JP2009534380A - ｃ−ｆｍｓキナーゼインヒビター - Google Patents

ｃ−ｆｍｓキナーゼインヒビター Download PDF

Info

Publication number
JP2009534380A
JP2009534380A JP2009506468A JP2009506468A JP2009534380A JP 2009534380 A JP2009534380 A JP 2009534380A JP 2009506468 A JP2009506468 A JP 2009506468A JP 2009506468 A JP2009506468 A JP 2009506468A JP 2009534380 A JP2009534380 A JP 2009534380A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyano
amide
imidazole
cyclohex
enyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009506468A
Other languages
English (en)
Inventor
プレイヤー，マーク・アール
バインドウル，ナンド
ブラント，ベンジヤミン・エム
チヤダ，ナレシユ
パチ，レイモンド・ジエイ
アスガリ，ダブード
ジヨージアデイス，タクシアーキス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JP2009534380A publication Critical patent/JP2009534380A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する、式ＩＩ：
【化１】
Figure 2009534380

［式中、Ａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｘ，Ｙ及びＷは明細書中に示される］
の化合物並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩を対象とする。

Description

発明者
Ｍａｒｋ Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｎａｎｄ Ｂａｉｎｄｕｒ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ
Ｍ．Ｂｒａｎｄｔ，Ｎａｒｅｓｈ Ｃｈａｄｈａ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｊ．Ｐａｔｃｈ，Ｄａｖｏｕｄ Ａｓｇａｒｉ，ａｎｄ Ｔａｘｉａｒｃｈｉｓ Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとして働く新規化合物に関する。より具体的には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとして働く新規化合物に関する。
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからの末端リン酸塩の、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシ基への転移を触媒することにより、シグナル伝達経路の重要な成分として働く酵素である。その結果、タンパク質キナーゼインヒビター及び基質は、タンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための貴重な手段である。哺乳動物における正常又は突然変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、癌及び糖尿病を包含する多数の疾患の発症に重要な役割を果たすことが示されてきた。
タンパク質キナーゼは２種の群：優先的にチロシン残基をリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）及び優先的にセリン及び／又はスレオニン残基をリン酸化するもの（タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ）、に分類することができる。タンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖及び分化の刺激から細胞増殖の停止にわたる広範な機能を奏する。それらは受容体タンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類することができる。内因性チロシンキナーゼ活性を伴う細胞外リガンド結合領域及び細胞内触媒領域を有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは２０の準族に分布される。
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を包含する表皮増殖因子（“ＥＧＦ”）族の受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合領域、膜貫通領域及び細胞内細胞触媒領域を含有する。受容体の結合は、多数の細胞内チロシンキナーゼ依存リン酸化過程の開始をもたらし、それが最終的に癌遺伝子の転写をもたらす。乳癌、結腸直腸癌及び前立腺癌はこの族の受容体に関連付けられてきた。
インシュリン受容体（“ＩＲ”）及びインシュリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は、構造的及び機能的に関連するが、異なる生物学的効果を示す。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌と関連付けられてきた。
血小板由来の増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動及び生存を包含する細胞反応を仲介し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体はアテローム性動脈硬化症、繊維症及び増殖性硝子体網膜症のような疾患に関連付けられてきた。
繊維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の生成、四肢の成長及び多数の細胞タイプの増殖及び分化に寄与する４種の受容体よりなる。
血管の内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）、内皮細胞の強力な有糸分裂促進物質は、卵巣ガンを包含する多数の腫瘍により大量に生成される。ＶＥＧＦの知られた受容体は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と指摘される。受容体の関連群、ｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼは血管内皮及び造血細
胞中に特定された。ＶＥＧＦ受容体は血管形成及び脈管形成に関連付けられてきた。
細胞内タンパク質チロシンキナーゼはまた、非受容体タンパク質チロシンキナーゼとしても知られる。２４個を超えるこのようなキナーゼが特定され、１１個の準族に分類されてきた。細胞のタンパク質チロシンキナーゼのように、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼは主として細胞内のものである。
糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼科疾患、精神分裂病、関節リューマチ、心臓血管疾患及び癌が、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と関連付けられた病原的状態の例である。従って、選択的で強力な小分子のタンパク質チロシンキナーゼインヒビターに対する需要が存在する。特許文献１、２、３、４並びに５、６及び７は、このようなインヒビターを合成する最近の試みを示している（特許文献１〜７参照）。
米国特許第６，３８３，７９０号明細書 米国特許第６，３４６，６２５号明細書 米国特許第６，２３５，７４６号明細書 米国特許第６，１００，２５４号明細書 国際公開出願第０１／４７８９７号パンフレット 国際公開出願第００／２７８２０号パンフレット 国際公開出願第０２／０６８４０６号パンフレット
発明の要約
本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの強力なインヒビターを提供することにより、選択的で強力なタンパク質チロシンキナーゼのインヒビターについての最近のニーズに対処する。本発明の１つの態様は、下記式Ｉ：
Figure 2009534380
で表される新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２，、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニルあるいは、
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、１個又
は複数の−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２，、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されてもよい、５−〜７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式芳香族環又は二環式複素環式環、であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３，は、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５−〜７−員の複素環式環又は複素環式芳香族環を形成し、そして
Ｗは、それぞれが、場合により、１個又は複数のＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニル、あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ，で置換されてもよい、５−〜６−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式環又は複素環式芳香族環、であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
もう１つの態様において、本発明は、下記式ＩＩ：
Figure 2009534380
で表される新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニル、あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されてもよい、５−〜７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式芳香族環又は二環式複素環式環、であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−又は直接結合であり、
Ｒ２は、それぞれが、場合により、１個又は複数のハロゲン又は低級アルキル基、好ましくは１個又は２個のメチル基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、そして
Ｗは、それぞれが、場合により、１個又は複数のＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂて置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、
ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、５−〜６−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式環又は複素環式芳香族環、であり、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
本発明の更にもう１つの態様は、下記式ＩＩＩ：
Figure 2009534380
で表される化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニルであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＳ−であり、
Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−又は−ＮＲａＣＯ−であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；であるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３，が、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、
−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−〜７−員の複素環式環又は複素環式芳香族環を形成し、そして
Ｒ４は１個又は複数の−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３，アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
式Ｉ及びＩＩの化合物は、ｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼの特に強力なインヒビターである。式ＩＩＩの化合物は同様な阻害効果を示すことが期待される。
本発明はまた、治療的に有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１種の化合物の投与により、哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法を対象とする。
〈発明の詳細な記述〉
本発明は、下記式Ｉ：
Figure 2009534380
で表される新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ，、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニル、あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして、場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ア
リールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されてもよい、５−〜７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式芳香族環又は二環式複素環式環、であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３，が、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５−〜７−員の複素環式環又は複素環式芳香族環を形成し、そして
Ｗは、それぞれが、場合により、１個又は複数のＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、フェニル、ナフチル又はビフェニル、あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ，で置換されてもよい、５−〜６−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式環又は複素環式芳香族環、であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
もう１つの態様において、本発明は、下記式ＩＩ：
Figure 2009534380
で表される新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はビフェニル、あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、５−〜７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式芳香族環又は二環式複素環式環、であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−又は直接結合であり、
Ｒ２は、それぞれが、場合により、１個又は複数のハロゲン又は低級アルキル基、好ましくは１個又は２個のメチル基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、そして
Ｗは、それぞれが、場合により、１個又は複数のＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はビフェニル；あるいは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、
ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、５−〜６−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式複素環式環又は複素環式芳香族環、であり、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
本発明の更にもう１つの態様は、下記式ＩＩＩ：
Figure 2009534380
の化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩に関する。
上記式中、
Ａは、それぞれが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；で置換されていてもよいフェニル、ナフチル又はビフェニルであり、
Ｘは−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＳ−であり、
Ｙは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲａＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲａ−、−ＣＯＮＲａ−又は−ＮＲａＣＯ−であり、
Ｒ１は−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３，が、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は
−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されてもよい、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５−〜７−員の複素環式環又は複素環式芳香族環を形成し、そして
Ｒ４は１個又は複数の−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３，アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、そして
Ｒ２及びＲ３が、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン又はイミダゾリン環を形成し、
ここでＲａ及びＲｂが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである、化合物である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、上記式中、
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｒ２及びＲ３が、結合された窒素と一緒になって、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン又はイミダゾリン環を形成し、そして
Ｗが、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、フェニル、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環であり、
ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである、化合物である。
式ＩＩの好ましい化合物は、
Ａがフェニルであり、
Ｒ１が−Ｈであり、そして
Ｗが、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、フェニル、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン又はトリアジン環であり、
ここでＲａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである、化合物である。
特に好ましいものは、式中、
Ａがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピペリジニルであり、
そこでＡが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ又は−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されていてもよく、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｘが−ＣＯ−であり、
Ｙが直接結合であり、
Ｒ２がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
特に好ましくはＲ２がシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル及びメチルピペリジニル基であり、
Ｗが、場合により、１個又は２個の−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい、イミダゾリルであり、
特に好ましくは、Ｗが、場合により１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである、式ＩＩの化合物である。
更により好ましいものは、式中
Ａがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピペリジニルであり、
そこでＡが、場合により、１個又は複数の、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ又は−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されていてもよく、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｘが−ＣＯ−であり、
Ｙが直接結合であり、
Ｒ２がシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル又はメチルピペリジニルであり、
Ｗが、場合により、１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、式ＩＩの化合物である。
更により好ましいものは、式中
Ａがフェニル又はピリジニルであり、
そこでＡが未置換であるか又は、場合により、ブロモ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、Ｎ−オキシピリジニル、メトキシピリジニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−アリールＮＳＯ２Ｒａ；−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、テトラゾリル、アルキルテトラゾリル又はアルキルテトラゾリルアルキルＮＲａＲｂで置換されていてもよく、
Ｒ１が−Ｈであり、
Ｘが−ＣＯ−であり、
Ｙが直接結合であり、
Ｒ２がシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル又はメチルピペリジニルであり、
Ｗが、場合により、１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、式ＩＩの化合物である。
式ＩＩＩの好ましい化合物は、式Ｉ及びＩＩの好ましい化合物に比較して同様な又は同一のＲ２及びＲ３置換基をもつであろうことが期待される。
式Ｉのもっとも好ましい化合物は、限定はしないが、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニ
ル］−アミド；４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−クロロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（トランス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；３−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ベンズアミド；５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（シス−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸；イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン ２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−エチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド；４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−ヒドロキシメチル−フェニル｝−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−メチルスルホンアミドメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−グアニジノメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛５−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−２−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−アミド；５−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド及びそれらの製薬学的に許容されうる塩を包含する。
式ＩＩのもっとも好ましい化合物は、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド、５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド及びそれらの製薬学的に許容されうる塩を包含する。
式ＩＩの更により好ましい化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル４−イル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル４−イル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−スルファモイル−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニル｝−アミド、［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−アミド２−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝、３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝、２−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イル）−アミド、４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ジメチルカルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド及び５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、を包含する。
前記の化合物中、もっとも好ましい化合物は以下：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−
４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、である。
更にもっとも好ましい化合物は以下：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド，酢酸塩；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド，トリフルオロ酢酸塩；
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピルフェニル）−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド及び
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、である。
本発明はまた、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１種の化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法を対象とする。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明は式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩのすべての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー
及び互変異性体形態並びにそれらのラセミ混合物を包含すると考えられる。更に、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩにより表される化合物の幾つかは、プロドラッグ、すなわち、作用薬剤に比較して、優れた送達能及び治療価値を有する、作用薬剤の誘導体、であってもよい。プロドラッグはインビボの酵素又は化学過程により有効薬剤に転化される。
１．定義
用語「アルキル」は、別記されない限り、１２個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表し、限定されるものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子からなる飽和又は一部不飽和の環を表す。場合により環上にはアルキル置換基が存在してもよい。例は、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニル及びジメチルシクロヘキセニルを包含する。
用語「ヘテロシクリル」は、３〜７個の炭素原子及びＮ，Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、非芳香族（すなわち飽和又は一部不飽和の）環を表す。場合により環上にアルキル置換基が存在してもよい。例はテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル及びテトラゾリルを包含する。
用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はジヒドロピラニルエチル及び２−モルホリニルプロピルを包含する。
用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のヒドロキシル基を表す。
用語「アミノアルキル」は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された、少なくとも１個の第一級又は第二級アミノ基を表す。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個のアルコキシ基を表す。
用語「ポリアルコキシアルキル」は、長鎖のアルコキシ化合物を表し、目立たない（ｄｉｓｃｒｅｅｔ）又は単分散サイズのポリエチレングリコールを包含する。
用語「チオアルキル」はアルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された少なくとも１個の硫黄基を表す。硫黄基はどんな酸化状態にあってもよく、スルホキシド、スルホン及びスルフェートを包含する。
用語「カルボキシアルキル」はアルキル鎖に沿ったいずれかの炭素原子に結合された、少なくとも１個のカルボキシレート基を表す。用語「カルボキシレート基」はカルボン酸及びアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルカルボキシレートエステルを包含する。
用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、そのいずれの環も、窒素及び硫黄原子がいずれの許される酸化状態でも存在することができる、Ｎ、Ｏ又はＳから選択され
る１〜４個のヘテロ原子よりなることができる、５−又は７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式芳香族環系を表す。例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルを包含する。
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を表す。例はフリルエチル及び２−キノリニルプロピルを包含する。
用語「ヘテロ原子」は、その窒素及び硫黄原子がいずれの許される酸化状態で存在してもよい、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。
用語「アルコキシ」は、別記されない限り、酸素原子に結合された１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を表す。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシを包含する。
用語「アリール」は環中に６〜１２個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族環系を表す。環上には場合によりアルキル置換基が存在してもよい。例は、ベンゼン、ビフェニル及びナフタレンを包含する。
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを包含する。
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はフリルメチル及びピリジルプロピルを包含する。
用語「アリールオキシ」はアリール置換基に結合された酸素を表す。例はフェノキシ及びベンジルオキシを包含する。
用語「アリールアルコキシ」はアリール置換基に結合されたアルコキシ基を表す。例はフェニルメチルエーテルを包含する。
用語「アシル」は、そのＲａがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａを表す。「アシル化剤」は分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を付加する。
用語「スルホニル」は、そのＲａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。「スルホニル化剤」は分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を付加する。
ＩＩ．治療的使用
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規な強力インヒビターを表し、これらのキナーゼの作用からもたらされる障害の予防及び処置に有用であり得る。
本発明はまた、有効な阻害量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物の少なくとも１種と、タンパク質チロシンキナーゼを接触させる工程を含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。タンパク質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様において、少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を、知られたチロシンキナーゼインヒビターと組み合わせる。
本発明の種々の態様において、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは、哺乳動物又はインビトロの細胞中にある。ヒトを包含する哺乳動物の場合は、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容されうる剤形が投与される。
本発明は更に、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容されうる組成物の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における癌を処置する方法を提供する。代表的癌は、限定されるものでないが、乳癌、結腸癌、胃癌、毛状細胞白血病及び非小肺癌（ｎｏｎ―ｓｍａｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）を包含する。本発明の１つの態様において、有効量の少なくとも１種の式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を有効量の化学療法剤と組み合わせて投与する。
本発明はまた、治療的有効量の、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容されうる剤形の投与による、ヒトを包含する哺乳動物における心血管及び炎症性疾患を処置する方法を提供する。有効に処置することができる疾患の例は、糸球体腎炎、関節リューマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、再狭窄、精神分裂症及びアルツハイマー痴呆を包含する。
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとして使用される時は、１日量の単回投与又は分割投与で、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの用量範囲の有効量で投与することができる。投与される用量は投与経路、非投与者の健康、体重及び年齢、処置の頻度並びに同時の及び非関連処置の存在、のような因子により影響を受けるであろう。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、あらゆる知られた製薬学的に許容されうる担体を含んでなる製薬学的組成物に調合することができる。代表的担体は、限定されるものでないが、あらゆる適当な溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌及び抗カビ・真菌剤及び等張物質を包含する。これも調合物の成分であることができる、代表的賦形剤は充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を包含する。
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の製薬学的に許容されうる塩は無機又は有機酸又は塩基から形成される、従来の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を包含する。このような酸付加塩の例はアセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、シトレート、カンフォレート、ドデシルスルフェート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナイトレート、オキサレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート及びタルトレートを包含する。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩並びにアルギニンのようなアミノ酸との塩を包含する。塩基性窒素含有基はまた、例えばハロゲン化アルキルにより第四級化されることができる。
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図される目的を達成するあらゆる方法により投与することができる。例は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、舌下又は眼科経路による投与を包含する。それらの代りに又は同時に、経口経路により投与することができる。非経口投与に適当な調合物は水溶性形態の有効化合物の水溶液、例えば、水溶性塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストローゼ−水の水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接複合体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）を包含する。
ＩＩＩ．製造方法
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は固相担体法により又は液相合成のいずれかにより製造することができる。本発明のアミドを生成する代表的合成経路は以下に説明される。
（アミド製造の一般的方法）
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸フェニルアミド
Figure 2009534380
アニリン（１０ｍｇ，０．０６９ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのジオキサン中）を、ポリスチレン（“ＰＳ”）モルホリン樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５０ｍｇ，０．１４ミリモル）で処理し、次に５−ニトロ−フラン−２−カルボニルクロリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（１５ｍｇ，０．０８６ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのジオキサン中）を添加した。反応物を７０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。反応物をＰＳトリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｍｇ，０．１２ミリモル）で処理し、７０℃に更に２ｈ加熱した。濾過すると所望の生成物を＞８０％の収率で与えた。
（アミド製造の方法２）
イソオキサゾール−５−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１ミリモル）に、無水ジクロロメタン（“ＤＣＭ”）（１ｍＬ）、次にピリジン（０．５ミリモル）及びイソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で３ｈ震盪し、次に濾過した。樹脂をテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）（３ｘ）及びＤＣＭ（３ｘ）で連続して洗浄し、真空乾燥した。このアシル化樹脂に、２−ピペリジノアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（０．０５ミリモル，０．５当量）の溶液（１ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加し、混合物を室温で１６ｈ震盪した。次に混合物を濾過し、樹脂を前記のようにＴＨＦ及びＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を減圧下濃縮すると生成物を生成した。収率：１００％．ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ純度：１００％．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），３．８−３．２（ｂｍ，４Ｈ），２．７−１．９（ｂｍ，４Ｈ）．
［実施例２−Ａ］
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
化合物を５−ニトロ−フラン−２−カルボニルクロリド及び２−ピペリジノアニリンから実施例２に記載の方法に従って製造した。収率：１００％．ＭＳ：３１６（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ純度：１００％．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ８．２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），３．８−３．２（ｂｍ，４Ｈ），２．７−１．９（ｂｍ，６Ｈ）．
（アミド製造の方法３）
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ＰＳ−ＨＯＢｔ樹脂（０．１５ミリモル）に、２ｍＬのピリジン（０．０９ミリモル）溶液（ＤＣＭ中）及び０．６ｍＬのカルボン酸（０．２３ミリモル）溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）中）を添加した。混合物を室温で５ｍｉｎ震盪し、次に０．４ｍＬの１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（“ＤＩＣ”）（０．６６ミリモル）の溶液（ＤＣＭ中）を添加した。混合物を室温で３ｈ震盪し、濾過した。樹脂をＤＭＦ（３ｘ）、ＴＨＦ（３ｘ）及びＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空乾燥した。このアシル樹脂に、２−ピペリジノアニリン（０．０７５ミリモル；０．５当量）の溶液（１ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加し、混合物を室温で１６ｈ震盪した。次に反応物を濾過し、樹脂をＴＨＦ及びＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空濃縮すると生成物を生成した。ＭＳ：３３２（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ：１００％純度．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８−１．６（ｂｍ，４Ｈ），１．５（ｂｍ，２Ｈ）．
（アミド製造の方法４）
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
５−ブロモフロ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ミリモル）、２−ピペリジノアニリン（１．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（“ＨＯＢＴ”）（１．２ミリモル）及びトリエチルアミン（“Ｅｔ３Ｎ”）（２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（“ＥＤＣＩ”）（１．２ミリモル）を添加し、生成された橙色の溶液を１晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（“ＮａＨＣＯ３”）溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮すると、橙色の固体として粗生成物を与えた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製が、８５％の収率で純粋な黄色の生成物を与えた。ＭＳ：３４９（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４−Ａ］
５−（２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−フラン−２−カルボン酸
Figure 2009534380
５−ホルミル−２−フランカルボン酸（ＴＣＩ）（１．０ミリモル）、２−ピペリジノアニリン（１．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．２ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。次に、ＥＤＣＩ（１．２ミリモル）を添加し、生成された橙色の溶液を１晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮すると橙色の固体として粗生成物を与えた。シリカゲルクロマトグラフィ
ーによる精製が８０％の収率でアミドアルデヒド生成物を与えた。アルデヒド生成物（１ミリモル）を、炭酸ナトリウム（“Ｎａ２ＣＯ３”）（２モル）を含有するＨ２Ｏ／ジメトキシエタン（“ＤＭＥ”）（２：１，５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコで、過マンガン酸カリウム（“ＫＭｎＯ４”）（１．３ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、４５℃の反応フラスコに緩徐に添加した。反応物を室温で１晩撹拌し、シーライトのプラグを通して濾過し、次に塩酸（“ＨＣｌ”）溶液（１Ｎ）を使用して３〜４のｐＨに酸性化した。白色固体として沈殿した生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥すると、純粋な生成物を与えた。ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ １３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
（還元アミドの製造方法）
５−（ニトロ−フラン−２−イルメチル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
Figure 2009534380
２−ピペリジノアニリン（１ミリモル）、５−ニトロ−フラン−２−カルボアルデヒド（１．１ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（“ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３”）（２ミリモル）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＣＭ中）を室温で１６ｈ撹拌した。次に混合物を水で連続して洗浄し、水酸化ナトリウム（“ＮａＯＨ”）水溶液、水及び生理食塩水で希釈し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣油状物の精製が生成物を生成した。ＭＳ ：３０１（Ｍ＋１）．ＬＣ／ＭＳ純度：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），５．４（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．８（ｂｍ，４Ｈ），１．８−１．５（ｂｍ，６Ｈ）．
（５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの製造）
Ａ．２−シアノ−５−フランカルボン酸
Figure 2009534380
２−ホルミル−５−フランカルボン酸（０．２８ｇ，２．０モル）の溶液（５．０ｍＬのピリジン中）に、ヒドロキシルアミン塩酸（“ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ”）（０．２７ｇ，４．０モル）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、次に無水酢酸（４．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３ｈ撹拌し、６０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）中に注入した。混合物を室温に冷却し、１晩撹拌した（溶液のｐＨは５〜６であると測定された）。不純物を４／１のＤＣＭ／イソプロパノール溶液（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。次に水層をＮａＯＨ溶液（２Ｎ）で約９のｐＨに塩基性化し、ピリジンを４／１のＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。次に水溶液を約２のｐＨに酸性化し、生成物を３／１のＤＣＭ／イソプロパノールの溶液（３ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させると、９０％の収率で淡褐色の固体として純粋な生成物を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １３．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．ＩＲ（非希釈）：（ｃｍ−１）３２００，２２５０，１０５３，１０２５，１００６．
Ｂ．４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール
Figure 2009534380
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール（１７１ｍｇ，１ミリモル）、４−メチル ピペリジン（９５ｍｇ，０．９６ミリモル）、ＰＳモルホリン（４００ｍｇ，１ミリモル）及びクロロホルム（３ｍＬ）の撹拌懸濁物を５０℃で２ｈ加熱した。反応物をシーライト上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ７．８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），２．８（ｄｄ，２Ｈ），１．８−１．３（ｍ，５Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）．
Ｃ．５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
５％ Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ，２．３ ｘ １０−３ミリモル）、４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−フェニル］−メタノール（ｉ）（９５ｍｇ，０．３８ミリモル）、酢酸（“ＨＯＡｃ”）（２３ｍｇ，０．３８ミリモル）、メタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）の懸濁物を水素の雰囲気下で３ｈ撹拌した。反応物を濾過し、真空濃縮し、生成された［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノールを、更に精製せずに次の工程に使用した。［３−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−メタノール、５−シアノ−２−フロイル・クロリド（６４ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＰＳモルホリン（６００ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の懸濁物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応物をシーライト上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを与えた。ＭＳ：３４０（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ９．９（ｓ ｂｒ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１（ｍ，３Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），１．９，（ｄ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，３Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）．
（ビアリールアミドの製造方法）
５−フェニル−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ミリモル）、フェニルボロン酸（１．２ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［“Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２”］（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（３．０ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの溶液（４：１，５ｍＬ；アルゴンで飽和）中に溶解し、８０℃に５ｈ加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下濃縮し、生成された残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると純粋な生成物を与えた。収率：７５％．ＭＳ：３４７（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
（アミノ化による芳香族環の伸長法）
５−フェニルアミノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１．０ミリモル）の溶液（７．５ｍＬのトルエン中）に、アニリン（１．３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（“Ｐｄ２ｄｂａ”）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（“ＢＩＮＡＰ”）（０．１ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（“ｔ−ＢｕＯＫ”）（１．５ミリモル）を添加し、生成された混合物を１晩還流した。次に反応物を室温に冷却し、シリカのプラグを通し、濃縮した。ＨＰＬＣによる暗褐色残渣の精製が生成物を与えた。収率：４０％．ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）．
（式ＩＩＩの化合物製造の方法１）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
Figure 2009534380
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（２００ｍｇ）をベンゼン（１８０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解する。溶液を、Ｋａｎｏｋａ及びＩｔｏｈにより記載された方法に従って［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３６（１９７２）］、室温で、１００Ｗの高圧Ｈｇランプで１０ｈ照射する。溶媒を真空除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（“ＴＬＣ”）（シリカゲル）により精製すると純粋な生成物を生成する。
（式ＩＩＩの化合物製造の方法２）
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリル
Figure 2009534380
２−ニトロ−３−ブロモトルエン（１．８ｇ，８．３ミリモル）、ピペリジン（１０ｍＬ，１０１ミリモル）及びジオキサン（８５ｍＬ）の溶液を５６ｈ還流加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ上で蒸発させた。シリカゲル上クロマトグラフィーが１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）を与えた。
Figure 2009534380
１−（３−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（ｉ）の溶液（ＴＨＦ中）をリチウムジイソプロピルアミド（“ＬＤＡ”）（１当量）、次にジエチルオキサレート（１．０５当量）とともに０℃で処理する。反応物を９０ｍｉｎにわたり放置して室温に暖める。反応物を水及びエーテルで希釈し、分配し、水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮する。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）を与える。
Figure 2009534380
３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（ｉｉ）の溶液（ＴＨＦ中）をカリウムエトキシド（“ＫＯＥｔ”）（
１当量）、次にブロモエチルピルベート（１．０５当量）とともに０℃で処理する。反応物を９０ｍｉｎにわたり放置して室温に暖める。反応物を水及びエーテルで希釈し、分配し、水層をエーテルで洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮した。クロマトグラフィーが３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサンジオン酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）を与える。
Figure 2009534380
３−（２−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−ヘキサンジオン酸ジエチルエステル（ｉｉｉ）の溶液（ＴＨＦ中）を酢酸（“ＨＯＡｃ”）で処理し、室温で４ｈ撹拌する。反応物を亜鉛塵（１０当量）で処理し、更に２ｈ撹拌する。反応物をＤＣＭ、半飽和生理食塩水で希釈し、分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮する。クロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）を与える。
Figure 2009534380
０℃の４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）の溶液（ＤＣＭ中）をジイソブチルアルミニウム水素化物（“ＤＩＢＡＬ−Ｈ”）で処理し、放置して室温に暖める。反応物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液でクエンチし、分配する。有機層をＭｇＳＯ４上でで乾燥し、濾過し、マンガンジオキシド（“ＭｎＯ２”）．で処理する。室温で１６ｈ撹拌後、反応物を濾過し、濃縮すると、４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボアルデヒド（ｖ）を与える。．
Figure 2009534380
４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボアルデヒド（ｖ）の溶液（イソプロパノール（“ｉＰｒＯＨ”）中）を室温でアンモニアガスとともに処理する。９０ｍｉｎ後、反応物をＭｎＯ２で処理し、更に１６ｈ撹拌する。反応物を濾過し、シーライト上で蒸発させる。シリカゲル上クロマトグラフィーが４−オキソ−６−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−カルボニトリルを与える。
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 2009534380
イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ，５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７７，２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ，５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ，１０．４ミリモル）及びアセトン（５ｍＬ）を入れたフラスコをＲＴで１０ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．８０ｇ（７０％）の標題化合物を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１７
Ｎ３ＯＳｉに対する計算値２２４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 2009534380
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ，３．１ミリモル）（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＣＣｌ４中）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ，３．４ミリモル）及びアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を添加し、混合物を６０℃で４ｈ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ３０ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。標題化合物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．７３ｇ（７７％）の黄色の固体を与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉに対する計算値３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009534380
−４０℃の２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ，１．８ミリモル）（前工程で製造）の溶液（６ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中）に、２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応物を−４０℃で１０ｍｉｎ撹拌し、次に−７８℃に冷却し、エチルシアノホルメート（０．３０ｇ，３．０ミリモル）を添加した。反応物を放置してＲＴに到達させ、１ｈ撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。標題化合物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶出すると、０．４０ｇ（７４％）の無色の油状物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ，１．３ミリモル）（前工程で製造）の溶液（３ｍＬのエタノール中）に、６ＭのＫＯＨ溶液（０．２０ｍＬ）を添加し、反応物を１０ｍｉｎ撹拌し、次に濃縮すると、０．４０ｇ（１００％）の標題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２６６．１（Ｍ−Ｋ），実測値２６６．０．
ｅ）４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニルアミン
Figure 2009534380
４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（２．００ｇ，６．７１ミリモル）、２−シクロヘキス−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ，６．７１ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８８ｍｇ，０．３３６ミリモル）の混合物（４０ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２６．８ｍＬ，５３．７ミリモル）を添加した。Ａｒ下、８０℃で５ｈ撹拌後、反応物をＲＴに冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（３ ｘ ３０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、１．４７ｇ（８７％）の標題化合物を淡褐色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮに対する計算値２５２．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２５２．０．
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニルアミン（前工程で製造，１．２
３ｇ，４．８８ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，１．４９ｇ，４．８８ミリモル）及びブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）（２．２７ｇ，４．８８ミリモル）の混合物（２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．５５ｍＬ，１４．６ミリモル）を添加した。ＲＴで１６ｈ撹拌後、混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２ ｘ ３０ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２．２１ｇ（９０％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．１９−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（前工程で製造，１．２０ｍｇ，２．３９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）中）に、０．３０ｍＬのＥｔＯＨ、次に５．０ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加した。ＲＴで３ｈ撹拌後、混合物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭで摩砕すると、８５３ｍｇ（９６％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏに対する計算値３７１．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３７１．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
−７８℃、Ａｒ下の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｇ）で製造，５０．０ｍｇ，０．１３５ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に、イソプロピルマグネシウムクロリド（７１μＬ，０．１４ミリモル，２．０Ｍ）を添加した。生成された混合物をＲＴに暖め、１５ｍｉｎ撹拌し、−７８℃に再冷却した。混合物にｔｅｒｔ−ブチ
ルリチウム（２４０μＬ，０．４０５ミリモル，１．７Ｍ）を添加し、生成された混合物を−７８℃で５ｍｉｎ撹拌した。次にアセトン（０．４０ｍＬ，０．６８ミリモルを）添加し、反応物をＲＴに暖め、Ａｒ下で１ｈ撹拌した。混合物を１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に４０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、シリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、３２．１ｍｇ（６８％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １１．８８（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値３５１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３５１．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１２で製造，１８．０ｍｇ，０．０５１４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＣＭ中）に、濃Ｈ２ＳＯ４（５０μＬ）、次に５０μＬのＭｅＯＨを添加した。生成された混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌し、次に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、次に残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、８．２ｍｇ（４４％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
Ａｒ下、０℃の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド（実施例１２で製造，１５．０ｍｇ，０．０４２８ミリモル）及びＮａＮ３（２７．８ｍｇ，０．４２８ミリモル）の混合物（１ｍＬのクロロホルム中）に、ＴＦＡ（４９μＬ，０．６４２ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、０℃で１ｈ撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、次に残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が、１３．６ｍｇ（８４％）の標題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏに対する計算値３７６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７６．０．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アジド−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド（前工程で製造，１３．６ｍｇ，０．０３６２ミリモル）及び亜鉛（９．５ｍｇ，０．１５ミリモル）の混合物（１ｍＬのＴＨＦ中）に、酢酸（０．２０ｍＬ）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、ＲＴで３ｈ撹拌した。固体をＣｅｌｉｔｅ上で濾去し、濾液を真空濃縮すると淡褐色の油状物を与えた。混合物をＤＣＭ（２ ｘ ４ｍＬ）で摩砕した。溶媒を濾去し、固体を真空乾燥すると、１３．５ｍｇ（９１％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｆ）で製造，２０１ｍｇ，０．４００ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１０８ｍｇ，０．４８０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．３ｍｇ，０．０４００ミリモル）の混合物（４ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、ＫＯＡｃ（１１８ｍｇ，１．２０ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃、Ａｒ下で１０ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３ ｘ １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製すると、１４４ｍｇ（６７％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．２２−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造、３２．０ｍｇ，０．０６００ミリモル）、５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１０．４ｍｇ，０．０６６０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｍｇ，０．００６０ミリモル）の混合物（１．０ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．２４ｍＬ，０．４８ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃、Ａｒ下で６ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３ ｘ １５ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（２〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、２４ｍｇ（７８％）の標題化合物を白色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ２Ｓｉに対する計算値５１５．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５１５．２．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド（前工程で製造，２２ｍｇ，０．０４３ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＤＣＭ中）に、５０μＬのＥｔＯＨ、次に０．５０ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで１ｄ撹拌した。反応物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１７ｍｇ（７７％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），８．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．３，１．９Ｈｚ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．３，１．９Ｈｚ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏに対する計算値３８５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８５．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
４−クロロ−ピリジン１−オキシド（３８９ｍｇ，３．００ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（７１２ｍｇ，３．１５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ，０．３０ミリモル）の混合物（２０ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ，６．００ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、８０℃で２４ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬの生理食塩水で処理後、混合物をＤＣＭ（１０ ｘ ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、２８０ｍｇ（５０％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏに対する計算値１８７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値１８７．１．
ｂ）２−ブロモ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
０℃の４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，２００ｍｇ，１．０７ミリモル）の溶液（２０ｍＬの４：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中）に、Ａｒ下でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１９１ｍｇ，１．０７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）を添加した。混合物を０℃で１ｈ撹拌した。２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２０ｍＬの生理食塩水で処理後、混合物をＤＣＭ（５ ｘ ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（２〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、２４８ｍｇ（８７％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９０−４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏに対する計算値２６５．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２６５．１．
ｃ）２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
２−ブロモ−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，２４０ｍｇ，０．９０５ミリモル）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（１２６ｍｇ，０．９９６ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ，０．０９１ミリモル）の混合物（９ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．６２ｍＬ，７．２４ミリモル）を添加した。生成された混合物をＡｒ下、８０℃で８ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。２０ｍＬの生理食塩水で処理後、混合物をＤＣＭ（４ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、２４１ｍｇ（１００％）の標題化合物を淡黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８０（ｍ，１Ｈ），３．０−４．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏに対する計算値２６７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２６７．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル
アミン（実施例１７，工程（ｃ），１０７ｍｇ，０．４０ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，１２９ｍｇ，０．４２ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（１８７ｍｇ，０．４２ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（２０９μＬ，１．２０ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴ、Ａｒ下で５ｈ撹拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２ ｘ １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、８６ｍｇ（４２％）の標題化合物を淡黄色の油状物として与えた。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．９６（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２５−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．９４（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．０１２（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５１６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５１６．１
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造、４０ｍｇ，０．０７８ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＣＭ中）に、０．１０ｍＬのＥｔＯＨ、次に１ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、２９．３ｍｇ（９８％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．９４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する計算値３８６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３８６．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（実施例１６，工程（ｅ）で製造，１４ｍｇ，０．０３６ミリモル）、鉄粉（１０ｍｇ，０．１８ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（１９ｍｇ，．０３６ミリモル）の混合物（４ｍＬのエタノール中）を８０℃で５ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。２０ｍＬのＨ２Ｏで処理後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（１〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、１０．１ｍｇ（６９％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値３７０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７０．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）３−ブロモピリジン １−オキシド
Figure 2009534380
３−ブロモピリジン（１５８ｍｇ，１．００ミリモル）及び尿素過酸化水素（６５８ｍｇ，７．００ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのギ酸中）をＲＴで１６ｈ撹拌した。生成された混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３ ｘ １５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、８７ｍｇ（５０％）の標題化合物を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＯに対する計算値１７４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値１７４．２．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例１５，工程（ａ）で製造，５３．５ｍｇ，０．１００ミリモル）及び３−ブロモピリジン １−オキシド（前工程で製造，２０．９ｍｇ，０．１２０ミリモル）を使用して、実施例１５，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（４９ｍｇ，９５％）を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５１６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５１６．１．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，４９ｍｇ，０．０９５ミリモル）を使用して、実施例１５，工程（ｃ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（３５ｍｇ，９６％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１．５，０．８Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する計算値３８６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８６．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド（実施例１８，工程（ｃ
）で製造，１８．０ｍｇ，０．０４６７ミリモル）、鉄粉（１３．０ｍｇ，０．２３４ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（２５．０ｍｇ，０．４６７ミリモル）の混合物（４．０ｍＬのＥｔＯＨ中）をＡｒ下、８０℃で６ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を生理食塩水（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（４ ｘ １５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、１５．０ｍｇ（８７％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９，１．９Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ），５．９４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値３７０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７０．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−ブロモ−ピリジン １−オキシド
Figure 2009534380
２−ブロモピリジン（１５８ｍｇ，１．００ミリモル）及び尿素過酸化水素（６５８ｍｇ，７．００ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのギ酸中）をＲＴで１６ｈ撹拌した。生成された混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３ ｘ １５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると９６ｍｇ（５５％）の標題化合物を褐色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ４ＢｒＮＯに対する計算値１７４．０（Ｍ＋Ｈ），実測値１７４．２．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例１５，工程（ａ）で製造，５３．５ｍｇ，０．１００ミリモル）及び２−ブロモピリジン １−オキシド（前工程で製造，２０．９ｍｇ，０．１２０ミリモル）を使用して、実施例１５，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（４９ｍｇ，９５％）を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５１６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５１６．１．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，４９ｍｇ，０．０９５ミリモル）を使用して、実施例１５，工程（ｃ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（３５ｍｇ，９６％）を淡青色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する計算値３８６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８６．１
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド（実施例
２０，工程（ｃ）で製造，１８ｍｇ，０．０４７ミリモル）を使用して、実施例１９の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（５．２ｍｇ，３０％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値３７０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７０．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニルアミン
Figure 2009534380
２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン（２１４ｍｇ，１．００ミリモル）、シクロヘキサン−１−エニルボロン酸（１３９ｍｇ，１．１０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ，０．１００ミリモル）の混合物（５ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ，８．０ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃、Ａｒ下で８ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（２ ｘ １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（ＤＣＭ）、２０５ｍｇ（９５％）の標題化合物を淡褐色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎに対する計算値２１６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２１６．１．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニルアミン（前工程で製造，３０．０ｍｇ，０．１３９ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，４３．０ｍｇ，０．１４１ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（６５．０ｍｇ，０．１３９ミリモル）の混合物（１．５ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（７３μＬ，０．４１７ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴ、Ａｒ下で１６ｈ撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２ ｘ １０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）が５５．４ｍｇ（８６％）の標題化合物を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓｉに対する計算値４６５．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４６４．９．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド（前工程で製造，５０．０ｍｇ，０．１０８ミリモル）の溶液（６ｍＬのＤＣＭ中）に、０．２０ｍＬのＥｔＯＨ、次に２ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒の減圧下除去後の、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１〜４％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が、２９．５ｍｇ（８２％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １２．７７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値３３５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３５．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（６３．５ｍｇ，０．３６０ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，１００ｍｇ，０．３２７ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（１５２ｍｇ，０．３２７ミリモル）の混合物（４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に、ＤＩＥＡ（１７１μＬ，０．９８１ミリモル）を添加した。ＲＴ、Ａｒ下で１６ｈ撹拌後、混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（２ ｘ １０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１１８ｍｇ（８５％）の標題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓｉに対する計算値４２６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２６．１．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（前工程で製造，１１０ｍｇ，０．２５８ミリモル）を使用して、実施例２２，工程（ｃ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（８５ｍｇ，８０％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９４−１０．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．３４（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏに対する計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９６．１．
４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
−７８℃、Ａｒ下の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｆ）で製造，，５０．０ｍｇ，０．１００ミリモル）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）にイソプロピルマグネシウムクロリド（５５μＬ，０．１１ミリモル，ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。生成された混合物をＲＴに暖め、１５ｍｉｎ撹拌し、−７８℃に再冷却した。混合物に、ｎ−ブチルリチウム（５５μＬ，０．１１ミリモル，シクロヘキサン中２．０Ｍ）を添加し、生成された混合物を−７８℃、Ａｒ下で０．５ｈ撹拌した。アセトン（３０μＬ，０．４０ミリモル）を添加し、反応物をＲＴに暖め、Ａｒ下で１６ｈ撹拌した。５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次に３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、４０．０ｍｇ（８４％）の標題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値５５９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５５８．９．
ｂ）４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（前工程で製造，４０．０ｍｇ，０．０７１５ミリモル）及びテトラブチルアンモニウム・フルオリド（３５７μＬ，０．３５７ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液（２．０ｍＬのＴＨＦ中）をＡｒ下、５０℃で１６ｈ、そして還流下で３ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）すると、２６ｍｇ（８４％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値４２９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４２８．９．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｆ）で製造，，１００ｍｇ，０．１９９ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）錫（８６．３ｍｇ，０．２３９ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．５ｍｇ，０．０１４９ミリモル）の混合物（２ｍＬの１，４−ジオキサン中）をＡｒ下、９０℃で２ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理し、１５％クエン酸水溶液（２ ｘ １０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、８０．１ｍｇ（８６％）の標題化合物を淡褐色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値４６５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６５．１．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
標題化合物を、４−シアノ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（前工程で製造，４０．０ｍｇ，０．０８６２ミリモル）を使用して実施例１５，工程（ｃ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が標題化合物（２６．２ｍｇ，９１％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２に対する計算値３３５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３３５．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−アミノ−３−ブロモ−ベンズアミド
Figure 2009534380
０℃の４−アミノ−ベンズアミド（１．００ｇ，７．３４ミリモル）の懸濁物（５０ｍＬの１：４のＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ中）にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．３１ｇ，７．３４ミリモル）（２０ｍＬの１：１のＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ中）を添加した。混合物をＲＴに暖め、Ａｒ．下で１６ｈ撹拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（２ ｘ ３０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶媒を真空蒸発させ、残渣をＤＣＭで摩砕すると、１．４５ｇ（９２％）の標題化合物を僅かに黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏに対する計算値２１５．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２１５．１．
ｂ）４−アミノ−３−シクロヘキス１−エニル−ベンズアミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−アミノ−３−ブロモ−ベンズアミド（前工程で製造，５００ｍｇ，２．３２ミリモル）及びシクロヘキサン−１−エニルボロン酸（３２２ｍｇ，２．５６ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｅ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により製造した。混合物をＤＣＭを使用する摩砕により精製すると標題化合物（３８２ｍｇ，７６％）を黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏに対する計算値２１７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２１７．２．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を４−アミノ−３−シクロヘキス１−エニル−ベンズアミド（前工程で製造，１００ｍｇ，０．４６２ミリモル）及びカリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，１５５ｍｇ，０．５０９ミリモル）を使用して実施例１１，工程（ｆ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（２１０ｍｇ，９８％）を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値４６６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６６．１．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（前工程で製造，２００ｍｇ，０．４３０ミリモル）の溶液（６ｍＬのＤＣＭ中）に、２ｍＬのＴＦＡを添加した。ＲＴで３ｈ撹拌後、混合物を２０ｍＬのｎ−プロパノールで処理し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（４〜６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、８８．０ｍｇ（６１％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対する計算値３３６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３３６．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンズアミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−アミノ−３−ブロモ−ベンズアミド（実施例１６，工程（ａ）で製造，６２．４ｍｇ，０．２８９ミリモル）及び２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７５．０ｍｇ，０．３１８ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｅ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（５５ｍｇ，７８％）を僅かに黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏに対する計算値２４５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２４５．２．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンズアミド（前工程で製造，５１．０ｍｇ，０．２０９ミリモル）及びカリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造、７０．２ｍｇ，０．２３０ミリモル）を使用して実施例１１，工程（ｆ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（９１ｍｇ，９４％）を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値４９４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９４．１．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，１００ｍｇ，０．２０３ミリモル）及びテトラブチルアンモニウム・フルオリド（１．０１ｍＬ，１．０１ミリモル，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を使用して実施例２４，工程（ｂ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（１４．１ｍｇ，１９％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．８１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対する計算値３６４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６４．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−
イル）−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｆ）で製造，３０ｍｇ，０．０６０ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１４．４ｍｇ，０．０６６ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．００６ミリモル）の混合物（１ｍＬの１，４−ジオキサン中）に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．２４ｍＬ，０．４８ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃、Ａｒ下で３ｈ撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２ ｘ ２０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が１６ｍｇ（８５％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２５−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓｉに対する計算値５１４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５１４．１．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（前工程で製造，２５ｍｇ，０．０４９ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＤＣＭ中）に、０．０５０ｍＬのＥｔＯＨ、次に０．５０ｍＬのＴＦＡを添加した。生成された溶液をＲＴで３ｈ撹拌した。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が１７．２ｍｇ（７１％）の標題化合物を黄色の固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値３８４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８４．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（実施例２８，工程（ａ）で製造，２８．１ｍｇ，０．０５４７ミリモル）の混合物（０．５ｍＬのＤＣＭ中）に、ピリジン（１３μＬ，０．１６ミリモル）、次にメタンスルホニルクロリド（５．１μＬ，０．０６６ミリモル）を添加した。ＲＴ、Ａｒ下で１６ｈ撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（２〜４％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、３１ｍｇ（９５％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値５９２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５９１．６．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−アミド（前工程で製造，２９．５ｍｇ，０．０４９８ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｇ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が標題化合物（１０．１ｍｇ，４４％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４６２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６１．９．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｆ）で製造，１９ｍｇ，０．０３８ミリモル）及びフェニルボロン酸（５．１ｍｇ，０．０４２ミリモル）を使用して、実施例２８，工程（ａ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が標題化合物（１６ｍｇ，８５％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．２６−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓｉに対する計算値４９９．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９８．８．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−イル）−アミド（前工程で製造，１６ｍｇ，０．０３２ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｇ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜３％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が標題化合物（７．１ｍｇ，６０％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．４２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値３６９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６９．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）１−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン
Figure 2009534380
標題化合物を１−（４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（３４７ｍｇ，１．４２ミリモル）及び４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（２５４ｍｇ，１．６５ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｅ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が標題化合物（３８５ｍｇ，９９％）を僅かに緑色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値２７４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２７４．０．
ｂ）１−［３−アミノ−４−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−エタノン
Figure 2009534380
標題化合物を、１−［４−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン（前工程で製造，３８２ｍｇ，１．４０ミリモル）、鉄粉（３９１ｍｇ，７．００ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（７４９ｍｇ，１４．０ミリモル）を使用して、実施例１９の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が標題化合物（２６３ｍｇ，７７％）を僅かに黄色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２１ＮＯに対する計算値２４４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２４４．２．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、１−［３−アミノ−４−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−エタノン（前工程で製造，２４３ｍｇ，１．００ミリモル）及びカリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，３２１ｍｇ，１．０５ミリモル）を使用して，実施例１１，工程（ｆ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が標題化合物（４１５ｍｇ，８４％）を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値４９３．３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９３．０．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキ
ス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，２００ｍｇ，０．４０６ミリモル）を使用して，実施例１１，工程（ｇ）の方法により製造した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−１５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）が標題化合物（１３４ｍｇ，９１％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６３．２．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
−７８℃、Ａｒ下の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例３１，工程（ｄ）で製造，３０．０ｍｇ，０．０８２８ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に、メチルマグネシウムクロリド（５８μＬ，０．１７ミリモル，ＴＨＦ中３．０Ｍ）を添加した。生成された混合物をＲＴに暖め、０．５ｈ撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次に１０ｍＬの生理食塩水で処理後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ ｘ ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（２〜３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、２９．０ｍｇ（９３％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ １４．２２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３７９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７９．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（８７３ｍｇ，２．９３ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（４９６ｍｇ，３．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６９ｍｇ，０．１４７ミリモル）及び２．０ＭのＮａ２ＣＯ３（１１．７ｍＬ，２３．４ミリモル）水溶液の混合物（２０ｍＬの１，４−ジオキサン中）を、８０℃、Ａｒ下で１２ｈ撹拌した。ＲＴに冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、７７０ｍｇ（９１％）の標題化合物を無色の油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮに対する計算値２８０．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２８０．１．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニルアミン（前工程で製造，７７０ｍｇ，２．７５ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，８４０ｍｇ，２．７５ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（１．
２８ｇ，２．７５ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＩＥＡ（１．４４ｍＬ，８．２５ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴ、Ａｒ下で１６ｈ撹拌した。８０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（２ ｘ ２０ｍＬ）、生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の減圧下除去後、残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が１．２８ｇ（８８％）の標題化合物を白色工程として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓｉに対する計算値５２９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５２８．９．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，３５０ｍｇ，０．６６１ミリモル）を使用して、実施例１１，工程（ｇ）の実験法により製造した。標題化合物（２５３ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏに対する計算値３９９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３９９．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，２００ｍｇ，０．５０１ミリモル）を使用して、実施例１２の実験法により製造した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１〜４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が標題化合物（１０１ｍｇ，５３％）を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３７９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７９．３．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
−４０℃の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１１，工程（ｇ）で製造）（０．１０ｇ，０．２７ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＴＨＦ中）に、０．１５ｍＬのｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．３０ミリモル，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加し、溶液をこの温度で１５ｍｉｎ撹拌した。次に混合物を−７８℃に冷却し、２，２−ジメチル−オキシラン（０．１２ｍＬ，１．３ミリモル）、次にボロントリフルオリドエーテル（０．０４４ｍＬ，０．３５ミリモル）及びｔ−ＢｕＬｉ（０．４１ｍＬ，０．６９ミリモル，ペンタン中１．７Ｍ溶液）を添加した。−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ １０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。標題化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ ＳＰＥカラムから溶出すると、０．０１５ｇ（１５％）の白色固体を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １４．２５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６５．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メチルスルファニル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を求電子試薬としてジメチルジスルフィドを使用して実施例１２の一般的方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４ＯＳに対する計算値３６７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３６７．０．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メチルスルファニル−フェニル］−アミド（３０ｍｇ，０．０８２ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＣＭ中）に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，５５ｍｇ，０．２５ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ １５ｍＬ）及び生理食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。標題化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して５−ｇ ＳＰＥカラムからの溶出により精製すると、２３ｍｇ（７０％）の白色固体を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値３９９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３９９．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタノール
Figure 2009534380
２−（４−アミノ−フェニル）−エタノール（５．１０ｇ，３７．２ミリモル）の溶液（３７ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮＢＳ（６．６０ｇ，３７．１ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで１晩撹拌した。反応物を１００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ １００ｍＬ）て抽出した。有機層を生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。標題化合物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、５．１０ｇ（６４％）の白色固体を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値２１６．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２１６．１．
ｂ）２−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−エタノール
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、２−（４−アミノ−フェニル）−エタノール（前工程で製造）及び１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングにより製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯに対する計算値２１８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２１８．１．
ｃ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
標題化合物を実施例４２，工程（ｃ）の方法に従い、２−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−エタノール（前工程で製造）及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）をカップリングし、次に実施例１１，工程（ｇ）の方法に従うＳＥＭ脱保護により製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対する計算値３３７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３７．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル−４）−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
本化合物を、工程（ｂ）における、１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸に対して４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸を置換することにより実施例３７の方法に従って製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １２．６２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６５．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｇ）の方法に従って、６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルアミン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），１０（１１），３３９５−３４００）及びシクロヘキセン−１−イルボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングにより製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２に対する計算値２１８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２１８
．１．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−アミド
標題化合物を、実施例４２，工程（ｃ）の方法に従って、６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルアミン（前工程で製造）及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）をカップリングし、次に実施例１１，ｓｔｅｐ（ｇ）の方法に従うＳＥＭ脱保護により製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １４．２３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３に対する計算値３３７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３３７．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル４−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例３２，工程（ｃ）の方法に従って、２−アミノベンゼンボロン酸ピナコルエステル及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）をカップリングさせることにより製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値４６９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６８．９．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，
４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造）及び５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールのＳｕｚｕｋｉカップリング、次に実施例１１，工程（ｇ）の方法に従うＳＥＭ脱保護により製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １４．２０（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ６Ｏに対する計算値２９３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９３．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
１．００ｇ（７．０９ミリモル）の１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンの溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）を２．５２ｍＬ（２１．３ミリモル）の４−メチル−ピペリジンで処理し、６０℃に１５ｍｉｎ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（６ ｘ ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣の２５０ｍｇ（１．１４ミリモル）の部分をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、１５ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）でＨ２（１気圧）下で処理した。この反応が終結すると、混合物をＣｅｌｉｔｅを通して、２４．５ｍｇ（０．１４７ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、３０．０ｍｇ（０．０９８０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）及び５１．０μＬ（０．２９５ミリモル）のＤＩＥＡの懸濁物（５ｍＬのＴＨＦ中）中に直接濾過した。混合物をＡｒでフラッシュし、ＲＴで１６ｈ撹拌した。更に２４．５ｍｇ（０．１４７ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、３０．０ｍｇ（０．０９８０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）及び５１．０μＬ（０．２９５ミリモル）のＤＩＥＡを添加し、混合物を２ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ １０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ １０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、１５３ｍｇ（３０％）の標題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｓｉに対する計算値４４０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４４０．０．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
１５３ｍｇ（０．３４８ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、ＥｔＯＨ（１滴）及びＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、混合物を４０℃に２ｈ加熱し、ＲＴで２日間放置した。混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り、ＥｔＯＨ（１滴）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）とともにＲＴで７ｈ処理した。混合物を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びアセトニトリルの１０％水溶液（７．５ｍＬ）中に取ると、懸濁物を形成した。固形物を濾取し、最少量のアセトンで摩砕すると、５０．７ｍｇ（３４％）の標題化合物を白色固体として与えた。：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値３１０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３１０．０．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−ｙｌ］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３−ニトロ−ピリジン
Figure 2009534380
８９４ｍｇ（３．７８ミリモル）の４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニルボロン酸及び０．５００ｇ（３．１５ミリモル）の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンの溶液（２０ｍＬのトルエン及び１０ｍＬのＥｔＯＨ中）を、１２．６ｍＬ（２５．２ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。混合物を音波処理により脱気し、Ａｒ下に置き、３６４ｍｇ（０．３１５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４，で処理し、８０℃に２ｈ加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ ４０ｍＬ）及び水（１ ｘ ４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を使用する残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、４４６ｍｇ（６１％）の標題化合物を黄色の固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．００（ｓ，６Ｈ）．
ｂ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2009534380
９０．０ｍｇ（０．３８７ミリモル）の２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−３−ニトロ−ピリジン（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬの水中）を、ＡｃＯＨ（３滴）及び１２１ｍｇ（２．１７ミリモル）のＦｅ粉末で処理し、次に７０℃に１．５ｈ加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ ｘ ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、８０．０ｍｇ（１００％）の標題化合物を黄褐色のガラスとして標題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２に対する計算値２０３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２０３．２．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−ｙｌ］−アミド
Figure 2009534380
８０．０ｍｇ（０．３９５ミリモル）の２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を２７７ｍｇ（０．５９３ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、１３３ｍｇ（０．４３５ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）及び２０７μＬ（１．１９ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。混合物をＲＴで１７ｈ撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ ｘ １０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する、残渣の１０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーが、９５ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．００−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド・トリフルオロ酢酸
９５．０ｍｇ（０．２１０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−ｙｌ］−アミド（前工程で製造）の溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＭｅＯＨ（１滴）及びＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物をＲＴで２日間撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィー及び３０ｍｉｎにわたる０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜８０％ ＣＨ３ＣＮを使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）が、３６．０ｍｇ（３９％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ９．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値３２２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３２２．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−
ピリジン−３−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸
Figure 2009534380
ａ）２−シクロヘキス−１−エニル−３−ニトロ−ピリジン
Figure 2009534380
１．００ｇ（６．３１ミリモル）の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンの溶液（５０ｍＬのトルエン及び２５ｍＬのＥｔＯＨ中）を１．５８ｇ（７．５７ミリモル）の２−シクロヘキス−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン及び２５．２ｍＬ（５０．４ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３．水溶液で処理した。混合物を音波処理により脱気し、Ａｒ下に置き、７２９ｍｇ（０．６３１ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、８０℃に１６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ ７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣のＣＨ２Ｃｌ２を使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上シリカゲルクロマトグラフィーが、４９７ｍｇ（３９％）の標題化合物を黄色の固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2009534380
４９７．０ｍｇ（２．４３ミリモル）の２−シクロヘキス−１−エニル−３−ニトロ−ピリジン（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬの水中）を、ＡｃＯＨ（６滴）及び６７９ｍｇ（１２．２ミリモル）のＦｅ粉末で処理し、７５℃に１９ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、３６５ｍｇ（８６％）の標題化合物を
淡黄色の固体を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２に対する計算値１７５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値１７５．２．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2009534380
３６５ｍｇ（２．１０ミリモル）の２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イルアミン（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、１．４６ｇ（３．１４ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、７０４ｍｇ（２．３０ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）及び１．０９ｍＬ（６．２８ミリモル）のＤＩＥＡで、ＲＴで３ｈ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ １５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。１％ ＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２を使用する、残渣の５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上シリカゲルクロマトグラフィーが、６１５ｍｇ（６９％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸
６１５ｍｇ（１．４５ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イル）−アミド（前工程で製造）の溶液（１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＭｅＯＨ（１００μＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）でＲＴで３．５ｈ処理した。．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を混合物に添加し、次に真空濃縮した。３０ｍｉｎにわたる０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜８０％ ＣＨ３ＣＮを使用する残渣のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）が、１７７ｍｇ（３０％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ９．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．２９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５Ｏに対する計算値２９４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９４．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−ブロモ−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
２５０ｍｇ（０．９１８ミリモル）の４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリンの溶液（１５ｍＬのＭｅＯＨ中）を２０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）でＨ２（１気圧）下で処理した。混合物をＲＴで１．５ｈ撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に取り、０℃に冷却し、１２４ｍｇ（０．６９８ミリモル）のＮＢＳでその温度で２５ｍｉｎ処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。４０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、５０．０ｍｇ（１７％）の標題化合物を淡褐色の固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ３ＳＢｒに対する計算値３２１．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３２０．９／３２２．８．
ｂ）２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
５０．０ｍｇ（０．１５６ミリモル）の２−ブロモ−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（前工程で製造）の溶液（４ｍＬのトルエン及び２ｍＬのＥｔＯＨ中）を、６２３μＬ（１．２５ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び２０．６ｍｇ（０．１６３ミリモル）のシクロヘキス−１−エニルボロン酸で処理した。混合物を音波処理により脱気し、Ａｒ下に置き、１２．６ｍｇ（０．０１０９ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、８０℃に３．５ｈ加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１６ｈ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ １０ｍＬ）及び生理食塩水（１ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して２５−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、２０．０ｍｇ（４０％）の標題化合物をオフホワイトの固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値３２３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３２３．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］アミド
Figure 2009534380
２４．０ｍｇ（０．０７８５ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）の懸濁物（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を６．４０μＬ（０．０７８５ミリモル）のピリジンで５ｍｉｎ処理した。混合物を０℃に冷却し、５．７０μＬ（０．０７８５ミリモル）のＳＯＣｌ２を添加し、放置してＲＴに暖め、３０ｍｉｎ撹拌した。２０．０ｍｇ（０．０６２０ミリモル）の２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（前工程で製造）及びトリエチルアミン（１２．０μＬ，０．０８５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を酸塩化物溶液で処理し、ＲＴで７ｈ撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、１５．０ｍｇ（３７％）の標題化合物を褐色の固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ５ＳＳｉに対する計算値５７２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５７２．０．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド
１５．０ｍｇ（０．０２６２ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］アミド（前工程で製造）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＭｅＯＨ（１滴）及びＴＦＡ（１ｍＬ）．で処理した。混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。３０ｍｉｎにわたる０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜８０％ ＣＨ３ＣＮを使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）による残渣の
精製が、３．４ｍｇ（２９％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０１−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値４４２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４４１．９
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−スルファモイル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］アミド
Figure 2009534380
３００ｍｇ（０．９７６ミリモル）の４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例４８，工程（ａ）で製造）の溶液（８ｍＬのトルエン及び４ｍＬのＥｔＯＨ中）を２５３ｍｇ（１．０７ミリモル）の２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン及び３．９０ｍＬ（７．８１ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３で処理した。混合物を音波処理により脱気し、Ａｒ下に置き、１１３ｍｇ（０．０９７６ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、８０℃に６ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。１〜４％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、１５８ｍｇ（４８％）の４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゼンスルホンアミドを無色のガラス状固体として与えた。２１５ｍｇ（０．７０４ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）の懸濁物（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を、６０．０μＬ（０．７０４ミリモル）のピリジンで５ｍｉｎ処理した。次に混合物を５１．４μＬ（０．７０４ミリモル）のＳＯＣｌ２でＲＴで３０ｍｉｎ処理した。１５８ｍｇ（０．０４７０ミリモル）の４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゼンスルホンアミド（本工程で以前に製造）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を酸塩化物溶液で処理し、ＲＴで１７ｈ撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。１％のＭｅＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２を使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、１００．０ｍｇ（１７％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．８４−５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−スルファモイル−フェニル］−アミド
１００ｍｇ（０．１７１ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］アミド（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を６２．０μＬのＥｔＯＨ、６７．０μＬ（０．６１６ミリモル）のアニソール及びＴＦＡ（７５０μＬ）とともにＲＴで１８ｈ処理した。．ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、残渣を、９００μＬのＴＦＡを使用したことを除いて前記の条件に再度暴露し、次に３回目の１．７０ｍＬのＴＦＡで処理した。溶媒を真空蒸発させた。３０ｍｉｎにわたり、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜１００％のＣＨ３ＣＮを使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）による残渣の精製が、２７．７ｍｇ（４１％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８０−５．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
Figure 2009534380
３８０ｍｇ（１．１３ミリモル）の２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（実施例４７，工程（ａ）で製造）の溶液（１０ｍＬのトルエン及び５ｍＬのＥｔＯＨ中）を３２１ｍｇ（１．３６ミリモル）の４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エニルボロン酸及び４．５３ｍＬ（９．０６ミリモル）の２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。混合物を音波処理により脱気し、Ａｒ下に置き、１３１ｍｇ（０．１１３ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理し、８０℃に１９ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。１％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、２６７ｍｇ（６４％）の標題化合物をオフホワイトの固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓに対する計算値３６５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６５．２．
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−エチル）−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
２６７ｍｇ（０．７３２ミリモル）の２−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（前工程で製造）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を５１２ｍｇ（１．１０ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ、２４６ｍｇ（０．８０６ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）及び３８３μＬ（２．２０ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。混合物をＲＴで３ｈ撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１ ｘ １５ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用する５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム上の残渣のシリカゲルクロマトグラフィーが、３１１ｍｇ（６９％）の標題化合物を白色固体を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７７−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド
３１１ｍｇ（０．５０６ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−エチル）−［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造）の溶液（６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔＯＨ（１７５μＬ）、アニソール（８０．０μＬ）及びＴＦＡ（１．８ｍＬ）で処理した。更なるＴＦＡ（各０．５ｍＬ）を３．５及び２６ｈに添加した。混合物をＲＴで合計４８ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を真空濃縮し、残渣を３０ｍｉｎにわたり０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜１００％のＣＨ３ＣＮを使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により残渣を精製すると、７０．５ｍｇ（３２％）の標題化合物を白色固体として与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４２８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２８．１．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
Figure 2009534380
０℃のｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１５．６ｍＬ，１４８ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）に、２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホニルクロリド（国際公開出願第２００６０１００７９号パンフレット、１．９ｇ，７．６ミリモル）を分割添加した。生成された混合物をＲＴで２４ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び冷０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に取った。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．３ｇ，６２％）を得て、それを更に精製せずに直接使用した。
２−（４−ニトロ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔブチルアミド（前記の工程で製造，６３３ｍｇ，２．２１ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を使用してバルーン圧力下で１２ｈ水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮すると、２−（４−アミノ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（５３６ｍｇ，９５％）を得て、それを更に精製せずに直接使用した。
４−［２−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−エチル］−フェニルアミン（上記工程で製造，５３６ｍｇ，２．０９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ（２：１）（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（３４５ｍｇ，１．９３ミリモル）を分割添加した。反応混合物をＲＴで１５ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液及び１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（６６５ｍｇ，９５％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値３３５．０，３３６．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３３５．２，３３６．２．
ｂ）２−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
Figure 2009534380
標題化合物をシクロヘキス−１−エニルボロン酸（１１７ｍｇ，０．９３１ミリモル）及び２−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（前工程で製造，２５０ｍｇ，０．７４５ミリモル）を使用して、実施例４４，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って製造し、シリカ上で精製した（２０％ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）（２２８ｍｇ，９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造，２２８ｍｇ，０．７４６ミリモル）及びピリジン（６６μＬ，０．８１ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＤＣＭ中）に、ＳＯＣｌ２（６０μＬ，０．８１ミリモル）を０℃で添加した。生成された混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、２−（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（前工程で製造，２２８ｍｇ，０．６７０ｍｇ）及びピリジン（６６μＬ，０．８１ミリモル）の混合物（５ｍＬのＤＣＭ中）に０℃で移した。生成された混合物をＲＴで１晩撹拌した。次に水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製すると（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物（２７１ｍｇ，６８％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値５８６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５８６．０．
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド（前工程で製造，２７５ｍｇ，０．４７０ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＣＭ中）に、ＥｔＯＨ（１４０μＬ）、アニソール（５１μＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＲＴで６ｈ．撹拌した。更なる０．３５ｍＬのＴＦＡを添加し、生成された混合物をＲＴで１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０ｍｉｎにわたりＣ１８カラム上で０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％〜１００％ ＣＨ３ＣＮを使用して溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにかけると、標題化合物（２６．６ｍｇ，１１％）を与えた。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４００．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４００．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2009534380
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３），４６（１６），３４６３−３４７５，２２８ｍｇ，１．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＭ中）に、ＮＢＳ（１７８ｍｇ，１．００ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（１６３ｍｇ，５３％）を得た。
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゼンスルホンアミドを、シクロヘキス−１−エニルボロン酸（６３ｍｇ，０．５０ミリモル）及び４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（１２３ｍｇ，０．４００ミリモル，前記で製造）を使用して、実施例４４，工程（ｂ）のＳｕｚｕｋｉカップリング法に従って製造して、シリカ上の精製（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゼンスルホンアミド（８７ｍｇ，７０％）を得た。．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓに対する計算値３０９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３０９．１
ｂ）５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル）−アミド
Figure 2009534380
４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゼンスルホンアミド（前工程で製造，２７６ｍｇ，０．８９６ミリモル）を、実施例４７，工程（ｃ）に記載のように、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造、３２８ｍｇ，０．８９６ミリモル）とカップリングさせると、シリカゲル上の精製（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後に、標題化合物（３１９ｍｇ，６４％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ｃ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−スルファモイル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルアミノ）−フェニル）−アミド（前工程で製造，３１９ｍｇ，０．５７２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＣＭ中）に、ＥｔＯＨ（１７０μＬ）、アニソール（６５μＬ）及びＴＦＡ（１．８ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＲＴで６ｈ撹拌した。更に０．４５ｍＬのＴＦＡを添加し、生成された混合物をＲＴで１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣ１８カラム上で２０ｍｉｎにわたり、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０％〜１００％ ＣＨ３ＣＮで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにかけると、標題化合物（７０ｍｇ，２５％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値３７２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３７２．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
ａ）４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2009534380
丸底フラスコに、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（前工程で製造，５３９ｍｇ，２．２８ミリモル）、４−アミノフェニルボロン酸（５００ｍｇ，２．２８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（９６７ｍｇ，４．５６ミリモル）及び２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−ビフェニル（３１９ｍｇ，０．９１０ミリモル）を添加した。フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、Ａｒ下で９０℃に加熱した。５ｈ後、反応物を真空濃縮し、残渣を、ＤＣＭ、次に１０％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出する１０−ｇのシリカゲル ＳＰＥ−カラムにより精製すると、６７ｍｇ（１０％）の標題化合物を黄褐色の固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに対する計算値２７７．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２７７．１．
ｂ）４’−アミノ−３’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１６，工程（ｂ）の方法に従って４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（前工程で製造，３３７ｍｇ，１．２１ミリモル）から製造した（１４２ｍｇ，３３％）．。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値３５５．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３５４．８
ｃ）４’−アミノ−３’−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例３４，工程（ｂ）の方法に従って、４’−アミノ−３’−ブロモ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（前工程で製造，１２４ｍｇ，０．３４０ミリモル）から製造した（６４ｍｇ，５３％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓに対する計算値３５７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３５７．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、４’−アミノ−３’−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（前工程で製造，６４ｍｇ，０．１７ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，６０ｍｇ，０．１９ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１１７ｍｇ，０．３５０ミリモル）及びＤＩＥＡ（６９μＬ，０．３９ミリモル）から製造した（８４ｍｇ，７０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値６０６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値６０５．９．
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル）−アミド（前工程で製造，８２ｍｇ，０．１３ミリモル）から製造した（４７ｍｇ，７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１８（ｍ １Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値４７６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４７６．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）２−メトキシ−５−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（８９９ｍｇ，３．６０ミリモル）、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（６１６ｍｇ，３．２８ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８０ｍｇ，０．３６０ミリモル）から製造した（６１５ｍｇ，９４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対する計算値２３１．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２３１．２．
ｂ）４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
２−メトキシ−５−（４−ニトロ−フェニル）−ピリジン（前工程で製造，１０２ｍｇ，０．４４３ミリモル）及び５％ Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）の混合物（４ｍＬのＥｔＯＨ中）を１気圧のＨ２下で４ｈ撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空濃縮すると、７３ｍｇ（８２％）の標題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏに対する計算値２０１．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２０１．３．
ｃ）２−ブロモ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１６，工程（ｂ）の方法に従って、４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，７３ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＮＢＳ（６５ｍｇ，０．３６ミリモル）から製造した（２０ｍｇ，２０％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏに対する計算値２７９．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２７９．２．
ｄ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、２−ブロモ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，２０ｍｇ，０．０７ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１４ｍｇ，０．０８６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．０ｍｇ，０．００７ミリモル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２８ｍＬ，０．５６ミリモル）から製造した（１６ｍｇ，７６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏに対する計算値３０９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３０９．２．
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，１６．４ｍｇ，０．０５３０ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，２３ｍｇ，０．０７４ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（４０ｍｇ，０．０８４ミリモル）及びＤＩＥＡ（２３μＬ，０．１３ミリモル）から製造した（２０ｍｇ，６８％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５５８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５５８．３．
ｆ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルアミド（前工程で製造，２０ｍｇ，０．０３５ミリモル）から製造した（１５ｍｇ，１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値４２８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２８．２．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2009534380
６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ，０．０５８０モル）及びＡｇ２ＳＯ４（１８．１ｇ，０．０５８０モル）の撹拌溶液（１５０ｍＬのＥｔＯＨ中）に、Ｉ２（７．５９ｇ，０．０５８０モル）を添加し、反応物を１晩撹拌した。この時点でヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、生成された混合物を、Ｃｅｌｉｔｅをとおして濾過した。溶媒を真空除去し、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空濃縮し、残渣を熱いＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過すると１１．２ｇ（６５％）の標題化合物を白色の結晶状物質として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
ｂ）６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（前工程で製造，３４８ｍｇ，１．１７ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１９８ｍｇ，１．２８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３５ｍｇ，０．１１７モル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５．２ｍＬ，３０．５ミリモル）から製造した（４１７ｍｇ，４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程で製造，６０ｍｇ，０．２１ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，９１．０ｍｇ，０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ，０．３３０ミリモル）及びＤＩＥＡ（９１．０μＬ，０．５２０ミリモル）から製造した（８４ｍｇ，７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程で製造，３２ｍｇ，０．０６０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ，０．００６ミリモル）及びトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（３０ｍｇ，０．０８０ミリモル）含有丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加し、生成された溶液を１００℃で１晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製が、１２ｍｇ（４３％）の標題化合物を油状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値５２２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５２２．３．
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程で製造，１２ｍｇ，０．０２３ミリモル）から製造した（４．４ｍｇ，５２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対する計算値３６４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３６４．１．
ｆ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程で製造，６ｍｇ，０．０１６ミリモル）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ，４１μＬ，０．０７２ミリモル）を添加した。２０ｍｉｎ後に、更に２．５当量のＭｅＭｇＢｒを添加し、反応物を放置して室温に暖め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。スラーリを５−ｇ Ｓｅｐ−Ｐａｋ ＳＰＥカラムを通して濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５０−ｍｇ，３−ｍＬ Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｉチューブ，勾配ＣＨＣｌ３−２％ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）により精製すると、２．６ｍｇ（４３％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８６（ｓ，１Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４３（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値３８０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８０．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009534380
０℃の４−アミノフェニルアセトニトリル（１．４５ｇ，１０．９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのアセトニトリル中）をＮＢＳ（１．９５ｇ，１０．９ミリモル）（１０ｍＬのアセトニトリル中）で添加漏斗により滴下処理した。反応物を放置して室温に暖め、次に真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の真空除去が標題化合物（２．１２ｇ，９２％）を赤みがかった固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２に対する計算値２１０．９（Ｍ＋Ｈ），実測値２１１．０
ｂ）［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アセトニトリル
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例３４，工程（ｂ）の方法に従って、（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（前工程で製造，８０５ｍｇ，３．８１ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（７０５ｍｇ，４．５７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４０ｍｇ，０．３８０ミリモル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５．２ｍＬ，３０．５ミリモル）から製造した（４１７ｍｇ，４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）．
ｃ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アセトニトリル（前工程で製造，４１７ｍｇ，１．７３ミリモル）及びアジドメチルスタンナン（４２８ｍｇ，２．０８ミリモル）の混合物（８ｍＬのトルエン中）を４０ｈ還流加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、次に濾過した。沈殿物を２０ｍＬのトルエンで洗浄し、真空乾燥すると、４１０ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５に対する計算値２８４．１（Ｍ−ＳｎＭｅ３＋２Ｈ），実測値２８４．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニルアミン（前工程で製造，２８０ｍｇ，０．６２６ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，２６７ｍｇ，１．５６ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（４６６ｍｇ，１．００ミリモル）及びＤＩＥＡ（２７３μＬ，１．５６ミリモル）から製造した（１２８ｍｇ，３８％）。．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，１２８ｍｇ，０．２４０ミリモル）から製造した（２１ｍｇ，２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ８Ｏに対する計算値４０３．１（Ｍ＋Ｈ），実測値４０３．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド（実施例５２，工程（ｄ）で製造，７８ｍｇ，０．１４ミリモル）及び（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸（６３ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）をＤＩＥＡ（１２８μＬ，０．７３ミリモル）で処理し、次に１００℃で１ｈ加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次に水（２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）による精製が１９ｍｇ（２２％）の標題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ９Ｏ２Ｓｉに対する計算値６０４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６０４．１．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，１９ｍｇ，０．０３１ミリモル）から製造した（１８ｍｇ，９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ９Ｏに対する計算値４７４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４７４．０
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド（実施例４２，工程（ｂ）で製造，７８ｍｇ，０．１４ミリモル）及び（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸（６３ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）をＤＩＥＡ（１２８μＬ，０．７３ミリモル）で処理し、次に１００℃で１ｈ加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次に水（２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ｔｌｃ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）による精製が２１ｍｇ（２４％）の標題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４５Ｎ９Ｏ２Ｓｉに対する計算値６０４．３（Ｍ＋Ｈ），実測値６０４．１．
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，２１ｍｇ，０．０３１ミリモル）から製造した（１８．５ｍｇ，９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．１６（１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ９Ｏに対する計算値４７４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４７４．０．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（実施例４２，工程（ａ）で製造，６６８ｍｇ，３．１６ミリモル）、シクロヘキセニルピナコルボロン酸エステル（７９０ｍｇ，３．７９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６５ｍｇ，０．３１ミリモル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５．２ｍＬ，１２．６ミリモル）から製造した（２２６ｍｇ，３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
ｂ）２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例５２，工程（ｃ）の方法に従って、（４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アセトニトリル（前工程で製造，１０３ｍｇ，０．４８５ミリモル）及びアジドトリメチルスタンナン（１０５ｍｇ，０．５１０ミリモル）（４ｍＬのトルエン中）から製造し、次に更に、分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製すると、４０ｍｇ（３９％）を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５に対する計算値２５６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５６．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニルアミン（前工程で製造，４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，６７ｍｇ，０．２１ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１１６ｍｇ，０．２４９ミリモル）及びＤＩＥＡ（６８μＬ，０．３９ミリモル）から製造した（６０ｍｇ，７６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ８Ｏ２Ｓｉに対する計算値５０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値５０４．９．
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，５６ｍｇ，０．１１ミリモル）から製造した（２２ｍｇ，５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ８Ｏに対する計算値３７５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３７５．１
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−アミノ−３−ブロモ−ベンゾニトリル
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１６，工程（ｂ）の方法に従って、４−アミノベンゾニトリル（２．０４ｇ，１７．２ミリモル）及びＮＢＳ（３．０７ｇ，１７．２ミリモル）から製造した（２．５３ｇ，７５％）、質量分析（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２に対する計算値１９６．９（Ｍ＋Ｈ），実測値１９６．７．
ｂ）４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゾニトリル
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、４−アミノ−３−ブロモ−ベンゾニトリル（前工程で製造，１．０ｇ，５．０ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（９３８ｍｇ，６．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８５ｍｇ，０．５０６ミリモル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２０．２ｍＬ，４０．５ミリモル）から製造した（２８４ｍｇ，２５％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２に対する計算値２２７．１，実測値２２７．３．
ｃ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−トリメチルスタンナニル１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例５２，工程（ｃ）の方法に従って、４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゾニトリル（前工程で製造，２４５ｍｇ，１．０８ミリモル）及びアジドトリメチルスタンナン（２４６ｍｇ，１．１９ミリモル）から製造した（３６３ｍｇ，７８％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５に対する計算値２７０．１（Ｍ−ＳｎＭｅ３＋２Ｈ），実測値２７０．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニルアミン（前工程で製造，１５０ｍｇ，０．３４７ミリモル）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造，１４８ｍｇ，０．４８０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（２５９ｍｇ，０．５５５ミリモル）及びＤＩＥＡ（１５１μＬ，０．８６７ミリモル）から製造した（１０３ｍｇ，５７％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ２Ｓｉに対する計算値５１９．２，実測値５１９．１
ｆ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）の方法に従って、５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造，１０３ｍｇ，０．１９８ミリモル）から製造した（３９．７ｍｇ，５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する計算値３８９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３８９．１．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
ａ）４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾニトリル
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、４−アミノ−３−ブロモ−ベンゾニトリル（実施例４６，工程（ａ）で製造，４６６ｍｇ，２．３６ミリモル）、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（３５４ｍｇ，２．８０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７２ｍｇ，０．２３６ミリモル）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９．４ｍＬ，１８ミリモル）から製造した（２４５ｍｇ，５２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２に対する計算値１９９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値１９９．２．
ｂ）２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例５２，工程（ｃ）の方法に従って、４−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾニトリル（前工程で製造，２４５ｍｇ，０．１２３ミリモル）及
びアジドトリメチルスタンナン（２６７ｍｇ，１．２９ミリモル）から製造した（３２０ｍｇ，６４％）、質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５に対する計算値２４２．１（Ｍ−ＳｎＭｅ３＋２Ｈ），実測値２４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例１１，工程（ｆ）の方法に従って、２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニルアミン（前工程で製造）、カリウム４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−−２−カルボキシレート（実施例１１，工程（ｄ）で製造）、ＰｙＢｒｏＰ及びＤＩＥＡから製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ２Ｓｉに対する計算値４９１．２，実測値４９１．１．
ｅ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド
標題化合物を、実施例１１，工程（ｇ）に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド（前工程で製造）から製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７；４００ＭＨｚ）：δ １０．０７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ８Ｏに対する計算値３６１．１，実測値３６１．１．
５−シアノ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニル｝−アミド
Figure 2009534380
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド（実施例５７，工程（ｅ）で製造，３７ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．３０ミリモル）、次に２−クロロ−エチル−ジメチル−アミン塩酸塩（１８ｍｇ，０．１２ミリモル）を添加した。反応物を７０℃に加熱した。３ｈ後、２−クロロ−エチル−ジメチル−アミン（１４．６ｍｇ，０．１０２ミリモル）を再添加し、次にＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ，０．２０ミリモル）を添加し、生成された混合物を１００℃に加熱した。１ｈ後、２−クロロ−エチル−ジメチル−アミン（１８ｍｇ，０．１２ミリモル）及びＤＩＥＡ（３５μＬ，０．２０）を添加し、生成された混合物を１００℃で１晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に注入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（１５％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）による残渣の精製が１０．７ｍｇ（２１％）の標題化合物を白色固体として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ１０Ｏに対する計算値５０３．２，実測値５０３．２．
［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
Figure 2009534380
フラスコに、４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸（３６ｍｇ，９９μ
モル）（実施例６５で製造）、Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル塩酸（２６ｍｇ，１２０μモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２３ｍｇ，１２０μモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ，９９μモル）、ＤＩＥＡ（３８ｍｇ，３００μモル）及び０．３ｍＬのＤＣＭを入れ、ＲＴで８ｈ撹拌した。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を２ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、７ＮのＫＯＨ水溶液（４３μＬ，３００μモル）を添加し、反応物をＲＴで８ｈ撹拌した。２ＮのＴＦＡ溶液でｐＨを２に調整し、標題化合物を１０ｍｉｎにわたり、Ｃ１８カラム上で、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０％〜５０％のアセトニトリルの直線勾配で溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、２５ｍｇ（５２％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ６に対する計算値４９４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４９４．１．
３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−アミド２−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
Figure 2009534380
ａ）４−カルバモイル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
Figure 2009534380
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１，工程（ｃ）で製造）（２．０ｇ，６．８ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）に、５ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ，１０ミリモル）を添加し、反応物をＲＴで８ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、次に水（２０ｍＬ）及び２ＮのＫＯＨ（３．４ｍＬ，６．８ミリモル）を添加し、混合物を９０℃に１ｈ加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、３ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整し、白色の沈殿物を濾取し、真空乾燥すると、１．５ｇ（７７％）の標題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓｉに対する計算値２８６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２
８５．８．
ｂ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 2009534380
標題化合物を、実施例４４，工程（ｂ）の方法に従って、２−ブロモアニリン及び４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸のＳｕｚｕｋｉカップリングにより製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎに対する計算値２０２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２０２．１．
ｃ）３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸４−アミド２−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
標題化合物を、実施例４２，工程（ｃ）の方法に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニルアミン（前工程で製造）及び４−カルバモイル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（実施例４３，工程（ａ）で製造）をカップリングし、次に実施例６１，工程（ｆ）の方法にに従うＳＥＭ脱保護により製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値３３９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３９．２．
３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
Figure 2009534380
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
Figure 2009534380
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．１ｇ，１１ミリモル）、炭酸カリウム（３．０ｇ，２３ミリモル）及びＳＥＭ−Ｃｌ（２．４ｍＬ，１４ミリモル）の混合物（１０ｍＬのアセトン中）を６０℃に８ｈ加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ １００ｍＬ）及び生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。標題化合物を５０％ ＥｔＯＡｃを使用する２０−ｇ ＳＰＥカラムからの溶出により精製すると１．５ｇ（５８％）の無色の油状物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル
Figure 2009534380
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．５ｇ，６．６ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）に、ヒドロキシルアミン（０．６ｍＬ，９．１ミリモル，５０％水溶液）を添加し、反応物をＲＴで１０ｍｉｎ撹拌し、次に濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのピリジンに溶解し、氷浴中で冷却した。この混合物に無水トリフルオロ酢酸（４．２ｇ，２０ミリモル）を添加し、反応物をＲＴで８ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、次の工程において使用するのに十分な純度をもつ、１．２ｇ（８１％）の褐色の油状物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．２８（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏｓｉに対する計算値２２４．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２３．６．
ｃ）２−シアノ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009534380
−５０℃の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（０．３６５ｍＬ，２．１７ミリモル）の溶液（４ｍＬのＴＨＦ中）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．０８ｍＬ，２．１７ミリモル，ペンタン中２Ｍ）を添加し、混合物を０℃で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を−５０℃に冷却し、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（前工程で製造）（０．４４０ｇ，１．９７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）を添加し、反応物を−５０℃で１ｈ撹拌し、次にエチルクロロホルメート（０．２１０ｍＬ，２．１７ミリモル）を添加した。−５０℃で１０ｍｉｎ後に反応物を生理食塩水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。標題化合物を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇ ＳＰＥカラムから溶出すると、０．２８０ｇ（４８％）の無色の油状物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９５．５．
ｄ）２−カルバモイル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2009534380
２−シアノ−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（前工程で製造）（０．２８ｇ，０．９５ミリモル）の溶液（１０ｍＬの５０％ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中）に、２ＮのＫＯＨ溶液（０．９５ｍＬ，１．９ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで８ｈ撹拌した。３Ｎ ＨＣｌによりｐＨを４に調整し、沈殿物を濾取し、乾燥すると０．２４ｇ（８８％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １３．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓｉに対する計算値２８６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２８５．８．
ｅ）３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
Figure 2009534380
実施例４２，工程（ｃ）の方法に従って、標題化合物を、２−カルバモイル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（前工程で製造）及び２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニルアミン（実施例６０，工程（ｂ）で製造）をカップリングすることにより製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値４６９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４６９．０．
ｆ）３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝（９０ｍｇ，０．１９ミリモル）（前工程で製造）の溶液（０．５ｍＬのＥｔＯＨ及び０．５ｍＬの６ＮのＨＣｌ水溶液中）を８０℃に３ｈ加熱した。溶液をＲＴに冷却し、沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏ及び冷ＭｅＯＨで洗浄すると、４７ｍｇ（７２％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値３３９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３９．２．
２−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝
Figure 2009534380
３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）（実施例６１，工程（ｅ）で製造）の懸濁物（２ｍＬのトルエン中）に、０．４ｍＬのリンオキシクロリドを添加し、混合物を８０℃に３０ｍｉｎ加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ ｘ ２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。標題化合物を２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して５−ｇ ＳＰＥカラムからの溶出により精製すると７．０ｍｇ（１３％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ２に対する計算値３２１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２１．２．
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）アミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2009534380
２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．７４ｇ，０．０３モル）の溶液（５０ｍＬのトルエン中）に、Ｎａ２ＣＯ３（３．３９ｇ，３２．０ミリモル）及び４，４−ジメチルピペリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２０），３８９０，（１９８２），３．３ｇ，０．０３３ミリモル）を添加した。生成された混合物を５０℃で１ｈ撹拌し、真空濃縮した。次に水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると４，４−ジメチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニルを与え、それを実施例４７，工程（ａ）に記載のような触媒による水素化に直接かけると、４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン（４．１ｇ，６７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３に対する計算値２０６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２０６．２．
４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン（前工程で製造）を、実施例３２，工程（ｃ）に記載の通りに、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）とカップリングさせると、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミドを与え、それを実施例４７，工程（ｄ）に記載のＳＥＭ脱保護にかけると標題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ １４．４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），３．０２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏに対する計算値３２５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３２５．２．
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イル）−アミド
Figure 2009534380
１−（１−メチルスルファニル−２−ニトロ−ビニル）−ピペリジン（国際公開出願第２００００１６７６６号パンフレット，２０２ｍｇ，１．００ミリモル）をヒドラジン（３０μＬ，１．０ミリモル）（ＥｔＯＨ中）と反応させると、（２−ニトロ−１−ピペリジン−１−イル−ビニル）−ヒドラジンを与え、それを文献の方法（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．４１，３６１９，（１９７７））と同様な方法に従って、４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−ピリダジンに転化させた。
次に、４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン（前工程で製造）を触媒水素化（実施例４７，工程（ａ）に記載）すると３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イルアミンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１４Ｎ４に対する計算値１７９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値１７８．９．
実施例４２，工程（ｃ）に記載のように、３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イルアミン（前工程で製造）を、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１１，工程（ｄ）で製造）とカップリングさせると、５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イル）−アミドを与え、それを実施例４７，工程（ｄ）に記載のようにＳＥＭ脱保護にかけると標題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ ９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．２１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ７Ｏに対する計算値２９８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９８．１．
４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸
Figure 2009534380
ａ）４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸エチルエステル
Figure 2009534380
標題化合物を、求電子試薬としてエチルシアノフォルメートを使用して実施例１２の方法に従って製造した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値３９３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９３．２．
ｂ）４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸
４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中）に、２ＮのＫＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ，０．１０ミリモル）を添加し、混合物を６０℃に６ｈ加熱した。２ＮのＴＦＡ水溶液によりｐＨを２に調整し、標題化合物を、Ｃ１８カラム上で１０ｍｉｎにわたり０．１％
ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中、直線勾配の３０％〜５０％のアセトニトリルで溶出するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、４０ｍｇ（８７％）の白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３に対する計算値３６３．２（Ｍ−Ｈ），実測値３６３．４．
以下の実施例は以下に記載の通りの以前の実施例の方法に従って生成された。
Figure 2009534380
ＩＶ．結果
式Ｉ及びＩＩの選択された化合物により示されたｃ−ｆｍｓ阻害の強度を決定するために、自動リン酸化、蛍光偏光競合イムノアッセイを使用した。アッセイは黒色の９６−ウェルのミクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）中で実施した。使用されたアッセイバッファーは、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０であった。化合物を、アッセイの直前に、４％ ＤＭＳＯ含有アッセイバッファー中に希釈した。各ウェルに、５μＬの化合物を添加し、次に、アッセイバッファー中に３３ｎＭのｃ−ｆｍｓ（３ＤＰ）及び１６．７ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を含有する３μＬのミックスを添加した。キナーゼ反応はアッセイバッファー中に２μＬの５ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を添加することにより開始された。アッセイにおける最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。対照の反応は各プレートにおいて、陽性及び陰性の対照ウェルで実施され、アッセイバッファー（ＤＭＳＯ中４％に製造）を化合物と置き換え、更に陽性対照のウェルは１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ．を受けた。
プレートを室温で４５ｍｉｎインキュベートした。インキュベートの最後に反応物を１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡでクエンチした（この時点では陽性対照にＥＤＴＡを添加しなかった、上記参照）。５−ｍｉｎのインキュベート後、各ウェルにそれぞれ１０μＬの抗−ホスホチロシン抗体、１０ＸのＰＴＫグリーントレーサー、１０Ｘ（撹拌）のＦＰ希釈バッファー（すべてＰａｎＶｅｒａ，ｃａｔ．＃ Ｐ２８３７から）の１：１：３混合物を添加された。プレートをカバーし、室温で３０ｍｉｎインキュベートし、Ａｎａｌｙｓｔ上で蛍光偏光度を読み取った。装置設定は：４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ発光フィルター；Ｚ高さはウェルの中央；Ｇファクターは０．９３であった。これらの条件下で、陽性及び陰性対照の蛍光偏光値はそれぞれ約３００及び１５０であり、ｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害及び０％阻害を規定するために使用された。報告されたＩＣ５０値は３回の独立した測定値の平均である。
表１は本発明の式Ｉ及びＩＩの代表的化合物を挙げる。
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
Figure 2009534380
同様な方法で、ＩＣ−５０を実施例１１〜６８の化合物について決定した。好ましい実施例１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，３４，３５，３６，３７，３８，４１，４２，４６，４７，６３，及び６７の化合物は１μＭ未満の活性を示した。

Claims (15)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 2009534380
     式中、
    Ａはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピペリジニルであり、
    ここで、Ａは、場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ，、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２，、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；又は−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよく、
    Ｒ１は−Ｈであり、
    Ｘは−ＣＯ−であり、
    Ｙは直接結合であり、
    Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
    特に好ましくはＲ２はシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル又はメチルピペリジニルであり、
    Ｗは、場合により、−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、
    特に好ましくはＷは、場合により１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、そして
    Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、
    で表される化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容されうる塩。
  2. 式中、
    Ａがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピペリジニルであり、そして
    Ａが場合により、１個又は複数の−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、アミノ
    、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、アルコキシヘテロアリール、アミノヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アミノアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−アリールＮＳＯ２Ｒａ；又は−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ；で置換されていてもよく、
    Ｒ１が−Ｈであり、
    Ｘが−ＣＯ−であり、
    Ｙが直接結合であり、
    Ｒ２がシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル又はメチルピペリジニルであり、
    Ｗが、場合により、１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂで置換されていてもよいイミダゾリルであり、
    そして
    Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、
    で表される請求項１記載の式ＩＩの化合物。
  3. 式中、
    Ａがフェニル又はピリジニルであり、
    ここで、Ａは未置換でも、あるいは、場合により、ブロモ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、Ｎ−オキシピリジニル、メトキシピリジニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−アリールＮＳＯ２Ｒａ；−アルキルＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＳＯ２Ｒａ、テトラゾリル、アルキルテトラゾリル又はアルキルテトラゾリルアルキルＮＲａＲｂで置換されていてもよく、
    Ｒ１が−Ｈであり、
    Ｘが−ＣＯ−であり、
    Ｙが直接結合であり、
    Ｒ２がシクロヘキセニル、ジメチルシクロヘキセニル、メチルイミダゾリル、ピペリジニル又はメチルピペリジニルであり、
    Ｗが、場合により、１個又は２個の以下：−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ又は−ＣＯＮＲａＲｂ；で置換されていてもよいイミダゾリルであり、そして
    Ｒａ及びＲｂが独立して、水素、アルキル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、
    で表される請求項１記載の式ＩＩの化合物。
  4. ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）
    −２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−カルバモイル−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−カルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４’−アミノ−３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩；４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル４−イル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−ビフェニル４−イル）−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−アセチル２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキス−１−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル）−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−ピリジン−３−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール
    −２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−スルファモイル−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−シクロヘキス−１−エニル−４’−ジメチルスルファモイルビフェニル−４−イル）−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル］−アミド、５−シアノ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキス−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］−フェニル｝−アミド、［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、３Ｈ−イミダゾール２，４−ジカルボン酸４−アミド２−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝、３Ｈ−イミダゾール２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド｝、２−シアノ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩、５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３−ピペリジン−１−イル−ピリダジン−４−イル）−アミド、４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−安息香酸、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ジメチルカルバモイル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド及び５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、
    である請求項１記載の化合物。
  5. ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−
    ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピル−フェニル）−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−スルファモイル−エチル）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩及び
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−フェニル］−アミド
    である、請求項４記載の化合物。
  6. ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アミノ−１−メチル−
    エチル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・酢酸塩；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−シクロヘキス−１−エニル−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩；
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−４−イル−フェニル）−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキス−１−エニル−４−イソプロピルフェニル）−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−アミド；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキス−１−エニル−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−アミド；及び
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキス−１−エニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド．、
    である、請求項５記載の化合物。
  7. 請求項１の化合物及び製薬学的に許容されうる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
  8. 有効な阻害量の請求項１の少なくとも１種の化合物とキナーゼを接触させる工程を含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
  9. タンパク質のチロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである、請求項８記載の方法。
  10. 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、哺乳動物における炎症を処置する方法。
  11. 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、哺乳動物における癌を処置する方法。
  12. 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、哺乳動物における心臓血管疾患を処置する方法。
  13. 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、哺乳動物における糸球体腎炎、関節リューマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、再狭窄、精神分裂病又はアルツハイマー性痴呆を処置する方法。
  14. 製薬学的に許容されうる担体及び約０．５ｍｇ〜約１０ｇの少なくとも１種の請求項１の化合物を含んでなる、製薬学的剤形。
  15. 非経口又は経口投与に適合された請求項１４記載の剤形。
JP2009506468A 2006-04-20 2006-04-20 ｃ−ｆｍｓキナーゼインヒビター Pending JP2009534380A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2006/014886 WO2007123516A1 (en) 2006-04-20 2006-04-20 C-fms kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009534380A true JP2009534380A (ja) 2009-09-24

Family

ID=38625304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009506468A Pending JP2009534380A (ja) 2006-04-20 2006-04-20 ｃ−ｆｍｓキナーゼインヒビター

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP2016057A1 (ja)
JP (1) JP2009534380A (ja)
CN (1) CN101466686A (ja)
AU (1) AU2006342509A1 (ja)
CA (1) CA2649512A1 (ja)
WO (1) WO2007123516A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009534418A (ja) * 2006-04-20 2009-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5330274B2 (ja) * 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CN105753770A (zh) * 2015-05-27 2016-07-13 上海佐林生物医药有限公司 蛋白激酶抑制剂制备方法、中间体、制备方法及应用
WO2018130443A1 (de) 2017-01-10 2018-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3821947A1 (en) * 2019-11-13 2021-05-19 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096795A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US20050131022A1 (en) * 2003-04-25 2005-06-16 Player Mark R. C-fms kinase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101437514B (zh) * 2004-10-22 2012-04-25 詹森药业有限公司 C-fms激酶抑制剂
JP5008569B2 (ja) * 2004-10-22 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096795A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050004112A1 (en) * 2003-04-25 2005-01-06 Player Mark R. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US20050131022A1 (en) * 2003-04-25 2005-06-16 Player Mark R. C-fms kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5009004601; ＤＡＴＡＢＡＳＥ　ＣＨＥＭＣＡＴＳ　［ＯＮＬＩＮＥ］ , 20060124 *
JPN6012019469; ＵＫＲＡＩＮＳＫＩＩ　ＫＨＩＭＩＣＨＥＳＫＩＩ　ＺＨＵＲＮＡＬ ４８（１０）, 1982, ｐｐ．１０７４-１０７７ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009534418A (ja) * 2006-04-20 2009-09-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007123516A1 (en) 2007-11-01
EP2016057A1 (en) 2009-01-21
CA2649512A1 (en) 2007-11-01
AU2006342509A1 (en) 2007-11-01
CN101466686A (zh) 2009-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7790724B2 (en) c-fms kinase inhibitors
KR101367646B1 (ko) Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제
US7429603B2 (en) C-fms kinase inhibitors
CA2585053C (en) Substituted n-acyl (hetero)aryl compounds as c-fms kinase inhibitors
US7645755B2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
AU2005299476A1 (en) c-fms kinase inhibitors
EP1807406A2 (en) Inhibitors of c-fms kinase
JP2009534380A (ja) ｃ−ｆｍｓキナーゼインヒビター

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120508

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121023