JP5008569B2 - Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド - Google Patents

Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド Download PDF

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Description

本発明はタンパク質のチロシンキナーゼインヒビターとして働く新規化合物に関する。より具体的には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとして働く新規化合物に関する。
タンパク質のキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシ基へのアデノシン５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）からの末端のリン酸塩の移動を触媒することにより、シグナル伝達経路の重要な要素として働く酵素である。そのため、タンパク質キナーゼインヒビター及び基質はタンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための貴重な手段である。哺乳動物における正常な又は突然変異のタンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は癌及び糖尿病を包含する多数の疾患の発症に重要な役割を果たすことが示された。
タンパク質キナーゼは２群：チロシン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）並びにセリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ）、に分類することができる。タンパク質チロシンキナーゼは細胞増殖及び分化の刺激から細胞増殖の停止にわたる広範な機能を実施する。それらは受容体のタンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類することができる。細胞外リガンド結合領域及び、内因性チロシンキナーゼ活性を伴う細胞内触媒領域を有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは２０個のサブファミリー間に分配されている。
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を包含する上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）族の受容体チロシンキナーゼは細胞外結合領域、膜透過領域及び細胞内細胞触媒領域を含有する。受容体の結合は多数の細胞内チロシンキナーゼ依存性のリン酸化過程の開始をもたらし、それが最終的には癌遺伝子転写をもたらす。乳癌、結腸直腸癌及び前立腺癌はこの族の受容体に関連付けられた。
インシュリン受容体（「ＩＲ」）及びインシュリン様増殖因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−ＩＲ」）は構造及び機能的には関連するが、異なる生物学的効果を与える。ＩＧＦ−ＩＲ過剰発現は乳癌と関連付けられた。
血小板誘導増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は増殖、移動及び生存を包含する細胞反応を仲介し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体はアテローム性動脈硬化症、繊維症及び増殖性硝子体網膜症のような疾患に関連付けられた。これらのIII型受容体チロシンキナーゼ族はＰＤＧＦであってもそうでなくてもよい。
繊維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の産生、四肢の生育並びに多数のタイプの細胞の増殖及び分化に寄与する４種の受容体からなる。
内皮細胞の強力なマイトジェンである血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は卵巣ガンを包含する多数の腫瘍により大量生産される。ＶＥＧＦに対して知られた受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と名付けられている。関連受容体群のｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼは血管内皮及び血球細胞中に特定された。ＶＥＧＦ受容体は血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び
脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関連付けられた。
細胞内タンパク質チロシンキナーゼはまた、非受容体のタンパク質チロシンキナーゼとして知られている。２４種を超えるこのようなキナーゼが特定され、１１のサブファミリーに分類された。細胞のタンパク質チロシンキナーゼのようにセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは主として細胞内にある。
糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼科疾患、精神分裂病、リューマチ様関節炎、心血管疾患及び癌は異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と関連付けられた病原性状態の例である。従って選択的で強力な小分子のタンパク質チロシンキナーゼインヒビターの需要が存在する。特許文献１〜７はこのようなインヒビターを合成する最近の試みを示している（特許文献１〜７参照）。
米国特許第６，３８３，７９０号明細書 米国特許第６，３４６，６２５号明細書 米国特許第６，２３５，７４６号明細書 米国特許第６，１００，２５４号明細書 国際公開出願第０１／４７８９７号パンフレット 国際公開出願第００／２７８２０号パンフレット 国際公開出願第０２／０６８４０６号パンフレット
本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの強力なインヒビターを提供することにより、選択的で強力なタンパク質チロシンキナーゼインヒビターの近年のニーズに対処する。本発明は式Ｉ：
Figure 0005008569
［式中、
Ａはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジルであり、それらはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、アルキルＯＣ（Ｏ）アルキル又は４−アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（１Ｈ−ピロル−２−イルを包含する）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニル（フラン−２−イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＯＨ又は−ＣＦ３置換基を含有してもよく、
Ｒ２はピペリジニル、ピロリル又はピロリジニルであり、それらのいずれも独立して以下：クロロ、フルオロ、オキソ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく、但しＲ２は窒素原子により環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
Figure 0005008569
であり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２は水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４は水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は−ＣＨ３であり、ここで該−ＣＨ３は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在であるか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂは不在であるか、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但しＱａがＣ（Ｏ）である場合にはＱｂはＣ（Ｏ）でなくてもよく、そして更に但し、ＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは−ＮＨ−でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合（ここでＱｂに対する結合点はＮである）には、Ｑｂは−ＮＨ−でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含する）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含する）、−ＮＨ２又は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく（ピリジルＮ−オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に関する。
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼの特に強力なインヒビターである。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
Figure 0005008569
［式中、
Ａはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジルであり、それらはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、アルキルＯＣ（Ｏ）アルキル又は４−アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（１Ｈ−ピロル−２−イルを包含する）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニル（フラン−２−イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＭｅ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＯＨ又は−ＣＦ３置換基を含有してもよく、
Ｒ２はピペリジニル、ピロリル又はピロリジニルであり、それらのいずれも独立して以下：クロロ、フルオロ、オキソ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく、但しＲ２は窒素原子により環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
Figure 0005008569
であり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｄ１及びＤ２は水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４は水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は−ＣＨ３であり、ここで該−ＣＨ３は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配
置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ２であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在であるか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑｂは不在であるか、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又はＣ（Ｏ）であり、但しＱａがＣ（Ｏ）である場合にはＱｂはＣ（Ｏ）でなくてもよく、そして更に但しＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは−ＮＨ−でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合（ここでＱｂに対する結合点はＮである）には、Ｑｂは−ＮＨ−でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含する）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含する）、−ＮＨ２又は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ２、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく（ピリジルＮ−オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に関する。
式Ｉの好ましい化合物は式中、
Ａが、クロロ、フルオロ、メチル又は４−アミノフェニルの１個で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが式II；
Figure 0005008569
に表されるように、窒素置換基に対してパラで、フェニルＡ環に結合されており、
Ｄ３及びＤ４が水素であり、
ＥがＮ又はＳＯ２であり、
Ｒ３が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、モルホリンであり；Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は式中、
Ｗが１個の−ＣＮで置換されている化合物である。
式Ｉの他の好ましい化合物は式中、
Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）又は４−アミノフェニルの１つで置換されていてもよいピリジルであり、
Ｗが１個の−ＣＮを含有していてもよいイミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）であり、そして
Ｒ２がシクロアルキルである、
化合物である。
式Ｉのより好ましい化合物は式中、
Ａが４−アミノフェニルで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｗがフラン−２−イル、１Ｈ−ピロル−２−イル又は１Ｈ−イミダゾル−２−イルであり、それらのいずれも４又は５炭素において−ＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ２が以下のクロロ、フルオロ及びＣ（１−３）アルキルそれぞれの１つで置換されていてもよいピペリジニルである、
化合物である。
式Ｉの更により好ましい化合物は式中、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリル又は５−シアノ−１Ｈ−ピロル−２−イルであり、
Ｒ２がフルオロ又はメチルで場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、
ＥがＮであり、そして
ＺがＣＨである、
化合物である。
式Ｉの特に好ましい化合物は式中、
Ｗがイミダゾリル（１Ｈ−イミダゾル−２−イルを包含する）、１，２，４トリアゾリル又はフラニル（フラン−２−イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子により結合されてもよく、そこでイミダゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の−Ｃｌ又は−ＣＮを含有してもよく、
Ｒ２がシクロアルキル（Ｃ（１−３）アルキル置換シクロアルキルを包含し、更にＣ（１−３）アルキル置換シクロペンテニル及びＣ（１−３）アルキル置換シクロヘキセニルを包含し、更に４−メチルシクロヘキセニルを包含する）、Ｃ（１−３）ジアルキル置換シクロアルキル（４，４−ジメチルシクロヘキセニルを包含する）、チオフェニル（Ｃ（１−３）アルキル置換チオフェニルを包含し、更に２−メチルチオフェニル及び３−メチルチオフェニルを包含する）、Ｃ（１−３）アルキル置換フェニル（メチルフェニルを包含する）、ジヒドロピラニル及び１，１−ジオキソ−テロラヒドロチオピラニルであり、Ｘが
Figure 0005008569
であり、
ＥがＮ又はＳＯ２であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル、１，２−ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含する）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される５もしくは６員環であり、ここで５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、
化合物である。
式Ｉのもっとも好ましい化合物は式中：
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
ＱａがＣ（Ｏ）であり、
Ｒ３が水素、ピペリジン、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、（ヒドロキシアルキル）２アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、イミダゾール、１−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、モルホリンである、
化合物である。
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼの特に強力なインヒビターである。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
式Ｉの化合物の例は：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホ
リン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［４−（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−アジド−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フラン−２−カルボン酸（２，４−ジ−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４−［５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−メチル−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
酢酸｛４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピラジニル−５’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド塩酸塩、
４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル］−オキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド二塩酸塩、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド｝トリフルオロ酢酸塩、
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（トリフルオロ酢酸塩）、
４−［４−［２−（４−シアノ−１Ｈ−ピロル−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル］−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル］−アミド、
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４
−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（メチル−ピペリジン−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−５’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（メチル−６’−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４，１”−ジメチル−３，４，５，６，１”，２”，３”，４”，５”，６”−デカヒドロ−２Ｈ−｛１，２’，６’，４”］テルピリジン−３’−イル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン トリス（トリフルオロ酢酸塩）
並びにその製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物である。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明はそれらのラセミ混合物のみならずまた、式Ｉのすべての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体形態を包含すると考えられる。更に、式Ｉにより表される幾つかの化合物はプロドラッグ、すなわち作用薬剤に比較して優れた送達能及び治療価値を有する、作用薬剤の誘導体であることができる。プロドラッグはインビボの酵素による又は化学的過程により有効薬剤に転化される。
Ｉ．定義
用語「アルキル」は別記されない限り、１２個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表し、そしてそれらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
用語「ヒドロキシアルキル」は１個の水素原子がＯＨ基で置換された、６個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表す。
用語「ヒドロキシアルキルアミン」はそこで窒素が分子の残基に対する結合点である、炭素鎖からの１個の水素原子がアミノ基で置換されたヒドロキシアルキル基を表す。
用語「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子からなる飽和又は一部不飽和環を表す。環上には場合により４個までのアルキル置換基が存在してもよい。例はシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルを包含する。
用語「ヘテロシクリル」は３〜７個の炭素原子及び、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる非芳香族（すなわち飽和又は一部不飽和の）環を表わす。環上には場合によりアルキル置換基が存在することができる。例はテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
用語「ジヒドロスルホノピラニル」は次の基：
Figure 0005008569
を表す。
用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表わす。例はジヒドロピラニルエチル及び２−モルホリニルプロピルを包含する。
用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個のヒドロキシル基を表す。
用語「アミノアルキル」はそこでアルキル基が分子の残基に対する結合点である、アルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個の第一級又は第二級アミノ基を表す。
用語「アルキルアミノ」はそこでアミノ基が分子の残基に対する結合点である、１個又は２個のアルキル置換基をもつアミノを表す。
用語「アルコキシアルキル」はアルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個のアルコキシ基を表わす。
用語「ポリアルコキシアルキル」は長鎖アルコキシ化合物を表わし、目立たない又は単分散サイズのポリエチレングリコールを包含する。
用語「チオアルキル」はアルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個の硫黄基を表わす。硫黄基は任意の酸化状態にあってもよく、スルホキシド、スルホン及びスルフェートを包含する。
用語「カルボキシアルキル」はアルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個のカルボキシレート基を表わす。用語「カルボキシレート基」はカルボン酸及びアルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルカルボキシレートエステルを包含する。
用語「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」はそれらの任意の環がＮ、Ｏ又はＳ（ここで窒素及び硫黄原子はあらゆる許される酸化状態で存在することができる）から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなることができる、５−〜７−員の単環式又は８−〜１０−員の二環式芳香族環系を表す。例はベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルを包含する。
用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール置換基を有するＣ１−６基を表わす。例はフリルエチル及び２−キノリニルプロピルを包含する。
用語「ヘテロ原子」はそこで窒素及び硫黄原子があらゆる許される酸化状態で存在することができる窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。
用語「アルコキシ」は別記されない限り、酸素原子に結合された１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖基を表す。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシを包含する。
用語「アリール」は環中に６〜１２個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族環系を表す。環上には場合によりアルキル置換基が存在してもよい。例はベンゼン、ビフェニル
及びナフタレンを包含する。
用語「アラルキル」はアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを包含する。
用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール置換基を有するＣ１−６基を表わす。例はフリルメチル及びピリジルプロピルを包含する。
用語「アリールオキシ」はアリール置換基に結合された酸素原子を表わす。例はフェノキシ及びベンジルオキシを包含する。
用語「アリールアルコキシ」はアリール置換基に結合されたアルコキシ基を表わす。例はフェニルメチルエーテルを包含する。
用語「アシル」はそのＲａがアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである基−Ｃ（Ｏ）Ｒａを表わす。「アシル化剤」は分子に−Ｃ（Ｏ）Ｒａを付加する。
用語「スルホニル」はそこでＲａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。「スルホニル化剤」は分子に−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを付加する。
II．治療的使用
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力なインヒビターを表し、これらのキナーゼの作用からもたらされる障害の予防及び処置に有用であるかも知れない。
本発明はまた、有効な阻害量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物とタンパク質チロシンキナーゼを接触させる過程を含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまた、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性のインヒビターである。タンパク質チロシンキナーゼ阻害の１つの態様において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は知られたチロシンキナーゼインヒビターと組み合わせられる。
本発明の種々の態様において、式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは細胞中、哺乳動物中又はインビトロで認められる。ヒトを包含する哺乳動物の場合には、治療的有効量の製薬学的に許容できる形態の少なくとも１種の式Ｉの化合物が投与される。
本発明は更に、治療的有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物の製薬学的に許容できる組成物の投与により、ヒトを包含する哺乳動物における癌を処置する方法を提供する。代表的癌はそれらに限定はされないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌を包含する。本発明はまた、骨髄繊維症を包含する特定の前癌病巣を処置する方法を提供する。本発明の１つの態様において、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物は有効量の化学療法剤と組み合わせて投与される。
本発明は更に、それらに限定はされないが、卵巣癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌を包含する癌から生ずる転移を処置し、予防する方法を提供する。
本発明は更に骨粗鬆症、ページェット病及び、骨の再吸収が病的状態を仲介する、関節炎、人工器官不全、骨溶解ザルコーマ、ミエローマを包含する他の疾患並びにそれらに限定はされないが、乳癌、前立腺癌及び結腸癌を包含する癌で頻繁に起こる、骨への腫瘍の転移の処置法を提供する。
本発明はまた、内臓性（ｖｉｓｃｅｒａｌ）、炎症性及び神経性疼痛のみならずまた、腫瘍の転移又は変形性関節症により惹起される疼痛、とりわけ骨格系疼痛を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の、製薬学的に許容できる形態の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により、ヒトを包含する哺乳動物における心血管性及び炎症性疾患を処置する方法を提供する。有効に処理することができる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、糸球体腎炎、リューマチ様関節炎、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、再狭窄、精神分裂病及びアルツハイマー痴呆を包含する。これらは本発明の化合物を使用して有効に処置することができる。有効に処置することができるその他の疾患は、それらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大を包含する。全身性エリテマトーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫疾患もまた、本発明の化合物で処置することができる。
本発明の化合物はタンパク質チロシンキナーゼインヒビターとして使用される時に、１回又は分服の１日量を約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの間の投与範囲内の有効量を投与することができる。投与量は投与経路、受益者の健康、体重及び年齢、処置の頻度並びに同時の非関連処置の存在のようなファクターにより影響を受けるであろう。
式Ｉの化合物は任意の知られた製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に調合することができる。代表的担体はそれらに限定はされないが、任意の適当な溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌及び抗カビ剤及び等張剤を包含する。調合物の成分であることもできる代表的賦形剤は充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を包含する。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容できる塩は通常の無毒の塩あるいは無機又は有機酸又は塩基から形成される第四級アンモニウム塩を包含する。このような酸付加塩の例はアセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、サイトレート、カンホレート、ドデシルスルフェート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナイトレート、オキサレート、ピヴァレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート及びタルトレ−トを包含する。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩のような有機塩基との塩並びにアルギニンのようなアミノ酸との塩を包含する。更に、塩基性窒素含有基は例えばハロゲン化アルキルにより第四級化することができる。
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図された目的を達成するあらゆる手段により投与することができる。例は非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、舌下又は眼科経路による投与を包含する。それらの代わりに又は同時に、経口経路により投与することができる。非経口投与に適する調合物は水溶性形態の有効化合物の水溶液、例えば水溶性塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水の溶液、等張炭水化物溶液及びシクロデキストリン包含複合物を包含する。
III．調製法
Figure 0005008569
スキーム１は式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を表す。
式１−２の化合物は、アミンＲ２Ｒ３ＮＨによる式１−３（ここでＬ１はハロゲン、好ましくは、フルオロ又はクロロのような離脱基である）の化合物上の求核性芳香族置換、次にニトロ基の還元により得ることができる。求核性芳香族置換は、ＤＭＦのような適当な溶媒中で過剰なＲ２Ｒ３ＮＨ、ＮＥｔ３又はＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で実施することができる。ニトロの還元は標準の合成法（総論についてはＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ（１９８４）を参照されたい）に従って実施することができ、パラジウム触媒加水分解又は鉄（０）及びＮＨ４Ｃｌとの処理（例えば、Ｓ．Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２４３６−４５（２００３）を参照されたい）のような好ましい方法を包含する。
あるいはまた、式１−２の化合物を式１−１のアミノ化合物のオルソ−ハロゲン化（好ましくは臭素化）、次にＲ２Ｒ３ＮＨとの金属触媒アミノ化（総論についてはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１９：１３１−２０９（２００１）及びＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，“Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ（２００２）及びそれらの中の実施例を参照されたい）により得ることができる。アミノ化に適する触媒は下記及び前記の参考文献におけるような、金属錯体並びにパラジウム及び銅の塩を包含する。ＮＨ２基は場合により、多数の、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のような保護基を使用してカップリングの前に保護することができる（例えば、Ｍ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：２８８５−８（２００２）を参照されたい）。（アミン保護基及びそれらの使用の例としてはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）．を参照されたい）。臭素化に好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のＮ−ブロモスクインイミド（ＮＢＳ）である。金属触媒アミノ化は標準の方法に従って、好ましくは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒、ＢＩＮＡＰ又は好ましくは、２−ジフェニルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルのようなリガンド、Ｃｓ２ＣＯ３のような塩基及び、トルエン、ジオキサン又はＤＭＥのような適当な溶媒の存
在下で、実施することができる。保護基が存在する場合は、適当な試薬、好ましくは、保護基がＢＯＣである場合はＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸を使用してこの時点で除去されると考えられる。
式１−４の化合物は、アミド結合形成の標準法（総論についてはＭ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ
ａｎｄ Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４）を参照されたい）に従ってカルボン酸ＷＣＯＯＨと式１−２の化合物の反応により、あるいは酸塩化物ＷＣＯＣｌ又は活性化エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここでＲｑはペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドのような離脱基である）との反応により調製することができる。ＷＣＯＯＨとのカップリングに好ましい反応条件は：Ｗがフランである時は、酸塩化物ＷＣＯＣｌを形成するための触媒としてＤＭＦを伴うＤＣＭ中の塩化オキサリル、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のようなトリアルキルアミンの存在下でカップリング；Ｗがピロールである時は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）であり、そしてＷがイミダゾールである時は、好ましい条件はＤＣＭ中のブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）及びＤＩＥＡである。
式Ｉ中に存在する場合による置換基は出発物質１−１又は１−３中に存在することができ、そのような場合には、スキーム１に概説された合成期間中担持されるであろうことは理解されなければならない。あるいはまた、式Ｉの化合物上の種々の置換基は、下記の多数の方法で導入されて、式Ｉに対して記載された場合による置換基を提供することができる。式１−１又は１−３の化合物上に存在する離脱基は、前以て又はスキーム１中の任意の段階で置換することができる。このような離脱基（好ましくはフルオロ又はクロロ）が求核性攻撃のために式１−３のニトロ基により活性化される時は、それらはアンモニア及びアジドのアニオンにより又は、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＥＡ又はＮＥｔ３のような適当な塩基の存在下でアミン、アルコール、チオール及び他の求核物質により、直接的求核芳香族置換を受けることができる。離脱基が金属触媒カップリングに適する時は（好ましくはブロモ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）、多数のクロスカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅ反応のような）を実施して、アリール、ヘテロアリール、アルケニル又はシクロアルケニル基を導入することができる（総論についてはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５），Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８０２４（１９８６）及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８））を参照されたい）。金属触媒カップリング反応（好ましくは、ボロン酸又はボロン酸エステルを使用するＳｕｚｕｋｉ反応）は標準の方法に従って、好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなパラジウム触媒、Ｎａ２ＣＯ３水溶液のような塩基水溶液及びトルエン、エタノール、ＤＭＥ又はＤＭＦのような適当な塩基の存在下で実施することができる。使用することができるその他の金属触媒カップリング反応は、芳香族及びヘテロ芳香族アミノ化及びアミド化（総論については、式１−１から式１−２への転化のための前記に引用されたアミノ化のための引用文献を参照されたい）を包含する。
クロスカップリング反応の生成物がオレフィンを含有する時は、オレフィンは所望される場合は、好ましくは、メタノール又はＴＨＦのような適当な溶媒中で炭素上パラジウムのような触媒の存在下における水素化により還元して、対応する飽和生成物を与えることができる。
場合により形成される、最初の置換基は下記のように更に誘導して、式Ｉの最終置換体
を提供することができる。
環Ａ上に窒素含有複素環式置換基を導入するための置換を導く、代わりの方法は、環Ａ上のアニリンアミノ基から複素環を形成することである。アニリンのアミノ基は最初から保護された又は未保護形態で出発物質中に存在するかあるいは、これもまた最初から出発物質中に存在するか又はニトロ化反応により結合することができるニトロ基の還元からもたらされることができる。更に、アミノ基は出発物質中に存在することができるアジド基の還元により形成するか又は前記のようなアジドアニオンによる活性化ハロゲン化物の求核性芳香族置換から生成することができる。アミノ基はまた、アンモニアにより、又は保護アンモニア同等物、例えばｔ−ブチルカルバメートのアニオンにより、活性化ハロゲン化物（例えばニトロハロ化合物中の）の求核性芳香族置換から生成することができる。保護形態で導入される場合は、そのアミンは標準の文献中の方法に従って脱保護することができる。（例えばアミンの保護基及び脱保護法については：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）を参照されたい）。環形成反応は、適当な、場合により置換されていてもよい二求電子物質、好ましくは二ハロゲン化物又はジカルボニル化合物によるアニリンのアミノ基の処理を伴い、それがアミノ基上に２個の置換基をもたらして、場合により置換された複素環を形成する。二ハロゲン化物の場合には、多数の適当な塩基のいずれかを、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、のような酸スカベンジャーとして添加することができる。従って、ビス（２−クロロエチル）アミン又はビス（２−ブロモエチル）アミンのようなビス（２−ハロエチル）アミンとの処理はピペラジン環を与えると考えられる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：６４０−４（１９８６）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２８３７（２００３））を参照されたい）。試薬のアミンの窒素上の場合による置換基はピペラジンの末端アミン上に、場合による置換基を取り入れると考えられる。例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンとの処理はＮ−フェニルピペラジノ基を与えると考えられる。ビス（２−ハロエチル）エーテル又はビス（２−ハロエチル）チオエーテルとの処理はそれぞれ、モルホリン又はチオモルホリン環を与えると考えられる。１，５−ジブロモペンタン又は１，４−ジブロモブタンのような、場合により置換されたジハロアルカンとの処理はそれぞれ、ピペリジン又はピロリジンを形成すると考えられる。例えば、１，５−ジブロモ−３，３−ジメチルペンタンとの処理は対応する３，３−ジメチルピペリジノ基（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：２６９０−８（１９８５）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８１２７−３４（２００１）を参照されたい）を形成すると考えられる。更に、ジハロジアルキルケトンとの処理はカルボニル含有窒素複素環を提供すると考えられる。例えば、ビス（２−ブロモエチル）ケトンは４−ピペリドン環を与えることができると考えられる（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８６：７９９−８１１（２００３）を参照されたい）。ジカルボニル化合物との処理もまた窒素複素環を提供することができる。例えば、ヘキサン−２，５−ジオンとの処理は２，５−ジメチルピロール基を提供することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８６：１５９９（１９９８）を参照されたい）。
環Ａ上に複素環式置換基を導入するように置換を導くもう１つの代わりの方法はアルデヒドから（すなわち環Ａ上のホルミル基から）複素環を形成することである。ホルミル基は保護又は未保護形態で出発物質中に最初に存在するかあるいはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応（ホルミル化化学の総論については、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．，８７：（１９８７）を参照されたい）を包含する、文献中で知られた多数のホルミル化反応のいずれかから又はニトロ芳香族のパラ−ホルミル化により（Ａ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ ａｎｄ Ｌ．Ｘｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７：３４７−５０（１９９６））を参照されたい）生成することができる。
最後に式１−４の化合物上の置換基は更に誘導化して、式１−５の化合物を提供することができるが理解される。式１−４の化合物上の保護基は標準の合成法（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１））に従って取り外すことができ、次に更なる誘導化にかけることができる。式１−５の化合物を提供するための１−４の化合物の更なる誘導化の例はそれらに限定はされないが、以下を包含する：式１−４の化合物が第一級又は第二級アミンを含有する時は、そのアミンをナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、アミンを還元によりアルキル化させることができ（前記のＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄの文献を参照されたい）；酸塩化物又はカルボン酸及び前記のようなアミド結合形成試薬によりアミドを形成し；スルホニルクロリドによりスルホンアミドを形成し；イソシアネート又はカルバミルクロリドにより尿素を形成し；前記のようなパラジウム触媒の存在下でアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物により（前記のＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの文献を参照されたい）アミンにアリール及びヘテロアリールアミン基を結合させることができる。更に、式１−４の化合物がアリール又はヘテロアリールハロゲン化物（好ましくは、臭素化物）あるいはアリール又はヘテロアリールトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を含有する時は、これらの化合物は更にボロン酸との金属触媒反応（例えば前記のようなＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅカップリング）にかけて、アリール、ヘテロアリール、アルケニル又はシクロアルケニル基を結合させるか、あるいはアミン、アルコール又はチオール（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−又はＨａｒｔｗｉｇ−タイプのカップリング、前記のＢｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの文献を参照されたい）との金属触媒反応にかけて、種々のアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ又はアリールチオ基を結合させることができる。式１−４の化合物がシアノ基を含有する時は、この基は酸性又は塩基性条件下でアミド又は酸に加水分解されることができる。生成される酸は前記の方法を使用してアミンにカップリングさせてアミドを形成することができる。塩基性アミンはＮ−オキシドに酸化され、そしてＮ−オキシドは反対に塩基性アミンに還元されることができる。式１−４の化合物が非環式又は環式いずれかのスルフィドを含有する時は、スルフィドは更に、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化されることができる。スルホキシドは１当量のＭＣＰＢＡのような適当な酸化剤を使用する酸化によりあるいはＮａＩＯ４との処理（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４６７６−８６（２００３）を参照されたい）により得ることができ、そしてスルホンは２当量のＭＣＰＢＡを使用して、又は４−メチルモルホリンＮ−オキシド及び触媒のオスミウムテトロキシドとの処理により（例えば国際公開出願第０１／４７９１９号パンフレットを参照されたい）得ることができる。
Figure 0005008569
スキーム２ａは、ＥがＢＱＲ３−、−Ｏ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）、−Ｓ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）、−ＳＯ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）又は−ＳＯ２−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）を表わす、Ｚ＝ＣＨの時の化合物への経路を示す。式２−１のケトンはＬＤＡのような非求核性塩基との処理及び次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物又は好ましくはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのようなトリフラート化試薬によリ生成するエノラートのトラップにより、式２−２のビニルトリフラートに転化させることができる。式２−３のボロン酸又はボロネートエステル（パラジウム触媒ボリル化により調製、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０：７５０８（１９９５）を参照されたい）の式２−２のビニルトリフラートに対するＳｕｚｕｋｉカップリングは、式２−４の化合物を提供することができる（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１）を参照されたい）。Ｅ＝−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である式２−４の化合物は、ＭＣＰＢＡ（Ｅ＝−ＳＯ−に対して１当量、Ｅ＝−ＳＯ２−に対して２当量）のような試薬による式２−４の化合物（ここでＥ＝−ＳＯ−）の酸化により、又はスキーム１に記載の他の方法により得られる。
式２−５の化合物はオレフィン及びニトロ基のＰｄ／Ｃによる還元により得られる。次にスキーム１に記載の方法に従って、式２−５の化合物をアミド結合形成により式２−６の化合物（これらはまた、更なる置換又は修飾が要求されない場合の式Ｉの化合物を表す）に転化させる。
式２−６の化合物は更に修飾して、式Ｉの更なる化合物を提供することができる。例えば、Ｅが−ＮＱＲ３−であり、Ｑ＝直接結合、そしてＲ３がＢＯＣ保護基（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）を表す場合は、ＢＯＣ基はＤＣＭ中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような標準の方法（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，前記）に従って除去して、第二級アミンを提供し、次にそれを更に誘導化して、式Ｉの化合物を提供することができる。更なる誘導化はそれらに限定はされないが、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、式Ｉ（ここでＥ＝−ＮＣＨ２Ｒ３）の化合物を提供する反応（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３８４９−３８６２，（１９９６）参照）；酸塩化物又はカルボン酸及びアミド結合形成試薬（スキーム１に記載）と反応させて、式Ｉ（ここでＥ＝−ＮＣＯＲ３）の化合物を提供する反応；スルホニルクロリドと反応させて（スキーム１に記載）式Ｉ（ここでＥ＝−ＮＳＯ２Ｒａ）の化合物を提供する反応；イソシアネート（スキーム１に記載）と反応させて式Ｉ（ここでＥ＝−ＮＣＯＮＲａＲｂ）の化合物を提供する反応；あるいは、スキーム１に概説
のような金属触媒置換反応にかけて式Ｉ（Ｅ＝−ＮＲ３）の化合物を提供する反応（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ，前記；Ｊ．Ｈ．Ｈａｒｔｗｉｇ，前記）、を包含する。
Figure 0005008569
スキーム２ｂは式Ｉの化合物を合成するためのスキーム２ａの変法を表す。Ｅは−ＮＱＲ３−、−Ｏ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）、−Ｓ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）、−ＳＯ−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）又は−ＳＯ２−（Ｄ１＝Ｄ２＝Ｈ）を表す。式２−４の化合物はスキーム２ａに示したように調製される。式２−７の化合物は鉄及び塩化アンモニウムのようなオレフィンを還元しない方法（スキーム１に記載）によりＮＯ２基還元により得られる。次に式Ｉの化合物はスキーム１及びスキーム２ａに記載のように得られる。
Figure 0005008569
スキーム３は環Ａが６員の複素環であり、Ｒ１＝Ｈ、そしてＲ４が環Ａ上の場合による置換基又は前記のような複素環置換基の１つである、式Ｉの化合物の合成のための中間体の調製を表す。式３−１中のＪ１、Ｊ２及びＪ３の少なくとも１個はＮであり、そして残りはＮ又はＣ−Ｒ（Ｒは前記のようにＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、アリールオキシ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂである）である。Ｋ＝ＮＨ２あるいはＮＯ２、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲのような他の官能基は最終的には、ＮＯ２に対する還元（スキーム１に考察）又はＣＯＯＨに対するＣｕｒｔｉｕｓ再配置（総論についてはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３：３３７（１９４７）を参照されたい）のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。（Ｋ＝ＣＯＯＨはまた、簡単な塩基−又は酸−触媒加水分解によりＫ＝ＣＯＯＲから形成することができる）。
概括的に、Ｒ２及びＲ５を導入する際の選択性及び順序は化合物（３−１）中で選択さ
れるハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性、複素環の内因的選択性及び／又は使用される反応条件により達成することができる。Ｒ２及びＲ５を選択的に導入する際にハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性を使用する例は、そこでＬ３がフルオロ基であり、そしてＬ４がブロモ基である式３−１の化合物において、求核物質によるフルオロ基の選択的置換が達成され、次に金属触媒置換化学反応（下記に更に概説されるようなＳｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅのクロスカップリング反応のような）により残りのブロモ基の置換を達成することができる状況を包含すると考えられる。同様に、Ｌ３及びＬ４の一方がヨード基であり、他方がブロモ又はクロロ基である式３−１の化合物において、ヨード基上の選択的金属触媒置換化学反応（Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅのクロスカップリング反応あるいは以下で更に考察されるようなＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化のような）、次にもう１つの金属触媒置換反応により残りのブロモ又はクロロ基の置換を実施することができる。
スキーム３に示されるように、式３−１中の離脱基Ｌ３は最初に置換して式３−３の化合物を得ることができるか又は離脱基Ｌ４を最初に置換して式３−２の化合物を得ることができる。次にＬ３又はＬ４を置換するように化合物３−２又は３−３を反応させて、式３−４の化合物を供給することができる。
第二級アミン、アンモニア又は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのような保護アミンによる３−１の化合物の直接的求核性置換又は金属触媒アミノ化（総論についてはＭｏｄｅｒｎ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｒｉｃｃｉ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００を参照されたい）を使用して、そのＲ２又はＲ４が第一級又は第二級アミン、アミノ基（ＮＨ２）及びアミン同等物又は保護アミノ基である式３−２又は３−３中にＲ２又はＲ４を導入することができる。化合物３−１とボロン酸又はボロネートエステルとの金属触媒カップリング（Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｍ＝ボロン酸基又はボロネートエステル基）、又は有機錫化合物（Ｓｔｉｌｌｅ反応、Ｍ＝ＳｎＲ３、ここでＲ＝アルキル及びスキーム１に記載されたような前記に定義されたとおりの他の置換基）との金属触媒カップリングが式３−２又は３−３の化合物を提供することができる。
化合物３−２は更に前記のように、第一級又は第二級アミン、アンモニア又は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートのような保護アミンによる直接の求核置換又は金属触媒アミノ化により化合物３−４に転化させることができる。化合物３−３中のＬ４はまた、直接の求核置換又はＮ求核物質との金属触媒反応によりあるいは前記の金属触媒クロスカップリング反応により、Ｒ４と置換され、再度、式３−４の化合物を得ることができる。式（３−２、３−３又は３−４）中のＲ２又はＲ４が保護されたアミンであり、Ｋがアミノ基ではない時はそれを脱保護して、アミノ官能基のマスクを外すことができる。次にこのアミノ官能基を更にスキーム１に記載のように誘導化することができる。式３−４中のＫ基がアミノ基ではない時は（前記の官能基のような）、それは知られた文献中の方法に従ってアミノ基に転化させることができ（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｓ．；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９９を参照されたい）、そして生成されたアミン３−５をスキーム（１）中に記載のアミド結合形成反応に使用して、式Ｉの化合物を得ることができる。式３−４のＫがアミノ基である時は、それは前記のようなアミドカップリングに直接使用することができる。
Figure 0005008569
Figure 0005008569
スキーム４は第１の基の置換が完了した後に第２の離脱基を導入することにより、式４−１及び４−５のモノハロ−置換化合物から出発して、スキーム３に従って更に修飾される中間体の調製を表す。これらはまた、その環Ａが６員の複素環であり、Ｒ４が環Ａ上の場合による置換基又は複素環式置換基の１つのいずれかである、式Ｉの化合物の合成のために使用することができる。スキーム３におけるように、Ｊ１、Ｊ２及びＪ３の少なくとも１個はＮであり、残りはＮ又はＣ−Ｒ（Ｒ＝Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、等）である。Ｋ＝ＮＨ２あるいは、最終的には、スキーム３に記載のような還元又はＣｕｒｔｉｕｓ再配置のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる、ＮＯ２，ＣＯＯＨ又はＣＯＯＲのような他の官能基である。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。これらの化合物において、ＴはＨであるか又は知られた文献の方法（例えばＮｉｃｏｌａｉ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，（７３），（１９９４）を参照されたい）によりハロゲン、トリフラート又はメシラートのような離脱基Ｌ３又はＬ４に転化させることができる、ＯＨのような官能基である。スキーム３に記載の方法による式４−１の化合物のＬ３又は式４−５のＬ４の置換は、式４−２及び式４−６の化合物を生成することができる。この時点で、化合物４−２又は４−６の置換基Ｔは、標準の方法によりハロゲンに転化されて、式４−３及び４−５の化合物を提供することができる。例えばＴ＝ＯＨである時に、この変換を実施する好ましい試薬は塩化チオニル、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３又はＰＢｒ３である（例えばＫｏｌｄｅｒ，ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；２８５，（１９５３）、Ｉｄｄｏｎ，Ｂ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．１．，１３７０，（１９８０）を参照されたい）。Ｔ＝Ｈである時は、それは直接ハロゲン化（好ましくは臭素化）されて、式４−３又は４−７の化合物を提供することができる（例えばＣａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４，２１７５，（２００１）を参照されたい）。臭素化に好ましい条件はＤＣＭ又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のＮＢＳである。
式４−３又は４−７の化合物は前記のように、残基Ｒ２又はＲ４それぞれの導入により式４−４又は４−８の化合物に転化され、次に式３−２及び３−３の化合物の式Ｉの化合物への転化のためのスキーム３に記載の方法により式Ｉの化合物に転化させることができる。
本発明は以下の実施例により具体的に説明される。
［実施例１］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
Figure 0005008569
Ａｒ下の２．８ｇの２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２０ミリモル）及び２．７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ミリモル）に無水ピリジン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。６０℃に冷却後、水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで７０時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると黄褐色の固体として主題化合物（１．２６ｇ、４６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：１４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
［実施例２］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0005008569
主題化合物を文献の方法（Ｌｏａｄｅｒ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））により調製した。
［実施例３］４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩
Figure 0005008569
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005008569
イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，６７７，２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）及びアセトン（５ｍＬ）を充填したフラスコをＲＴで１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると無色の油として０．８０ｇ（７０％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉに対する計算値２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005008569
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（前段階で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＣｌ４中）にＮＢＳ（０．６１ｇ、３．４ミリモル）及びＡＩＢＮ（２ｍｇ、触媒量）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）及び生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると０．７３ｇ（７７％）の黄色の固体を与えた。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉに対する計算値３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、実測値３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005008569
−４０℃における２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（前段階で調製）の溶液（６ｍＬのＴＨＦ中）に２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応物を−４０℃で１０分間放置撹拌し、次に−７８℃に冷却し、そしてエチルシアノホルメート（０．３ｇ、３．０ミリモル）を添加した。反応物を放置してＲＴに到達させ、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると０．４０ｇ（７４％）の無色の油を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（前段階で調製）の溶液（３ｍＬのエタノ−ル中）に６ＭＫＯＨ溶液（０．２０ｍＬ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次に濃縮すると黄色の固体として０．４０ｇ（１００％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値２６６．１（Ｍ−Ｈ）、実測値２６６．０．
［実施例４］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
Figure 0005008569
１．７５ｇ（１０．０ミリモル）の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンの冷却（０℃）溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）に２．９７ｍＬ（３０．０ｍＬ）のピペリジンを５分間にわたり滴下した。溶液を０℃で１０分間、次に２３℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２２５ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び生理食塩水（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると橙色の油として２．３３ｇ（９７％）の主題化合物を与え、それは静置すると結晶化した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値２４１．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２４１．１。
ｂ）４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン
Figure 0005008569
１５０ｍｇ（０．６２３ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（前段階で調製）及び２７２μＬ（３．１２ミリモル）のモルホリンの混合物をＡｒ下、１２５℃で８４時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却後、混合物を水（４０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ１
０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると橙色の樹脂とし１６２ｍｇ（８９％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についての計算値，２９２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２９２．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
３８．８ｍｇ（０．１３１ミリモル）の４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン（前段階で調製）及び３８ｍｇの１０％炭素上パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ タイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）の混合物（２ｍＬのＴＨＦ中）を水素のバルーン下で１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ジクロロメタン（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、そして生成されたアニリン溶液をＡｒ下に置き、次の反応に即座に使用した。
前記の還元と同時に、ＣａＳＯ４乾燥管下の１８．０ｍｇ（０．１３１ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）（１．５ｍＬの無水ジクロロメタン中）を２２．９μＬ（０．２６２ミリモル）の塩化オキサリル、次に１０μＬの無水ＤＭＦで処理した。溶液を１時間撹拌し、２５℃以下で急速に真空濃縮した。生成された５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリドを２−３分間だけ、高真空下に置き、次に即座にＡｒ下に置き、氷浴中で０℃に冷却し、そして前記で生成したアニリン溶液、次に３４．３μＬ（０．１９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理した。ＲＴで３０分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を２０％ＥｔＯＨ−ヘキサンを使用して５−ｇシリカＳＰＥカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにかけると黄色の固体として３８．８ｍｇ（７８％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨＣｌ３ピークにより一部不鮮明），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），および１．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についての計算値，３８１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８１．２。
［実施例５］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−メチル−４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン
Figure 0005008569
３５０ｍｇ（１．４５ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（実施例４、段階（ａ）で調製）及び４８２μＬ（４．３５ミリモル）の１−メチルピペラジンの混合物をシールバイアル中で１３８℃で３０時間加熱した。混合物を冷却し、６０ｍＬの水中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると黄色の樹脂として４３６ｍｇ（９９％）の主題化合物を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値，３０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０５．２。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
３０４ｍｇ（１．００ミリモル）の１−メチル−４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン（前段階で調製）及び３０４ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）を使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従って、１４０ｍｇ（１．０２ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、１７８μＬ（２．０４ミリモル）の塩化オキサリル、１０μＬの無水ＤＭＦ及び２６７μＬ（１．５３ミリモル）のＤＩＥＡと一緒に、中間体アニリンの（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを調製して、アミドカップリングを実施した。生成された残渣を２〜５％ＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使用して２０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）からの緩徐な濃縮後に、黄色の固体として２３２ｍｇ（５９％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８
．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ， ＣＨＣｌ３ ピークにより一部不鮮明），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），および１．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値，３９４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９４．２。
［実施例６］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン
Figure 0005008569
１７２ｍｇ（０．７１５ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（実施例４、段階（ａ）で調製）及び３６０μＬ（３．５８ミリモル）のチオモルホリンの混合物をＡｒ下、１４０℃で４０時間撹拌しながら加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｘ５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮し、６０％ジクロロメタン−ヘキサンを使用して１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂として１４５ｍｇ（６６％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値，３０８．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３０８．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
８６．４ｍｇ（０．２８１ミリモル）の４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン（前段階で調製）、８６．４ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、３８．５ｍｇ（０．２８１ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、４９．０μＬ（０．５６２ミリモル）の塩化オキサリル及び７３．５μＬ（０．４２２ミリモル）のＤＩＥＡを使用して、実施例４、段階（ｃ）の方法に従って主題化合物を調製した。生成された残渣を１０％ＥｔＯＨ−ヘキサンを使用して１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると淡黄色の結晶状固体として７５．３ｍｇ（６８％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨＣｌ３ピークにより一部不鮮明），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），および１．６５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値，３９７．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９７．１。
［実施例７］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
２５．３ｍｇ（０．０６３８ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例６、段階（ｂ）で調製）の溶液（２ｍＬのＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（１：１）中）に１５．０ｍｇ（０．０７０２ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウム（０．２０ｍＬの水中）を添加した。１．５時間の撹拌後、更に４．１ｍｇ（０．０１９ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。１．５時間撹拌後、最後の９．５ｇ（０．１１ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、混合物を２４時間撹拌した。混合物を濃縮してほとんど乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮し、６０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンの勾配を使用して５−ｇシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として１３．３ｍｇ（５１％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），約７．２（ｄ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３ピークにより不鮮明），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），および１．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値，４１３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１３．１。
［実施例８］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
２１．５ｍｇ（０．０５４２ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（実施例６、段階（ｂ）で調製）の溶液（０．６ｍＬのアセトン−水（３：１）中）に２２．０ｍｇ（０．１６３ミリモル）の４−メチル−モルホリンＮ−オキシド、次に２５μＬ（０．００３９ミリモル）のオスミウムテトロキシド溶液（水中４．０重量％）を添加した。ＲＴで１８時間撹拌後、３ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された残渣を５〜６％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用する５−ｇシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として１９．１ｍｇ（８２％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），ｃａ．７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），および１．６７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値，４２９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２９．１。
［実施例９］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
Figure 0005008569
反応物をＲＴで４時間撹拌したことを除いて、２．１０ｇ（１０ミリモル）の１，２−ジクロロ−４−フルオロニトロベンゼン及び２．９７ｍＬ（３０ミリモル）のピペリジン（４ｍＬのＥｔＯＨ中）を使用して実施例４、段階（ａ）の方法に従った。ヘキサンから
結晶化すると黄橙色の固体として２．７３ｇ（９９％）の主題化合物を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値，２７５．０（Ｍ＋Ｈ），実測値２７５．０。
ｂ）１−（２−クロロ−４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
Figure 0005008569
９６８ｍｇ（３．５２ミリモル）の１−（４，５−ジクロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（前段階で調製）及び１．９５ｍＬ（１７．６ミリモル）の１−メチルピペラジンを使用して実施例５、段階（ｂ）の方法に従った。ヘキサンからの結晶化により、黄褐色の固体として９９７ｍｇ（８４％）の主題化合物を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値，３３９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３９．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
５６．０ｍｇ（０．１６５ミリモル）の１−（２−クロロ−４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（前段階で調製）（３ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）中）に４６．１ｍｇ（０．８２５ミリモル）の鉄粉及び８８．３ｍｇ（１．６５ミリモル）のＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＡｒ下で１５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中に注入し、濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮し、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。生成されたアニリン溶液をＡｒ下に置き、次の反応に即座に使用した。
ＣａＳＯ４乾燥管下の２５．０ｍｇ（０．１８２ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）（１．５ｍＬの無水ジクロロメタン中）に２３．８μＬ（０．２７３ミリモル）の塩化オキサリル、次に５μＬの無水ＤＭＦを添加した。溶液を２５分間撹拌し、次に２０〜２５℃で急速に真空濃縮した。残渣を２〜３分間のみ高真空下におき、即座にＡｒ下に置き、氷浴中で０℃に冷却し、前記で生成されたアニリン溶液、次に６０．４μＬ（０．３４７ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。ＲＴで３０分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を１〜３％のＥｔＯＨ−ジクロロメタンを使用する１０−ｇシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として４６．２ｇ（６５％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３，７．２８（ＡＢ ｑ
，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．０−３．２（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６−２．７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，４Ｈ）及び１．６−１．７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値，４２８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２８．１。
［実施例１０］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
Figure 0005008569
Ａｒ下の１．００ｇ（６．４１ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロアニリン及び３．１７ｍＬ（３２．１ミリモル）のピペリジンの溶液（１５ｍＬのアセトニトリル中）を２時間還流加熱した。混合物をＲＴに冷却し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮すると暗赤色の結晶として１．４０ｇ（９９％）の主題化合物を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ），２．８５−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，４Ｈ）及び１．５１−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ｂ）１−メチル−４−（３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン
Figure 0005008569
５１２ｍｇ（２．３１ミリモル）の３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（前段階で調製）及び４０４ｍｇ（２．１０ミリモル）のメクロレトアミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩の溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）に１．４５ｇ（１０．５ミリモル）の無水Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物をＡｒ下で４８時間還流加熱した。混合物をＲＴに冷却し、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、濃縮すると暗色の油を生成した。生成された残渣を０〜３％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンの勾配を使用する７０−ｇシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると暗赤色の固体として４５６ｍｇ（７１％）の主題化合物を与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値，３０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０５．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
２８．１ｍｇ（０．０９２３ミリモル）の１−メチル−４−（３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン（前段階で調製）、２８ｍｇの１０％炭素上パラジウム（（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）、１２．７ｍｇ（０．０９２３ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、１６．２μＬ（０．１８５ミリモル）の塩化オキサリル及び２４．１μＬ（０．１３８ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従って主題化合物を調製した。生成された残渣を１〜４％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用して１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけるとベージュ色の結晶状固体として２５．８ｍｇ（７１％）の主題化合物を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３，７．２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），３．２２−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，４Ｈ），および１．５−１．７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値，３９４．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９４．２。
［実施例１１］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）４−（３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン
Figure 0005008569
混合物を２ｍＬのトルエン中で２０時間加熱還流したことを除いて、１５２ｍｇ（０．６８７ミリモル）の３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（実施例１０、段階（ａ）で調製）、７８．６ｍｇ（０．６２５ミリモル）の２−ブロモエチルエーテル及び４３３ｍｇ（３．１３ミリモル）の無水Ｋ２ＣＯ３を使用して、実施例１０、段階（ｂ）の方法に従って主題化合物を調製した。４０％のＥｔ２Ｏ−ヘキサンを使用して、１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると暗橙色の樹脂として１２８ｍｇ（７０％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についての計算値，２９２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２９２．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
７６．７ｍｇ（０．３１８ミリモル）の４−（３−ニトロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−モルホリン（前段階で調製）、５０ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、４３．６ｍｇ（０．３１８ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、５５．５μＬ（０．６３６ミリモル）の塩化オキサリル及び８３．１μＬ（０．４７７ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例５、段階（ｂ）の方法に従って主題化合物を調製した。生成された残渣を１５〜２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると、淡黄色の固体と
して５４．９ｍｇ（４５％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３，７．２６（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ），３．８４−３．８７（ｍ，４Ｈ），２３．１７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，４Ｈ），および１．５−１．７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３についての計算値，３８１．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３８１．２。
［実施例１２］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン
Figure 0005008569
０．９５０ｇ （５．４３ミリモル）の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン及び１．９３ｍＬ（１６．３ｍＬ）の４−メチルピペリジン（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）を使用して実施例４、段階（ａ）の方法に従うと橙色の油として１．３７ｇ（９９％）の主題化合物を与え、それを、静置すると結晶化した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値，２５５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５５．０。
ｂ）４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン
Figure 0005008569
３０４ｍｇ（１．１９ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−
メチル−ピペリジン（前段階で調製）及び５１９μＬ（５．９５ミリモル）のモルホリンを使用して実施例４、段階（ｂ）の方法に従うと黄色の樹脂として３６３ｍｇ（１００％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３についての計算値，３０６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０６．１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
１０１ｍｇ（０．３３１ミリモル）の４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（前段階で調製）及び４０ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）（５ｍＬのＴＨＦ中）を使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従って対応するアニリンを調製した。しかし、アニリンをアシル化するために５−シアノフラン−２−カルボニルクロリドの代わりに、５−シアノフラン−２−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用した。（５−シアノフラン−２−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルは５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、塩化オキサリル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＤＩＥＡから実施例４、段階（ｃ）の方法に従って前以て調製した）。前段階で調製したアニリン（３．０ｍＬの無水ジクロロメタン中）を７７．５ｍｇ（０．３３１ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで処理した。１時間の撹拌後、更に７７．５ｍｇ（０．３３１ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加した。３時間後、最後の７７．５ｍｇ（０．３３１ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを添加し、混合物を１８時間撹拌した。真空濃縮し、２〜４％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用して１０−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として８５．１ｍｇ（６５％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２，７．２６（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．８６−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５−１．７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）および１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３についての計算値，３９５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９５．２。
［実施例１３］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
Figure 0005008569
１５０ｍｇ（０．５８９ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（実施例１２、段階（ａ）で調製）及び３２７μＬ（２．９５ミリモル）の１−メチルピペラジンを１４２℃で２１時間使用して、実施例４、段階（ｂ）の方法に従うと、黄色の半固体として１８９ｍｇ（１００％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値，３１９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３１９．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
５０．２ｍｇ（０．１５８ミリモル）の１−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（前段階で調製）、２０ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、２２．８ｍｇ（０．１６６ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、２９．０μＬ（０．３３２ミリモル）の塩化オキサリル及び５７．８μＬ（０．３３２ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従った。０．５〜３％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用して５−ｇシリカＳＰＥカラム上でクロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として３４．８ｍｇ（５４％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１，７．２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨＣｌ３ピークにより一部不鮮明），６．
７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），３．３５−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ）および１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２についての計算値，４０８．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０８．３。
［実施例１４］４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0005008569
ａ）４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0005008569
（５４９μＬ（４．７１ミリモル）の２，６−ルチジンを更に添加したことを除いて）４００ｍｇ（１．５７ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（実施例１２、段階（ａ）で調製）及び９１０ｍｇ（４．７１ミリモル）のベンジル１−ピペラジンカルボキシレートを使用して実施例４、段階（ｂ）の方法に従うと、４０％ＥｔＯＨ−ヘキサンを使用して７０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィー後に、黄色の樹脂として、１７８ｍｇ（４５％）の未反応１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン及び２４５ｍｇ（回収された出発物質に基づいて６４％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４についての計算値，４３９．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３９．２。
ｂ）４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0005008569
１５３ｍｇ（０．３４９ミリモル）の４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（前段階で調製）、９７．７ｍｇ（１．７５ミリモル）の鉄粉、１８７ｍｇ（３．４９ミリモル）の塩化アンモニウム（１０ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）中）を使用して実施例９、段階（ｃ）と同様な方法に従って、４〜１２％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用するシリカ上クロマトグラフィー後に、１０４ｍｇ（７３％）の対応するアニリンを与えた。アニリン（１００ｍｇ）を、３３．６ｍｇ（０．２４５ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、４２．７μＬ（０．４９０ミリモル）の塩化オキサリル及び６４．１μＬ（０．３６８ミリモル）のＤＩＥＡと一緒に、２％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用する２０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると、淡黄色の固体として１１８ｍｇ（９１％）の主題化合物を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．２４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ）および１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての計算値，５２８．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５２８．１。
［実施例１５］４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
ａ）１−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
Figure 0005008569
４６０ｍｇ（１．８１ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（実施例１２、段階（ａ）で調製）及び３．１２ｇ（３６．２ミリモル）のピペラジンを２４時間使用して実施例４、段階（ｂ）の方法に従うと、０〜１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する２０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィー後に、橙色の樹脂として５１８ｍｇ（９４％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値，３０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０５．１。
ｂ）４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
２３５ｍｇ（０．７７２ミリモル）の１−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（前段階で調製）及び２５３ｍｇ（１．１６ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液（８ｍＬのＴＨＦ−ジクロロメタン（１：１）中）をＲＴで２６時間撹拌し、次に真空濃縮した。５０％のジクロロメタン−ヘキサン、次に２〜５％ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用する１０−ｇシリカＳＰＥカラム上の生成された油のクロマトグラフィーにより、結晶状の黄色の固体として３００ｍｇ（９６％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ４Ｏ４についての計算値，４０５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０５．１。
ｃ）４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
１４５ｍｇ（０．３５８ミリモル）の４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前段階で調製）、７０ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、４９．１ｍｇ（３５８ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、６２．４μＬ（０．７１６ミリモル）の塩化オキサリル及び９３．６μＬ（０．５３７ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従った。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用する２０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけ、次にＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶すると淡黄色の固体として１５６ｍｇ（８８％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.２２，７.２４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６Ｈｚ），３.５８−３.６０（ｍ，４Ｈ），３.１０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.９７−３.００（ｍ，２Ｈ），２.７０−２.７５（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.８５（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.６５（ｍ，１Ｈ），１.４９（ｓ，９Ｈ），１.４５−１.５５（ｍ，２Ｈ，t-Bu ピークにより一部不鮮明）および１.０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５Ｏ４についての計算値，４９４.３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９４.１。
［実施例１６］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
３４．２ｍｇ（０．０６９３ミリモル）の４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５、段階（ｃ）で調製）に４ｍＬのトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン−水（１０：３０：１）を添加し、溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次に２０℃で即座に真空濃縮した。生成されたガラス体を−７８℃でＣＨＣｌ３から結晶化し、次にＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン（１：１、２ｘ２ｍＬ）から濃縮すると、クリーム色の固体として４１．７ｍｇ（８２％）の主題化合物を与えた。外部１Ｈ／１９Ｆ基準中のプロトン及びフッ素に対する生成物の１Ｈ−ＮＭＲにおけるプロトンの比率及び１９Ｆ−ＮＭＲにおけるフッ素の比率が、生成物分子１個当たり３個の
ＴＦＡ分子の存在を示した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値，３９４.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９４.２。
［実施例１７］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４０．０ｍｇ（０．０５４６ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例１６で調製）（２ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁）に６．２μＬ（０．０６５５ミリモル）の無水酢酸、次に４７．６μＬ（０．７１６ミリモル）のＤＩＥＡを添加した。ＲＴで２０分間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、生成された固体を２５〜４０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用して２−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると結晶状黄色の固体として２２．０ｍｇ（９２％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.２２，７.２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，CHCl3 ピークにより一部不鮮明），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６Ｈｚ），３.７７−３.８０（ｍ，２Ｈ），３.６２−３.６４（ｍ，２Ｈ），３.１１−３.１７（ｍ，４Ｈ），２.９８−３.０１（ｍ，２Ｈ），２.７３−２.７６（ｍ，２Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），１.８３−１.８６（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６２（ｍ，１Ｈ），１.４６−１.５６（ｍ，２Ｈ）および１.０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値，４３６.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３６.２。
［実施例１８］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４０．０ｍｇ（０．０５４６ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例１６で調製）、７．６μＬ（０．０６５５ミリモル）のメタンスルホニルクロリド及び４７．６μＬ（０．７１６ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例１７の方法に従った。５〜１０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用して２−ｇシリカＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけ、次にＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、２ｍＬ）から濃縮すると結晶状の黄色の固体として２３．３ｍｇ（９１ ％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２２，７.２５（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，ＣＨＣｌ３のピークにより一部不鮮明），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ），６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.７Ｈｚ），３.３９−３.４１（ｍ，４Ｈ），３.２５−３.２７（ｍ，４Ｈ），２.９８−３.０１（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｓ，３Ｈ），２.７０−２.７６（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.８７（ｍ，２Ｈ），１.５０−１.６５（ｍ，１Ｈ），１.４２−１.５８（ｍ，２Ｈ）および１.０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値，４７２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４７２.２。
［実施例１９］炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［４［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル
Figure 0005008569
ａ）２−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール
Figure 0005008569
８１０ｍｇ（３．１８ミリモル）の１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（実施例１２、段階（ａ）で調製）及び１．９５ｍＬ（１５．９ミリモル）の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを使用して実施例４、段階（ｂ）の方法に１４時間従うと、黄色の固体として１．１１ｇ（１００％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３についての計算値，３４９.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３４９.２。
ｂ）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル
Figure 0005008569
３２０ｍｇ（０．９１９ミリモル）の２−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール（前段階で調製）、２４０ｍｇ（１．１０ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート及び９．０ｍｇ（０．０７４ミリモル）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの溶液（８ｍＬのＴＨＦ中）を５０℃で０．５時間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された油を０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用して２０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂として３４２ｍｇ（８３％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５についての計算値，４４９.３（Ｍ＋Ｈ），実測値４４９.１。
ｃ）炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［４−（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル
Figure 0005008569
１５６ｍｇ（０．３４８ミリモル）の炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル（前段階で調製）、７８ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、５２．５ｍｇ（３８３ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、５０．１μＬ（０．５７５ミリモル）の塩化オキサリル及び１２１μＬ（０．６９６ミリモル）のＤＩＥＡを使用して実施例４、段階（ｃ）の方法に従った。５〜２０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンを使用して１０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として１７６ｍｇ（９４％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.２１，７.２４（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６Ｈｚ），４.２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），３.１６−３.１９（ｍ，４Ｈ），２.９７−３.００（ｍ，２Ｈ），２.６７−２.７５（ｍ，８Ｈ），１.８２−１.８４（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.６５（ｍ，１Ｈ），１.４６−１.５８（ｍ，２Ｈ，ｔ−Ｂｕのピークにより一部不鮮明），１.４９（ｓ，９Ｈ），および１.０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ５についての計算値，５３８.３（Ｍ＋Ｈ）および４３８.２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），実測値５３８.２，４３８.２。
［実施例２０］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
９２．２ｍｇ（０．１７２ミリモル）の炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−｛４−［４−（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル（実施例１９、段階（ｃ）で調製）に２ｍＬのトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン−水（２０：５：１）を添加し、溶液をＲＴで２時間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された樹脂を熱いＣＨＣｌ３から結晶化すると１５４ｍｇの薄黄色の結晶を与えた。この物質（８ｍＬのＥｔＯＡｃ中）を３ｇのＫ２ＣＯ３及び水（２ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、濾液を無水Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物を与えた。外部１Ｈ／１９Ｆ基準におけるプロトン及びフッ素に対する生成物の１Ｈ−ＮＭＲにおけるプロトンの比率及び１９Ｆ−ＮＭＲにおけるフッ素の比率が、生成物分子１個当たり１．４個のＴＦＡ分子の存在を示した。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ９.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６Ｈｚ），４.４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），３.５１−３.５５（ｍ，２Ｈ），３.０９−３.１２（ｍ，４Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.７４（ｍ，２Ｈ），２.５３−２.５５（ｍ，４Ｈ），２.４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），１.７５−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.４８−１.５４（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.４１（ｍ，２Ｈ），および０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｏ３についての計算値，４３８.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３８.２。
［実施例２１］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン及び１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリ
ジン
Figure 0005008569
５７５ｍｇ（２．７４ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ）及び２８０μＬ（２．３９ミリモル）の１−メチルピペリジン（４ｍＬのＥｔＯＨ中）を使用し、反応物を７８℃で１６時間撹拌したことを除いて実施例４、段階（ａ）の方法に従うと、６７０ｍｇの、１Ｈ−ＮＭＲによる２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン及び２種の主題化合物の約１：１：１混合物を与えた。２０〜４０％のジクロロメタン−ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると各生成物の純粋な分析用サンプルを与え、それらは炭素に指定される２次元の１３Ｃ−１Ｈ相関ＮＭＲスペクトル及び次に、より高いＲｆの生成物を１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値，２７３.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２７３.０、であり、そしてより低いＲｆの生成物を１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についての計算値，２７５.０（Ｍ＋Ｈ），実測値２７３.１、であると決定するためのフッ素−炭素カップリングにより特徴を示した。より高いＲｆの生成物を含有する画分（１Ｈ−ＮＭＲにより６０％の純度）を更に精製せずに次の反応に使用した。
ｂ）１−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
Figure 0005008569
１５０℃で１６時間、８８ｍｇ（１Ｈ−ＮＭＲにより６０％の純度に基づいて０．１９ミリモル）の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（前段階で調製）及び１０５μＬ（０．９５０ミリモル）の１−メチルピペラジンを使用して、実施例４、段階（ｂ）の方法に従った。２〜４％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用して１０−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると結晶状の橙色の固体として６０ｍｇ（９４％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２についての計算値，３３７.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３３７.２。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［５−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
５８．５ｍｇ（０．１７４ミリモル）の１−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（前段階で調製）、２９ｍｇの１０％炭素上パラジウム（５０重量％の水）、２８．６ｍｇ（０．２０９ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）、２７．３μＬ（０．３１４ミリモル）の塩化オキサリル及び７２．８μＬ（０．４１８ミリモル）のＤＩＥＡを使用して、単離された不純な生成物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＫ２ＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして次に真空濃縮したことを除いて、実施例４、段階（ｃ）の方法に従った。１〜３％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用して５−ｇシリカのＳＰＥカラム上クロマトグラフィーにかけると結晶状の黄色の固体として６０．８ｍｇ（８２％） の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ），７.２２，７.２６（ＡＢ ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），３.１１−３.１９（ｍ，４Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，２Ｈ），２.６９−２.７６（ｍ，２Ｈ），２.５５−２.６５（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.８２−１.８６（ｍ，２Ｈ），１.５−１.７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）および１.４２−１.５３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２についての計算値，４２６.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２６.３。
［実施例２２］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−アジド−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
外界温度における２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０９ｇ、１３．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）にピペリジン（３．３５ｇ、３９．４ミリモル）を滴下した。反応物を１晩放置撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、油として１．１０（３７％）の主題化合物を与えた。
質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２についての計算値，２２５.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２５.１。
ｂ）１−（５−アジド−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
１−（フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（３８９ｍｇ、１．７３ミリモル、前段階で調製）の溶液（５ｍＬのＤＭＦ中）にナトリウムアジド（１６９ｍｇ、２．
６０ミリモル）を添加し、生成された混合物を５０℃で１４時間、次に８０℃で６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると、黄褐色の固体として３１６ｍｇ（７４％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ５Ｏ２についての計算値，２４８.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２４７.９。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−アジド−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
ナトリウムヒドロスルファイト（９３６ｍｇ、５．３０ミリモル）の溶液（８ｍＬの水中）に１−（５−アジド−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１３３ｍｇ、０．５３０ミリモル、前段階で調製）（４ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。２５分後、反応物を５０ｍＬの生理食塩水中に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。次に粗生成物をＤＩＥＡ（２０３μＬ、１．１６ミリモル）の存在下で５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（３１ｍｇ、０．２０ミリモル）を使用して実施例４、段階（ｃ）と同様な方法で反応させると琥珀色の固体として８ｍｇ（１２％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.５８（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.２２−７.３０（ｍ，２Ｈ），６.８１−６.８９（ｍ，２Ｈ），２.８１−２.８６（ｍ，４Ｈ），１.７９−１.８２（ｍ，４Ｈ），１.６２−１.６５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２についての計算値，３３７.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３３７.０。
［実施例２３］５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フラン−２−カルボン酸（２，４−ジ−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２，４−ジ−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
外界温度の２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０９ｇ、１３．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）にピペリジン（３．３５ｇ、３９．４ミリモル）を滴下した。反応物を１晩放置撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると６１０ｍｇ（１６％）の２，４−ジピペリジニルニトロベンゼンを油として与えた。次に２，４−ジピペリジニルニトロベンゼン（２７３ｍｇ、０．９４ミリモル）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中で、Ｈ２下で１６８ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃの存在下で２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空濃縮すると、油として２３０ｍｇの２，４−ジピペリジニルアミノベンゼン（９４％）を与えた。実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（１４５μＬ、０．８３ミリモル）の存在下で、２，４−ジピペリジニルアミノベンゼン（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（７３ｍｇ、０．４６ミリモル）と反応させると、黄色の固体として９０ｍｇ（６２％）の主題化合物を与えた。
質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についての計算値，３７９.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７９.２。
ｂ）５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−フラン−２−カルボン酸［（２，４−ジ−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
室温の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２，４−ジ−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（４８ｍｇ，０．１２ミリモル、前段階で調製）の溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中）にＮＨ２ＯＨ（２６ｍｇ，０．４ミリモル、５０重量％／Ｈ２Ｏ）をシリンジにより添加した。反応物を１０分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。鮮黄色の沈殿物を濾取し、冷５０％ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると、明黄色の固体として１１ｍｇ（２３％）の主題化合物を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ９.８３（ｓ，１Ｈ），９.３７（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），６.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），６.７４（ｓ，１Ｈ），６.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），５.９６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.０８−３.１０（ｍ，４Ｈ），２.７８−２.７７（ｍ，４Ｈ），１.７１−１.５２（ｍ，１２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ３についての計算値，４１２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１２.２；
［実施例２４］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）１−［５−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（９８ｍｇ、０．４３ミリモル、実施例２２、段階（ａ）で調製）、３−メチルピラゾール（４９．２ｍｇ、０．６ミリモル）及びＮａＯＨ（２２．４ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液（３ｍｌのＤＭＳＯ中）を９０℃で１晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、黄色の固体として１１７ｍｇ（９５％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ２についての計算値，２８７.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２８７.１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
１−［５−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジン（１１０ｍｇ、０．３８ミリモル、前段階で調製）をＴｉＣｌ３（２．３ｍＬ、３．８ミリモル）（３ｍＬのＴＨＦ中）と反応させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に注入した。有機層を分離し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、９４ｍｇ（９５％）の４−（４−メチル−ピラゾル−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミンを与え、それをＤＩＥＡ（１３７μＬ、０．７９ミリモル）の存在下で５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（８４ｍｇ、０．５４ミリモル）とともに実施例４、段階（ｃ）と同様な方法で反応させると淡黄色の固体として５２．７ｍｇ（４７％）の主題化合物
を与えた。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.６５（ｓ，１Ｈ），８.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９２（ｓ，１Ｈ），７.７１（ｓ，１Ｈ），７.３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５，８.８Ｈｚ），７.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.４６−６.４５（ｍ，１Ｈ），２.９４−２.８９（ｍ，４Ｈ），２.１４（ｓ，３Ｈ），１.８５−１.８０（ｍ，４Ｈ），１.６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値，３７６.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３７６.１。
［実施例２５］４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−メチル−アミド
Figure 0005008569
ａ）メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２００ｍｇ、０．８９０ミリモル）の溶液（４ｍＬの、ＭＥＯＨ中２Ｍのメチルアミン中）をシール管中で８０℃で１２時間加熱した。真空下で溶媒を除去するとメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（２０９ｍｇ、１００％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２についての計算値，２３６.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２３６.１。
ｂ）４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
トリホスゲン（４０．６ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（８８ｍｇ、０．３７ミリモル）及びＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ミリモル）（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を１５分間にわたり添加した。次にＮ−メチルピペラジン（１．２当量、４１μＬ）及びＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ミリモル）の溶液（１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をカニューレを通して添加し、撹拌を１０分間継続した。反応物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、黄色の油として１１５ｍｇ（８６％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３についての計算値，３６２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６２.２。
ｃ）４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸｛４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニル｝−メチル−アミド
実施例２３、段階（ａ）と同様な方法を使用して、４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１１０ｍｇ、０．３ミリモル、前段階で調製）を５％Ｐｄ−Ｃ（６５ｍｇ）の存在下でＭｅＯＨ中で撹拌すると、油として粗４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メチル−アミドを与え、それを実施例４、段階（ｃ）と同様な方法で、ＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６ミリモル）の存在下で、実施例２と同様な方法を使用して５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（６４．６μＬ、４１２ミリモル）にカップリングさせると、鮮黄色の固体として５４．４ｍｇ（４０％）の
主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９.６２（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），７.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.９５−６.９２（ｍ，２Ｈ），３.２４−３.２６（ｍ，４Ｈ），３.２２（ｓ，３Ｈ），２.８４−２.８２（ｍ，４Ｈ），２.２１−２.２６（ｍ，７Ｈ），１.８４−１.７９（ｍ，４Ｈ），１.６６（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３についての計算値，４５１.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４５１.１。
［実施例２６］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）Ｎ−メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）の溶液（４ｍＬの、ＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン中）をシール管中で８０℃で１２時間加熱した。真空下で溶媒を除去するとメチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（２０９ｍｇ、１００％）を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２についての計算値，２３６.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２３６.１。
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−メチル−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン（１２８ｍｇ、０．５４ミリモル、前段階で調製）及びトリエチルアミン（３０１μＬ、２．１６ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にメシルクロリド（１２５μＬ、１．６２ミリモル）をミクロシリンジにより添加し、反応物を１晩放置撹拌した。この時点でそれをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去し、分取ＴＬＣ（４％のＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）を使用して粗物質を精製すると、油として１５４ｍｇ（９１％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値，３１４.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３１４.１。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
実施例２３、段階（ａ）と同様な方法を使用して、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタンスルホンアミド（８９ｍｇ、０．２８ミリモル）を５％Ｐｄ−Ｃ（５５ｍｇ）とともにＨ２下で撹拌すると、油として７２ｍｇ（９１％）のＮ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを与えた。実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．５５ミリモル）の存在下で、Ｎ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（７７ｍｇ、０．４９ミリモル）にカップリングさせると、黄色の粉末として２６．２ｍｇ（２３％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９.６６（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），７.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２.８Ｈｚ），７.２１−７.１９（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），２.８４−２.８２（ｍ，４Ｈ），１.７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１.５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値，４０３.１（Ｍ＋Ｈ），実測値４０３.１。
［実施例２７］酢酸｛４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
Figure 0005008569
ａ）４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（５１４ｍｇ、２．２９ミリモル）の溶液（１０ｍＬの飽和ＮＨ３−ＭｅＯＨ中）をシール管中で１１０℃で４８時間加熱した。生成物を真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、２４０ｍｇ（４７％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値，２２２.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２２２.２。
ｂ）酢酸（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル
４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（７８ｍｇ、０．３５ミリモル）及びＤＩＥＡ（１５２ｍＬ、０．８ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にアセトキシアセチルクロリド（５７ｍＬ、０．５０ミリモル）をミクロシリンジを通して添加した。１時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒をＳｉＯ２を通して濾過し、真空濃縮すると、油として１０６ｍｇ（９９％）の主題化合物を与えた。実施例１と同様な方法を使用して粗生成物を５％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）とともにＨ２下で撹拌すると、油として８０ｍｇ（７８％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についての計算値，２９２.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２９２.１。
ｃ）酢酸｛４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル｝−メチルエステル
実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、酢酸（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（８０ｍｇ、０．２７ミリモル）をＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５９ミリモル）の存在下で５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（４２ｍｇ、０．２７ミリモル）と反応させると黄色の固体として２２ｍｇ（２０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.６６（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７３−７.７６（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.２８（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ），７.０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３，８.７Ｈｚ），４.６８（ｓ，２Ｈ），２.８４−２.８６（ｍ，４Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），１.８２−１.８４（ｍ，４Ｈ），１.６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５についての計算値，４１１.１（Ｍ＋Ｈ），実測値４１１.１。
［実施例２８］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビス−メタンスルホンアミド
４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（７５ｍｇ、０．５４ミリモル、実施例２７、段階（ａ）で調製）及びＮ−メチルモルホリン（０．６７ミリモル、７４μＬ）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にメシルクロリド（３３μＬ、０．４２ミリモル）をミクロシリンジを通して添加し、反応物を１晩放置撹拌した。この時点でそれをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空濃縮し、分取ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）を使用して粗物質を精製すると２１ｍｇ（２１％）のモノスルホンアミド及び黄色の油として４０ｍｇ（３２％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ６Ｓ２についての計算値，３７８.０（Ｍ＋Ｈ），実測値３００.０［Ｍ−ＳＯ２Ｍｅ］＋２Ｈ。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
実施例２３、段階（ａ）と同様な方法を使用して、Ｎ−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビス−メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１ミリモル、前段階で調製）をＨ２下で５ｍＬのＭｅＯＨ中で２０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃとともに撹拌すると、油として３５ｍｇ（１００％）の主題化合物を与え、それを更に精製せずに即座に使用した。実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、Ｎ−（４−アミノ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ビス−メタンスルホンアミド（３５ｍｇ，０．１０ミリモル）をＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ミリモル）の存在下で５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（１７ｍｇ、０．１１ミリモル）と反応させると、黄色の固体として９．７ｍｇ（２５％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.５９（ｓ，１Ｈ），８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.７，３.７Ｈｚ），７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），６.９４−６.９８（ｍ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.８６−２.８８（ｍ，４Ｈ），１.８２−１.８５（ｍ，４Ｈ），１.６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値，３８９.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３８９.１。
［実施例２９］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピラジニル−５’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）６’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
２，６ジクロロピラジン（４００ｍｇ、２．６８ミリモル）の溶液（６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に４−メチルピペリジン（１．２当量、３．２ミリモル）を添加し、１晩放置撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると（Ｋ２ＣＯ３）、白色の固体として４５０ｍｇ（８０％）の主題化合物を与えた。
質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２についての計算値，２１１.０（Ｍ＋Ｈ），実測値２１１.１。
ｂ）６’−クロロ−４−メチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
６’−クロロ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（４５０ｍｇ、２．１２ミリモル、前段階で調製）の溶液（７ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）にＮＯ２ＢＦ４（１９８ｍｇ、１．４８ミリモル）を３回に分けて添加した。１０分後に、反応物を−５０℃の凝固点まで冷却し、更に９８ｍｇ（０．７３ミリモル）のＮＯ２ＢＦ４を一度に添加した。反応物を２０分間撹拌し、０℃に暖め、冷蔵庫内に１晩置いた。この時点で反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）。ＥｔＯＡｃを真空除去し、粗物質を分取薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製すると、黄色の固体として４２ｍｇ（８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.６５（ｓ，１Ｈ），３.９１−３.８６（ｍ，２Ｈ），３.１１−３.０４（ｍ，２Ｈ），１.６６−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.３４−１.２４（ｍ，２Ｈ），１.０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）；
ｃ）４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
６’−クロロ−４−メチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）にＮ−メチルピペラジン（３７０ｍｇ、３．７ミリモル）を添加し、生成された溶液を１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）、真空濃縮すると３７ｍｇ（９６％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値，３２１.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２１.１。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピラジニル−５’−イル］−アミド
実施例２３、段階（ａ）と同様な方法を使用して、４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（３７ｍｇ、０．１１ミリモル）をＨ２下で５ｍＬのＭｅＯＨ中で２０ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃとともに撹拌すると、油として３２ｍｇ（１００％％）の主題化合物を与え、それを更に精製せずに即座に使用した。実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を
使用して、ＤＩＥＡ（１０７μＬ、０．６１０ミリモル）の存在下で４−メチル−６’−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］−ビピラジニル−５’−イルアミン（３２ｍｇ、０．１０ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（４４．６ｍｇ、０．２８ミリモル）と反応させると、暗色の半固体として１０ｍｇ（２５％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.２９（ｓ，１Ｈ），７.５７（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），７.２４−７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ），３.６０−３.５７（ｍ，６Ｈ），２.８７−２.８１（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.５４（ｍ，４Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ），１.７７−１.７３（ｍ，２Ｈ），１.６６−１.５５（ｍ，１Ｈ），１.４０−１.３２（ｍ，２Ｈ），１.０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２についての計算値，４１０.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１０.２。
［実施例３０］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド塩酸塩
Figure 0005008569
ａ）４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
１−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）をＮ−メチルピペリジン（３ｍＬ）で処理し、８０℃に１晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、油として１１８ｍｇ（８８％）の１−メチル−４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジンを与えた。１−メチル−４−（４−ニトロ−３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピペラジン（２２ｍｇ、０．０７ミリモル）をＨ２下、１ｍＬのＭｅＯＨ中で１３ｍｇの５％のＰｄ−Ｃとともに２時間撹拌した。混合物をＳｉＯ２を通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離し、溶媒を真空濃縮すると、白色の固体として１７ｍｇ（８６％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ４についての計算値，２７５.２２（Ｍ＋Ｈ），実測値２７５.２。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド塩酸塩
実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（４．２６ｍＬ、２４．０ミリモル）の存在下で、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（２．８４ｇ、９．８０ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（２．４２ｇ、１５．６ミリモル）と反応させると、黄色の固体として２．０２ｇの遊離塩基を与えた。遊離塩基を２０ｍＬのエーテル中で５分間音波処理し、次に０℃に冷却した。この時点で１２．８ｍＬの０．４ＭのＨＣＬ−エーテル溶液をシリンジを介して緩徐に添加し、撹拌を１０分間継続し、混合物を室温に暖めた。更に２０ｍＬのエーテルを添加後、混合物を激しく撹拌し、溶媒をシリンジにより除去した。生成された粉末を真空乾燥すると、黄色の粉末として２．２０ｇ（１００％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ９.５１（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），７.４５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），６.７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６，８.８Ｈｚ），３.３５（ｍ，４Ｈ，溶媒により不鮮明），２.９３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２.８１−２.７８（ｍ，４Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），１.６８ｂｓ，４Ｈ），１.５５−１.５４（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値，３９４.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９４.１。
［実施例３１］４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール
５−クロロ−２−ニトロフェニルアミン（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）及びヘキサン−２，５−ジオン（３２６μＬ、２．７８ミリモル）の溶液（３ｍＬのＴＨＦ中）に１滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。次にトルエン（３ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃で１晩放置撹拌した。この時点で反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＨ−ヘキサン）により精製すると、黄褐色の固体として７３ｍｇ（２５％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.５９−７.５４（ｍ，１Ｈ），７.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），５.９２（ｓ，２Ｈ），１.９７（ｓ，６Ｈ）；
ｂ）４−［３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（７３ｍｇ、０．２９ミリモル、前段階で調製）の撹拌溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４２ｍｇ、２．９ミリモル）を添加し、生成物を９０℃に１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＳＰＥカラム（５ｇ、ＳｉＯ２）上クロマトグラフィーにかけると、褐色の固体として３５ｍｇ（３０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ），６.９１−６.８８（ｍ，１Ｈ），６.６６（ｓ，１Ｈ），５.９３（ｓ，２Ｈ），３.６３−３.６０（ｍ，４Ｈ），３.４２−３.４０（ｍ，４Ｈ），１.９７（ｓ，６Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）。
ｃ）４−［４−アミノ−３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２３、段階（ａ）と同様な方法を使用して、４−［３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ，０．０８ミリモル）を５％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の存在下でＭｅＯＨ中で撹拌すると、油として３０ｍｇ（１００％）の主題化合物を与えた。Ｍａｓｓスペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２についての計算値，３７１.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３７１.１。
ｄ）４−［４−［（５−シアノ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル
実施例４、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、ＤＩＥＡ（２７６ｍｇ、１．７ミリモル）の存在下で４−［４−アミノ］−３−（２，５−ジメチル−ピロル−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．８ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（２５ｍｇ、０．１６ミリモル）と反応させると、黄色の固体として１４．９ｍｇ（３８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ），７.２５（ｓ，１Ｈ），７.１０−７.１３（ｍ，２Ｈ），７.０３−７.０６（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），６.０６（ｓ，２Ｈ），３.６２−３.６１（ｍ，４Ｈ），３.１８−３.１７（ｍ，４Ｈ），１.９６（ｓ，６Ｈ），１.４８（ｓ，９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての計算値，３９０.１（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），実測値３９０.１。
［実施例３２］４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル］−オキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005008569
ａ）２−シアノ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−ホルミル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｐａｎｅｋ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４９６，（１９９６））（１７１ｍｇ、１．１１ミリモル）の溶液（３ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮＨ２ＯＨ（５０重量％Ｈ２Ｏ、１６１μＬ、２．４ミリモル）を添加した。反応物を２時間放置撹拌し、次に真空濃縮した。粗オキシムを無水酢酸（４ｍＬ）で処理し、１５０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。無水酢酸を真空除去し、粗物質を分取薄層クロマトグラフィー（６０％エーテル−ヘキサン）により精製すると、オフホワイト色の固体として５６ｍｇ（３１％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.４０（ｓ，１Ｈ），４.４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），１.４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
ｂ）４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルカルバモイル］−オキサゾール−２−カルボン酸 メチルエステル
２−シアノ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．３６ミリモル、前段階で調製）の撹拌溶液（３ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１／１、ｖ／ｖ）中）に６ＮのＮａＯＨ（３６５μＬ、２．１９ミリモル）を添加した。次に反応物を６ＮのＨＣＬでｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、４６ｍｇの２−オキサゾール−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステルを与えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の酸を塩化オキサリル（３４ｍＬ，０．３９ミリモル）で処理し、３０分間放置撹拌した。この時点で溶媒を真空除去し、粗酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、カニューレを介して４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（７３ｍｇ、０．２６ミリモル）の撹拌溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に添加した。この時点でＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７００ミリモル）を添加し、反応物を１晩放置撹拌した。実施例２と同様な処理法を使用すると、黄色の固体として５６ｍｇ（４０％）の主題化合物を与
えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.９２（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），６.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６，８.８Ｈｚ），４.１２（ｓ，３Ｈ），３.２１−３.１８（ｍ，４Ｈ），２.８７−２.８４（ｍ，４Ｈ），２.６１−２.５８（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），１.８８−１.８３（ｍ，４Ｈ），１.６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値，４２８.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２８.２。
［実施例３３］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド二塩酸塩
Figure 0005008569
ａ）１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン
Figure 0005008569
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（３．００ｇ、１５．８ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＤＣＭ中）を−１０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（１９ｇ、５７〜８６％）の懸濁物（２００ｍＬのＤＣＭ中）に滴下し、混合物を放置してＲＴに到達させ、１０時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）及び生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を粗残渣に添加すると白色の固体を沈殿させ、それを濾去し、濾液を濃縮すると４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼンを与えた。この生成物を１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、４−メチルピペリジン（５．００ｇ、５０．８ミリモル）を添加し、溶液をＲＴで１０時間撹拌した。反応物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、生理食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗油を５０％のＤＣＭ／ヘキサンを使用して２０−ｇの固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（シリカ）からの溶離により精製すると、黄色の油として３．４ｇ（７２％）の主題化合物を与えた。
質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値，２９９.０（Ｍ＋Ｈ），実測値２９９.１。
ｂ）１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２
−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン
Figure 0005008569
１−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−４−メチル−ピペリジン（０．６０ｇ、２．０ミリモル）（前段階で調製）の溶液（５ｍＬのメタノール中）にビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．６８ｇ、３．０ミリモル）、酢酸カリウム（０．４０ｇ、４．０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、５モル％）を添加し、反応物を６０℃で５時間加熱した。溶液を濃縮し、生成物を１００％ＤＣＭを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると赤色の油として０．４６ｇ（７０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.７１（ｄ，１Ｈ），７.５９（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄｄ，１Ｈ），３.８０（ｓ，４Ｈ），３.２６（ｍ，２Ｈ），２.８２（ｍ，２Ｈ），１.７４（ｍ，２Ｈ），１.４８（ｍ，３Ｈ），１.４０（ｓ，６Ｈ），１.０（ｄ，３Ｈ）。
ｃ）４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
フラスコに１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン（０．０９０ｇ、０．２７ミリモル）（前段階で調製）、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９０ｇ、０．２７ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））、ＬｉＣｌ（０．０２２ｇ、０．５４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、５モル％）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３４ｍＬ）、ＤＭＥ（０．８０ｍＬ）を充填し、８０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）及び生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると淡黄色の油として０．０８０ｇ（７４％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値，４０２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０２.１。
ｄ）４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８０ｇ、０．２０ミリモル）（前段階で調製）、塩化アンモニウム（０．１０ｇ、２．０ミリモル）、鉄粉（０．０５５ｇ、１０ミリモル）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を充填したフラスコを８０℃で３０分間加熱した。反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると、黄色の油として０．０４０ｇ（５０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.０８（ｄ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，１Ｈ），６.７２（ｄ，１Ｈ），５.８９（ｍ，１Ｈ），４.７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４.０８（ｍ，２Ｈ），３.６３（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｍ，２Ｈ），２.５０（ｍ，２Ｈ），１.７８（ｍ，２Ｈ），１.５２（ｓ，９Ｈ），１.３８（ｍ，３Ｈ），１.００（ｄ，３Ｈ）。
ｅ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド二塩酸塩
フラスコに５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．１０ミリモル）（実施例１で調製）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（５μＬ）及び塩化オキサリル（１０μＬ、０．１１ミリモル）を充填し、２５℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。生成された５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリドをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃の４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．１０ミリモル）（前段階で調製）及びＮＥｔ３（２５μＬ、０．１５ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＣＭ中）に添加した。溶液を放置してＲＴに到達させ、１０時間撹拌した。中間体のＢＯＣ保護化合物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して５−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．３０ｍＬ）中に溶解し、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、１０分間にわたり、０．１％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中４０％ＣＨ３ＣＮ〜７０％ＣＨ３ＣＮの直線勾配で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製するとジ−ＴＦＡ塩として主題化合物を与えた。次にこの生成物をメタノールを使用するＢｉｏＲａｄ ＡＧ−２Ｘ８樹脂（塩化物イオン形態）の１０−ｇカラムから溶離すると０．０１７ｇ（３７％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９.８１（ｓ，１Ｈ），９.４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.５０（ｄ，１Ｈ），７.３６（ｓ，１Ｈ），７.２８（ｄ，１Ｈ），６.２２（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｍ，２Ｈ），３.４６（３，３Ｈ），２.９８（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｍ，６Ｈ），１.８２（ｍ，２Ｈ），１.５０（ｍ，３Ｈ），１.００（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についての計算値，３９１.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９１.２。
［実施例３４］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
ａ）４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
４−［３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９０ｇ、０．２２ミリモル）（実施例３３、段階（ｄ）で調製）の溶液（２ｍＬのメタノール中）を１０％Ｐｄ／Ｃ上で１２ｐｓｉで２時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると油として０．０８５ｇ（１００％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ２についての計算値，３７４.３（Ｍ＋Ｈ），実測値３７４.１。ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前段階で調製）を５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１で調製）に対するカップリング及び、実施例３３、段階（ｅ）の方法に従うＢＯＣ脱保護により主題化合物を得た。主題化合物を１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０％〜５０％ＣＨ３ＣＮの直線勾配で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９.７２（ｓ，１Ｈ），９.５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），７.４８（ｄ，１Ｈ），７.１２（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄ，１Ｈ），３.４０（ｍ，２Ｈ），３.００（ｍ，４Ｈ），２.８０（ｍ，３Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｍ，４Ｈ），１.５０（ｍ，３Ｈ），１.０２（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２についての計算値，３９３.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９３.２。
［実施例３５］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオ
ロ酢酸塩）
Figure 0005008569
４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３４、段階（ａ）で調製）及び４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２で調製）をカップリングし、次に実施例３３、段階（ｅ）の方法に従うＢＯＣ脱保護により主題化合物を得た。主題化合物を１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０％〜５０％ＣＨ３ＣＮの直線勾配で溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.８０（ｄ，２Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ），７.４８（ｓ，１Ｈ），７.３８（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），３.４４（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），３.０２（ｍ，１Ｈ），２.２０−１.５０（ｍ，９Ｈ），１.０８（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏについての計算値，３９２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９２.２。
［実施例３６］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
フラスコに５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド（０．０３５ｇ、５６μモル）（実施例３４、段階（ｂ）で調製）、ＮＥｔ３（３１．０μＬ、２２５μモル）、無水酢酸（６．５μＬ、６２μモル）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）を充填し、ＲＴで１時間撹拌した。主題化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると、１８ｍｇ（７５％）の白色の固体を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.７８（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｄ，１Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），７.０１（ｍ，２Ｈ），４.８０（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｔ
，１Ｈ），２.９８（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｍ，４Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），１.８８（ｍ，４Ｈ），１.６０（ｍ，５Ｈ），１.１０（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ３についての計算値，４３５.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３５.２。
［実施例３７］５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（０．０４３ｇ、０．１４ミリモル）（実施例３、段階（ｄ）で調製）、［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミン（０．０２８ｇ、０．１０ミリモル）（実施例５、段階（ｂ）で調製）、ＥＤＣＩ（０．０３０ｇ、０．１６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０１０ミリモル）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填し、ＲＴで１２時間、次に６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）上に充填し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離すると０．０３０ｇ（５７％）の主題化合物を与えた。Ｍａｓｓスペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ７Ｏ２Ｓｉについての計算値，５２４.３（Ｍ＋Ｈ），実測値５２４.１。
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（０．０３０ｇ、０．０６０ミリモル）（前段階で調製）を充填したフラスコに６ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、溶液を７０℃で２０分間加熱した。反応物を濃縮し、主題化合物を１５分間にわたり０．１
％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、０．０２０ｇ（６９％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４.２８（ｓ，１Ｈ），９.８４（ｓ，１Ｈ），９.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｄ，１Ｈ），６.８０（ｄｄ，１Ｈ），３.８６（ｍ，２Ｈ），３.５４（ｍ，２Ｈ），３.１８（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｍ，９Ｈ），１.７８（ｍ，４Ｈ），１.６２（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏについての計算値，３９４.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９４.２。
［実施例３８］３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートナトリウム塩
Figure 0005008569
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ、１．６ミリモル）（実施例４０、段階（ａ）で調製）の溶液（３．０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（１．６ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応物を濃縮すると、白色の固体として０．４３ｇ（１００％）の主題化合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓｉについての計算値，２４３.１（Ｍ＋Ｈ），実測値２４３.１。
ｂ）３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例３７、段階（ａ）の方法に従って１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートナトリウム塩（前段階で調製）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（実施例５、段階（ａ）で調製）をカップリングし、次に実施例３７、段階（ｂ）の方法に従ってＳＥＭ脱保護により主題化合物を調製した。主題化合物を１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ＣＨ３ＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.７２（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｄ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ），３.７４（ｍ，２Ｈ），３.６０（ｍ，４Ｈ），３.２８（ｍ，４Ｈ
），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.０４（ｍ，４Ｈ），１.７８（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏについての計算値，３６９.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３６９.２。
［実施例３９］１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
実施例３７、段階（ａ）の方法に従って、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（実施例５、段階（ｂ）で調製）にカップリングした。主題化合物を１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ＣＨ３ＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.０４（ｄ，１Ｈ），７.３２（ｓ，２Ｈ），７.０２（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｄ，１Ｈ），３.８８（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｍ，２Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.０８（ｍ，６Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），１.９２（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏについての計算値，３６９.２（Ｍ＋Ｈ），３６９.２。
［実施例４０］３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド｝トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005008569
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ、４．３ミリモル）、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣＩ）（１．０ｍＬ、５．６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．４ミリモル）及びＤＭＦ（７ｍＬ）を充填したフラスコを８０℃で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。主題化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると、０．６６ｇ（６０％）の無色の油を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓｉについての計算値，２５７．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５７．０。
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005008569
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４３ｇ、１．６ミリモル）（前段階で調製）の溶液（１０ｍＬのＣＣｌ４中）にＮＢＳ（０．３０ｇ、１．７ミリモル）及びＡＩＢＮ（触媒量）を添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）及び生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。主題化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して２０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると、０．４０ｇ（７１％）の黄色の固体を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓｉについての計算値，３３５．０／３３７．０（Ｍ＋Ｈ），実測値３３５．０／３３７．０。
ｃ）２−ホルミル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005008569
−４０℃の２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．７４ミリモル）（前段階で調製）の溶液（３ｍＬのＴＨＦ中）に２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（０．３７ｍＬ、０．７４ミリモルのＴＨＦ中）を滴下した。反応物を−４０℃で１０分間放置撹拌し、次に−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を放置してＲＴに到達させ、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で
希釈し、生理食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。主題化合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると０．１１ｇ（５３％）の無色の油を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓｉについての計算値，２８５．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２８４．７。
ｄ）２−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005008569
２−ホルミル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．３８ミリモル）（前段階で調製）の溶液（２ｍＬのメタノール中）に５０％のヒドロキシルアミン水溶液（３０μＬ）を添加し、反応物をＲＴで３時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１３ｍＬ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、１．１ミリモル）を添加し、反応物をＲＴで１０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して１０−ｇＳＰＥカートリッジ（シリカ）から溶離すると０．０８５ｇ（７６％）の無色の油を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
ｅ）３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド｝トリフルオロ酢酸塩
２−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．３０ミリモル）（前段階で調製）の溶液（ＥｔＯＨ中）に６ＭのＫＯＨ（５０μＬ）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ミリモル）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（７５ｍｇ、０．３０ミリモル）（実施例５、段階（ｂ）で調製）を添加し、反応物をＲＴで１０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解し、８０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、主題化合物を１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ＣＨ３ＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると３３ｍｇ（２１％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.００（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，１Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），３.９８（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，４Ｈ），３.３２（ｍ，２Ｈ），３.１８（ｍ，２Ｈ），３.００（ｓ，３Ｈ），１.９８（ｍ，４Ｈ），１.７６（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値，４１２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１２.２。
［実施例４１］１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
フラスコに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（１４ｍｇ、０．０２０μモル）（実施例３９で調製）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．０ｍｇ、０．０２０μモル）、酢酸（２５μＬ）及びＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）を充填し、８０℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、１２分間にわたり０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ＣＨ３ＣＮで溶離するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製すると、５ｍｇ（３６％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.４２（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｓ，２Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），３.６８（ｍ，２Ｈ），３.５４（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｍ，２Ｈ），３.０２（ｓ，３Ｈ），２.９２（ｍ，４Ｈ），１.９２（ｍ，４Ｈ），１.７０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏについての計算値，４０３.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０３.１。
［実施例４２］４−［４−［２−（４−シアノ−１Ｈ−ピロル−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Figure 0005008569
−７８℃の４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例３５で調製、２０．０ｍｇ、０．０３２３ミリモル）及び無水Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物（０．５０ｍＬのＤＭＦ中）にトリホスゲン（３．８ｍｇ、０．０１３ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＤＣＭ中）をＡｒ下で添加した。混合物を０℃に暖め、３分間撹拌し、次に−７８℃に再度冷却した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（１４μＬ、０．１３ミリモル）を添加した。溶液をＲＴに暖め、Ａｒ下で１６時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去し、次に残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、無色の油として７．５ｍｇ（４６％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１１.０（ｓ，１Ｈ），９.１５（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈｚ
），７.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈｚ），６.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１.２Ｈｚ），６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈｚ），５.４７（ｓ，１Ｈ），４.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ），３.４０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.１，５.２，５.１Ｈｚ），２.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.８３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.９，１.９Ｈｚ），２.７１（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.７，２.０Ｈｚ），２.５３−２.６６（ｍ，３Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ），１.７７−１.８９（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.６８（ｍ，３Ｈ），１.３３−１.４４（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ７Ｏ２についての計算値，５０６.３（Ｍ＋Ｈ），実測値５０６.２。
［実施例４３］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−［１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例３５で調製、２０．０ｍｇ、０．０３２０ミリモル）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（６．８ｍｇ、０．０６５ミリモル）の混合物（０．３０ｍＬのＤＭＦ中）にカルボニルジイミダゾール（１１ｍｇ、０．０６８ミリモル）（０．３ｍＬのＴＨＦ中）をＲＴで添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、次に残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると白色の固体として１４ｍｇ（８６％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０.７（ｓ，１Ｈ），９.１６（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.９５（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ），３.１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ），２.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ），２.７１−２.８４（ｍ，３Ｈ），１.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ），１.８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ），１.７１−１.８３（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｓ，１Ｈ），１.５４−１.６５（ｍ，１Ｈ），１.３４−１.４８（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２についての計算値，４８６.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４８６.０。
［実施例４４］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例３５で調製、２５．０ｍｇ、０．０４００ミリモル）、ニコチノイルクロリド（１０．８ｍｇ、０．０６００ミリモル）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（２１．０ｍｇ、０．２００ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）をＲＴで２日間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、次に残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、白色の固体として１９．６ｍｇ（９８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０.６７（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｓ，１Ｈ），８.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），８.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.５，１.６Ｈｚ），８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７，１.９，１.９Ｈｚ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.３，１.２Ｈｚ），７.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，４.９Ｈｚ），７.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈｚ），７.０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.９Ｈｚ），６.８７（ｓ，１Ｈ），４.９０（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，１Ｈ），３.２２（ｓ，１Ｈ），２.６９−３.００（ｍ，６Ｈ），１.５３−２.０６（ｍ，７Ｈ），１.３５−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値，４９７.３（Ｍ＋Ｈ），実測値４９７.２。
［実施例４５］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例３５で調製、２０．０ｍｇ、０．０３２０ミリモル）の混合物（２ｍＬの１：１の１ＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液中）をＲＴで１時間撹拌した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると白色の固体を与えた。固体をＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（５．０ｍｇ、０
．０４８ミリモル）、ＥＤＣＩ（９．２ｍｇ、０．０４８ミリモル）、ＨＯＢｔ（６．５ｍｇ、０．０４８ミリモル）及びＤＩＥＡ（１６．７μＬ、０．０９６ミリモル）の混合物（０．８０ｍＬのＤＣＭ中）に添加した。生成された混合物をＲＴで４時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）、生理食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると白色の固体として１２ｍｇ（７８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１１.０（ｓ，１Ｈ），９.１７（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３Ｈｚ），７.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），７.０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.８Ｈｚ），６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３Ｈｚ），４.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ），４.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ），３.０７−３.２５（ｍ，３Ｈ），２.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ），２.６１−２.７７（ｍ，４Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ），１.８２−１.９４（ｍ，４Ｈ），１.５３−１.７０（ｍ，３Ｈ），１.３２−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２についての計算値，４７７.３（Ｍ＋Ｈ），実測値４７７.２。
［実施例４６］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（実施例３５で調製、２５ｍｇ、０．０４０ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（９．８ｍｇ、０．０４２ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．２０ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）をＲＴで８時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色の固体として、１１ｍｇ（５５％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０.７（ｓ，１Ｈ），９.２０（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１，１.４Ｈｚ），７.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），７.０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.８Ｈｚ），６.８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１，１.４Ｈｚ），２.９０−３.１４（ｍ，６Ｈ），２.７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.５，１１.５Ｈｚ），２.４１−２.５２（ｍ，３Ｈ），１.７４−１.９０（ｍ，６Ｈ），１.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１.３４−１.４４（ｍ，２Ｈ），１.０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値，４７４.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４７４.１。
［実施例４７］４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン
−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
Figure 0005008569
テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１．００ｇ、８．６１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）をＬＤＡ（２．０Ｍ、４．５２ｍｌ、９．０４ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に−７８℃でＡｒ下で添加した。混合物をＲＴに暖め、０．５時間撹拌し、次に再度−７８℃に冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４２ｇ、９．４７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。生成された混合物をＲＴに暖め、０．５時間Ａｒ下で撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理後、混合物をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去後、シリカゲル上で残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色の油として、８１０ｍｇ（３８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６.０１（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７，５.７Ｈｚ），２.５８−２.６４（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｏ３Ｓ２についての計算値，２４９.０（Ｍ＋Ｈ），実測値２４９.３。
ｂ）１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン
Figure 0005008569
１−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン（実施例３３、段階（ｂ）で調製、６０ｍｇ、０．１８ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（前段階で調製、５４ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（３１ｍｇ、０．０２７ミリモル）及びＬｉＣｌ（１５ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物（１ｍＬの１，４−ジオキサン中）に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（８０μＬ、０．１６ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃で１時間撹拌し、次にＲＴに冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去後、シリカゲル上で残渣のフラッシュクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色の油として５６ｍｇ（９７％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），６.８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ），６.２４（ｍ，１Ｈ），３.３４−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ），２.８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），２.８２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０，１.６Ｈｚ），２.６４−２.６９（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.４，２.１Ｈｚ），１.５２（ｍ，１Ｈ），１.３６−１.４７（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値，３１９.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３１９.１。
ｃ）１−［５−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン
Figure 0005008569
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７ｍｇ、０．３５ミリモル、７７％）の混合物（２ｍＬのＤＣＭ中）を１−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン（前段階で調製、５０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＣＭ中）にＡｒ下、−７８℃で緩徐に添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次にＲＴに暖めた。２ｍＬの１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液で処理し、混合物を５分間激しく撹拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬのＨ２Ｏで処理した。水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去後、シリカゲル上で残渣のフラッシュクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、黄色の油として、３５ｍｇ（６４％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈｚ），６.８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６，１.９Ｈｚ），５.９３（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３.２４−３.３０（ｍ，４Ｈ），３.１１−３.１７（ｍ，２Ｈ），２.８３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０，１２.０，２.３Ｈｚ），１.７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.６，２.３Ｈｚ），１.５３（ｍ，１Ｈ），１.３５−１.４７（ｍ，２Ｈ），１.００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値，３５１.１（Ｍ＋Ｈ），実測値３５１.０。
ｄ）４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン
Figure 0005008569
１−［５−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペリジン（前段階で調製、６５ｍｇ、０．１９ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物（３ｍＬのＭｅＯＨ中）をＲＴ、Ｈ２下で（バルーン圧）１時間撹拌した。Ｐｄ触媒をＣｅｌｉｔｅ上で濾去し、濾液を濃縮すると、白色の固体を与えた。シリカゲル上で化合物のフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、白色の固体として４２ｍｇ（７０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６.８２（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），６.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），３.９１（ｓ，２Ｈ），３.０５−３.１６（ｍ，６Ｈ），２.６７（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０，１２.０，３.２，３.２Ｈｚ），２.５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.６，１１.６Ｈｚ），２.３６（ｍ，２Ｈ），２.１４−２.２３（ｍ，２Ｈ），１.７１−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.５１（ｍ，１Ｈ），１.２４−１.４０（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値，３２３.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２３.２。
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（前段階で調製、１６ｍｇ、０．０５０ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム（実施例３、段階（ｄ）で調製、１７ｍｇ、０．０５５ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（３５ｍｇ、０．０７５ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＣＭ中）にＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１０ミリモル）を添加した。生成された混合物をＲＴ、Ａｒ下で２０時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下除去し、次に残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により無色の油として１９ｍｇ（６８％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１０.４（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７９（ｓ，１Ｈ），７.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.９Ｈｚ），６.９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.９Ｈｚ），５.９７（ｓ，２Ｈ），３.６７（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），３.１５（ｍ，４Ｈ），２.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ），２.６７−２.８０（ｍ，３Ｈ），２.４０（ｍ，２Ｈ），２.２２（ｍ，２Ｈ），１.７９（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６７（ｍ，３Ｈ），１.０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），０.９８（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），０.００１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４ＳＳｉについての計算値，５７２.３（Ｍ＋Ｈ），実測値５７２.０。
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（前段階で調製、１９．０ｍｇ、０．０３３０ミリモル）の溶液（１ｍＬの２：１ＴＦＡ／ＤＣＭ中）をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次に残渣のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、白色の固体として１３．２ｍｇ（９０％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２.００（ｓ，１Ｈ），１０.２９（ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），７.１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３，１.７Ｈｚ），７.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.７Ｈｚ），３.１４−３.２２（ｍ，４Ｈ），３.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ），２.６８−２.８３（ｍ，３Ｈ），２.３８−２.５３（ｍ，２Ｈ），２.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ），１.５０−１.８５（ｍ，５Ｈ），１.０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値，４４２.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４４２.２。
以下の化合物は記載のような実施例に従って調製された。
Figure 0005008569
Figure 0005008569
［実施例５３］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
６２ｍｇ（０．４４ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２で調製）（２０ｍＬのジクロロメタン中）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１０７ｍｇ、０．５６０ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６５ｍｇ、０．４８ミリモル）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（実施例５、段階（ｂ）で調製、１００ｍｇ、０．３７０ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中に注入し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、黄褐色の固体として６３ｍｇ（４４％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.１１（ｓ，１Ｈ），８.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３Ｈｚ），６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ），６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６），３.２１（ｍ，４Ｈ），２.８４（ｍ，４Ｈ），２.６２（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.７８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏについての計算値，３９３.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３９３.２。
［実施例５４］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２で調製、５６ｍｇ、０．２２ミリモル）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルアミン（実施例１３、段階（ａ）で調製、６１ｍｇ、０．２１ミリモル）を使用して実施例５３の方法に従った。残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製するとオフホワイト色の固体として４７ｍｇ（５５％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ），６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.７Ｈｚ），３.２０（ｍ，４Ｈ），３.０
０−２.９７（ｍ，２Ｈ），２.７６−２.７０（ｍ，２Ｈ），２.５９（ｍ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.８５−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏについての計算値，４０７.３（Ｍ＋Ｈ），実測値：４０７.２。
［実施例５５］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）６’−クロロ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 0005008569
フラスコに２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．００ミリモル）、無水エタノール（２５ｍＬ）及び４−メチルピペリジン（０．６５ｍＬ、５．５ミリモル）を充填し、ＲＴで１５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、黄色のガラス体として５７７ｍｇ（４５％）の主題化合物を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値，２５６.１／２５８.１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：２５６.１／２５８.１。
ｂ）４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 0005008569
フラスコに６’−クロロ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（２１０ｍｇ、０．８２０ミリモル）（前段階で調製）及び１−メチルピペラジン（１８２μＬ、１．６５ミリモル）を充填し、混合物を１４５℃で３時間撹拌した。生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、黄色のガラス体として２０２ｍｇ（７７％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），３.８２（ｍ，２Ｈ），３.７０（ｍ，４Ｈ），２.９８（ｍ，２Ｈ），２.４８（ｍ，２Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ）
，１.７１−１.６０（ｍ，３Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），０.９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２６Ｎ５Ｏ２についての計算値，３２０.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３２０.１。
ｃ）４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン
Figure 0005008569
フラスコに４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３’−ニトロ− ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（１０１ｍｇ、０．３２０ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）、塩化アンモニウム（１７１ｍｇ、３．２０ミリモル）及び鉄粉（８８ｍｇ、１．６ミリモル）を充填し、１０時間還流した。更なる量の塩化アンモニウム（１７１ｍｇ、３．２０ミリモル）及び鉄粉（８８ｍｇ、１．６ミリモル）を還流操作期間中の２．５時間及び６時間後に添加した。冷却した混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注入し、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空除去すると緑色のガラス体として８０ｍｇ（８７％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３），６.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ），３.４５−３.３６（ｍ，８Ｈ），２.７１（ｍ，２Ｈ），２.５４（ｍ，４Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.７４−１７１（ｍ，２Ｈ），１.５２（ｍ，１Ｈ），１.３１（ｍ，２Ｈ），０.９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ５についての計算値，２９０.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：２９０.２。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
主題化合物を、２−シアノ−５−フランカルボン酸（実施例１で調製）及び４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン（前段階で調製）を使用して実施例４、段階（ｃ）からの方法に従って調製した。生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、黄色のガラス体として５０％の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.４１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.５３（ｍ，４Ｈ），３.２１−３.１８（ｍ，２Ｈ），２.８５（ｍ，２Ｈ），２.５２（ｍ，４Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），１.８２−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.５７（ｍ，１Ｈ），１.４７−１.３７（ｍ，２Ｈ），１.０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），注： １Ｈ-ＮＭＲの実験が正しいレギオ化学的指定を確認した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ２についての計算値，４０９.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４０９.２。
［実施例５６］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）４−［４−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２で調製）及び４−［４−アミノ−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５、段階（ｃ）で調製）を使用し、実施例５３からの方法に従って調製した。生成された残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製するとオフホワイト色の固体として４７％の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.０５（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９），７.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０，１.３Ｈｚ），６.８８（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.２Ｈｚ），３.６２（ｍ，４Ｈ），３.１３（ｍ，４Ｈ），３.０１−２.９８（ｍ，２Ｈ），２.７３（ｍ，２Ｈ），１.８８−１.８５（ｍ，２Ｈ），１.６１−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.５１（ｓ，９Ｈ），１.５０−１.３７（ｍ，２Ｈ），１.１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ６Ｏ３についての計算値，４９３.３（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４９３.１。
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）
４−［４−（４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１６ミリモル、前段階で調製）（２ｍＬのジクロロメタン中）にＴＦＡ（２ｍＬ）及び水（５０μＬ）を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、オフホワイト色の固体として９２ｍｇ（９２％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２.６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９.０４（ｓ，１Ｈ），８.７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.５Ｈｚ），７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.３１（ｓ，１Ｈ），６.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８，２.６Ｈｚ），３.４６−３.１７（ｍ，８Ｈ），３.００−２.９７（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｍ，２Ｈ），１.６９−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.４７（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），０.９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏについての計算値
，３９３.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３９３.１。
［実施例５７］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩（実施例５６、段階（ｂ）で調製）、（３０ｍｇ、０．０４８ミリモル）（５ｍＬのジクロロメタン中）に無水酢酸（７．０μＬ、０．０７２ミリモル）及びＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に注入し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去し、生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製すると、オフホワイト色の固体として４．９ｍｇ（２３％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.９９（ｓ，１Ｈ），８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.１，１.３Ｈｚ），６.８５１（ｓ，１Ｈ），６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９，２.６Ｈｚ），３.７９（ｍ，２Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.１７−２.９６（ｍ，４Ｈ），２.７４（ｍ，２Ｈ），２.７０（ｍ，２Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ），１.８７−１.８４（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.４４−１.３４（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ２についての計算値，４３５.２（Ｍ＋Ｈ），実測値：４３５.１。
［実施例５８］４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例２で調製、２００ｍｇ、１．４３ミリモル）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（１５０μＬ）及び塩化オキサリル（２７５μＬ、１．６０ミリモル）を充填し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。次にトルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。生成された酸塩化物にジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．３０ミリモル）及び４−メチル
−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イルアミン（実施例５５、段階（ｃ）で調製、３８５ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加し、混合物をＲＴで４日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注入し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、溶媒を真空除去した。生成された残渣をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離するシリカゲル分取ＴＬＣにより精製し、次にジクロロメタン−アセトニトリルーメタノール（７：２．５：０．５）で溶離するアルミナ分取ＴＬＣにより再精製すると緑色の固体として３８ｍｇ（７％）の主題化合物を与えた。１H-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４４（ｓ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ），６.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.５４（ｍ，４Ｈ），３.１８−３.１５（ｍ，２Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），２.５６（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.８２−１.７９（ｍ，２Ｈ），１.５６（ｍ，１Ｈ），１.４０−１.３３（ｍ，２Ｈ），１.０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ７Ｏについての計算値，４０８.２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４０８.２。
［実施例５９］４−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（メチル−ピペリジン−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）２−クロロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン
Figure 0005008569
−４０℃の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１９４ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に４−メチルピペリジン（１１８μＬ、１．００ミリモル）を滴下した。生成された混合物を−４０℃で３時間撹拌し、溶媒を真空除去した。生成された黄色の残渣をシリカ上クロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると主題化合物（１０３ｍｇ、４０％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.６９（ｓ，１Ｈ），４.２４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３.１０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１２.９，２.７Ｈｚ），１.８２−１.７１（ｍ，３Ｈ），１.３６−１.２５（ｍ，２Ｈ），１.０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）。
ｂ）２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン
Figure 0005008569
２−クロロ−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン（前段階で調製）（２５７ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に１−メチルピペラジン（１１０μＬ、１．００ミリモル）を添加した。生成された混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に放置冷却し、水／ＥｔＯＡｃ間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製すると主題化合物（１９２ｍｇ、６３％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.７６（ｓ，１Ｈ），３.９０（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２.９６（ｍ，２Ｈ），２.４０（ｍ，４Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），１.８２−１.６（ｍ，３Ｈ），１.２−１.３（ｍ，２Ｈ），１.０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（メチル−ピペリジン−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン（前段階で調製）（３２０ｍｇ、１．００ミリモル）を実施例５５、段階（ｃ）の方法に従って対応するアミンに転化させ、０℃で、２ｍＬのＤＭＦ中で、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（１３７ｍｇ、１．００ミリモルの、実施例１で調製したような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）とカップリングさせた。生成物をＣ−１８カラム上逆相クロマトグラフィー（２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／１％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏで溶離）により単離すると主題化合物（２８ｍｇ、６％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.７９（ｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），７.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.０８（ｂｒ ｍ，３Ｈ），４.６１（ｍ，３Ｈ），３.６９（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３.０７（ｍ，３Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ），１.９２−１.８０（ｍ，３Ｈ），１.１５−１.３（ｍ，２Ｈ），０.９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ２についての計算値，４１０.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１０.２。
［実施例６０］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−５’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）３，５−ジクロロ−２−ニトロピリジン
Figure 0005008569
２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１９３ｍｇ、１．００ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３ｇ、５．０ミリモル）を分割添加した。生成された混合物をＲＴで１晩撹拌し、粉砕氷上に注入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると主題化合物（１２３ｍｇ、６３．７％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ），８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）。
ｂ）５’−クロロ−４−メチル−２’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル
Figure 0005008569
３，５−ジクロロ−２−ニトロピリジン（１９３ｍｇ、１．００ミリモル）、４−メチルピペリジン（１１８μＬ、１．００ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物（１０ｍＬのトルエン中）を５０℃で３時間加熱した。トルエンを真空除去し、得られた残渣をシリカ上で精製すると（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、主題化合物（１５３ｍｇ、６０％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.９５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ），７.５８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ），３.３０（ｍ，２Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），１.８７（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.３５（ｍ，２Ｈ），１.０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）。
ｃ）４−メチル−５’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル
Figure 0005008569
５’−クロロ−４−メチル−２’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル（前段階で調製）（２５５ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に１−メチルピペラジン（１１０μＬ、１．００ミリモル）を添加した。生成された混合物を１２５℃で１晩加熱した。反応混合物を室温に放置冷却し、水とＥｔＯＡｃ間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）すると主題化合物（２０４ｍｇ、６４％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５２Ｈｚ），６.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５２Ｈｚ），３.３９（ｍ，４Ｈ），３.２９（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｍ，２Ｈ），２.５６（ｍ，４Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），１.７１（ｍ，２Ｈ），１.６−１.５（ｍ，３Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−５’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル］−アミド
Figure 0005008569
４−メチル−５’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル（前段階で調製）（３１９ｍｇ、１．００ミリモル）を実施例５５、段階（ｃ）の方法に従って対応するアミンに転化させ、そして０℃で、２ｍＬのＤＭＦ中で、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（実施例１で調製したような１３７ｍｇ、１．００ミリモルの５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）とカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（１６ｍｇ、４％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３.２１（ｍ，４Ｈ），３.０６（ｍ，２Ｈ），２.７１（ｍ，２Ｈ），２.５８（ｍ，４Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），１.８４（ｍ，２Ｈ），１.７−１.５（ｍ，３Ｈ），１.０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についての計算値，４０９.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０９.２。
［実施例６１］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−２’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）６’−ブロモ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 0005008569
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（Ｄｕｆｆｙ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，（９），３００６，（１９９１））（２８２ｍｇ、１．００ミリモル）、４−メチルピペリジン（１１８μＬ、１．００ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物（１０ｍＬのトルエン中）を５０℃で３時間加熱した。トルエンを真空除去し、得られた残渣をシリカ上で精製（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると主題化合物（１９７ｍｇ、６６％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），７.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），３.８２（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｍ，２Ｈ），１.８５（ｍ，３Ｈ），１.３（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）。
ｂ）４−メチル−１−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−２−オン
Figure 0005008569
６’−ブロモ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（前段階で調製）（３００ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液（５ｍＬのトルエン中）に３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３５１ｍｇ、１．５０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．００ミリモル）及びＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）、次にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２０μＬ、０．１８ミリモル）をＡｒ下で添加した。生成された混合物を１晩還流加熱した。反応混合物を室温に放置冷却し、Ｃｅｌｉｔｅの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジル−６’−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベン
ジルエステル（２５８ｍｇ、５７％）を得た。この化合物（４５３ｍｇ、１．００ミリモル）を３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解した。生成された混合物を室温で１晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を滴下した。生成された混合物を更に１時間撹拌し、沈殿した臭化水素酸塩を吸引濾取し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１時間真空乾燥し、次の段階に直接使用した。
前記の臭化水素酸塩（４８ｍｇ、０．１０ミリモル）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．０５０ミリモル）を３７％ＨＣＨＯ水溶液（約０．０５ｍＬ、０．０５ミリモル）に添加した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）すると、主題化合物（２７ｍｇ、８１％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），３.９８（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），３.３１（ｓ，２Ｈ），２.９６（ｍ，２Ｈ），２.７２（ｍ，２Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ），１.９−１.６５（ｍ，３Ｈ），１.２５（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.４２Ｈｚ）。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
４−メチル−１−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−２−オン（前段階で調製）、（９９ｍｇ、０．２９ミリモル）を実施例５５、段階（ｃ）の方法に従って対応するアミンに転化させ、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（６８．５ｍｇ、０．５００ミリモルの、実施例１で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）と０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中でカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（５３ｍｇ、４３％）を与えた。
１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），３.９９（ｍ，２Ｈ），３.２８（ｓ，２Ｈ），３.１６（ｍ，２Ｈ），２.８７−２.７７（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），１.８３（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，１Ｈ），１.４４（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての計算値，４２３.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２３.１。
［実施例６２］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0005008569
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．００ｇ、８．５４ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＤＭＦ中）にＫＯｔＢｕ（１．５４ｇ、１３．７ミリモル）をＡｒ下で添加した。生成された溶液を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却した。次にＭｅＩ（０．８５ｍＬ、１４ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に放置して暖め、３時間撹拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣をシリカ上クロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけると主題化合物（１．４０ｇ、６６％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７.３２（ｍ，５Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），４.１３（ｓ，２Ｈ），３.７０（ｍ，２Ｈ），３.３４（ｍ，２Ｈ），２.９７（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）１−メチル−４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−２−オン
Figure 0005008569
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（前段階で調製）（１２４ｍｇ、０．５０ミリモル）を３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解した。生成された混合物を室温で１晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を滴下した。生成された混合物を更に１時間撹拌し、形成された沈殿物を吸引濾取し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１時間真空乾燥し、次の段階に直接使用した。
６’−クロロ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（実施例５５、段階（ａ）で調製）（５１０ｍｇ、２．００ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に１−メチル−ピペラジノン臭化水素酸塩（３９０ｍｇ、２．００ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（６９１ｍｇ、５．００ミリモル）を添加した。生成された混合物を１００℃で１晩加熱した。ＤＭＦを真空除去し、得られた残渣をシ
リカ上で精製（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）すると主題化合物（５４０ｍｇ、８１％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），５.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），４.２２（ｓ，２Ｈ），３.８８（ｍ，２Ｈ），３.７６（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），３.０１−２.９２（ｍ，５Ｈ），１.６８（ｍ，３Ｈ），１.２５（ｍ，２Ｈ），０.９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
１−メチル−４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−２−オン（前段階で調製）（１６６ｍｇ、０．５０ミリモル）を実施例５５、段階（ｃ）の方法に従って対応するアミンに転化させ、実施例４、段階（ｃ）で調製された５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（１３７ｍｇ、１．００ミリモルの、実施例１で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）と０℃、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中でカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（１０８ｍｇ、５１％）を与えた。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），４.１６（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｍ，２Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｓ，３Ｈ），２.８４（ｍ，２Ｈ），１.８（ｍ，２Ｈ），１.４（ｍ，１Ｈ），１.３２（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての計算値，４２３.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４２３.１。
［実施例６３］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４，１”−ジメチル−３，４，５，６，１”，２”，３”，４”，５”，６”−デカヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピリジン−３’−イル）−アミド
Figure 0005008569
ａ）４，１”−ジメチル−３’−ニトロ−３，４，５，６，１”，２”，３”，６”−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピリジン
Figure 0005008569
５’−クロロ−４−メチル−２’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル（実施例５５、段階（ａ）で調製）（１５９ｍｇ、０．７９０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２５ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４１，（１９），（２０００））（２３１ｍｇ、０．７５０ミリモル）（５ｍＬのジオキサン中）をＡｒ下、８０℃で１晩加熱した。反応混合物をＲＴに放置冷却し、濃縮し、生成された残渣をシリカ上クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけるとカップリングされた化合物（１３９ｍｇ、４４％）を得た。この化合物（１３９ｍｇ、０．３４０ミリモル）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合物（５ｍＬ）に溶解し、生成された混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成された残渣を２時間真空乾燥し、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）に溶解した。次にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４６４ｍｇ、２．１０ミリモル）を添加し、生成された混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離すると主題化合物（６６ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値，３１７.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３１７.０。
ｂ）４，１”−ジメチル−３，４，５，６，１”，２”，３”，４”，５”，６”−デカヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピリジン−３’−イルアミン
Figure 0005008569
４，１”−ジメチル−３’−ニトロ−３，４，５，６，１”，２”，３”，６”−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピリジン（前段階で調製）（６０ｍｇ、０．２０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２バルーン圧下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上で２時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの薄いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を５％ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用してシリカ上で精製すると主題化合物（４１ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ４についての計算値，２８９.２３（Ｍ＋Ｈ），実測値２８９.３。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４，１”−ジメチル−３，４，５，６，１”，２”，３”，４”，５”，６”−デカヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピ
リジン−３’−イル）−アミド
Figure 0005008569
４，１”−ジメチル−３，４，５，６，１”，２”，３”，４”，５”，６”−デカヒドロ−２Ｈ−［１，２’，６’，４”］テルピリジン−３’−イルアミン（前段階で調製）（４１ｍｇ、０．１２ミリモル）を０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（６９ｍｇ、０．５０ミリモルの、実施例１で調製したような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られる）とカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（２０ｍｇ、３５％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），３.２０（ｍ，２Ｈ），２.９（ｍ，４Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ），１.８６（ｍ，６Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），１.５（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２についての計算値，４０８.２（Ｍ＋Ｈ），実測値４０８.２。
［実施例６４］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル）−モルホリン
Figure 0005008569
４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（１７５ｍｇ、１．００ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．００ミリモル）の混合物（２ｍＬのトルエン中）にモルホリン（８７μＬ、１．０ミリモル）を０℃で添加した。生成された混合物をＲＴに放置して暖め、１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離すると４−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−モルホリン（２０５ｍｇ、６７％）を得た。この化合物（２４３ｍｇ、１．００ミリモル）を１−メチルピペラジン（１ｍＬ）に溶解し、生成された混合物を１３０℃で１晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると主題化合物（１７７ｍｇ、５８％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.４Ｈｚ），６.４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.４，２.６Ｈｚ），６.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），３.８９（ｍ，４Ｈ），３.４０（ｍ，４Ｈ），３.０７（ｍ，４Ｈ），２.５０（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル）−モルホリン（前段階で調製）（１３８ｍｇ、０．４８０ミリモル）を実施例５５、段階（ｃ）の方法に従って対応するアミンに転化させ、そして０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（１３７ｍｇ、１．００ミリモルの、実施例１で調製したような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）とカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（８７ｍｇ、４９％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６Ｈｚ），６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），３.９３（ｍ，４Ｈ），３.２０（ｍ，４Ｈ），２.９２（ｍ，４Ｈ），２.６０（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての計算値，３９６.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９６.２。
［実施例６５］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
ａ）６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 0005008569
６’−ブロモ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（実施例６１、段階（ａ）で調製）（２３７ｍｇ、０．７９ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５ミリモル）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７８，（２０００））（１５７ｍｇ、０．７５０ミリモル）の混合物（５ｍＬのジオキサン中）をＡｒ下、８０℃で１晩加熱した。反応混合物をＲＴに放置冷却し、濃縮し、生成された残渣をシリカ上で精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると期待されたカップリングされた化合物（７１ｍｇ、３０％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８０（ｍ，２Ｈ），４.３９（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.４Ｈｚ），３.７６（ｍ，２Ｈ），３.０４（ｍ，２Ｈ），２.６２（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，３Ｈ），１.３３（ｍ，２Ｈ），０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（前段階で調製）（７０ｍｇ、０．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２バルーン圧下で１０
％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上で２時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの薄パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカ上の５％ＮＨ３／ＭｅＯＨで精製すると対応するアニリン化合物（４６ｍｇ、７２％）を得た。
前記のアニリン（１３８ｍｇ、０．５００ミリモル）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で、実施例４、段階（ｃ）で調製されたような５−シアノ−フラン−２−カルボニルクロリド（１３７ｍｇ、１．００ミリモルの、実施例１で調製したような５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得られた）とカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離すると主題化合物（６９ｍｇ、３５％）を得た。１H-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９.１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ），７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.４Ｈｚ），６.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），４.０７（ｍ，２Ｈ），３.５３（ｍ，２Ｈ），３.１５（ｍ，２Ｈ），２.８０（ｍ，３Ｈ），１.８５（ｍ，６Ｈ），１.６５（ｍ，１Ｈ），１.４５（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３についての計算値，３９５.２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９５.２。
［実施例６６］５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−メチル−６’−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
６’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（実施例６５、段階（ａ）で調製）（７０ｍｇ、０．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２バルーン圧下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上で２時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの薄パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカ５％ＮＨ３／ＭｅＯＨ上で精製すると対応するアニリン化合物（４６ｍｇ、７２％）を得た。
前記のアニリン（１１２ｍｇ、０．４００ミリモル）を実施例４７、段階（ｅ）に記載のような５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３で調製）とカップリングさせた。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により単離した（９７ｍｇ、４５％）。この化合物（８４ｍｇ、０．１５ミリモル）を２：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＲＴで４時間撹拌放置した。反応混合物を濃縮し、生成物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。ＤＣＭ層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると主題化合物（５５ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，７Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値，３９５．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３９５．４。
［実施例６７］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル｝−アミド
Figure 0005008569
ａ）６’−クロロ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
Figure 0005008569
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１．４７ｇ、７．６１ミリモル）の溶液（４０ｍＬのトルエン中）を固形Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１３ミリモル）及び４−メチル−ピペリジン（０．９０ｍＬ、７．６ミリモル）で処理した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、更なるトルエン（１０ｍＬ）を添加し、反応物を更に５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮するとをワックス状の鮮黄色の固体として主題化合物（２．００ｇ、１００％）与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値，２５６．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５６．１。
ｂ）４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0005008569
６’−クロロ−４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（前段階で調製、２．０ｇ、７．８ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＭＦ中）を固形Ｎａ２ＣＯ３（０．９９ｇ、９．４ミリモル）及びピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５ｍＬ、７．８ミリモル）で処理し、次に９０℃で１時間、そして４０℃で１５時間加熱した。反応物を２０ｍＬの容量に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で十分に洗浄した。合わせた水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により黄色の固体として主題化合物（３．２ｇ、９４％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ４についての計算値，４４０．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３９．９。
ｃ）４−メチル−３’−ニトロ−６’−ピペラジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル二臭化水素酸塩
Figure 0005008569
４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（前段階で調製、３．２ｇ、７．３ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＨＯＡｃ中）をＨＯＡｃ中３０％ＨＢｒ（７．３ｍＬ、１ｍＬ／１ミリモルベンジルエステル）で処理し、６０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、５時間放置撹拌し、その後、撹拌しながら反応物にＥｔ２Ｏを添加した。鮮黄色の沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると主題化合物（２．６ｇ、７７％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１３（ａｐｐ
ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ａｐｐ ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値，３０６．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３０６．１。
ｄ）２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0005008569
モルホリン（０．５０ｇ、５．７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔ３Ｎで処理し、０℃に冷却した。混合物をクロロアセチルクロリド（０．５０ｍＬ、６．３ミリモル）溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）で処理した。反応物を０℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると無色の油として主題化合物（０．７２ｇ、７６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．５２（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
ｅ）２−［４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0005008569
４−メチル−３’−ニトロ−６’−ピペラジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル二臭化水素酸塩（実施例６７、段階（ｃ）で調製、０．１０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７５ミリモル）及び２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノン（前段階で調製、３９ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理した。反応物を室温で１８．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で更に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物（０．１１ｇ、１１７％、僅かな塩の残渣）を与え、それを更に精製せず、次の段階に直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７６−３．６７（ｍ，８Ｈ），３．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４についての計算値，４３３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３３．１。
ｆ）２−［４−（３’−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0005008569
２−［４−（４−２−エチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（前段階で調製、０．１１ｇ、０．２５ミリモル）の溶液（１５ｍＬの２：１のＥｔＯＨ：水中）をＮＨ４Ｃｌ（０．１４ｇ、２．５ミリモル）で処理し、１００℃に加熱した。鉄粉（７０．４ｍｇ、１．２６ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると主題化合物（０．１０ｇ、９８％）を与え、それを次の段階に即座に使用した。
ｇ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミド
Figure 0005008569
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１で調製、７０ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３０μＬのＤＭＦ中）を塩化オキサリル（４９μＬ、０．５６ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り上げた。２−［４−（３’−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−モルホリン−４−イル−エタノン（前段階で調製、０．１０ｇ、０．２５ミリモル）の溶液をＤＩＥＡ（６６μＬ、０．３８ミリモル）で処理し、０℃でに冷却した。前記で生成された酸塩化物の溶液を滴下し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨ）により白色の固体として主題化合物（１４ｍｇ、１１％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７１−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．
７９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ４についての計算値，５２２．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５２２．２。
［実施例６８］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）２−クロロ−１−［４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
Figure 0005008569
４−メチル−３’−ニトロ−６’−ピペラジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル二臭化水素酸塩（実施例６７、段階（ｃ）で調製、０．２８ｇ、０．６０ミリモル）の溶液（６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。混合物をクロロアセチルクロリド（５３μＬ、０．６６ミリモル）溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）で処理し、０℃で１５分、次に室温で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物（０．１８ｇ、８０％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値，３８２．１（Ｍ＋Ｈ），実測値３８２．１。
ｂ）１−［４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４
−イル−エタノン
Figure 0005008569
２−クロロ−１−［４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（前段階で調製、０．１８ｇ、０．４８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７２ミリモル）及びモルホリン（４６μＬ、０．５３ミリモル）で処理した。反応物を室温で１８．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物（０．１６ｇ、７６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８５−３．６３（ｍ，１２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ，水分のピークにより一部不鮮明），１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４についての計算値，４３３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４３２．９。
ｃ）１−［４−（３’−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 0005008569
１−［４−（４−メチル−３’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン（前段階で調製、０．１６ｇ、０．３７ミリモル）の溶液（３ｍＬの２：１ＥｔＯＡｃ：水中）をＮＨ４Ｃｌ（０．２０ｇ、３．７ミリモル）及び鉄粉（０．１０ｇ、１．８ミリモル）で処理した。反応物を１００℃で５０分間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると主題化合物（０．１４ｇ、１００％）を与え、それを次の段階に即座に使用した。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸｛４−メチル−６’−［４−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
５−シアノ−フラン−２−カルボン散（実施例１で調製、０．１０ｇ、０．７９ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３０μＬのＤＭＦ中）を塩化オキサリル（７０μＬ、０．８１ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り上げた。１−［４−（３’−アミノ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノン（前段階で調製、０．１４ｇ、０．３７ミリモル）をＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ミリモル）で処理し、０℃に冷却した。前記で生成された酸塩化物の溶液を滴下し、反応物を室温で２１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（３０分間にわたり、０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜５０％のアセトニトリル）により白色の固体として主題化合物（２２ｍｇ、１１％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５５（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４７（ａｐｐ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ４についての計算値，５２２．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５２２．２。
［実施例６９］５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン
Figure 0005008569
４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．３０ｇ、１．７ミリモル）の溶液（５ｍＬのトルエン中）を固形のＮａ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．７ミリモル）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ、１．８ミリモル）で処理した。反応物を４０℃に６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると鮮黄色の油として主題化合物（０．４４ｇ、９９％）を与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．９７−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値，２２５．２（Ｍ−Ｃｌ＋２Ｈ），実測値２２５．２。
ｂ）１−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
Figure 0005008569
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン（前段階で調製、０．４４ｇ、１．７ミリモル）の溶液（２ｍＬの４−メチルピペラジン中）を８０℃に１８．５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると鮮黄色の固体として主題化合物（０．５１ｇ、９３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９７−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ａｐｐ ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ａｐｐ
ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２についての計算値，３２３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２３．２。
ｃ）２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
Figure 0005008569
１−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（前段階で調製、０．２０ｇ、０．６２ミリモル）の溶液（６ｍＬの２：１ＥｔＯＨ：水中）を固形ＮＨ４Ｃｌ（０．３３ｇ、６．２ミリモル）及び鉄粉（０．１７ｇ、３．１ミリモル）で処理し、次に１００℃に２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１滴の氷酢酸で処理し、再度１００℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると主題化合物（０．１９ｇ、９９％）を与え、それを次の段階に即座に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２５ＦＮ４についての計算値，２９３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値２９３．１。
ｄ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005008569
実施例６８、段階（ｄ）と同様な方法を使用して、２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（前段階で調製、０．１９ｇ、０．６２ミリモル）を５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１で調製、１．８５ｍｇ、０．６２ミリモル）にカップリングさせた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（３０分間にわたり０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により白色の固体として主題化合物（７．５ｍｇ、３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．０６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２についての計算値，４１２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１２．２。
［実施例７０］４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−
アミントリス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
ａ）１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−フルオロ−ピペリジン
Figure 0005008569
４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（０．３０ｇ、１．７ミリモル）の溶液（５ｍＬのトルエン中）を固形Ｎａ２ＣＯ３（０．４０ｇ、３．７ミリモル）及び３−フルオロピペリジン（０．２５ｍｇ、１．８ミリモル）で処理し、４０℃に６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると鮮黄色の油として主題化合物（０．４３ｇ、９８％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），４．８６−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値，２５９．１（Ｍ＋Ｈ），実測値２５９．１。
ｂ）１−［３−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン
Figure 0005008569
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−３−フルオロ−ピペリジン（前段階で調製、０．４４ｇ、１．７ミリモル）の溶液（２ｍＬのＮ−メチルピペラジン中）を８０℃に１８．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物（０．５０ｇ、９３％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９１−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２についての計算値，３２３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２３．２。
ｃ）２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
Figure 0005008569
１−［３−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン（前段階で調製、６０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液（６ｍＬの２：１ＥｔＯＡｃ：水中）を氷ＡｃＯＨ（１滴）及び鉄粉（１０ｍｇ、０．９３ミリモル）で処理した。混合物を８０℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると主題化合物（４６ｍｇ、８４％）を与え、それを次の段階に即座に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２５ＦＮ４についての計算値，２９３．２（Ｍ＋Ｈ），実測値３２３．２。
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005008569
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートカリウム塩（実施例３、段階（ｄ）で調製、４８ｍｇ、０．１６ミリモル）の懸濁物（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＤＩＥＡ（６８μＬ、０．３９ミリモル）及びＰｙＢｒｏＰ（０．１１ｇ、０．２４ミリモル）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌した。２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（前段階で調製、４６ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液（４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を添加し、反応物を室温で１９．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮するとオフホワイト色の固体として主題化合物（６２ｍｇ、７０％）を与え、それを次の反応に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２
７Ｈ４０ＦＮ７Ｏ２Ｓｉについての計算値，５４２．３（Ｍ＋Ｈ），実測値５４２．４。ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 0005008569
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（前段階で調製、８５ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＤＩＥＡを含むＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）、次に逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（３０分間にわたり０．１％ＴＦＡを含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により白色の固体として主題化合物（２１ｍｇ、２６％）を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，７Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ７Ｏについての計算値，４１２．２（Ｍ＋Ｈ），実測値４１２．１。
［実施例７１］
実施例１に記載の中間体の合成のための代わりの方法を以下に記載する。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
Figure 0005008569
機械的撹拌機、加熱マントル及びコンデンサーを備えた２５０−ｍＬの３首の丸底フラスコに５−ホルミル−２−フランカルボン酸（９．１８ｇ、６５．６ミリモル）及びピリジン（６０ｍＬ）を充填した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０１ｇ、７２．２ミリモル）を添加し、混合物を８５℃に加熱した。無水酢酸（４０ｍＬ）を添加し、反応物を８５℃で３時間撹拌し、その後、溶媒を４０℃で減圧下蒸発させた。残渣を水に溶解し、２．０ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ９に塩基性にし、ピリジンが完全に除去されるまで４：１のジクロロメタン／２−プロパノ−ルで抽出した（５ｘ２００ｍＬ）。次に水溶液を２．０ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、固形のＮａＣ１で飽和させ、そして４：１のジクロロメタン／２−プロパノ−ル（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタンから結晶化すると
白色の固体として６．８０ｇの主題化合物を与えた（７６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ３ＮＯ３に対する計算値、１３６．０（Ｍ−Ｈ）、実測値１３６．１。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは指定された構造と一致した。
［実施例７２］
イミダゾール中間体の合成のための、代わりの方法を以下に示す。
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
Figure 0005008569
ａ）１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005008569
機械的撹拌機、温度プローブ、コンデンサー及び、窒素の入り口を伴う添加漏斗の付いた２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１０ｋｇ、１１．５モル）及びピリジン（３．０Ｌ、３．０モル）を充填した。反応フラスコを氷浴で８℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７１ｇ、１２．５モル）を一部ずつ緩徐に添加して、内部温度を３０℃未満に維持した。反応物を外界温度に放置冷却し、外界温度で２時間撹拌した。生成された濃厚な黄色の溶液を加熱マントルにより８０℃に加熱し、無水酢酸（２．０４Ｌ、２１．６モル）を２００分間にわたり滴下して、添加期間中、温度を１１０℃未満に維持した。反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、その後それを外界温度に放置冷却し、次に氷浴中で更に冷却した。内部温度を３０℃未満に維持するような速度で、２５重量％のＮａＯＨ（５．５Ｌ）の添加により、ｐＨを８．０（ｐＨメーター）に調整した。次に反応混合物を２２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（６．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２ｘ４．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、３５℃で減圧下濃縮、乾燥すると黄色の半固体として粗生成物を与えた。生成された半固体をトルエン（３．０Ｌ）中に懸濁させ、１時間撹拌し、その後濾過すると、淡黄色の固体を与え、それをトルエン（３．０Ｌ）中に再懸濁させ、１時間撹拌した。生成されたスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄すると淡黄色の固体［８７０ｇ、８２％）として主題化合物を与えた。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは指定された構造と一致した。
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005008569
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８３０ｇ、８．９１モル、前段階で調製）、炭酸カリウム（２．４７ｋｇ、１７．８モル）及びアセトン（６．０Ｌ）を充填した。撹拌を開始し、混合物を氷浴で１０℃に冷却した。ＳＥＭＣｌ（１．５０ｋｇ、９．００モル）を２１０分間にわたり添加漏斗を通して添加し、内部温度を１５℃未満に維持した。次に反応物を外界温度に放置して暖め、外界温度で１晩（２０時間）撹拌した。次に反応混合物を氷浴中で１０℃まで冷却し、３０分間にわたり水（８．０Ｌ）の緩徐な添加によりクエンチして、内部温度を３０℃未満に維持した。生成された混合物を２２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（２ｘ７．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物質を３５℃で減圧下濃縮すると暗褐色の油として粗生成物を与え、それを、溶離剤として２：１のヘプタン／酢酸エチル（１５Ｌ）を使用して、シリカゲルのプラグ（１６．５ｘ２０ｃｍ、２．４ｋｇのシリカゲル）を通して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、３５℃で減圧下濃縮すると、淡褐色の油として主題化合物の混合物を与えた。［１７８５ｇ，９０％）．１Ｈ ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致し、６４：３６比のレギオ異性体の存在を示した。
ｃ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 0005008569
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴うコンデンサーの付いた２２−Ｌの４首丸底フラスコに、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル及び３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［６００ｇ、２．６９モル、前段階で調製）及び四塩化炭素（１．８Ｌ）の混合物を充填した。撹拌を開始し、混合物を６０℃に加熱した。この時点で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０２ｇ、２．８２モル）を３０分間にわたり、数回に分けて添加し、それは７４℃まで発熱をもたらした。反応物を６０℃まで放置冷却し、６０℃で更に１時間撹拌した。反応物を外界温度まで緩徐に放置冷却し、生成されたスラリーを濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．０Ｌ）で洗浄した。有機物質を溶離剤として２：１のヘプタン／酢酸エチル（６．０Ｌ）を使用して、シリカゲルのプラグ（８ｘ１５ｃｍ、シリカゲル；６００ｇ）を通した。生成物含有画分（ＴＬＣ分析に基づき）を合わせて、減圧下濃縮すると、結晶状淡の黄色の固体を与え、次にそれを濾過し、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄すると結晶状の白色の固体として主題化合物を与えた［５９３ｇ、７３％）。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ スペクトルは指定の構造と一致し、少量のレギオ異性体の証拠を示さなかった。
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005008569
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた１２−Ｌの４首丸底フラスコに、２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ
−イミダゾール−４−カルボニトリル［３９０ｇ、１．２９モル、前段階で調製）及び無水テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）を充填した。撹拌を開始し、反応混合物をドライアイス／アセトン浴を使用して−５０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７６０ｍＬ、１．５２モル）を３０分にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を−４０℃未満に維持した。反応物を−４３℃で更に３０分間撹拌し、その後それを−７８℃まで冷却した。エチルクロロホルメート（２１０ｍＬ、２．２０モル）を１０分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を−６０℃未満に維持した。反応物を−７０℃で更に４０分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を１．５時間にわたり外界温度に放置して暖めた。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、内部温度が１０℃未満に維持されるような速度で飽和塩化アンモニウム溶液（１．８Ｌ）の緩徐な添加によりクエンチした。反応混合物を１２−Ｌの分離漏斗に移し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を生理食塩水（２ｘ２．０Ｌ）で洗浄し、３５℃で減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。粗油をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、クロマトグラフィー（１５ｘ２２ｃｍ、１．５ｋｇのシリカゲル、１０：１〜４：１のヘプタン／酢酸エチル）により精製すると黄色の油を与え、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ｈｅｐｔａｎｅ（２．０Ｌ）で希釈し、冷蔵庫内に５時間保存した。生成されたスラリーを濾過すると結晶状白色の固体（１４１ｇ、３７％）として主題化合物を与えた。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致した。
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
Figure 0005008569
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた５−Ｌの３首丸底フラスコに、５［４００ｇ、１．３５モル）及びエタノール（４．０Ｌ）を充填した。撹拌を開始し、すべての固体が溶解後に水浴を適用した。６ＮのＫＯＨ溶液（２１４．０ｍＬ、１．２９モル）を１５分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を２５℃未満に維持し、反応物を室温で５分間撹拌した。次に溶液を２０℃で減圧下濃縮乾燥すると白色の固体を与えた。生成された固体をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４．０Ｌ）中に懸濁させ、３０分間撹拌し、その後、スラリーを濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で洗浄すると白色の固体として主題化合物を与え、それを外界温度、真空下で４日間更に乾燥した［３６６ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及び質量スペクトルは指定の構造と一致した。分析値 Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉについての計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．７６．実測値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．３７．カールフィッシャー：１．３％Ｈ２Ｏ。
ＩＶ． 結果
式Ｉの選択された化合物により示されるｃ−ｆｍｓ阻害の強度を測定するために、自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）、蛍光偏光競争免疫測定法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）を使用した。アッセイは黒色の９６−ウェルのミクロプレート（ＬＪＬ
ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）中で実施された。使用されたアッセイバッファーは１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．５、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０であった。化合物をアッセイの直前に４％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） を含有するアッセイバッファー中に希釈した。各ウェルに，５μＬの化合
物を添加し、次にアッセイバッファー中３３ｎＭのｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＲＤ）及び１６．７ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ）を含有する３μＬのミックスを添加した。アッセイバッファー中に２μＬの５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を添加することによりキナーゼ反応を開始させた。アッセイ時の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。各プレートにおいて対照反応が実施された：正及び負の対照ウェルにおいて、アッセイバッファー（ＤＭＳＯ中４％に調製）を化合物に置き換え；更に、正の対照ウェルは１．２μＬの５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を添加された。
プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベートの終結時に、反応物を１．２μＬの５０ｍＭのＥＤＴＡでクエンチした（ＥＤＴＡはこの時点で正の対照のウェルには添加されなかった；上記を参照されたい）。５−分間のインキュベート後に、各ウェルに１０μＬの、抗−ホスホチロシン抗体、１０Ｘ、ＰＴＫグリーントレーサー、１０Ｘ（回転混合した）、ＦＰ希釈バッファー、それぞれ（すべてＰａｎＶｅｒａ，ｃａｔ．＃Ｐ２８３７から）の１：１：３混合物を添加した。プレートをカバーし、室温で３０分間インキュベートし、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔ上で読み取った。装置の設定は以下であった：４８５ｎｍ励起フィルター；５３０ｎｍ発光フィルター；Ｚ高度：壁の中央；Ｇファクター：０．９３。これらの条件下で、正及び負の対照の蛍光偏光値はそれぞれ約３００及び１５０であり、ｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害及び０％阻害を規定するために使用された。ＩＣ５０値は３回の独立した測定値の平均として得られる。化合物はＡ：＜０．０２０μＭ；Ｂ：＞０．０２０μＭそして＜０．０５０μＭ、そしてＣ：＞０．０５０μＭそして＜０．５μＭである、Ａ，Ｂ又はＣとして分類された。
以上の明細は具体化の目的のために提供された実施例を伴って、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、適用物及び／又は修飾物を包含することが理解されるであろう。
前記の明細に開示されたすべての刊行物はその全体が引用により本明細書に取り入れられている。

Claims (9)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005008569
    ［式中、
    Ａはフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジルであり、それらはクロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）、アルキルＯＣ（Ｏ）アルキル又は４−アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
    Ｗはピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも環構成員原子中の任意の炭素原子を介してカルボニルに結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルは当該任意の他の炭素以外の炭素原子のいずれかに結合される１個の−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＭｅ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＯＨ又は−ＣＦ3置換基を含有してもよく、
    Ｒ2はピペリジニル、ピロリル又はピロリジニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ、オキソ及びＣ(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく、但しＲ2は窒素原子を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
    Ｘは
    Figure 0005008569
     であり、
    ＺはＣＨ又はＮであり、
    Ｄ1及びＤ2は水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
    Ｄ3及びＤ4は水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
    Ｄ5は水素又は−ＣＨ3であり、ここで該−ＣＨ3 は基Ｒ3−Ｑb−Ｑa−に対して相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
    Ｒa及びＲbは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
    ＥはＮ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり、但し次の３条件：Ｑaが不在であり、Ｑbが不在であり、そしてＲ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
    Ｑaは不在であるか、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−又はＣ（Ｏ）であり、
    Ｑbは不在であるか、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−又はＣ（Ｏ）であり、但しＱaがＣ（Ｏ）である場合にはＱbはＣ（Ｏ）でなくてもよく、そして更に但し、ＥがＮでありそしてＱaが不在である場合にはＱbは−ＮＨ−でなくてもよく、更に但し、Ｒ3がアミノ基又は環状アミノ基である場合であって、ここでＱbに対する結合点がＮである場合には、Ｑbは−ＮＨ−でなくてもよいことを条件とし、
    Ｒ3は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2−アルキル−Ｒ4、−ＮＨ2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｎを含有し、そして場合によりＳ、ＳＯ2、Ｎ及びＯから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環であり、そして当該５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで当該５もしくは６員環中の芳香族窒素はＮ−オキシドとして存在してもよく、そして当該５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく、Ｒ3はまた不在であってもよく、
    但しＥが窒素である時はＲ3は不在ではないことを条件とし、
    Ｒ4は水素、−ＯＨ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
    で表される化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。
  2. Ｗが１個の−ＣＮで置換されている、請求項１記載の化合物。
  3. Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）2、−Ｓ（アルキル）、−Ｏ（アルキル）又は４−アミノフェニルの１つで置換されていてもよいピリジルであり、
    Ｗが１個の−ＣＮを含有していてもよいイミダゾリルであり、そして
    Ｒ2がピペリジニルである、
    請求項１記載の化合物。
  4. Ｗがイミダゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも環構成員原子中の任意の炭素原子を介してカルボニルに結合されてもよく、そこでイミダゾリル、１，２，４トリアゾリル又はフラニルは当該任意の他の炭素以外の炭素原子のいずれかに結合された１個の−Ｃｌ又は−ＣＮを含有してもよく、
    Ｒ2がピペリジニル、ピロリル又はピロリジニルであり、
    Ｘが
    Figure 0005008569
    であり、
    ＥがＮ又はＳＯ2であり、但し次の３条件：Ｑaが不在であり、Ｑbが不在であり、そしてＲ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
    Ｒ3が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される５もしくは６員環であり、ここで当該５もしくは６員環はメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく、Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時にはＲ3は不在ではないことを条件とする、
    請求項１記載の化合物。
  5. Ａが、クロロ、フルオロ又はメチルの１つで置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｘが
    Figure 0005008569
     であり、そして式II
    Figure 0005008569
    に表されるように、窒素置換基に対してパラで、フェニルＡ環に結合されており、
    Ｄ3及びＤ4が水素であり、
    ＥがＮ又はＳＯ2であり、但し以下の３条件：Ｑaが不在であり、Ｑbが不在であり、そしてＲ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
    Ｒ3が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ2、モルホリニルであり、Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時にはＲ3は不在ではないことを条件とする、
    請求項１記載の化合物。
  6. Ａがフェニルであり、
    Ｗがフラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル又は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、それらのいずれも４又は５炭素において−ＣＮで置換されていてもよく、
    Ｒ2が、クロロ、フルオロ又はＣ(1-3)アルキルで置換されていてもよいピペリジニルである、
    請求項５記載の化合物。
  7. Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリル又は５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルであり、
    Ｒ2が、フルオロ又はメチルで場合により置換されていてもよいピペリジニルであり、
    ＥがＮであり、但し次の３条件：Ｑaが不在であり、Ｑbが不在であり、そしてＲ3がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
    ＺがＣＨである、
    請求項６記載の化合物。
  8. Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり、
    ＱaがＣＯであり、
    Ｒ3が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）2アミノ、イミダゾリル、１−メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨ2、モルホリニルであり、Ｒ3はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時にはＲ3は不在ではないことを条件とする、
    請求項７記載の化合物。
  9. ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−２−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド塩酸塩、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミド二塩酸塩、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩、
    ３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
    １Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
    ３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸２−アミド４−｛［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド｝トリフルオロ酢酸塩、
    １Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミドビス（トリフルオロ酢酸塩）、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−（イミダゾール−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル］−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル］−４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、及び
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−［４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−フェニル］−アミド、
    並びにその製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
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