CN118027009A - 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118027009A
CN118027009A CN202410445892.XA CN202410445892A CN118027009A CN 118027009 A CN118027009 A CN 118027009A CN 202410445892 A CN202410445892 A CN 202410445892A CN 118027009 A CN118027009 A CN 118027009A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
synthesized
synthesis
nmr
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202410445892.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN118027009B (zh
Inventor
付化龙
周婧茵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Normal University
Original Assignee
Beijing Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Normal University filed Critical Beijing Normal University
Priority to CN202410445892.XA priority Critical patent/CN118027009B/zh
Publication of CN118027009A publication Critical patent/CN118027009A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN118027009B publication Critical patent/CN118027009B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0468—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及医学影像技术领域，具体涉及一类靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物及其应用。其中，化合物结构式如下所示：式中，X选自N或CH中的一种；R1选自H、F、CH3、CF3中的一种；R2选自18F、19F或CH3中的一种；R3选自O或NH中的一种；R4选自H或CN中的一种；R5选自H或CN中的一种，x=0‑1，y=1‑2，m=1‑2，n=0‑1。本发明化合物可用于核医学显像（正电子断层扫描），使用合适的放射性同位素对其进行标记后，18F标记的探针能够高效穿透雄性小鼠的血脑屏障。该类化合物适用于制备诊断神经炎症和包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病的产品。

Description

一类靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医学影像技术领域，具体涉及一类靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物及其应用。
背景技术
巨噬细胞集落刺激因子1受体（CSF1R）（又称 c-FMS、CD-115 或 M-CSFR）主要由小胶质细胞表达，是细胞存活和增殖的主要调节因子、分化和造血前体细胞功能的主要调节因子。CSF1R 直接控制着小胶质细胞的发育、存活和维持，并在造血前体细胞的分化和功能方面发挥着重要作用。小胶质细胞是驻留在中枢神经系统（CNS）中的特化免疫细胞，保护大脑并帮助维持平衡。然而，它们也会导致神经炎症和神经变性。由活化的小胶质细胞引发的神经炎症在神经退行性疾病（如脑卒中）的发生和发展中扮演着重要角色。越来越多的证据也表明，神经炎症参与了精神疾病，如临床抑郁症。因此，早期发现神经炎症对许多脑部疾病的诊断、监测和治疗具有潜在的益处。
近些年来，CSF1R PET显像剂有很大的潜在发展空间。[18F]FOMPyd是第一个投入研究的CSF1R显像剂，但是由于其选择性、结合力不强，在脑中非特异性结合高，无法进行下一步应用。[11C]AZ683、[11C]BLZ945虽然对CSF1R选择性强，结合力高，但是无法通过血脑屏障。目前发展最成熟的化合物的[11C]CPPC，已进入人体研究阶段，[11C]GW2580也在非人灵长类动物中进行研究。但是最新研究发现两者在脑内清除慢，且有广泛的非特异性结合，[11C]Psa374也有广泛的非特异性结合，且可能是脑外流转运体的底物。因此，亟待开发生物性质更好靶向CSF1R 的PET探针，为与小胶质细胞相关的中枢神经系统疾病提供技术支持。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明的目的在于提供的一类靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物，其结构式如式（I）所示：
式（I）
式中，X选自N或CH中的一种；R1选自H、F、CH3、CF3中的一种；R2选自18F、F或CH3中的一种；R3选自O或NH中的一种；R4选自H或CN中的一种；R5选自H或CN中的一种，x=0-1，y=1-2，m=1-2，n=0-1。
作为本发明靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物的一种优选方案，其中：包括，结构式如式1a~式1o任一所示的化合物中的一种：
作为本发明靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物的一种优选方案，其中：还包括，结构式如式（I）所示的化合物的衍生物，包括其药学上可接受的盐、酯或酰胺类化合物。
本发明的再一目的是，提供一种靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物在制备神经退行性疾病诊断产品中的应用。
作为本发明靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物在制备神经退行性疾病诊断产品中的应用的一种优选方案，其中：神经退行性疾病包括神经炎症、阿尔兹海默症。
本发明的再一目的是，提供一种药物组合物，包含靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物。
本发明的再一目的是，提供一种药物组合物在制备治疗CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的产品中的应用。
作为本发明药物组合物在制备治疗CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病中的产品中的应用的一种优选方案，其中所述疾病包括肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎或骨质疏松症相关疾病。
本发明的再一目的是，提供一种核素成像试剂，其包含靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物。
本发明的有益效果为：
本发明的化合物可用于核医学显像（正电子断层扫描），使用合适的放射性同位素对其进行标记后，18F标记的探针能够高效穿透雄性小鼠的血脑屏障。该类化合物适用于制备诊断神经炎症和包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病的产品。
附图说明
图1为本发明实施1a-1o化合物的合成过程示意图；
图2为本发明标记前体化合物10的合成过程示意图；
图3 为本发明试验例2放射性18F标记[18F]1n的制备示意图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行描述，以便于本技术领域的技术人员理解本发明，但应该清楚，本发明不限于具体实施方式的范围，对本技术领域的普通技术人员来讲，只要各种变化在所附的权利要求限定和确定的本发明的精神和范围内，这些变化是显而易见的，一切利用本发明构思的发明创造均在保护之列。
本发明所用原料无特殊说明均为本领域普通市售。
本发明具体实施例中所用涉及的缩写与对应的中文名称如下：
DMAP：4-二甲氨基吡啶DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷HATU：2-（7-偶氮苯并三氮唑）-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺NsCl：对硝基苯磺酰氯
Rt：室温
实施例1
本实施例提供了一种结构通式如式（II）所示的化合物的合成方法；
式（II）；
式（II）中，R1分别选自OH、F、CF3、CH3、H，x=0-1，y=1-2，具体的：
R1为F，x=0，y=1时合成化合物3a：
将化合物2-氟-4-氯硝基苯 (563.2 mg, 3.20 mmol) 溶于乙醇中，置于冰浴，缓慢加入2-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.0 g, 10.71 mmol)，三乙胺（1.8 mL），0 ℃反应10分钟，然后常温反应30分钟。反应完毕后，加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到橙色固体(503.4 mg, 68.44%)。表征结构如下：1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.56 (s, 1H), 4.00 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.44 – 2.33 (m, 2H).
R1为H，x=1，y=1时合成化合物3b：
将化合物2-氟-4-氯硝基苯 (1.0 g, 5.70 mmol) 溶于乙醇中，置于冰浴，缓慢加入四氢吡咯 (1.5 mL, 17.10 mmol)，0 ℃反应10分钟，然后常温反应30分钟。反应完毕后，加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到橙色固体3b (1.08g, 83.62%)。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.1Hz, 1H), 3.32 – 3.17 (m, 4H), 2.01 – 1.96 (m, 4H).
R1为F，x=1，y=1时合成化合物3c：
方法参照合成3a的方法，将2-氟氮杂环丁烷盐酸盐替换为3-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物3c，得到橙色固体1.3 g，产率93.16%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 3.79 – 3.57 (m, 2H), 3.35(t, J = 9.0 Hz), 3.02 (ddd, J = 23.2, 12.8, 1.6 Hz, 1H), 2.39 (td, J = 14.0,6.4 Hz), 2.24 – 2.02 (m, 1H).
R1为F，x=1，y=1时合成化合物(R)-3c：
方法参照合成3a的方法，将2-氟氮杂环丁烷盐酸盐替换为3(R)-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物(R)-3c，得到橙色固体779.6 mg，产率56.36%。表征结构如下：1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (dd, J = 8.7, 1,2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 3.80 – 3.55 (m, 2H), 3.35 (t, J =8.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 23.1, 12.7 Hz, 1H), 2.39 (td, J = 15.6, 5.3 Hz,1H), 2.13 (ddd, J = 33.6, 21.3, 10.2 Hz, 1H).
R1为F，x=1，y=1时合成化合物(S)-3c：
方法参照合成3a的方法，将氮杂环丁烷盐酸盐替换为3(S)-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物(S)-3c，得到橙色固体682.0 mg，产率83.04%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz,1H), 5.32 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.70 – 3.57 (m,1H), 3.46 – 3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 22.9, 12.7 Hz, 1H), 2.55 – 2.30 (m,1H), 2.26 – 2.02 (m, 1H).
R1为H，x=1，y=2时合成化合物3d：
方法参照合成3b的方法，将四氢吡咯替换为哌啶，合成化合物3d，得到橙色固体1.3g，产率95.1%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.06-3.02(m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H).
R1为CH3，x=1，y=2时合成化合物3e：
方法参照合成3b的方法，将四氢吡咯替换为4-甲基哌啶，合成化合物3e，得到橙色固体1.4g，产率95.1%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.74 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.24(d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.83 (td, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz,3.7 Hz, 2H), 1.56-1.18 (m, 1H), 1.40 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.00 (d, J =6.4 Hz, 3H).
R1为F，x=1，y=2时合成化合物3f：
方法参照合成3a的方法，将2-氟氮杂环丁烷盐酸盐替换为4-氟哌啶盐酸盐，合成化合物3f，得到橙色固体1.07 g，产率73.13%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.05-3.00 (m,2H), 2.12-1.97 (m, 4H).
R1为CF3，x=1，y=2时合成化合物3g：
方法参照合成3b的方法，将四氢吡咯替换为4-三氟甲基哌啶，合成化合物3g，得到橙色固体1.3g，产率76.27%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz,1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.84 (td, J = 12.3, 1.7 Hz, 2H), 2.22 – 2.14(m, 1H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 (qd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H) .
R1为OH，x=1，y=2时合成化合物3h：
方法参照合成3b的方法，将四氢吡咯替换为4-羟基哌啶，合成化合物3h，得到橙色固体1.2g, 产率：93.5%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H),3.96-3.90 (m, 1H), 3.33- 3.25 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H),1.80-1.72 (m, 2H).
R1为OCH2CH2F，x=1，y=2时合成化合物3i：
将化合物3h（3.6 g，14.1 mmol）溶于超干DMF中，置于冰浴，加入NaH（60% inmineral oil, 674.8mg, 16.6 mmol），搅拌30min，室温加入1-溴-2-氟乙烷（2.4mL，31.0mmol），搅拌5h。反应完毕后，加水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到化合物3i (329.2mg，7.7%).
R1为H，x=2，y=2时合成化合物3j：
方法参照合成3c的方法，将四氢吡咯替换为环己亚胺，合成化合物3j，得到橙色固体1.2g, 产率：96.26%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 – 3.23 (m, 4H),1.80 (s, 4H), 1.60 (s, 4H).
实施例2
本实施例提供了一种结构通式如式（III）所示的化合物的合成方法；
式（III）；
式（III）中，m=0或2，具体的：
m=0时合成化合物3k：
将化合物2-氟-4-溴硝基苯 (525.6mg, 2.39 mmol) 溶于乙醇中，置于冰浴，缓慢加入氮杂环丁烷盐酸盐 (670.6 mg, 7.17 mmol)，三乙胺（2.7 mL），0 ℃反应10分钟，然后常温反应30分钟。反应完毕后，加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到橙色固体(357.1 mg, 58.12%)。表征结构如下：1H NMR(600 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.39 (quint, J =7.2 Hz, 2H).
m=2时合成化合物3l：
将化合物2-氟-4-溴硝基苯 (2.0 g, 9.09 mmol) 溶于乙醇中，置于冰浴，缓慢加入哌啶 (1.2 mL, 27.3 mmol)，0 ℃反应10分钟，然后常温反应30分钟。反应完毕后，加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到橙色固体(2.0 g, 100%)。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H),3.02 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.71 (quint, J = 5.4 Hz, 4H), 1.60 (quint, J = 5.8Hz, 2H).
实施例3
本实施例提供了一种结构通式如式（IV）所示的化合物的合成方法；
式（IV）；
式（IV）中，R1分别选自F、CF3、CH3、H，R2分别选自CH3、OH、F，X分别选自N、CH，x=0-1，y=1-2，具体的：
R1为F、R2为CH3、X为N时，x=0，y=1合成化合物4a：
氮气保护下，将化合物3a (504.9mg，2.19 mmol) 与N-甲基哌嗪 (1 mL，8.99mmol) 135 ℃加热9小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液20 mL,用乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液反洗，干燥，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层析得到橙色固体4a (206.6 mg，32.05%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.35 (d, J = 57.7 Hz, 1H), 4.35 – 4.21 (m, 2H),4.06 (dd, J = 24.6, 10.1 Hz, 2H), 3.39 – 3.31 (m, 4H), 2.58 – 2.48 (m, 4H),2.34 (s, 3H).
R1为H、R2为F、X为C时，x=1，y=1合成化合物4b：
氮气保护下，将化合物3b（413.5mg， 1.82mmol），4-氟哌啶盐酸盐（764.8mg，5.48mmol）与三乙胺（1.5mL），120 ℃加热9小时。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液20 mL,用乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液反洗，干燥，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层析得到橙色固体4c (57.0 mg，10.68%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d,J= 9.3 Hz,1H), 6.28 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.86 (d,J= 48.4 Hz, 1H), 3.54 –3.45 (m, 2H), 3.42 – 3.32 (m, 2H), 3.28 – 3.16 (m, 4H), 2.16 – 1.82 (m, 8H).
R1为F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=1合成化合物4c：
方法参照合成4a的方法，将化合物3b替换为化合物3c，合成化合物4c，得到橙色固体584.4mg，产率71.25%，表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 6.74 (dd,J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.32 (d,J=52.9 Hz, 1H),δ 3.81 (dd,J= 39.7, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.36 (s, 2H),3.32 (s, 3H), 2.94 (dd,J= 23.7, 12.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 4H), 2.32 (s, 3H),2.18 – 2.00 (m, 1H).
R1为F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=1合成化合物(R)-4c：
方法参照合成4a的方法，将化合物3b替换为化合物(R)-3c，合成化合物(R)-4c，得到橙色固体376.5mg，产率43.73%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ7.85 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.33 (dd,J= 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d,J= 2.4 Hz, 1H),5.31 (d,J= 53.3 Hz, 1H), 3.83 (ddd,J= 39.6, 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (ddd,J=18.2, 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.50 – 3.27 (m, 5H), 2.96 (ddd,J= 23.8, 12.8, 1.5Hz, 1H), 2.63 – 2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26 – 2.06 (m, 1H).
R1为F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=1合成化合物(S)-4c：
方法参照合成4a的方法，将化合物3b替换为化合物(S)-3c，合成化合物(S)-4c，得到橙色固体160.0 mg，产率18.58%，表征结构如下：
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.32 (dd,J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.13 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.30 (d,J= 53.3 Hz, 1H), 3.83 (ddd,J= 39.6, 12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (ddd,J= 11.2, 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.41 – 3.29(m, 5H), 2.96 (ddd,J= 23.8, 12.8, 1.7 Hz, 1H), 2.56 – 2.48 (m, 4H), 2.34 (s,3H), 2.19 – 2.06 (m, 1H).
R1为H、R2为F、X为C时，x=1，y=2合成化合物4d：
方法参照合成4b的方法，将化合物3b替换为化合物3d，合成化合物4d，得到橙色固体81.1mg，产率13.19%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.89 (d, J = 48.0 Hz,1H), 3.56 -3.49 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.04-1.93 (m, 2H),1.76 (s, 4H), 1.61 (s, 2H).
R1为H、R2为CH2CH2OH、X为C时，x=1，y=2合成化合物4e：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3d，N-甲基哌嗪替换为4-哌啶乙醇合成化合物4e，得到橙色固体257.3 mg，产率96.46%，表征结构如下：1H NMR (600MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.39 (dd,J= 9.4, 1.9 Hz, 1H),6.30 (s, 1H), 3.88 (d,J= 12.9 Hz, 2H), 3.74 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 4H),2.91 (t,J= 12.6 Hz, 2H), 1.83 (d,J= 12.8 Hz, 2H), 1.79 – 1.68 (m, 4H), 1.63 –1.58 (m, 2H), 1.56 (q,J= 6.6 Hz, 2H), 1.37 – 1.28 (m, 2H), 1.26 (m, 1H).
R1为H、R2为CH2CH2F、X为C时，x=1，y=2合成化合物4f：
将化合物4e (257.3 mg, 0.80 mmol)溶于二氯甲烷中，并置于冰浴，缓慢加入二乙胺基三氟化硫DAST (0.4 mL, 0.24 mmol) 试剂，冰浴反应20分钟，然后常温反应一小时。反应完毕后，加水淬灭反应，分液，用饱和氯化铵溶液洗涤有机相，干燥，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层析得到橙色固体4f (76.4 mg, 28.43%)。表征结构如下：1H NMR (600MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 6.40 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 6.31 (s,1H), 4.54 (dt,J= 47.4, 5.8 Hz, 2H), 3.89 (d,J= 12.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 4H),2.92 (t,J= 12.4 Hz, 2H), 1.85 (d,J= 12.9 Hz, 2H), 1.77 (s, 5H), 1.71 (dd,J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.66 (dd,J= 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.35 (d,J=11.0 Hz, 2H).
R1为H、R2为OH、X为C时，x=1，y=2合成化合物4g：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3f，得到橙色固体151.9 mg，产率36.83%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d,J= 9.4 Hz,1H), 6.40 (dd,J= 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.75 –3.69 (m, 2H), 3.16 (ddd,J= 12.8, 9.3, 3.2 Hz, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.00 (m,2H), 1.80 – 1.72 (m, 4H), 1.68 – 1.63 (m, 2H), 1.63 – 1.58 (m, 2H).
R1为H、R2为OCH2CH2F、X为C时，x=1，y=2合成化合物4h：
方法参照合成3i的方法，将化合物3h替换为化合物4g，合成化合物4h，得到橙色固体30.1mg，产率8.19%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (d,J=9.3 Hz, 1H), 6.40 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.57 (dt, J = 47.4, 4.2Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 30.0, 3.6 Hz, 2H), 3.70 – 3.62 (m, 3H), 3.20 (s, 2H),3.02 (s, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.60 (s, 2H).
R1为CH3、R2为F、X为C时，x=1，y=2合成化合物4i：
方法参照合成4b的方法，将化合物3b替换为化合物3d，合成化合物4i，得到橙色固体84.9mg，产率13.19%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.89 (d, J = 48.2 Hz,1H), 3.86 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.08- 3.01 (m, 2H),2.92 (t, J = 12.4 Hz), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz), 1.68-1.62(m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
R1为F、R2为H、X为N时，x=1，y=2合成化合物4j：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3f，N-甲基哌嗪替换为哌嗪合成化合物4j，得到橙色固体159.9 mg，产率31.83%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 8.07 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H),4.91 (d,J= 48.3 Hz, 1H), 3.68 – 3.56 (m, 5H), 3.21 (t,J= 9.6 Hz, 2H), 3.10 –3.02 (m, 2H), 2.19 – 2.02 (m, 4H).
R1为H、R2为OCH2CH2F、X为N时，x=1，y=2合成化合物4k：
将化合物4h（159.9mg, 0.52mmol）溶于DMF中，加入1-溴-2-氟乙烷（600μL, 3.12mmol）, 碳酸铯(260.4mg, 0.78mmol), 氮气保护常温反应过夜。反应完毕后，将DMF旋干，加入乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤有机相，干燥，过滤，浓缩，粗产品经硅胶柱层得到橙色固体4k (91.8 mg, 49.98%)，表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.02 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 6.43 (dd,J= 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.34 (d,J= 2.5 Hz, 1H),4.87 (dquint,J= 48.4, 2.8 Hz, 1H), 4.61 (dt,J= 47.6, 4.7 Hz, 2H), 3.39 (t,J=5.2 Hz, 4H), 3.24 – 3.12 (m, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 2H), 2.76 (dt,J= 28.8, 4.7Hz, 2H), 2.70 – 2.65 (m, 4H), 2.22 – 1.96 (m, 4H).
R1为F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=2合成化合物4l：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3f，合成化合物4l，得到橙色固体162.7 mg，产率57.01%，表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H),4.97-4.79 (m, 1H), 3.42 – 3.36 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.08- 2.99 (m,2H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 4H).
R1为CF3、R2为H、X为N时，x=1，y=2合成化合物4m：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3g，N-甲基哌嗪替换为哌嗪合成化合物4m，得到橙色固体524.7 mg，产率31.83%，表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.03 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.46 (dd,J= 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.32(d,J= 2.4 Hz, 1H), 3.44 – 3.31 (m, 6H), 3.05 – 2.99 (m, 4H), 2.78 (td,J=11.9, 3.4 Hz, 2H), 2.22 – 2.14 (m, 1H), 1.98 – 1.84 (m, 4H).
R1为OCH2CH2F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=2合成化合物4n：
方法参照合成4i的方法，将化合物4i替换为化合物4k，合成化合物4n，得到橙色固体524.7 mg，产率81.30%，表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.46 (dd,J= 9.4, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 4.62(dt,J= 9.4, 2.5 Hz, 2H), 3.44 – 3.36 (m, 6H), 2.83 – 2.64 (m, 8H), 2.23 –2.11 (m, 1H), 1.98 – 1.83 (m, 4H).
R1为OCH2CH2F、R2为CH3、X为N时，x=1，y=2合成化合物4o：
方法参照合成4a的方法，将化合物3a替换为化合物3i，合成化合物4o，得到橙色固体254.0 mg，产率63.30%，表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 6.41 (dd,J= 9.1, 1.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.57 (dt,J= 48.0,4.2 Hz, 2H), 3.74 (dt,J= 29.4, 4.2 Hz, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 1H), 3.39 – 3.36(m, 4H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 2.94 – 2.89 (m, 2H), 2.56 – 2.52 (m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.07 – 2.01 (m, 2H), 1.91 – 1.82 (m, 2H).
R1为H、R2为F、X为C时，x=2，y=2合成化合物4p：
方法参照合成4b的方法，将化合物3b替换为化合物3d，合成化合物4p，得到橙色固体81.1mg，产率45.77%，表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 (dd,J=9.6, 0.8, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.27 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 4.83 (dquint,J= 48.4,2.8Hz, 1H), 3.53 – 3.42 (m, 2H), 3.40 – 3.31 (m, 2H), 3.28 (t,J= 5.2 Hz, 4H),2.06 – 1.86 (m, 4H), 1.77 (s, 4H), 1.59 (s, 4H).
实施例4
本实施例提供了一种结构通式如式（V）所示的化合物的合成方法；
式（V）；
式（V）中，m=0或2，n=0-2，o=1-2，具体的：
m=0，n=1，o=2时，合成化合物4q：
将化合物3a (357.1 mg, 1.39 mmol)，4-氟哌啶盐酸盐（220mg, 1.52 mmol）,Xantphos(41mg, 0.07mmol), Pd2dba3(71.5mg, 0.07mmol), Cs2CO3(1.37 g, 4.16mmol)溶于1,4-二氧六环，氮气保护，90 ℃反应24h。反应完毕后，抽滤不溶物，旋干1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯。之后加入饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到橙色固体(125.7 mg, 32.37%)。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.99(d,J= 8.3 Hz, 1H), 5.93 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.45 (d,J= 56.8 Hz,1H), 4.36 – 4.19 (m, 2H), 4.10 (dd,J= 23.6, 8.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 4H), 1.74(s, 4H), 1.60 (s, 2H).
m=2，n=0，o=1时，合成化合物4r：
方法参照合成4q的方法，将4-氟哌啶盐酸盐替换为2-氟氮杂环丁烷盐酸盐，合成化合物4r，得到橙色固体146.4 mg，产率23.96%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (s,1H), 5.39 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 3.72 – 3.48 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.51 –2.30 (m, 1H), 2.27 – 2.04 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.68 – 1.48 (m, 2H).
m=2，n=1，o=1时，合成化合物4s：
方法参照合成4q的方法，将4-氟哌啶盐酸盐替换为3-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物4s，得到橙色固体304.4 mg，产率45.72%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (s,1H), 5.39 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 3.72 – 3.48 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.51 –2.30 (m, 1H), 2.27 – 2.04 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.68 – 1.48 (m, 2H).
m=2，n=1，o=1时，合成化合物(S)-4s：
方法参照合成4q的方法，将4-氟哌啶盐酸盐替换为3(S)-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物(S)-4s，得到橙色固体404.4 mg，产率55.62%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz,Chloroform-d) δ 8.06 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 6.10 (d,J= 9.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H),5.39 (d,J= 52.7 Hz, 1H), 3.68 – 3.53 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.42 (t,J= 15.9Hz, 1H), 2.17 (dq,J= 41.4, 10.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 4H), 1.65 – 1.56 (m, 2H).
m=2，n=1，o=1时，合成化合物(R)-4s：
方法参照合成4a的方法，将4-氟哌啶盐酸盐替换为3(R)-氟吡咯烷盐酸盐，合成化合物(R)-4s，得到橙色固体335.9 mg，产率55.62%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.06 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H),5.99 (s, 1H), 5.39 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 3.72 – 3.50 (m, 4H), 3.02 (s, 4H),2.42 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.17 (dqd, J = 41.4, 10.2, 3.6 Hz), 1.77 (s, 4H),1.65 – 1.56 (m, 2H).
实施例5
本实施例提供了一种结构通式如式（VI）所示的化合物的合成方法；
式（VI）；
式（VI）中，R1分别选自F、CF3、CH3、H，R2分别选自CH3、OH、F，X分别选自N、CH，x=0-1，y=1-2，m=1-2，n=0-1，具体的：
R1为F、R2为F、X为N，x=0，y=1，m=2，n=1时，合成化合物5a：
将化合物4a（189.5 mg, 0.70 mmol）溶于MeOH中，加入50%含水的钯碳（10mg），室温氢气还原反应过夜。反应完成后，用硅藻土抽滤，产物无色油状物质5a，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物5b：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4b，合成化合物5b，直接用于下一步反应。
R1为F、R2为F、X为N，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物5c：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4c，合成化合物5c，直接用于下一步反应。
R1为F、R2为F、X为N，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物（R）5c：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为(R)-4c，合成化合物(R)-5c，直接用于下一步反应。
R1为F、R2为F、X为N，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物（S）5c：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为(S)-4c，合成化合物(S)-5c，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5d：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4d，合成化合物5d，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为CH2CH2F、X为C，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5e：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4f，合成化合物5e，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为OCH2CH2F、X为C，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5f：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4h，合成化合物5f，直接用于下一步反应。
R1为CH3、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5g：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4i，合成化合物5g，直接用于下一步反应。
R1为F、R2为CH2CH2F、X为N，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5h：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4k，合成化合物5h，直接用于下一步反应。
R1为F、R2为CH3、X为N，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5i：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4l，合成化合物5i，直接用于下一步反应。
R1为CF3、R2为CH2CH2F、X为N，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5j：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4n，合成化合物5j，直接用于下一步反应。
R1为OCH2CH2F、R2为CH3、X为N，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5k：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4o，合成化合物5k，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=2，y=2，m=2，n=1时，合成化合物5l：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4p，合成化合物5l，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=0，y=1，m=2，n=1时，合成化合物5m：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4q，合成化合物5m，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物5n：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4r，合成化合物5n，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=1，n=1时，合成化合物5o：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为4s，合成化合物5o，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物(S)-5o：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为(S)-4s，合成化合物(S)-5o，直接用于下一步反应。
R1为H、R2为F、X为C，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物(R)-5o：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为(R)-4s，合成化合物(R)-5o，直接用于下一步反应。
实施例6
本实施例提供了一种结构通式如式（VII）所示的化合物的合成方法；
式（VII）；
式（VII）中，R1分别选自F、CF3、CH3、H，R2分别选自CH3、F，X分别选自N、CH，x=0-1，y=1-2，m=1-2，n=0-1具体的：
R1为F、R2为CH3、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=0，y=1，m=2，n=1时，合成化合物1a：
将5a（172.5mg, 0.70mmol），5-氰基呋喃-2-羧酸（150.3mg，1.10mmol），HATU（410.5mg，1.10mmol）溶于DMF,加入DIPEA（250μL，1.40mmol）常温搅拌过夜。旋干DMF，加入乙酸乙酯，之后加入饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到黄色固体（9.5mg，3.5%）。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.55(d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.53 (dd,J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 5.37 (dquint,J= 57.6, 5.4 Hz,1H), 4.21 – 4.14 (m, 2H), 3.94 (ddd,J= 24.0, 9.1, 4.1 Hz, 2H), 3.23 (t,J= 4.8Hz, 4H), 2.60 (t,J= 4.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物1b：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5b，合成化合物1b，得到黄色固体9.5 mg，产率3.50%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.10 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H),6.68 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 48.7 Hz, 1H), 3.34 – 3.30 (m, 2H), 3.23 –3.01 (m, 6H), 2.01 (s, 8H).
R1为F、R2为CH3、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物1c：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5c，合成化合物1c，得到黄色固体19.4 mg，产率12.94%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 7.34 – 7.15 (m, 2H), 6.90 – 6.60 (m, 2H), 5.36 (d,J= 53.3 Hz, 1H), 3.55– 3.05 (m, 8H), 2.62 (s, 4H), 2.48 – 2.24 (m, 2H).
R1为F、R2为CH3、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物(R)-1c：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为(R)-5c，合成化合物(R)-1c，得到黄色固体81.3 mg，产率13.94%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.02 (s,1H), 8.17 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 3.7 Hz, 1H),6.77 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.33 (d,J= 55.2 Hz,1H), 3.39 (t,J= 12.6 Hz, 1H), 3.36 – 3.31 (m, 1H), 3.24 (ddd,J= 32.4, 11.4,4.2 Hz, 1H), 3.20 (t,J= 4.8 Hz, 4H), 3.14 – 3.08 (m, 1H), 2.58 (t,J= 4.8 Hz,4H), 2.36 (s, 3H), 2.34 – 2.26 (m, 2H).
R1为F、R2为CH3、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=1，m=2，n=1时，合成化合物(S)-1c：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为(S)-5c，合成化合物(S)-1c，得到黄色固体31.3 mg，产率23.74%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.02 (s,1H), 8.17 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d,J= 2.2 Hz, 1H),6.77 (s, 1H), 6.71 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 5.34 (d,J= 54.1 Hz, 1H), 3.46 – 3.17(m, 7H), 3.11 (dd,J= 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 –2.25 (m, 2H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1d：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5d，合成化合物1d，得到黄色固体81.1 mg，产率28.44%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (s, 1H), 8.31 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.81 (d,J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd,J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 3.33 – 3.31(m, 2H), 3.20 – 3.10 (m, 2H), 2.90 – 2.78 (m, 4H), 2.10 – 1.99 (m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.65 (s, 2H).
R1为H、R2为CH2CH2F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1e：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5e，合成化合物1e，得到黄色固体76.3 mg，产率46.67%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (s, 1H), 8.30 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73(d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.55 (dt,J= 46.3, 5.3 Hz, 2H), 3.63 (d,J= 11.7 Hz, 2H),2.84 (s, 4H), 2.70 (t,J= 11.9 Hz, 2H), 1.91 – 1.75 (m, 6H), 1.76 – 1.69 (m,1H), 1.65 (m,J= 4.6 Hz, 4H), 1.42 (dd,J= 21.2, 11.1 Hz, 2H).
R1为H、R2为OCH2CH2F、X为C，R3=N，R4=H，R5=CN，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1f：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5f，5-氰基呋喃-2-羧酸替换4-氰基吡咯-2-羧酸合成化合物1f，得到白色固体67.3 mg，产率12.54%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 11.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.24 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 1.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 4.68 –4.48 (m, 2H), 3.83 – 3.70 (m, 2H), 3.60 – 3.45 (m, 3H), 2.93 (t,J= 10.7 Hz,2H), 2.84 (s, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.84 – 1.73 (m, 6H), 1.66 (s, 2H).
R1为CH3、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1g：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5g，合成化合物1g，得到黄色固体64.3 mg，产率25.29%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 (s, 1H), 8.29 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H),6.74 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 4.91 – 4.72 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.21 – 3.10 (m,2H), 2.99 (d,J= 11.5 Hz, 2H), 2.73 (t,J= 11.3 Hz, 2H), 2.10 – 1.93 (m, 4H),1.84 (d,J= 11.5 Hz, 2H), 1.52 – 1.42 (m,2H), 1.07 (d,J= 6.2 Hz, 3H).
R1为F、R2为CH2CH2F、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1h：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5h，合成化合物1h，得到黄色固体71.3 mg，产率37.01%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.25(d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.88 – 6.75 (m, 3H), 4.94 (d,J= 47.4 Hz,1H), 3.25 – 3.17 (m, 4H), 3.15 – 3.03 (m, 2H), 2.89 – 2.77 (m, 2H), 2.65 –2.57 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.17 – 1.97 (m, 4H).
R1为F、R2为CH3、X为N，R3=N，R4=H，R5=CN，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1i：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5i，5-氰基呋喃-2-羧酸替换4-氰基吡咯-2-羧酸合成化合物1i，得到白色固体34.4mg，产率7.10%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Dimethyl Sulfoxide-d6) δ 12.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.70 – 6.63 (m, 2H), 4.57 (dt,J= 47.7, 4.9 Hz,2H), 3.14 – 3.07 (m, 6H), 2.74 – 2.54 (m, 8H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (d,J= 11.3Hz, 2H), 1.65 (dt,J= 11.7, 8.2 Hz, 2H).
R1为CF3、R2为CH2CH2F、X为N，R3=N，R4=H，R5=CN，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1j：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5j，5-氰基呋喃-2-羧酸替换4-氰基吡咯-2-羧酸，合成化合物1j，得到白色固体17.5 mg，产率12.32%。表征结构如下：1H NMR (600MHz, Chloroform-d) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.6 Hz,1H), 7.21 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.81 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd,J= 8.9, 2.5 Hz,1H), 4.60 (dt,J= 47.4, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (dt,J= 29.4, 4.2 Hz, 2H), 3.70 –3.65 (m, 1H), 3.20 (t,J= 4.2, 4H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 2.80 – 2.73 (m, 2H),2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
R1为OCH2CH2F、R2为CH3、X为N，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1k：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5k，合成化合物1k，得到黄色固体82.3 mg，产率31.83%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.83 (s, 1H), 8.32 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H),6.74 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 4.81 (d,J= 48.6 Hz, 1H), 3.32 (t,J= 8.8 Hz, 2H), 3.17– 3.09 (m, 2H), 3.05 (t,J= 5.3 Hz, 4H), 2.11 – 1.92 (m, 4H), 1.89 – 1.79 (m,8H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=2，y=2，m=2，n=1时，合成化合物1l：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5l，合成化合物1l，得到黄色固体72.9 mg，产率58.22%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.83 (s, 1H), 8.32 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H),6.74 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 4.81 (d,J= 48.6 Hz, 1H), 3.32 (t,J= 8.8 Hz, 2H), 3.17– 3.09 (m, 2H), 3.05 (t,J= 5.3 Hz, 4H), 2.11 – 1.92 (m, 4H), 1.89 – 1.79 (m,8H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=0，y=1，m=2，n=1时，合成化合物1m：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5m，合成化合物1m，得到黄色固体69.4 mg，产率32.05%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 7.27 (s,1H), 7.25 – 7.15 (m, 2H), 6.50 – 6.29 (m, 2H), 4.82 (d,J= 48.5 Hz, 1H), 3.68(t,J= 5.1 Hz, 2H), 3.44 – 3.28 (m, 4H), 3.30 – 3.10 (m, 2H), 2.17 – 2.07 (m,2H), 1.98 (s, 2H), 1.58 (s, 2H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物1n：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5n，合成化合物1n，得到黄色固体110.3 mg，产率41.23%。表征结构如下：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 9.46 (s, 1H), 8.30(d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.30 (d,J=2.5 Hz, 1H), 6.27 (dd,J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.50 – 5.33 (m, 1H), 4.23 – 4.14(m, 2H), 3.95 (ddd,J= 23.8, 9.0, 3.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 4H), 1.80 (quint,J=5.4 Hz, 4H), 1.65 (s, 2H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=1，n=1时，合成化合物1o：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为5o，合成化合物1o，得到黄色固体77.0 mg，产率35.76%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.47 (s, 1H), 8.31 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 6.64 – 6.32 (m, 2H), 5.38 (d,J= 53.5 Hz,1H), 3.67 – 3.41 (m, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.36 (t,J= 14.4 Hz, 1H), 2.27 – 2.07(m, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.65 (s, 2H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物(S)-1o：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为 (S)-5o，合成化合物 (S)-1o，得到黄色固体47.3 mg，产率35.88%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.47 (s,1H), 8.31 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 7.27 – 7.19 (m, 2H), 6.46 – 6.31 (m, 2H), 5.38(d,J= 53.4 Hz, 1H), 3.70 – 3.40 (m, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.50 – 2.31 (m, 1H),2.29 – 2.05 (m, 1H), 1.83 – 1.78 (m, 4H), 1.66 (s, 2H).
R1为H、R2为F、X为C，R3=O，R4=CN，R5=H，x=1，y=2，m=1，n=0时，合成化合物(R)-1o：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为(R)-5o，合成化合物 (R)-1o，得到黄色固体180.3 mg，产率44.94%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.47 (s,1H), 8.31 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 – 7.18 (m, 2H), 6.38 (d,J= 13.7 Hz), 5.38(d,J= 54.2 Hz, 1H), 3.76 – 3.38 (m, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.38 (t,J= 15.1 Hz,1H), 2.28 – 2.08 (m, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.66 (s, 2H).
实施例7
本实施例提供了前体化合物10的合成方法，具体的：
合成化合物7：
方法参照合成4q的方法，将4-氟哌啶盐酸盐替换为2-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，合成化合物7，得到橙色固体307.9 mg，产率32.08%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 7.97 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 5.87 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H),4.80 (s, 1H), 4.24 (t,J= 6.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.76 (s,1H), 1.74 (s, 4H), 1.59 (s, 2H).
合成化合物8：
方法参照合成5a的方法，将4a替换为化合物7，合成化合物8，直接用于下一步反应。
合成化合物9：
方法参照合成1a的方法，将5a替换为化合物8，合成化合物9，得到黄色固体115.2mg，产率22.94%。表征结构如下：1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.44 (s, 1H),8.29 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 1H), 6.30 (s,1H), 6.27 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.58 – 5.50 (m, 1H), 4.33 (t,J= 7.3 Hz, 2H),3.98 – 3.90 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 1.79 (s, 4H), 1.62 (s, 2H).
合成化合物10：
将化合物9(115.2mg, 0.31mmol)溶于DCM，加入NsCl(209.3mg, 0.93mmol)，三乙胺(240μL)，DMAP(14mg, 0.06mmol)，常温反应两小时，加入饱和碳酸氢钠水洗，干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到黄色固体（79.5mg，46.49%）。表征结构如下：1H NMR (600MHz, Chloroform-d) δ 9.44 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 2H),7.23 (d,J= 19.2 Hz, 1H), 6.35 – 6.15 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.19 (s, 2H),3.91 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.65 (s, 2H).
试验例1
本试验例用以测定化合物对受体酪氨酸激酶CSF1R活性影响，具体的：
取实施例6制得的化合物1a-1o ，1.20 mg离心5min，加入DMSO配制成10-2M储液,涡旋均匀后超声10min待用，-40C保存。测试时将化合物用DMSO从储液稀释到所测试浓度的100倍（体系中DMSO浓度为1%）；
酶促反应：384孔板中，加入5 µL酶-底物体系（50 mM HEPES pH 7.5,0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA），2.5 µL化合物，2.5 µLATP的混合液（底物Z´-LYTE™Tyrosine 2 Peptide Substrate终浓度2 μM，ATP终浓度500 µM），37℃避光孵育1h。
检测反应：每孔加入5 µL Development Solution（1：64稀释）37°C避光孵育1h，然后加入5 μl Stop Reagent。
读板：Synergy H1 Microplate Reader检测荧光信号（激发光波长为400 nm，发射光波长为445 nm、520 nm）；
通过全活性孔和对照信号孔计算出每个孔的抑制率，数据分析方法如下：
磷酸化百分比 = 1–{ (发射比 × F100%–C100%) / [C0%–C100%+ 发射比 × (F100%–F0%)] }× 100;
抑制率 = 100 × (1–试验化合物的磷酸化百分比 / 0抑制对照的磷酸化百分比 )
实验结果：
化合物对CSF1R酶活抑制率如表1所示，其中，各化合物对应的第一行数据为磷酸化百分比，第二行数据为抑制率。
表1：
试验例2
参照图2，本试验例提供了一种[18F]1n标记配体的制备方法，具体的：
QMA 柱依次使用10 mL 饱和碳酸氢钠水溶液和 10 mL 去离子水活化并吹干， 加速器生产的[18F]F-离子富集至 QMA 柱上，用 1.0 mL 淋洗液(含 K2.2.2./ K2CO3= 7.5/1mg，乙腈 /水 = 7/3，v/v)将[18F]F-从 QMA 柱上洗脱至 12 mL 玻璃反应管；利用氮吹仪加热至 110℃，并持续通入氮气将反应管内液体吹干，再次加入1mL无水乙腈110℃加热吹干，重复三次；冷却至室温后，将溶于 0.4 mL 无水乙腈的1 mg 前体化合物10加入反应管，混匀后置于80℃ 加热 10 min。冷却至室温后通过HPLC分离纯化，收集标记产物的流出液，除去乙腈，将得到的产物溶于8%乙醇水溶液用于生物评价使用。HPLC柱分离条件：Dr. MaischGmbH HPLC column (ReproSil-Pur Basic-C18, 5 μm, 250 mm X 10 mm), elution:acetonitrile/0.05 M HCOONH4= 80%/20%, flow rate = 4 mL/min。保留时间：~10.9min.
验证[18F]1n小鼠生物分布效果，具体的：
对ICR雄性小鼠（18-20g）注射0.1mL上述制备的含~ 20 μci [18F]1n的溶液，并用γ-counter测定放射性量。
实验结果如表2所示，结果说明[18F]1n有效通过小鼠血脑屏障，有较高的脑摄取。
表2 [18F]1n ICR雄性小鼠生物分布
综上，本发明的化合物可用于核医学显像（正电子断层扫描），使用合适的放射性同位素对其进行标记后，18F标记的探针能够高效穿透小鼠的血脑屏障。此外，该类化合物还适用于制备诊断神经炎症和包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病的产品。
于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物，其特征在于，其结构式如式（I）所示；
式（I）
式中，X选自N或CH中的一种；R1选自H、F、CH3、CF3中的一种；R2选自18F、19F或CH3中的一种；R3选自O或NH中的一种；R4选自H或CN中的一种；R5选自H或CN中的一种，x=0-1，y=1-2，m=1-2，n=0-1。
2.如权利要求1所述的靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物，其特征在于，包括，结构式如式（1a）~式（1o）任一所示的化合物中的一种：
。
3.如权利要求1所述的靶向于CSF1R激酶的苯基酰胺类化合物，其特征在于：还包括，结构式如式（I）所示的化合物的衍生物，包括其药学上可接受的盐、酯或酰胺类化合物。
4.权利要求1-3任一所述的化合物在制备神经退行性疾病诊断产品中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，神经退行性疾病包括神经炎症、阿尔兹海默症。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的衍生物。
7.权利要求6所述的药物组合物在制备治疗CSF1R激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的产品中的应用。
8.如权利要求7所述应用，其特征在于，疾病包括肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎或骨质疏松症相关疾病。
9.一种核素成像试剂，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的衍生物。
10.如权利要求9所述的核素成像试剂在对脑内CSF1R进行成像中的应用。
CN202410445892.XA 2024-04-15 2024-04-15 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 Active CN118027009B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410445892.XA CN118027009B (zh) 2024-04-15 2024-04-15 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410445892.XA CN118027009B (zh) 2024-04-15 2024-04-15 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN118027009A true CN118027009A (zh) 2024-05-14
CN118027009B CN118027009B (zh) 2024-07-12

Family

ID=90995451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410445892.XA Active CN118027009B (zh) 2024-04-15 2024-04-15 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN118027009B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084208A (zh) * 2004-10-22 2007-12-05 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺
CN111032642A (zh) * 2017-06-29 2020-04-17 里格尔药品股份有限公司 激酶抑制剂及制造和使用方法
CN112638431A (zh) * 2018-06-26 2021-04-09 约翰霍普金斯大学 用于对神经炎症中的巨噬细胞集落刺激因子1受体(csf1r)进行成像的正电子发射断层成像术(pet)放射性示踪剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084208A (zh) * 2004-10-22 2007-12-05 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺
CN111032642A (zh) * 2017-06-29 2020-04-17 里格尔药品股份有限公司 激酶抑制剂及制造和使用方法
CN112638431A (zh) * 2018-06-26 2021-04-09 约翰霍普金斯大学 用于对神经炎症中的巨噬细胞集落刺激因子1受体(csf1r)进行成像的正电子发射断层成像术(pet)放射性示踪剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. R. ILLIG等: "Discovery of novel FMS kinase inhibitors as anti-inflammatory agents", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 18, 19 January 2008 (2008-01-19), pages 1642 *
S. K. MEEGALLA等: "Structure-based optimization of a potent class of arylamide FMS inhibitors", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》, vol. 18, 26 April 2008 (2008-04-26), pages 3632 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN118027009B (zh) 2024-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3842433B1 (en) Pyridone-pyrimidine derivative acting as krasg12c mutein inhibitor
JP2016537369A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
EA018378B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ИЗОБУТИЛ-9,10-ДИМЕТОКСИ-1,3,4,6,7,11b-ГЕКСАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-ОЛА И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ
BR112012008267B1 (pt) Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
AU2020404305A1 (en) Substituted straight chain spiro derivatives
EP3689875B1 (en) Use of triazolopyrimidine, triazolopyridine compounds and composition thereof for treating prc2-mediated diseases
CN109942582B (zh) 一种靶向原肌球蛋白激酶trk融合蛋白的pet探针及其合成与应用
WO2022037649A1 (en) Heterocyclic compounds as btk inhibitors
CN109608464B (zh) 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用
CN118027009B (zh) 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用
CN113527300B (zh) 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CN107573327A (zh) 吲唑‑甲酰胺‑吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
Zefirova et al. Application of the bridgehead fragments for the design of conformationally restricted melatonin analogues
DK2637704T5 (en) RADIOACTIVE MARK phenylimidazole-BASED LIGANDS
EP0130141B1 (de) Neue beta-Carboline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel (H)
CN104109153B (zh) 一种化合物及其应用于单胺氧化酶活性的荧光检测方法
KR20200118008A (ko) 테트라하이드로피롤계 화합물, 그의 제조방법, 약학조성물 및 용도
JP6900406B2 (ja) Ａｋｔ阻害剤としてのジヒドロピラゾロアゼピン系化合物
CN109678848A (zh) 香豆素/吡啶酮杂合衍生物及其制备方法与应用
CN114075167B (zh) 靶向转位蛋白tspo的新型正电子药物[18f]tpo1开发
EP3719013A1 (en) Pyrimidine sulfamide derivative and preparation method and medical application thereof
Roslin et al. Synthesis and in vitro evaluation of 5-substituted benzovesamicol analogs containing N-substituted amides as potential positron emission tomography tracers for the vesicular acetylcholine transporter
CN116969888A (zh) 含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN107353291A (zh) 一种伊布替尼的精制制备方法
CN118021811A (zh) 一种靶向于csf1r激酶的6-氟吡啶甲酰苯胺类抑制剂、药物组合物及其核素成像试剂

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant