JP2009534418A - C−kitキナーゼ阻害法 - Google Patents
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Abstract
Description
Int J Biochem Cell Biol.1999 Oct;31(10):1037−51 Leuk Res.2004 May;28 Suppl 1:S11−20 Curr Hematol Rep.2005 Jan;4(1):51−8 Heinrich,Michael C.et al.総論記事:KIT チロシンキナーゼ活性の阻害:KIT−陽性悪性腫瘍の処置に対する新規分子のアプローチ。Jouranl of Clinical Oncology,Vol 20,No 6(March 15),2002:pp 1692−1703.
本発明は、細胞又は被験体におけるC−KITのキナーゼ活性を低下又は阻害する方法並びに、細胞増殖障害及び/又はC−KIT関連障害を被験体において予防又は処置するためのこれらの方法の使用を提供する。
用語「含んでなる」、「包含する」及び「含有する」は本明細書ではそれらの開放された、限定しない意味で使用される。
本明細書で使用される以下の略語は以下の意味をもつことが意図される(更なる略語は明細書中で必要な場合に提供される):
ATP アデノシン三リン酸塩
Boc又はBOC tert−ブトキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド塩酸
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
FP 蛍光偏光
HOBT又はHOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
LC/MS(ESI) 液体クロマトグラフィー/質量スペクトル(エレクトロス
プレイ)
MeOH メチルアルコール
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
用語「アルキル」は、別記されない限り、12個までの炭素原子、好ましくは6個までの炭素原子の直線状及び分枝鎖双方の基を表し、そして限定せずに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
本発明は式Iの化合物(本明細書において「本発明の化合物」と呼ばれる):
Aは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Wは、ピロリル(1H−ピロル−2−イルを包含する)、イミダゾリル(1H−イミダゾル−2−イルを包含する)、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン−2−イルを包含する)であり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはいずれかの他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよく、
R2は、シクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキル(4,4−ジメチルシクロヘキセニル、4−メチルシクロヘキセニル、2−メチルチオフェニル、3−メチルチオフェニルを包含する)それぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されることとし、
Xは
ZはCH又はNであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbは、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、S、O、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaは、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbは、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2−ヒドロキシエチルアミノを包含する)、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1−ヒドロキシエト−2−イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2−アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3−ジヒドロキシイソプロピル、1,2−ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1−ヒドロキシエト−2−イルを包含する)、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4(−SO2CH3を包含する)、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環、であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族(ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する)であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシド(ピリジルN−オキシドを包含する)として存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく(1メチルイミダゾリルを包含する);R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととし、
R4は水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。
本発明の態様は、次の式Iの化合物:式中、
a) Aが、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである、
b) Aがフェニルである、
c) Wが、ピロリル(1H−ピロル−2−イルを包含する)、イミダゾリル(1H−イミダゾル−2−イルを包含する)、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル(フラン−2−イルを包含する)であり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはいずれの他の炭素にでも結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよい、
d) Wがフラン−2−イル、1H−ピロル−2−イル又は1H−イミダゾル−2−イルであり、それらのいずれも4又は5炭素において−CNと置換されてもよい、
e) Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリル又は5−シアノ−1H−ピロル−2−イルである、
f) Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルである、
g) R2がシクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキル(4,4−ジメチルシクロヘキセニル、4−メチルシクロヘキセニル、2−メチルチオフェニル、3−メチルチオフェニルを包含する)それぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されることとする、
h) R2が、1個又は2個のC(1−3)アルキル(4,4−ジメチルシクロヘキセニル、4−メチルシクロヘキセニルを包含する)で置換されてもよい、シクロアルキル(シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する)である、
i) R2が1個又は2個のC(1−3)アルキルで置換されてもよいシクロヘキセニルである、
j) R2がシクロヘキセニル、4,4−ジメチルシクロヘキセニル又は4−メチルシクロヘキセニルである、
k) R2がシクロヘキセニルである、
l) Xが
m) Xが
n) Xが
o) ZがCH又はNである、
p) ZがCHである、
q) D1及びD2がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成する、
r) D1及びD2がそれぞれ水素である、
s) D3及びD4がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成する、
t) D3及びD4がそれぞれ水素である、
u) D5が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
v) Ra及びRbが、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
w) EがN、S、O、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はEはNであることはできないこととする、
x) EがNであり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はEはNであることはできないこととする、
y) Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)である、
z) Qaが、不在である、−CH2CH2−又はC(O)である、
aa) Qaが、不在であるか又はC(O)である、
bb) QaがC(O)である、
cc) Qbが、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
dd) Qbが、不在である、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできないこととする、
ee) Qbが、不在であるか又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできないこととする、
ff) R3が、水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ(2−ヒドロキシエチルアミノを包含する)、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、ヒドロキシアルキル(アルキル)アミノ(1−ヒドロキシエト−2−イル(メチル)アミノを包含する)、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、アミノアルキル(2−アミノイソプロピルを包含する)、ジヒドロキシアルキル(1,3−ジヒドロキシイソプロピル、1,2−ジヒドロキシエチルを包含する)、アルコキシ(メトキシを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)、ヒドロキシアルキル(1−ヒドロキシエト−2−イルを包含する)、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4(−SO2CH3を包含する)、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環、であり、そして該5又は6員環が飽和、一部不飽和又は芳香族(ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する)であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシド(ピリジルN−オキシドを包含する)として存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシ(1メチルイミダゾリルを包含する)で置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
gg) R3が、水素、フェニル、2−ヒドロキシエチルアミノ、1−ヒドロキシエト−2−イル(メチル)アミノ、メチルアミノ、2−アミノイソプロピル、1,3−ジヒドロキシイソプロピル、1,2−ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、1−ヒドロキシルエト−2−イル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−、−SO2CH3、−NH2、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルN−オキシド又は1メチルイミダゾリルである、
hh) R3が、アルキルアミノ(メチルアミノを包含する)、ジアルキルアミノ(ジメチルアミノを包含する)又は−SO2−アルキル−R4(−SO2CH3を包含する)である、
ii) R3が、メチルアミノ、ジメチルアミノ又は−SO2CH3である、
jj) R3がジメチルアミノである、
kk) R4が、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、並びに
ll) R4が水素である、並びに
本明細書の以上に包含されるa)〜ll)のすべての組み合わせ物、を包含する。
Aが、それらのいずれもクロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されてもよい、フェニル又はピリジルであり、
Wがピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはあらゆる他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有することができ、
R2がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Aに結合されることとする、
Xが
ZがCH又はNであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EがN、S、O、SO又はSO2であり、但し、以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はEはNであることはできないこととする、
Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbが、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2、あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4が水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
Aがフェニル又はピリジルであり、
Wがピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合することができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはあらゆる他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有することができ、
R2がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Aに結合されることとする、
Xが
ZがCH又はNであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EがN、S、O、SO又はSO2である、但し、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbが、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2、あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4が、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
Aがフェニル又はピリジルであり、
Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルであり、
R2がシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのどれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素―炭素結合を介して環Aに結合されることとする、
Xが
ZがCH又はNであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EがN、S、O、SO又はSO2である、但し、以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合はEはNであることはできないこととする、
Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbが、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2、あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4が水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
Aがフェニル又はピリジルであり、
Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルであり、
R2が、1個又は2個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Xが
ZがCH又はNであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4がそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5が水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbが独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EがN、S、O、SO又はSO2である、但し、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbが、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3は、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3が、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2、あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4が水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである、
ものである。
Aがフェニル又はピリジルであり、
Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルであり、
R2が1個又は2個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Xが
ZがCHであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であり、
D3及びD4がそれぞれ水素であり、
D5が、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
EがNであり、
Qaが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3が水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−CH3、−NH2、ピリジル、ピリジル−N−オキシド又はモルホリニルである、ものである。
Aがフェニル又はピリジルであり、
Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルであり、
R2が、1個又は2個のメチル基で置換されてもよいシクロヘキセニルであり、
Xが
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−アミド及び
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩を包含する。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニル]−アミド、
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド、
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−4−ピペリジン−4−イル−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニル]−アミド、
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2’−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−イル]−アミド及び
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−イル]−アミド並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩を包含する。
(4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−カルバモイルメチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4−メチル−シクロヘキス−1−エニル)−4−ピペリジン−4−イル−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4−メチル−シクロヘキス−1−エニル)−4−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(2−シアノ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロペント−1−エニル−4−[1−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロペント−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド、
4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−フェニル]−アミド及び
4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド、並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(1−オキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(3−モルホリン−4−イル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−3H−イミダゾル−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−{1−[2−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メタンスルホニル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド及び
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド並びに
それらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1−{2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−アセチル}−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(3−アミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド ビストリフルオロ酢酸塩、
5−クロロ−4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩、
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(トランス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩、
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(R)−(+)−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1−メトキシ−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩、
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩及び
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[6−シクロヘキス−1−エニル−1’−(2−メタンスルホニル−エチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド、
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド、
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[1’−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩及び
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’−(2−メタンスルホニル−エチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容されうる塩である。
前記のように、本発明の化合物はまた、製薬学的に許容されうる塩の形態で存在することができる。
本発明はまた、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは概括的に、活性な化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、本発明の化合物又は、特に開示された与えられた化合物ではないにも拘わらず、本発明の範囲内に明らかに包含されると考えられるそれらのプロドラッグによる、本明細書に記載の症状、障害又は疾患を処置、緩和又は予防するための手段を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
当業者は、本発明の幾つかの化合物が、それらの構造に1個以上の非対称炭素原子を有することを認めるであろう。本発明はその範囲内に、本発明の化合物の単一のエナンチオマー形態、ラセミ混合物及びエナンチオマー過剰が存在するエナンチオマーの混合物を包含することが意図される。
更に、本発明の化合物は1種又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、そしてそれらは、本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、化合物は例えば水と(すなわち、水和物)又は通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができる。本明細書で使用される用語「溶媒和」は1種又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合物を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する様々な程度のイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、1種又は複数の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に取り込まれる時に、単離が可能であろう。用語「溶媒和」は溶液相及び単離可能な溶媒の双方を包含することが意図される。適切な溶媒和物の限定しない例はエタノラート、メタノラート、等を包含する。
本発明の化合物は、3価窒素をそのN−オキシド形態に転化させる当該技術分野で知られた方法に従って、対応するN−オキシド形態に転化させることができる。該N−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばtブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、水素化炭化水素、例えばジクロロメタン及びこのような溶媒の混合物である。
本発明の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は本出願書に明白には記述されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明の化合物の調製のいずれかの工程中に、関与するいずれかの分子上の、感受性又は反応性基を保護することが必要そして/又は望ましいかも知れない。これはProtecting Groups,P.Kocienski,Thieme Medical Publishers,2000及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.Wiley Interscience,1999.に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して、都合のよいその後の段階で外すことができる。
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸
4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートカリウム塩
b) 2−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
c) 4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル
d) 4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキシレートカリウム塩
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−アミド
2−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼン(949mg,4.31ミリモル)を2回に分けて非希釈N−メチルピペラジン(8mL)に0℃で添加し、放置して室温に暖めた。反応物を60℃で1h加熱し、次に50mLのEtOAcで希釈し、H2O(50mL)中に注入した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮すると、580mg(45%)の主題化合物を黄色の固体として与えた。:質量スペクトル(ESI,m/z):C11H14BrN3O2に対する計算値300.0(M+H),実施例300.1.
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−フェニル]−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(81mg,0.16ミリモル、実施例14、工程(b)で調製)のスラーリ(3mLのCH2Cl2中)に、NEt3(33μL,0.24ミリモル)を添加した。次に溶液を2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−オン(31mg,0.24ミリモル)とともに処理し、反応物を3h撹拌した。この時点でNaBH(OAc)3(51mg,0.24ミリモル)を一度に添加し、反応物を更に4h撹拌した。反応物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2 x 25mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(10% MeOH−CHCl3)により精製すると、22mg(28%)の主題化合物をオフホワイトの半固体として与えた。質量スペクトル(ESI,m/z):C28H35N5O3に対する計算値 490.2(M+H),実測値490.6.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド(22mg,0.04ミリモル、前工程で調製)の溶液(1mLの4:1 v/vのTHF−H2O中)に、TFA(0.4mL)を添加し、反応物を1h撹拌した。真空下で溶媒を除去すると、14mg(60%)の主題化合物を琥珀色の発泡体として与えた。1H−NMR(CD3OD,400MHz):δ 1.78−1.90(m,4H),2.03−2.16(m,3H),2.29(br s,4H),2.88−2.96(m,1H),3.37−3.40(m,1H),3.46−3.53(m,2H),3.74−3.78(m,3H),5.83(s,1H),7.13(d,1H,J=2.0Hz),7.22(dd,1H,J=2.0,8.4Hz),8.03(s,1H),8.17(d,1H,J=8.4Hz);質量スペクトル(ESI,m/z):C25H31N5O3に対する計算値 450.2(M+H),実測値450.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−モルホリン−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(3−モルホリン−4−イル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2’−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−イル]−アミド
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2’−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−イル]−アミド
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミド
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル−アミド
b) 5−シアノ−フラン−2−カルボン酸[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル−アミド
4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
c) 4−(4−アミノ−3−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
e) 4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに、4−(4−アミノ−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.050g,0.14ミリモル)(前工程で調製)、4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.019g,0.14ミリモル)(実施例2で調製)、EDCI(0.040g,0.21ミリモル)、HOBt(0.019g,0.14ミリモル)、DIEA(0.073mL,0.42ミリモル)及びDCM(0.5mL)を入れ、25℃で10h撹拌した。反応物を10−gの固相抽出(SPE)カートリッジ(シリカ)上に直接充填し、生成された中間体を30% EtOAc/ヘキサンで溶出した。この化合物を50% TFA/DCM(2mL)中、RTで1h撹拌し、次に濃縮し、12minにわたり、0.1% TFA/H2O中30−50% CH3CNで溶出するRP−HPLC(C18)により精製すると主題化合物(0.052g,77%)を与えた。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.59(s,1H),7.50(d,1H),7.22(d,1H),7.16(m,2H),5.74(m,1H),3.54.(m,2H),3.16(m,2H),2.94(m,1H),2.29(m,2H),2.15(m,4H),1.92(m,2H),1.72(m,4H).質量スペクトル(ESI,m/z):C23H26N4Oに対する計算値375.2(M+H),実測値375.1.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
b) 4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g,2.5ミリモル)(前工程で調製)の溶液(10mLのDCM及び0.3mLのEtOH中)に、3mLのTFAを添加し、溶液を25℃で3h撹拌した。反応物を5mLのEtOHで希釈し、次に濃縮した。残渣をメタノール及びエチルエーテルから結晶化すると0.85g(70%)の主題化合物を白色固体として与えた。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(d,1H),8.04(s,1H),7.22(dd,1H),7.12(d,1H),5.76(m,1H),3.54.(m,2H),3.16(m,2H),2.92(m,1H),2.30(m,4H),2.10(m,2H),1.75(m,6H).質量スペクトル(ESI,m/z):C22H25N5Oに対する計算値376.2(M+H),実測値376.2.
4−シアノ−1H−ピロール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4−メチル−シクロヘキス−1−エニル)−4−ピペリジン−4−イル−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロペント−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
実施例1に記載の中間体の合成に対する代りの方法を以下に述べる。
5−シアノ−フラン−2−カルボン酸
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メタンスルホニル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(4−メチル−シクロヘキス−1−エニル)−4−(1−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロペント−1−エニル−4−[1−(1−メチル−1H−イミダゾル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(2−シアノ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−カルバモイルメチル−ピペリジン−4−イル)−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−2−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−3−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ピリジン−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−{1−[2−(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)−アセチル)−ピペリジン−4−イル}−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−1H−イミダゾル−4−イル−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド(650mg,1.05ミリモル)(前工程で調製)の溶液(10mLのDCM中)に、0.3mLのEtOH及び3.0mLのTFAを添加し、反応物を25℃で2h進行させた。反応物を10mLのEtOHで希釈し、濃縮した。主題化合物を、9minにわたり0.1% TFA/H2O中30−50% CH3CNで溶出するRP−HPLC(C18)により精製すると、600mg(80%)の白色固体を与えた。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.18(d,1H),8.04(s,1H),7.24(dd,1H),7.14(d,1H),5.84(m,1H),3.84(m,4H),3.76(m,2H),3.50(m,2H),3.30−3.10(m,4H),2.92(m,5H),2.30(m,4H),2.20−2.00(m,4H),1.90−1.74(m,4H). 質量スペクトル(ESI,m/z):C28H36N6O2に対する計算値489.2,実測値489.2.
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−4−イル)−4−ピペリジン−4−イル−フェニル]−アミド
b) 4−(4−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン
c) 4−(4−ニトロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド
d) 4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニルアミン
e) 2−ブロモ−4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニルアミン
f) 2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニルアミン
g) 4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニル]−アミド
h) 4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニル]−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−(1,1−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−4−ピペリジン−4−イル−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−(1,1−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−フェニル]−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メチルアミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
以下の化合物は記載の実施例に従って調製された:
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−{1−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチル]−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
b) 4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(2−アミノ−アセチル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
c) 4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−{1−[2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−{1−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ−アセチル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−(1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
(4−{4−[(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−ピペリジン−1−イル)−酢酸 トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(3−アミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
b) 4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(3−アミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
b) 4−(3−シクロヘキス−1−エニル−4−{[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−[1,2,4−]トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
c) 4H−[1,2,4−]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
5−クロロ−4H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
b) 4−(4−{[5−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−[1,2,4]−トリアゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
c) 5−クロロ−1H−[1,2,4−]−トリアゾール−3−カルボン酸(2−シクロヘキス−1−エニル−4−ピペリジン−4−イル−フェニル)−アミド トリフルオロ酢酸塩
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩及び
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(トランス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
4−(4−アミノ−フェニル)−2,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(以前に調製、380mg,1.25ミリモル)の溶液(10mLのMeOH中)を20psi下で10% Pd/C(190mg)上で1h水素化した。溶液をCeliteのパッドを通して濾過し、濃縮すると、主題化合物(360mg,94%)を与えた。質量スペクトル(ESI,m/z):C18H28N2O2に対する計算値305.2(M+H),実測値305.6.
次に主題化合物をシクロヘキサン−1−エニルボロン酸(157mg,1.25ミリモル)及び4−(4−アミノ−3−ブロモ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(以前に調製、382mg,1.00ミリモル)を使用して実施例12,工程(d)のSuzukiカップリング法に従って調製し、シリカ上クロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)にかけると、254mg(66%)を与えた。質量スペクトル(ESI,m/z):C24H36N2O2に対する計算値384.2(M+H),実測値385.1.
d) 4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;及び
4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−トランス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
10%の4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−トランス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg)で汚染された、4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル。質量スペクトル(ESI,m/z):C35H51N5O4Siに対する計算値634.3(M+H),実測値634.1.
e) 5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩及び
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[2−シクロヘキス−1−エニル−4−(トランス−2,6−ジメチル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−アミド ビストリフルオロ酢酸塩
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(R)−(+)−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
b) 5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−[1−(R)−(+)−(2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−アミド
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{2−シクロヘキス−1−エニル−4−(1−メトキシ−ピペリジン−4−イル)−フェニル−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン[6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
d) 5−アミノ−6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,4’]ビピリジニル−1’−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[1’−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[6−(4,4−ジメチル−シクロヘキス−1−エニル)−1’−(2−メタンスルホニル−エチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド トリフルオロ酢酸塩
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸{4−[1−(2−アミノ−2−メチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−2−シクロヘキス−1−エニル−フェニル}−アミド トリフルオロ酢酸塩
{2−[4−(4−{[4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボニル]−アミノ}−3−シクロヘキス−1−エニル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40mg,0.050ミリモル)の溶液(2mLのDCM及び20μLのEtOH中)に1.5mLのTFAを添加した。溶液を25℃で3h撹拌し、2mLのEtOHで希釈し、真空濃縮した。エーテルによる残渣の摩砕により、8.4mg(29%)の主題化合物を白色固体として与えた。1H−NMR(CD3OD;400MHz):δ 8.10(d,1H,J=8.4Hz),8.00(s,1H),7.16(d,1H,J=8.4Hz),7.07(s,1H),5.79(s,1H),4.55−4.48(m,1H),3.30(s,6H),2.89−2.87(m,2H),2.40−2.25(m,4H),1.96−1.93(m,2H),1.86−1.83(m,6H),1.64−1.61(m,2H).質量スペクトル(ESI,m/z):C26H33N6O2に対する計算値461.2(M+H),実測値461.3.
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸[6−シクロヘキス−1−エニル−1’−(2−メタンスルホニル−エチル)−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル]−アミド
5−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(6−シクロヘキス−1−エニル−1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−イル)−アミド トリフルオロ酢酸塩(57mg,0.11ミリモル)のスラーリ(5mLのDCM中)に、DIEA(50.4μL,0.290ミリモル)、次に30.5mg(0.150ミリモル)のメタンスルホン酸2−メタンスルホニル−エチルエステル(実施例40,工程(a)で調製)を添加した。反応物を1晩撹拌し、20mLのDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1 x 20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。分取TLCにより精製(シリカゲル,40% EtOAc−ヘキサン)すると、22.3mg(40%)の主題化合物を白色固体として与えた。1H−NMR(DMSO;400MHz):δ 10.02(s,1H),8.24(s,1H),8.11(d,1H,J=8.4Hz),7.18(d,1H,J=8.4Hz),5.96(s,1H),3.04(s,3H),3.02−2.99(m,3H),2.73(t,2H,J=2.7Hz),2.39−2.37(m,2H),2.11−2.05(m,4H),1.85−1.64(m,10H).質量スペクトル(ESI,m/z):C24H31N6O3Sに対する計算値483.2(M+H),実測値483.3.
実施例3に記載の中間体の合成の代りの方法を以下に示す。
4−シアノ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸カリウム塩
3−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボニトリル
インビトロアッセイ
以下の代表的インビトロアッセイが式Iの化合物のC−KIT生物学的活性を測定するために実施された。それらは限定しない方法で本発明を具体的に示すために与えられる。
本発明の化合物はまた、c−Kitの特異的インヒビターである。c−Kitインヒビターとしての使用のための式Iの好ましい化合物の選択は、蛍光偏光(FP)プロトコールにおいて、ヒトc−kit受容体の単離キナーゼ領域の阻害を測定するインビトロのキナーゼアッセイを使用して、以下の方法で実施された。c−kitアッセイは、Invitrogenにより供給されたPanvera Phospho−Tyrosine Kinase Kit(Green)に包含される、フルオレセイン標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を使用した。c−kitがポリGlu4Tyrをリン酸化すると、フルオレセイン標識ホスホペプチドが、リン酸化ポリGlu4Tyrにより、抗ホスホチロシン抗体から置換されて、FP値を減少する。c−kitキナーゼ反応物は以下の条件下で室温で45分間インキュベートされた:100nMのHepes(pH7.5)中、1nMのc−kit(ProQinase,ロットSP005)、100ug/mLのポリGlu4Tyr、50uMのATP、5mMのMgCl2、1mMのDTT、0.01%のTween−20、1%のDMSO又は化合物。キナーゼの反応はEDTAの添加により停止された。フルオレセイン−標識ホスホペプチド及び抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で30分間インキュベートし、蛍光偏光を読み取った。データ点は3重サンプルの平均であった。阻害率及びIC50データ分析は、マルチパメーターのS字状用量反応(可変勾配)等式による非線形回帰フィットを使用してGraphPad Prismにより実施した。キナーゼ阻害のIC50は、DMSOベヒクル対照に比較したキナーゼ活性の50%抑制をもたらした化合物の量を表す。
BR−1細胞は、構成活性変異KITを発現するイヌの肥満細胞腫株である(Ma Y.,B.J.Longley,X.Wang,J.L.Blount,K.Langley,G.H.Caughey.Clustering of activating mutations in c−kit’s juxtamembrane coding region in canine mast cell neoplasms(イヌ肥満細胞腫瘍のc−Kitの傍膜コード領域における活性化変異体のクラスタ化).J Invest Dermatol 112:165−170,1999.)。BR−1細胞の増殖はKITインヒビターにより阻害することができ、KIT酵素アッセイにおける化合物の効力とBR−1増殖の阻害間に良好な相関が存在する。BR−1細胞増殖の阻害を測定するためには、BR−1細胞(1百万個の細胞/ml)を、10%FCSを含有するDMEM(ダルベッコの修飾イーグル培地)中に懸濁させ、そして100μl/ウェルを、試験化合物の連続希釈物を添加された50μlの同一培地を含有する、透明な底をもつ96ウェルの培地プレート(CoStar 3610)中に播種する。播種直後に(時間ゼロ)に、細胞を含有する6ウェルを100μlのPromega Cell TiterGlo試薬で処理し、震盪しながら10minインキュベートする。ルミノメーターを使用してCell TiterGlo信号の強度(1秒/ウェル)を測定する。残りの細胞を72時間(37℃で5% CO2)培養する。72−時間の増殖期間後、100μlのPromega Cell TiterGlo試薬を各ウェルに添加する。プレートを震盪しながら更に10分間培養し、ルミノメーターを使用してCell TiterGlo信号の強度(1秒/ウェル)を測定する。細胞増殖は、時間ゼロと72時間の信号間の差により規定される。試験化合物のIC50値は、増殖の50%抑制をもたらす濃度と計算される。
C−KITの生物学的データ
本発明の選択された化合物の活性が以下に示される。すべての活性はμMであり、以下の不確定:C−KITキナーゼ:+10%を有する。
本発明は、細胞又は被験体におけるC−KITキナーゼ活性を阻害する、あるいは被験体におけるC−KITキナーゼ活性又は発現に関連する障害を処置するための本発明の化合物の使用を含んでなる。
Claims (31)
- 治療的に有効量の、下記式Iの化合物あるいはその溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、FLT3C−KIT関連障害を被験体において処置する方法:
Aは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Wは、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも、あらゆる炭素原子を介して結合されてもよく、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはいずれかの他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよく、
R2は、シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但し、テトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合により環Aに結合されていることとし、
Xは、
ZはCH又はNであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し
D3及びD4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、O、S、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaは、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbは、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3は、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた、不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4は、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。 - Wが3H−2−イミダゾリル−4−カルボニトリルである、請求項2の方法。
- R2が、1個又は2個のメチル基で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項3の方法。
- Xが
ZがCHであり、
D1及びD2がそれぞれ水素であり、
D3及びD4がそれぞれ水素であり、
D5が、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
EがNであり、
Qbが、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、更に、R3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合はQbは−NH−であることはできないこととし、そして
R3は、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−CH3、−NH2、ピリジル、ピリジル−N−オキシド又はモルホリニルである、請求項4の方法。 - 化学療法剤の投与を更に含んでなる、請求項6の方法
- 遺伝子治療の投与を更に含んでなる、請求項6の方法。
- 免疫療法の投与を更に含んでなる、請求項6の方法。
- 放射線療法の投与を更に含んでなる、請求項6の方法。
- 式Iの化合物あるいはその溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩と細胞を接触させる工程を含んでなる、細胞中のC−KITのキナーゼ活性を低下する方法:
Aは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Wは、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されてもよく、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはいずれかの他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよく、
R2は、シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることとし、
Xは、
ZはCH又はNであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbは、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、S、O、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaは、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbは、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3は、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は、場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4は、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。 - 化合物の管腔内医学装置からの放出による制御送達により、治療的有効量の式Iの化合物あるいはその溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を被験体に投与する方法を含んでなる、被験体のC−KIT関連障害を処置する方法:
Aは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Wは、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも、あらゆる炭素原子を介して結合されてもよく、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルはいずれかの他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよく、
R2は、シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されることとし、
Xは
ZはCH又はNであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbは、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、S、O、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaは、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbは、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3は、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4は、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。 - 管腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項11の方法。
- 管腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項12の方法。
- 標的薬に結合された(conjugated)、治療的に有効量の式Iの化合物あるいはその溶媒和、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を被験体に投与する方法を含んでなる、被験体のC−KIT関連障害を処置する方法:
Aは、そのいずれも、クロロ、フルオロ、メチル、−N3、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−S(アルキル)、−O(アルキル)又は4−アミノフェニルのうちの1個で置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり、
Wは、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれもあらゆる炭素原子を介して結合されてもよく、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは、いずれかの他の炭素に結合された1個の−Cl、−CN、−NO2、−OMe又は−CF3置換基を含有してもよく、
R2は、シクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して、以下:クロロ、フルオロ及びC(1−3)アルキルそれぞれの1個又は2個で置換されてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Aに結合されていることとし、
Xは、
ZはCH又はNであり、
D1及びD2はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D3及びD4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
D5は水素又は、相対的にシン又はアンチに配置されてもよい−CH3であり、
Ra及びRbは、独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
EはN、S、O、SO又はSO2であり、但し以下の3条件:Qaが不在である、Qbが不在である、そしてR3が、Eに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基であること、が同時に充たされる場合は、EはNであることはできないこととする、
Qaは、不在である、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、
Qbは、不在である、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−又はC(O)であり、但し、QaがC(O)である場合はQbはC(O)であることはできず、そして更に、EがNであり、そしてQaが不在である場合はQbは−NH−であることはできず、更にR3が、Qbに対するその結合点がNであるアミノ基又は環式アミノ基である場合は、Qbは−NH−であることはできないこととする、
R3は、水素、ヒドロキシアルキルアミノ、(ヒドロキシアルキル)2アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−COOH、−CONH2、−CN、−SO2−アルキル−R4、−NH2あるいは、少なくとも1個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N及びOから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい5又は6員環であり、そして該5又は6員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで該5又は6員環における芳香族窒素はN−オキシドとして存在してもよく、そして該5又は6員環は場合により、メチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく;R3はまた不在であってもよく、但しEが窒素である時はR3は不在ではないこととする、
R4は、水素、−OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである。 - 化学療法剤の投与を更に含んでなる、請求項21の方法。
- 遺伝子治療の投与を更に含んでなる、請求項21の方法。
- 免疫療法の投与を更に含んでなる、請求項21の方法。
- 放射線療法の投与を更に含んでなる、請求項21の方法。
- 管腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項26の方法。
- 管腔内医学装置がステントを含んでなる、請求項27の方法。
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