JP5046950B2 - C−fmsキナーゼのインヒビター - Google Patents
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Description
して知られている。24種を超えるこのようなキナーゼが特定され、11のサブファミリーに分類された。細胞のタンパク質チロシンキナーゼのようにセリン/スレオニンタンパク質キナーゼは主として細胞内にある。
Aはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの1個で置換されていてもよく、
Wはピロリル(1H-ピロル-2-イルを包含する)、イミダゾリル(1H-イミダゾル-2-イルを包含する)、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン-2-イルを包含する)であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された1個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
R2はシクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、次の:クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されていてもよく(4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する)、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることを条件とし、
Xは
ZはCH 又は Nであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にsyn又はantiに配置されることができ、
Ra及びRbは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
Qaは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Qbは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しQaがC(O)である場合にはQbはC(O)でなくてもよく、そして更に但しEがNでありそしてQaが不在である場合にはQbは -NH- でなくてもよく、更に但し、R3がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでQbに対する結合点はNである)は、Qbは-NH- でなくてもよいことを条件とし、
R3は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2-ヒドロキシエチルアミノを包含する)、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1-ヒドロキシエト-2-イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2-アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する)、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2-アルキル-R4(-SO2CH3を包含する)、 -NH2又は、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5もしくは6員環、であり、そして5もしくは6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族(ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する)であってもよく、ここで5もしくは6員環中の芳香族の窒素はN-オキシド(ピリジルN-オキシドを包含する)として存在してもよく、そして5もしくは6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく(1メチルイミダゾリルを包含する)、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とし、
R4は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである]
の新規化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に
関する。
本発明は、式I:
Aはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、 -N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの1個で置換されていてもよく、
Wはピロリル(1H-ピロル-2-イルを包含する)、イミダゾリル(1H-イミダゾル-2-イルを包含する)、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン-2-イルを包含する)であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された1個の-Cl、-CN、 -NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
R2はシクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の:クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されていてもよく(4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する)、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることを条件とし、
Xは
ZはCH 又は Nであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
D5は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にsyn又はantiに配置されることができ、
Ra及びRbは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
Qaは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Qbは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しQaがC(O)である場合にはQbはC(O)でなくてもよく、そして更に但しEがNでありそしてQaが不在である場合にはQbは-NH-でなくてもよく、更に但しR3がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでQbに対する結合点はNである) には、Qbは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
R3は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2-ヒドロキシエチルアミノを包含する)、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1-ヒドロキシエト-2-イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2-アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4(-SO2CH3を包含する)、 -NH2又は、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5もしくは6員環、であり、そして5もしくは6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族(ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する)であってもよく、ここで5もしくは6員環中の芳香族の窒素はN-オキシドとして存在してもよく(ピリジルN-オキシドを包含する)、そして5もしくは6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく(1メチルイミダゾリルを包含する)、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とし、
R4は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである]
の新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に関する。
式中、
a)Aがフェニル又はピリジルであり、それらのいずれもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は4-アミノフェニルの1個で置換されていてもよく、
b)Aがフェニルであり、
c)Wがピロリル(1H-ピロル-2-イルを包含する)、イミダゾリル(1H-イミダゾル-2-イルを包含する)、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン-2-イルを包含する)であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された1個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は
-CF3 置換基を含有してもよく、
d)Wがフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、それらの
いずれも4又は5炭素において-CNで置換されていてもよく、
e)Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
f)Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
g)R2がシクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の:クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルのいずれかの1個又は2個で置換されていてもよく(4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する)、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることを条件とし、
h)R2がシクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)であり、それは1又は2個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよく(4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニルを包含する)、
i)R2が1又は2個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
j)R2がシクロヘキセニル、4,4-ジメチルシクロヘキセニル又は4-メチルシクロヘキセニルであり、
k)R2がシクロヘキセニルであり、
l)Xが
m)Xが
n)Xが
o)ZがCH又はNであり、
p)ZがCHであり、
q)D1及びD2がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
r)D1及びD2がそれぞれ水素であり、
s)D3及びD4がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
t)D3及びD4がそれぞれ水素であり、
u)D5が水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にsyn又はantiに配置されることができ、
v)Ra及びRbが独立して水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
w)EがN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
x)EがNであり、但し以下の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
y)Qaが不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
z)Qaが不在である、-CH2CH2-又は C(O)であり、
aa)Qaが不在であるか又は C(O)であり、
bb)Qaが C(O)であり、
cc)Qbが不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しQaがC(O)である場合にはQbはC(O)でなくてもよく、そして更に但し、EがNでありそしてQaが不在である場合にはQbは-NH-でなくてもよく、更に但し、R3がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでQbに対する結合点はNである)はQbは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
dd)Qbが不在である、-CH2CH2-又は C(O) であり、但しQaがC(O) である場合にはQbはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ee)Qbが不在であるか又は C(O)であり、但しQaがC(O)である場合はQbはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ff)R3が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2-ヒドロキシエチルアミノを包含する)、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1-ヒドロキシエト-2-イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2-アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する)、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4(-SO2CH3を包含する)、 -NH2又は少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5もしくは6員環、であり、そして5もしくは6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく(ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する)、ここ
で5もしくは6員環中の芳香族窒素はN-オキシドとして存在してもよく(ピリジルN-オキシドを包含する)、そして5もしくは6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく(1メチルイミダゾリルを包含する)、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とし、
gg)R3が水素、フェニル、2-ヒドロキシエチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル(メチル)アミノ、メチルアミノ、2-アミノイソプロピル、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-、-SO2CH3、-NH2、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド又は1メチルイミダゾリルであり、
hh)R3がアルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)又は-SO2-アルキル-R4(-SO2CH3を包含する)であり、
ii)R3がメチルアミノ、ジメチルアミノ又は -SO2CH3であり、
jj)R3がジメチルアミノであり、
kk)R4が水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルであり、そして
ll)R4が水素である、
の化合物及び、前記を包含するa)からll)のすべての組み合わせ物を包含する。
Aが、クロロ、フルオロ、メチル、-N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの1個で置換されていてもよいピリジルであり、
Wが1個の -CNを含有してもよいイミダゾリル(1H-イミダゾル-2-イルを包含する)であり、そして
R2がシクロアルキルであるものである。
Aが、クロロ、フルオロ又はメチルの1個で置換されていてもよいフェニルであり、
Xが
D3及びD4が水素であり、
EがN 又は SO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、そして
R3が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2,、-CN、-SO2CH3、 -NH2、モルホリニルであり;R3もまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とする、化合物である。
Aがフェニルであり、
Wが、それらのいずれも4又は5炭素において-CNで置換されていてもよいフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、
R2がシクロアルキル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立してクロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルからなる群から選択されるそれぞれの置換基の1個又は2個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されなければならないことを条件とする、
化合物である。
Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
R2が、それらのいずれもクロロ、フルオロあるいは1個又は2個のC(1-3)アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル又はシクロペンテニルであり、
EがN であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
ZがCHである、
化合物である。
Wがイミダゾリル(1H-イミダゾル-2-イルを包含する)、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン-2-イルを包含する)であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、そこでイミダゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された1個の-Cl又は -CNを含有してもよく、
R2がシクロアルキル(C(1-3)アルキル置換シクロアルキルを包含し、更にC(1-3)アルキル置換シクロペンテニル及びC(1-3)アルキル置換シクロヘキセニルを包含し、更に4-メチルシクロヘキセニルを包含する)、C(1-3)ジアルキル置換シクロアルキル(4,4-ジメチルシクロヘキセニルを包含する)、チオフェニル(C(1-3)アルキル置換チオフェニルを包含し、更に2-メチルチオフェニル及び3-メチルチオフェニルを包含する)、C(1-3)アルキル置換フェニル(メチルフェニルを包含する)、ジヒドロピラニル及び1,1-ジオキソ-テロラヒドロチオピラニルであり、
Xが
EがN 又は SO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であること(ここでEに対する結合点はNである)、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
R3が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2-ヒドロキシエチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1-ヒドロキシエト-2-イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2-アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される5もしくは6員環であり、ここで5もしくは6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく(1メチルイミダゾリルを包含する)、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とする、
化合物である。
Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
QaがC(O)であり、
R3が水素、ピペリジニル、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、モルホリニルである、
化合物である。
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ
-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)- 4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド又は
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ−エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-3H-イミダゾル-4-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、又は
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4] -トリアゾール-3-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリ
ジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R) -(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル}-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル) -1’,2’,3’,4’,5’,6’ -ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル] -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、及び
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
用語「アルキル」は別記されない限り、12個までの炭素原子、好ましくは6個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表し、そしてそれらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
II.治療的使用
式Iの化合物はc−fmsのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力なインヒビターを表し、これらのキナーゼの作用からもたらされる障害の予防及び処置に有用であるかも知れない。
ることができる。有効に処置することができるその他の疾患は、それらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大を包含する。全身性エリテマトーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫疾患もまた、本発明の化合物で処置することができる。
更に、本発明の化合物は1又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、従ってそれらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、化合物は例えば水(すなわち、水和物)又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用されるような用語「溶媒和物」は1又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体を意味する。この物理的結合体は種々の程度の、水素結合を包含するイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば1又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれる時に単離することができるであろう。用語「溶媒和物」は液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含することが意図される。適当な溶媒和物の限定しない例はエタノラート、メタノラート、等を包含する。
A. Suzuki,Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang,Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988))を参照されたい)により得ることができる。式1−1の化合物は市販されているか又は前記のパラジウム仲介クロスカップリング反応を使用して、出発物質1−0から式1−1の化合物を生成することができる。
ヒドから(すなわち環A上のホルミル基から)複素環を形成することである。ホルミル基は保護又は未保護形態で出発物質中に最初に存在するかあるいはVilsmeier-Haack反応(ホルミル化化学の総論については、G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987)を参照されたい)を包含する、文献中で知られた多数のホルミル化反応のいずれかから又はニトロ芳香族のパラ−ホルミル化により(A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett.,37:347-50 (1996))を参照されたい)生成することができる。
Inc., NY (1991)に従って取り外すことができ、次に更なる誘導化にかけることができる。Iの化合物の更なる誘導化の例はそれらに限定はされないが、以下を包含する:式Iの化合物が第一級又は第二級アミンを含有する時は、そのアミンをナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、還元によりアルキル化させることができ(Abdel-Magid J.Org. Chem. 61, pp.3849-3862, (1996)を参照されたい)、 酸塩化物又はカルボン酸及び前記のようなアミド結合形成試薬によりアミドを形成し、スルホニルクロリドによりスルホンアミドを形成し、イソシアネートにより尿素を形成し、前記のようなパラジウム触媒の存在下でアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物により(前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい)アリール及びヘテロアリールアミンを形成することができる。更に、式Iの化合物がアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物を含有する時は、これらの化合物はボロン酸(例えば前記のようなSuzuki 又は Stilleカップリング)あるいはアミン又はアルコール(Buchwald- 又は Hartwig-タイプのカップリング、前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい)との金属触媒反応にかけることができる。式Iの化合物がシアノ基を含有する時は、この基は酸性又は塩基性条件下でアミド又は酸に加水分解されることができる。塩基性アミンはN-オキシドに酸化され、そしてN-オキシドは反対に塩基性アミンに還元されることができる。式Iの化合物が非環式又は環式いずれかのスルフィドを含有する時はスルフィドは更に、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化されることができる。スルホキシドは1当量の(メタ−クロロ過安息香酸)MCPBAのような適当な酸化剤を使用する酸化によりあるいはNaIO4との処理(例えばJ. Regan, et al, J. Med. Chem., 46:
4676-86 (2003)を参照されたい)により得ることができ、そしてスルホンは2当量のMCPBAを使用して、又は4−メチルモルホリンN-オキシド及び触媒のオスミウムテトロキシドとの処理により(例えば国際公開出願第01/47919号パンフレットを参照されたい)得ることができる。
ネート(スキーム1に記載のような)と反応させて式II(ここでF = -NCONRaRb)の化合物を提供する反応;又は、スキーム1に概説のような金属触媒置換反応にかけて式I(F=-NR3)の化合物を提供する反応(S.L. Buchwald, et al, 同上; J. H. Hartwig,同上)を包含する。前記の例に対するRa及びRbは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。
は、NO2に対する還元(スキーム1に考察されたような)又はCOOHに対するCurtius再配置(総論についてはOrganicReactions, 3: 337 (1947)を参照されたい)のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる。L3及びL4はハロゲンである。(K= COOHはまた、簡単な塩基−又は酸−触媒加水分解によりK = COORから形成することができる)。
(8 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL)、生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると黄褐色の固体として主題化合物(1.26 g, 46 %) を与えた。1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 14.05 (brs, 1H), 7.74 (d, 1H, J
= 3.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz).
[実施例2]
[実施例3]
(1.40 g、 10.4 ミリモル)及びアセトン (5 mL) を充填したフラスコをRTで10時間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL) で希釈し、水 (20 mL) 及び生理食塩水 (20 mL) で洗浄
し、有機層をMgSO4上で乾燥した。 粗生成物を30 % EtOAc/ヘキサンを使用して 20-g SPE
カートリッジ (シリカ)から溶離すると無色の油として0.80 g (70 %) の主題化合物を与えた。質量分析(CI(CH4), m/z) C10H17N3OSiに対する予測値224.1 (M+H)、実測値 224.1.b) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
g、 3.1 ミリモル) (前段階で調製したような)の溶液( 10mL の CCl4 中) にNBS (0.61
g、 3.4 ミリモル) 及び AIBN (触媒量)を添加し、混合物を60 oCで4時間加熱した。反応物をEtOAc (30 mL) で希釈し、NaHCO3 (2 x 30 mL) 及び生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を30% EtOAc/ヘキサンを使用して20-g SPE カートリッジ (シリカ)から溶離すると0.73 g (77 %) の黄色の固体を与えた。 質量分析 (CI(CH4), m/z) C10H16BrN3OSiに対する予測値302.0/304.0 (M+H)、実測値
302.1/304.1.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
(ESI,m/z): C13H21N3O3Siに対する予測値296.1 (M+H)、実測値 296.1.
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) -1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル (0.4 g、 1.3 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液( 3 mL のエタノ−ル中)に6M KOH 溶液 (0.2 mL) を添加し、反応物を10分間撹拌し、次に濃縮すると黄色の固体として0.40 g(100 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s,1H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI-neg, m/z) C11H17N3O3Siの予測値266.1 (M-H)、 実測値 266.0.
[実施例4]
ェン-2-イル)-フェニル]-アミド
2-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン (949 mg、 4.31 ミリモル)を、希釈しない N-メチルピペラジン(8 mL)に 0 ℃で2回に分けて添加し、放置して室温に暖めた。反応物を60℃ に1時間加熱し、次にそれを50 mLの EtOAcで希釈し、H2O (50 mL)中に注入した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮すると黄色の固体として580 mg (45 %)の主題化合物を与えた: 質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0(M+H)、実測値 300.1.
b) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン
-40 ℃ における2-ブロモ-3-メチルチオフェン(337 mg、 1.9 ミリモル)の撹拌溶液( 8 mLの THF中) にn-BuLi(0.8 mL、 2.5 M/ヘキサン)を添加し、反応物を30分間放置撹拌した。この時点で2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(775μL、3.8 ミリモル)を添加し、反応物を放置して外界温度に暖め、撹拌を1時間継続した。次に反応物を0 ℃に冷却し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (100 mL)中に注入し、H2O (2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(20 % EtOAc-ヘキサン)により残渣を精製すると油として 224 mg (53 %)の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.36 (s, 12H), 2.5 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J =4.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
c) 1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(68 mg、 0.2 ミリモル、 実施例4、段階 (a)で調製されたような)、 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(61 mg、0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) 及び Pd(PPh3)4 (14 mg、6モルl%) を含有するフラスコに、トルエン(3 mL)、 エタノ−ル (3 mL) 及び 2Mの Na2CO3 (4mL)を充填した。 生成された混合物を80 ℃で2時間加熱し、次にEtOAc (25 mL)中に注入した。有機層を分離し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製すると、淡黄色の固体として40 mg (63 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C16H19N3O2Sに対する予測値318.1 (M+H)、実測値 318.2.
d) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド
1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン (60 mg、 0.18 ミリモル、前段階で調製されたような)をH2(1 気圧)下で40 mgの 5 % Pd-C (5
mL の MeOH 中)とともに2時間撹拌した。反応物をCeliteを通して濾過し、真空濃縮すると褐色の固体として40mg (72 %) の 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミンを与え、それを更に精製せずに即座に使用した。実施例9、段階(c)と同様な方法を使用して、DIEA(61μL、 0.34ミリモル)の存在下で、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミン(40 mg、0.13 ミリモル) を5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド (30 mg、 0.19 ミリモル、実施例 9、段階 (c)で調製されたような)と反応させると黄色の固体として18.9 mg (36 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400MHz): δ 2.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.24-3.27 (m, 4H), 6.92(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J =
5.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.19(d, 1H, J= 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.11(s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 質量分析
(ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
[実施例5]
実施例4、段階 (b)と同様な方法を使用して、 3-ブロモ-4-メチルチオフェン(571 mg、
3.2ミリモル)をn-BuLi (1.41mL、 2.5M/ヘキサン)で処理し、次に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン (775μL、3.8 ミリモル)と反応させると無色の油として189mg (26 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ1.32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz).
b) 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
実施例4、段階(c)と同様な方法を使用して、 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(162 mg、 0.54 ミリモル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン (145 mg、0.64 ミリモル) 及びPd(PPh3)4 (37 mg、 6 モル %) を反応させると黄色の固体として108 mg (71%)の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.57 (m,4H), 3.42-3.45
(m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.00 (m,1H), 7.09 (d, 1H,
J = 3.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
c) 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン
実施例4、段階(d)と同様な方法を使用して、 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン(100 mg、 0.32 ミリモル)をH2下で 80 mgの 5 % Pd-Cとともに撹拌すると暗色の油として82 mg (89 %) の主題化合物を与え、それを更に精製せずに即座に使用した。質量分析(ESI, m/z): C16H21N3Sに対する予測値 288.15(M+H)、実測値 288.1.
d) 5-シアノ−フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
実施例9、段階 (c)と同様な方法を使用して、 5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド(64mg、 0.41 ミリモル、実施例9、段階 (c)で調製されたような)をDIEA (0.10 mL、 0.59 ミリモル) の存在下で4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン(80 mg、 0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) と反応させると、黄色の固体として25.8 mg (24 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H),3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m,3H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz). 質量分析 (ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
[実施例6]
シ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (81 mg、 0.16 ミリモル、実施例14、段階 (b)で調製されたような)のスラリー(3 mL の CH2Cl2 中)にNEt3 (33 μL、 0.24 ミリモル)を添加した。次に溶液を2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-オン(31 mg、 0.24ミリモル)とともに処理し、反応物を3時間放置撹拌した。この時点でNaBH(OAc)3 (51 mg、 0.24 ミリモル)を一度に添加し、反応物を更に4時間放置撹拌した。反応物をH2O(10 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 25 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。シリカゲルの薄層クロマトグラフィー(10% MeOH-CHCl3) により精製するとオフホワイトの半固体として22 mg (28 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C28H35N5O3,に対する予測値 490.2(M+H)、実測値 490.6.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(22 mg、0.04 ミリモル、前段階で調製されたような)の溶液( 1 mL、 4:1 v/v の THF-H2O 中)にTFA(0.4 mL)を添加し、反応物を1時間放置撹拌した。真空下で溶媒除去すると琥珀色の発泡体として14 mg (60 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 1.78-1.90 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.29 (brs, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m,3H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz),8.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 質量分析 (ESI,
m/z): C25H31N5O3に対する予測値450.2(M+H)、実測値 450.2.
[実施例7]
4.73-4.77 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.00(s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz),9.48 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C28H34N6O3に対する予測値503.27 (M+H)、実測値 503.1.
[実施例8]
(2 x25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲル分取TLCにより精製すると白色の固体として10.4mg (6 %) の主題化合物を与
えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.49-1.93(m, 5H), 2.22-2.31 (m, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.74-2.76 (m,4H), 3.10-3.17 (m , 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.76-4.81 (m ,2H),5.81-5.82 (m, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H),7.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.51 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C29H36N6O3に対する予測値517.28 M+H)、実測値 517.3.
[実施例9]
mL)に溶解し、水 (3 x 100 mL) 及び生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空濃縮し、1-3 % MeOH- ジクロロメタンを使用して50-gのシリカ SPE カラム上クロマトグラフィーにかけると黄褐色がかった黄色の固体として1.06g (77 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0 (M+H, 79Br)、実測値 300.1.
b) 1-メチル-4-(2'-メチル-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン
水溶液に添加した。 混合物をAr下で 80℃ で 14時間撹拌しながら加熱した。冷却した (RT) 混合物を濃縮し、ジクロロメタン-ヘキサン (1:1)中1-5 % MeOHを使用して10-g のシリカSPEカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物の画分を80 mg の脱色炭素で処理し、濾過し、濃縮し、次に1-3 % EtOH-ジクロロメタンを使用して同様なカラム上で再度クロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂として265mg の主題化合物を与え(トリフェニルホスフィンとの混合物として1H-NMR により75 % の純度) 、それを更に精製せずに次の反応に使用した: 質量分析 (ESI, m/z): C11H21N3O3に対する予測値312.2 (M+H)、実測値 312.2.
c) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
THF中)を水素のバルーン下で1時間激しく撹拌した。混合物を濾過し (Celite)、ジクロロメタン(2 x 2 mL)で洗浄し、そして生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
μL (0.606 ミリモル) の塩化オキサリル、次に10 μL の無水 DMFで処理した。溶液を25分間撹拌し、20-25 ℃で急速に真空濃縮した。生成された5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリドを2-3分間、高真空下に置き、次に即座にAr下に置き、氷浴中で急速に0℃ に冷却し、そして前記で生成したアニリン溶液、次に141 μL (0.808 ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIEA) で処理した。RTで30分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を2-10% EtOH- ジクロロメタンを使用して 20-g シリカ SPE カラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂を与え(EtOAc-ヘキサンから結晶化した)、70.3mgの不純な主題化合物と一緒に黄色の固体として17.2 mg (13 %) の純粋な主題化合物
を与えた。不純な画分を50 mL の EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3-1MのK2CO3 (1:1, 2 x 20
mL) 水溶液 及び生理食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして濃縮すると、結晶状黄色の固体として43.4 mg (32 %)の更なる主題化合物を与えた(総収率 45 %)。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (br s, 1H),7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz),7.01 (dd, 1H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s,3H), and 2.15 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C21H24N4O3に対する予測値401.2 (M+H)、実測値 401.1.
[実施例10]
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
δ 8.04(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.434-7.48 (m, 1H), 7.37 (td, 1H, J =7.5, 1.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd,1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.24-3.27 (m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), and 2.36 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C23H21FN4O2に対する予測値405.2 (M+
H)、実測値 405.2.
[実施例11]
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル) -フェニル] -アミド
フェニル)-4-メチル-ピペラジン(前段階で調製したような) ( 5.0 mLの EtOH-水 (2:1)中)に 83.8 mg (1.50 ミリモル)の鉄粉及び160 mg (2.99 ミリモル)のNH4Cl を添加し、混合物をAr 下で 12 時間還流した。更なる83.8 mg (1.50 ミリモル) の鉄粉を添加し、混合物を1時間還流した。混合物をEtOAc(12 mL)中に注入し、濾過し (Celite)、EtOAc (2 x 4 mL)で洗浄し、真空濃縮し、そして無水THF (4.0 mL)に溶解した。生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
3.20-3.22 (m,4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) and 1.79-1.84 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4O2に対する予測値391.2 (M+H)、実測値 391.2.
[実施例12]
Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 9.4,2.6 Hz), 6.58 (m, 1H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J =5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]−アミド
5.08 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 6.88(dd, 1H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.88 (br s, 1H), 4.34 (m,2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m,
4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s,5H). LC-MS (ESI, m/z): C22H24N4O3に対する予測値393.1 (M+H)、実測値 393.2.
[実施例13]
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.35 g、1.2 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液(メタノール中)を10 % Pd/C 上で 20 psi下で 1時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると黄色の固体として0.35g (100 %)の主題化合物を与えた:質量分析(ESI, m/z): C16H24N2O2に対する予測値277.2
(M+H)、実測値 277.1.
c) 4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
e) 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.050g、0.14 ミリモル) (前段階で調製されたような)、 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.019 g、 0.14 ミリモル)(実施例 2で調製されたような)、EDCI (0.040 g、 0.21 ミリモル)、 HOBt (0.019 g、 0.14 ミリモル)、 DIEA (0.073 mL、 0.42 ミリモル)及びDCM (0.5 mL) を充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を10-g の固相抽出(SPE) カートリッジ(シリカ)上に充填し、生成された中間体を30% EtOAc/ヘキサンで溶離した。この化合物をRT で 1 時間 50 % TFA/DCM (2 mL)中で撹拌し、次に濃縮し、そして12分間にわたり0.1% TFA/H2O中 30-50 % CH3CN を使用して溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると主題化合物(0.052g、 77 %)を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (s,1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.54. (m, 2H),3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4Oに対する予測値 375.2(M+H)、実測値 375.1.
[実施例14]
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.5 g、 2.5 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液( 10 mL の DCM 及び 0.3 mLの EtOH 中)に 3 mL の TFAを添加し、溶液を25 oC で3 時間撹拌した。反応物を5 mL の EtOH で希釈し、次に濃縮した。残渣をメタノール及びエチルエーテルから結晶化すると白色の固体として0.85g (70 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.76 (m, 1H),3.54. (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m,6H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H25N5Oに対する予測値 376.2(M+H)、実測値 376.2.
[実施例15]
6.72 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.98. (m, 1H), 3.20 (m, 1H),2.70 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C25H28N4O2に対する予測値417.2 (M+H)、実測値 417.1.
[実施例16]
(br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H),7.05 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m,2H), 2.30 (m,
4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C24H27N5O2に対する予測値418.2 (M+H)、実測値 418.1.
[実施例17]
[実施例18]
7.72 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.12 (m, 1H),3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.92 (m, 5H). 質量分析(ESI, m/z): C21H23N5Oに対する予測値 362.2 (M+H)、実測値362.2.
[実施例19]
[実施例20]
11.60 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H),7.03 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.84 (m,1H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.32 (m,1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.72(m, 1H).
質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4Sに対する予測値496.2 (M+H)、実測値 496.2.
[実施例21]
(30 μL、 0.21 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(56mg、 0.25 ミリモル) 及び 0.8 mL の 1,2-ジクロロエタンを充填し、25 oC で10 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を20分間にわたり0.1% TFA/H2O中30-50 % CH3CNで溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、81 mg(78 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ14.25 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),7.98 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d,1H), 5.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.20(m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H30N6Oに対する予測値467.2 (M+H)、実測値 467.2.
[実施例22]
[実施例23]
[実施例24]
): C23H26N6Oに対する予測値419.2 (M+H)、実測値419.0.
[実施例25]
[実施例26]
1H), 3.94(m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H),2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H29N5O2に対する予測値420.2 (M+H)、実測値420.2.
[実施例27]
5.82 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H),2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI,m/z): C25H28N6Oに対する予測値 429.2 (M+H)、実測値 429.2.
[実施例28]
mg、 0.12 ミリモル)及び0.5 mL の DCM を充填し、25 oC で4 時間撹拌した。反応物を濃縮し、 主題化合物を12 分間にわたる0.1 %TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、42 mg(75 %) の白色の固体を与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.28 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.88 (d,1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.94
(s, 2H),3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H28N6O2 に対する予測値433.2(M+H)、実測値 433.2.
[実施例29]
mg、 0.06 ミリモル)、 HOBt (8.0 mg、 0.06 ミリモル)、 DIEA (36 μL、 0.20 ミリモル)及び0.2 mL のDMFを充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を2 mL の H2O で希釈し、主題化合物を9分間にわたり、0.1 % TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、22mg (70 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.82 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.20 (dd,1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06-1.60 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2.2 (M+H)、実測値495.2.
[実施例30]
1H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2(M+H)、実測値 495.2.
[実施例31]
[実施例32]
リジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (実施例14、段階(b)で調製したような)から調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H),8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.80 (m,1H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C28H31N7O2に対する予測値498.2 (M+H)、実測値 498.2.
[実施例33]
1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),4.06
(m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64(m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C27H29N7O2に対する予測値484.2 (M+H)、実測値484.2.
[実施例34]
{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(650mg、 1.05 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液( 10 mL の DCM 中)に0.3 mL の EtOH 及び 3.0 mL の TFAを添加し、反応を25℃で2 時間放置進行させた。反応物を10 mL の EtOH で希釈し、濃縮した。主題化合物を9 分間にわたり0.1 % TFA/H2O中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、600 mg (80 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H),7.24 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H),3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H),1.90-1.74 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H36N6O2に対する予測値489.2、実測値 489.2.
[実施例35]
J =5.7, 5.7 Hz), 2.58-2.64 (m, 2H). 質量分析 (ESI, m/z): C6H7F3O3S2に対する予測値249.0 (M+H)、実測値 249.3.
b) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
ミリモル)、 Pd(PPh3)4 (433 mg、 0.375 ミリモル)及び塩化リチウム(LiCl)(212 mg、 5.0 ミリモル) の混合物( 20 mL の 1,4-ジオキサン中)に2.0 M の Na2CO3水溶液(3.13
mL、 6.25 ミリモル)を添加した。生成された混合物を80 ℃ で 2 時間撹拌し、次にRTに冷却した。混合物を200 mL の EtOAcで処理後、H2O(2 x 30 mL)、生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/ヘキサン)にかけると淡褐色の油として470 mg (85 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.1Hz), 6.36 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C11H11NO2Sに対する予測値 222.1(M+H)、実測値 222.3.
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
100mL の EtOAcで処置後、10 % のNa2SO3 (2 x 15 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (20 mL)、 H2O (20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると白色の固体として518 mg (97 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.04 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H).
d) 4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
e) 2-ブロモ-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
C11H14BrNO2Sに対する予測値304.0 (M+H)、実測値 304.1.
f) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
1,4-dioxane中)に2.0 M の Na2CO3 水溶液(2.0 mL、 4.0 ミリモル) を添加した。生成された混合物を80 ℃ 、Ar 下で 8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 15 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると褐色の固体として130 mg (86 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.89 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J =2.3 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.08-3.17 (m,4H), 2.66 (dddd,
1H, J = 12.1, 12.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25(m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C17H23NO2Sに対する予測値306.1
(M+H)、実測値 306.1.
g) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/DCM) にかけると無色の油として161 mg (73 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H,J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66(t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.11-3.20 (m, 4H), 2.77 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.2,3.2 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.17
-2.33 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 4H), 0.97 (t, 2H,J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C28H38N4O4SSiに対する予測値555.2 (M+H)、実測値 555.3.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
DCM中)に0.20 mL の EtOH 、次に2 mL の TFAを添加した。生成された溶液をRTで3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(20-25 % EtOAc/DCM) にかけると、白色の固体として83mg (90 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ12.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.30 (dd,1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1H), 3.11-3.23 (m,4H), 2.80 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 2.8, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35(m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H24N4O3Sに対する予測値425.2 (M+H)、実測値 425.6.
[実施例36]
ジボロン(478mg、 2.11 ミリモル)、 Pd(dppf)Cl2 (147 mg、 0.20 ミリモル) 及び KOAc
(592 mg、6.03 ミリモル)の混合物( 8 mL の 1,4-ジオキサン中)を80 ℃ 、Ar下で8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。 50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(2 x 10 mL)、 生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(0-5 % EtOAc/DCM) にかけると、無色の油として351 mg (82 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.62 (m, 1H),
3.63 (s, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.68(t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C10H17BO2Sに対する予測値213.1 (M+H)、実測値 213.1.
b) 4-[4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、45mg、 0.12 ミリモル)、 カリウム4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(実施例3、段階(d)で調製したような、 44 mg、 0.144 ミリモル)及び PyBroP (67 mg、 0.144 ミリモル) の混合物( 2 mL の DMF中)にDIEA(42 μL、 0.24ミリモル)を添加した。生成された混合物をRT、Ar下で4 時間撹拌した。30 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 10 mL)、生理食塩水(10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。 減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(1-2 % EtOAc/DCM) にかけると、淡黄色の油として64 mg (85 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400
MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H,J =
8.5, 2.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.00 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.25(br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2), 3.42 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7Hz), 2.79 (m, 2H), 2.63 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (m,2H), 1.82(d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H).
d) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
J =12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C32H45N5O6SSiに対する予測値656.3 (M+H)、実測値656.7.
e) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.15 (td, 2H, J = 13.1, 2.6Hz), 3.01 (m, 2H), 2.94 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 3.5, 3.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J= 12.9 Hz), 1.91 (m, 2H, J = 13.3, 13.3, 13.3, 3.8 Hz). 質量分析(ESI,m/z): C21H23N5O3Sに対する予測値426.2 (M+H)、実測値 426.2.
[実施例37]
1:1 DCM/DMF中)に DIEA (60 μL、0.345 ミリモル)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次に無水酢酸 (11 μL、 0.121 ミリモル) を混合物に緩徐に添加し、生成された混合物をRT で0.5 時間撹拌した。40 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x10 mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー (1-4 % MeOH/DCM) により精製すると、白色の固体として50.9mg (95 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ13.0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz),7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1H, J = 4.3Hz), 4.84 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (brs, 2H), 3.3
1 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m,2H), 2.77 (dddd,
1H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 12.6,12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H25N5O4Sに対する予測値468.2 (M+H)、実測値 468.1.
[実施例38a]
mg、 1.30 ミリモル)の混合物( 15 mL のDCM 中) を0 ℃ に冷却し、DIEA (0.92 mL、5.2 ミリモル) を添加した。次に ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩(211 mg、 1.3 モル) を10分間にわたり分割添加した。反応混合物を0℃ で 30 分間撹拌し、RT に放置して暖め、2 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を生理食塩水及びDCM間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製すると (5 % MeOH: DCM) 白色の固体として432 mg (70 %) の主題化合物を得た。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.49 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.75 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.18 (d, 1H,J = 14.2 Hz), 3.12 (td, 1H, J = 13.3, 2.4 Hz), 2.73 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9,3.8, 3.8 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 13.3, 13.3, 2.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.18-2.32(m, 4H), 1.60-1.98 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C26H32N6O2に対する予測値461.3 (M+H)、実測値 461.2.
[実施例38b]
ミドを与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz),5.73-5.68 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H),2.81-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 6H),1.66-1.46 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O2に対する予測値447.2 (M+H)、実測値 447.3.
[実施例39]
18 mL の DCM 中)に1 mL の EtOH 、次に5 mLの TFA を 0 ℃で添加した。生成された溶液をRT で 0.5 時間撹拌し、20 mL の EtOH 、次に20 mL の n-PrOH 及び 5 mL のH2Oで処理し、次に混合物を減圧下濃縮すると、わずかに黄色の固体を与えた。化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (2-4% MeOH/DCM) にかけると白色の固体として 0.87 g (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H),8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03(d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55(d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H),1.99-2.15 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C28H39N5O2Siに対する予測値 506.3(M+H),、実測値 506.1.
b) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.94 (s, 2H),5.83 (m, 1H), 4.96 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.11
(d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.75 (ddd,2H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.44
(ddd, 2H, J = 5.0 Hz), 3.36 (t,1H, J = 4.6 Hz), 2.91 (ddd, 2H, J = 13.0, 2.2 Hz), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.2,12.2, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.75-1.91 (m,
6H), 1.67 (dddd, 2H, J =12.9, 12.9, 12.9, 4.0 Hz ), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C31H44N6O4Siに対する予測値 593.3(M+H)、実測値 593.1.
c) 4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
で 6 時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2-8 % MeOH/DCM) にかけると、白色の固体として68 mg (92 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H),
7.15(dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3
.61(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz),2.73 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H),1.62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O3に対する予測値463.2 (M+H)、実測値 463.2.
[実施例40]
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
た。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。溶媒の真空除去、次にシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー (1-3% MeOH/DCM) により白色の固体として54 mg (65 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1H), 3.21
(t, 1H, J = 6.5Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1H,J = 12.1, 12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J =
10.8 Hz),1.64-1.94 (m, 8H ). 質量分析 (ESI, m/z): C25H31N5O3Sに対する予測値482.2 (M+H)、実測値 482.2.
51 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.34-2.20 (m,4H), 1.94-1.72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C28H28N6O2に対する予測値481.2 (M+H)、実測値 481.3.
[実施例44]
mL、4.90 ミリモル)、 HOBt (0.26 g、 1.96ミリモル)及び EDCI (0.38 g、 1.96 ミリモル)で処理した。混合物を室温で10 分間撹拌し、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような、 0.80 g、1.63ミリモル)の懸濁物( 20 mL
のCH2Cl2 中)に添加した。溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(0.41 g, 47 %)を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J
= 8.4 Hz),7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.00 (s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s,2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s,9H). LC-MS
(ESI, m/z): C29H36N6O4に対する予測値533.3 (M+H)、実測値 532.9.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
c) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
g、 1.54 ミリモル)及び固形のグリオキサル (44.6 mg、 0.77 ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をMeOHに取り込み、固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。逆相HPLC (C-18 カラム) (30分間にわたり、0.1 % TFA を含む水中20 % から 60 % のアセトニトリル)により白色の固体として主題化合物(83 mg, 19 % 2段階分)を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.16-8.09 (m, 1H), 8.05-8.01
(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.24-3.91 (m,2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.28 (br s, 4H),1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.76-1.57 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C26H32N6O3 に対する予測値477.2(M+H)、実測値 477.2.
[実施例45]
アセトニトリル)により白色の固体として主題化合物 (19.5 mg, 47 %) を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H),7.19 (dd, 1H, J =
8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz),5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H),3.31-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H),2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C27H34N6O3 に対する予測値491.3(M+H)、実測値 491.2.
[実施例46]
ル (5.00 g、25.1 ミリモル) 溶液(15 mL のTHF 中)を滴下処理し、15 分間撹拌した。混合物を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンイミド(12.5 g、 35.1 ミリモル) 溶液( 40 mLの THF中)で処理した。混合物を室温に放置して暖め、2.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中5 % EtOAc ) により主題化合物 (2.45 g, 30 %)を無色の油として与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.97-5.89 (m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI,m/z): C11H16F3NO5S
に対する予測値332.1(M+H)、実測値 332.1.
b) 5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 1-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
e) 1-[4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
f) 5-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
g) 5-(5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
% EtOAc、次に100 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(399mg、98 %) を与えた。 LC-MS (ESI, m/z): C34H48N6O5Siに対する予測値649.4 (M+H)、実測値649.9.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
[実施例47]
[実施例48]
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
な)の溶液( 3 mL の DCM 及び 0.10 mLの EtOH中)に1.0 mL のTFAを添加し、混合物をRT に暖め、3 時間撹拌した。反応物を3 mL の n-PrOH で希釈し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、3-8% MeOH/DCM) により精製すると白色の固体として33.5 mg (99 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.3 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.57 (br s, 3H),8.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.98(d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.78 (m, 1H), 4.67 (br d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.88 (br d,1H, J = 13.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.55-2.85 (m,
4H), 2.23 (m, 4H), 1.72-2.01 (m,8H), 1.50 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H34N6O2に対する予測値475.3 (M+H)、実測値 475.1.
[実施例49]
mL の DMF中)を滴下した。生成された懸濁物を同温度で30 分間撹拌し、SEMCl (0.90 mL、 5.0 ミリモル)で処理した。生成された溶液をRTで 30 分間撹拌し、氷上に注入した。生成物をエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(530 mg、 41 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H19N3O3Siに対する予測値258.1 (M+H)、実測値258.2.
b) 4-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-{[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4-]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
及び PyBroP (69.9 mg、 0.150 ミリモル)の混合物 (2 mL の DCM中)をRT で 12 時間撹拌した。生成された混合物をDCM (5 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL) 及び水 (10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー(20-40 % EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(31.9 mg、 55 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C31H47N5O4Siに対する予測値481.2 (M-BOC+2H)、実測値481.2.
c) 4H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドビストリフルオロ酢酸塩
68 %)を得た。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.53 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4,2.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.83 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m,1H), 2.28 (m, 4H), 2.14(m, 2H), and 1.95-1.75
(m, 6H). 質量分析(ESI,m/z): C20H25N5Oに対する予測値 352.4 (M+H)、実測値 352.2.[実施例50]
(3 x 20 mL)で抽出し、エーテル層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ (10% EtOAc/ヘキサン)上クロマトグラフィーにかけると主題化合物 (227 mg、 58 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H18ClN3O3Siに対する予測値292.0 及び 294.0 (M+H)、実測値 291.5 及び 293.6.
b) 4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Hz),7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.84(br s, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.51-2.64(m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H),0.93-0.98 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
c) 5-クロロ-1H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
[実施例51]
イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
た。
c) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
e) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩及び5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 31 mg (0.048 ミリモル) の4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。
1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 4H),2.19 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (m, 6H). 質量分析, ESI,m/z): C24H29N5Oに対する予測値 404.2 (M+H)、実測値404.2.
[実施例52]
を得て、それを精製せずに次の段階に直接使用した。
0.24 ミリモル)の混合物に添加した。生成された混合物をRT で 6 時間撹拌した。水 (10 mL)を添加し、DCM 層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー (2 % MeOH/DCM) にかけると主題化合物(47 mg, 97 %)を得た。質量分析(ESI,m/z): C28H33N5O4に対する予測値 504.2(M+H)、実測値 503.9.
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 14.1 (br s, 1H), 9.85 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz),7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72
(br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m,1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H),
3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24(m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10 H). 質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4に対する予測値464.2(M+H)、実測値 464.1.
[実施例53]
b) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン
Pd/C (20.4mg) 上で 1時間水素化した。 溶液をCelite のパッドを通して濾過し、濃縮すると4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (38mg、92 %) を与え、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
にかけると、 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (33 mg、 74%)を与えた。質量分析(ESI, m/z): C18H26N2Oに対する予測値287.2 (M+H)、実測値, 286.8.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
[実施例54]
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Synthesis, 993,(1991))
及び 1.49 mL (2.981 ミリモル)の 2 MのNa2CO3水溶液で処理した。混合物を音波により脱気し、アルゴン下に置き、80.3mg (0.00700 ミリモル)の Pd(PPh3)4 で処理し、 80 oC
で 4 時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。生成された残渣を50-g シリカの Varian MegaBondElut カラム上で10-25 % EtOAc-ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として226 mg
(75 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C15H19N3O4 に対する予測値306.1(M+H)、実測値305.7
b) 5-アミノ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 5-アミノ-6-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 5-アミノ-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
e) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
の4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩 (実施例3、段階(b)で調製されたような)、272 mg (0.584 ミリモル)の
PyBroP 及び 203 μL (1.17 ミリモル)の DIEAで室温で3 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。50-g シリカのVarian MegaBond Elut カラム上で 50 % EtOAc-ヘキサンを使用する残渣のクロマトグラフィーにより白色の固体として215 mg(87 %) の主題化合物を与えた。 (ESI, m/z): C34H50N6O4Siに対する予測値635.4 (M+H)、実測値 635.3.
f) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
[実施例55]
(0.135 ミリモル)の 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロアセテート (実施例54、段階 (f)) で調製されたような)で室温で18 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたり0.1 % TFA/H2O中10-80 % CH3CNを使用するRP-HPLC (C18) により精製すると白色の固体として34.9 mg (53 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05(s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 15.2Hz), 3.82 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40(m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H),1.12 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H35N7O2に対する予測値490.3 (M+H)、実測値490.4.
[実施例56]
(実施例40、段階 (a)で調製されたような) 及び 70.5 μL(0.405 ミリモル)の DIEA で室温で6 時間処理した。混合物をCH2Cl2 で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたる0.1 % TFA/H2O 中20-60 % CH3CN を使用するRP-HPLC(C18)により精製すると、白色の固体として48 mg (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz),6.05-5.98 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1H),3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t,2H, J = 6.4 Hz), 1.11 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C26H34N6O3Sに対する予測値511.2 (M+H)、実測値 511.3.
[実施例57]
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
{2-[4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(40 mg、 0.050 ミリモル) の溶液( 2 mL の DCM 及び 20 μL の EtOH中)に1.5 mL の TFAを添加した。 溶液を25
oCで3 時間撹拌し、2 mL の EtOH で希釈し、真空濃縮した。エーテルによる残渣の摩砕により白色の固体として8.4 mg (29%) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD ; 400 MHz): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.55 -4.48 ( m, 1H), 3.30 (s,6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25
(m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m,6H), 1.64-1.61 (m, 2H). 質量分析(ESI,
m/z): C26H33N6O2に対する予測値461.2 (M+H)、実測値 461.3.
[実施例58]
ミリモル) を添加し、生成物を80 oC で 16 時間加熱した。反応物を100 mL のエーテル及び100mL の生理食塩水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30-60% エーテル-ヘキサン) により精製すると淡褐色の油として248 mg (74%)の主題化合物を与えた。LC-MS (ESI,m/z): C21H32N3O2 (M+H)に対する予測値 358.2、実測値358.1.
b) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
の溶液( 8 mLの DCM 中)にDIEA (291 μL、1.72 ミリモル) 及び PyBroP (512 mg、 1.10 ミリモル)を添加し、反応物を25 oC で 15 分間撹拌した。5-アミノ-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(233 mg、 0.65 ミリモル) (前段階で調製されたような) の溶液( 4 mLの DCM 中)を添加し、反応物を25 oCで1晩撹拌した。反応物をEtOAc (25 mL) で希釈し、 NaHCO3 (1 x 25 mL) 及び生理食塩水 (25 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 5% MeOH-CHCl3)により精製すると白色の固体として167mg (40%) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C32H46N6O4Siに対する予測値607.3 (M+H)、実測値 607.3.
c) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
の主題化合物を与えた。. LC-MS (ESI, m/z):C21H24N6Oに対する予測値 377.2 (M+H)、実測値377.2.
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (57mg、0.11 ミリモル) のスラリー( 5 mL の DCM 中)にDIEA (50.4 μL, 0.290 ミリモル)、次に30.5 mg (0.150 ミリモル)のメタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル(実施例40、段階 (a)で調製されたような) を添加した。反応物を1晩放置撹拌し、20 mL の DCMで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(1x 20 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。分取TLC (シリカゲル、40% EtOAc-ヘキサン)により精製すると白色の固体として22.3mg (40%) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1H),3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H),2.11-2.05 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 10H). 質量分析(ESI, m/z): C24H31N6O3Sに対する予測値483.2 (M+H)、実測値 483.3.
[実施例59]
カリウム塩
kg、11.5 モル) 及びピリジン(3.0 L、 3.0 モル)を充填した。反応フラスコを氷浴で8 ℃ に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (871 g,12.5 モル) を一部ずつ緩徐に添加して、内部温度を30 °C未満に維持した。反応物を外界温度に放置冷却し、外界温度で2時間撹拌した。生成された濃厚な黄色の溶液を加熱マントルにより80 ℃に加熱し、無水酢酸(2.04 L、 21.6 モル) を200 分間にわたり滴下して添加中温度を110℃ 未満に維持した。反応混合物を30分間 100 ℃に加熱し、その後それを外界温度に放置冷却し、次に氷浴中で更に冷却した。内部温度を30 °C未満に維持するような速度で25 重量 %の NaOH (5.5 L)の添加により、pH を8.0(pH メーター) に調整した。次に反応混合物を22-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル(6.0 L)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(2 x 4.0 L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、35°Cで減圧下濃縮、乾燥すると黄色の半固体として粗生成物を与えた。生成された半固体をトルエン (3.0L) 中に懸濁させ、1 時間撹拌し、その後濾過すると、淡黄色の固体を与え、それをトルエン(3.0 L)中に再懸濁させ、1 時間撹拌した。生成されたスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン(2 x 500 mL) で洗浄すると淡黄色の固体[870 g, 82%)として主題化合物を与えた。 1H 及び13C NMR スペクトルは指定された構造と一致した。
b) 1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル及び3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-カルボニトリル
c) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
溶液 (4.0 L) で洗浄した。有機物質を溶離剤として 2:1のヘプタン/酢酸エチル(6.0 L)
を使用して、シリカゲルのプラグ (8 x 15 cm、シリカゲル; 600 g) を通した。生成物含有画分 (TLC 分析に基づき)を合わせて、減圧下濃縮すると、結晶状淡の黄色の固体を与え、次にそれを濾過し、ヘプタン(500 mL) で洗浄すると結晶状の白色の固体として主題化合物を与えた[593g, 73%)。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致し、少量のレギオ異性体の証拠を示さなかった。
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
1.52 モル) を30分にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-40℃ 未満に維持した。 反応物を-43 ℃ で更に30 分間撹拌し、その後それを-78 ℃まで冷却した。エチルクロロホルメート (210 mL、 2.20 モル)を10 分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-60 ℃未満に維持した。反応物を-70 ℃で更に40 分間撹拌し、その時点でドライアイス/アセトン浴を外し、反応物を1.5時間にわたり外界温度に放置して暖めた。反応混合物を氷浴中で0 °C に冷却し、内部温度が10 ℃ 未満に維持されるような速度で飽和塩化アンモニウム溶液(1.8 L) の緩徐な添加によりクエンチした。 反応混合物を12-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル (4.0 L) で希釈し、層を分離した。有機層を生理食塩水(2 x 2.0 L) で洗浄し、35 °C で減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。粗油をジクロロメタン (300 mL) に溶解し、クロマトグラフィー(15x 22 cm、 1.5 kgのシリカゲル、 10:1 〜 4:1 のヘプタン/酢酸エチル) により精製すると黄色の油を与え、それをEtOAc (100mL)に溶解し、heptane (2.0 L) で希釈し、冷蔵庫内に5 時間保存した。生成されたスラリーを濾過すると結晶状白色の固体 (141g, 37%) として主題化合物を与えた。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致した。
e) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸カリウム塩
13C NMR 及び質量分析は指定の構造と一致した。. C11H16KN3O3Siに対する分析計算値: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76、実測値: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. カールフィッシャー:1.3% H2O.
式Iの選択された化合物により示されるc−fms阻害の強度を測定するために、自己リン酸化(autophosphorylation)、蛍光偏光競争免疫測定法(fluorescence polarizationcompetition immunoassay )を使用した。アッセイは黒色の96-ウェルのミクロプレート(LJL BioSystems)中で実施された。使用されたアッセイバッファーは100mM の4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン1-エタンスルホン酸 (HEPES)、 pH 7.5、 1 mM の1,4-ジチオ-DL-スレイトール(DTT)、0.01 % (v/v) のTween-20であった。化合物をアッセイの直前に4 %のジメチルスルホキシド (DMSO) を含有するアッセイバッファー中に希釈した。各ウェルに,5 μL の化合物を添加し、次にアッセイバッファー中33 nM のc-fms (Johnson &
Johnson PRD) 及び16.7 mM のMgCl2 (Sigma) を含有する3 μL のミックスを添加した。. アッセイバッファー中に 2 μLの 5 mMのATP (Sigma) を添加することによりキナーゼ反応を開始させた。アッセイ時の最終濃度は10 nM のc-fms、 1 mMの ATP、 5 mM のMgCl2、2 % のDMSOであった。各プレートにおいて対照反応が実施された: 正及び負の対照ウェルにおいて、アッセイバッファー (DMSO 中 4 %に調製)を化合物に置き換え; 更に、正の対照ウェルは1.2μL の 50 mMのエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) を添加された。
希釈バッファー、それぞれ (すべて PanVera, cat. # P2837から)の1:1:3 混合物を添加した。プレートをカバーし、室温で30 分間インキュベートし、蛍光偏光をAnalyst上で読み取った。装置の設定は以下であった: 485 nm 励起フィルター; 530 nm 発光フィルター; Z 高度: 壁の中央; G ファクター: 0.93。これらの条件下で、正及び負の対照の蛍光偏光値はそれぞれ約300及び 150であり、c−fms反応の100 %阻害及び 0 %阻害を規定するために使用された。報告されたIC50 値は3回の独立した測定値の平均である。
Claims (31)
- 式I
Aはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの1個で置換されていてもよく、
Wはピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はフラニルは前記任意の炭素原子以外の炭素原子に結合された1個の -Cl、-CN、 -NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
R2はシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の:クロロ、フルオロ及び C(1-3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることを条件とし、
Xは
ZはCH 又は Nであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
D5は水素又は -CH3であり、ここで該 -CH3 は相対的にsyn又はantiに配置されることができ、
Ra及びRbは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Eは N、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでEに対する結合点がNである、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
Qaは不在である、-CH2-、 -CH2CH2- 又は C(O) であり、
Qbは不在である、-NH-、-CH2-、 -CH2CH2- 又は C(O) であり、但しQaが C(O)である場合にはQbは C(O) でなくてもよく、そして更に但し、EがNでありそしてQaが不在である場合にはQbは -NH- でなくてもよく、更に但し、R3がアミノ基又は環状アミノ基である場合であって、ここでQbに対する結合点がNである場合には、Qbは -NH- でなくてもよいことを条件とし、
R3は水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2- アルキル-R4 、-NH2 又は、少なくとも1個のヘテロ原子 N を含有し、そしてS、SO2、N 及び O から選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5もしくは6員環であり、そして5もしくは6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで5もしくは6員環中の芳香族窒素は N-オキシドとして存在してもよく、そして5もしくは6員環はメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時にはR3は不在ではないことを条件とし、
R4は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである]
で表される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。 - Wが1個の -CNで置換されている、請求項1記載の化合物。
- Aが、クロロ、フルオロ、メチル、-N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、 -O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの1つで置換されていてもよいピリジルであり、
Wが1個の -CN を含有していてもよいイミダゾリルであり、そして
R2がシクロアルキルである、
請求項1記載の化合物。 - Wがイミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、かつ、イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル又はフラニルは前記任意の炭素原子以外の炭素原子に結合された1個の -Cl 又は -CN を含有してもよく、
R2がシクロアルキル、チオフェニル、C(1-3)アルキル置換フェニル、ジヒドロピラニル及び 1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルであり、
Xが
Eが N 又は SO2 であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでEに対する結合点がNである、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
R3が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2CH3、-NH2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される5もしくは6員環であり、ここで5もしくは6員環はメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないことを条件とする、
請求項1記載の化合物。 - Aが、クロロ、フルオロ又はメチルの1つで置換されていてもよいフェニルであり、
Xが
D3及びD4が水素であり、
Eが N 又は SO2 であり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでEに対する結合点がNである、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
R3が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、-CONH2、 -CN、 -SO2CH3、 -NH2、モルホリニルであり、R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時にはR3は不在ではないことを条件とする、
請求項1記載の化合物。 - Aがフェニルであり、
Wがフラン-2-イル、 1H-ピロール-2-イル又は 1H-イミダゾール-2-イルであり、それらのいずれも4又は5炭素において -CN で置換されていてもよく、
R2がシクロアルキル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルからなる群から選択される置換基それぞれの1個又は2個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されなければならないことを条件とする、
請求項5記載の化合物。 - Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロール-2-イルであり、
R2がシクロヘキセニル又はシクロペンテニルであり、どちらもクロロ、フルオロ又は1個もしくは2個の C(1-3)アルキル基で置換されていてもよく、
EがNであり、但し次の3条件:Qaが不在であり、Qbが不在であり、そしてR3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでEに対する結合点がNである、が同時に満たされる場合にはEはNでなくてもよいことを条件とし、
Zが CH である、
請求項6記載の化合物。 - Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
Qaが CO であり、
R3が水素、ピペリジニル、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジニル、ピリジニル N-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2CH3、-NH2、モルホリニルである、
請求項7記載の化合物。 - 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
(4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)- 4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-3H-イミダゾール-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル]-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-メタンスルホニル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-[2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル]-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-モルホリン-4-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4] -トリアゾール-3-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R) -(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル]-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル) -1’,2’,3’,4’,5’,6’ -ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル] -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド及び
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項5記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド及び
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - (4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド及び
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項7記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(ピリジン−3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-[4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-3H-イミダゾール-4-イルアセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル]-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項8記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-[2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル]-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミドである化合物またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミドである化合物またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミドである化合物またはその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド ビストリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩及び
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 請求項1記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体及び0.5mg〜10gの、少なくとも1種の請求項1記載の化合物を含んでなる製薬学的投与剤形物。
- 非経口又は経口投与用に適合された請求項20記載の剤形物。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分とするタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤。
- タンパク質チロシンキナーゼがc−fmsである、請求項22記載の阻害剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における炎症の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における癌の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における心血管疾患の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性大腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、喘息、膵炎、HIV感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、加齢関連黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂病又はアルツハイマー痴呆を包含する、炎症性要素(component)を伴う疾患の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における腫瘍転移又は変形性関節症により惹起される骨格の疼痛あるいは内臓性、炎症性及び神経性疼痛を包含する疼痛の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる骨粗鬆症、ページェット病並びに関節炎、人工器官不全、骨溶解性肉腫、骨髄腫及び腫瘍の骨への転移を包含する、骨の再吸収が病的状態を媒介するその他の疾患の処置用製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる卵巣癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌(non−small lung carcinoma)からの転移を処置し、それを予防するための製薬学的製剤。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる全身性エリテマドーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫性疾患の処置用製薬学的製剤。
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