CN101084208A - 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺 - Google Patents

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R·德斯亚莱斯
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Abstract

本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶(尤其是c－fms激酶)的式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中A、X、R2和W在本说明书中描述。本发明还提供用式(I)化合物治疗自身免疫性疾病和伴有炎性成分疾病的方法；治疗卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌的转移的方法；以及治疗疼痛的方法，包括肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或者内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛；以及治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它其中骨再吸收介导的病态的疾病(包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤转移至骨)的方法。

Description

作为C-FMS激酶抑制剂的芳族酰胺
发明背景
本发明涉及功能为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新化合物。更具体地讲，本发明涉及功能为c-fms激酶抑制剂的新化合物。
蛋白激酶是可用作信号转导途径的关键成分的酶，其通过将5’-三磷酸腺苷(ATP)中的末端磷酸基团催化转移至蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基发挥作用。因此，蛋白激酶抑制剂和底物是评估蛋白激酶激活的生理结果的有价值的工具。已证明哺乳动物中正常或突变蛋白激酶的过度表达或不当表达在很多疾病(包括癌症和糖尿病)的发展中发挥重要作用。
可将蛋白激酶分为两类：优先为磷酸化酪氨酸残基的一类(蛋白酪氨酸激酶)和优先为磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的一类(蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶)。蛋白酪氨酸激酶具有从刺激细胞生长和分化到阻止细胞增殖范围内的不同功能。可将它们归类为受体蛋白酪氨酸激酶或细胞内蛋白酪氨酸激酶。受体蛋白酪氨酸激酶具有细胞外配体结合域和带有内在酪氨酸激酶活性的细胞内催化域，可将受体蛋白酪氨酸激酶分为20个亚家族。
表皮生长因子(“EGF”)家族的受体酪氨酸激酶，包括HER-1、HER-2/neu和HER-3受体，包括细胞外结合域、跨膜域和细胞内胞质催化域。受体结合导致引发多种细胞内酪氨酸激酶依赖性磷酸化过程，其最终导致肿瘤基因转录。乳腺、结肠直肠和前列腺癌与该受体家族关联。
胰岛素受体(“IR”)和胰岛素样生长因子I受体(“IGF-1R”)在结构和功能上相关，但发挥不同的生理作用。IGF-1R过度表达与乳腺癌相关。
血小板衍生的生长因子(“PDGF”)受体介导包括增殖、迁移和存活的细胞反应，其包括PDGFR、干细胞因子受体(c-kit)和c-fms。这些受体与诸如动脉粥样硬化、纤维变性和增殖性玻璃体视网膜病变的疾病关联。这些是III型受体酪氨酸激酶家族，可能是或不是PDGF。
成纤维细胞生长因子(“FGR”)受体由四种受体组成，它们负责血管生成、肢翼向外生长以及多种细胞类型的生长和分化。
血管内皮生长因子(“VEGF”)是一种有效的内皮细胞有丝分裂原，其由多种肿瘤(包括卵巢癌)高量产生。将VEGF的已知受体称为VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、 VEGFR-3(Flt-4)。在血管内皮和造血细胞中已鉴定出相关组别的受体，tie-1和tie-2激酶。VEGF受体与血管发生和血管生成关联。
也将细胞内蛋白酪氨酸激酶称为非受体蛋白酪氨酸激酶。现已鉴定出超过24种的这类激酶，将其分为11个亚家族。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，如细胞蛋白酪氨酸激酶，主要是细胞内的。
糖尿病、血管发生、牛皮癣、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、心血管疾病和癌症是与异常蛋白酪氨酸激酶活性有关的病症的实例。因此，存在着对选择性的和有效的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。美国专利号6,383,790、6,346,625、6,235,746、6,100,254和PCT国际申请WO 01/47897、WO 00/27820和WO02/068406表现出对合成这些抑制剂的最近尝试。
发明概述
本发明通过提供c-fms激酶的有效抑制剂来满足目前对选择性和有效性蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A20058004370300151
其中
A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；
W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一个基团可通过任何碳原子连接，其中吡咯基、咪唑基、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一个与任何其它碳原子连接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；
R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一个基团可独立地被一或两个下列基团取代：氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是R2通过氮原子连接于A环；
X是
Z是CH或N；
D1和D2是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D3和D4是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式(syn)或反式(anti)；
Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，和另一前提是如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另一个选自S、SO2、N和O的杂部分(heteromoiety)的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基(carboxamido)或氨基甲酰基。式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特别有效的抑制剂。
本发明还涉及通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而在哺乳动物中抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
发明详述
本发明涉及式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A20058004370300171
其中
A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；
W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一个基团可通过任何碳原子连接，其中吡咯基、咪唑基、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一个与任何其它碳原子连接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；
R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一个基团可独立地被一个或两个下列基团取代：氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是R2通过氮原子与A环连接；
X是
Figure A20058004370300172
Z是CH或N；
D1和D2各自是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D3和D4各自是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式或反式；
Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，则Qb不可以是C(O)，和另一前提是如果E是N且Qa不存在，则Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另一个选自S、SO2、N和O的杂部分的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
优选的式I化合物是那些化合物，其中：
A是苯基，其可被氯代、氟代、甲基或4-氨基苯基之一取代；
X与苯环A的连接点位于氮取代基的对位，如式II所示：
Figure A20058004370300191
D3和D4是氢。
E是N或SO2；
R3是氢、哌啶基、烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、烷基氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉；R3还可以不存在，前提是当E是氮时R3不存在。
优选的式I化合物是那些化合物，其中：
W被一个-CN取代。
其它优选的式I化合物是那些化合物，其中：
A是吡啶基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；
W是可含有一个-CN的咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)；和
R2是环烷基。
更优选的式I化合物是那些化合物，其中：
A是可被4-氨基苯基取代的苯基；
W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或1H-咪唑-2-基，其各自可在4或5位碳上被-CN取代；
R2是哌啶基，其可被下列各氯代、氟代和C(1-3)烷基取代。
甚至更优选的式I化合物是那些化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；
R2是被氟代或甲基任选取代的哌啶基；
E是N和
Z是CH。
特别优选的式I化合物是那些化合物，其中：
W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一个基团可通过任何碳原子连接，其中咪唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一个连接任何其它碳原子的-Cl或-CN；
R2是环烷基(包括C(1-3)烷基取代的环烷基，还包括C(1-3)烷基取代的环戊烯基和C(1-3)烷基取代的环己烯基，还包括4-甲基环己烯基)、C(1-3)二烷基取代的环烷基(包括4，4-二甲基环己烯基)、噻吩基(包括C(1-3)烷基取代的噻吩基，还包括2-甲基噻吩基和3-甲基噻吩基)、C(1-3)烷基取代的苯基(包括甲基苯基)、二氢吡喃基和1，1-二氧代-四氢噻喃基；
X是
Figure A20058004370300201
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；和
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者选自哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基的5或6元环，其中所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
最优选的式I化合物是那些化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；
Qa是CO；
R3是氢、哌啶、烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、烷基氨基、二烷基氨基、咪唑、1-甲基咪唑、吡啶、吡啶N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉。
式I化合物是c-fms蛋白酪氨酸激酶的特别有效的抑制剂。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。
式I化合物的实例是：
1)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
3)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
5)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
6)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
8)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
9)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-苯基]-酰胺；
10)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
11)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯；
12)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
13)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)；
14)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
15)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
16)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯；
17)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；
18)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
19)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-叠氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
20)5-(N-羟基甲亚氨酰基基(carbamimidoyl))-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
21)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
22)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺；
23)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
24)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基}-甲基酯；
25)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
26)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]-联吡嗪-5′-基]-酰胺；
27)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺盐酸盐；
28)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
29)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基]-唑-2-羧酸甲基酯；
30)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二盐酸盐；
31)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
32)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
33)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
34)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；
35)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
36)1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
37)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸盐；
38)1H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
39)4-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
40)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
41)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
42)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
43)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
44)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
45)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
46)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
47)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二甲氨基-乙酯；
48)4-氰基-1 H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
49)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
50)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
51)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
52)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
53)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
54)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
55)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
56)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐；
57)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3 ′]联吡啶-2′-基]-酰胺；
58)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3 ′]联吡啶-2′-基]-酰胺；
59)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
60)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-{1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基(terpyridin-3′-yl))-酰胺；
61)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-酰胺；
62)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
63)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
64)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺；
65)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸盐；
66)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；和
67)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸盐)。
本发明还涉及在哺乳动物中通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物而抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法。优选的酪氨酸激酶是c-fms。
考虑本发明包括所有式I化合物的对映体、非对映体和互变异构体形式以及它们的外消旋混合物。另外，式I代表的某些化合物可以是前药，即与所述活性药物相比，具有超强传递能力和治疗价值的所述活性药物的衍生物。通过体内酶或化学过程，可将前药转化为活性药物。
I.定义
术语“烷基”除另有说明，指至多12个碳原子的直和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
术语“羟基烷基”指至多6个碳原子的直和支链基团，其中一个氢原子被OH基团取代。
术语“羟基烷基胺”指其中碳链上的一个氢原子被氨基代替的羟基烷基，其中氮是与分子其余部分的连接点。
术语“环烷基”指由3-8个碳原子组成的饱和或部分不饱和环。在所述环上可任选存在至多4个烷基取代基。实例包括环丙基、1，1-二甲基环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环己基和环己烯基。
术语“杂环基”指由3-7个碳原子和至少1个选自N、O或S的杂原子组成的非芳族(即饱和或部分不饱和的)环。在所述环上可任选存在烷基取代基。实例包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基和咪唑啉基。
术语“二氢亚磺酰代吡喃基(dihydrosulfonopyranyl)”指基团：
Figure A20058004370300271
术语“杂环基烷基”指含有杂环基取代基的C1-6烷基。实例包括二氢吡喃基乙基和2-吗啉基丙基。
术语“羟基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个羟基。
术语“氨基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个伯或仲氨基，其中烷基是与分子其余部分的连接点。
术语“烷基氨基”指带有一个或两个烷基取代基的氨基，其中氨基是与分子其余部分的连接点。
术语“烷氧基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个烷氧基。
术语“多烷氧基烷基”指长链烷氧基化合物，包括分散或单分散大小的聚乙二醇。
术语“烷硫基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个硫基。硫基可处于任何氧化状态，包括亚砜、砜和硫酸酯。
术语“羧基烷基”指沿着烷基链与任何碳原子键合的至少一个羧酸酯基团。术语“羧酸酯基团”包括羧酸和烷基、环烷基、芳基或芳烷基羧酸酯。
术语“杂芳族”或“杂芳基”指5-至7-元单环-或8-至10-元双环芳族环系，其任何环可由1-4个选自N、O或S的杂原子组成，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
术语“杂芳烷基”指含有杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括呋喃基乙基和2-喹啉基丙基。
术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。
术语“烷氧基”除另有说明外，指与氧原子键合的至多12个碳原子的直或支链基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“芳基”指在环中含有6-12个碳原子的单环或双环芳族环系。在环上可任选存在烷基取代基。实例包括苯、联苯和萘。
术语“芳烷基”指含有芳基取代基的C1-6烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
术语“杂芳烷基”指含有杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括呋喃基甲基和吡啶基丙基。
术语“芳氧基”指与芳基取代基键合的氧原子。实例包括苯氧基和苄氧基。
术语“芳基烷氧基”指与芳基取代基键合的烷氧基。实例包括苯基甲基醚。
术语“酰基”指基团-C(O)Ra，其中Ra是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“酰化剂”将-C(O)Ra基团加入到分子上。
术语“磺酰基”指-S(O)2Ra，其中Ra是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。“磺酰化剂”将-S(O)2Ra基团加入到分子上。
II.治疗用途
式I化合物代表蛋白酪氨酸激酶(如c-fms)的新型有效抑制剂，可用于预防和治疗由这些激酶的作用引起的疾病。
本发明还提供抑制蛋白酪氨酸激酶的方法，该方法包括使蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。优选的酪氨酸激酶是c-fms。本发明化合物还是FLT3酪氨酸激酶活性的抑制剂。在一抑制蛋白酪氨酸激酶的实施方案中，将至少一种式I化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂联合使用。
在本发明的各实施方案中，式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物细胞或体外细胞中。对于哺乳动物(包括人)，给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的形式。
本发明还提供通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的组合物而在哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法。癌症的实例包括，但不限于急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌。本发明还提供治疗某些癌前期病变(包括骨髓纤维化)的方法。在本发明的一实施方案中，将有效量的至少一种式I化合物与有效量的化疗剂联合使用。
本发明还提供治疗和预防由癌症引起的转移的方法，所述癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌。
本发明还提供治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它骨再吸收介导的病态(包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和癌症中频繁出现的肿瘤转移至骨)的疾病的方法，所述癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。
本发明还提供治疗疼痛的方法，尤其是肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛以及内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛。
本发明还提供通过给予治疗有效量的至少一种式I化合物的药学上可接受的形式而在哺乳动物(包括人)中治疗心血管疾病和炎性疾病的方法。可有效治疗的疾病的实例包括动脉粥样硬化、心脏肥大、肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、再狭窄、精神分裂症和阿尔茨海默氏痴呆。可用本发明化合物有效地治疗这些疾病。可有效治疗的其它疾病包括，但不限于动脉粥样硬化和心脏肥大。还可用本发明化合物治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化或眼色素层炎。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，将本发明化合物以有效剂量以单次剂量或划分的日剂量给药，有效剂量范围为约0.5mg至约10g，优选约0.5mg至约5g。给药的剂量受诸如给药途径、接受者的健康状况、体重和年龄、治疗频率和存在的同时及非相关治疗等因素影响。
可将式I化合物制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药用组合物。载体实例包括，但不限于任何适合的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌和真菌剂以及等渗剂。也可作为制剂组分的赋形剂的实例包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规非毒性盐或季铵盐。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、有机碱的盐(如二环己基胺盐)和与氨基酸(如精氨酸)所成的盐。还可将含碱性氮的基团用诸如烷基卤化物季铵化。
可通过任何能实现其预期目的的途径给予本发明的药用组合物。实例包括经非肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、颊内或眼内途径给药。可交替或者同时通过口服途径给药。非肠道给药的适合制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐、酸性溶液、碱性溶液、葡萄糖水溶液、等渗碳水化合物溶液和环糊精包合络合物。
III.制备方法
流程1
流程1说明制备式I化合物的通用方法。
式1-2化合物可通过用胺R2R3NH在式1-3化合物上进行亲核芳族取代(其中L1是离去基团如卤素，优选氟代或氯代)，接着将硝基还原来获得。可在合适的碱(如过量R2R3NH、NEt3或K2CO3)的存在下，在合适的溶剂(如DMF)中进行亲核芳族置换。硝基还原可根据标准合成方法进行(综述参见M.Hudlicky，Reductions in OrganicChemistry，Wiley，NY(1984))，包括优选方法如钯催化的氢解或用铁(0)和NH4Cl处理(如参见S.Mitsumori等，J.Med.Chem，46：2436-45(2003))。
或者式1-2化合物可通过将式1-1的氨基化合物邻位-卤化(优选溴化)，接着用R2R3NH进行金属催化的氨基化来获得(综述参见S.L.Buchwald等，Top.Curr.Chem.，219：131-209(2001)和J.F.Hartwig″Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，″Wiley Interscience，NY(2002)及其中的实施例)。适合氨基化的催化剂包括在下文和上述参考文献中描述的金属络合物及钯盐和铜盐。在偶合之前可任选用大量保护基团如叔丁氧基羰基(BOC)保护NH2基团(如参见M.C.Harris等，Org.Lett.，4：2885-8(2002).)(关于胺保护基团的实例及它们的用途，参见Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley andSons，Inc.，NY(1991))。溴化的优选条件是在合适的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈)中的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。金属催化的氨基化可根据标准方法进行，优选在钯催化剂(如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2)、配体(如BINAP或优选2-二苯膦-2′-(N，N-二甲氨基)联苯)、碱(如Cs2CO3)和适合的溶剂(如甲苯、二氧六环或DME)的存在下进行。然后如果存在保护基团，可用适合的试剂在该点脱除，如果保护基团是BOC，则优选用DCM中的三氟乙酸脱除。
式1-4化合物可根据形成酰胺键的标准方法(综述参见M.Bodansky和A.Bodansky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY(1984))，通过使式1-2化合物与羧酸WCOOH反应，或者通过与酰基氯WCOCl或活性酯WCO2Rq(其中Rq是离去基团如五氟苯基或N-琥珀酰亚胺)反应制备。与WCOOH偶合的优选反应条件是：当W是呋喃时，用在带有DMF的DCM中的草酰氯作为催化剂形成酰基氯WCOCl，然后在三烷基胺(如N，N-二异丙基乙胺(DIEA))存在下偶合；当W是吡咯时，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)；当W是咪唑时，优选的条件是溴三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(PyBroP)和在DCM中的DIEA。
应理解存在于式I中的任选取代基可存在于原料1-1或1-3中，在这些情况下，它们可通过流程1中概述的合成法进行。或者，可通过下述各种方法，引入式I化合物上的各种取代基，得到式I所列的任意取代。例如，存在于式1-1或1-3化合物上的离去基团，可在流程1之前或在任何步骤被取代。当这样的离去基团(优选氟代或氯代)通过式1-3的硝基亲核进攻激活时，它们可在适当的碱(如K2CO3、DIEA或NEt3)存在下，通过氨和叠氮化物阴离子或者通过胺、醇、硫醇和其它亲核试剂进行直接的亲核芳族取代。当离去基团适于金属催化的偶合(优选溴代或三氟甲磺酰氧基)时，可进行多种交叉-偶合反应(如Suzuki或Stille反应)，以引入芳基、杂芳基、链烯基或环烯基(综述参见N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.，95：2457(1995)，J.K.Stille，Angew.Chem，Int.Ed.Engl.，25：508024(1986)和A.Suzuki inMetal-Catalyzed Coupling Reactions，F.Deiderich，P.Stang，Eds.，Wiley-VCH，Weinheim(1988))。金属催化的交叉-偶合(优选用硼酸或硼酸酯的Suzuki反应)可根据标准方法进行，优选在钯催化剂(如Pd(PPh3)4)、碱性水溶液(如Na2CO3水溶液)和适合的溶剂(如甲苯、乙醇、DME或DMF)存在下。可使用的其它金属催化的偶合反应包括芳族和杂芳族氨基化和酰胺化(综述参见上文引用的式1-1向1-2转化的氨基化化学)。
当交叉-偶合反应的产物包含烯烃时，如果需要，可将烯烃还原，优选在催化剂(如钯/碳)和适合的溶剂(如甲醇或THF)存在下氢化，得到对应的饱和产物。
在一些情况下，可如下所述将最初形成的取代基进一步衍生，得到式I的最终取代。
直接在环A上取代引入含氮杂环取代基的备选方法是用环A上的苯胺氨基形成杂环。苯胺氨基最初可以以被保护或未保护的形式存在于原料中，或者可由硝基还原得到，所述硝基最初也可存在于原料中或者通过硝化反应连接。此外，氨基可由叠氮基的还原形成，所述叠氮基可存在于原料中，或者可以如上所述通过叠氮基阴离子对活性卤化物的亲核芳族取代得到。氨基也可通过氨或者通过被保护的氨等同物(如氨基甲酸叔丁基酯)的阴离子对活化的卤化物(在例如硝基卤化合物中)的亲核芳族取代而得到。如果以被保护的形式引入，可根据标准文献方法将胺脱保护。(对于胺保护基和脱保护方法参见：Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))。形成环的反应包括用适当的任选取代的双亲电试剂(优选二卤化物或二羰基化合物)处理苯胺氨基，以便氨基上得到两个取代基，形成任选取代的杂环。在二卤化物情况下，可加入任何多种适合的碱作为酸清除剂，如碳酸钾、氢氧化钠或三烷基胺(如三乙胺)。因此，用双(2-卤代乙基)胺如双(2-氯代乙基)胺或双(2-溴代乙基)胺处理将得到哌嗪环(参见，例如J.Med.Chem.，29：640-4(1986)和J.Med.Chem.，46：2837(2003))。该试剂氨基氮上的任意取代基可与该哌嗪的末端胺上的任意取代基结合。例如，用N，N-双(2-氯代乙基)苯胺处理得到N-苯基哌嗪子基。用双(2-卤代乙基)醚或双(2-卤代乙基)硫醚处理，分别得到吗啉环或硫代吗啉环。用任选取代的二卤代链烷，如1，5-二溴代戊烷或1，4-二溴代丁烷处理，分别形成哌啶或吡咯烷。例如，用1，5-二溴代-3，3-二甲戊烷处理可形成对应的3，3-二甲基哌啶子基(参见，例如J.Org.Chem.，50：2690-8(1985)和J.Org.Chem.，66：8127-34(2001))。而且，用二卤代二烷基酮将得到含氮羰基杂环。例如，双(2-溴代乙基)酮处理将得到4-哌啶酮环(参见，Helv.Chim.Acta，86：799-811(2003))。用二羰基化合物处理也可得到氮杂环。例如，用己烷-2，5-二酮处理可得到2，5-二甲基吡咯基(参见，Synthesis，86：1599(1998))。
另一种在环A上直接取代以引入杂环取代基的备选方法是由醛(即由环A上的甲酰基)形成杂环。甲酰基可以以被保护或未保护形式最初存在于原料中，或者是文献中已知的或者可以由文献中已知的各种甲酰化反应方法形成，包括Vilsmeier-Haack反应(甲酰化化学的综述参见：G.A.Olah，等，Chem Rev.，87：(1987))或者通过硝基芳族化合物的对甲酰化形成(参见：A.Katritsky和L.Xie，Tetrahedron Lett.，37：347-50(1996))。
最后，应清楚还可将式1-4化合物上的取代基进一步衍生得到式1-5化合物。式1-4化合物上的保护基可根据标准合成方法脱除(参见Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1991))，然后进行进一步衍生化。将式1-4化合物进一步衍生得到式1-5化合物的实例包括，但不限于：当式1-4化合物包含伯或仲胺时，可在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，使所述胺与醛或酮反应(参见上文Abdel-Magid)将胺还原性烷基化；与酰基氯或羧酸和如上所述的形成酰胺键的试剂反应形成酰胺；与磺酰氯反应形成磺酰胺；与异氰酸酯或氨基甲酰氯反应形成脲；与芳基或杂芳基卤化物在如上所述的钯催化剂存在下反应(参见上文Buchwald和Hartwig)使芳基和杂芳基与胺连接。此外，当式1-4化合物包含芳基或杂芳基卤化物(优选溴化物)或者芳基或杂芳基三氟甲磺酰氧基时，可进一步使这些化合物与硼酸进行金属催化反应(例如如上所述的Suzuki或Stille偶合)以连接芳基、杂芳基、链烯基和环烯基，或者与胺、醇或硫醇进行金属催化反应(Buchwald-或Hartwig-型偶合，参见以上Buchwald和Hartwig的参考文献)以连接各氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基。当式1-4化合物包含氰基时，可在酸性或碱性条件下，将该基团水解为酰胺或酸。可用上述方法使所得的酸与胺偶合形成酰胺。可将碱性胺氧化为N-氧化物，反过来，可将N-氧化物还原为碱性胺。当式1-4化合物包含硫化物(非环状或环状)时，可将所述硫化物进一步氧化为对应的亚砜或砜。亚砜可通过用适当的氧化剂(如一当量MCPBA)氧化或者通过用NaIO4处理得到(参见，例如J.Regan等，J.Med.Chem.，46：4676-86(2003))，砜可通过用两当量MCPBA或者通过用4-甲基吗啉N-氧化物和催化量的四氧化锇处理获得(参见例如PCT申请WO 01/47919)。
流程2a
Figure A20058004370300351
流程2a说明当Z＝CH时获得化合物的途径，其中E代表-NQR3-、-O-(D1＝D2＝H)、-S-(D1＝D2＝H)、-SO-(D1＝D2＝H)或-SO2-(D1＝D2＝H)。通过用非亲核性碱(如LDA)处理，然后用三氟甲磺酸化试剂(如三氟甲磺酸酐或优选N-苯基三氟甲磺酸亚胺)捕获得到的烯醇式盐，可将式2-1的酮转化为式2-2的三氟甲磺酸乙烯酯。式2-3的硼酸或硼酸酯(通过钯催化的硼基化制备，参见例如J.Org.Chem.，60：7508(1995))与式2-2的三氟甲磺酸乙烯酯的Suzuki偶合，可得到式2-4的化合物(参见例如Synthesis，993(1991))。式2-4化合物(其中E＝-SO-或-SO2-)通过用试剂如MCPBA(E＝-SO-时用1当量，E＝-SO2-时用2当量)使式2-4化合物(其中E＝-S-)氧化获得，或者通过流程1描述的其它方法获得。
式2-5化合物可用Pd/C将烯烃和硝基还原获得。然后按照流程1描述的方法，通过形成酰胺键将式2-5化合物转化为式2-6化合物(如果不需要进一步取代或修饰，它还代表式I化合物)。
还可将式2-6化合物修饰，得到另一种式I化合物。例如，当其中E是-NQR3-、Q＝直接键且R3代表BOC保护基(CO2t-Bu)时，可根据标准方法，如在DCM中用三氟乙酸(TFA)(Greene and Wuts，同上)可脱除BOC基团，得到仲胺，然后可将其进一步衍生化，得到式I化合物。进一步的衍生化包括，但不限于：在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下与醛或酮反应，得到式I化合物，其中E＝-NCH2R3(参见Abdel-Magid J.Org.Chem.61，3849-3862页，(1996))；与酰基氯或羧酸和形成酰胺键的试剂反应(按流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NCOR3；与磺酰氯反应(如流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NSO2Ra；与异氰酸酯反应(如流程1所述)，得到式I化合物，其中E＝-NCONRaRb；或者按照流程1所示进行金属催化的取代反应，得到式I化合物，其中E＝-NR3。(S.L.Buchwald等，同上；J.H.Hartwig，同上)。
流程2b
流程2b说明一种合成式I化合物的流程2a的变通方法。E代表-NQR3-、-O-(D1＝D2＝H)、-S-(D1＝D2＝H)、-SO-(D1＝D2＝H)或-SO2-(D1＝D2＝H)。式2-4化合物可按流程2a所示制备。式2-7化合物通过不还原烯烃的方法如铁和氯化铵还原NO2基团(如流程1所述)获得。然后按照流程1和流程2a所述获得式I化合物。
流程3
Figure A20058004370300372
流程3说明制备用于合成式I化合物的中间体的方法，其中环A是6-元杂环、R1＝H且R4是环A上的任选取代基或者上文定义的杂环取代基之一。在式3-1中至少一个J1、J2和J3是N，其余的是N或C-R(R是H、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、芳烷基、杂芳烷基、芳基、芳氧基、COORa、CONRaRb，如上定义)。K＝NH2或者可通过已知的文献方法，如NO2的还原(如流程1所讨论)或COOH的Curtius重排(综述参见Organic Reactions，3：337(1947))最终被转化为氨基的其它官能团，如NO2、COOH或COOR。L3和L4是卤素。(K＝COOH也可由K＝COOR通过简单的碱-或酸-催化的水解形成)。
一般而言，引入R2和R5的选择性和顺序可通过化合物(3-1)中所选择的卤素L3和L4的相对反应性、杂环的内在选择性和/或所使用的反应条件实现。在选择性引入R2和R5中使用相对反应性的卤素L3和L4的实例包括下列情况，其中在L3是氟代基且L4是溴代基的式3-1化合物中，亲核试剂对氟代基的选择性置换可通过金属催化的取代化学法(如以下提出的Suzuki或Stille交叉-偶合反应)，经取代剩余的(remaining)溴代基实现。类似地，在其中L3和L4中之一为碘代基而另一个为溴代或氯代基的式3-1化合物中，碘代基上的选择性金属-催化的取代化学反应(如Suzuki或Stille交叉偶合反应或者以下将讨论的Buchwald/Hartwig氨化反应)可随着通过金属催化的另一取代反应置换剩余的溴代或氯代基而实现。
如流程3中说明，可先取代式3-1中的离去基团L3以获得式3-3化合物，或者先取代离去基团L4以获得式3-2化合物。然后使化合物3-2或3-3反应替代L3或L4得到式3-4化合物。
可用式3-1化合物与仲胺、氨或被保护的胺(如氨基甲酸叔丁基酯)的直接亲核置换或金属催化的氨化作用(综述参见ModernAmination Methods：Ricci，A.，Ed.；Wiley-VCH：Weinheim，2000)，在式3-2或3-3中引入R2或R4，其中R2或R4是伯胺或仲胺、氨基(NH2)和胺等价物或者被保护的氨基。按流程1所述，化合物3-1与硼酸或硼酸酯(Suzuki反应，M＝硼酸基或硼酸酯基)或与有机锡化合物(Stille反应，M＝SnR3，其中R＝烷基和如上定义的其它取代基)的金属催化的偶合反应，可得到式3-2或3-3化合物。
通过如上所述的直接亲核置换，或者用伯胺或仲胺、氨或被保护的胺如氨基甲酸叔丁基酯进行金属催化的氨化，也可将化合物3-2转化为化合物3-4。也可通过如上所述的直接亲核取代，或者用N亲核试剂进行金属催化反应，或者通过金属催化的交叉偶合反应，用R4取代的化合物3-3中的L4得到式3-4化合物。当式(3-2、3-3或3-4)中的R2或R4是被保护的胺且K不是氨基时，可脱保护以显露出氨基官能团。按照流程1所述，可将该氨基官能团进一步衍生化。当式3-4中K基团不是氨基(如上述官能团)时，可根据已知的文献方法(参见例如Comprehensive Organic Transformations：Larock，R.S.；Wiley andSons Inc.，USA，1999)将其转化为氨基，所得的胺3-5可用于流程(1)所述的酰胺键形成反应，得到式I化合物。当式3-4中的K是氨基时，可如上所述，直接在酰胺偶合中使用。
流程4a
Figure A20058004370300391
流程4b
流程4说明根据流程3进一步修饰的中间体的制备方法，以单卤素取代的式4-1和4-5化合物为原料，通过在置换第一个离去基团完成后引入第二个离去基团。还可以用这些流程合成式I化合物，其中环A是6-元杂环且R4是环A上的任意取代基或者是杂环取代基之一。按流程3所示，至少一个J1、J2和J3是N，其余的是N或C-R(R＝H、卤素、CN、C1-C6烷基等)。K＝NH2或者可通过已知文献方法(如还原或流程3中所述的Curtius重排)最终被转化为氨基的其它官能团，如NO2、COOH或COOR。L3和L4是卤素。在这些化合物中，T或者是H或者是通过已知文献方法(参见例如Nicolai，E.等，J.HeterocyclicChemistry，31，(73)，(1994))能被转化为离去基团L3或L4(如卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)的官能团，如OH。通过流程3所述的方法取代式4-1化合物中的L3或式4-5化合物中的L4，可得到式4-2和4-6化合物。在该点，通过标准方法，可将式4-2或4-6化合物的取代基T转化为卤素，得到式4-3和4-5化合物。例如，当T＝OH时，完成该转化的优选试剂是亚硫酰氯、PCl5、POCl3或PBr3(参见例如Kolder，den Hertog.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；285，(1953)，Iddon，B等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1370，(1980))。当T＝H时，可将其直接卤化(优选溴化)得到式4-3或4-7化合物(参见例如Canibano，V.等，Synthesis，14，2175，(2001))。溴化的优选条件是在合适的溶剂如DCM或乙腈中使用NBS。
可如上所述通过分别引入剩余基团r2或R4，将式4-3或4-7化合物转化为式4-4或4-8化合物，然后通过流程3描述的将式3-2和3-3化合物转化为式I化合物的方法转化为式I化合物。
通过下列实施例说明本发明。
实施例1
5-氰基-呋喃-2-羧酸
Figure A20058004370300401
在氩气下将无水吡啶(50mL)加入2.8g 2-甲酰基-5-呋喃羧酸(20mmol)和2.7g盐酸羟胺(40mmol)中。将混合物加热至85℃，加入乙酸酐(40mL)，将混合物搅拌3小时。冷却至60℃后，加入水(250mL)，在室温下将混合物搅拌70小时。将混合物用浓盐酸酸化至pH2，用3∶1二氯甲烷-异丙醇提取(8×100mL)。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(1.26g，46％)，为黄褐色固体。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ14.05(br s，1H)，7.74(d，1H，J＝3.8Hz)，7.42(d，1H，J＝3.8Hz)。
实施例2
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20058004370300411
根据文献方法制备标题化合物(Loader和Anderson，Canadian J.Chem.，59：2673(1981))。
实施例3
4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
Figure A20058004370300412
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
Figure A20058004370300413
向烧瓶中加入咪唑-4-甲腈(0.5g，5.2mmol)(Synthesis，677，2003)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(0.95mL，5.3mmol)、K2CO3(1.40g，10.4mmol)和丙酮(5mL)，在室温下搅拌10小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，有机层经MgSO4干燥。将粗产物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.80g(70％)标题化合物，为无色油状物。质谱(CI(CH4)，m/z)C10H17N3OSi计算值224.1(M+H)，实测值224.1。
b)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
向1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.70g，3.1mmol)(按以上步骤制备)的CCl4溶液(10mL)内，加入NBS(0.61g，3.4mmol)和AIBN(2mg，催化的)，将混合物在60℃加热4小时。将反应物用EtOAc(30mL)稀释，用NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将标题化合物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.73g(77％)黄色固体。质谱(CI(CH4)，m/z)C10H16BrN3OSi计算值302.0/304.0(M+H)，实测值302.1/304.1。
c)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
Figure A20058004370300421
向-40℃下的2-溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.55g，1.8mmol)(按以上步骤制备)的THF(6mL)溶液中滴加2Mi-PrMgCl的THF溶液(1mL)。在-40℃下，将反应物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，加入氰基甲酸乙酯(0.3g，3.0mmol)。使反应物升至室温，搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc(20mL)稀释，用盐水洗涤(2×20mL)，有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩。将标题化合物经20-g SPE柱(硅胶)用30％EtOAc/己烷洗脱，得到0.40g(74％)无色油状物。质谱(ESI，m/z)：C13H21N3O3Si计算值296.1(M+H)，实测值296.1。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
向4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.40g，1.3mmol)(按以上步骤制备)的乙醇(3mL)溶液中，加入6MKOH溶液(0.20mL)，将反应物搅拌10分钟，然后浓缩，得到0.40g(100％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，5.92(s，2H)，3.62(m，2H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。质谱(ESI-neg，m/z)C11H17N3O3Si计算值266.1(M-H)，实测值266.0。
实施例4
5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300431
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶
Figure A20058004370300432
用5分钟将2.97mL(30.0mmol)哌啶滴加入1.75g(10.0mmol)4-氯代-2-氟代硝基苯在15mL EtOH中的冷却(0℃)溶液内。在0℃将溶液搅拌10分钟，然后在23℃搅拌30分钟。将混合物倾入水中(225mL)，用EtOAc提取(2×30mL)。将合并的提取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤(各30mL)，然后干燥(Na2SO4)。浓缩得到2.33g(97％)标题化合物，为橙色油状物，其静置后结晶：质谱(ESI，m/z)C11H13ClN2O2计算值241.1(M+H)，实测值241.1。
b)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-吗啉
Figure A20058004370300433
在氩气下边搅拌边将150mg(0.623mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按以上步骤制备)和272μL(3.12mmol)吗啉的混合物在125℃加热84小时。冷却至室温后，将混合物倾入水中(40mL)，用EtOAc提取(2×20mL)。将合并的提取物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。浓缩得到162mg(89％)标题化合物，为橙色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C15H21N3O3计算值292.2(M+H)，实测值292.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300441
在氢气气囊下将38.8mg(0.131mmol)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-吗啉(按以上步骤制备)和38mg 10％钯/碳(Degussa型E101-NE/W，Aldrich，50％重量水)在2mL THF中的混合物剧烈搅拌1小时。将混合物过滤(硅藻土)，用二氯甲烷洗涤(2×1mL)，将所得苯胺溶液置于氩气下立即用于以下反应。
在上一还原反应的同时，在CaSO4干燥管中先后用22.9μL(0.262mmol)草酰氯和10μL无水DMF处理在1.5mL无水二氯甲烷中的18.0mg(0.131mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)。将溶液搅拌1小时，在25℃或以下的温度下快速浓缩。将所得5-氰基呋喃-2-羰酰氯置于高真空下仅2-3分钟，然后立即置于氩气下，在冰浴中冷却至0℃，先后用上文获得的苯胺溶液和34.3μL(0.197mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)处理。在室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩，所得残留物用20％EtOAc-己烷经5-g硅胶SPE柱快速层析，得到38.8mg(78％)标题化合物，为黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.53(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.87(m，4H)，3.14(m，4H)，2.85(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.65(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O3计算值381.2(M+H)，实测值381.2。
实施例5
5-氰基-呋喃-2-羧酸[-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300451
a)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪
Figure A20058004370300452
在138℃下将350mg(1.45mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按实施例4步骤(a)制备)和482μL(4.35mmol)1-甲基哌嗪的混合物在密封管中加热30小时。将混合物冷却，倾入60mL水中，用EtOAc提取(2×20mL)。将合并的提取物用盐水洗涤(30mL)、干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到436mg(99％)标题化合物，为黄色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C16H24N4O2计算值305.2(M+H)，实测值305.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300453
按照实施例4步骤(c)的方法，用304mg(1.00mmol)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(按以上步骤制备)和304mg 10％钯/碳(50％重量水)制备中间体苯胺(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺)，与140mg(1.02mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、178μL(2.04mmol)草酰氯、10μL无水DMF和267μL(1.53mmol)DIEA一起进行酰胺偶合。将所得残留物用2-5％EtOH-二氯甲烷经20-g硅胶SPE柱层析，用EtOAc-己烷缓慢浓缩(1∶1)后，得到232mg(59％)标题化合物，为黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.53(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.20(m，4H)，2.85(m，4H)，2.59(m，4H)，2.36(s，3H)，1.80(m，4H)，和1.65(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H27N5O2计算值394.2(M+H)，实测值394.2。
实施例6
5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300461
a)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-吗啉
Figure A20058004370300462
在140℃和氩气下将172mg(0.715mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按实施例4步骤(a)制备)和360μL(3.58mmol)硫代吗啉的混合物搅拌下加热40小时。冷却至室温后，将混合物倾入水中(50mL)，用EtOAc提取(2×20mL)。将合并的提取物用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。浓缩和用60％二氯甲烷-己烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到145mg(66％)标题化合物，为黄色树枝状物：质谱(ESI，m/z)：C15H21N3O2S计算值308.1(M+H)，实测值308.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300471
按照实施例4步骤(c)的方法，用86.4mg(0.281mmol)4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-吗啉(按以上步骤制备)、86.4mg 10％钯/碳(50％重量水)、38.5mg(0.281mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、49.0μL(0.562mmol)草酰氯和73.5μL(0.422mmol)DIEA制备标题化合物。将所得残留物用10％EtOAc-己烷经10-g硅胶SPE柱层析得到75.3mg(68％)标题化合物，为浅黄色结晶固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.52(br s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.76(d，1H，J＝2.7Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.49(m，4H)，2.84(m，4H)，2.77(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.65(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O2S计算值397.2(M+H)，实测值397.1。
实施例7
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300472
向25.3mg(0.0638mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺(按实施例6步骤(b)制备)的2mL MeOH-MeCN溶液(1∶1)内加入15.0mg(0.0702mmol)高碘酸钠的0.20mL水溶液。搅拌1.5小时后，加入另外4.1mg(0.019mmol)高碘酸钠。搅拌1.5小时后，加入最后9.5mg(0.11mmol)高碘酸钠，将混合物搅拌24小时。将混合物浓缩至接近干燥，用EtOAc提取(10mL)和干燥(Na2SO4)。浓缩和用60-100％EtOAc-二氯甲烷的梯度经5-g硅胶SPE柱层析，得到13.3mg(51％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.51(br s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.9Hz)，ca.7.2(d，1H，被CHCl3峰隐藏)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.94(m，2H)，3.51(m，2H)，2.91(m，4H)，2.85(m，4H)，1.81(m，4H)，和1.66(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O3S计算值413.2(M+H)，实测值413.1。
实施例8
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300481
向21.5mg(0.0542mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺(按实施例6步骤(b)制备)的0.6mL丙酮-水溶液(3∶1)内先后加入22.0mg(0.163mmol)4-甲基-吗啉N-氧化物和25μL(0.0039mmol)四氧化锇溶液(4.0wt％的水溶液)。在室温下搅拌18小时后，加入3mL水，将混合物用EtOAc提取(2×5mL)。将合并的提取物用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。将所得残留物用5-6％EtOAc-二氯甲烷经5-g硅胶SPE柱层析，得到19.1mg(82％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.48(br s，1H)，8.36(d，1H，J＝8.9Hz)，约7.28(d，1H，J＝3.7Hz)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.80(m，4H)，3.14(m，4H)，2.84(m，4H)，1.82(m，4H)，和1.67(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O4S计算值429.2(M+H)，实测值429.1。
实施例9
5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300491
a)1-(4，5-二氯代-2-硝基-苯基)-哌啶
Figure A20058004370300492
按照实施例4步骤(a)的方法，使用在4mL EtOH中的2.10g(10mmol)1，2-二氯代-4-氟代硝基苯和2.97mL(30mmol)哌啶，但在室温下将反应物搅拌4小时。用己烷结晶得到2.73g(99％)标题化合物，为黄色-橙色固体：质谱(ESI，m/z)：C11H12Cl2N2O2计算值275.0(M+H)，实测值275.0。
b)1-(2-氯代-4-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-4-甲基-哌嗪
Figure A20058004370300493
按照实施例5步骤(b)的方法，使用968mg(3.52mmol)1-(4，5-二氯代-2-硝基-苯基)-哌啶(按以上步骤制备)和1.95mL(17.6mmol)1-甲基哌嗪。用己烷结晶得到997mg(84％)标题化合物，为黄色-黄褐色固体：质谱(ESI，m/z)：C16H23ClN4O2计算值339.2(M+H)，实测值339.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300501
将46.1mg(0.825mmol)铁粉和88.3mg(1.65mmol)NH4Cl加入56.0mg(0.165mmol)1-(2-氯代-4-硝基-5-哌啶-1-基-苯基)-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备)的3mL EtOH-水溶液(2∶1)内，在氩气下使混合物回流15小时。将混合物倾入EtOAc(6mL)中，过滤(硅藻土)，用EtOAc洗涤(2×2mL)，真空浓缩并溶于无水THF(2mL)中。将所得苯胺溶液置于氩气下并立即用于以下反应。
在CaSO4干燥管下，将23.8μL(0.273mmol)草酰氯和5μL无水DMF先后加入25.0mg(0.182mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)的1.5mL无水二氯甲烷溶液内。将溶液搅拌25分钟，然后在20-25℃下快速真空浓缩。将残留物置于高真空下仅2-3分钟，然后立即置于氩气下，在冰浴中冷却至0℃，先后用以上制备的苯胺溶液和60.4μL(0.347mmol)DIEA处理。在室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩，将所得残留物用1-3％EtOH-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到46.2mg(65％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.52(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.23，7.28(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.89(s，1H)，3.0-3.2(br m，4H)，2.82-2.84(m，4H)，2.6-2.7(brm，4H)，2.37(s，3H)，1.78-1.83(m，4H)，和1.6-1.7(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H26ClN5O2计算值428.2(M+H)，实测值428.1。
实施例10
5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
a)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺
Figure A20058004370300512
在氩气下将1.00g(6.41mmol)4-氟代-3-硝基苯胺和3.17mL(32.1mmol)哌啶的15mL乙腈溶液加热至回流2小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，溶于EtOAc(60mL)中，用1M NaOH(2×50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。浓缩得到1.40g(99％)标题化合物，为暗红色晶体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，7.03(d，1H，J＝2.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝8.6，2.8Hz)，2.85-2.88(m，4H)，1.65-1.70(m，4H)，和1.51-1.55(m，2H)。
b)1-甲基-4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪
Figure A20058004370300513
将1.45g(10.5mmol)无水K2CO3加入512mg g(2.31mmol)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺(按以上步骤制备)和404mg(2.10mmol)盐酸氮芥的15mL EtOH溶液中，在氩气下将混合物加热至回流48小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc提取(3×20mL)，将合并的提取物过滤(硅藻土)，浓缩成黑色油状物。将所得残留物用0-3％MeOH-二氯甲烷的梯度经70-g硅胶SPE柱层析，得到456mg(71％)标题化合物，为暗红色固体：质谱(ESI，m/z)：C16H24N4O2计算值305.2(M+H)，实测值305.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300521
按照实施例4步骤(c)的方法，用28.1mg(0.0923mmol)1-甲基-4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(按以上步骤制备)、28mg 10％钯/碳(Degussa型E101-NE/W，50％重量水)、12.7mg(0.0923 mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、16.2μL(0.185mmol)草酰氯和24.1μL(0.138mmol)DIEA制备标题化合物。将所得残留物用1-4％MeOH-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到25.8mg(71％)标题化合物，为米色结晶性固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.97(br s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.8Hz)，7.23，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.11(d，1H，J＝8.7Hz)，6.67(dd，1H，J＝8.7，2.8Hz)，3.22-3.25(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，2.56-2.58(m，4H)，2.35(s，3H)，1.76-1.81(m，4H)，和1，5-1.7(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H27N5O2计算值394.2(M+H)，实测值394.2。
实施例11
5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
a)4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-吗啉
Figure A20058004370300532
按照实施例10步骤(b)的方法，用152mg(0.687mmol)3-硝基-4-哌啶-1-基-苯胺(按实施例10步骤(a)制备)、78.6mg(0.625mmol)2-溴代乙醚和433mg(3.13mmol)无水K2CO3制备标题化合物，但将混合物在2mL甲苯中加热至回流20小时。用40％Et2O-己烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到128mg(70％)标题化合物，为暗橙色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C15H21N3O2计算值292.2(M+H)，实测值292.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300533
按照实施例5步骤(b)的方法，用76.7mg(0.318mmol)4-(3-硝基-4-哌啶-1-基-苯基)-吗啉(按以上步骤制备)、50mg 10％钯/碳(50％重量水)、43.6mg(0.318mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、55.5μL(0.636mmol)草酰氯和83.1μL(0.477mmol)DIEA制备标题化合物。将所得残留物用15-25％EtOAc-己烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到54.9mg(45％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.97(br s，1H)，8.17(d，1H，J＝2.8Hz)，7.23，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，7.13(d，1H，J＝8.7Hz)，6.66(dd，1H，J＝8.7，2.8Hz)，3.84-3.87(m，4H)，23.17-3.19(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，1.77-1.82(m，4H)，和1.5-1.7(br m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H24N4O3计算值381.2(M+H)，实测值381.2。
实施例12
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300541
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶
Figure A20058004370300542
按照实施例4步骤(a)的方法，使用0.950g(5.43mmol)4-氯代-2-氟代硝基苯和1.93mL(16.3mmol)4-甲基哌啶在10mL EtOH中，得到1.37g(99％)标题化合物，为静置后结晶的橙色油状物：质谱(ESI，m/z)：C12H15ClN2O2计算值255.1(M+H)，实测值255.0。
b)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-吗啉
Figure A20058004370300543
按照实施例4步骤(b)的方法，用304mg(1.19mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按以上步骤制备)和519μL(5.95mmol)吗啉，得到363mg(100％)标题化合物，为黄色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C16H23N3O3计算值306.2(M+H)，实测值306.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300551
按照实施例4步骤(c)的方法，用101mg(0.331mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-吗啉(按以上步骤制备)和40mg 10％钯/碳(50％重量水)在5mL THF中制备对应的苯胺。然而，用5-氰基呋喃-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯代替5-氰基呋喃-2-羰酰氯使苯胺酰化。(5-氰基呋喃-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯按照实施例4步骤(c)的方法用5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、草酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺和DIEA制备。)将以上制备的苯胺在3.0mL无水二氯甲烷中用77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯处理。搅拌1小时后，加入另外77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。3小时后，加入最后77.5mg(0.331mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，将混合物搅拌18小时。真空浓缩，用2-4％EtOAc-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到85.1mg(65％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.60(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.86-3.88(m，4H)，3.13-3.15(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.5-1.7(brm，1H)和1.43-1.53(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C22H26N4O3计算值395.2(M+H)，实测值395.2。
实施例13
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300561
a)1-甲基-4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪
Figure A20058004370300562
按照实施例4步骤(b)的方法，用150mg(0.589mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按实施例12步骤(a)制备)和327μL(2.95mmol)1-甲基哌嗪在142℃经过21小时得到189mg(100％)标题化合物，为黄色半固体：质谱(ESI，m/z)：C16H24N4O2计算值319.2(M+H)，实测值319.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300563
按照实施例4步骤(c)的方法，使用50.2mg(0.158mmol)1-甲基-4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(按以上步骤制备)、20mg10％钯/碳(50％重量水)、22.8mg(0.166mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、29.0μL(0.332mmol)草酰氯和57.8μL(0.332mmol)DIEA。用0.5-3％MeOH-二氯甲烷经5-g硅胶SPE柱层析，得到34.8mg(54％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.59(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.9Hz)，7.21，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，6.78(d，1H，J＝2.7Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.35-3.55(m，4H)，2.95-3.05(m，4H)，2.72-2.75(m，4H)，2.67(br s，3H)，1.83-1.87(m，2H)，1.45-1.65(br m，1H)，1.43-1.53(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C23H29N5O2计算值408.2(M+H)，实测值408.3。
实施例14
4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羧基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯
a)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure A20058004370300572
按照实施例4步骤(b)的方法，使用400mg(1.57mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按实施例12步骤(a)制备)和910mg(4.71mmol)1-哌嗪羧酸苄基酯(但还加入549μL(4.71mmol)2，6-二甲基吡啶)，用40％EtOAc-己烷经70-g硅胶SPE柱层析后，得到178mg(45％)未反应的1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶和245mg(64％基于回收的原料计)标题化合物，为黄色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C24H30N4O4计算值439.2(M+H)，实测值439.2。
b)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure A20058004370300581
按照实施例9步骤(c)的类似方法，用153mg(0.349mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(按以上步骤制备)、97.7mg(1.75mmol)铁粉、187mg(3.49mmol)氯化铵在10mL EtOH-水(2∶1)中，用4-12％EtOAc-二氯甲烷经硅胶层析后，得到104mg(73％)对应的苯胺。苯胺(100mg)与33.6mg(0.245mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、42.7μL(0.490mmol)草酰氯和64.1μL(0.368mmol)DIEA一起，在用2％EtOAc-二氯甲烷经20-g硅胶SPE柱层析后，得到118mg(91％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.59(br s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.9Hz)，7.33-7.38(m，5H)，7.21，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，5.17(s，2H)，3.66-3.69(m，4H)，3.12(br s，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.46-1.52(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C30H33N5O4计算值528.3(M+H)，实测值528.1。
实施例15
4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300591
a)1-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪
Figure A20058004370300592
按照实施例4步骤(b)的方法，用460mg(1.81mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按实施例12步骤(a)制备)和3.12g(36.2mmol)哌嗪经过24小时，用0-10％MeOH-二氯甲烷经20-g硅胶SPE柱层析后，得到518mg(94％)标题化合物，为橙色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C16H24N4O2计算值305.2(M+H)，实测值305.1。
b)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300593
在室温下将235mg(0.772mmol)1-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪(按以上步骤制备)和253mg(1.16mmol)二碳酸二叔丁基酯在8mL THF-二氯甲烷(1∶1)中的溶液搅拌26小时，然后真空浓缩。将所得油状物先后用50％二氯甲烷-己烷和2-5％EtOAc-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到300mg(96％)标题化合物，为结晶性黄色固体：质谱(ESI，m/z)：C21H32N4O4计算值405.2(M+H)，实测值405.1。
c)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300601
按照实施例4步骤(c)的方法，使用145mg(0.358mmol)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)、70mg 10％钯/碳(50％重量水)、49.1mg(358mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、62.4μL(0.716mmol)草酰氯和93.6μL(0.537mmol)DIEA。用20-40％EtOAc-二氯甲烷经20-g硅胶SPE柱层析，然后用EtOAc-己烷重结晶，得到156mg(88％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.60(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.58-3.60(m，4H)，3.10(br s，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，1.82-1.85(m，2H)，1.55-1.65(m，1H)，1.49(s，9H)，1.45-1.55(m，2H，部分被t-Bu峰隐藏)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C28H37N5O4计算值494.3(M+H)，实测值494.1。
实施例16
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300611
向34.2mg(0.0693mmol)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按实施例15步骤(c)制备)中加入4mL三氟乙酸-二氯甲烷-水(10∶30∶1)，在室温下将溶液搅拌30分钟，然后立即在20℃下真空浓缩。将所得玻璃状物在-78℃下用CHCl3结晶，然后用EtOAc-二氯甲烷(1∶1，2×2mL)浓缩，得到41.7mg(82％)标题化合物，为乳色固体。在1H-NMR中产物的质子和在19F-NMR中产物的氟相对于外标准1H/19F中质子和氟的比率表明每个产物分子中存在3个TFA分子：质谱(ESI，m/z)：C22H27N5O2计算值394.2(M+H)，实测值394.2。
实施例17
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300612
向悬浮于2mL无水THF中的40.0mg(0.0546mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)(按实施例16制备)内先后加入6.2μL(0.0655mmol)乙酸酐和47.6μL(0.716mmol)DIEA。在室温下搅拌20分钟后，将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(20mL)中，用EtOAc(20mL)提取。将提取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩，将所得固体用25-40％EtOAc-二氯甲烷经2-g硅胶SPE柱层析，得到22.0mg(92％)标题化合物，为结晶性黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.59(tar s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，7.22，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.72(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.77-3.80(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，3.11-3.17(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.73-2.76(m，2H)，2.15(s，3H)，1.83-1.86(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，1.46-1.56(m，2H)和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C24H29N5O3计算值436.2(M+H)，实测值436.2。
实施例18
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300621
按照实施例17的方法，使用40.0mg(0.0546mmol)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)(按实施例16制备)、7.6μL(0.0655mmol)甲磺酰氯和47.6μL(0.716mmol)DIEA。用5-10％EtOAc-二氯甲烷经2-g硅胶SPE柱层析，然后用EtOAc-己烷(1∶1，2mL)浓缩，得到23.3mg(91％)标题化合物，为结晶性黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.59(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22，7.25(AB q，2H，J＝3.7Hz，部分被CHCl3峰隐藏)，6.79(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.8，2.7Hz)，3.39-3.41(m，4H)，3.25-3.27(m，4H)，2.98-3.01(m，2H)，2.84(s，3H)，2.70-2.76(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.50-1.65(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)和1.08(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C23H29N5O4S计算值472.2(M+H)，实测值472.2。
实施例19
碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌嗪-1-基}-乙酯
Figure A20058004370300631
a)2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙醇
Figure A20058004370300632
按照实施例4步骤(b)的方法，用810mg(3.18mmol)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按实施例12步骤(a)制备)和1.95mL(15.9mmol)1-(2-羟基乙基)哌嗪经过14小时得到1.11g(100％)标题化合物，为黄色固体：质谱(ESI，m/z)：C18H28N4O3计算值349.2(M+H)，实测值349.2。
b)碳酸叔丁基酯2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯
Figure A20058004370300633
在50℃下将320mg(0.919mmol)2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙醇(按以上步骤制备)、240mg(1.10mmol)二碳酸二叔丁基酯和9.0mg(0.074mmol)4-(二甲氨基)吡啶在8mL THF中的溶液搅拌0.5小时，然后真空浓缩。将所得油状物用0-10％EtOAc-二氯甲烷经20-g硅胶SPE柱层析，得到342mg(83％)标题化合物，为黄色树脂状物：质谱(ESI，m/z)：C23H36N4O5计算值449.3(M+H)，实测值449.1。
c)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌嗪-1-基}-乙酯
Figure A20058004370300641
按照实施例4步骤(c)的方法，使用156mg(0.348mmol)碳酸叔丁基酯2-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯(按以上步骤制备)、78mg 10％钯/碳(50％重量水)、52.5mg(383mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、50.1μL(0.575mmol)草酰氯和121μL(0.696mmol)DIEA。用5-20％EtOAc-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到176mg(94％)标题化合物，为浅黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.60(br s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.9Hz)，7.21，7.24(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，4.23(t，2H，J＝5.8Hz)，3.16-3.19(m，4H)，2.97-3.00(m，2H)，2.67-2.75(m，8H)，1.82-1.84(m，4H)，1.50-1.65(m，1H)，1.46-1.58(m，2H，部分被t-Bu峰隐藏)，1.49(s，9H)，和1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C29H39N5O5计算值538.3(M+H)和438.2(M-BOC+2H)，实测值538.2，438.2。
实施例20
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370300651
向92.2mg(0.172mmol)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯(按实施例19步骤(c)制备)添加2mL三氟乙酸-二氯甲烷-水(20∶5∶1)，在室温下将溶液搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得树脂状物用热CHCl3结晶，得到154mg浅黄色晶体状物。将该物质在8mL EtOAc中用3g K2CO3和水(2mL)处理并搅拌30分钟。加入无水Na2SO4，将混合物过滤，用无水K2CO3干燥滤液，真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物。在1H-NMR中产物的质子和在19F-NMR中产物的氟相对于外标准1H/19F中质子和氟的比率表明每个产物分子中存在1.4个TFA分子：1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ9.58(br s，1H)，8.91(d，1H，J＝8.9Hz)，7.79(d，1H，J＝3.8Hz)，7.44(d，1H，J＝3.8Hz)，6.80(d，1H，J＝2.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，4.47(t，1H，J＝5.3Hz)，3.51-3.55(m，2H)，3.09-3.12(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.53-2.55(m，4H，)，2.43(t，2H，J＝6.2Hz)，1.75-1.77(m，2H)，1.48-1.54(m，1H)，1.31-1.41(m，2H)，和0.99(d，3H，J＝6.4Hz)。质谱(ESI，m/z)：C24H31N5O3计算值438.2(M+H)，实测值438.2。
实施例21
5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300661
a)1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶和1-(5-氯代-2-氟代-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶
Figure A20058004370300662
按照实施例4步骤(a)的方法，用575mg(2.74mmol)2，4-二氯代-5-氟代硝基苯(Oakwood)和280μL(2.39mmol)1-甲基哌啶在4mLEtOH中反应，但在78℃下将反应物搅拌16小时，得到670mg 2，4-二氯代-5-氟代硝基苯和两种标题化合物的约1∶1∶1混合物(通过1H-NMR)。用20-40％二氯甲烷-己烷经硅胶层析得到各产物的纯分析样品，其特征通过二维13C-1H对比NMR波谱指定碳原子鉴定，然后通过氟-碳偶合确定高Rf产物是1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶：质谱(ESI，m/z)：C12H14ClFN2O2计算值273.1(M+H)，实测值273.0，低Rf产物是1-(5-氯代-2-氟代-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶：质谱(ESI，m/z)：C11H12Cl2N2O2计算值275.0(M+H)，实测值273.1。含高Rf产物的流分(用1H-NMR测定纯度为60％)不需进一步纯化即可用于下一反应。
b)1-[2-氟代-5-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪
Figure A20058004370300671
按照实施例4步骤(b)的方法，用88mg(基于1H-NMR的60％纯度计为0.19mmol)1-(5-氯代-4-氟代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(按以上步骤制备)和105μL(0.950mmol)1-甲基哌嗪在150℃下反应16小时。用2-4％MeOH-二氯甲烷经10-g硅胶SPE柱层析，得到60mg(94％)标题化合物，为结晶性橙色固体：质谱(ESI，m/z)：C17H25FN4O2计算值337.2(M+H)，实测值337.2。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300672
按照实施例4步骤(c)的方法，使用58.5mg(0.174mmol)1-[2-氟代-5-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备)、29mg 10％钯/碳(50％重量水)、28.6mg(0.209mmol)5-氰基呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)、27.3μL(0.314mmol)草酰氯和72.8μL(0.418mmol)DIEA，但使离析的不纯产物溶于10mL EtOAc中，用1M K2CO3洗涤(2×5mL)，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。用1-3％MeOH-二氯甲烷经5-g硅胶SPE柱层析，得到60.8mg(82％)标题化合物，为结晶性黄色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.76(br s，1H)，8.19(d，1H，J＝14.1Hz)，7.22，7.26(AB q，2H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，3.11-3.19(m，4H)，2.92-2.95(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.55-2.65(br m，4H)，2.37(s，3H)，1.82-1.86(m，2H)，1.5-1.7(br m，1H)和1.42-1.53(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C23H28FN5O2计算值426.2(M+H)，实测值426.3。
实施例22
5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-叠氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300681
a)1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶
在环境温度下向2，4-二氟代硝基苯(2.09g，13.1mmol)的EtOH溶液(10mL)内滴加哌啶(3.35g，39.4mmol)。让反应物搅拌过夜，真空浓缩。使残留物溶于EtOAc(100mL)中，用水洗涤(2×100mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。用硅胶柱层析纯化得到1.10(37％)标题化合物，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C11H13FN2O2计算值225.1(M+H)，实测值225.1。
b)1-(5-叠氮基-2-硝基-苯基)-哌啶
向1-(氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(389mg，1.73mmol，按以上步骤制备)的5mL DMF溶液内加入叠氮化钠(169mg，2.60mmol)，将所得混合物在50℃下加热14小时，然后在80℃下加热6小时。将反应物用EtOAc(100mL)稀释，用水洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。用制备TLC(50％EtOAc-己烷)纯化，得到316mg(74％)标题化合物，为黄褐色固体：质谱(ESI，m/z)：C11H13N5O2计算值248.1(M+H)，实测值247.9。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-叠氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
向连二硫酸钠(936mg，5.30mmol)的8mL水溶液中滴加1-(5-叠氮基-2-硝基-苯基)-哌啶(133mg，0.530mmol，按以上步骤制备)的4mL THF溶液。25分钟后，将反应物倾入50mL盐水中，用EtOAc提取(3×30mL)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。然后让粗产物按照实施例4步骤(c)的类似方法与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(31mg，0.20mmol)在DIEA(203μL，1.16mmol)的存在下反应，得到8mg(12％)标题化合物，为琥珀色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.58(s，1H)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.30(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，2.81-2.86(m，4H)，1.79-1.82(m，4H)，1.62-1.65(m，2H)；质谱(ESI，m/z)：C17H16N6O2计算值337.1(M+H)，实测值337.0。
实施例23
5-(N-羟基甲亚氨酰基)-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
Figure A20058004370300691
a)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
在环境温度下向2，4-二氟代硝基苯(2.09g，13.1mmol)的EtOH溶液(10mL)内滴加哌啶(3.35g，39.4mmol)。将反应物搅拌过夜和真空浓缩。使残留物溶于EtOAc(100mL)中，用水洗涤(2×100mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。用硅胶柱层析(10％EtOAc-己烷)纯化，得到610mg(16％)2，4-二哌啶基硝基苯，为油状物。然后在氢气下，在168mg5％Pd-C的存在下，将2，4-二哌啶基硝基苯(273mg，0.94mmol)在10mL MeOH中搅拌2小时。用硅藻土过滤反应物，真空浓缩，得到230mg 2，4-二哌啶基氨基苯(94％)为油状物。用类似于实施例4步骤(c)的方法，使2，4-二哌啶基氨基苯(100mg，0.38mmol)与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(73mg，0.46mmol)在DIEA(145μL，0.83mmol)存在下反应，得到90mg(62％)标题化合物，为黄色固体。质谱(ESI，m/z)：C22H26N4O2计算值379.2(M+H)，实测值379.2。
b)5-(N-羟基甲亚氨酰基)-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
在室温下用注射器将NH2OH(26mg，0.4mmol，50％wt/H2O)加入5-氰基-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺(48mg，0.12mmol，按以上步骤制备)的1mL EtOH溶液内。将反应物加热至回流10分钟，然后冷却至0℃。将亮黄色沉淀物过滤，用冷50％EtOH-H2O(2mL)洗涤并干燥，得到11mg(23％)标题化合物，为亮黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)：δ9.83(s，1H)，9.37(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.21(d，1H，J＝3.5Hz)，6.89(d，1H，J＝3.6Hz)，6.74(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.8.Hz)，5.96(br s，2H)，3.08-3.10(m，4H)，2.78-2.77(m，4H)，1.71-1.52(m，12H)；质谱(ESI，m/z)：C22H29N5O3计算值412.2(M+H)，实测值412.2；
实施例24
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300701
a)1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-硝基-苯基]-哌啶
在90℃下将1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(98mg，0.43mmol，按实施例22步骤(a)制备)、3-甲基吡唑(49.2mg，0.6mmol)和NaOH(22.4mg，0.56mmol)在3mL DMSO中的溶液加热过夜。将反应物用EtOAc(50mL)稀释，用水洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到117mg(95％)标题化合物，为黄色固体。质谱(ESI，m/z)：C15H18N4O2计算值287.1(M+H)，实测值287.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
让1-[5-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-硝基-苯基]-哌啶(110mg，0.38mmol，按以上步骤制备)与TiCl3(2.3mL，3.8mmol)在3mL THF中反应。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)猝灭，倾入25mL EtOAc中。将有机层分离，用水洗涤(2×25mL)，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到94mg(95％)4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺，让其按照实施例4步骤(c)的类似方法在DIEA(137μL，0.79mmol)存在下与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(84mg，0.54mmol)反应，得到52.7mg(47％)标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.65(s，1H)，8.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝3.8Hz)，7.23(d，1H，J＝3.7Hz)，6.46-6.45(m，1H)，2.94-2.89(m，4H)，2.14(s，3H)，1.85-1.80(m，4H)，1.66(br s，2H)；质谱(ESI，m/z)：C21H21N5O2计算值376.1(M+H)，实测值376.1。
实施例25
4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺
Figure A20058004370300711
a)甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺
在80℃下将1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(200mg，0.890mmol)在4mL的2M甲胺/MeOH中的溶液在密封管中加热12小时。真空除去溶剂，得到甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(209mg，100％)。质谱(ESI，m/z)：C12H17N3O2计算值236.1(M+H)，实测值236.1。
b)4-甲基-哌嗪-1-羧酸甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
用15分钟向三光气(40.6mg，0.13mmol)的2mL CH2Cl2溶液内加入甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(88mg，0.37mmol)和DIEA(38μL，0.22mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液。然后通过套管加入N-甲基哌嗪(1.2eq，41μL)和DIEA(38μL，0.22mmol)的1.5mL CH2Cl2溶液，继续搅拌10分钟。将反应物用CHCl3(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到115mg(86％)标题化合物，为黄色油状物。质谱(ESI，m/z)：C18H27N5O3计算值362.2(M+H)，实测值362.2。
c)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺
用类似于实施例23步骤(a)的方法，在5％Pd-C(65mg)存在下将4-甲基-哌嗪-1-羧酸甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-酰胺(110mg，0.3mmol，按以上步骤制备)在MeOH中搅拌，得到粗制的4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲基-酰胺，为油状物，使其按照实施例4步骤(c)的类似方法在DIEA(115μL，0.6mmol)存在下，与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(64.6μL，412mmol)用实施例2的类似方法偶合，得到54.4mg(40％)标题化合物，为亮黄色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.62(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29(d，1H，J＝3.8Hz)，7.24(d，1H，J＝3.8Hz)，6.95-6.92(m，2H)，3.24-3.26(M，4H)，3.22(s，3H)，2.84-2.82(m，4H)，2.21-2.26(m，7H)，1.84-1.79(m，4H)，1.66(m，2H)；质谱(ESI，m/z)：C24H30N6O3计算值451.2(M+H)，实测值451.1。
实施例26
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300721
a)N-甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺
在80℃下将1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(200mg，0.89mmol)在4mL 2M甲胺/MeOH中的溶液在密封管中加热12小时。真空除去溶剂，得到甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(209mg，100％)。质谱(ESI，m/z)：C12H17N3O2计算值236.1(M+H)，实测值236.1。
b)N-甲基-N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲磺酰胺
通过微量注射器将甲磺酰氯(125μL，1.62mmol)加入N-甲基-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-胺(128mg，0.54mmol，按以上步骤制备)和三乙胺(301μL，2.16mmol)的4mL CH2Cl2溶液内，将反应物搅拌过夜。此时将其用CHCl3(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)。真空浓缩溶剂，粗物质用制备TLC(4％MeOH-CHCl3)纯化得到154mg(91％)标题化合物，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C13H19N3O4S计算值314.1(M+H)，实测值314.1。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
用实施例23步骤(a)的类似方法，在氢气下将N-甲基N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-甲磺酰胺(89mg，0.28mmol)与5％Pd-C(55mg)一起搅拌，得到72mg(91％)N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺，为油状物。用实施例4步骤(c)的类似方法，使N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(77mg，0.49mmol)在DIEA(107μL，0.55mmol)存在下偶合，得到26.2mg(23％)标题化合物，为黄色粉末状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.66(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(d，1H，J＝3.8Hz)，7.52(d，1H，J＝3.7Hz)，)，7.26(d，1H，J＝2.8Hz)，7.21-7.19(m，1H)，3.23(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.82(m，4H)，1.72(br s，4H)，1.57(br s，2H)；质谱(ESI，m/z)：C19H22N4O4S计算值403.1(M+H)，实测值403.1。
实施例27
乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基}-甲基酯
Figure A20058004370300731
a)4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺
在110℃下将1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(514mg，2.29mmol)的10mL饱和NH3-MeOH溶液在密封管中加热48小时。将生成物真空浓缩，用制备薄层层析纯化，得到240mg(47％)标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C11H15N3O2计算值222.1(M+H)，实测值222.2。
b)乙酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基)-甲基酯
通过微量注射器将乙酰氧基乙酰氯(57mL，0.50mmol)加入4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺(78mg，0.35mmol)和DIEA(152mL，0.8mmol)的4mL CH2Cl2溶液内。1小时后，将反应物用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，干燥。用SiO2过滤溶剂，真空浓缩，得到106mg(99％)标题化合物，为油状物。用实施例1的类似方法，在氢气下将粗产物与5％Pd-C(50mg)一起搅拌，得到80mg(78％)标题化合物，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C15H21N3O3计算值292.1(M+H)，实测值292.1。
c)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基}-甲基酯
用实施例4步骤(c)的类似方法，使乙酸(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基)-甲基酯(80mg，0.27mmol)与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(42mg，0.27mmol)在DIEA(0.10mL，0.59mmol)存在下反应，得到22mg(20％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.66(s，1H)，8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.73-7.76(m，2H)，7.27-7.28(m，1H)，7.22(d，1H，J＝2.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，4.68(s，2H)，2.84-2.86(m，4H)，2.24(s，3H)，1.82-1.84(m，4H)，1.68(br s，2H)；质谱(ESI，m/z)：C21H22N4O5计算值411.1(M+H)，实测值411.1。
实施例28
5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
a)N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-双-甲磺酰胺
通过微量注射器将甲磺酰氯(33μL，0.42mmol)加入4-硝基-3-哌啶-1-基-苯胺(75mg，0.54mmol，按实施例27步骤(a)制备)和N-甲基吗啉(0.67mmol，74μL)的4mL CH2Cl2溶液内，将反应物搅拌过夜。此时将其用CHCl3(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)。真空浓缩溶剂，粗产物用制备TLC(4％MeOH-CHCl3)纯化，得到21mg(21％)单磺酰胺和40mg(32％)标题化合物，为黄色油状物。质谱(ESI，m/z)：C13H19N3O6S2计算值378.0(M+H)，实测值300.0[M-SO2Me]+2H。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸-(4-甲磺酰基氨基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
用实施例23步骤(a)的类似方法，在氢气下将N-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-双-甲磺酰胺(40mg，0.1mmol，按以上步骤制备)与20mg5％Pd-C在5mL MeOH中搅拌，得到35mg(100％)标题化合物，为油状物，它不需进一步纯化而立即使用。用实施例4步骤(c)的类似方法，让N-(4-氨基-3-哌啶-1-基-苯基)-双-甲磺酰胺(35mg，0.10mmol))与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(17mg，0.11mmol)在DIEA(38μL，0.22mmol)存在下反应，得到9.7mg(25％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.59(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(d，1H，J＝3.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝0.7，3.7Hz)，)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94-6.98(m，1H)，6.47(s，1H)，3.02(s，3H)，2.86-2.88(m，4H)，1.82-1.85(m，4H)，1.61(br s，2H)；质谱(ESI，m/z)：C18H20N4O4S计算值389.1(M+H)，实测值389.1。
实施例29
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]-联吡嗪-5′-基]酰胺
Figure A20058004370300761
a)6′-氯代-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将4-甲基哌啶(1.2eq，3.2mmol)加入2，6-二氯代吡嗪(400mg，2.68mmol)的6mL CH2Cl2溶液内，搅拌过夜。将反应物用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O洗涤(2×50mL)和干燥(K2CO3)，得到450mg(80％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C11H15ClN2计算值211.0(M+H)，实测值211.1。
b)6′-氯代-4-甲基-5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪
将NO2BF4(198mg，1.48mmol)分3份加入6′-氯代-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(450mg(2.12mmol，按以上步骤制备))的7mLCH3CN溶液内。10分钟后，将反应物冷却至冰点-50℃，另外加入1份98mg(0.73mmol)NO2BF4。将反应物搅拌20分钟，温热至0℃，置于冰箱中过夜。此时将反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc提取(2×20mL)，干燥(K2CO3)。真空除去EtOAc，粗产物用制备薄层层析(20％EtOAc-己烷)纯化，得到42mg(8％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.65(s，1H)，3.91-3.86(m，2H)，3.11-3.04(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)，1.34-1.24(m，2H)，1.01(d，3H，J＝6.4Hz)；
c)4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-5′-硝基-3，4，5，6-2H-[1，2′]联吡嗪
将N-甲基哌嗪(370mg，3.7mmol)加入6′-氯代-4-甲基-5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(32mg，0.12mmol)中，将所得溶液搅拌15分钟。将反应物用EtOAc(50mL)稀释，用H2O洗涤(2×20mL)，干燥(K2CO3)和真空浓缩，得到37mg(96％)标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C15H24N6O2计算值321.2(M+H)，实测值321.1。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]-联吡嗪-5′-基]-酰胺
用实施例23步骤(a)的类似方法，在氢气下将4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-5′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(37mg，0.11mmol)与20mg 5％Pd-C在5mL MeOH中搅拌，得到32mg(100％)标题化合物，为油状物，它不需进一步纯化而立即使用。用实施例4步骤(c)的类似方法，使4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪-5′-基胺(32mg，0.10mmol))与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(44.6mg，0.28mmol)在DIEA(107μL，0.610mmol)存在下反应，得到10mg(25％)标题化合物，为黑色半固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.29(s，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.24-7.23(d，1H，J＝3.6Hz)，3.60-3.57(m，6H)，2.87-2.81(m，2H)，2.57-2.54(m，4H)，2.39(s，3H)，1.77-1.73(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.5Hz)；质谱(ESI，m/z)：C21H27N7O2计算值410,2(M+H)，实测值410.2。
实施例30
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺盐酸盐
Figure A20058004370300771
a)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺
用N-甲基哌嗪(3mL)处理1-(5-氟代-2-硝基-苯基)-哌啶(100mg，0.44mmol)并加热至80℃过夜。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用水洗涤(2×10mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到118mg(88％)1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪，为油状物。在氢气下将1-甲基-4-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-哌嗪(22mg，0.07mmol)与13mg 5％Pd-C在1mL MeOH中搅拌2小时。将混合物用SiO2过滤，用10％MeOH-CHCl3洗脱，真空浓缩溶剂，得到17mg(86％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C16H26N4计算值275.22(M+H)，实测值275.2。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺盐酸盐
用实施例4步骤(c)的类似方法，使4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(2.84g，9.80mmol)与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(2.42g，15.6mmol)在DIEA(4.26mL，24.0mmol)存在下反应，得到2.02g游离碱，为黄色固体。将游离碱在20mL乙醚中超声处理5分钟，然后冷却至0℃。此时通过注射器缓慢加入12.8mL的0.4M HCL-乙醚溶液，继续搅拌10分钟，让混合物温热至室温。加入另外20mL乙醚，剧烈搅拌混合物，用注射器除去溶剂。真空干燥所得粉末状物，得到2.20g(100％)标题化合物，为黄色粉末状物。1H-NMR(DMSO-J6；400MHz)：δ9.51(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝3.8Hz)，7.45(d，1H，J＝3.8Hz)，6.80(d，1H，J＝2.3Hz)，6.72(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.35(m，4H，被溶剂隐藏)，2.93(br s，4H)，2.81-2.78(m，4H)，2.48(s，3H)，1.68(bs，4H)，1.55-1.54(m，2H)；质谱(ESI，m/z)：C22H27N5O2计算值394.2(M+1)，实测值394.1。
实施例31
4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300781
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯
将1滴浓H2SO4加入5-氯代-2-硝基苯胺(200mg，1.15mmol)和己烷-2，5-二酮(326μL，2.78mmol)的THF溶液(3mL)内。然后加入甲苯(3mL)，在120℃下将反应物搅拌过夜。此时将反应物用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O洗涤(2×25mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。用制备薄层层析(50％EtOAc-己烷)纯化，得到73mg(25％)标题化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59-7.54(m，1H)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，5.92(s，2H)，1.97(s，6H)；
b)4-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(542mg，2.9mmol)加入1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(73mg，0.29mmol，按以上步骤制备)的DMF溶液(2mL)内，将生成物加热至90℃18小时。将反应物用EtOAc(50mL)稀释，用H2O洗涤(2×25mL)，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残留物用SPE柱(5g，SiO2)层析，得到35mg(30％)标题化合物，为棕色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.13(d，1H，J＝9.3Hz)，6.91-6.88(m，1H)，6.66(s，1H)，5.93(s，2H)，3.63-3.60(m，4H)，3.42-3.40(m，4H)，1.97(s，6H)，1.48(s，9H)。
c)4-[4-氨基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
用实施例23步骤(a)的类似方法，在5％Pd-C(20mg)存在下将4-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-4-硝基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(35mg，0.08mmol)在MeOH中搅拌，得到30mg(100％)标题化合物，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C21H30N4O2计算值371.2(M+H)，实测值371.1。
d)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
用实施例4步骤(c)的类似方法，使4-[4-氨基-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(30mg，0.8mmol)与5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(25mg，0.16mmol)在DIEA(276mg，1.7mmol)存在下反应，得到14.9mg(38％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：□8.43(d，1H，J＝9.3Hz)，7.25(s，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.03-7.06(m，1H)，6.89(s，1H)，6.06(s，2H)，3.62-3.61(m，4H)，3.18-3.17(m，4H)，1.96(s，6H)，1.48(s，9H)；质谱(ESI，m/z)：C27H31N5O4计算值390.1(M-BOC+2H)，实测值390.1。
实施例32
4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基]-唑-2-羧酸甲基酯
Figure A20058004370300801
a)2-氰基-唑-4-羧酸乙基酯
将NH2OH(50％ wt.H2O，161μL，2.4mmol)加入2-甲酰基-唑-4-羧酸乙基酯(Panek等.J. Org.Chem.，6496，(1996))(171mg，1.11mmol)的MeOH溶液(3mL)内。将反应物搅拌2小时，然后真空浓缩。将粗制的肟用乙酸酐(4mL)处理，在150℃下搅拌加热24小时。真空除去乙酸酐，粗产物用制备薄层层析(60％乙醚-己烷)纯化，得到56mg(31％)标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.40(s，1H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，1.43(t，3H，J＝7.1Hz)。
b)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基]-唑-2-羧酸甲基酯
将6N NaOH(365μL，2.19mmol)加入2-氰基-唑-4-羧酸乙基酯(60mg，0.36mmol，按以上步骤制备)在3mLTHF-MeOH(1/1，v/v)中的搅拌溶液内。然后用6N HCl使反应物酸化至pH＝4，用EtOAc提取(2×20mL)。将有机提取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到46mg 2-唑-2，4-二羧酸2-甲基酯。用草酰氯(34mL，0.39mmol)处理CH2Cl2中的酸(3mL)，搅拌30分钟。此时真空除去溶剂，使粗制的酰基氯溶于CH2Cl2(3mL)中，通过套管加入到4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(73mg，0.26mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液内。此时加入DIEA(122μL，0.700mmol)，将反应物搅拌过夜。用类似于实施例2的后处理步骤，得到56mg(40％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：□9.92(s，1H)，8.39(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.9Hz)，6.77(d，1H，J＝2.6Hz)，6.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，4.12(s，3H)，3.21-3.18(m，4H)，2.87-2.84(m，4H)，2.61-2.58(m，4H)，2.36(s，3H)，1.88-1.83(m，4H)，1.63(br s，2H)；质谱(ESI，m/z)：C21H26N6O2计算值428.2(M+H)，实测值428.2。
实施例33
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二盐酸盐
Figure A20058004370300811
a)1-(5-溴代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶
在-10℃下将4-溴代-2-氟代-苯胺(3.00g，15.8mmol)的15mLDCM溶液滴加入3-氯代过氧苯甲酸(19g，57-86％)的200mL DCM混悬液内，使混合物达到室温并搅拌10小时。然后将反应物用饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)和盐水(100mL)洗涤，将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。然后将MeOH(10mL)加入粗制的残留物内使白色固体沉淀，过滤除去该固体，将滤液浓缩，得到4-溴代-2-氟代-1-硝基-苯。使该产物溶于100mL DCM中，冷却至0℃，加入4-甲基哌啶(5.00g，50.8mmol)，在室温下将溶液搅拌10小时。将反应物用100mL DCM稀释，用盐水洗涤(3×100mL)，将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗制油状物用50％DCM/己烷从20-g固相提取(SPE)柱(硅胶)中洗脱纯化，得到3.4g(72％)标题化合物，为黄色油状物：质谱(ESI，m/z)：C12H15BrN2O2计算值299.0(M+H)，实测值299.1。
b)1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基(dioxaborinan-2-yl))-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶
Figure A20058004370300821
向1-(5-溴代-2-硝基-苯基)-4-甲基-哌啶(0.60g，2.0mmol)(按以上步骤制备)的5mL甲醇溶液内加入双(新戊基羟乙酸基(glycolate))二硼(0.68g，3.0mmol)、乙酸钾(0.40g，4.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.07g，5mol％)，在60℃下将反应物加热5小时。浓缩溶液，将产物用100％DCM从20-g SPE柱(硅胶)洗脱，得到0.46g(70％)标题化合物，为红色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.40(dd，1H)，3.80(s，4H)，3.26(m，2H)，2.82(m，2H)，1.74(m，2H)，1.48(m，3H)，1.40(s，6H)，1.0(d，3H)。
c)4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰酸叔丁基酯
Figure A20058004370300831
将1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(0.090g，0.27mmol)(按以上步骤制备)、4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.090g，0.27mmol)(Synthesis，993，(1991))、LiCl(0.022g，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，5mol％)、2M Na2CO3(0.34mL)、DME(0.80mL)加入烧瓶内，在80℃下加热30分钟。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。用10％EtOAc/己烷从10-g SPE柱(硅胶)中洗脱粗产物，得到0.080g(74％)标题化合物，为浅黄色油状物。质谱(ESI，m/z)：C22H31N3O4计算值402.2(M+H)，实测值402.1。
d)4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300832
将4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.080g，0.20mmol)(按以上步骤制备)、氯化铵(0.10g，2.0mmol)、铁粉(0.055g，10mmol)、EtOH(1mL)和水(0.5mL)加入烧瓶内，在80℃下加热30分钟。将反应物用硅藻土过滤，浓缩，用20％EtOAc/己烷从10-g SPE柱(硅胶)中洗脱，得到0.040g(50％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.08(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.89(m，1H)，4.75(br s，2H)，4.08(m，2H)，3.63(m，2H)，3.12(m，2H)，2.62(m，2H)，2.50(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(s，9H)，1.38(m，3H)，1.00(d，3H)。
e)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二盐酸盐
将5-氰基-呋喃-2-羧酸(0.015g，0.10mmol)(按实施例1制备)、DCM(1mL)、DMF(5μL)和草酰氯(10μL，0.11mmol)加入烧瓶内，在25℃下搅拌1小时，然后浓缩。在0℃使所得5-氰基-呋喃-2-羰酰氯溶于DCM(1mL)中，加入4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.040g，0.10mmol)(按以上步骤制备)和NEt3(25μL，0.15mmol)的DCM溶液(1mL)内。使溶液达到室温，搅拌10小时。用20％EtOAc/己烷使中间体BOC保护的化合物从5-gSPE柱(硅胶)中洗脱，然后溶于DCM(1mL)和TFA(0.30mL)中，在25℃下搅拌30分钟。将反应物浓缩和用RP-HPLC(C18)纯化，用10分钟用在0.1％TFA/H2O中的40％CH3CN至70％CH3CN的线性梯度洗脱，得到标题化合物，为二-TFA盐。然后用甲醇使该产物从10-gBioRad AG-2X8树脂柱(氯离子形式)中洗脱，得到0.017g(37％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，9.40(br s，2H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.50(d，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，1H)，6.22(m，1H)，3.76(m，2H)，3.46(3，3H)，2.98(m，2H)，2.74(m，6H)，1.82(m，2H)，1.50(m，3H)，1.00(d，3H)。质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O2计算值391.2(M+H)，实测值391.2。
实施例34
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300851
a)4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370300852
用10％Pd/C以12psi使4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(0.090g，0.22mmol)(按照实施例33步骤(d)制备)的甲醇溶液(2mL)氢化2小时。将溶液过滤和浓缩，得到0.085g(100％)标题化合物，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C22H35N3O2计算值374.3(M+H)，实测值374.1。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
通过使4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按以上步骤制备)与5-氰基-呋喃-2-羧酸(按实施例1制备)偶合，然后根据实施例33步骤(e)的方法进行BOC脱保护获得标题化合物。标题化合物用RP-HPLC(C1 8)纯化，用30％-50％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的的线性梯度液洗脱12分钟。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.58(br s，1H)，9.28(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.48(d，1H)，7.12(s，1H)，7.04(d，1H)，3.40(m，2H)，3.00(m，4H)，2.80(m，3H)，2.95(m，2H)，1.80(m，4H)，1.50(m，3H)，1.02(d，3H)。质谱(ESI，m/z)：C23H28N4O2计算值393.2(M+H)，实测值393.2。
实施例35
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300861
通过使4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(按照实施例34步骤(a)制备)与4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按照实施例2制备)偶合，然后根据实施例33步骤(e)的方法进行BOC脱保护获得标题化合物。标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用30％-50％CH3CN在0.1％TFA/H2O中的的线性梯度液洗脱12分钟。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80(d，2H)，7.70(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(m，2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H)，3.20(m，4H)，3.02(m，1H)，2.20-1.50(m，9H)，1.08(d，3H)。质谱(ESI，m/z)：C23H29N5O计算值392.2(M+H)，实测值392.2。
实施例36
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300871
将5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺(0.035g，56μmol)(按照实施例34步骤(b)制备)、NEt3(31.0μL，225μmol)、乙酸酐(6.5μL，62μmol)和DCM(0.5mL)加入烧瓶内，在室温下搅拌1小时。用5％MeOH/DCM使标题化合物从10-g SPE柱(硅胶)中洗脱，得到18mg(75％)白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，8.34(d，1H)，7.24(m，2H)，7.01(m，2H)，4.80(m，2H)，3.96(m，2H)，3.20(t，1H)，2.98(m，2H)，2.70(m，4H)，2.28(s，3H)，1.88(m，4H)，1.60(m，5H)，1.10(d，3H)。质谱(ESI，m/z)：C25H30N4O3计算值435.2(M+H)，实测值435.2。
实施例37
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370300872
a)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300881
将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(0.043g，0.14mmol)(按实施例3步骤(d)制备)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(0.028g，0.10mmol)(按实施例5步骤(b)制备)、EDCI(0.030g，0.16mmol)、DMAP(0.012g，0.010mmol)和DMF(0.5mL)加入烧瓶内，在室温下搅拌12小时，然后在60℃下搅拌1小时。将反应混合物装在10-g SPE柱(硅胶)上，用10％MeOH/DCM洗脱，得到0.030g(57％)标题化合物。质谱(ESI，m/z)：C27H41N7O2Si计算值524.3(M+H)，实测值524.1。
b)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
将6N HCl(0.3mL)和EtOH(0.6mL)加入装有4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺(0.030g，0.060mmol)(按以上步骤制备)的烧瓶内，在70℃下将溶液加热20分钟。浓缩反应物，标题化合物用RP-HPLC(C18)纯化，用在0.1％TFA/H2O中的10-70％CH3CN洗脱15分钟，得到0.020g(69％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.28(s，1H)，9.84(s，1H)，9.65(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(d，1H)，6.92(d，1H)，6.80(dd，1H)，3.86(m，2H)，3.54.(m，2H)，3.18(m，2H)，2.90(m，9H)，1.78(m，4H)，1.62(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H27N7O计算值394.2(M+H)，实测值394.2。
实施例38
3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300891
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸钠盐
Figure A20058004370300892
将1N NaOH(1.6mL)加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.42g，1.6mmol)(按实施例40步骤(a)制备)的MeOH溶液(3.0mL)中，在室温下将混合物搅拌8小时。浓缩反应物，得到0.43g(100％)标题化合物，为白色固体。质谱(ESI，m/z)：C10H18N2O3Si计算值243.1(M+H)，实测值243.1。
b)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
标题化合物通过使1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸钠盐(按以上步骤制备)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按实施例5步骤(b)制备)按照实施例37步骤(a)的方法偶合，然后根据实施例37步骤(b)的方法进行SEM脱保护制备。将标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脱12分钟。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18(d，1H)，4.02(m，2H)，3.74(m，2H)，3.60(m，4H)，3.28(m，4H)，3.02(s，3H)，2.04(m，4H)，1.78(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C20H28N6O计算值369.2(M+H)，实测值369.2。
实施例39
1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300901
根据实施例37步骤(a)的方法使1H-咪唑-2-羧酸与4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按实施例5步骤(b)制备)偶合。将标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脱12分钟。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.04(d，1H)，7.32(s，2H)，7.02(d，1H)，6.92(d，1H)，3.88(m，2H)，3.66(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，6H)，3.02(s，3H)，1.92(m，4H)，1.70(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C20H28N6O计算值369.2(M+H)，实测值369.2。
实施例40
3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸盐
Figure A20058004370300902
a)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
Figure A20058004370300903
将装在烧瓶中的1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.54g，4.3mmol)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)(1.0mL，5.6mmol)、K2CO3(1.4g，10.4mmol)和DMF(7mL)在80℃下搅拌10小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，将有机层经MgSO4干燥和浓缩。用50％EtOAc/己烷使标题化合物从20-g SPE柱(硅胶)中洗脱，得到0.66g(60％)无色油状物。质谱(ESI，m/z)：C11H20N2O3Si计算值257.1(M+H)，实测值257.0。
b)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
Figure A20058004370300911
将NBS(0.30g，1.7mmol)和AIBN(cat)加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.43g，1.6mmol)(按以上步骤制备)的CCl4溶液(10mL)内，在60℃下将混合物加热4小时。将反应物用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，浓缩有机层。用50％EtOAc/己烷使标题化合物从20-g SPE柱(硅胶)中洗脱，得到0.40g(71％)黄色固体。质谱(ESI，m/z)：C11H19BrN2O3Si计算值335.0/337.0(M+H)，实测值335.0/337.0。
c)2-甲酰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
Figure A20058004370300912
将2Mi-PrMgCl的THF溶液(0.37mL，0.74mmol)滴加入2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.25g，0.74mmol)(按以上步骤制备)在THF(3mL)中的-40℃溶液内。在-40℃下将反应物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃并加入DMF(0.3mL)。让反应物达到室温并搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl猝灭，用EtOAc(10mL)稀释和用盐水洗涤(2×10mL)，浓缩有机层。用50％EtOAc/己烷使标题化合物从10-g SPE柱(硅胶)中洗脱，得到0.11g(53％)无色油状物。质谱(ESI，m/z)：C12H20N2O4Si计算值285.1(M+H)，实测值284.7。
d)2-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
Figure A20058004370300921
将50％羟胺水溶液(30μL)加入2-甲酰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(0.11g，0.38mmol)(按以上步骤制备)的甲醇溶液(2mL)内，在室温下将反应物搅拌3小时，然后浓缩。使残留物溶于DCM(2mL)中，加入吡啶(0.13mL)和三氟乙酸酐(0.17mL，1.1mmol)，在室温下将反应物搅拌10小时。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NaHCO3洗涤(2×10mL)，将有机层经Na2SO4干燥然后浓缩。用30％EtOAc/己烷使标题化合物从10-g SPE柱(硅胶)洗脱，得到0.085g(76％)无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，5.50(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(m，2H)，0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。
e)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸盐
将6M KOH(50μL)加入2-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(85mg，0.30mmol)(按以上步骤制备)的EtOH溶液内，在室温下将反应物搅拌1小时，然后浓缩。使残留物溶于DMF(1mL)中，加入DMAP(34mg，0.30mmol)、EDCI(80mg，0.42mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(75mg，0.30mmol)(按实施例5步骤(b)制备)，在室温下将反应物搅拌10小时。将反应物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水洗涤(2×10mL)，将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩。使残留物溶于EtOH(0.3mL)和6N HCl(0.3mL)中，加热至80℃1小时。浓缩反应物，将标题化合物经RP-HPLC(C18)纯化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脱12分钟，得到33mg(21％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.72(d，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，1H)，3.98(m，2H)，3.68(m，2H)，3.46(m，4H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)，3.00(s，3H)，1.98(m，4H)，1.76(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C21H29N7O2计算值412.2(M+H)，实测值412.2。
实施例41
1H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370300931
将1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺(14mg，0.020μmol)(按实施例39制备)、N-氯代琥珀酰亚胺(6.0mg，0.020μmol)、乙酸(25μL)和CH3CN(0.5mL)加入烧瓶内，在80℃下加热1小时。将反应物浓缩并经RP-HPLC(C18)纯化，用在0.1％TFA/H2O中的10-35％CH3CN洗脱12分钟，得到5mg(36％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.42(s，1H)，7.32(s，2H)，7.06(s，1H)，3.68(m，2H)，3.54.(m，2H)，3.38(m，2H)，3.12(m，2H)，3.02(s，3H)，2.92(m，4H)，1.92(m，4H)，1.70(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C20H27ClN6O计算值403.2(M+H)，实测值403.1。
实施例42
4-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
Figure A20058004370300932
于-78℃、氩气下，将三光气(3.8mg，0.013mmol)的0.5mL DCM溶液加入4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)(按实施例35制备，20.0mg，0.0323mmol)和无水K2CO3(22mg，0.16mmol)在0.50mL DMF中的混合物内。将混合物温热至0℃并搅拌3分钟，然后再冷却至-78℃。加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(14μL，0.13mmol)。将溶液温热至室温并在氩气下搅拌16小时。用30mL EtOAc处理后，将混合物用H2O(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，接着残留物用硅胶快速层析(0-10％MeOH/DCM)，得到7.5mg(46％)标题化合物，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ11.0(s，1H)，9.15(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝1.2Hz)，7.03(d，1H，J＝1.9Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，6.86(d，1H，J＝1.9Hz)，5.47(s，1H)，4.10(d，2H，J＝12.9Hz)，3.40(ddd，2H，J＝6.1，5.2，5.1Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.83(td，2H，J＝12.9，1.9Hz)，2.71(td，2H，J＝11.7，2.0Hz)，2.53-2.66(m，3H)，2.33(s，6H)，1.77-1.89(m，4H)，1.53-1.68(m，3H)，1.33-1.44(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱(ESI，m/z)：C28H39N7O2计算值506.3(M+H)，实测值506.2。
实施例43
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]酰胺
在室温下将0.3mL THF中的羰二咪唑(11mg，0.068mmol)加入4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)(按实施例35制备，20.0mg，0.0320mmol)和无水Na2CO3(6.8mg，0.065mmol)在0.30mL DMF中的混合物内。在室温下将混合物搅拌2小时。用20mL EtOAc处理后，将混合物用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(1-5％MeOH/DCM)，得到14mg(86％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ10.7(s，1H)，9.16(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.95(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.88(s，1H)，4.28(d，2H，J＝12.9Hz)，3.16(d，2H，J＝12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝11.6Hz)，2.71-2.84(m，3H)，1.99(d，2H，J＝12.1Hz)，1.87(d，2H，J＝12.1Hz)，1.71-1.83(m，2H)，1.65(s，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.34-1.48(m，2H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱(ESI，m/z)：C27H31N7O2计算值486.2(M+H)，实测值486.0。
实施例44
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A20058004370300951
在室温下将4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)(按实施例35制备，25.0mg，0.0400mmol)、烟酰氯(10.8mg，0.0600mmol)和无水Na2CO3(21.0mg，0.200mmol)在1mL DMF中的混合物搅拌2天。用30mL EtOAc处理后，将混合物用H2O(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(1-3％MeOH/DCM)，得到19.6mg(98％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ10.67(s，1H)，9.17(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.6Hz)，8.69(dd，1H，J＝4.5，1.6Hz)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(ddd，1H，J＝7.7，1.9，1.9Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.3，1.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.0，4.9Hz)，7.07(d，1H，J＝1.9Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.87(s，1H)，4.90(s，1H)，3.87(s，1H)，3.22(s，1H)，2.69-3.00(m，6H)，1.53-2.06(m，7H)，1.35-1.46(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱(ESI，m/z)：C29H32N6O2计算值497.3(M+H)，实测值497.2。
实施例45
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370300961
在室温下将4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)(按实施例35制备，20.0mg，0.0320mmol)在2mL 1∶1 1N NaOH/MeOH溶液中的混合物搅拌1小时。用20mL EtOAc处理后，将混合物用H2O洗涤(3×5mL)。用EtOAc(2×5mL)提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤(10mL)、干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到白色固体。将固体加入N，N二甲基甘氨酸(5.0mg，0.048mmol)、EDCI(9.2mg，0.048mmol)、HOBt(6.5mg，0.048mmol)和DIEA(16.7μL，0.096mmol)在0.80mL DCM中的混合物内。在室温下将所得混合物搅拌4小时。用30mL EtOAc处理后，将混合物用H2O(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(1-5％MeOH/DCM)，得到12mg(78％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ11.0(s，1H)，9.17(s，1H)，8.31(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝1.3Hz)，7.05(d，1H，J＝1.8Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(d，1H，J＝1.3Hz)，4.77(d，1H，J＝13.3Hz)，4.24(d，1H，J＝13.3Hz)，3.07-3.25(m，3H)，2.96(d，2H，J＝11.8Hz)，2.61-2.77(m，4H)，2.33(s，6H)，1.82-1.94(m，4H)，1.53-1.70(m，3H)，1.32-1.47(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱(ESI，m/z)：C27H36N6O2计算值477.3(M+H)，实测值477.2。
实施例46
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺
Figure A20058004370300971
在室温下将4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)(按实施例35制备，25mg，，0.040mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(9.8mg，0.042mmol)和Na2CO3(21mg，0.20mmol)在1mL DMF中的混合物搅拌8小时。用30mLEtOAc处理后，将混合物用H2O(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤和干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(40％EtOAc/己烷)，得到11mg(55％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ10.7(s，1H)，9.20(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.1，1.4Hz)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.87(dd，1H，J＝3.1，1.4Hz)，2.90-3.14(m，6H)，2.72(dd，2H，J＝11.5，11.5Hz)，2.41-2.52(m，3H)，1.74-1.90(m，6H)，1.60(br s，1H)，1.34-1.44(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.5Hz)。质谱(ESI，m/z)：C25H30F3N5O计算值474.2(M+H)，实测值474.1。
实施例47
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
a)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯
Figure A20058004370300982
在-78℃和氩气下将四氢-噻喃-4-酮(1.00g，8.61mmol)的10mlTHF溶液加入LDA(2.0M，4.52ml，9.04mmol)的20ml THF溶液内。将混合物温热至室温并搅拌0.5小时，然后再冷却至-78℃。加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(sulfonimide)(3.42g，9.47mmol)的10mL THF溶液。将所得混合物温热至室温并在氩气下搅拌0.5小时。用200mlEtOAc处理后，将混合物用H2O(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤和干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(己烷-3％EtOAc/己烷)，得到810mg(38％)标题化合物，为无色油状物：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.86(dd，2H，J＝5.7，5.7Hz)，2.58-2.64(m，2H)。质谱(ESI，m/z)：C6H7F3O3S2计算值249.0(M+H)，实测值249.3。
b)1-[5-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶
Figure A20058004370300983
将2.0M Na2CO3水溶液(80μL，0.16mmol)加入1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按实施例33步骤(b)制备，60mg，0.18mmol)、三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯(按以上步骤制备，54mg，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)和LiCl(15mg，0.36mmol)在1mL 1，4-二氧六环中的混合物内。在80℃下将所得混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。用50mL EtOAc处理后，将混合物用H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(1％EtOAc/己烷)，得到56mg(97％)标题化合物，为棕色油状物：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.77(d，1H，J＝8.6Hz)，7.01(d，1H，J＝1.8Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，6.24(m，1H)，3.34-3.37(m，2H)，3.26(d，2H，J＝12.4Hz)，2.89(t，2H，J＝5.7Hz)，2.82(td，2H，J＝12.0，1.6Hz)，2.64-2.69(m，2H)，1.70(dd，2H，J＝12.4，2.1Hz)，1.52(m，1H)，1.36-1.47(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.2Hz)。质谱(ESI，m/z)：C17H22N2O2S计算值319.1(M+H)，实测值319.1。
c)1-[5-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-硝基-奈苯]-4-甲基-哌啶
Figure A20058004370300991
在-78℃和氩气下，将3-氯代过氧苯甲酸(77mg，0.35mmol，77％)在2mL DCM中的混合物缓慢加入1-[5-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按以上步骤制备，50mg，0.16mmol)的2mLDCM溶液内。在-78℃下将混合物搅拌0.5小时，然后温热至室温。用2mL的10％Na2SO3溶液处理后，将混合物剧烈搅拌5分钟。用30mL EtOAc和10mL H2O处理混合物。分离水层，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和H2O(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残留物接着用硅胶快速层析(0-2％EtOAc/DCM)，得到35mg(64％)标题化合物，为黄色油状物：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.77(d，1H，J＝8.6.Hz)，7.00(d，1H，J＝1.9Hz)，6.88(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，5.93(m，1H)，3.83(br s，2H)，3.24-3.30(m，4H)，3.11-3.17(m，2H)，2.83(ddd，2H，J＝12.0，12.0，2.3Hz)，1.72(dd，2H，J＝12.6，2.3Hz)，1.53(m，1H)，1.35-1.47(m，2H)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz)。质谱(ESI，m/z)：C17H22N2O4S计算值351.1(M+H)，实测值351.0。
d)4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺
Figure A20058004370301001
在室温和氢气(气囊压力)下，将1-[5-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-硝基-苯基]-4-甲基-哌啶(按以上步骤制备，65mg，0.19mmol)和10％Pd/C(40mg)在3mL MeOH中的混合物搅拌1小时。用硅藻土过滤除去Pd催化剂，将滤液浓缩得到白色固体。该化合物用硅胶快速层析(5％EtOAc/DCM)，得到42mg(70％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ6.82(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.68(d，1H，J＝8.2Hz)，3.91(s，2H)，3.05-3.16(m，6H)，2.67(dddd，2H，J＝12.0，12.0，3.2，3.2Hz)，2.57(dd，2H，J＝11.6，11.6Hz)，2.36(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.51(m，1H)，1.24-1.40(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz)。质谱(ESI，m/z)：C17H26N2O2S计算值323.2(M+H)，实测值323.2。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301011
将DIEA(17μL，0.10mmol)加入4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺(按以上步骤制备，16mg，0.050mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾(按实施例3步骤(d)制备，17mg，0.055mmol)和PyBroP(35mg，0.075mmol)在1mL DCM中的混合物内。在室温和氩气下将所得混合物搅拌20小时。用30mL EtOAc处理后，将混合物用H2O(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，接着残留物用硅胶快速层析(1-2％EtOAc/DCM)，得到19mg(68％)标题化合物，为无色油状物：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ10.4(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(s，1H)，7.02(d，1H，J＝1.9Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，5.97(s，2H)，3.67(app t，2H，J＝8.3Hz)，3.15(m，4H)，2.99(d，2H，J＝12.0Hz)，2.67-2.80(m，3H)，2.40(m，2H)，2.22(m，2H)，1.79(m，2H)，1.52-1.67(m，3H)，1.08(d，3H，J＝5.9Hz)，0.98(app t，2H，J＝8.3Hz)，0.001(s，9H)。质谱(ESI，m/z)：C28H41N5O4SSi计算值572.3(M+H)，实测值572.0。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301012
在室温下将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺(按以上步骤制备，19.0mg，0.0330mmol)的1mL 2∶1TFA/DCM溶液搅拌4小时。减压除去溶剂，接着残留物用硅胶快速层析(10-20％EtOAc/DCM)，得到13.2mg(90％)标题化合物，为白色固体：1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ12.00(s，1H)，10.29(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.76(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.06(d，1H，J＝1.7Hz)，3.14-3.22(m，4H)，3.01(d，2H，J＝12.0Hz)，2.68-2.83(m，3H)，2.38-2.53(m，2H)，2.23(d，2H，J＝14.5Hz)，1.50-1.85(m，5H)，1.09(d，3H，J＝5.8Hz)。质谱(ESI，m/z)：C22H27N5O3S计算值442.2(M+H)，实测值442.2。
以下化合物根据标明的实施例制备：
实施              结构                  质谱计算   质谱实测    分子式    方法
例                                        值        值
                                        [M+H]+    [M+H]+
48        
Figure A20058004370301021
      479.3    479.2    C26H34N6O3    42
       4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰
       基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-
       基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羟
       基-乙基)-酰胺
49         
Figure A20058004370301022
     505.3    505.2    C26H36N6O3    42
       4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-
       (4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-
       (吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯
       基}-酰胺
50             507.3    507.1    C28H38N6O3    42
       4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰
       基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-
       基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二
       甲氨基-乙基酯
51      
Figure A20058004370301032
       4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-
       [1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌
       啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-
       基)-苯基]-酰胺
52      
Figure A20058004370301033
       4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-
       (1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-
       4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-
       苯基]-酰胺
实施例53
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301034
向二氯甲烷(20mL)中的62mg(0.44mmol)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按实施例2制备)内加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(107mg，0.560mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(65mg，0.48mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯胺(按实施例5步骤(b)制备，100mg，0.370mmol)，在室温下将混合物搅拌24小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷提取(2×20mL)。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空除去溶剂。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到63mg(44％)标题化合物，为黄褐色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.09(br s，1H)，9.11(s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(d，1H，J＝I.3Hz)，6.88(d，1H，J＝1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.9，2.6)，3.21(m，4H)，2.84(m，4H)，2.62(m，4H)，2.38(s，3H)，1.78(m，5H)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H29N6O计算值393.2(M+H)；实测值393.2。
实施例54
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-（4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301041
按照实施例53的方法，使用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按实施例2制备，56mg，0.22mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯胺(按实施例13步骤(a)制备，61mg，0.21mmol)。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到47mg(55％)标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(br s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.9)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.79(d，1H，J＝2.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.7Hz)，3.20(m，4H)，3.00-2.97(m，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.59(m，4H)，2.37(s，3H)，1.85-1.82(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.07(d，3H，J＝6.2Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C23H31N6O计算值407.3(M+H)；实测值407.2。
实施例55
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301051
a)6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4， 5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
Figure A20058004370301052
将2，6-二氯代-3-硝基吡啶(1.00g，5.00mmol)、无水乙醇(25mL)和4-甲基哌啶(0.65mL，5.5mmol)装入烧瓶内，在室温下搅拌15小时。真空除去溶剂，所得残留物用硅胶制备TLC纯化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱，得到577mg(45％)标题化合物，为黄色玻璃状物。LC-MS(ESI，m/z)：C11H15ClN3O2计算值256.1/258.1(M+H)；实测值256.1/258.1。
b)4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
Figure A20058004370301053
将6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(210mg，0.820mmol)(按以上步骤制备)和1-甲基哌嗪(182μL，1.65mmol)装入烧瓶内，在145℃下将混合物搅拌3小时。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到202mg(77％)标题化合物，为黄色玻璃状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，3.82(m，2H)，3.70(m，4H)，2.98(m，2H)，2.48(m，2H)，2.34(s，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.35(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C16H26N5O2计算值320.2(M+H)；实测值320.1。
c)4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基胺
Figure A20058004370301061
将4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(101mg，0.320mmol)、甲醇(10mL)、氯化铵(171mg，3.20mmol)和铁粉(88mg，1.6mmol)装入烧瓶内并回流10小时。在回流操作期间2.5小时和6小时后加入附加量氯化铵(171mg，3.20mmol)和铁粉(88mg，1.6mmol)。将冷却的混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷提取(4×20mL)，将有机层经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到80mg(87％)标题化合物，为绿色玻璃状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.89(d，1H，J＝8.3)，6.21(d，1H，J＝8.3Hz)，3.45-3.36(m，8H)，2.71(m，2H)，2.54(m，4H)，2.34(s，3H)，1.74-1.71(m，2H)，1.52(m，1H)，1.31(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C16H28N5计算值290.2(M+H)；实测值290.2。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
标题化合物根据实施例4步骤(c)的方法，用2-氰基-5-呋喃羧酸(按实施例1制备)和4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基胺(按以上步骤制备)制备。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到标题混合物，50％为黄色玻璃状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.76(br s，1H)，8.410(d，1H，J＝8.8Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝3.7Hz)，6.37(d，1H，J＝8.8Hz)，3.53(m，4H)，3.21-3.18(m，2H)，2.85(m，2H)，2.52(m，4H)，2.34(s，3H)，1.82-1.79(m，2H)，1.57(m，1H)，1.47-1.37(m，2H)1.05(d，3H，J＝6.5Hz)。NOE 1H-NMR实验证实正确的区域化学分配(assignment)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H29N6O2计算值409.2(M+H)；实测值409.2。
实施例56
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370301071
a)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羧基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20058004370301072
根据实施例53的方法，用4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸(按实施例2制备)和4-[4-氨基-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(按实施例15步骤(c)制备)制备。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到标题混合物(47％)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.13(br s，1H)，9.05(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.9)，7.48(dd，1H，J＝3.0，1.3Hz)，6.88(s，1H)，6.84(d，1H，J＝2.6Hz)，6.76(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz)，3.62(m，4H)，3.13(m，4H)，3.01-2.98(m，2H)，2.73(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)，1.51(s，9H)，1.50-1.37(m，2H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C27H37N6O3计算值493.3(M+H)；实测值493.1。
b)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)
向在二氯甲烷(2mL)中的4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(80mg，0.16mmol，按以上步骤制备)内加入TFA(2mL)和水(50μL)，在室温下将混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到92mg(92％)标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.67(br s，1H)，9.04(s，1H)，8.72(br s，2H)，7.78(d，1H，J＝1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(s，1H)，6.76(d，1H，J＝2.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，3.46-3.17(m，8H)，3.00-2.97(m，2H)，2.62(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.47(m，1H)，1.35(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H29N6O计算值393.2(M+H)；实测值393.1。
实施例57
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺
向二氯甲烷(5mL)中的4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐(按实施例56步骤(b)制备)(30mg，0.048mmol)内加入乙酸酐(7.0μL，0.072mmol)和DIEA(31μL，0.18mmol)，在室温下将混合物搅拌5小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中，用二氯甲烷(5mL)提取，将有机层干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到4.9mg(23％)标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.57(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝3.1，1.3Hz)，6.851(s，1H)，6.81(d，1H，J＝3.5Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，3.79(m，2H)，3.64(m，2H)，3.17-2.96(m，4H)，2.74(m，2H)，2.70(m，2H)，2.15(s，3H)，1.87-1.84(m，2H)，1.58(in，1H)，1.44-1.34(m，2H)，1.08(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C24H31N6O2计算值435.2(M+H)；实测值435.1。
实施例58
4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301091
将4-氰基-吡咯-2-羧酸(按实施例2制备，200mg，1.43mmol)、二氯甲烷(30ml)、DMF(150μL)和草酰氯(275μL，1.60mmol)装入烧瓶内，在室温下将混合物搅拌20分钟。然后加入甲苯(10mL)，真空除去溶剂。向所得酰基氯中，加入二氯甲烷(30mL)、DIEA(750μL，4.30mmol)和4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基胺(按实施例55步骤(c)制备，385mg，1.33mmol)，在室温下将混合物搅拌4天。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷(2×25mL)提取，真空除去溶剂。所得残留物用硅胶制备TLC纯化，在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，然后经矾土制备TLC再纯化，用二氯甲烷-乙腈-甲醇(7∶2.5∶0.5)洗脱，得到38mg(7％)标题化合物，为绿色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.32(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(s，1H)，6.87(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.8Hz)，3.54(m，4H)，3.18-3.15(m，2H)，2.84(m，2H)，2.56(m，4H)，2.38(s，3H)，1.82-1.79(m，2H)，1.56(m，1H)，1.40-1.33(m，2H)1.06(d，3H，J＝6.5Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H30N7O计算值408.2(M+H)；实测值408.2。
实施例59
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370301101
a)2-氯代-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶
Figure A20058004370301102
在-40℃下将4-；甲基哌啶(118μL，1.00mmol)滴加入2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(194mg，1.00mmol)的THF溶液(10mL)内。在-40℃下将所得混合物搅拌3小时，真空除去溶剂。所得黄色残留物用硅胶层析(5-20％EtOAc：己烷)，得到标题化合物(103mg，40％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.69(s，1H)，4.24(br m，2H)，3.10(m，2H，J＝12.9，2.7Hz)，1.82-1.71(m，3H)，1.36-1.25(m，2H)，1.01(d，3H，J＝4.8Hz)。
b)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)5-硝基-嘧啶
Figure A20058004370301103
将1-甲基哌嗪(110μL，1.00mmol)加入2-氯代-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶(按以上步骤制备)(257mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)内。在80℃下将所得混合物加热48小时。让反应混合物冷却至室温，分配在水/EtOAc之间。将EtOAc层分离、干燥(Na2SO4)和真空浓缩。所得残留物用硅胶(0-10％MeOH：EtOAc)纯化，得到标题化合物(192mg，63％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.76(s，1H)，3.90(br m，6H)，2.96(m，2H)，2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，1.82-1.6(m，3H)，1.2-1.3(m，2H)，1.02(d，3H，J＝6.5Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]酰胺三氟乙酸盐
根据实施例55步骤(c)的方法，将2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-甲基-哌啶-1-基)-5-硝基-嘧啶(按以上步骤制备)(320mg，1.00mmol)转化为对应的胺，在0℃下与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸得到)在DMF(2mL)中偶合。产物用C-18反相柱层析(用20-80％CH3CN/1％TFA:H2O洗脱)离析，得到标题化合物(28mg，6％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz：δ9.79(s，1H)，8.05(s，1H)，7.31(d，1H，J＝3.7Hz)，7.18(d，1H，J＝3.7Hz)，6.08(br m，3H)，4.61(m，3H)，3.69(br m，3H)，)，3.07(m，3H)，2.92(s，3H)，1.92-1.80(m，3H)，1.15-1.3(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H27N7O2计算值410.2(M+H)，实测值410.2。
实施例60
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-2′-基]-酰胺
a)3，5-二氯代-2-硝基吡啶
Figure A20058004370301122
使2-氨基-3，5-二氯代吡啶(193mg，1.00mmol)溶于浓H2SO4(5mL)中，分批加入K2S2O8(1.3g，5.0mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，倾至碎冰上，用饱和NaHCO3水溶液中和。将产物用CH2Cl2提取(3×20mL)、干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题混合物(123mg，63.7％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.40(d，1H，J＝2.1Hz)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)。
b)5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶
Figure A20058004370301123
在50℃下将3，5-二氯代-2-硝基吡啶(193mg，1.00mmol)、4-甲基哌啶(118μL，1.00mmol)和K2CO3(138mg，1.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热3小时。真空除去甲苯，所得残留物用硅胶(2％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(153mg，60％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.95(s，1H，J＝2.5Hz)，7.58(s，1H，J＝2.5Hz)，3.30(m，2H)，2.95(m，2H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.0(d，3H，J＝6.3Hz)。
c)4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶
Figure A20058004370301131
将1-甲基哌嗪(110μL，1.00mmol)加入5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(按以上步骤制备)(255mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)内。在125℃下将所得混合物加热过夜。让反应混合物冷却至室温并分配在水与EtOAc之间。将EtOAc层分离、干燥(Na2SO4)和真空浓缩。所得残留物用硅胶(10-50％EtOAc：己烷)纯化，得到标题化合物(204mg，64％)。1H-NMR(CDCIs；400MHz)：δ7.67(d，1H，J＝2.52Hz)，6.69(d，1H，J＝2.52Hz)，3.39(m，4H)，3.29(m，2H)，2.75(m，2H)，2.56(m，4H)，2.35(s，3H)，1.71(m，2H)，1.6-1.5(m，3H)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz)。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-2′-基]-酰胺
Figure A20058004370301132
根据实施例55步骤(c)的方法，将4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(按以上步骤制备)(319mg，1.00mmol)转化为对应的胺，在0℃下与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在DMF(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题化合物(16mg，4％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.35(br s，1H)，7.95(br s，1H)，7.33(d，1H，J＝3.5Hz)，7.22(d，1H，J＝3.5Hz)，7.06(br s，1H)，3.21(m，4H)，3.06(m，2H)，2.71(m，2H)，2.58(m，4H)，2.37(s，3H)，1.84(m，2H)，1.7-1.5(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H28N6O2计算值409.2(M+H)，实测值409.2。
实施例61
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-2′-基]-酰胺
Figure A20058004370301141
a)6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
Figure A20058004370301142
在50℃下将2，6-二溴代-3-硝基吡啶(Duffy，J.，等，J.Org.Chem.56，(9)，3006，(1991))(282mg，1.00mmol)、4-甲基哌啶(118μL，1,00mmol)和K2CO3(138mg，1.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合物加热3小时。真空除去甲苯，所得残留物用硅胶(2％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(197mg，66％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.32(d，1H J＝8.2Hz)，7.94(d，1H J＝8.2Hz)，3.82(m，2H)，3.04(m，2H)，1.85(m，3H)，1.3(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.4Hz)。
b)4-甲基-1-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮
Figure A20058004370301143
在氩气下向6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(按以上步骤制备)(300mg，1.00mmol)的甲苯溶液(5mL)中加入3-氧代-哌嗪-1-羧酸苄基酯(351mg，1.50mmol)、K3PO4(424mg，2.00mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)，然后加入N，N′-二甲基乙二胺(20μL，0.18mmol)。将所得混合物回流加热过夜。让反应混合物冷却至室温，用硅藻土薄垫过滤。真空浓缩滤液，所得残留物用硅胶层析(20％EtOAc：己烷)纯化，得到4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸苄基酯(258mg，57％)。使该化合物(453mg，1.00mmol)溶于30％HBr/HOAc(1mL)中。在室温下将所得混合物搅拌过夜，滴加Et2O(20mL)。将所得混合物再搅拌1小时，将沉淀的氢溴酸盐经吸滤收集，用Et2O洗涤(3×20mL)，真空干燥1小时，直接用于下一步。
将以上氢溴酸盐(48mg，0.10mmol)加入37％HCHO水溶液(约0.05mL，0.05mmol)中，然后加入NaBH(OAc)3(106mg，0.050mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，用CH2Cl2(3×10mL)提取产物。将CH2Cl2层合并、干燥(Na2SO4)和真空浓缩。所得残留物用硅胶(10-50％EtOAc：己烷)纯化，得到标题混合物(27mg，81％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.21(d，1H，J＝8.9Hz)，7.58(d，1H，J＝8.9Hz)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.3 1(s，2H)，2.96(m，2H)，2.72(m，2H)，2.39(s，3H)，1.9-1.65(m，3H)，1.25(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.42Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301151
根据实施例55步骤(c)的方法，将4-甲基-1-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮(按以上步骤制备)(99mg，0.29mmol)转化为对应的胺，在0℃下与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用68.5mg，0.500mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题混合物(53mg，43％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.98(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)；3.99(m，2H)，3.28(s，2H)，3.16(m，2H)，2.87-2.77(m，4H)，2.38(s，3H)，1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H26N6O3计算值423.2(M+H)，实测值423.1。
实施例62
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301161
a)4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure A20058004370301162
在氩气下将KOtBu(1.54g，13.7mmol)加入3-氧代-哌嗪-1-羧酸苄基酯(2.00g，8.54mmol)的DMF溶液(30mL)内。在室温下将所得溶液搅拌15分钟并冷却至0℃。然后滴加MeI(0.85mL，14mmol)。让反应混合物温热至室温并搅拌3小时。真空除去DMF，残留物用硅胶层析(5-50％EtOAc：己烷)，得到标题化合物(1.40g，66％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.32(m，5H)，5.13(s，2H)，4.13(s，2H)，3.70(m，2H)，3.34(m，2H)，2.97(s，3H)。
b)1-甲基-4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮
使4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-羧酸苄基酯(按以上步骤制备)(124mg，0.50mmol)溶于30％HBr/HOAc(0.5mL)中。在室温下将所得混合物搅拌过夜，滴加Et2O(20mL)。将所得混合物再搅拌1小时，将形成的沉淀物经吸滤收集，用Et2O洗涤(3×20mL)，真空干燥1小时，直接用于下一步。
向6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(按实施例55步骤(a)制备)(510mg，2.00mmol)的DMF溶液(10mL)内加入1-甲基哌嗪酮氢溴酸盐(390mg，2.00mmol)和K2CO3(691mg，5.00mmol)。在100℃下将所得混合物加热过夜。真空除去DMF，所得残留物用硅胶(20-100％EtOAc：己烷)纯化，得到标题化合物(540mg，81％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.15(d，1H，J＝9.1Hz)，5.94(d，1H，J＝9.1Hz)，4.22(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(m，2H)，3.46(m，2H)，3.01-2.92(m，5H)，1.68(m，3H)，1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.3Hz)。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301181
根据实施例55步骤(c)的方法，将1-甲基-4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-2-酮(按前一步制备)(166mg，0.50mmol)转化为对应的胺，在0℃下与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题化合物(108mg，51％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.73(br s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.32(d，1H，J＝8.7Hz)，4.16(m，2H)，3.84(m，2H)，3.46(m，2H)，3.20(m，2H)，3.04(s，3H)，2.84(m，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，1H)，1.32(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H26N6O3计算值423.2(M+H)，实测值423.1。
实施例63
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-{1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基)-酰胺
Figure A20058004370301182
a)4，1″-二甲基-3′-硝基-3，4， 5， 6，1″，2″，3″，6″-八氢-2H-[1，2′，6′，4″]三联吡啶
Figure A20058004370301191
在80℃和氩气下，将5′-氯代-4-甲基-2′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(按实施例55步骤(a)所述制备)(159mg，0.790mmol)、K2CO3(310mg，2.25mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(Eastwood，P.R.，Tetraheadron Letters，41，(19)，(2000))(231mg，0.750mmol)在二氧六环(5mL)中加热过夜。让反应混合物冷却至室温并浓缩，所得残留物用硅胶(10％EtOAc/己烷)层析，得到偶合的化合物(139mg，44％)。使该化合物溶于(139mg，0.340mmol)TFA/CH2Cl2的1∶1混合物(5mL)中，在室温下将所得混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，将所得残留物真空干燥2小时，再使之溶于37％HCHO水溶液(1mL)中。然后加入Na(OAc)3BH(464mg，2.10mmol)，将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，产物用CH2Cl2提取(3×10mL)。将有机层合并、干燥(Na2SO4)和浓缩。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷)离析，得到标题化合物(66mg，60％)。LC-MS(ESI，m/z)：C17H24N4O2计算值317.2(M+H)，实测值317.0。
b)4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-[1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基胺
Figure A20058004370301192
使4，1″-二甲基-3′-硝基-3，4，5，6，1″，2″，3″，6″-八氢-2H-[1，2′，6′，4″]三联吡啶(按以上步骤制备)(60mg，0.20mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氢气气囊压力下用10％Pd/C(30mg)氢化2小时。将反应混合物用硅藻土薄垫过滤。浓缩滤液，所得残留物用5％NH3/MeOH硅胶纯化，得到标题化合物(41mg，75％)。LC-MS(ESI，m/z)：C17H28N4计算值289.23(M+H)，实测值289.3。
c)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4， 5， 6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-{1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基)-酰胺
Figure A20058004370301201
在0℃下使前一步制备的4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-[1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基胺(41mg，0.12mmol)与按照实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用69mg，0.50mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题化合物(20mg，35％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.12(brs，1H)，8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝3.7Hz)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，3.20(m，2H)，2.9(m，4H)，2.6(m，1H)，2.34(s，3H)，2.05(m，2H)，1.86(m，6H)，1.7(m，1H)，1.5(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C23H29N5O2计算值408.2(M+H)，实测值408.2。
实施例64
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301211
a)4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基)-吗啉
Figure A20058004370301212
在0℃下将吗啉(87μL，1.0mmol)加入4-氯代-2-氟代硝基苯(175mg，1.00mmol)和K2CO3(139mg，1.00mmol)在甲苯(2mL)中的混合物内。让所得混合物温热至室温并搅拌过夜。让所得混合物温热至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物，产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷)离析，得到4-(5-氯代-2-硝基-苯基)-吗啉(205mg，67％)。使该化合物(243mg，1.00mmol)溶于1-甲基哌嗪(1mL)中，在130℃下将所得混合物加热过夜。将反应混合物用水稀释，产物用DCM提取(3×10mL)。将DCM层合并、干燥(Na2SO4)和浓缩，得到标题化合物(177mg，58％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9.4Hz)，6.46(dd，1H，J＝9.4，2.6Hz)，6.31(d，1H，＝2.6Hz)，3.89(m，4H)，3.40(m，4H)，3.07(m，4H)，2.50(m，4H)，2.36(s，3H)。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301213
根据实施例55步骤(c)的方法，将4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基)-吗啉(按以上步骤制备)(138mg，0.480mmol)转化为对应的胺，在0℃下与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(25％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题化合物(87mg，49％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.40(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，＝2.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.7Hz)，3.93(m，4H)，3.20(m，4H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)，2.36(s，3H)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H25N5O3计算值396.2(M+H)，实测值396.2。
实施例65
5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4， 5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301221
a)6′-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
Figure A20058004370301222
在80℃和氩气下，将6′-溴代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(如实施例61步骤(a)制备)(237mg，0.79mmol)、无水K2CO3(311mg，2.25mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(Murata，M.，Synthesis，778，(2000))(157mg，0.750mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物加热过夜。让反应混合物冷却至室温并浓缩，所得残留物用硅胶(10％EtOAc/己烷)纯化，得到预期的偶合化合物(71mg，30％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，2H)，4.39(m，2H)，3.92(t，2H，J＝5.4Hz)，3.76(m，2H)，3.04(m，2H)，2.62(m，2H)，1.67(m，3H)，1.33(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz)。
b)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301231
使6′-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(按以上步骤制备)(70mg，0.23mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氢气气囊压力下用10％Pd/C(30mg)氢化2小时。用硅藻土薄垫过滤反应混合物。将滤液浓缩，所得残留物用硅胶5％NH3/MeOH纯化，得到对应的苯胺化合物(46mg，72％)。
在0℃下使以上苯胺(138mg，0.500mmol)与按实施例4步骤(c)制备的5-氰基-呋喃-2-羰酰氯(用137mg，1.00mmol按实施例1制备的5-氰基-呋喃-2-羧酸获得)在CH2Cl2(2mL)中偶合。产物用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析，得到标题化合物(69mg，35％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.10(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.2Hz)，7.28(d，1H，J＝4.4Hz)，7.24(d，1H，J＝4.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，4.07(m，2H)，3.53(m，2H)，3.15(m，2H)，2.80(m，3H)，1.85(m，6H)，1.65(m，1H)，1.45(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H26N4O3计算值395.2(M+H)，实测值395.2。
实施例66
5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺
Figure A20058004370301241
使6′-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H[1，2′]联吡啶(按实施例65步骤(a)制备)(70mg，0.23mmol)溶于MeOH(10mL)中，在氢气气囊压力下用10％Pd/C(30mg)氢化2小时。用硅藻土薄垫过滤反应混合物。将滤液浓缩，所得残留物用硅胶5％NH3/MeOH纯化，得到对应的苯胺化合物(46mg，72％)。
按照实施例47步骤(e)所述使以上苯胺(112mg，0.400mmol)与5-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3制备)偶合。将产物(97mg，45％)用硅胶快速层析(20％EtOAc/己烷-10％MeOH/EtOAc)离析。使该化合物(84mg，0.15mmol)溶于2∶1TFA/DCM(5mL)中，在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，使产物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。将DCM层分离，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到标题化合物(55mg，88％)。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ12.63(br s，1H)，9.84(br s，1H)，8.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.82(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，4.10(m，2H)，3.61(m，2H)，3.23(m，2H)，2.92(m，3H)，1.98(m，7H)，1.35(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.3Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H26N6O2计算值395.2(M+H)，实测值395.4。
实施例67
5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺
Figure A20058004370301251
a)6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶
Figure A20058004370301252
用固体K2CO3(1.26g，9.13mmol)和4-甲基-哌啶(0.90mL，7.6mmol)处理2，6-二氯代-3-硝基-吡啶(1.47g，7.61mmol)的甲苯溶液(40mL)。在室温下将反应物搅拌1.5小时，加入另外的甲苯(10mL)，将反应物再搅拌5小时。将反应物用EtOAc稀释和用水洗涤。再用EtOAc提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(2.00g，100％)，为蜡状、亮黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.06(d，1H，J＝4.0Hz)，7.61(d，1H，J＝4.0Hz)，3.83-3.75(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.57(br s，1H)，1.37-1.23(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C11H14ClN3O2计算值256.1(M+H)，实测值256.1。
b)4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure A20058004370301261
将6′-氯代-4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶(按以上步骤制备，2.0g，7.8mmol)的DMF溶液(40mL)用固体Na2CO3(0.99g，9.4mmol)和哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.5mL，7.8mmol)处理，然后加热至90℃1小时和加热至40℃15小时。将反应物浓缩至20mL体积，用EtOAc稀释，用水彻底洗涤。将合并的水层再用EtOAc提取。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩。硅胶层析(25％EtOAc/己烷)得到标题化合物(3.2g，94％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，7.39-7.31(m，5H)，6.01(d，1H，J＝9.2Hz)，5.16(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.71-3.65(m，4H)，3.64-3.58(m，4H)，3.02-2.93(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，.1.66-1.60(m，1H)，1.38-1.26(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C23H29N5O4计算值440.2(M+H)，实测值439.9。
c)4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶二氢溴酸盐
Figure A20058004370301262
将4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(按以上步骤制备，3.2g，7.3mmol)的HOAc溶液(50mL)用30％HBr/HOAc(7.3mL，1mL/1mmol苄基酯)处理，加热至60℃1小时。将反应物冷却至室温并搅拌5小时，其后边搅拌边将Et2O加入反应物中。将亮黄色沉淀物过滤，用Et2O洗涤，得到标题化合物(2.6g，77％)。1H-NMR(CD3OD；400MHz)：δ8.44(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95(d，1H，J＝9.6Hz)，4.13(app t，4H，J＝5.2Hz)，3.87-3.79(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.42(app t，4H，J＝5.2Hz)，2.09-2.00(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.09(d，3H，J＝6.8Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C15H23N5O2计算值306.2(M+H)，实测值306.1。
d)2-氯代-1-吗啉-4-基-乙酮
将吗啉(0.50g，5.7mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)用Et3N处理并冷却至0℃。用氯乙酰氯(0.50mL，6.3mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)处理该混合物。在0℃将反应物搅拌15分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.72g，76％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ4.06(s，2H)，3.73-7.67(m，4H)，3.62(app t，2H，J＝4.0Hz)，3.52(app t，2H，J＝4.0Hz)。
e)2-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20058004370301272
用Et3N(0.10mL，0.75mmol)和2-氯代-1-吗啉-4-基-乙酮(按以上步骤制备，39mg，0.24mmol)处理4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶二氢溴酸盐(如实施例67步骤(c)制备，0.10g，0.21mmol)的CH2Cl2溶液(5mL)。在室温下将反应物搅拌18.5小时。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。用CH2Cl2再提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.11g，117％，保留一些盐)，为黄色固体，不需进一步纯化而直接用于下一步。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.19(d，1H，J＝9.2Hz)，6.02(d，1H，J＝9.2Hz)，3.76-3.67(m，8H)，3.26(br s，2H)，3.14-3.07(m，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.63(br s，4H)，1.74-1.65(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.45-1.39(m，3H)，1.37-1.24(m，3H)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H32N6O4计算值433.2(M+H)，实测值433.1。
f)2-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20058004370301281
将2-[4-(4-2-乙基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮(按以上步骤制备，0.11g，0.25mmol)的2∶1EtOH∶水溶液(15mL)用NH4Cl(0.14g，2.5mmol)处理并加热至100℃。加入铁粉(70.4mg，1.26mmol)，在100℃下将反应物搅拌2小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2提取。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.10g，98％)，将其立即用于下一反应。
g)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺
Figure A20058004370301291
将5-氰基-呋喃-2-羧酸(按实施例1制备，70mg，0.51mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMF(30μL)中的溶液用草酰氯(49μL，0.56mmol)处理，在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将残留物吸收在CH2Cl2(5mL)中。将2-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-吗啉-4-基-乙酮溶液(按以上步骤制备，0.10g，0.25mmol)用DIEA(66μL，0.38mmol)处理并冷却至0℃。滴加以上制备的酰基氯溶液，在室温下将反应物搅拌19小时。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。将合并的水层用CH2Cl2提取。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩。硅胶层析(25-100％EtOAc/己烷，然后1-10％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(14mg，11％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.76(br s，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.24(d，1H，J＝3.6Hz)，7.21(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.8Hz)，3.71-3.61(m，8H)，3.55-3.48(m，4H)，3.24(s，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.66-2.60(m，4H)，1.84-1.76(m，2H)，1.64-1.52(m，1H)，1.4-1.36(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C27H35N7O4计算值522.3(M+H)，实测值522.2。
实施例68
5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370301301
a)2-氯代-1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪1-基]-乙酮
Figure A20058004370301302
将4-甲基-3′-硝基-6′-哌嗪-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶二氢溴酸盐(如实施例67步骤(c)制备，0.28g，0.60mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液用Et3N(0.27mL，1.9mmol)处理并冷却至0℃。将混合物用氯乙酰氯(53μL，0.66mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液处理并在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.18g，80％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.21(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，4.11(s，2H)，3.84-3.76(m，4H)，3.76-3.61(m，4H)，3.13-3.05(m，1H)，3.04-2.92(m，2H)，1.7-1.66(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.38-1.25(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C17H24ClN5O3计算值382.1(M+H)，实测值382.1。
b)1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20058004370301311
将2-氯代-1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-乙酮(按以上步骤制备，0.18g，0.48mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)用Et3N(0.10mL，0.72mmol)和吗啉(46μL，0.53mmol)处理。在室温下将反应物搅拌18.5小时。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。用CH2Cl2进一步提取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.16g，76％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.21(d，1H，J＝9.2Hz)，6.03(d，1H，J＝9.2Hz)，3.85-3.63(m，12H)，3.32-3.22(m，2H)，3.05-2.93(m，2H)，2.66-2.50(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.66-1.60(m，2H，部分被水峰隐藏)，1.44-1.38(m，1H)，1.37-1.16(m，4H)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H32N6O4计算值433.2(M+H)，实测值432.9。
c)1-[4-(3′氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮
Figure A20058004370301312
将1-[4-(4-甲基-3′-硝基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮(按以上步骤制备，0.16g，0.37mmol)在2∶1EtOH∶水(3mL)中的溶液用NH4Cl(0.20g，3.7mmol)和铁粉(0.10g，1.8mmol)处理。将反应物加热至100℃50分钟，然后冷却至室温。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2提取。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.14g，100％)，立即用于下一反应。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370301321
将5-氰基-呋喃-2-羧酸(如实施例1制备，0.10g，0.79mmol)在CH2Cl2(5mL)和DMF(30μL)中的溶液用草酰氯(70μL，0.81mmol)处理并在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残留物吸收至CH2Cl2(5mL)中。将1-[4-(3′-氨基-4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-6′-基)-哌嗪-1-基]-2-吗啉-4-基-乙酮(按以上步骤制备，0.14g，0.37mmol)溶液用DIEA(0.13mL，0.74mmol)处理并冷却至0℃。滴加以上制备的酰基氯溶液，在室温下将反应物搅拌21小时。将反应物用CH2Cl2稀释和用水洗涤。将合并的水层用CH2Cl2提取。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩。反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈的在带有0.1％TFA的水溶液中30分钟)得到标题化合物(22mg，11％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.75(br s，1H)，8.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(d，1H，J＝4.0Hz)，7.22(d，1H，J＝4.0Hz)，6.38(d，1H，J＝8.8Hz)，3.78-3.70(m，8H)，3.55(app t，2H，J＝6.0Hz)，3.47(app t，2H，J＝6.0Hz)，3.23(s，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.57-2.50(m，4H)，1.86-1.78(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.49-1.36(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.4Hz)。LC-MS(ESI，m/z)：C27H35N7O4计算值522.3(M+H)，实测值522.2。
实施例69
5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370301331
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-氟代-哌啶
Figure A20058004370301332
将4-氯代-2-氟代-1-硝基苯(0.30g，1.7mmol)的甲苯溶液(5mL)用固体Na2CO3(0.40g，3.7mmol)和4-氟代哌啶盐酸盐(0.25g，1.8mmol)处理。将反应物加热至40℃6小时。将反应物用EtOAc稀释和用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.44g，99％)，为亮黄色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz)，4.97-4.79(m，1H)，3.26-3.17(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.14-1.97(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)：C11H12ClFN2O2计算值225.2(M-Cl+2H)，实测值225.2。
b)1-[3(4-氟代-哌啶-1-基)-4-硝-苯基]-4-甲基-哌嗪
Figure A20058004370301341
将1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-4-氟代-哌啶(按以上步骤制备，0.44g，1.7mmol)的4-甲基哌嗪溶液(2mL)加热至80℃18.5小时。将溶液冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水洗涤。用CH2Cl2再次提取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.51g，93％)，为亮黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.04(d，1H，J＝9.2Hz)，6.45(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，6.34(d，1H，J＝2.4Hz)，4.97-4.79(m，1H)，3.38(app t，4H，J＝5.2Hz)，3.26-3.15(m，4H)，3.07-2.98(m，4H)，2.54(app t，4H，J＝5.2Hz)，2.35(s，3H)。LC-MS(ESI，m/z)：C16H23FN4O2，323.2(M+H)，实测值323.2。
c)2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺
将1-[3-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备，0.20g，0.62mmol)在2∶1 EtOH∶水(6mL)中的溶液用固体NH4Cl(0.33g，6.2mmol)和铁粉(0.17g，3.1mmol)处理，然后加热至100℃2.5小时。将反应物冷却至室温，用1滴冰乙酸处理，再加热至100℃30分钟。将反应物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液中和。用CH2Cl2提取产物，将合并的有机层经MgSO4干燥和真空浓缩，得到标题化合物(0.19g，99％)，立即用于下一反应。LC-MS(ESI，m/z)：C16H25FN4计算值293.2(M+H)，实测值293.1。
d)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure A20058004370301351
用实施例68步骤(d)的类似方法，使2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(按以上步骤制备，0.19g，0.62mmol)与5-氰基-呋喃-2-羧酸(按实施例1制备，85mg，0.62mmol)偶合。反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈的在带有0.1％TFA的水溶液中30分钟)得到标题化合物(7.5mg，3％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ9.44(br s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.82(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz)，5.06-4.85(m，1H)，3.34-3.26(m，4H)，3.15-3.06(m，2H)，2.95-2.86(m，4H)，2.86-2.77(m，2H)，2.51(s，3H)，2.17-2.10(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)：C22H26FN5O2计算值412.2(M+H)，实测值412.2。
实施例70
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370301352
a)1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-3-氟代-哌啶
Figure A20058004370301361
将4-氯代-2-氟代-1-硝基-苯(0.30g，1.7mmol)的甲苯溶液(5mL)用固体Na2CO3(0.40g，3.7mmol)和3-氟代哌啶(0.25mg，1.8mmol)处理并加热至40℃6小时。将反应物用EtOAc稀释和用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.43g，98％)，为亮黄色油状物。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝2.4Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，4.86-4.67(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.99-2.92(m，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)。LC-MS(ESI，m/z)：C11H12ClFN2O2计算值259.1(M+H)，实测值259.1。
b)1-[3-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪
Figure A20058004370301362
将1-(5-氯代-2-硝基-苯基)-3-氟代-哌啶(按以上步骤制备，0.44g，1.7mmol)的N-甲基哌嗪溶液(2mL)加热至80℃18.5小时。将反应物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水冲洗。用CH2Cl2提取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.50g，93％)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，6.44(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.8Hz)，6.34(d，1H，J＝2.8Hz)，4.91-4.71(m，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.41-3.36(m，4H)，3.18-3.10(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.5-2.52(m，4H)，2.35(s，3H)，1.82-1.66(m，4H)。LC-MS(ESI，m/z)：C16H23FN4O2计算值323.2(M+H)，实测值323.2。
c)2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺
Figure A20058004370301371
将1-[3-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-硝基-苯基]-4-甲基-哌嗪(按以上步骤制备，60mg，0.19mmol)在2∶1 EtOH∶水(6mL)中的溶液用冰AcOH(1滴)和铁粉(10mg，0.93mmol)处理。将混合物加热至80℃30分钟。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc提取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(46mg，84％)，其直接用于下一反应。LC-MS(ESI，m/z)：C16H25FN4计算值293.2(M+H)，实测值293.2。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
Figure A20058004370301372
将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐(按实施例3步骤(d)制备，48mg，0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混悬液用DIEA(68μL，0.39mmol)和PyBroP(0.11g，0.24mmol)处理。在室温下将反应物搅拌10分钟。加入2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(按以上步骤制备，46mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)，在室温下将反应物搅拌19.5小时。将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(62mg，70％)，为灰白色固体，直接用于下一反应。LC-MS(ESI，m/z)：C27H40FN7O2Si计算值542.3(M+H)，实测值542.4。
e)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)
Figure A20058004370301381
将4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(按以上步骤制备，85mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)用TFA(2mL)处理，在室温下搅拌15小时。真空蒸发溶剂。硅胶层析(10％MeOH在带有0.1％DIEA的EtOAc中)，接着反相HPLC(C-18柱)(10-50％乙腈在带有0.1％TFA的水溶液中30分钟)得到标题化合物(21mg，26％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3；400MHz)：δ8.27-8.22(m，1H)，7.72(s，1H)，6.78-6.72(m，2H)，4.98-4.78(m，1H)，3.67(m，7H)，3.26-3.16(m，2H)，2.95-2.85(m，5H)，2.78-2.69(m，1H)，2.22-2.00(m，2H)，1.93-1.69(m，2H)。LC-MS(ESI，m/z)：C21H26FN7O计算值412.2(M+H)，实测值412.1。
实施例71
以下描述实施例1描述的合成中间体的备选方法。
5-氰基-呋喃-2-羧酸
Figure A20058004370301382
将5-甲酰基-2-呋喃羧酸(9.18g，65.6mmol)和吡啶(60mL)装入配置有机械搅拌器、加热套和冷凝器的250-mL三颈圆底烧瓶内。加入盐酸羟胺(5.01g，72.2mmol)，将混合物加热至85℃。加入乙酸酐(40mL)，在85℃下将反应物搅拌3小时，其后在40℃下减压蒸发溶剂。使残留物溶于水中，用2.0N NaOH溶液碱化至pH9，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取直至完全除去吡啶(5×200mL)。然后将水溶液用2.0NHCl溶液酸化至pH2，用固体NaCl饱和，用4∶1二氯甲烷/2-丙醇提取(5×200mL)。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，真空浓缩至干燥。残留物用二氯甲烷结晶，得到6.80g标题化合物(76％)，为白色固体。质谱(ESI-neg，m/z)：C6H3NO3计算值136.0(M-H)，实测值136.1。1H NMR波谱与指定的结构一致。
实施例72
以下描述合成咪唑中间体的备选方法：
4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
Figure A20058004370301391
a)1H-咪唑-4-甲腈
Figure A20058004370301392
向装备有机械搅拌器、温度探针、冷凝器和带有氮气入口的加料漏斗的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1H-咪唑-4-甲醛(Aldrich，1.10kg，11.5mol)和吡啶(3.0L，3.0mol)。用冰浴将反应烧瓶冷却至8℃，分次缓慢加入盐酸羟胺(871g，12.5mol)，保持内温低于30℃。将反应物冷却至环境温度，在环境温度下搅拌2小时。用加热套将所得稠厚黄色溶液加热至80℃，用200分钟滴加乙酸酐(2.04L，21.6mol)，滴加期间保持温度低于110℃。将反应混合物在100℃下加热30分钟，然后冷却至环境温度，再用冰浴冷却。加入25wt％NaOH(5.5L)，调节pH至8.0(pH计)，控制加入速度以使内温保持低于30℃。然后将反应混合物转移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(6.0L)提取。将合并的有机层用盐水洗涤(2×4.0L)，经MgSO4干燥，过滤，在35℃下减压浓缩至干燥，得到为黄色半固体的粗产物。将所得半固体悬浮于甲苯(3.0L)中，搅拌1小时，然后过滤，得到浅黄色固体，将其再悬浮于甲苯(3.0L)中，搅拌1小时。将所得浆状物过滤，将滤饼用甲苯洗涤(2×500mL)，得到标题化合物(870g，82％)，为浅黄色固体。1H NMR和13C NMR波谱与指定的结构一致。
b)1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈
Figure A20058004370301401
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1H-咪唑-4-甲腈(830g，8.91mol，按以上步骤制备)、碳酸钾(2.47kg，17.8mol)和丙酮(6.0L)。开始搅拌，用冰浴将混合物冷却至10℃。用210分钟，通过加料漏斗加入SEMCl(1.50kg，9.00mol)，保持内温低于15℃。将反应物温热至环境温度，在环境温度下搅拌过夜(20小时)。然后将反应混合物在冰浴中冷却至10℃，用30分钟缓慢加入水(8.0L)猝灭，保持内温低于30℃。将所得混合物转移至22-L分液漏斗中，用乙酸乙酯提取(2×7.0L)。在35℃下减压浓缩合并的有机液，得到粗产物，为深棕色油状物，通过硅胶小柱(16.5×20cm，2.4kg硅胶)纯化，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(15L)为洗脱剂。合并含有产物的流分，在35℃下减压浓缩，得到标题化合物的混合物(1785g，90％)，为浅棕色油状物。1H NMR波谱与指定的结构一致，并且表明存在64∶36比率的区域异构体。
c)2-溴代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈
Figure A20058004370301402
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的冷凝器的22-L四颈圆底烧瓶中，加入1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈和3-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲腈(600g，2.69mol，按以上步骤制备)和四氯化碳(1.8L)的混合物。开始搅拌，将混合物加热至60℃。然后用30分钟，分数次加入N-溴琥珀酰亚胺(502g，2.82mol)，导致放热至74℃。将反应物冷却至60℃，在60℃下再搅拌1小时。将反应物缓慢冷却至环境温度，将所得浆状物过滤，将滤液用饱和NaHCO3溶液(4.0L)洗涤。将有机层通过硅胶小柱(8×15cm，硅胶；600g)，用2∶1庚烷/乙酸乙酯(6.0L)为洗脱剂。合并含有产物的流分(基于TLC分析)，减压浓缩，得到结晶性浅黄色固体。然后过滤，用庚烷(500mL)洗涤，得到标题化合物(593g，73％)，为结晶性白色固体。1H NMR和13C NMR波谱与指定的结构一致，并且未显示出次要的区域异构体的迹象。
d)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸乙基酯
Figure A20058004370301411
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的12-L四颈圆底烧瓶中，加入2-溴代-1-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(390g，1.29mol，按前述步骤制备)和无水四氢呋喃(4.0L)。开始搅拌，用干冰/丙酮浴将反应混合物冷却至-50℃。用30分钟，通过加料漏斗加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液，760mL，1.52mol)，保持内温低于-40℃。再在-43℃下，将反应物搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。用10分钟，通过加料漏斗加入氯甲酸乙酯(210mL，2.20mol)，保持内温低于-60℃。再在-70℃下，将反应物搅拌40分钟，此时移去干冰/丙酮浴，用1.5小时将反应物温热至环境温度。在冰浴中，将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液(1.8L)猝灭，控制加入速度以保持内温低于10℃。将反应混合物转移至12-L分液漏斗中，用乙酸乙酯(4.0L)稀释，分离各层。将有机层用盐水洗涤(2×2.0L)，在35℃下减压浓缩，得到棕色油状物。将粗油状物溶于二氯甲烷(300mL)中，经层析(15×22cm，1.5kg硅胶，10∶1至4∶1庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状物，使其溶于EtOAc(100mL)中，用庚烷(2.0L)稀释，在冰箱中贮存5小时。将所得浆状物过滤，得到标题化合物(141g，37％)，为结晶性白色固体。1H NMR和13C NMR波谱与指定的结构一致。
e)4-氰基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸钾盐
Figure A20058004370301421
向装备有机械搅拌器、温度探针和带有氮气入口的加料漏斗的5-L三颈圆底烧瓶中，加入5(400g，1.35mol)和乙醇(4.0L)。开始搅拌，待所有固体都溶解后，加上水浴。用15分钟，通过加料漏斗加入6N KOH(214.0mL，1.29mol)，保持内温低于25℃，室温下将反应物搅拌5分钟。然后在20℃下，将所得溶液减压浓缩至干燥，得到白色固体。使所得固体悬浮于甲基叔丁基醚(MTBE，4.0L)中，搅拌30分钟，然后将该浆状物过滤，将滤饼用MTBE(1.0L)洗涤，得到为白色固体的标题化合物(366g，89％)，将其在环境温度下进一步真空干燥4天。1H NMR、13C NMR和质谱与指定的结构一致。C11H16KN3O3Si分析计算值：C，43.25；H，5.28；N，13.76。实测值：C，42.77；H，5.15；N，13.37。卡氏水分：1.3％H2O。
IV.结果
使用自磷酸化作用、荧光偏振竞争免疫测定法测定所选择的式I化合物呈现的对c-fms抑制作用的效力。该测试在黑色96-孔微量滴定板(LJL BioSystems)中进行。所用的试验缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)，pH7.5，1mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐温-20。在临进行试验之前，将化合物用含4％二甲亚砜(DMSO)的试验缓冲液稀释。向各孔中，加入5μL化合物，接着加入3μL在试验缓冲液中含33nM c-fms(Johnson & JohnsonPRD)和16.7mM MgCl2(Sigma)的混合液。通过在试验缓冲液中加入2μL的5mM ATP(Sigma)引发激酶反应。该测试中终浓度为10nMc-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板上进行对照反应：在阳性和阴性对照孔中，用试验缓冲液(由4％的DMSO制备)代替所述化合物；另外，向阳性对照孔中加入1.2μL 50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
在室温下，将各板孵育45分钟。孵育结束时，将反应物用1.2μL的50mM EDTA(在该点，不向阳性对照孔中加入EDTA；参见以上)猝灭。5-分钟孵育后，向各孔分别加入10μL抗-磷酸酪氨酸抗体(10X)、PTK绿色示踪物(10X(蜗旋的))、FP稀释缓冲液的1∶1∶3混合物(均购自Pan Vera，cat.#P2837)。将板覆盖，室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。将仪器设置为：485nm激发滤光片；530nm发射滤光片；Z高：孔的中心；G因子：0.93。在这些条件下，阳性和阴性对照的荧光偏振值分别大约为300和150，将其用于定义为对c-fms反应100％和0％的抑制作用。所获得的IC50值为三个独立测定的平均值。将化合物分为A、B或C类，A：＜0.020μM；B：＞0.020μM且＜0.050μM；和C：＞0.050μM且＜0.5μM。
虽然上述说明书用为说明目的而提供的实施例讲述了本发明的原理，但应清楚本发明的实践涵盖下列权利要求书及其等同物的范围内的所有常规的变更、改变和/或修饰。
以上说明书中公开的所有出版物全部结合到本发明中作为参考。

Claims (22)

1.式I的新化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure A2005800437030002C1
其中
A是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，其可被氯代、氟代、
甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)、
烷基OC(O)烷基或4-氨基苯基之一取代；
W是吡咯基(包括1H-吡咯-2-基)、咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基(包括呋喃-2-基)，其中任何一个基团可通过任何碳原子连接，其中吡咯基、咪唑基、异唑基、唑基、1，2，4-三唑基或呋喃基可含有一个与任何其它碳原子连接的-CN、-NO2、-OMe、C(＝NH)NOH或-CF3取代基；
R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基，其中任何一个基团可独立地被一
或两个下列基团取代：氯代、氟代、氧代和C(1-3)烷基，前提是
R2通过氮原子与A环连接；
X是
Figure A2005800437030002C2
Z是CH或N；
D1和D2是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D3和D4是氢或者结合在一起形成连接氧的双键；
D5是氢或-CH3，其中所述-CH3可相对定向为顺式或反式；
Ra和Rb独立是氢、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
E是N、S、O、SO或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在、Qb不存在且R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
Qa为不存在、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)；
Qb为不存在、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-或C(O)，前提是如果Qa是C(O)，
则Qb不可以是C(O)，另一前提是如果E是N且Qa不存在，则
Qb不可以是-NH-，进一步的前提是如果R3是氨基或环氨基，其中与Qb的连接点是N，则Qb不可以是-NH-；
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基(包括2-羟基乙氨基)、(羟基烷基)2氨基、羟基烷基(烷基)氨基(包括1-羟基乙-2-基(甲基)氨基)、烷基氨基(包括甲氨基)、氨基烷基(包括2-氨基异丙基)、二羟基烷基(包括1，3-二羟基异丙基、1，2-二羟基乙基)、烷氧基(包括甲氧基)、二烷基氨基(包括二甲氨基)、羟基烷基(包括1-羟基乙-2-基)、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-烷基-R4(包括-SO2CH3)、-NH2或者包含至少一个杂原子N并可任选包含另一个选自S、SO2、N和O的杂部分的5或6元环，且所述5或6元环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的(包括哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基)，其中所述5或6元环中的芳族氮可以作为N-氧化物(包括吡啶基N-氧化物)存在，且所述5或6元环可被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代(包括1-甲基咪唑基)；R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在；
R4是氢、-OH、烷氧基、羧基、碳酰氨基或氨基甲酰基。
2.权利要求1的化合物，其中
W被一个-CN取代。
3.权利要求1的化合物，其中
A是吡啶基，其可被氯代、氟代、甲基、-N3、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-O(烷基)或4-氨基苯基之一取代；
W是咪唑基(包括1H-咪唑-2-基)，其可含有一个-CN；和
R2是哌啶基。
4.权利要求1的化合物，其中：
W是咪唑基、1，2，4三唑基或呋喃基，其中任何一个基团可通过任何碳原子连接，其中咪唑基、1，2，4三唑基或呋喃基可含有与任何
其它碳原子连接的一个-Cl或-CN；
R2是哌啶基、吡咯基或吡咯烷基；
X是
Figure A2005800437030004C1
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；和
R3是氢、苯基、羟基烷基氨基、羟基烷基(烷基)氨基、烷基氨基、氨基烷基、二羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2或者选自下列的5或6元环：
哌啶基、吗啉基、咪唑基和吡啶基，其中所述5或6元环可以被甲基、卤素、烷基氨基或烷氧基任选取代，R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
5.权利要求1的化合物，其中：
A是可被氯代、氟代或甲基之一取代的苯基；
X是
Figure A2005800437030005C1
且在氮取代基的对位上与苯基A环连接，如式II中所示；
Figure A2005800437030005C2
D3和D4是氢；
E是N或SO2，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；
R3是氢、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基；
R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
6.权利要求5的化合物，其中：
A是苯基；
W是呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基或者1H-咪唑-2-基，其中任一基团可在4或5位碳上被-CN取代；
R2是被氯代、氟代或C(1-3)烷基任选取代的哌啶基。
7.权利要求6的化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈或5-氰基-1H-吡咯-2-基；
R2是被氟代或甲基任选取代的哌啶基；
E是N，前提是如果同时满足下列三个条件：Qa不存在，Qb不存在，
以及R3是氨基或环氨基，其中与E的连接点是N，则E不可以是N；和
Z是CH。
8.权利要求7的化合物，其中：
W是3H-2-咪唑基-4-甲腈；
Qa是CO；
R3是氢、哌啶基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基氨基、(羟基烷基)2氨基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、羟基烷基、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、吗啉基；
R3还可以不存在，前提是当E是氮时，R3不存在。
9.一种选自下列的化合物及其药学上可接受的盐：
1)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
2)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
3)5-氰基-呋喃-2-羧酸(2-哌啶-1-基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
4)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
5)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
6)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
7)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
8)5-氰基-呋喃-2-羧酸(5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
9)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-苯基]-酰胺；
10)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
11)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯；
12)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
13)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺三(三氟乙酸盐)；
14)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
15)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
16)碳酸叔丁基酯2-{4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌嗪-1-基}-乙酯；
17)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；
18)5-氰基-呋喃-2-羧酸[5-氟代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
19)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-叠氮基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
20)5-(N-羟基甲亚氨酰基)-呋喃-2-羧酸(2，4-二-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
21)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-吡唑-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
22)4-甲基-哌嗪-1-羧酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基}-甲基-酰胺；
23)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
24)乙酸{4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基}-甲基酯；
25)5-氰基-呋喃-2-羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-哌啶-1-基-苯基)-酰胺；
26)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌啶-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]-联吡嗪-5′-基]-酰胺；
27)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺盐酸盐；
28)4-[4-[(5-氰基-呋喃-2-羰基)-氨基]-3-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
29)4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基氨基甲酰基]-唑-2-羧酸甲基酯；
30)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-酰胺二盐酸盐；
31)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
32)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌啶-4-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
33)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
34)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；
35)3H-咪唑-4-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
36)1H-咪唑-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
37)3H-咪唑-2，4-二羧酸2-酰胺4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺}三氟乙酸盐；
38)1H-咪唑-2-羧酸[3-氯代-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
39)4-[4-[2-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
40)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(咪唑-1-羰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
41)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
42)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
43)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
44)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
45)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
46)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸{2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-苯基}-酰胺；
47)4-[4-[(4-氰基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸2-二甲氨基-乙酯；
48)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-[1-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
49)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
50)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-苯基]-酰胺；
51)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
52)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
53)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-哌嗪-1-基-苯基]-酰胺双(三氟乙酸盐)；
54)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺；
55)4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
56)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(甲基-哌嗪-1-基)-4-(甲基-哌啶-5-基]-酰胺三氟乙酸盐；
57)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-5′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-2′-基]-酰胺；
58)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-2-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-2′-基]-酰胺；
59)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
60)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4，1″-二甲基-3，4，5，6，1″，2″，3″，4″，5″，6″-十氢-2H-{1，2′，6′，4″]三联吡啶-3′-基)-酰胺；
61)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-[4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-苯基]-酰胺；
62)5-氰基-呋喃-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
63)5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-甲基-6′-(四氢-吡喃-4-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基]-酰胺；
64)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺；
65)5-氰基-呋喃-2-羧酸{4-甲基-6′-[4-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-3′-基}-酰胺三氟乙酸盐；
66)5-氰基-呋喃-2-羧酸[2-(4-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐；和
67)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(3-氟代-哌啶-1-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺三(三氟乙酸盐)。
10.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种药用剂型，它包含药学上可接受的载体和约0.5mg至约10g的至少一种权利要求1的化合物。
12.一种根据权利要求11的剂型，它适于非肠道给药或口服给药。
13.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，它包括使所述激酶与有效抑制量的至少一种权利要求1的化合物接触。
14.根据权利要求13的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶是c-fms。
15.一种治疗哺乳动物炎症的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
16.一种治疗哺乳动物癌症的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
17.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
18.一种治疗哺乳动物的伴有炎性成分的疾病的方法，所述疾病包括肾小球性肾炎、炎性肠病、修复术失败、肉状瘤病、充血性梗塞性肺病、哮喘、胰腺炎、HIV感染、牛皮癣、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、再狭窄、精神分裂症或阿尔茨海默氏痴呆，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
19.一种治疗哺乳动物疼痛的方法，它包括给予需要此种治疗的的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，所述疼痛包括肿瘤转移或骨关节炎引起的骨骼疼痛、或者内脏疼痛、炎症疼痛和神经疼痛。
20.一种治疗骨质疏松症、佩吉特氏病和其它其中骨再吸收介导的病态的疾病的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，所述疾病包括关节炎、修复术失败、溶骨肉瘤、骨髓瘤和肿瘤转移至骨。
21.一种治疗和预防卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞性白血病和非小细胞肺癌的转移的方法，它包括给予需要此种治疗的的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
22.一种治疗自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症或眼色素层炎的方法，它包括给予需要此种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
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