С:-2)алкілкарбонільних" груп є метилкарбоніл та етилкарбоніл. У випадку, якщо "(С:-2)алкілкарбонільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "Н'" (або у випадку, якщо "Н'Я" являє собою "(С:-г)алкілкарбоніл"), термін "(Сі-2г)алкілкарбоніл" означає метилкарбоніл та етилкарбоніл, та переважно метилкарбоніл (ацетил).

Термін "циклоалкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до насиченого карбоциклічного кільця, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Термін "(Сху)циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи згідно із приведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (Сз-є)уциклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю. Прикладами (Сз-є)циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. У випадку, якщо "(Сз-є)циклоалкільна" група є замісником "гетероарильної групи", що являє собою "В'" (або у випадку, якщо "В'Я" являє собою "(Сз-в)циклоалкіл"), термін "(Сз-є)уциклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, переважно циклопропіл та циклобутил, та більш переважно циклопропіл. У випадку, якщо "Ве" являє собою "(Сз-в)циклоалкіл", термін означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, та переважно циклопропіл.

Термін "гетероарил", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до гетероарильної групи, як визначено у конкретному випадку, яка може бути незаміщеною або заміщеною, як визначено у конкретному випадку. Прикладами "гетероарильних груп, де гетероарил являє собою 5-10-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки" є фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл та імідазопіридиніл. У випадку гетероарильної групи, що має більш вузьке визначення, перелік прикладів із згаданого вище переліку може бути витлумачений з урахуванням відповідних обмежень. Наприклад, прикладами "гетероарильних груп, де гетероарил являє собою 5- або б--ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить 1,2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки" є фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, |імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл та триазиніл. Кращими прикладами "гетероарильних груп", що являють собою "В"", є піразоліл (особливо, піразол-1-іл), триазоліл (особливо, (1,2,4Ігриазол-1-ілу, індоліл (особливо, індол-1-іл), бензімідазоліл (особливо, бензімідазол-1-іл) та імідазо|4,5-б|Іпіридиніл (особливо, імідазо|4,5-б|Іпіридин-З-іл), та найбільш кращим є 1І1,2,гриазол-1-іл; гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною, як визначено у конкретному випадку; кращими прикладами "незаміщених або заміщених гетероарильних груп", що являють собою "В'", є З-метилпіразол-1-іл, З-метил-

П,2,4гриазол-і-іл, З-етил-І(1,2,4А|Ігриазол-1-іл, З-ізопропіл-(1,2,4)триазол-і-іл, З-трет-бутил-

П1,2,4гриазол-і-іл, З-циклопропіл-(1,2,4|гриазол-1-іл, З-циклобутил-/1,2,гриазол-і-іл, 3- метоксиметил-|1,2,4|триазол-1-іл, З-ацетил-/1,2,4)триазол-1-іл, 3-(1-гідроксиетил)-П1,2,4|гриазол- 1-іл, З-дифторметил-|1,2,4|гриазол-1-іл, З-трифторметил-|(1,2,4)гриазол-1-іл, З-феніл-

П1,2,4Ігриазол-1-іл, 3-(5-метил-|/1,2,4|оксадіазол-3-іл)-(1,2,4)гтриазол-1-іл, 3З-(піридин-2-іл)-

П,2,4гриазол-1-іл, 5-метил-/1,2,АІгриазол-1-іл, 5-етил-І1,2,4Ігриазол-1-їіл, 3,5-диметил-

П1,2,4)гриазол-1-іл, З-етил-5-метил-(1,2,4Ігтриазол-1-іл, 5-етил-З-метил-(1,2,4Ігриазол-1-іл, 5- метоксиіндол-1-іл, 5-фторіндол-1-іл, бензімідазол-1-іл та імідазо|4,5-В|піридин-З-іл.

Додатковими прикладами є З-етилпіразол-1-іл та З-циклопропілпіразол-1-іл. Кращими прикладами "гетероарильних груп", що є замісником гетероарильної групи, що являє собою "В'" (або "гетероарильних груп", що являють собою "ВА", є оксадіазоліл (особливо,

П1,2,оксадіазол-З-іл) та піридиніл (особливо, піридин-2-ілу; гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною, як визначено у конкретному випадку; кращими прикладами бо "незаміщених або заміщених гетероарильних груп", що є замісником гетероарильної групи, що являє собою "В"" (або "незаміщених або заміщених гетероарильних груп", що являють собою "В", є 5-метил-|(1,2,4|оксадіазол-З-іл та піридин-2-іл. 2) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), де п являє собою ціле число 1 або 2;

Х являє собою М;

А" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою 5-10-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З атоми азоту, та де гетероарил незалежно незаміщений або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибирають з групи, що складається з (Сі-4)алкілу; (Сз-є)циклоалкілу; (Сі-4)далкокси; (Сі-2г)алкокси-(С:-г)алкілу; (Сч- г2)алкілкарбонілу; гідрокси-(С:-4)алкілу; галогену; та (С1-2)фторалкілу; та

В? являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С1-4)алкокси або (С1-2)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук.

З) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), де п являє собою ціле число 1 або 2;

Х являє собою М;

АВ' являє собою 5-членну моноциклічну гетероарильну групу, яка містить 2 або 3 атоми азоту, яка незалежно моно- або дизаміщена, де замісники незалежно вибирають з групи, що складається з (Сі-4)алкілу, (Сз-є)циклоалкілу, (С:-2)алкокси-(Сі-2)алкілу, гідрокси-(С:-4)алкілу та (С1-2)фторалкілу; або 9-ч-ленне біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З атоми азоту, яке незаміщене або монозаміщене (С:-4)алкокси або галогеном; та

В? являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С1-4)алкюкокси або трифторметил; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 4) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де п являє собою ціле число 1; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 5) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 3), де п являє собою ціле число 2; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 6) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де

А' являє собою 5-ч-ленну моноциклічну гетероарильну групу, яка містить 2 або 3 атоми азоту, яка незалежно моно- або дизаміщена, де замісники незалежно вибирають з групи, що складається з (С:-4)алкілу, (Сз-є)уциклоалкілу та (С:-2)фторалкілу; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 7) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 6), де

В? являє собою трифторметил; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 8) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які також являють собою сполуки формули (Іта)

СЕз м-х вда

А

М М

С Жов

М п 57 вв М о М / -

В Формула (Іг), де п являє собою ціле число 1 або 2;

В'Я являє собою водень, (Сі-4)алкіл, (Сз-)циклоалкіл, (Сі1-)алкокси-(Сі-алкіл, (Сч- г2)алкілкарбоніл, гідрокси-(С:1-3алкіл, (С1-2)фторалкіл, феніл або гетероарил, де гетероарил являє собою 5- або б-членне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки (переважно кисню та азоту), та де гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений (С:-4)алкілом;

В'В являє собою водень або (С.-4)алкіл; та

В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або (С:-2г)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 9) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Ітда) у відповідності з варіантом здійснення 8), де п являє собою ціле число 1 або 2;

ВА являє собою (Сз-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, (С:-г)алкокси-(С1-г)алкіл, (С:-2)алкілкарбоніл, гідрокси-(С:-д)алкіл або (С:-2)фторалкіл; та К'8 являє собою водень або (Сз-4)алкіл; або

В'Я являє собою водень та ВЗ являє собою (С: -4алкіл; та

В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або (С:-2г)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 10) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з варіантом здійснення 8), де п являє собою ціле число 1 або 2;

В'Я являє собою (С.-4)алкіл або (Сз-в)уциклоалкіл;

В'В являє собою водень або (С.-4)алкіл; та

В2 являє собою циклопропіл, етокси або трифторметил; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 11) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 10), де п являє собою ціле число 1; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук.

Зо 12) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Ітда) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 10), де п являє собою ціле число 2; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 13) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Ітда) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8), 9), 11) або 12), де

ВА" являє собою (Сі-далкіл, (Сз-є)циклоалкіл, (С1-2)алкокси-(С:-2)алкіл, гідрокси-(С:-4алкіл або (Сі-2)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 14) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8), 9), 11) або 12), де

ВХ являє собою (С. -4)алкіл або (Сз.в)циклоалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 155 Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 12), де

В'я являє собою метил, етил, ізо-пропіл або циклопропіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 16) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 15), де

В'Я являє собою водень; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 17) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 15), де

В'Я являє собою метил; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 18) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8), 9) або 11) - 17), де

В? являє собою (С.і-4)алкокси або (Сі-2)фторалкіл; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 19) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук формули (Іта) у 60 відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 8) - 17), де

В2 являє собою трифторметил; та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 20) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 19), де абсолютна конфігурація стереогенного центру є такою, якзображено у формулі (Ізи)

СЕз м-х

М 5 дути в2 - х М

С Дон

М п 57 в! (Івн), та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 21) Подальший варіант здійснення винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення 1) - 19), де абсолютна конфігурація стереогенного центру є такою, як зображено у формулі (Іве)

СЕз м- вже

ХК су М

С Х он м" 57 в (Іве), та до солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 22) Приклади сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з групи, що складається з: 2-(З-трет-бутил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(3,5-диметил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-1-((5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(3-циклопропіл-(1,2,4АІтриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-І(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(5)-4-(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин- 1- ілу-2-(З-трифторметилі-І1,2,4|гриазол-1-іл)-етанону; 2-(3,5-диметил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-1(5)-4-І(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2- трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин-1-іл)-етанону; 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2-

Зо гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(3,5-диметил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(б-трифторметилпіридин-3З-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-І(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-І(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 2-(3,5-диметил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифтор-метил-4-(2-

трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-бензоіїмідазол-1-іл-1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(5-фторіндол-1-іл)-1-(А)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-

Б-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)у-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(5-метоксиіндол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметил-(1,2,4|гтриазол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-І3-(5-метил-(1,2,4|оксадіазол-3-іл)-(1,2,4|триазол-1-іл|-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(3-феніл-І(1,2,4|триазол-1-іл)-етанону; 2-(3З-ацетил-(1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-ттрифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-ІЗ-(1-гідроксиетил)-(1,2,4гриазол-1-іл|-1-(А)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,4)гтриазол-1-іл)-етанону; 2-(3З-етил-5-метил-/1,2,4)гриазол-1-іл)-1-((8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(5-етил-3-метил-/1,2,4)гриазол-1-іл)-1-((8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-Бб-іл|- піперазин-1-іл)-2-імідазо|4,5-б|піридин-3-ілетанону;

Зо 2-(3,5-диметил-|1,2,4гриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 2-(3-циклобутил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(З-трет-бутил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(З-циклопропіл-|1,2,4|тгриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(3З-етил-(1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 2-(5-етил-(1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-І(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(5-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметил-(1,2,4|гтриазол-1-іл)-етанону; та 2-(З-дифторметил-|/1,2,4)гтриазол-1-іл)-1-((8)-2-гідроксиметил-4-(2-ттрифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; або солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 23) Додаткові приклади сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з групи, що складається 3: 1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанону; 2-(З-етилпіразол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- бо трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону;

2-(З-циклопропілпіразол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-ттрифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|- піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанону; 2-(З-етилпіразол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; та 2-(3-циклопропілпіразол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-етанону; або солей (зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 24) Таким чином, винахід відноситься до сполук формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), сполук формули (Ітл) у відповідності з варіантом здійснення 8), сполук формули (Івин) у відповідності з варіантом здійснення 20), сполук формули (Ізе) у відповідності з варіантом здійснення 21), та до таких сполук, додатково обмежених характеристиками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 7), 9) - 19), 22) та 23), у кожному випадку при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарських засобів, особливо, для лікування розладів, що відносяться до дисфункції рецептору

СХСРЗ або дисфункції лігандів при передачі сигналів шляхом СХСКЗ, таких як, особливо, аутоїмунні розлади, запальні захворювання, інфекційні захворювання, відторгнення трансплантату, фіброз, нейродегенеративні розлади та злоякісні новоутворення. Особливо, наступні варіанти здійснення, що відносяться до сполук формул (І), (Іта), (Іви) та (Ісе), таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 1,241, 34-41, 4-1, 42-41, 43441, 5-41, Ба2а1, 5341, 61, б2-1, 63-11, 64-41, б--4-2-41, б4-3--41, баб, баба, баба, 71, 7-21, 7-31, 741, 7421, 7431, 7-5-1, 75321, 75-31, 7-61, 7621, 76-31, 7-64, 76-42, 7-6-4341, 7--6-5-1, 7-4-64-55-241, 7-6-5--3--1, 8--1, 9--8-41, 10--8--1, 11--8--1, 11-9--8-41, 11-10-8--1, 12--8--1, 12-9--8--1, 124-10-81, 135-841, 13948441, 13-11-8-1, 1311-9841, 13-11-10-8-1, 13-12-8-1, 13--12--9--8-4-41, 13-4-12--10--8--1, 14-81, 1494-8441, 144-11-8-41, 144-11-9--8-441,.144-11-10--8--1, 144-12-81, 1412-94-81, 1412-10-84, 154-841, 159-841, 1510-8441, 15-11-8-1, 15511-9--8-4-41, 15-4-11--10--8-441, 15-12-4-8-441, 15-12-494-8-41, 15-12-10-8-41, 1648-41, 16--9--8--1, 16--10--8--1, 16-4-11-8--41, 16--11-9--8--1, 16-4-11--10--8-41, 16--12--8--1, 16--12-9--8-41, 16--12--10--8--А1, 164-13--8--41, 164-13-9--8--1, 16-4-13--11-8--1, 16-4-13--11-9--8--1, 16--13--11-10-8-41, 164-13--12--8--А1, 164-13-12--9--8--1, 164-13-12--10--8--41, 16--14-8--1, 16-14-9-8--1, 164-14--11--8--1, 164-14--11-94-8--41, 16-414-11-10--8-41, 16-14-124841, 16б-14-12-9-48-41, 16-14-12-10-8--1, 164-15--8--1, 164-15-9-8--1, 164-15-10-8--1, 16-4-15--11-8--1, 16--15--11-9--8--1, 16--15-4-11--10--8--А1, 164-15-12--8-41, 16--15--12--9--8-41, 164-15--12--10--8--1, 17--8--1, 17--9--8--1, 17--10--8--1, 17--11--8--А1, 17-11-94841, 17-11--10-841, 1712-8541, 1712-9841, 1712-10-81, 17--13-8-1, 17-13-9--8--1, 174-13--11--8--1, 174-13--11-9--8--1, 174-13--11--10--8--1, 17-413--12-4-8--А1, 174-13--12--9--8--1, 17-13--12--10--8--1, 17-14--8--41, 17-14-9--8--1, 174-144-11-8--А1, 174-14-1194-84-41, 17--14-11-10841, 17-14-124841, 17-14-12-94841, 17-14-12-10-8-41, 174-1558--41, 17--15-9--8--41, 17-4-15--10-8--1, 17--15--11--8--1, 17--15--11--9--8--1, 17--15-4-11-10--8--1, 174-415-124-8441, 1715-1298, 17-15-12-10-8-1, 188-441, 189-841, 18-11-8-41, 18--11-9--8-4-1, 18-11--10-8-41, 18-12-8-41, 1812-98-41, 18-12-10-8--1, 18-13-8-1, 18-13-9--8-А1, 18--13--11--8--1, 18--13--11-9--8--1, 18-4-13--11--10--8--1, 18--13--12--8--А1, 18--13--12--9--8--А1, 184-13--12--10--8-А1, 18-14--8--1, 18-14--9-8--1, 18--14--11--8--1, 184-14--11-94-8--1, 18-414-11-10-8--1, 18-14-12--8-441, 18-414-12-948--41, 18--14-12--10--8-41, 18--15--8-1, 18-4-15-9-8--1, 18-4-15--10-8--1, 18--15--11-8--1, 18--15--11-9--8--1, 18--15--11--10--8--А1, 184-15--12-4-8-41, 18--15--12--9--8--1, 18-15--12-4-10-8--1, 18--16-8--1, 18--16-9-8--1, 18--16--10--8--А1, 184-16-4-11--8-41, 18416-11-9-8-1, 18-416-11-10-8-41, 18-16-412-8-41, 18-16-12-9-8--41, 184-16-4-12--10-8--14, 18-4-16-13--8--1, 18--16--13-9--8--1, 18-4-16--13--11--8--1,. 18--16--13--11-9--8--1, 18-4-16--13-4-11-10--8--1, 184-16-13--12--8-А1, 184-16-13--142--9--8--1, 184-16--13--12--10--8-А1, 184-16-14--8--1, 18--16-14-9--8--1, 184-16-14--11--8--1, 18-16-14--11-9--8--А1, 18--16--14--11-10--8--1, 184-16-14-12-48--41, 184-16-14--12-4-9--8--1, 184-16-14--12--10--8--1, 18--16-4-15-8-41, 18-4-16-4-15-9-8--41, 18--164-15--10-8--1, 18-4-16-4-15--11-8--1, 18--16--15--11--9--8--1, 18-4-16--15-4-11-10--8--1, 184-16-15-12--48--1, 184-16-15--12--9--8--1, 184-16--15--12--10--8-А1, 18-4-17-8--1, 18-4-17-9--8--1, 18-4-17--10-8--1,. 18--17--11-8--1, 18--17--11-9--8--1, 18--17--11-10-8--1, 184-17--124-8441, 18417-12-9--841, 18-17-12-10-8-41, 18-17-13-841, 18-417-13-9-8-41, 184-17--13--11-8--1, 18-4-17--13--11--9--8--1, 184-17--13--11-10--8--1, 184-17--13--12--8-А1, 18-4-17-4-13--12--9--8--А1, 18-4-17--13--12--10--8--1, 18-4-17-14--8--1, 18--17-14-9--8--1, бо 184-17--14--11-8--1, 184-17--14--11--9--8--1, 184-17-14--11-10--8--1, 184-17-14-12-4-8--1,

18--17--14--12--9--8-41, 18--17-14-12--10--8--1, 18--17--15--8--1, 18--17--15--9--8-41, 18--17--15--10--8--1, 18--17--15--11--8--41, 18-4-17--15--11-9--8-41, 18-4-17--15--11-10--8--1, 18--17--155-12--8-41, 184-174-415--12-49-48-41, 18--17--15--12-4-10-8--41, 194-84-41, 19--9--8-41, 19--10--8-41, 19--11--8--1, 19--11--9--6--1, 19--11-10--8-41, 19--12--8-41, 19--12-9--8--1, 19-4-12--10--8-41, 19--13--68-41, 19-13-9--8--1, 19--13--11--8-н1, 19--13--11-9--8-41, 19--13--11--10--8-1, 19--13--12--8--1, 19--13--12--9--8--А1, 19--13--12--10--8--1, 19-14--8-41, 19-14--9--8-41, 19-14--11-48--1, 19-14-11-9-8-41,. 19-14--11-10-8-4-1,. 19-14-12-8441,. 194-14-12494-8-441,.. 194-144-12-4-10-48-1, 19--15--8--1, 19--15--9--8-41, 19--15--10-8--1, 19--15-4-11-8-41, 19--15--11-9--8-41,. 19--15-4-11-10--8-41, 19--415--12--8-41, 194-15--12-49-4-8-41, 19--15--12-4-10--8-41, 19--16-4-8--1, 19--16-9--8-41,. 19--16--10--8--1, 19-16-11-8--1, 19-16-11-9-8-41, 19416-11-10-4841, 194416-12-841, 19416-12-9-8-1, 19-16-12--10-8--1, 19-16-13-8--1, 19-16-13-9--8--41,.19--16--13--11--8-41,.19--16--13--11--9--8-41, 19--16--13--11-10--8--1, 19-16-13--12--8--1, 19--16-13-12--9--8-41, 19-16-13--12--10--8--А1, 19-16-14--8--1, 194-16-14-9--8--1, 194-16-14--11--8-1, 194-16-14--11-9--8--1, 19--16--14--11-10--8--1, 194-16-14-12--8--1, 194-16-14-12--9--8-41, 19-16-14-12--10--8--1, 19-16--15-8--1, 19--16-15--9--8--41,. 19--16-4-15--10-8--41,.19--16--15-4-11--8-41,.19-4-16--154-11 49--8--1 19--16--15--11-10--8--1, 19-16-15--12--8--1, 194-16-15--12--9--8-41, 19--16--15--12--10--8--1, 19--17--8--1, 19--17-9--8-41, 19--17--10-8--1,. 19--17-4-411-8-41, 19--17-4-11--9--8-41,. 19-4-174411-10--8-н1, 19-17-12-8-41, 19--17-12-9-841, 19417-124104841, 19417413841, 19417--13-9-8-1, 19--17--13--11--8--1, 19--17--13--11-9--8-41, 19--17--13--11--10--8--41, 19--17--13--12--8-41, 19--17--13--12--9--8-41, 19--17--13--12--10--8--1, 19--17-14--8--41, 19--17-14--9--8-41, 19--17--14--11--8--1, 19--17--14--11-9--8-41, 19--17-14--11--10--8--1, 19--17-14--12--8--1, 19--17--14--12--9--8-41, 19--17-14-12--10--8--1, 19--17--15--8--41, 19--17-15--9--8--1, 19--17--15--10--8--1, 19--17--15--11--8--41, 194-17--15--11-9--8-41, 194-17--15--11--10--8-41, 19--17--15-12--8-41, 19--17--15-12--9--8441, 19-4-4174-15--124-10--8-41, 20441, 2042-4411, 20--3-41, 2044-41, 204-241, 20-43-41, 20-51, 205-42-41, 20--5--3-41, 204-641, 20-642-441, 20--6-3-41, 20-6-4-1, 20-6-4-4-2-441, 20-6--4--3-41, 20--6--5--41, 20--6--5-н2-441, 20--6-4-5--3--1, 20-71, 20--742-41,. 20--7--3-411, 207-441, 207-42-41, 207-43-41, 207-541, 20754241, 207-53-41, 20ж7-6-1, 207-62-41, 207-63-41, 207-64-41, 20763421, 20763431, 207-65-41, 20--7--64-5-2-41, 207-65-31, 20-8-41, 2098-41, 204-10-84, 20-11-8-1, 20--11-9-8-1,

Зо 20-11-10-8-41, 20-12-8-41, 204-1239-8-41, 204412-10-8-41, 20-1348-41, 20--13-9-8-1, 20-13-11-8-1, 20-13-11-9-8-41, 20413411-104841, 2044134-4124841, 20413--12-9-48-1, 20-13-12--10-8-1, 20--14-8-1, 20-1449--8--1, 20-14--11-8-1, 20-14--11-9--8-1, 20-14-11-10-8-1, 20-14-12-8-1, 20-4-14-12-9--8-1, 204-14-12410--8-1, 20-15-8-1, 20-15-9-8-1, 204-15-10--8-1, 20--15-11--8-1, 204-15-11-9--8-1, 20--15-11-10-8-1, 20-15-12-8-41, 204-415-12-9-48-1, 20-15-412--10-8--1, 20-4-16--8-41, 20-16-9--8--1, 20--16-10--8--1, 20-16-11-8-1, 20-16-11-9-841, 20-4-16-11-104841, 204416-124841, 20416-12-9-8-1, 20-16-12-10-8-41, 20-16-13-8-1, 20-16-13-9--8-41, 20-4-16-13--11-8-41, 20--16--13-11-9-8-41, 20--16-13--11-10--8--1, 20-16-13-12-8-1, 20-16-13-12-9--8-1, 20-16-13-12--10-8--1, 20-16-14--8-1, 20-4-16-14-9--48-1, 204-16-14-4-11--8-1, 204-16-14-4-11-9-8-41, 20-16-14--11-10-8--1, 20-16-14-12-8-1, 20-16-14-12-9--8-1, 20-16-14-12-10-8-1, 20-16-15-8-1, 20-16-15-9-8-41, 20-16-4-15-10-8-441, 20-4-16-15-11-8-41, 20--16--15-11-9-8-1, 20--16--15--11-10--8--1, 20-16-15-12--8-41, 20-16-15-12-9--8-1, 20-16-15-12--10-8-1, 20--17--8-41, 20-4-1749-4841, 20--17-10-8--1, 204-174-411-8-41, 20--174-11-9--8-41,. 204-174411-10--8-н1, 2017-12-81, 20-17-12-9-8-41, 204-17-124104841, 204174134841, 20417--13-9-8-1, 20--17--13--11-8-1, 20--17--13--11-9-8-1, 20--17--13--11-10-8-41, 20-17-13-12--8-1, 20--17--13-12-9-8-1, 20--17--13-12-10-8-1, 20-17-14-8-1, 20-17-14-9-8-1, 20--17--14--411--8-1, 20-17-14--11-9--8-1, 20-4-17-14--11-10--8-1, 20-17-14-12-8-1, 20-17-14-12-9-8-1, 20-17-14-12--10-8-1, 20-17-15-8-1, 20-17--15-9-8-1, 20-17-15-10-8-1, 20--17--15-11-8-41, 20--17--15-11-9--8-1, 20--17--15-11-10--8-1, 20-17-155-12-84-41, 20-17-15-12-9-841, 204-17-15-12-10-841, 20418841, 20--18-9-8-1, 20-18-11-8-41, 20-18-11-9-841, 204-18-11-104841, 2044184-4124841, 20418--12-9-48-1, 20-18-12-10-8-41, 20-18--13--8--1,. 20-18--13-9--8--41,. 20-4-18--13-4-11-8--1,. 20--18--13--11--9--8-А1, 20-18--13--11-10--8--1, 20-18-13-12-8-1, 20-18-13-12-9--8-1, 20-18--13--12--10--8--1, 20-18-14--8-41, 20-4-18-14-9--48-1, 204-18-4-144-411--8-1, 204-18-14-4-11-9-8-41, 20-18-14--11-10--8--1, 20-18-14-12-8-1, 20-18-14-12-9--8-1, 20-18-14-12--10--8--1, 20-18-155-8-1, 20-18-15--9--8--41,. 20--18--15--10--8-41,.20-4-18--15--11--8-41,. 20-4-18--15-4-11--9--8-41, 20-18--15--11-10--8--1, 20-18-15-12--48-1, 20-18-15-12-9--8-1, 20-18-15--12--10--8--1, 20-18-16-8-1, 20-18-16-9-8-41, 20-18--16-10-8-41, 20-4-18-16-11-8-41, 20--18--16-11-9-8-1, 20-18--16--11-10--8--1, 20-18-16-12--8-1, 20-18--16-12-9-48-1, 20-18-16-12-10-8-1, бо 20-18-16-13-8-41, 20--18-164-13-9-48-41, 20-4-18-16-13-11-8-441, 20-18-4-16-4-13--11-9-8-41,

20-18--16-13--11--10--8--1, 20-18-16-13-12-8-1, 20-4-18-16-4-13-12-9-8-1, 20-18-16-13-12-10-8-4-1, 204-18-16-14-8-41, 20418-16-414-9-8-41, 20--18-16--14--11--8-1, 20-18--16-14--11-9-8--1, 20-4-18-16-4-144-11-10-8-1, 204-18-16-14--12-8-1, 20-18-16-14-12-9--8441, 204-18416-4-144-124-10-4841, 20-18-416-15-8-1, 20-18-16--15-9-8-1, 20-18--16-15--10--8--1, 20-4-18--16--15-11--8-1, 20-4-18--16-4-15--11--9--8--1 20-18--16-15--11--10--8--1, 204-18416-15-12-8-1, 20-4-18-16-4-15-12-9-8-1, 20-18-16-15--12--10--8--1, 20-18--17--8--41, 20-18--17-9-8-1, 20-18--17-10-8-1, 20--18--17--11--8--41, 20--18--17--11-9--8-1, 20--18--17--11-10--8-1, 20-18--17-12-8-1, 20--18--417--12-9--8-1, 20-18--417-12-10--8--1, 20-18--17--13--8-41, 20-18--17-13-9-8-41, 20--18--17--13--11-48--1, 20-18--17--13--11-9--8-1, 20--18--17--13--11--10--8-41, 20-18--417--13--12--8-41,. 204-184-17-4-13--124-9--8-41,. 204-18--174-13--124-10--8-41,. 204-184-17--1448-11, 20-18--417-14-9--8-41, 20-4-184-417-4-144-411--8-41, 20--18--17--14-4-11--9--8-41,. 20-4-18--17--14--11-10-4-8-41, 20-18--17-14-12--8-441,. 20-18--17--14-12-9-4-8441,.20--18--17--14--12--10--8--1,. 20--18-4-17--15--8--1, 20-18--17-15-9-8-441,. 204-184-174-15--10--8-41,,. 20--18-4-17--15--11--8-41,. 20--184-17--15-4-11--9--8-41, 20--18--417--15--11--10--8--1, 20-18--17-15-12-8-1, 204-18--17--15-12-9-8-1, 20-18--417-15-12--10--8--1, 20-19-8-1, 20-19-9-8-1, 20--19--10--8--1, 204-19--11--8--1, 20-19-11-9-8-441,. 20-19--11-10-8-4-1, 20--19-12--841, 20--19-12-9-841, 204-19--12-10-48-41, 20-19-13-8-1, 20--19--13-9-8-1, 20-4-19--13-4-11--8-1, 204-19--13-4-11-9-48-41, 20-19--13--11-10--8--1, 20-19-13-12-8-1, 20-19--13-12-9--8-1, 20-19-13-12--10-8-1, 20-19-14-8-1, 20--19-14-9--8-1, 204-19--144-411-48-41, 204-19--14-4-11-9-48-41, 20-19-14--11-10-8--1, 20-19-14-12-8-1, 20-19-14-12-9--8-1, 20-19-14-12--10-8-1, 20-19-155-8-41, 20-19-15--9--8--41,. 20--19-4-15--10-8--41,. 20-4-19--15--11--8-41,. 20-4-19--15-4-11-9--68-41, 20-19--15--11-10-8-1, 20-19-15-12--48-1, 20-19415-12-9-8-41, 20-19-15-12-10-8-1, 20-19-16-8-1, 20-19-16-9-8-41, 20-19-4-16-10-8-441, 20-19--16-411-8-41, 20--19--16-11-9-8-1, 20-19--16-11--10-8--1, 20-19-16-12-8-1, 20-19-16-12-9--8-1, 20-19-16-12--10-8-1, 20-19-16-13-8-1, 20--19-16-4-13-9-8-41, 20--19-16-13-11-8-441, 20-19--16-13-11-9-8-41, 20-19--16-13--11--10--8-1, 20-19--16-13-12-8-1, 20-4-19-16-13-12-9-8-1, 20-19-16-13-12-10-8-41, 20-19-16-14-8-41, 20419-16-14-9-8-41, 204-19-4-16-414--411-8-1, 20-19-16-14--11-9-8-1, 20-19-16-4-14411-10-8-1, 204-19-16-14--12-8-1,

Зо 20-19-16-14-12-9--8441, 204-19416-14-12-10-8-1, 20-19-16-155-8-41, 20--19416-15-9-8-1, 20-19-16-15--10-8-1, 20-4-19--16-15-11--8-1, 20-4-19--16-15-11-9-8-1, 20-19--16-15--411--10--8-1, 20-19--16-15-12-8-1, 20-4-19-16-415-12-9-8-1, 20-19-16-15-12--10--8-1, 20-19--17--8-1, 20-19--17-9-8-1, 20-19--17--10--8-1, 20-19--417--411--8-1, 20-19--17-4-11-9-8-1, 20--19--17-4-11-10--8-1, 20-19--17--12-8-1, 20-19--417--12-9-8-1, 20-19--17-12--10-8-1, 20-19--17--13-8-1, 20-19--17--13-9-8-1, 20--19-417--13--11--8--1, 20-19--17--13-11-9--8-1, 20-19--17--13--11--10--8-41, 20-19--17-13--12--8-41,. 20-4-194-174-13--124-9--8-41,. 204-19--174-13--124-10--8--41,.20--19--17--14--8--1, 20-19--17-14-9-8-41, 20--194-417-4-144-111--8-41, 20--19--17--14--11--9--8-41,. 20-4-19--17--14--11-10-4-8-41, 20-19-17-14-12-84-441,. 204-194-17-14-1249--8-41,. 204-119--174-14-124-10--8--1,. 20-4-194-17--15-4-8-41, 20-19-17-15-9-8-441,. 204-1194-174-15--10--8-41,,. 20-194-17--15--11-8-41,.20--19--17--15--11--9--8--1, 20-19--17--15--11-10--8--1, 20-19--17-15-12-8-1, 20-4-19--17--15-12-9-8-1, 20-19-17-15-12-10-8-41, 21-41, 213241, 21341, 21444411, 2143241, 214341, 215-1, 21-542441, 2155341, 21-61, 21634241, 2163-41, 2164441, 21644241, 216-44-31, 216-541, 2165-4241, 2165-43-41, 217-441, 217-241, 217-341, 2147441, 21744241, 217-431, 217-551, 21754241, 2175431, 217-641, 21764241, 217-63-41, 2137-6441, 2176-42-41, 2176-4341, 217-65-41, 217-65-21, 21--7-6--5--3-41, 21-81, 219-841, 21-10-8441, 214-11-81, 21-11-9-841, 21-11-10-8-41, 21-12-8-1, 21-12-9--8441, 21-12-10-8-441, 21-134-8-41, 21-134948-441, 21441344114841, 21-13-4-11-9-8-41, 21-13-11-10-8-1, 21-13--12--8--1, 21413--12-9--8-1, 214134-124-10--8-н11, 21-14-8-1, 21-14-9--8-1, 21-4144411-8-41, 21-14-11-9--8-41, 214-144-411-10--8-1, 21-414-412-48-1, 21-414-129--8-41, 214-14-124-10--8-41, 21-15-8--41, 21-15-9--8-41, 21-15--10--8-41, 21--15--11-4-8-41, 21-15--11-9-8-441,. 21-15-11-10-8441, 21-415512-8441, 214-4154-1294841, 21-415412-410-48-41, 21-16-8-1, 21-16-49-48-41, 214-16-10-8--1, 214-164-411-8-441, 21--16--11-9--8-41, 21--16--11--10--8--1, 21-16-12-8-41, 21-16-12-9-8441, 214-16-124104841, 214-41641348441, 214-16-13-9-8-1, 21-16-13--11-8-1, 21-16--13--11-9-8-1, 21-16-13--11-10-8-1, 21-16-13-12-8-1, 21-16-13-12-9-8-1, 21-16-13-12-10--8--1, 21-16-14--8-1, 21-16-14-9--8-1, 21-16-14--11-8-1, 21-16-14-4-11-9-8-1, 21-16-14-4-11-10--8-1, 21-16-14-12-8-1, 21-16-14-12-9--8-1, 21-16-14-12--10-8-1, 21-16-15-8-1, 21-16-15-9-48-1, 21-16-15-10-8--41, 21-16-15-11-8-1, 214-16-15-11-9-8-1, 214-16-15--11-10--8-1, бо 21-16-154-12-8-41,. 21-16-15--12-9-4-8441,. 214-4164-15--12410-8-441, 2117-8441, 21-17-9-8-1,

21-17-10--8-1, 21-17--11--8-1, 214-17411-9-48-1, 21-17-4-411-10-8-1, 21-17-128-1, 21-17-12-9-8441, 21-17-12-10-841, 21--17-13-841, 214-17-139-841, 21-417413411-48-41, 21-17--13--11--9--8-41, 21-17--13--11-10--8--1, 21-17-13-12-8-1, 21-17-13-12-9-48-1, 21-17-13-12-10--8--1, 214-17-148-1, 21-17-14-9--8-1, 214-174-144411-8-41, 21-17-14--11-9--8-1, 21-17-14--11-10-8-1, 21-17-14-412--8-1, 21-17-14-12-9-48-1, 21-17-14-12-10-8-41, 21-17-15-8-41, 21-17--15--94-8441,. 214-174415--10-48-441, 21-4174-415-11-48-41, 21-17--15--11-9--8-41, 21-174-415-4-11-10--8-1, 214-17-15-12-8-41, 21-174155-12-9--8-1, 21-17-15-12-10-8-1, 21-18--8--41, 214-18-49-48-1, 214-18411-8-1, 21-18--11--9--8--1, 21-18-11-10-8-41,.. 21-18-12-8441, 21-184-12-94841, 21-184-124-1048-441, 214-184-413-4-8-41, 21-18-13-9--8--1, 214-18--134-11-4-8-411, 21-18--13--11-9--8-1, 21-18--13--11--10--8--1, 21-18-13--12--8--1, 21-18--13--12-9--8-1, 21-18-13--12--10--8--1, 21-18-14--8--1, 21-18-14--9--8--1, 214-18-144-411-48-1, 21-18-14--11-9--8-1, 214-18-144-11-10--8--1, 21-18-14-12--8--41, 21-18-14-12-9--8-1, 21-18-14-12-10--8-41, 21-18--15--8--1, 21-18-15--9--8--1, 214-18--15--10--8-41, 214-18--15-411--8-1, 214-18--15--11-9-8-41, 21-18--15--11-10--8--1, 21-18-15-12--8--1, 21-18-15-12-9--8-41, 21-18--15--12--10--8--А1, 21-18-16-8--1, 21-18-16-9--8--41,. 21--18-4-16-10-8-41,.21-4-18--164-11-8-41,. 21-4-18--16--11-9--8-41, 21-18--16--11-10--8--1, 21-18-16-12--8--1, 21-18-16-12-9--8-1, 21-18-16-12-10--8-1, 21-18-16-13-8-41, 21-18-164-13-49-48-441, 21-18-16-13--11-8441, 21-184-16-4-13--11--9--8-41, 21-18--16-13--11--10--8--1, 21-18-16-13-12--8--1, 214-18-16-13--12-9--48-1, 21-18-16-13-12-10-8-41, 214-18-16-14-8-441, 214-18--164-14-9--8-441, 214-184-164-14--11--8-41, 21-18-16-14-11-9--8-1, 21-18--16-14--11-10--8-1, 21-18-16-14-12--8--1, 21-18-16-14-12-9-4-8441,. 214-184-164-144-124-104-8441,. 21--18-4-16-15--8--41,.21-18--16--15--9--8-1, 21-18-16-15--10--8--1, 214-18--16--15--11--8--1, 214-18-16-4-15--11-9-8-1, 21-18--16-15--11--10--8--1, 21-18-16-15--12--8--1, 214-18-164-15-12-9-8-41, 21-18-16-15--12--10--8--1, 21-18--17--8--41, 21-18--417-9--8-411, 21-18--17-10-8--41, 21--18--417--11--8--41, 21-18--17--11-9--8-1, 21-18--17--11-10-8--1, 21-18--17--12--8--11, 21-18--417--12-9--8-1, 21-18--417-12-10--8--1, 21-18--17--13--8--41, 21-18--17--13-9-8-1, 21--18--417--13--11-48--1, 21--18--17--13--11 4-9-8-41, 21-18--17--13--11-10--8-41, 21-18--17--13--12--8-41,. 214-184-174-13--1249--8-41,. 214-18--174-13--124-10--8-41,,.214-184-17--1448-1,

Зо 21-18--17-14-9--8-41, 214-184-17-4-144-411--68-41, 21--18-417--14--11-9--8-41, 214-18--17-4-14--11-10-4-8-41, 21-18--17-14-128441,. 214-184-174-14--41249--8-41,. 214-18--174-14-12410--8-441,. 21--18--17--15--8--1, 21-18-17-15--94-8441,. 214184-174415-1048-441, 21-184-17-15--11-8-41,.21-4-184-17--15--11--9--8--1, 21-18--417--15--11--10--8--1, 21-18--17-15--12-8-41, 214-18--174-15-12-9--8-1, 21-18--17-15--12--10--8--1, 21-19-8-1, 21-19-9--8-1, 214-19-10--8-1, 21-19--11--8-1, 21-19-114-9-8-441,. 21-19--11-10-8441, 21-194-412841, 21-194-412494841,. 21-194-12--10-48-41, 21-19--13--8--1, 214-19-13-9--48-1, 214-19--134-411--8-411, 214-19--13-4-11-9--48-41, 21-19--13--11-10--8--1, 21-19-13--12--8--1, 21-19-13--12-9--8-41, 21-19-13--12--10--8--1, 21-19-14-8--1, 214-19-14-9--8-1, 214-19-144-11--8-41, 21-19-144-11-9-8-1, 21-19-14--11-10--8--1, 21-19-14--12--8--1, 21-19-14--12-9--8-41, 21-19-14-12--10--8--1, 21-19-153-8--41, 21-19-154-9--8-41,. 21-194-15--10-8-41,.214-19--15-4-11-8-41,. 214-19--15-4-11-9--8-41, 21-19--15--11-10--8--1, 21-19-15-12-8-1, 21-19-15-12-9--8-1, 21-19-15--12--10--8--1, 21-19-16-8--1, 21-19-16-9--8--41,. 21--19-4-16-10--8-41,.21--19--164-11--8-441,. 21--19--16--11--9--8-41, 21-19--16-11-10--8--1, 21-19-16-12-8-1, 21-19--16-12-9-8-1, 21-19-16-12--10--8--1, 21-19-16-13-8-441, 21-19-164-13-49-48-41, 21-19-16-13-11-8441, 21-19--16-4-13--11-9-8-41, 21-19-16-13--11-10--8--1, 21-19-16-13--12--8--1, 21-19-16--13--12--9--8--1, 21-19-16-13-12-10-8--41, 214-19-16-14-8-441, 214-19-164-14-9-8-441,... 214-194-164-14--11--8-41, 21-19-16-14--11-9-8--41, 21-19-164-144-11-10-8-н11, 214-194-164-14--12--8-1, 21-19-16-14-12--9--8441,. 214-194-164-144-124-10-4-8441,. 21-194-16-15--8--1,.21-19--16--15--9--8--1, 21-19-16-15--10--8--1, 214-19--16-4-15--11--8--1, 214-19--16-4-15--11-9-8-1, 21-19-16-15--11--10--8--1, 21-19-16-15--12--8--1, 214-19-164-15--12-9--48-1, 21-19-16-15--12--10--8--1, 21-19--17--8-41, 21-19--17-9-8-1, 21-19--17--10-8-1, 21--19--417--11--8--41, 21-19--17--11-9--8-1, 21--19--17--11-10--8-41, 21-19-17-412-8-41, 21-19--17-12-9-8-1, 21-19--17-12--10-8--1, 21-19--17--13-8-1, 21-19-4-17--13-9-8-1, 21--19--417--13--11-48--1, 21-19--17--13--11-9--8-1, 21-19--17--13--11--10--8-41, 21-19-17-13--12--8-41,. 214-194-174-13--1249--8-41,. 214-19--174-13--124-10--8-41,,.21-194-17--1448-41, 21-19--17-14--9--8-41, 214-19-4-417-4-144411--8-41, 21-19--17--14--11-9--8-41, 214-194-17-4-14--11-10--8--1, 21-19--17-14-128441,. 214-194-17-14--41249--8-41,. 214-19--174-14-12410--8-41,,. 21-194-174-15-4-8-11, 21-19-17-15--94-8441,. 214-1194-174415-10-48-441, 21-194-17--15--11-8-41,.21--194-17--15-4-11--9--8--1, 21-19--17--15--11--10--8-41, 21-19--17-155-12-8-1, 21-19-17-15--12--9--8--1, 6000 21419-174154-4124-10ж841, 22-41 та 23441;

у наведеному вище переліку числа відносяться до варіантів відповідно до їхньої нумерації, передбаченої вище, у той час як "я" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Інакше кажучи, "4ж42--1", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 4), залежного від варіанту здійснення 2), залежного від варіанту здійснення 1), тобто варіант "44241" відповідає сполукам варіанту здійснення 1), додатково обмеженим ознаками варіантів здійснення 2) та 4).

Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань або т.п. використовується форма множини, тоді мається на увазі, що вона також охоплює одну сполуку, сіль, фармацевтичну композицію, захворювання або т.п.

Будь-яке посилання на сполуку формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (і, особливо, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, залежно від окремого випадку та доцільності.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні впливи.

Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, залежно від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. У якості довідкової інформації див., наприклад, "Напароок ої Рпагтасеційса! Зайвб. Ргорегіев, зеІесіоп апа Ов5е., Р.

Неїпгісп еїапі, СатіШе с. УУептийй (ред.), УМіеу-мсй, 2008 та "Рпаппасешіса! Зайб5 апа Со- сгузіаів5", Уопап Ууошегь апа ис Оцеге (ред.), КЕЗС Рибіїзпіпо, 2012.

Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо, "НН (дейтерій) мічені сполуки формули (І), причому такі сполуки є ідентичними сполукам формули (І) за винятком того, що один або кожен з більшого числа атомів був замінений на атом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно зустрічається у природі.

Ізотопно-мічені, особливо, 2Н (дейтерій) мічені сполуки формули (І) та їх солі включені у обсяг даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом "Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіврозпаду або знижених необхідних доз, або може привести до зниженого інгібування ферментів цитохрому Р.450, у результаті чого, наприклад, поліпшується профіль безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формули (І) не є ізотопно-міченими, або вони мічені тільки одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення, сполука формули (І) взагалі не є ізотопно-міченою. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) можна одержати за аналогією зі способами, описаними у даній заявці далі, але з використанням підходящого ізотопного варіанту придатних реагентів або вихідних речовин.

Щоразу, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у діапазон.

Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 "С, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують відносно температур, тоді термін "приблизно" (або альтернативно "близько"), що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від Х мінус 10 90 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який поширюється від Х мінус 595 Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно" (або альтернативно "близько", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від температури У мінус 10 "С до У плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який поширюється від У мінус 5 "С до У плюс 5 26.

Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується у даній заявці, відноситься до температури приблизно 25 "С.

Сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (як, особливо, перорального) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення або інгаляцію).

Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, відомим будь- якому фахівцеві у даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої

РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасецшціїсаї Мапигасіигіпу" (опубліковане

Мрріпсой УміПате 8 МУМІКіп5Ї) шляхом введення описаних сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом із придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями та, за необхідності, бо звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.

Даний винахід також відноситься до способу запобігання або лікування захворювання або розладу, згаданого у даний заявці, суб'єктові, що включає введення фармацевтично активної кількості сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24).

У кращому варіанті здійснення винаходу кількість, що вводиться, складає між 1 мг та 1000 мг на добу, зокрема, між 5 мг ії 500 мг на добу, більш переважно між 25 мг і 400 мг на добу, особливо, між 50 мг і 200 мг на добу.

Для уникнення якої-небудь невизначеності, якщо сполуки описуються як придатні для запобігання або лікування певних захворювань, тоді такі сполуки також придатні для застосування для приготування лікарського засобу для запобігання або лікування зазначених захворювань.

Інший аспект винаходу стосується способу запобігання або лікування захворювання або розладу, як зазначено нижче, у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові фармацевтично активної кількості сполуки формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), або її фармацевтично прийнятної солі.

Сполуки відповідно до формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 24), або їх фармацевтично прийнятні солі, придатні для запобігання або лікування розладів, що відносяться до дисфункції СХСКЗ рецепторів або дисфункції лігандів при передачі сигналів за допомогою СХСКЗ.

Такі розлади, що відносяться до дисфункції СХСОКЗ рецепторів або його лігандів, являють собою захворювання або розлади, де потрібна модуляція СХСКЗ рецептору людини.

Вищевказані розлади, зокрема, можуть бути визначені як такі, що включають аутоімунні розлади, запальні захворювання, інфекційні захворювання, відторгнення трансплантату, фіброз, нейродегенеративні розлади та злоякісне новоутворення.

Аутоімунні розлади можуть бути визначені як такі, що включають ревматоїдний артрит (КА); розсіяний склероз (М5); запальне захворювання кишечнику (ІВО; що включає хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт); системний червоний вовчак (5ІЕ); псоріаз; псоріатичний артрит; вовчаковий нефрит; інтерстиціальний цистит; глютенову хворобу; антифосфоліпідний синдром; тиреоідит, такий як тиреоїдит Хашимото; лімфоцитарний тиреоідит; міастенію гравіс; діабет І типу; увеїт; епісклерит; склерит; хворобу Кавасакі, увео-ретиніт; задній увеїт; увеїт,

Зо пов'язаний із хворобою Бехчета; увеоменінгітний синдром; алергійний енцефаломієліт; атопічні захворювання, такі як риніт, кон'юнктивіт, дерматит; та пост-інфекційні аутоімунні захворювання, включаючи ревматичну атаку та пост-інфекційний гломерулонефрит.

Запальні захворювання можуть бути визначені як такі що включають астму; ХОЗЛ; атеросклероз; міокардит; синдром сухого ока (що включає синдром сухого ока Шегрена); міопатії (що включають запальні міопатії); саркоїдоз; легеневу артеріальну гіпертензію, особливо, пов'язану із саркоїдозом; та ожиріння.

Інфекційні захворювання можуть бути визначені як такі, що включають захворювання, опосередковані різними інфекційними агентами, та ускладнення, що розвиваються внаслідок їх; такі як малярія, церебральна малярія, проказа, туберкульоз, грип, токсоплазма гонди, денге, гепатит В та С, простий герпес, лейшманія, хламідія трахоматис, хвороба Лайма, вірус

Західного Ніла.

Відторгнення трансплантату може бути визначене як таке, що включає відторгнення трансплантованих органів, таких як нирка, печінка, серце, легеня, підшлункова залоза, рогівка та шкіра; реакції "трансплантат проти хазяїна"; та хронічну алотрансплантатну васкулопатію.

Фіброз може бути визначений як такий, що включає цироз печінки (що включає первинний біліарний цироз (РВС) та аутоїмунний гепатит), ідіопатичний легеневий фіброз, нирковий фіброз, ендоміокардіальний фіброз, системний склероз, та артрофіброз.

Нейродегенеративні розлади можуть бути визначені як такі що включають нейродегенерацію та стани, що залучають загибель нейронів, такі як розсіяний склероз (що включає обернено ремітуючий розсіяний склероз та прогресуючий розсіяний склероз), хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хорея Гентінггона, деменція, пов'язана з ВІЛ, опосередкована пріонами нейродегенерація, епілепсія, удар, церебральна ішемія, центральний параліч, нейромієліт зорового нерву, клінічно виділений синдром, хвороба Альперса, бічний аміотрофічний склероз (АЇ 5), старече слабоумство, деменція з тільцями Леві, синдром Кей, травма спинного мозку, травматичні ушкодження головного мозку, невралгія тройнічного нерву, хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія, синдром Гійєна - Барре, нарколепсія, глоссофарингеальна невралгія, легке зниження пізнавальних здатностей, зниження пізнавальних здатностей, атрофія спинних м'язів, та церебральна малярія.

Злоякісне новоутворення може бути визначене як таке, що включає всі види злоякісних бо новоутворень, такі як рак товстого кишечнику, рак прямої кишки, рак молочної залози, рак легені, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, рак стравоходу, рак шлунку, рак печінки, рак жовчних проток, рак селезінки, рак нирки, рак сечового міхура, рак матки, рак яєчників, рак шийки матки, рак яєчка, рак щитовидної залози, рак підшлункової залози, рак головного мозку, кров'яна пухлина, базофільна аденома, пролактинома, гіперпролактинемія, аденоми, рак ендометрію, рак ободової кишки; хронічний лімфолейкоз (СІ); та особливо метастатичне поширення цих злоякісних новоутворень.

Особливо, сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 24), або їх фармацевтично прийнятні солі, придатні для запобігання або лікування захворювань, вибраних з однієї, декількох або всіх наступних груп захворювань та розладів: 1) аутоїмунні розлади, вибрані з ревматоїдного артриту (КА); розсіяного склерозу (МС); запального захворювання кишечнику (ІВО; що включає хворобу Крона та неспецифічний виразковий коліт); системного червоного вовчаку (5ІЕ); псоріазу; вовчакового нефриту; та діабету І типу; 2) запальні захворювання, вибрані з ХОЗЛ; синдрому сухого ока (що включає синдром сухого ока Шегрена); міопатій (що включають запальні міопатії); та саркоїдозу; 3) відторгнення трансплантату, вибрані з реакцій "трансплантат проти хазяїна"; 4) фіброз, вибраний із цирозу печінки (що включає первинний біліарний цироз (РВС) та аутоїмунний гепатит); та 5) нейродегенеративні розлади, вибрані із синдрому Гійєна-Барре.

Найбільш переважно, сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 24), або їх фармацевтично прийнятні солі, придатні для лікування захворювань, вибраних з ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, нейромієліту зорового нерву, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, системного червоного вовчаку, псоріазу, псоріатичного артриту, вовчакового нефриту, інтерстиціального циститу, глютенової хвороби, міастенії гравіс, діабету | типу, увеїту, астми, хронічного обструктивного захворювання легенів, атеросклерозу, міокардиту, запальних міопатій, хвороби сухого ока, саркоїдозу, грипу, церебральної малярії, відторгнення трансплантату, цирозу печінки, системного склерозу, легеневої артеріальної гіпертензії, нейродегенерації, хвороби

Альцгеймера, деменції, пов'язаної з ВІЛ, хореї Гентінгтона, синдрому Гійєна-Барре, хронічної

Зо запальної демієлінізуючої поліневропатії, раку головного мозку, раку ободової кишки, раку молочної залози, або метастатичного поширення злоякісного новоутворення.

Одержання сполук формули (І)

Додатковим аспектом винаходу є спосіб одержання сполук формули (І). Сполуки відповідно до формули (І) даного винаходу можна одержати з доступних для придбання або добре відомих вихідних речовин відповідно до методів, описаних у експериментальній частині; за допомогою аналогічних методів; або відповідно до загальної послідовності реакцій, представленої нижче, де п, Х, Е" та К: є такими, як визначено для формули (І). Інші скорочення, використовувані у даний заявці, чітко визначені для конкретних випадків, або є такими, як визначено у експериментальному розділі. У деяких випадках родові групи Е! та КЕ? можуть бути несумісними із сукупністю інших груп, проїілюстрованою на схемах нижче, та тому будуть потребувати використання захисних груп (РО). Застосування захисних груп добре відоме у даній галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесіме Стоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів", Т.МУ. Стеєпе, Р.Сх.М. МУців,

УМіеу-Іпіегзсіепсе, 1999). Для цілей даного обговорення, буде передбачатися, що такі захисні групи за необхідності знаходяться на своїх місцях. Отримані сполуки також можна перетворити у їх солі, особливо, фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 56.

Загальні шляхи одержання:

СЕз СЕз СЕз - - -

Меохс-,З нок вив

В - ,ян-ж В - ,я-ж В но но но п Вос п Вос п Вос (1) (2) (3)

В(ОК)» СЕз СЕз СЕ у я я- - 2 ш-. 2 -ї- - -- бтбхя 0 - - хи М м ах що оон )

М но М о но М по Вос пн 4 п (5) (в) в ак 1 (7) () Кк

Схема 1

Сполуки формули (І) можна одержати виходячи із проміжної сполуки (1), яку омилюють у стандартних умовах (наприклад, водн. МаснН у Меон) з одержанням сполуки структури (2) (Схема 1). Групу карбонової кислоти у сполуці структури (2) перетворюють у відповідний бром (3), використовуючи (діацетоксийод)бензол та ГіВг у ТГФ при КТ. Комбінацію Сузукі можна виконати, використовуючи співреагент комбінації структури (4), де Е являє собою водень або (С:і-4)далкіл, використовуючи стандартні умови для реакції Сузукі, як, наприклад, використання підходящої основи, такої як водн. МагСОз, підходящого паладієвого каталізатору, такого як

РЯА(РРз)2Сі», та підходящого розчиннику, такого як МеСМ, переважно при температурі близько 80 "С. Вос-захисну групу отриманої проміжної сполуки (5) слідом за цим можна відщепити у кислих умовах, переважно використовуючи НСЇІ у підходящому розчиннику, такому як діоксан, та при температурі близько КТ із одержанням сполуки структури (б). Сполуки формули (І) можна одержати на заключній стадії шляхом амідного сполучення з похідною карбонової кислоти (7), використовуючи стандартні методи пептидного сполучення, наприклад, НАТО у присутності підходящої основи, такої як ОІРЕА або МЕ, та у підходящому розчиннику, такому як ДХМ або

ДМФА, переважно при температурі близько КТ.

СЕз

ЕЗС ЕЗС ЕЗС М- у-8 у-8 уз меохо- З

М М

Я ---- ЧИ све - ь У све --- М сон сон СОоМе нм но З тре М п Вос 1 ноЯ п (у (8)

Схема 2

Сполуки структури (1) можна синтезувати, слідуючи послідовності реакцій, представленій на

Схемі 2. Доступну для придбання 2-(трифторметил)тіазол-4-карбонову кислоту обробляють н- бутиллітієм та бромом у ТГФ при температурі близько -78 "С. Отриману у результаті бромовану сполуку можна етерифікувати, використовуючи концентровану сірчану кислоту у МеОнН та нагрівання при температурі близько 70 С. Нуклеофільне ароматичне заміщення з використанням доступних для придбання піперазинових похідних (8), у присутності підходящої основи, такої як ОСІРЕА, у підходящому розчиннику, такому як Месм, та при температурі близько 80 "С забезпечує сполуки структури (1).

Сполуки формули (7) або доступні для придбання, або можуть бути синтезовані шляхом,

показаним на Схемі 3. (АН ні РУД -- ( ( (4 --- РЕУДИТВИ - -- Оу! о (6); в) (9) (10) (7)

Схема З

Сполуку структури (9) можна алкілувати, використовуючи похідну оцтової кислоти формули Х-СН:-СОД(РС), де Х означає відхідну групу, таку як бром, та РО означає захисну групу, що підходить для кислотної функції (наприклад, бензил), у присутності основи, такої як С52СОз або

Ман, у підходящому розчиннику, такому як МесМ або ТГФ, та при температурі близько КТ або"0

С, відповідно.

Зняття захисту із проміжної сполуки (10), таке як зняття захисної бензильної групи під Н», використовуючи Ра/С як каталізатор та ЕН як розчинник при температурі близько КТ, приводить до сполуки структури (7). Альтернативно, трет-бутильну групу як захисну групу РО у проміжній сполуці (10) можна видалити шляхом обробки НСЇІ у діоксані при температурі близько

КТ. Інші підходящі захисні групи для кислотної функції та методи захисту та її зняття добре відомі фахівцеві у даній галузі техніки (див., особливо, "Ргоїесіїме дгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів",

Огеепе Т. УМ. та Муців5 Р. с. М., УМіеу-Іпіег5сіепсе, 1999).

У випадку, якщо сполука структури (9), де Е! являє собою дизаміщену 1Н-1,2,4-триазольну похідну, таку як, наприклад, З-етил-5-метил-1 Н-11,2,4)гриазол, не є доступною для придбання, тоді її можна одержати шляхом конденсації імідату (наприклад, етилацетімідату) з гідразидом карбонової кислоти (наприклад, гідразидом пропанової кислоти).

Сполуки структури (4) або доступні для придбання, або можуть бути отримані за аналогією з методами, відомими фахівцеві у даній галузі техніки, такими як реакція відповідної 5- бромпіримідинової або З-бромпіридинової похідної із триїізопропілборатом та п-Виї і у ТГФ та толуолі при температурі близько -78 "С.

У всіх випадках, коли сполуки формули (І) одержують у вигляді сумішей енантіомерів, енантіомери можна розділити з використанням методів, відомих фахівцеві у даній галузі техніки: наприклад, за допомогою утворення та розділення діастереомерних солей або за допомогою

ВЕРХ на хіральній нерухомій фазі, такій як колонка Оаїсе! СпігаїРак ІС (5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш елюенту А (ЕН або іРГОН, у присутності або за відсутності аміну, такого як МЕЇїз або ОЕА) та елюенту В (гексан або МесМ), при швидкості потоку від 0,8 до 16 мл/хвил.

Експериментальна частина:

Скорочення (застосовувані у даній заявці та у описі вище): водн. водний

Вос трет-бутилоксикарбоніл

ВЗА бичачий сироватковий альбумін

Ви бутил

КХ колонкова хроматографія на силікагелі

СНО яєчник китайського хом'ячку

ОК об'єм колонки д день(дні)

ДХМ дихлорметан

ОЕА діетиламін

ПІРЕА М-етилдіїзопропіламін

ДМФА диметилформамід

ДМСО диметилсульфоксид

ЕА етилацетат

ЕОТА етилендіамінтетраоцтова кислота

ЕСТА етиленгліколь - тетраоцтова кислота

ЕгГетил

ЕВЗ фетальна бичача сироватка

ЕРИІРК флуоресцентний візуалізуючий планшет-рідер

Ріно-4-АМ /2-Ц2-(2-15-Ібіс(карбоксиметил)аміно|-2-метил-фенокси)-етокси)-4-(2,7-дифтор-6- гідрокси-3-оксо-ЗН-ксантен-9-ілуфеніл|(карбокси-метил)аміноюцтова кислота с«а18 (28, 35, 48, 58, 65)-5-аміно-6-К1В, 25, 35, 4В, 65)-4,6-діаміно-3-(2В, ЗА, 48, 5Н8)-3,5- дигідрокси-5-метил-4-метиламінооксан-2-іл|окси-2-гідроксициклогексил|окси-2-(1- гідроксиетил)оксан-3,4-діол год. годинаси)

НАТИ гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію

Нер гептани

НЕРЕЗ 4-(2-гідроксиетил)-піперазин-1-етансульфонова кислота

ВВ високий вакуум

ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія іІРг ізо-пропіл

РХ рідинна хроматографія т мультиплет

М молярність |моль:л

Ме метил

МС мас-спектрометрія хвил. хвилина(и)

ЯМР ядерна магнітно-резонансна спектроскопія орг. органічний

РВ5 забуферений фосфатом фізіологічний розчин

Ра/сС паладій на вуглеці

РО захисна група

РІ феніл преп. препаративна об./хвил. число оборотів на хвилину

КТ кімнатна температура 5 синглет насич. насичений с секундас(и)

ТФОК трифтороцтова кислота

ТГФ тетрагідрофуран

ТШХ тонкошарова хроматографія їв час утримання

НВЕРХ надефективна рідинна хроматографія

Зо І. Хімія

Наступні приклади ілюструють одержання біологічно активних сполук винаходу, але зовсім не обмежують його обсяг.

Загальні положення: Усі температури зазначені у градусах Цельсія ("С). Якщо спеціально не зазначене інакше, тоді реакції здійснювали при КТ у атмосфері аргону та у висушеній полум'ям круглодонній колбі, обладнаній магнітною мішалкою.

Використані методи характеризації:

Значення РХ-МС часу утримання одержували, використовуючи наступні умови елюювання:

І) РХ-МС (А): 7орах 58-Ад, 3,5 мкм, 4,6 х 50 мм колонка, термостатована при 40 "С. Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,0495 ТФОК; розчинник В-МесСМ.

Швидкість потоку елюента становила 4,5 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 111111 йббвид///// ЇЇ 77777077 17711717701 17111145 | 755

І) РХ-МС (В):

Використовували колонку Асдийу ОРІ С НЗ5 Т3 С18 1,8 мкм 2,1 х 50 мм ІО від Умаїегв, термостатована у Асдийу ОРІС Соїштп Мападег (60 С). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ї- 0,05 9о мурашиної кислоти; розчинник В-МесСмМ0,045 Фо мурашиної кислоти. Швидкість потоку елюенту становила 1 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу ї від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 11111 йбвилу//// |7771017 1114 | 18 1119 | 20 о РозчинвникА(95)..////сс1ї7771С1981115611111211112 1198

І РозчинвникВ(б). 77772 | 95 Ю Щщ| 98 | 98 | 2

ПО) РХ-МС (С):

Використовували колонку Асдийу ОРІ С СН С18 1,7 мкм 2,1 х 50 мм ІО від УмМаїег5, термостатована у Асдийу ОРІС Соїштп Мападег (60 С). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж- 0,05 95 мурашиної кислоти; розчинник В-МесСмМ0,045 Фо мурашиної кислоти. Швидкість потоку елюенту становила 1 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу ї від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 1 яїбвил)/// | 770 | 714 | 18 | 19 | 20 о РозчинвникА (95)... 98115112 12 | 2 щ 98

І РозчинвникВ(б) | (2 2 юЮБК| 95 | 98 | 9 | 2

Чистоту сполук та ідентичність додатково підтверджували за допомогою ЯМР спектроскопії (Вгикег Амапсе ІП 400 МГц Шйгазпівій"М або ВгиКег Азсепа"м 500, оснащений 5 мм ОСН кріозондом), "Н (400 МГц або 500 МГц), "Е (376 МГц). Хімічні зсуви представлені у мільйонних частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (ТМ5) або трихлорфторметану, та мультиплетності приведені наступним чином: 5 (синглет) або т (мультиплет).

Використані методи препаративної РХ-МС:

Операції очищення за допомогою препаративної РХ-МС виконували з використанням умов, описаних у даній заявці далі.

І) Препаративна РХ-МС (1):

Використовували колонку Х-Вгідде (УМаїег5 С18, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,5 95 МНАОН (25 95); розчинник В-МЕеСМ.

Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 1 й/бвил)/ | 0 | 001 | 40 | 60 | бе | 66 о РозчинвникА (96). 80 | 80 | 5 | 5 | 80 | 80 /

ІЇ) Препаративна РХ-МС (11):

Використовували колонку Х-Вгідде (Умаїег5 С18, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,5 95 МНАОН (25 95); розчинник В-МЕеСМ.

Зо Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): оібвил) 7 10 |001 140 |60 2 |62 |66 о РозчинникА (90)... 90 2 Щ|90 /5 /5 (90 1|90

І) Препаративна РХ-МС (ІП):

Використовували колонку Айапіїз (Умаїег5 ТЗ, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,595 мурашиної кислоти; розчинник в-Месм. Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): їбвил) | 0 | 001 | 35 | 60 | 62 | 66

ІМ) Препаративна РХ-МС (ІМ):

Використовували колонку Айапіїз (УМаїег5 ТЗ, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,595 мурашиної кислоти; розчинник в-мМесм. Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками):

1 яїбвил)/ | 0 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66 о Розчинвника (95). | 80 | 80 | 5 | 5 / 80 | 80 /

М) Препаративна РХ-МС (М):

Використовували колонку Х-Вгідде (Умаїег5 С18, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,5 95 МНАОН (25 95); розчинник В-МЕеСМ.

Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 1 йббхвил)/// | 0 | 001 | 35 | 60 | 62 | 66

МІ) Препаративна РХ-МС (МІ):

Використовували колонку Айапіїз (УМаїег5 ТЗ, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два елююючі розчинники були наступними: розчинник А - вода ж 0,595 мурашиної кислоти; розчинник в-Месм. Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хвил. та характеристики співвідношення компонентів елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (лінійний градієнт використовували між двома послідовними часовими точками): 1 й/бвил) | 0 | 001 | з | 40 | 6о | 62 | 66 /

Використані методи препаративної хіральної ВЕРХ:

Операції очищення за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ виконували з використанням умов, описаних у даній заявці далі.

І) Препаративна хіральна ВЕРХ (1):

Використовували колонку Спіга!Рак ІВ (5 мкм, 30 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕгЕЮОН/ОЕА 50/50/0,1, прогін здійснювали впродовж 10 хвил. та при швидкості потоку 16 мл/хвил.

ІЇ) Препаративна хіральна ВЕРХ (11):

Використовували колонку СпігаІРак І (5 мкм, 20 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕЮН 50/50, прогін здійснювали впродовж 8,7 хвил. та при швидкості потоку 19 мл/хвил.

Зо І) Препаративна хіральна ВЕРХ (1):

Використовували колонку (А, А) М/пеїК-01 (10 мкм, 50 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕЮН 70/30, прогін здійснювали впродовж 16.3 хвил. та при швидкості потоку 100 мл/хвил.

ІМ) Препаративна хіральна ВЕРХ (ІМ):

Використовували колонку СпігаІ!Рак ІВ (5 мкм, 30 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕЮН 70/30, прогін здійснювали впродовж 11.8 хвил. та при швидкості потоку 34 мл/хвил.

М) Препаративна хіральна ВЕРХ (М):

Використовували колонку Спіга!Рак ІВ (5 мкм, 30 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕІЮН 50/50, прогін здійснювали впродовж 7.6 хвил. та при швидкості потоку 34 мл/хвил.

МІ) Препаративна хіральна ВЕРХ (МІ):

Використовували колонку Спіга!Рак ІВ (5 мкм, 30 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕЮН 60/40, прогін здійснювали впродовж 9 хвил. та при швидкості потоку 40 мл/хвил.

МІЇ) Препаративна хіральна ВЕРХ (МІ):

Використовували колонку Спіга!Рак ІС (5 мкм, 30 х 250 мм). Елююючий розчинник являв собою суміш Нер/ЕН 70/30, прогін здійснювали впродовж 12 хвил. та при швидкості потоку 34 мл/хвил.

Приклад 1: 2-(З-трет-бутил-|(1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4- (2д-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

1.1. 5-Бром-2-трифторметилтіазол-4-карбонова кислота

До розчину 2-(трифторметил)тіазол-4-карбонової кислоти (3,2 г) у безводному ТГФ (60 мл) під аргоном, охолодженому до -78 "С, впродовж 15 хвил. краплями додавали п-Виї і (1,6М у гексані, 21.3 мл) таким чином, щоб внутрішня температура не піднімалась вище -60 "С. Потім краплями, для підтримання внутрішньої температури нижче -60 "С, додавали розчин Вго (0,92 мл) у циклогексані (8 мл). Отриману у результаті суміш перемішували при -78 "С впродовж 2 год. та обережно гасили шляхом додавання води (50 мл). Додавали лимонну кислоту (10 95) до досягнення рН-2 та суміш екстрагували за допомогою ЕА. Орг. шари промивали сольовим розчином, сушили (Мд5О»5), фільтрували та упарювали досуха з одержанням 4,15 г коричневої твердої речовини, яку використовують без додаткового очищення. РХ-МС (А): ін-0,67 хвил. Е-

ЯМР (СОзО0): -63,57 м.ч. (5). 1.2. Складний метиловий ефір 5-бром-2-трифторметилтіазол-4-карбонової кислоти

До розчину проміжної сполуки 1.1 (12 г) у МеОнН (130 мл) додавали Но5Ох (96 95, 6,5 мл) та суміш перемішували при 70 "С впродовж З год. Після охолодження, реакційну суміш гасили насич. водн. МагСОз та розчинник частково упарювали. Залишок розводили ДХМ та промивали водн. насич. МагСОз (1х), водою (1х) та сольовим розчином (1х), та водн. фази екстрагували за допомогою ДХМ (2х). Об'єднані орг. шари сушили над Мо5О», фільтрували, упарювали та сушили у ВВ з одержанням 12 г коричневої смоли. РХ-МС (А): їн-0,83 хвил. Е-ЯМР (СОзОб): - 63,59 м.ч. (5). 1.3. Складний трет-бутиловий ефір //(5)-2-гідроксиметил-4-(4-метокси-карбоніл-2- трифторметилтіазол-5-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти

До розчину проміжної сполуки 1.2 (4 г) у МесмМм (100 мл) додавали (5)-1-Вос-2- гідроксиметилпіперазин (3,07 г) та ОСІРЕА (3,54 мл) при КТ. Реакційну суміш перемішували при 80 "С впродовж 28 год. Після охолодження, реакційну суміш розводили ЕА та промивали водою (2х) та сольовим розчином. Водн. шари екстрагували за допомогою ЕА. Об'єднані орг. шари сушили над Мд5О», фільтрували та упарювали досуха. Сирий продукт очищали за допомогою

КХ (Віоїаде, БМАР 340 г, розчинник А: Нер; розчинник В: ЕА; градієнт у 958: 30 впродовж З ОК, 30-50 впродовж 5 ОК, 50 впродовж З ОК) з одержанням 4 г жовтої піни. РХ-МС (А): їв-0,87 хвил.;

ІМ-ААНІ": 426,0.

Зо 1.4. Складний трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-карбокси-2-трифторметил-тіазол-5-іл)-2- гідроксиметилпіперазин-1-карбонової кислоти

До розчину проміжної сполуки 1.3 (3,96 г) у ЕЮН (20 мл) додавали 1М Маон (20 мл) при КТ та реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. 10 хвил. Розчинник упарювали та залишок підкисляли до рН 2-3 шляхом додавання водн. розчину лимонної кислоти (10 95). Водн. шар екстрагували за допомогою ДХМ (Зх) та об'єднані орг. шари сушили над Мод5О4 та концентрували досуха з одержанням 2,89 г продукту у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-

МС (А): ї8-:0,79 хвил.; МАНІ": 4121. 1.5. Складний трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-бром-2-трифторметилтіазол-5-іл)-2- гідроксиметилпіперазин-1-карбонової кислоти

До розчину проміжної сполуки 1.4 (2,88 г) у ТГФ (55 мл) додавали ГіВг (614 мг) та (діацетоксийод)бензол (2,3 г) при КТ. Отриману у результаті суспензію перемішували при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш упарювали та залишок вносили у НгО/ДХМ та екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані орг. шари сушили над Мд5О5, фільтрували та упарювали досуха. Сирий продукт очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж 5МАР 100 г, розчинник А:

Нер; розчинник В: ЕА; градієнт у 958: 10 впродовж 5 ОК, 10-30 впродовж 5 ОК, 40 впродовж З

ОК) з одержанням 2,5 г продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (А): ів-0,93 хвил.;

ІМ-ААНІ": 445,9. 16. Складний трет-бутиловий ефір (5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти

Суміш проміжної сполуки 1.5 (2,3 г), 2-«-трифторметил)піримідин-5-боронової кислоти (1,65 г),

РЯА(РРНз)2Сі» (202 мг), 1М МагСОз (15 мл) у МесСМ (15 мл) енергійно перемішували при 80 "С під аргоном впродовж 20 год. Реакційній суміші давали охолодитися до КТ, розводили НгО та екстрагували за допомогою ДХМ (Зх). Об'єднані орг. шари сушили над Мд5ЗО», фільтрували та упарювали досуха. Сирий продукт очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 340 г, розчинник А: Нер; розчинник В: ЕА; градієнт у 958: 10 впродовж 5 ОК, 10-30 впродовж 6 ОК, 30 впродовж З ОК) з одержанням 2.22 г продукту у вигляді жовтої піни. РХ-МС (А): ї8-0,98 хвил.;

ІМ-ААНІ": 513,9. 1.7. 55)-4-(2-Трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-2-іл)- метанол; у вигляді хлористоводневої солі бо Суміш проміжної сполуки 1.6 (2,25 г) у НСІ (22 мл, 4М у діоксані) перемішували при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш упарювали та сушили у ВВ з одержанням 2,18 г продукту у вигляді коричневої піни. РХ-МС (А): їн-0,67 хвил.; (МАН -СНзСМ|": 413,2. 1.8. Складний бензиловий ефір (З-трет-бутил-|(1,2,4)гриазол-1-іл)-оцтової кислоти

До розчину З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу (225 мг) у МесСМ (12 мл) додавали С52СОз (586 мг) з наступним додаванням бензил бромацетату (0,29 мл) та суміш перемішували при КТ впродовж 1 год. 45 хвил. Реакційну суміш розводили ЕА та промивали водою (2х) та сольовим розчином. Водн. шари екстрагували за допомогою ЕА (2х) та об'єднані орг. шари сушили над

Ма5Оз, фільтрували та упарювали досуха. Залишок очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж З5МАР 25 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/Меон 8:2; градієнт у ов: 15 впродовж 8 ОК) з одержанням 216 мг продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини (окремий регіоїзомер). РХ-МС (А): їв-:0,73 хвил.; МАНІ": 274,1. 1.9. (З-трет-Бутил-/1,2,4Ігтриазол-1-іл)-оцтова кислота

Колбу, що містить проміжну сполуку 1.8 (202 мг), Ра/С (39 мг) у ЕЮН (2 мл) вакуумували та заповнювали аргоном (Зх), після цього вакуумували та заповнювали Не» (Зх) та реакційну суміш перемішували при КТ впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та фільтрат упарювали досуха з одержанням 130 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС (А): їн-0,36 хвил.; МАНІ": 184,3. 1.10. 2-(З-трет-Бутил-/1,2,4|триазол-1-іл)-1-((5)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Суміш проміжної сполуки 1.7 (30 мг), проміжної сполуки 1.9 (11 мг), НАТО (26 мг), та МЕЇз (26 мкл) у ДХМ (1.5 мл) перемішували при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш упарювали досуха та сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ) з одержанням 6 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (С): ів-1,12 хвил.; МАНІ": 579 2.

Приклад 2: 2-(3,5-диметил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4- (2д-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

До розчину проміжної сполуки 1.7 (2,15 г) у ДХМ (66 мл) додавали (3,5-диметил-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)уоцтову кислоту (743 мг), ОІРЕА (2,05 мл) та НАТИ (2,37 г) при КТ та суміш перемішували при КТ впродовж З год. Реакційну суміш розводили ДХМ та промивали 1М

Манзоїх, водн. насич. МансСОз та сольовим розчином. Водн. шари повторно екстрагували 2х

Зо ДХМ та об'єднані орг. шари сушили над Мд50О», фільтрували та упарювали досуха. Очищення за допомогою КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 100 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/МЕЄеОН 8:2--0,1 95 ЕїзМ; градієнт у 908: 15 впродовж 5 ОК, 15-25 впродовж З ОК, 25 впродовж 5 ОК).

Залишковий ОІРЕА у продукті видаляли за допомогою екстрагування у ДХМ/НгО з одержанням 718 мг продукту у вигляді білої твердої речовини.

РХ-МС (С): ї8-0,97 хвил.; МАНІ": 551,1.

Приклад 3: 2-(3З-циклопропіл-П1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідрокси-метил-4-(2-трифторметил- 4-(2--трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 3.1. Складний бензиловий ефір (3-циклопропіл-(1,2,4гриазол-1-іл)-оцтової кислоти

До розчину З-циклопропіл-1 Н-1,2,4-триазолу (500 мг) у ТГФ (10 мл) додавали Ман (60 95 у маслі, 174 мг) при 0"С та суміш перемішували впродовж 5 хвил. Потім додавали бензил бромацетат (0.719 мл) та реакційну суміш перемішували впродовж 45 хвил. при 0 "С. Суміш гасили насич. водн. МНАСІ та водн. шар екстрагували за допомогою ЕА (Зх). Об'єднані орг. шари сушили над Ма5О»5, фільтрували та упарювали досуха. Очищення за допомогою КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 25 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: Меон; градієнт у 958: 1 впродовж 4 ОК, 1- 10 впродовж 10 ОК, 10 впродовж 2 ОК) забезпечувало одержання 831 мг продукту у вигляді суміші регіоїзомерів. Розділення за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (ІІ) забезпечувало одержання двох регіоіїзомерів:

Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-циклопропіл-(1,2,4|триазол-1- іл)у-оцтової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,75 хвил.; |МАНІ: 258,1. Сигнали КОЕЗУ (спектроскопія ядерного ефекту Оверхаузера у системі координат, що обертається), спостерігали між СН»2СО» на 5,04 м.ч. та СН (циклопропіл) на 1,74 м.ч.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (3-циклопропіл-(1,2,4Ігриазол-1- іл)у-оцтової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,75 хвил.; (МАНІ: 258,1. Сигнали КОЕ5ЗУ спостерігали між

СНеСо:» на 4,94 м.ч. та СН (триазол) на 8,08 м.ч. 3.2. (3-Диклопропіл-|1,2,4гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та проміжну сполуку 3.1 (складний бензиловий ефір (З-циклопропіл-|1,2,4)гриазол-1-іл)- оцтової кислоти) замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): Іїв-0,33 хвил.; МАНІ": 168,47. 3.3. 2-(3-Циклопропіл-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2- бо трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та проміжну сполуку 3.2 замість проміжної сполуки 1.9. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8-1,05 хвил.; МАНІ": 563,1.

Приклад 4: 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон 4.1. Складний бензиловий ефір (3-ізопропіл-(1,2,4|Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.8, та 3-ізопропіл-1 Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Суміш регіоізомерів очищали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (ІП). Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (3-ізопропіл-(1,2,4)гтриазол-1-іл)-оцтової кислоти. РХ-МС (А): ів-0,76 хвил.; (МАНІ: 260,2. Сигнали КОЕЗУ спостерігали між СН» на 4,96 м.ч. та СН (триазол) на 8,08

М.ч.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (5-ізопропіл-(1,2,4|Ітриазол-1-іл)- оцтової кислоти. РХ-МС (А): їн-:0,76 хвил.; ІМАНІ": 260,2. Сигнали КОЕ5У спостерігали між СНе2 на 4,96 м.ч. та СН (ізопропіл) на 2,97 м.ч. 4.2. (3-Ізопропіл-(1,2,4|триазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (3-ізопропіл-(1,2,4А|Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 4.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,30 хвил.; МАНІ": 170,2. 4.3. 1-(5)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2--рифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-ізопропіл-|1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та проміжну сполуку 4.2 замість проміжної сполуки 1.9. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8-1,07 хвил.; МАНІ": 564,9.

Приклад 5: 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон 5.1. Складний бензиловий ефір (З-трифторметил-І1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.8, та 3-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Цільову

Зо сполуку отримували після КХ у вигляді окремого регіоїзомеру. РХ-МС (А): їн-0,85 хвил.; МАНІ": 286,1. 5.2. (3-Трифторметил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та проміжну сполуку 5.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,42 хвил.; МАНІ": 196,1. 5.3. 1-(5)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І1,2,4|триазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та проміжну сполуку 5.2 замість проміжної сполуки 1.9. Додавали додаткові 1,1 екв. НАТО та 1 екв. проміжної сполуки 5.2 та реакційну суміш додатково перемішували впродовж 24 год.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8-1,15 хвил.; МАНІ": 591,1.

Приклад 6: 1-(5)-4-(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2--трифторметилтіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон 6.1. Складний трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-

Б-іл|-2-гідроксиметилпіперазин-1-карбонової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.6, та 2-етоксипіримідин-5-боронову кислоту замість 2-(трифторметил)піримідин-5-боронової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,92 хвил.; МАНІ": 490,2. 6.2. (5)-(4-(4-(2-Етоксипіримідин-5-іл)-2-«(трифторметил)тіазол-5-іл)піперазин-2-іл)уметанол, у вигляді хлористоводневої солі

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.7, та проміжну сполуку 6.1 замість проміжної сполуки 1.6. РХ-МС (А): їн-0,57 хвил.; МАНІ": 390,2. 6.3. 1-(5)-4-(4-(2-Етоксипіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, проміжну сполуку 6.2 замість проміжної сполуки 1.7, проміжну сполуку 5.2 замість проміжної сполуки 1.9 та ДМФА замість ДХМ. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РхХ-

МС (І). РХ-МС (С): їн-1,09 хвил.; МАНІ": 567,1. бо Приклад 7: 2-(3,5-диметил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(5)-4-(4-(2-етокси-піримідин-5-іл)-2-

трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметил-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 6, стадія 6.3, та 3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 5.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (В): їв-1,28 хвил.; МАНІ": 527,2.

Приклад 8: 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифтор-метил-тіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(3,5-диметил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон 8.1. Складний трет-бутиловий ефір (5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2- трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин-1-карбонової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 16, та 2-циклопропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)піримідин замість 2- (трифторметил)піримідин-5-боронової кислоти. РХ-МС (А): ін-0,92 хвил.; МАНІ": 486,2. 8.2. (5)-(4-(4-(-2-Циклопропілпіримідин-5-іл)-2-(трифторметил)тіазол-5-іл)/піперазин-2- іл)уметанол, у вигляді хлористоводневої солі

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.7, проміжну сполуку 8.1 замість проміжної сполуки 1.6. РХ-МС (А): їн-0,57 хвил.; (М--НІ": 386,1. 8.3. 1-(5)-4-(4-(-2-Циклопропілпіримідин-5-іл)-2--трифторметилтіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(3,5-диметил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 7, та проміжну сполуку 8.2 замість проміжної сполуки 6,2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): їн-0,9 хвил.; МАНІ": 523,2.

Приклад 9: 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифтор-метил-тіазол-5-іл|-2- гідроксиметилпіперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-І/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 8, стадія 8.3, та проміжну сполуку 5.2 замість (3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І) з наступною преп. ТШХ (ДХМ/МеОнН 97:3). РХ-

МС (С): їн-1,1 хвил.; МАНІ": 563,1.

Приклад 10: 1-(А)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(б--трифтор-метилпіридин-З-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон 10.1. Складний трет-бутиловий ефір (К)-4-(4-бром-2-трифтор-метилтіазол-5-іл)-2-

Зо гідроксиметилпіперазин-1-карбонової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, слідуючи стадіям 1.1-1.5, та (К)-1-Вос-2-гідроксиметилпіперазин замість (5)-1-Вос-2- гідроксиметилпіперазину на стадії 1.3. РХ-МС (А): їн-0,92 хвил.; МАНІ": 445,9. 10.2. Складний трет-бутиловий ефір (К)-2-гідроксиметил-4-(2-трифтор-метил-4-(6- трифторметилпіридин-3-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 16, та 2-(трифторметил)піридин-5-боронову кислоту замість 2-(трифторметил)піримідин-5- боронової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,99 хвил.; |МаНІ": 512,9. 10.3. (8)-(4-(2-"Трифторметил)-4-(6-«"«трифторметил)піридин-3-іл)тіазол-5-іл)піперазин-2- іл)уметанол, у вигляді хлористоводневої солі

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.7, та проміжну сполуку 10.2 замість проміжної сполуки 1.6. РХ-МС (А): їв-0,68 хвил.; МАНІ": 413,1. 10.4....1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(б--трифторметил-піридин-3-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-ізопропіл-|1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 4, стадія 4.3, проміжну сполуку 10.3 замість проміжної сполуки 1.7 та ДМФА замість ДХМ. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): їн-1,1 хвил.; (МаеНІ": 564,2.

Приклад 11: 1-(НА)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон 11.1. Складний трет-бутиловий ефір /(К)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-карбонової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 10, стадія 10.2, та 2-(трифторметил)піримідин-5-боронову кислоту замість 2-(трифторметил)піридин-5- боронової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,98 хвил.; |МаНІ": 513,9. 11.2... (8)-(4--2-"Трифторметил)-4-(2-«трифторметил)піримідин-5-іл)-тіазол-5-іл)піперазин-2- ілуметанол, у вигляді хлористоводневої солі

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 10, стадія 10.3, та проміжну сполуку 11.1 замість проміжної сполуки 10.2. РХ-МС (А): їн-0,67 хвил.; МАНІ": (510) 414,0.

11.3... 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-ізопропіл-|1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 10, стадія 10.4, та проміжну сполуку 11.2 замість проміжної сполуки 10.3. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): їн-1,07 хвил.; МАНІ": 565,4.

Приклад 12: 2-(3,5-диметил-|1,2,4гриазол-1-іл)-1-((8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4- (2д-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та (3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІІ). РХ-МС (С): ї8-0,97 хвил.; |МаАНІ": 551,1.

Приклад 13: 2-бензоімідазол-1-іл-1-((8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та 2-(1Н-бензімідазол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-0,89 хвил.; МАНІ": 572,1.

Приклад 14: 2-(5-фторіндол-1-іл)-1-(А)-2-гідроксиметил-4-(2--рифтор-метил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та (5-фторіндол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (М). РХ-МС (С): їв-1,25 хвил.; МАНІ": 5891.

Приклад 15: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(5-метоксиіндол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та (5-метокси-1Н-індол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,22 хвил.; МАНІ": 601,1.

Приклад 16: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон 16.1. Складний бензиловий ефір (З-метил-І|1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія

Зо 1.8, та З-метил-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Суміш регіоіїзомерів очищали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (ІМ). Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтової кислоти. РХ-МС (А): ів-0,68 хвил.; МЕНІ": 232,16. "Н-ЯМР (СОСІз»): 7,83 (5, 1Н); 7,40-7,33 (т, 5Н); 5,23 (5, 2Н); 4,93 (в, 2Н); 2,43 (5, ЗН). Сигнали КОЕ5ЗУ спостерігали між СН» на 4,93 м.ч. та СНз на 2,43 м.ч.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (З-метил-/1,2,4А|Ітриазол-1-іл)- оцтової кислоти. РХ-МС (А): їн-0,67 хвил.; МАНІ": 232,16. "Н-ЯМР (СОСІ»): 8,05 (в, 1Н); 7,40-7,30 (т, 5Н); 5,23 (5, 0,95Н, СН»); 4,93-4,88 (35, 2Н); 2,42 (5, ЗН). Сигнали КОЕЗУ спостерігали між

СН (триазол) на 8,05 м.ч. та СНе на 4,93-4,88 м.ч. 16,2. (3-Метил-|1,2,4)триазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (З-метил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 16.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,18 хвил.; МАНІ": 142,22. 16.3... 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та проміжну сполуку 16,2 замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІІ). РХ-МС (В): ін-1,35 хвил.; |МАНІ": 537,1.

Приклад 17: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметил-|1,2,4гриазол-1-іл)-етанон 17.1. Складний бензиловий ефір (3З-метоксиметил-|1,2,4АІгриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.85, та 3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Сирий продукт очищали за допомогою двох КХ (1. Віоїаде, картридж ЗМАР 10 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/МеОН 8:2; градієнт у 958: 5 впродовж 7 ОК, 5-15 впродовж З ОК, 15 впродовж

З ОК. 2. Віоїаде, картридж 5МАР 10 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/МеОН 8:2; градієнт у 908: 5 впродовж 5 ОК, 5-10 впродовж З ОК, 10 впродовж З ОК, 10-15 впродовж З ОК) з одержанням двох регіоізомерів:

Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-метоксиметил-(1,2,4)гриазол- 1-іл)-оцтової кислоти: безбарвне масло. РХ-МС (А): їв-0,71 хвил.; МАНІ": 262.2. бо Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (3-метоксиметил-|1,2,А)гриазол-

1-іл)у-оцтової кислоти: безбарвне масло. РХ-МС (А): ін-0,67 хвил.; МАНІ: 262,1. Сигнали

КОЕЗУ спостерігали між СН (триазол) на 8,17 м.ч. та МСН»СО» на 5,01 м.ч. 17.2. (3-Метоксиметил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (З-метоксиметил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 17.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їв-0,24 хвил.; МАНІ": 172,0. 17.3... 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметил-І1,2,4|Ітриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та проміжну сполуку 17.2 замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІІ). РХ-МС (В): ін-1,36 хвил.; |МАНІ": 567,1.

Приклад 18: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-І3-(5-метил-|/1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-(1,2,4|триазол-1-іл|-етанон 18.1. 5-Метил-3-(1Н-(11,2,4|Ігриазол-3-іл)-П1,2,4|оксадіазол

До суспензії М-гідроксиацетамідину (803 мг) у ТГФ (25 мл) додавали Ман (60 95 у маслі, 434 мг) при КТ. Спінену суспензію перемішували при 70 "С під аргоном впродовж 30 хвил., потім додавали метил 1Н-1,2,4-триазол-З-карбоксилат (725 мг) та суміш перемішували при 70 "С впродовж 2 год. 40 хвил. Реакційній суміші давали охолодитися до КТ, гасили насич. МНАСІ, фільтрували, та осад промивали ТГФ та МеоН. Фільтрат упарювали та сушили у ВВ з одержанням 1,85 г продукту у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС (А): ів-0,4 хвил.;

ІМ-ААНІ": 152,2. 18.2. Складний бензиловий ефір (|3-(5-метил-|1,2,4оксадіазол-3-іл)-П1,2,4|гриазол-1-іл|- оцтової кислоти

До суспензії проміжної сполуки 18.1 (1,84 г) у МесМ (85 мл) та ДМФА (5 мл) додавали

С526бОз (3.97 г) та бензил бромацетат (4 мл) при КТ та реакційну суміш перемішували при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш упарювали досуха, розводили ЕА та промивали водою (2х) та сольовим розчином (їх). Водн. шари повторно екстрагували за допомогою ЕА (2х). Об'єднані орг. шари сушили над Ма50О5, фільтрували, упарювали та сушили у ВВ. Виконання КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 100 г, розчинник А: Нер; розчинник В: ЕА; градієнт у 958: 30 впродовж 2 ОК, 30-

Зо 50 впродовж З ОК, 50 впродовж З ОК, 50-70 впродовж З ОК) з наступною преп. РХ-МС (1) забезпечувало одержання 341 мг продукту у вигляді білого порошку (містив 22 мол. 95 проміжної сполуки 18.3). РХ-МС (А): ін-0,77 хвил.; МАНІ": 300,0. 18.3. І3-(5-Метил-/1,2,4|оксадіазол-3-іл)-(1,2,4Ігтриазол-1-іл)|-ацетат, у вигляді натрієвої солі

До суспензії проміжної сполуки 18.2 (335 мг) у ЕЮН (3 мл) додавали 1М Маон (0,88 мл) при

КТ та отриманий у результаті розчин перемішували при КТ впродовж 1 год. Реакційну суміш упарювали та сушили у ВВ з одержанням 349 мг продукту у вигляді бежевої твердої речовини.

РХ-МС (А): ін-0,39 хвил.; МАНІ": 210,1. 18.4... 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-І3-(5-метил-/1,2,4|оксадіазол-3-іл)-(1,2,4Ігриазол-1-іл)|-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та проміжну сполуку 18.3 замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (В): Ін-1,41 хвил.; (М-АНІ": 605,1.

Приклад 19: 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(3-феніл-|1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та 2-(3-феніл-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,15 хвил.; (МаАНІ": 599,2.

Приклад 20: 2-(3З-ацетил-(1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 20.1. Складний бензиловий ефір (З-ацетил-|1,2,4АІгриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.6, та 1-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілуетанон замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Сирий продукт очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 10 г, розчинник А: Нер; розчинник В: ЕА; градієнт у 9588: ЗО впродовж 4 ОК, 30-70 впродовж 4 ОК, 70 впродовж 2 ОК, 70-100 впродовж 2

ОК, 100 впродовж 2 ОК) з одержанням цільового триазольного регіоїзомеру у вигляді другої фракції. Сигнали КОЕ5ЗУ спостерігали між СН (триазол) на 8,28 м.ч. та СН» на 5,1 м.ч.

РХ-МС (А): їін-0,7 хвил.; (МАНІ: 260,1. 20.2. (3-Ацетил-І|1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія бо 1.9, та проміжну сполуку 20.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їв-0,25 хвил.; МАНІ":

170,0. 20.3. 2-(3-Ацетил-І/1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, проміжну сполуку 20.2 замість проміжної сполуки 4.2 та ДХМ замість ДМФА. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІІ) з наступною преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (В): Ін-1,38 хвил.;

ІМ-ААНІ": 565,1.

Приклад 21: 2-ІЗ-(1-Гідроксиетил)-І(1,2,4|триазол-1-іл|-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2- трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

До розчину Прикладу 20 (40 мг) у ТГФ (0,75 мл) та ЕН (0,25 мл) додавали Мавнх (1,3 мг) та суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год. 10 хвил. Реакційну суміш гасили шляхом додавання Н2О та екстрагували за допомогою ДХМ (3х). Об'єднані орг. шари упарювали та сушили у ВВ. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ) з одержанням 25 мг продукту у вигляді білого порошку. РХ-МС (В): і8-1,32 хвил.; (МАНІ: 567,1.

Приклад 22: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, та (З-метил-1Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 4.2 та ДХМ замість

ДМФА. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): їн-1,07 хвил.;

ІМ-ААНІ": 536,4.

Приклад 23: 1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон 23.1. Складний трет-бутиловий ефір (З-піридин-2-іл-І1,2,4|Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.85. 2-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)упіридин замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу та трет-бутил бромацетат замість бензил бромацетату. Сполуку додатково очищали за допомогою преп. РХ-

МС (МІ). РХ-МС (А): ін-0,61 хвил.; |МАНІ": 261,2. 23.2. 2-(3-(Піридин-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтова кислота, у вигляді хлористоводневої солі

Зо До суспензії проміжної сполуки 23.1 (263 мг) у діоксані (2 мл) додавали НС (4М у діоксані; 2 мл). Після витримування впродовж 1 год. при КТ, додавали декілька крапель Н2О та реакційну суміш перемішували впродовж 26 год. Реакційну суміш упарювали та сушили у ВВ з одержанням 263 мг продукту у вигляді жовтуватої твердої речовини. РХ-МС (А): їн-0,29 хвил.;

ІМ-ААНІ": 205,1. 23.3... 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,4)гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, проміжну сполуку 23.2 замість проміжної сполуки 4.2 та ДХМ замість ДМФА. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ) з наступною преп. ТШХ (0,5 мм, ДХМ/МеОнН 95/5). РХ-

МС (С): їн-1,00 хвил.; МАНІ": 600,1.

Приклад 24 та Приклад 25: 2-(3З-етил-5-метил-(1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(А)-2-гідроксиметил-4- (д-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілуетанон та 2-(5- етил-3-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(Н8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Кислотні попередники для прикладів 24 та 25:

Стадія 24.1. До гідрохлориду етилацетімідату (500 мг) у МесМм (6 мл) додавали амберліст

А21 (1,14 г) та суспензію перемішували при КТ впродовж 15 хвил. потім суміш фільтрували та смолу промивали Месм (1 мл). До фільтрату додавали гідразид пропанової кислоти (353 мг) та отриману у результаті білу суспензію перемішували при 50 "С під аргоном впродовж 4 год. та при 80 "С впродовж ночі. Реакційну суміш упарювали. Виконання очищення за допомогою КХ (Віоїаде, картридж 5МАР 10 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: Меон; градієнт у 958: 10 впродовж 6 ОК, 10-20 впродовж З ОК, 20 впродовж 6 ОК) з наступною другою КХ (Віоїаде, картридж 5МАР 10 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/Меон 8:2; градієнт у дов: 25 впродовж 7 ОК, 25-50 впродовж З ОК, 50 впродовж 5 ОК) забезпечувало одержання 3-етил-5- метил-1 Н-(1,2,4|гриазолу (125 мг у вигляді жовтого масла). РХ-МС (А): ін-0,21 хвил.; (МАНІ: 112,4.

Стадія 24.2: слідували методу, аналогічному методу Прикладу 1, стадія 1.8, та використовували 3-етил-5-метил-1 Н-(1,2,4АІгриазол зі стадії 24.1 замість З-трет-бутил-1 Н-1,2,4- триазолу. Отримували суміш регіоїзомерів: складний бензиловий ефір (З-етил-5-метил- бо П1,2,4Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти та складний бензиловий ефір (5-етил-З-метил-

П1,2,4гриазол-1-іл)-оцтової кислоти.

Стадія 24.3: слідували методу, аналогічному методу Прикладу 1, стадія 1.9, та використовували проміжні сполуки зі стадії 24.2 замість проміжної сполуки 1.8. Отримували суміш регіоіїзомерів (прибл. 1:1): (З-етил-5-метил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтову кислоту та (5-етил-

З-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтову кислоту.

Кінцеві сполуки отримували з використанням методу, аналогічного методу Прикладу 11, стадія 11.3, проміжних сполук зі стадії 24.3 замість проміжної сполуки 4.2 та ДХМ замість ДМФА.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ) з наступною препаративною хіральною

ВЕРХ (Ї). Обидві фракції вносили у ДХМ та промивали водою (2х) та водн. шари екстрагували за допомогою ДХМ (1х). Об'єднані орг. шари сушили над Мд5О», фільтрували, упарювали та сушили у ВВ.

Фракція, що елююється першою (Приклад 24): 2-(З-етил-5-метил-|1,2,4|триазол-1-іл)-1-((В)- 2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1- ілу-етанон. РХ-МС (С): ї8-1,00 хвил.; МАНІ": 565,1.

Фракція, що елююється другою (Приклад 25): 2-(5-етил-З3-метил-|/1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(Н)-2- гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1- ілу-етанон. РХ-МС (С): ї8-1,00 хвил.; МАНІ": 565,5.

Приклад 26: 1-(Н8)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-імідазо|4,5-б|піридин-З-іл-етанон 26.1. Складний бензиловий ефір імідазо|4,5-5|Іпіридин-3-іл-оцтової кислоти

До розчину 4-азабензімідазолу (4,75 г) у ДМФА (80 мл) додавали бензил бромацетат (6,58 мл) з наступним С52СО3з (25,9 г). Отриману у результаті суспензію перемішували впродовж ночі.

Реакційну суміш розводили ЕА та промивали водою (2х) та водн. насич. МНАСІ. Водн. шари екстрагували за допомогою ЕА (2х). Об'єднані орг. шари сушили над Мд5ЗО»4, фільтрували та упарювали при зниженому тиску. Сирий продукт очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж

ЗМАР 100 г, розчинник А: ДХМ; розчинник В: ДХМ/МеОйнН 8:2; градієнт в 958: 0-5 впродовж З ОК, 5 впродовж 5 ОК, 5-15 впродовж 5 ОК, 15 впродовж З ОК) з одержанням 4,99 г цільової сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС (В): їв-0,59 хвил.; МАНІ": 267,86. 26,2. Імідазо|4,5-б|піридин-3-ілоцтова кислота

Зо До жовтої суспензії проміжної сполуки 26.1 (4,99 г) у МеОнН (30 мл) та оцтовій кислоті (0.3 мл) додавали Ра/С (10 95, 994 мг) під аргоном. Колбу вакуумували та заповнювали аргоном три рази, потім вакуумували та заповнювали воднем два рази. Реакційну суміш перемішували при

КТ під воднем впродовж 5 год., фільтрували через целіт та целіт промивали Меон. Фільтрат упарювали досуха з одержанням 2.41 г не зовсім білої твердої речовини, яку використовували без очищення. РХ-МС (В): їн-0,15 хвил.; МАНІ": 178,24. 26.3. 1-(8)-2-Гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метил-піримідин-5-іл)-тіазол-5- іл|-піперазин-1-іл)-2-імідазо|4,5-б|піридин-3-іл-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 11, стадія 11.3, проміжну сполуку 26,2 замість проміжної сполуки 4.2 та ДХМ замість ДМФА. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ) з наступною преп. ТШХ (0,5 мм, ДХМ/МеОнН 95/5). РХ-

МС (А): ї8-0,8 хвил.; МАНІ": 573,0.

Приклад 2: 2-(3,5-диметил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(НА)-2-(2-гідрокси-етил)-4-(2- трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 27.41. (8)-2-(4--2-"Трифторметил)-4-(2-«(трифторметил)піримідин-5-іл)тіазол-5-іл)піперазин-2- іл)етан-1-ол, у вигляді хлористоводневої солі

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, слідуючи стадіям 1.1-1.7, та (К)-1-Вос-2-гідроксиетилпіперазин замість (5)-1-Вос-2- гідроксиметилпіперазину на стадії 1.3. РХ-МС (А): їн-0,69 хвил.; МАНІ": 428,0. 27.2. 2-(3,5-Диметил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 12, проміжну сполуку 27.1 замість проміжної сполуки 11.2 та ДХМ замість ДМФА. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І) з наступною преп. ТШХ (0,5 мм, ДХМ/МеОнН 97/3). РХ-

МС (С): їн-0,98 хвил.; МАНІ": 565,2.

Приклад 28: 1-(НА)-2-(2-Гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 5.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (М). РХ-МС (С): ін-1,16 хвил.; МАНІ": 605,1. бо Приклад 29: 2-(3-циклобутил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідрокси-етил)-4-(2-

трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 29.1. Складний бензиловий ефір (3З-циклобутил-/(1,2,4гриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.8, та 3З-циклобутил-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1 Н-1,2,4-триазолу. Перед тим, як піддати суміш регіоїзомерів препаративній хіральній ВЕРХ (М) з метою їх розділення, виконували додаткове преп. РХ-МС (ІМ) очищення.

Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-циклобутил-(1,2,4Ігриазол-1- іл)-оцтової кислоти. РХ-МС (А): ї8-0,68 хвил.; МАНІ": 272,2.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (3-циклобутил-(1,2,4Ігриазол-1- іл)-оцтової кислоти. (РХ-МС (А): їн-:0,7 хвил.; МЕНІ": 272,2. 29.2. (3-Циклобутил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (3-циклобутил-І1,2,4|Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 29.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,32 хвил.; |МАНІ": 182,3. Сигнали КОЕЗУ спостерігали між СН (триазол) на 8,40 м.ч. та М-СН2-СООН на 5,02 м.ч. 29.3. 2-(3-Циклобутил-І(1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжної сполуки 29.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8-1,11 хвил.; (МАНІ: 591,2.

Приклад 30: 2-(З-трет-бутил-П1,2,4АІгриазол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідрокси-етил)-4-(2- трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 1.9 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,13 хвил.; МАНІ": 593,2.

Приклад 31: 2-(3з-циклопропіл-|1,2,4гтриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідрокси-етил)-4-(2- трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 3.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти. Сирий

Зо продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,06 хвил.; МАНІ": 577,4.

Приклад 32: 2-(3З-етил-(1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 32.1. Складний бензиловий ефір (3-етил-І(1,2,Агриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.86, та З-етил-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1Н-1,2,4-триазолу. Суміш регіоіїзомерів очищали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (МІ). Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-етил-(1,2,4)гриазол-1-іл)-оцтової кислоти: РХ-МС (А): ів-0,72 хвил.; МАНІ": 246,2. Сигнали КОЕ5У спостерігали між СН2СНз на 2,72 м.ч. та СН»СО» на 4,93

М.ч.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (З3-етил-/1,2,4|Ігриазол-1-іл)- оцтової кислоти: РХ-МС (А): їн-0,71 хвил.; МАНІ": 246,2. Сигнали КОЕЗУ спостерігали між СН на 8,08 м.ч. та СН2СО» на 4,96 м.ч. 32.2. (3-Етил-І1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (3-етил-/(1,2,4)гриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 32.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,25 хвил.; МАНІ": 156,2. 32.3. 2-(3-Етил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 32.2 замість (3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уоцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8-1,04 хвил.; МАНІ": 564,9.

Приклад 33: 2-(5-етил-(1,2,4|гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 33.1. (5-Єтил-І1,2,4|гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (5-етил-1,2,4)Ігтриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 32.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,22 хвил.; МАНІ": 156,1. 33.2. 2-(5-Етил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон бо Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія

Зо

27.2, та проміжну сполуку 33.1 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,03 хвил.; (МАНІ: 565,2.

Приклад 34: 1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропіл-/1,2,4Ігриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 4.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): їн-1,08 хвил.; МАНІ": 579,2.

Приклад 35: 1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 16,2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІІ) з наступною преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ії-1,00 хвил.; (МАНІ: 551,2.

Приклад 36: 1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(5-метил-/1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон 36.1. (5-Метил-|1,2,4)гриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (5-метил-|1,2,4Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 16.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): ї8-0,19 хвил.; МАНІ": 142,2. 36,2. 1-(Н)-2-(2-Гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметил-піримідин-5-іл)-тіазол-

Б-іл|-піперазин-1-іл)-2-(5-метил-|1,2,4|гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 36.1 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): ї8н-1,00 хвил.; МАНІ": 551,1.

Приклад 37: 1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметил-|1,2,4гриазол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 17.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (В): ї8-1,37 хвил.; МАНІ": 581,1.

Зо Приклад 38: 2-(з-дифторметил-І1,2,4Ітриазол-1-іл)-1-(НА)-2-гідрокси-метил-4-(2- трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 38.1. Складний бензиловий ефір (З-дифторметил-І1,2,4|Ігриазол-1-іл)-оцтової кислоти

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.85, та 3-(дифторметил)-1Н-1,2,4-триазол замість З-трет-бутил-1|Н-1,2,4-триазолу. Сирий продукт очищали за допомогою КХ (Віоїаде, картридж ЗМАР 50 г, розчинник А: Нер; розчинник

В: ЕА; градієнт у 968: 30 впродовж 5 ОК, 30-70 впродовж 5 ОК, 70 впродовж З ОК, 70-100 впродовж 2 ОК, 100 впродовж 1 ОК) з одержанням двох регіоізомерів:

Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (5-дифторметил-(1,2,4АІгриазол- 1-іл)-оцтової кислоти: жовте масло. РХ-МС (А): їв-0,78 хвил.; МАНІ": 268,2.

Фракція, що елююється другою: складний бензиловий ефір (З-дифторметил-(1,2,4)гриазол- 1-іл)-оцтової кислоти: не зовсім біла тверда речовина. РХ-МС (А): ів-0,77 хвил.; МАНІ": 268,1. 38.2. (З3-Дифторметил-І1,2,4|Ігриазол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (З-дифторметил-(1,2,4гриазол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 38.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,26 хвил.; МАНІ": 178,2. 38.3. 2-(3-Дифторметил-І/1,2,4Ігтриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 38.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (А): їв-0,86 хвил.; МАНІ": 573,0.

Приклад 39: 1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та (З-метил-1Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту замість (3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1- іл)уоцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): їв-1,08 хвил.; |(МеНІ": 550,0.

Приклад 40: 2-(з-етилпіразол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон 40.1 Складний бензиловий ефір (З-етилпіразол-1-іл)-оцтової кислоти бо Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія

1.8, та З-етил-1Н-піразол замість З3-трет-бутил-1 Н-1,2,4-триазолу. Суміш регіоїізомерів очищали за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (МІІ). Фракція, що елююється першою: складний бензиловий ефір (З-етилпіразол-1-іл)-оцтової кислоти: РХ-МС (А): їн-0,82 хвил.; МАНІ": 245,1.

Сигнали КОЕ5У спостерігали між піразол-СН на 7,37 м.ч. та СН»2СО» на 4,91 м.ч. 40.2 (3-Етилпіразол-1-іл)-оцтова кислота

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.9, та складний бензиловий ефір (З-етилпіразол-1-іл)-оцтової кислоти зі стадії 40.1 замість проміжної сполуки 1.8. РХ-МС (А): їн-0,43 хвил.; МАНІ": 155,4. 40.3. 2-(3-Етилпіразол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та проміжну сполуку 40.2 замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)оцтової кислоти.

Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): їв-1,14 хвил.; МАНІ": 564,0.

Приклад 41: 2-(3З-циклопропілпіразол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксиетил)-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 27, стадія 27.2, та (З-циклопропіл-1 Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту замість (3,5-диметил-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)уоцтової кислоти. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (ІМ). РХ-МС (С): їв-1,15 хвил.; (МАНІ: 576,2.

Приклад 42: 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифтор-метилпіримідин-5-іл)- тіазол-5-іл|-піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та (З-метил-1Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 1.9. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,07 хвил.; МАНІ": 536,2.

Приклад 43: 2-(З-етилпіразол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та проміжну сполуку 40.2 замість проміжної сполуки 1.9. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,12 хвил.; МАНІ": 550,0.

Зо Приклад 44: 2-(3-Циклопропілпіразол-1-іл)-1-((5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)-тіазол-5-іл|-піперазин-1-ілу-етанон

Дану сполуку отримували, використовуючи метод, аналогічний методу Прикладу 1, стадія 1.10, та (З-циклопропіл-1 Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту замість проміжної сполуки 1.9. Сирий продукт очищали за допомогою преп. РХ-МС (І). РХ-МС (С): ї8-1,13 хвил.; (МАНІ: 562,2.

І. БІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

А) ЕШІРК аналіз: Біологічну активність сполук тестували на спектрофотометрі для читання планшетів для візуалізації флуоресценції (БЕСІРК: МоїІесцшіаг Оемісе5), використовуючи сконструйовані СНО-КІ клітини, що експресують СХСКЗА людини (СепВапк: АУ242128), пов'язані з С білком (СаІрпа(16)). Клітини висівали на чашки за день перед біологічним дослідженням у Е12 середовище, доповнене 10595 ЕВ5 та (03418 та гігроміциновими антибіотиками для підтримки рекомбінантної селекції. У день біологічного дослідження, клітини промивали та завантажували барвник РіІйо-4-Ат (Іпмігодеп) на одну годину у збалансованому сольовому розчині Хенкса (Іпмігодеп), забуференому 20 мМ Нерез при рн 7,4 та бікарбонат натрію (0,038 95), що містить 5 ММ пробенецид. Цей буфер, що не містить барвника та містить пробенецид у концентрації 5 мМ, також використовували для стадій промивання (промивний буфер); або що не містить ні барвника, ні пробенециду, але доповнений 0,1 95 В5А - для стадій розведення сполуки (буфер для розведення). Клітини промивали для видалення надлишку барвника та додавали 60 мікролітрів буферу для промивання. Базові розчини сполук, що тестують, готували при концентрації 10 мМ у ДМСО, та серійно розводили у буфері для розведення до концентрацій, необхідних для побудови кривих інгібування залежно від дози.

Через 10 хвилин інкубаційного періоду при 37 "С, 10 мікролітрів кожного розведення сполуки переносили із планшета із сполукою у планшет, що містить рекомбінантні клітини у ЕГІРК приладі відповідно до інструкцій виробника. Після фонових зчитувань, додавали 10 мікролітрів

СХ 10 агоністу при концентрації 20 нМ (від Рергоїесі)), знову використовуючи ЕГІРК прилад.

Записували зміни флуоресценції перед та після додавання сполук, що тестують. Значення піку емісії вище вихідного рівня після додавання СХСІ 10 виділяли після вирахування вихідної лінії.

Розраховані значення ІСбо можуть коливатися залежно від дня проведення аналізу.

Коливання такого роду відомі фахівцям у даній галузі техніки. У випадку, якщо ІСв5о значення визначали декілька разів для однієї сполуки, наведені середні значення. Дані наведено у 60 таблиці 1.

Таблиця 1 нн":іЛТЛТИЬСЬВВ ІІОЛООІІІІВВІ ІВ ЗІ ОЛОВО Я 2261 17711111117146111111711111111281 11111111 ни: ни п Го ПТ ПО ПОЛО 81118111 11111144 2127 Ї777771717171117168111171717711111117134 11111145 22147177711111111071111117171111111136 11111180 нини: шах п ОТ Я ПОЛО: Кс

В): Аналіз інтерналізації рецептору: Базові розчини сполук, які тестують, готували при концентрації 10 мМ у ДМСО, та серійно розводили у РВ5, що містить 0,595 В5А, до концентрацій, необхідних для побудови кривих інгібування залежно від дози. Розведені сполуки потім змішували з рівним об'ємом СХСІ 10 (Рергоїесі)), розведеним у РВ5. Антикоагульовану венозну цільну кров людини додавали до суміші, яку потім інкубували у СО?» інкубаторі при 37 "С для забезпечення можливості опосередкованої лігандом інтерналізації рецептору (кінцева концентрація СХСІ 10 становила 9 НМ). Через 10 хвил., кров змішували із флуоресцентно міченими СХСКЗ та СО4 специфічними антитілами (Весіоп бісКіпзоп) та інкубували на льоді протягом 10 хвилин. Потім зразки змішували з лізуючим розчином ВО ЕАСЗ (Весіоп ОРіскКіпзоп) з метою елімінувати еритроцити. Після промивання клітин РВ5, що містять 0,5 95 В5А, зразки аналізували у проточному цитометрі (ЕАС5 Сапіо ІІ, Весіоп бісКіп5оп). Для аналізу даних з використанням програмного забезпечення ЕБАСбОіма (Весіоп ОісКіпбоп), середню флуоресценцію, що відповідає експресії СХСКЗ на поверхні клітин, визначали на СО4- позитивних клітинах. Програму СгарпРай Ргізт або подібне програмне забезпечення використовували для припасування даних до моносайтової кривої залежності від дози та для обчислення значень ІСво.

Розраховані значення ІСбо можуть коливатися залежно від дня проведення аналізу.

Коливання такого роду відомі фахівцям у даній галузі техніки. У випадку, якщо ІСв5о значення визначали декілька разів для однієї сполуки, наведені середні значення. Дані наведено у

Таблиці 2.

Таблиця 2 нижня нини 2811117 177711111111320011111Ї711111301ї111111111117о нин нин У и п х ПОЯС: ПО

С) пЕНО О-Раїспй аналіз: Сполуки оцінювали на здатність блокувати канал пЕКС К, використовуючи клітини СНО, що стабільно експресують ген ПЕКС (номер доступу 004270, рБуз, МіНегомії, Зм/йлепапа) та роботизовану платформу ОРаїсі (Зорпіоп, ВаПегир, ОептагкКк) у режимі аналізу окремих клітин при кімнатній температурі. Клітини вирощували у колбах для культур при 37"С у 595 СО», у культуральному середовищі (поживна суміш Хема РЕ-12,

Іпмйтодеп о 21765-029), доповненому 9595 о0об./ об. фетальної телячої сироватки, 0,995 пеніциліну/стрептоміцину (10000 Од/мл, Іпмігодеп 15140148), 100 мг/мл гігроміцину Б (Іпийтодеп 10687010). Коли конфлюентність клітин становила «80 95 (кожні 2-3 дні), їх або розділяли з одержанням додаткової культури, або використовували для дослідження електрофізіології. У випадку додаткової культури, клітини роз'єднували 0,25 95 розчином трипсину у ЕОТА (Іпийтодеп 25200-056) та фракцію клітин (10-30 95) заново висівали у культуральне середовище. Для дослідження електрофізіології у день експерименту клітини роз'єднували 0,25 95 розчином трипсину у ЕОТА та всі клітини суспендували у суспензійному середовищі (293 5ЕМ ІІ, Іпийтодеп 11686-029), доповненому 20 мМ НЕРЕФЗ та 0,04 мг/мл інгібітору трипсину. Клітини витримували у суспензійному середовищі при 32-35 "С у роботизованій платформі ОРаїсії до використання, під час чого аліквоти переносили у позаклітинний розчин (у мМ: Масі 150; КСІ 4; Сасі» 1,2;

Мас» 1; НЕРЕЗ5 10; рН 7,4 за допомогою Маон), що містить 0,3 95 об./ об. ДМСО, та наносили на планшети для тестування. К" струми вимірювали за допомогою методики локальної фіксації потенціалу при цільноклітинній конфігурації із внутрішнім розчином (у мМ: КСІ, 140; Масі, 10;

Масі», 1; НЕРЕ5, 10; ЕСТА, 5; рН - 7,2 за допомогою КОН). Струми піддавали фільтрації за допомогою ФНЧ, використовуючи внутрішній фільтр Бесселя роботизованої платформи ОРаїсп із частотою зрізу 2 кГц та оцифровували із частотою 10 кГц. Слідові струми КУ" одержували при напрузі у відкритому стані -80 мВ шляхом 500-мс деполяризації до «20 мВ із наступною 500-мс реполяризацією до -40 мВ; амплітуди слідових струмів вимірювали наприкінці реполяризації до -40 мВ. Послідовність імпульсів у ході експерименту повторювали кожні 10 сек, початковий рівень К" струму вимірювали через З хвилини у позаклітинному розчині, потім використовували розчин, що тестують, що містить сполуки, та струм К" у присутності сполуки вимірювали через З

Зо хвилини після Її контакту із клітинами. Відповідний розчин, що тестують, одержували шляхом (1) розчинення сполуки, що тестують, у чистому ДМСО, (2) розведення цього розчину сполуки у

ДМСО у позаклітинному розчині та (3) додавання додаткової кількості ДМСО, таким чином, що заключний розчин, що тестують, мав концентрацію або 300 нМ, або 3000 нМ сполуки, що тестують, та містив 0,3 95 об./ об. ДМСО. Дію сполуки визначали кількісно у вигляді 9У5-вого блокування шляхом розподілу струму у присутності сполуки на початковий рівень струму; для кожної сполуки виконували два або три експерименти, та заключне значення являє собою середнє результатів кожного експерименту. Дані наведено у таблиці 3.

Таблиця З 28 717711111111800 77171170 7717171717171113000 | 12

776 7177771717171111300 | 777111137777171771711113000 77171123 28 117177111111118007777 77171119 3000 |77540 29 717711111111800 77717178 7711171717171711113000 | 24 2щ 215 7177771111118007 77717178 77171171 3000 | 55 Ж Ж КжЖв( 217 7177111111800117 17711712 3000 | 76 шо 218 71777771111130077777717 77717176 3000 |з 219 717777111118007 77717176 11171717171771111113000 | ак 22871777111111113007777 Ї7771717171761171717171717171111113000 | 77740 821771111111118300 ЇЇ 77711710177р7р7р1р1рс3000 | 19 2 щЩ 283117111111111800 77171117 5Б717171717171113000 | 6 2 С 287 111111111800 | ....4 17773000 | щЩщ( 9 11111800 Ї17111111211117111113000 17771116

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (1): Аз М МО ню В Й і ще во ще ш-хі |! Ж ва - ще жа Ї в ей Ше КК ; Формула (І) у якій п являє собою ціле число 1 або 2; Х являє собою М або СН; А" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою 5-10-ч-ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки, та де гетероарил незалежно незаміщений або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно вибрані з групи, що складається з (С.1-далкілу; (Сз-є)циклоалкілу; (Сч1- 4далкокси; (Сі-г)алкоксі-(С:і-2)алкілу; (Сі-2)алкілкарбонілу; гідроксі-(С:і-4)алкілу; галогену; (Сі- 2)фторалкілу; фенілу та гетероарилу, де гетероарил являє собою 5- або б-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки, та де гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений (С:-4)алкілом; та В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або (С:-2г)фторалкіл; або її сіль.

2. Сполука за п. 1, у якій п являє собою ціле число 1 або 2; Х являє собою М; В' являє собою 5-ч-ленну моноциклічну гетероарильну групу, яка містить 2 або З атоми азоту, яка незалежно моно- або дизаміщена, де замісники незалежно вибрані з групи, що складається з (С:.4)алкілу, (Сз-в)уциклоалкілу, (С:-2)алкоксі-(С:-2)алкілу, гідроксі-(С:-4)алкілу та (С:-2)фторалкілу; або 9-членне біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З атоми азоту, яке незаміщене або монозаміщене (С:-4)алкокси або галогеном; та В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або трифторметил; або її сіль.

3. Сполука за п. 1 або 2, у якій В' являє собою 5-членну моноциклічну гетероарильну групу, яка містить 2 або З атоми азоту, яка незалежно моно- або дизаміщена, де замісники незалежно вибрані з групи, що складається з (Сі-4)далкілу, (Сз-є)уциклоалкілу та (С:1-2)фторалкілу; або її сіль.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, у якій В2 являє собою трифторметил; або її сіль.

5. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули (Іта) СЕ: М- и ! Ге че он з і "п ви й й н-4 ; Формула (Ітд) у якій п являє собою ціле число 1 або 2; В являє собою водень, (Сі-4)алкіл, (Сз-)циклоалкіл, (Сі-)алкоксі-(Сі-)алкіл, (Сі- г)алкілкарбоніл, гідроксі-(С1-3алкіл, (С1-г)фторалкіл, феніл або гетероарил, де гетероарил являє собою 5- або б-членне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, азоту та сірки, та де гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений (С.-4)алкілом; В'В являє собою водень або (С.-4)алкіл; та В: являє собою (Сз-в)циклоалкіл, (С:-4)алкокси або (С:-2г)фторалкіл; або її сіль.

6. Сполука за п. 5, у якій В": являє собою (Сз.4)алкіл, (Сз-в)циклоалкіл, (С1-2)алкоксі-(С:-г)алкіл, гідроксі-(С:і-далкіл або (Сі- 2)фторалкіл; або її сіль.

7. Сполука за п. 5, у якій В'Я являє собою (С.-4)алкіл або (Сз-в)уциклоалкіл; Зб або її сіль.

8. Сполука за будь-яким з пп. 5-7, у якій В'Я являє собою водень; або її сіль.

9. Сполука за будь-яким з пп. 5-7, у якій В'Я являє собою метил; або її сіль.

10. Сполука за будь-яким з пп. 5-9, у якій В2 являє собою трифторметил; або її сіль.

11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається 3: 2-(3З-третбутилі1 2,4|гриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(3,5-диметилі/1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(3-циклопропілі1,2,4|)гриазол-1-іл)-1-((5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-б- іл|піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропілі1,2,4Ігтриазол-1-іл)етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил/і1,2,4)гриазол-1-іл)етанону; 1-(5)-4-(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2--рифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин- 1-іл)- 2-(З-ттрифторметилі1,2,4Ігтриазол-1-іл)етанону; 2-(3,5-диметилі/1,2,4АЗгриазол-1-іл)-1-5(5)-4-(4-(2-етоксипіримідин-5-іл)-2--трифторметилтіазол-5- іл|-2-гідроксиметилпіперазин-1-іл)етанону; 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин- 1-ілу-2-(3,5-диметил/і1,2,4|гриазол-1-іл)етанону; 1-(5)-4-(4-(2-циклопропілпіримідин-5-іл)-2-трифторметилтіазол-5-іл|-2-гідроксиметилпіперазин- 1-ілу.2-(З-трифторметилі1,2,4|гриазол-1-іл)етанону; Зо 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(б-трифторметилпіридин-3-іл)тіазол-5-іл|піперазин- 1-ілу-2-(3-ізопропілі1,2,4|Ітриазол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропілі1,2,4Ігтриазол-1-іл)етанону; 2-(3,5-диметилі1 2,4)|гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-ттрифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-бензоіїмідазол-1-іл-1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5- іл)утіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(5-фторіндол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5- іл)утіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(5-метоксіїндол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилі1,2,4Ігриазол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметилі1,2,4)гриазол-1-іл)етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-ІЗ-(5-метилі/1,2,4|оксадіазол-3-іл)-(1,2,4|гриазол-1-іл|етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(3-феніл/1,2,4)гриазол-1-іл)етанону; 2-(3-ацетилі1,2,4Ітриазол-1-іл)-1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-ІЗ-(1-гідроксіетил)-(1,2,4)триазол-1-іл|-1-(А)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2--трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-піридин-2-іл-(1,2,4А|гтриазол-1-іл)етанону; 2-(3-етил-5-метилі|1,2,4)гтриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону;

2-(5-етил-3-метилі|1,2,4)гтриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(А8)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-імідазо|4,5-б|піридин-3-ілетанону; 2-(3,5-диметилі1 2,4)гриазол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-трифторметил/і1,2,4)гриазол-1-іл)етанону; 2-(3-циклобутилі|1,2,А)гриазол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(З-третбутилі1 2,4|гриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(З-циклопропіл/1,2,4Ітриазол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(3-етилі/1,2,АІтриазол-1-іл)-1-(А8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(5-етилі1,2,АІтриазол-1-іл)-1-(А8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(3-ізопропілі1,2,4Ігтриазол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилі1,2,4Ігриазол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(5-метилі1,2,4Ігриазол-1-іл)етанону; 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метоксиметилі1,2,4|гриазол-1-іл)етанону та 2-(З-дифторметилі1,2,4Ігриазол-1-іл)-1-(Н)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; або її сіль. Зо 12. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(-2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)етанону; 2-(З-етилпіразол-1-іл)-1-(Н)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин- Б-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 2-(З-циклопропілпіразол-1-іл)-1-((8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; 1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5- іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)етанону; 2-(З-етилпіразол-1-іл)-1-((5)-2-гідроксиметил-4-(2--рифторметил-4-(2--рифторметилпіримідин-5- іл)утіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону та 2-(3-циклопропілпіразол-1-іл)-1-(5)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанону; або її сіль.

13. Сполука, що являє собою 1-(8)-2-гідроксиметил-4-(2-трифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)-2-(З-метилпіразол-1-іл)уетанон; або (її сіль.

14. Сполука, що являє собою 2-(3-етил/1,2,4|Ігриазол-1-іл)-1-(8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2- трифторметил-4-(2-трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)етанон; або її сіль.

15. Сполука, що являє собою 1-(в8)-2-(2-гідроксіетил)-4-(2--рифторметил-4-(2- трифторметилпіримідин-5-іл)тіазол-5-іл|піперазин-1-іл)-2-(3-метилі1,2,4)гриазол-1-іл)етанон; або її сіль.

16. Фармацевтична композиція, що містить як активний агент сполуку за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у попередженні або лікуванні захворювання, вибраного з групи, що складається з аутоіїмунних розладів, запальних захворювань, інфекційних захворювань, відторгнення трансплантата, фіброзу, нейродегенеративних розладів та злоякісного новоутворення.

19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для попередження або лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з аутоїмунних розладів, запальних захворювань, інфекційних захворювань, відторгнення трансплантата, фіброзу, нейродегенеративних розладів та злоякісного новоутворення.