CN111032642A - 激酶抑制剂及制造和使用方法 - Google Patents
激酶抑制剂及制造和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111032642A CN111032642A CN201880052620.6A CN201880052620A CN111032642A CN 111032642 A CN111032642 A CN 111032642A CN 201880052620 A CN201880052620 A CN 201880052620A CN 111032642 A CN111032642 A CN 111032642A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazol
- compound
- piperidin
- phenyl
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
公开的实施方案涉及激酶抑制剂，例如白介素受体相关激酶(IRAK)抑制剂，以及包含此类抑制剂的组合物。还公开了制备和使用化合物和组合物的方法。所公开的化合物和/或组合物可以用于治疗或预防与激酶相关的疾病或病症，特别是与IRAK相关的疾病或病症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年6月29日提交的美国临时申请第62/526,838号的权益，其全文通过引用纳入本文。
技术领域
本发明涉及化合物以及制备和使用所述化合物的方法的实施方式，例如用于抑制激酶，特别是白介素受体相关激酶(IRAK)，以及用于治疗与IRAK有关的疾病和病症。
背景技术
白介素-1受体相关激酶(IRAK)是信号传导过程，如Toll样受体(TLR)和白介素-1受体(IL-1R)信号传导过程的重要介质。IRAK涉及调节控制炎症、细胞凋亡和细胞分化的信号传导网络。已经在人类基因组中鉴定出四种IRAK基因(IRAK1，IRAK2，IRAK3和IRAK4)，并且研究揭示了不同的、非冗余的生物学作用。已显示IRAK1和IRAK4表现出激酶活性。
发明内容
某些公开的实施方式涉及式1的化合物
或其药学上可接受的盐。本领域普通技术人员将理解，式1中的化合物也可以是其水合物，N-氧化物，前药或溶剂化物。关于式1，Het-1是杂芳基。Het-1可以是5元杂芳基或6元杂芳基，例如呋喃基、噻唑基或吡啶基，并且在某些实施方式中，Het-1是
或
R1可以是H或烷基，例如C1-6烷基，并且在某些具体的实施例中，R1是H。
R2可以是烷氧基，例如C1-6烷氧基，或–N(Rc)2。在一些实施方式中，R2是C1-3烷氧基，典型的甲氧基，或R2具有式
其中Z是键、O、-NRa或C(R8)2，并且R8独立地是Ra或Rb。每个R8独立地是H、-OH、C1-3烷基或卤素，和/或Z可以是键、O或C(R8)2。在具体的实施方式中，R2是–OCH3、
或
对于每次出现，Ra独立地是H、D、C1-6烷基或C3-6环烷基。对于每次出现，Rb独立地是-OH、-ORa或卤素。对于每次出现，Rc独立地是Ra，或者两个Rc基团与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或两个选自O、N或S的另外的杂原子间隔的C3-7杂环基。
每个R3独立地是C1-6烷基、C1-3卤代烷基，或卤素，例如F、Cl、Br或I。在某些实施例中，R3是F。并且m可以是0、1或2。在一些实施例中，m是0，并且在其他实施例中，m是1。
X可以是O或NR9，其中R9是Ra、C(O)C1-6脂族基、C(O)N(Rc)2或CO2Ra。并且Y可以是N或CH，典型地是N。并且在某些实施例中，
部分是
或
每个R4独立地是C1-6烷基。K可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，典型地是0、1、2、3或4，并且在一些实施方式中，k是0。
在一些实施方式中，接头是键、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、或-(C(R10)2)p-N(Ra)-，其中每个R10独立地是Ra或Rb，典型地是H或卤素，例如F；n可以是1、2、3、4、5或6，典型地是1或2；并且p是0、1或2，典型地是0或1。在某些实施方式中，接头是键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、或-CH2CF2-。在具体的实施例中，
部分是
或
R5是H、脂族基、膦酰氧烷基、膦酰烷基或酰基。R5可以是H、C1-6烷基、-CH2OP(O)(Rd)2、-CH2P(O)(Rd)2、或酰基，其中每个Rd对于每次出现独立地为-ORa、-O-M+其中每个M+独立地为碱金属离子(例如K+、Na+、Li+)或铵离子(例如+NH4或+N(Ra)4)、或–O-[M2+]0.5其中M2+是碱土金属离子(例如Mg2+、Ca2+或Ba2+)，并且在一些实施例中，R5是H、C1-6烷基或-CH2OP(O)(Rd)2，优选H。
R6和R7各自独立地是H、脂族基、或卤素，例如H、卤素或C1-6烷基。在一些实施例中，R6和R7各自是H。在一些实施方式中，R5、R6和R7各自是H。
A可以是N或CRh，其中Rh是H、R3或
部分。该化合物可具有式
在任何公开的实施方式中，
部分可以在R2的对位，或者
部分可以在酰胺的对位。在一些实施方式中，m为1且R3在酰胺的对位，在其他实施方式中，m为1且R3在R2的对位。
还公开了具有式2的化合物
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药或溶剂化物。关于式2，Het-1、A、X、Y、接头、R2、R3、R5、R6、R7和m可如先前实施方式中先前所定义。在某些实施方式中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；R2是烷氧基或–N(Rc)2；每个R3独立地是卤素；m是0或1；每个R5、R6和R7是H；A是N或CRh；X是O或NR9；R9是Ra；Y是N或CH；接头是键、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、或-(C(R10)2)p-N(Ra)-；每个R10独立地是Ra或Rb；n是1或2；p是0或1。
在式1和2的某些公开的实施方案中，化合物具有选自以下的式,
根据本发明的化合物还可以配制成包含一种或多种根据本文中公开的式的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。此类组合物还可包含另外的治疗剂。
还公开了制备和使用这些化合物和组合物的方法。例如，使用根据本公开的化合物的方法的一个公开实施方式包括给予有需要的对象有效量的根据本公开的式的化合物，两种或更多种化合物，或包含至少一种化合物的组合物。该方法可以特别适合于治疗需要激酶抑制剂的疾病或病症。例如，该方法可以包括给予对象化合物以治疗指示IRAK抑制剂，包括IRAK1，IRAK2，IRAK3和/或IRAK4抑制剂的疾病或病症。该疾病可能是自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经变性疾病，过敏性疾病，多器官衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，移植，精子活力，红细胞缺乏，移植物排斥，肺损伤，呼吸系统疾病，缺血性病症，细菌感染，病毒感染，免疫调节障碍或其组合。
另外地或可替代地，使用根据本发明的化合物的方法的公开实施方案可包括抑制激酶，例如通过使IRAK蛋白与有效量的任何一个或所有公开的式的一种或多种化合物、或包含任何一个或所有公开的式的一种或多种化合物的组合物接触，其中该化合物对激酶的EC50大于0至5μM，通常为0至1μM，并且许多公开的化合物具有显著低于1μM的EC50。该激酶，例如IRAK蛋白可以在对象中，或者该方法可以包括在体外接触该激酶。
根据以下详细说明，本文所述发明的这些和其它目的、特征和优点将变得更显而易见。
具体实施方式
I.定义
提供如下定义和方法，以更好地限定本发明，并且指导本领域普通技术人员实践本发明。单数形式“一个/一种”(a/an)和“该”(the)是指一个/一种或多于一个/一种，除非上下文另外明确指示。术语“或”是指陈述的可替代性元素的单个元素或者两个或更多个元素的组合，除非上下文另外明确指示。如在此使用，“包含”意指“包括”。因此，“包含A或B，”意指“包括A、B、或A和B”而不排除另外的元素。除非另有说明，否则所有参考文献，包括本文引用的专利和专利申请，均通过引用全文纳入本文。
除非另有说明，所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字，如在说明书或权利要求书中使用的将被理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非明确地或隐含地另外说明，提出的数值参数是可能取决于所希望的所需性能和/或在标准测试条件/方法下的检测限度的近似值。当直接地或明确地区别实施例和所讨论的现有技术时，实施例的数量不是近似的，除非引用词语“约”。
除非另外解释，否则在此所使用的所有技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。材料、方法和实施例都仅是说明性的，不构成限制。
当描绘或描述化学结构时，除非另外清楚地说明，假定所有碳包括隐含的氢以致于每个碳符合四价化合价。例如，在以下示意图的左手边的结构中，隐含有九个氢原子。该九个氢原子描绘在右手边结构中。
有时结构中的特定原子在本文的化学式中描述为具有氢或氢原子，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员将会理解，上述描述的技术在化学领域中是常见的，以提供有机结构的描述的简洁性和简单性。
如果基团R被描绘为“漂浮”在环系统上，例如在以下基团中：
那么，除非另有定义，否则取代基R可以存在于稠合双环系统的任何原子上，只要形成符合本领域普通技术人员所理解的标准价态条件的稳定结构即可。在所示的实例中，R基团可以通过取代明确列举的氢而存在于吲哚基环系统的5元或6元环中的原子上，包括杂原子，但不包括带有
符号的键和桥接的碳原子。
如果存在多于一个这样描述的“漂浮”基团，例如在以下通式中：
其中有两个基团(即R和指示连接于母体结构的键)；那么，除非另有定义，每个“漂浮”基团可以驻留在环系统的任何原子上，同样假设各自替换环系统上描绘的、隐含的或明确定义的氢，并且通过这样的排列形成化学稳定的化合物。
如果基团R被描绘为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在以下通式中：
其中，在该实例中，y可以大于1，假设各个R替换环上当前描绘的、隐含的或明确定义的氢；那么，除非另有定义，否则两个R可以位于相同的碳上。一个简单的例子是当R是甲基时。所描绘的结构可以作为所示环的碳(“环状”碳)上的孪生二甲基存在。在另一个实例中，在相同碳上的两个R，包括相同的碳，可以形成环，从而产生螺环(“螺环基”)结构。例如，如下所示，两个R可以与环己烷形成螺环排列的哌啶环，如
如本文使用，术语“取代的”是指术语中所有后来的修饰部分，例如在术语“取代的芳基C1-8烷基”中取代可以发生在芳基C1-8烷基基团的“C1-8烷基”部分、“芳基”部分或两个部分上。
当用于修饰特定的基团或部分时，“取代的”是指特定基团或部分的至少一个，可能两个或更多个氢原子独立地被如下定义的相同或不同的取代基取代。在一个具体实施方案中，基团、部分或取代基可以是取代的或未取代的，除非明确定义为“未取代的”或“取代的”。因此，本文中指定的任何基团可以是未取代的或取代的。在特定的实施方案中，取代基可以或可以不明确定义为取代的，但仍考虑任选被取代。例如，“烷基”或“吡唑基”部分可以是未取代的或取代的，但“未取代的烷基”或“未取代的吡唑基”未被取代。
除非另有说明，否则用于取代特定基团或部分中的饱和碳原子上的一个或多个氢原子的“取代基”或“取代基”是-R60，卤素，＝O，-OR70，-SR70，-N(R80)2，卤代烷基，全卤代烷基，-CN，-NO2，＝N2，-N3，-SO2R70，-SO3 –M+，-SO3R70，-OSO2R70，-OSO3 –M+，-OSO3R70，-P(O)(O–)2(M+)2，-P(O)(O–)2M2+，-P(O)(OR70)O–M+，-P(O)(OR70)2，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，-CO2 –M+，-CO2R70，-C(S)OR70，
-C(O)N(R80)2,-C(NR70)(R80)2,-OC(O)R70,-OC(S)R70,-OCO2 -M+,-OCO2R70,-OC(S)OR70,-NR70C(O)R70,
-NR70C(S)R70,-NR70CO2 –M+,-NR70CO2R70,-NR70C(S)OR70,-NR70C(O)N(R80)2,-NR70C(NR70)R70
或-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60是C1-10脂族基，杂脂族基或环脂族基，通常是C1-6脂族基，更通常是C1-6烷基，其中R60任选地可以被取代；每次出现时，R70各自独立地是氢或R60；每次出现时，R80各自独立地是R70，或者两个R80基团与它们所键合的氮原子一起形成3-至7-元杂环脂族基，其任选地包括1至4个相同或不同的另外的选自O、N和S的杂原子，其中N任选地具有R70取代，例如H或C1-C3烷基取代；并且每个M+是具有净单个正电荷的抗衡离子。每次出现时，M+各自独立地是例如碱金属离子(如K+、Na+、Li+)；铵离子(如+N(R60)4)；质子化氨基酸离子(如赖氨酸离子或精氨酸离子)；或碱土金属离子(如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5)(下标“0.5”指这类二价碱土金属离子的抗衡离子之一可以是本发明化合物的离子化形式且另一个可以是典型的抗衡离子(如氯)，或者两种离子化的本发明化合物可作为这类二价碱土金属离子的抗衡离子，或者双离子化的化合物可作为这类二价碱土金属离子的抗衡离子)。作为具体实例，-N(R80)2包括-NH2，-NH-烷基，-NH-吡咯烷-3-基，N-吡咯烷基，N-哌嗪基，4N-甲基-哌嗪-1-基，N-吗啉基等。在单个碳上的任何两个氢原子也可以被＝O、＝NR70、＝N-OR70、＝N2或＝S代替。
除非另外指明，用于在含有不饱和碳的基团的不饱和碳原子上替代氢原子的取代基基团是-R60，卤代，
-O-M+,-OR70,-SR70,-S–M+,-N(R80)2,全卤代烷基，-CN，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，
-N3，-SO2R70，-SO3 –M+，-SO3R70，-OSO2R70，-OSO3 –M+，-OSO3R70，-PO3 -2(M+)2，
-PO3 -2M2+，-P(O)(OR70)O–M+，-P(O)(OR70)2，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，
-CO2 –M+，-CO2R70，-C(S)OR70，-C(O)NR80R80，-C(NR70)N(R80)2，
-OC(O)R70，-OC(S)R70，-OCO2 –M+，-OCO2R70，-OC(S)OR70，-NR70C(O)R70，
-NR70C(S)R70，-NR70CO2 –M+，-NR70CO2R70，-NR70C(S)OR70，-NR70C(O)N(R80)2，
-NR70C(NR70)R70或-NR70C(NR70)N(R80)2，其中R60、R70、R80和M+是如先前所定义的，条件是在取代的烯烃或炔烃的情况下，这些取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除非另外指明，用于在含有此类氮原子的基团中的氮原子上替换氢原子的取代基基团是-R60，-O-M+，-OR70，-SR70，-S-M+，-N(R80)2，全卤代烷基，-CN，-NO，-NO2，
-S(O)2R70，-SO3 -M+，-SO3R70，-OS(O)2R70，-OSO3 -M+，-OSO3R70，-PO3 2-(M+)2，-PO3 2-M2+，-P(O)(OR70)O-M+,
-P(O)(OR70)(OR70)，-C(O)R70，-C(S)R70，-C(NR70)R70，-CO2R70，-C(S)OR70，-C(O)NR80R80，
-C(NR70)NR80R80，-OC(O)R70，-OC(S)R70，-OCO2R70，-OC(S)OR70，-NR70C(O)R70，-NR70C(S)R70，
-NR70CO2R70，-NR70C(S)OR70，-NR70C(O)N(R80)2，-NR70C(NR70)R70或-NR70C(NR70)N(R80)2，
其中R60、R70、R80和M+如先前所定义。
在一个实施方式中，取代的基团具有至少一个取代基，直至特定部分可能的取代基数目，例如1个取代基，2个取代基，3个取代基或4个取代基。
另外，在基团或部分被取代的取代基取代的实施方案中，这种取代的取代基的嵌套限于三个，从而防止形成聚合物。因此，在包含第一基团的基团或部分中，该第一基团是在第二基团上的取代基，该第二基团本身是在第三基团上的取代基，该基团或部分附接至母体结构，该第一(最外面的)基团仅可被未取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基团中，芳基-3仅可以被本身不被取代的取代基取代。
本文定义的任何基团或部分可以与公开结构的任何其他部分连接，例如母体或核心结构，如本领域普通技术人员所理解的，例如通过考虑化合价规则，与示例性的物质比较，和/或考虑功能性，除非明确说明基团或部分与结构的其他部分的连接，或者由上下文暗示。
“酰基”是指基团–C(O)R，其中R是H，脂族基，杂脂族基，杂环或芳族基。示例性的酰基部分包括但不限于：-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)环烷基、-C(O)烯基、-C(O)环烯基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或-C(O)杂环基。具体的实例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)环丙基。
“脂族基”是指基本上基于烃的基团或部分。脂族基团或部分可以是无环的，包括烷基、烯基或炔基，其环状形式，例如环脂族基团或部分，包括环烷基、环烯基或环炔基，并且还包括直链和支链排列，以及所有立体和位置异构体。除非另有明确说明，否则对于五环脂族基团或部分，脂族基团含有1至25个(C1-25)碳原子；例如，1至15个(C1-15)，1至10个(C1-10)，1至6个(C1-6)，或1至4个(C1-4)碳原子，或者对于环脂族基团或部分，脂族基团含有3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)，3至6个(C3-6)，或3至4个(C3-4)碳原子。脂族基团可以是取代的或未取代的，除非明确地称为“未取代的脂族基”或“取代的脂族基”。脂族基团可以被一个或多个取代基取代(脂族链中的每个亚甲基碳至多两个取代基，或者对于脂族链中C＝C双键的每个碳至多一个取代基，或者对于末端次甲基的碳至多一个取代基)。
“低级脂族基”是指含有1-10个碳原子(C1-10)的脂族基团，例如1-6个(C1-6)，或1-4个(C1-4)碳原子；或者对于低级环脂族基团，可以是3至10个(C3-10)，例如3至6个(C3-6)碳原子。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。在某些实例中，R是C1-6烷基或C3-6环烷基。甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)是示例性的烷氧基。在取代的烷氧基中，R是取代的烷基或取代的环烷基，实例包括卤代烷氧基，如-OCF2H或–OCF3。
“烷氧基烷基”是指基团-烷基-OR-，其中R是取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基；–CH2CH2-O-CH2CH3是示例性的烷氧基烷基。
“烷基”是指具有1至25个(C1-25)或更多个碳原子，更通常1至10个(C1-10)碳原子，例如1至6个(C1-6)碳原子或1至4个(C1-4)碳原子的饱和脂族烃基。烷基部分可以是取代或未取代的。举例来说，该术语包括直链和支链烃基，例如甲基(CH3),乙基(-CH2CH3),正丙基(-CH2CH2CH3),异丙基(-CH(CH3)2),正丁基(-CH2CH2CH2CH3),异丁基(-CH2CH2(CH3)2),仲丁基(-CH(CH3)(CH2CH3),叔丁基(-C(CH3)3),正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)和新戊基(-CH2C(CH3)3)。
“氨基”是指基团-NH2，-NHR或-NRR，其中每个R独立地选自脂族基，杂脂族基，芳族基，包括芳基和杂芳基，或杂环脂族基，或两个R基团以及与其连接的氮一起形成杂环。这种杂环的实例包括其中两个R基团与它们所连接的氮一起形成–(CH2)2-5–环的那些，任选地被一个或两个其他杂原子基团间隔，例如-O-或-N(Rg)，例如在基团
和
中，其中Rg是R70,-C(O)R70,-C(O)OR60或-C(O)N(R80)2。
“酰胺”或“甲酰胺”是指基团-N(R)酰基或C(O)氨基，其中R是氢，杂脂族基或脂族基，例如烷基，特别是C1-6烷基。
“芳族基”是指除非另有说明，具有单环(例如苯基，吡啶基或吡唑基)或多个稠环的5至15个环原子的环状共轭基团或部分，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基，吲哚基或吡唑并吡啶基)，即至少一个环，和任选的多个稠合环，具有连续的离域π电子系统。通常，平面外π电子的数量对应于Hückel规则(4n+2)。与母体结构的连接点通常是通过稠环系统的芳香部分。例如，
然而，在某些实例中，上下文或明确公开可指示连接点是通过稠环系统的非芳族部分。例如，
芳族基团或部分可以仅包含环中的碳原子，例如芳基或部分，或者它可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个包含孤对电子的环杂原子(例如S，O，N，P或Si)，例如在杂芳基或部分中。除非另有说明，否则芳族基团可以是取代的或未取代的。
“芳基”是指除非另有说明，具有单个环(例如苯基)或多个稠环的6至15个碳原子的芳族碳环基团，其中至少一个环是芳族的(例如1,2,3,4-四氢喹啉，苯并二氧杂环戊环等)。如果任何芳环部分含有杂原子，则该基团是杂芳基而不是芳基。芳基可以是例如单环，双环，三环或四环。除非另有说明，否则芳基可以是取代的或未取代的。
“芳脂族基”是指通过脂族部分与母体连接的芳基。芳脂族基团包括芳烷基或芳基烷基基团，例如苄基和苯乙基。
“羧基”或“羧酸盐”是指–CO2H、-C(O)O-或其盐。
“羧基酯”或“羧酸酯”是指基团–C(O)OR，其中R是脂族基，杂脂族基，环脂族基，杂环基和芳族基，包括芳基和杂芳基。
“氰基”是指基团–CN。
“环脂族基”是指具有单个环(例如环己基)或多个环的环状脂族基团，例如在稠合，桥接或螺环系统中，其中至少一个是脂族的。通常，与母体结构的连接点是通过多环系统的脂族部分。环脂族包括饱和和不饱和体系，包括环烷基，环烯基和环炔基。环脂族基团可含有三至二十五个碳原子；例如，3至15，3至10，或3至6个碳原子。除非另有说明，否则环脂族基团可以是取代的或未取代的。示例性的环脂族基团包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基或环己烯基。
“卤代”，“卤化物”或“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基部分。示例性的卤代烷基部分包括–CH2F,-CHF2和-CF3。
“杂脂族基”是指具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的脂族化合物或基团，即包含至少两个碳原子的脂族化合物或基团的一个或多个碳原子已经被具有至少一对孤对电子的原子(通常是氮，氧，磷，硅或硫)取代。杂脂族化合物或基团可以是取代或未取代的，支链或非支链的，手性或非手性的，和/或无环的或环状的，例如杂环脂族基团。
除非另有说明，“杂芳基”是指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如N，S，O，P或Si)的5至15个环原子的芳族基团或部分。杂芳基或部分可包含单个环(例如，吡啶基，嘧啶基或吡唑基)或多个稠合环(例如吲哚基，苯并吡唑基或吡唑并吡啶基)。杂芳基基团或部分可以是例如单环，双环，三环或四环。除非另有说明，否则杂芳基或部分可以是取代的或未取代的。
“杂环基”和“杂环”是指芳族和非芳族环系统，更具体地是指包含至少一个碳原子且通常为多个碳原子以及至少一个(例如一至五个杂原子)的稳定的三至十五元环部分。杂原子可以是氮，磷，氧，硅或硫原子。杂环基部分可以是单环部分，或可以包含多个环，例如在双环或三环体系中，条件是至少一个环含有杂原子。这种多环部分可包括稠合或桥环系统以及螺环系统；并且杂环基部分中的任何氮，磷，碳，硅或硫原子可任选被氧化成各种氧化态。为方便起见，氮，特别是但不限于那些定义为环状芳族氮的那些，意味着包括它们相应的N-氧化物形式，尽管在特定实例中没有明确定义。因此，对于具有例如吡啶基环的化合物，包括相应的吡啶基-N-氧化物作为本发明的另一种化合物，除非明确排除或在上下文中排除。另外，环状氮原子可任选被季铵化。杂环包括杂芳基部分和杂脂环基或杂环脂族部分，它们是部分或完全饱和的杂环基环。杂环基的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吖啶基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，咔唑基，噌啉基，二氧戊环基，吲嗪基，萘啶基，全氢吖庚基(perhydroazepinyl)，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基(quinolinyl)，异喹啉基，四唑基，四氢异喹啉基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂环庚基，氮杂环庚基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑啉基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑基，喹唑啉基，异噻唑烷基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，喹啉基(quinolyl)，异喹啉基，十氢异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，二氮杂双环庚烷，二氮杂环庚烷，二氮杂
四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)和噁二唑基。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团–NO2。
“磷酸酯”是指基团–O-P(O)(OR’)2，其中-OR’各自独立地为-OH；-O-脂族，例如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族，包括-O-芳基和-O-杂芳基；-O-芳烷基；或-OR’是-O-M+，其中M+是带单个正电荷的抗衡离子。每个M+可以是碱离子，例如K+,Na+,Li+；铵离子，例如+N(R”)4，其中每个R”独立地是H，脂族基，杂环基或芳基；或碱土离子，例如[Ca2+]0.5,[Mg2+]0.5,或[Ba2 +]0.5。磷酰氧基烷基是指基团-烷基-磷酸酯/盐，例如-CH2OP(O)(OH)2，或其盐，例如-CH2OP(O)(O-Na+)2，(((二烷氧基磷酰基)氧基)烷基)是指磷酰氧基烷基的二烷基酯，例如-CH2OP(O)(O-叔丁基)2。
“膦酸酯”是指基团-P(O)(OR’)2，其中-OR'各自独立地为-OH；-O-脂族基，例如-O-烷基或-O-环烷基；-O-芳族，包括-O-芳基和-O-杂芳基；或-O-芳烷基；或-OR'是-O-M+，其中M+是具有单个正电荷的抗衡离子。每个M+是带正电荷的抗衡离子，举例来说，M+可以是碱金属离子，例如K+,Na+,Li+；铵离子，例如+N(R”)4，其中每个R”独立地是H，脂族基，杂环基或芳基；或碱土金属离子，例如[Ca2+]0.5,[Mg2+]0.5,或[Ba2+]0.5。膦酰氧基烷基是指基团-烷基-膦酸酯/盐，例如-CH2P(O)(OH)2,或-CH2P(O)(O-Na+)2，(((二烷氧基膦酰基)氧基)烷基)是指膦酰烷基的二烷基酯，例如-CH2P(O)(O-叔丁基)2。
“患者”或“对象”是指哺乳动物和其他动物，尤其是人类。因此，本发明的方法适用于人类治疗和兽医应用。
“药学上可接受的赋形剂”是指包含在活性成分制剂中的除活性成分之外的物质。如本文所用，赋形剂可以掺入药物组合物的颗粒内，或者它可以与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂可以是淀粉和改性淀粉，纤维素和纤维素衍生物，糖类及其衍生物，例如二糖，多糖和糖醇，蛋白质，合成聚合物，交联聚合物，抗氧化剂，氨基酸或防腐剂。示例性的赋形剂包括但不限于：硬脂酸镁，硬脂酸，植物性硬脂酸甘油酯，蔗糖，乳糖，淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，木糖醇，山梨糖醇，麦芽糖醇，明胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也称维生素E TPGS或TPGS)，羧甲基纤维素，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，维生素A，维生素E，维生素C，棕榈酸视黄酯，硒，半胱氨酸，蛋氨酸，柠檬酸，柠檬酸钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，糖，二氧化硅，滑石，碳酸镁，羟基乙酸淀粉钠，酒石黄，阿斯巴甜，苯扎氯铵，芝麻油，没食子酸丙酯，偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。
“佐剂”是改变其他药剂(通常是活性成分)的作用的赋形剂。佐剂通常是药理学和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增加免疫应答来改变活性成分的作用。佐剂也可以作为制剂的稳定剂。示例性佐剂包括但不限于氢氧化铝，明矾，磷酸铝，灭活细菌，角鲨烯，洗涤剂，细胞因子，石蜡油和组合佐剂，例如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。
“药学上可接受的载体”是指作为载体或运载体的赋形剂，例如悬浮助剂，增溶助剂或雾化助剂。《雷明顿：药学科学与实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)，费城科学大学，编辑：Lippincott,Williams和Wilkins，宾夕法尼亚州费城，第21版(2005)，通过引用并入本文，描述了适合于药物递送一种或多种治疗组合物和另外的药学试剂的组合物和制剂。
通常，载体的性质取决于所采用的特定给药方式。例如，胃肠外制剂通常包含可注射的流体，其包括药学上和生理学上可接受的流体，例如水，生理盐水，平衡盐溶液，葡萄糖水溶液，甘油等作为运载体。在一些实例中，药学上可接受的载体可以是无菌的以适合给予对象(例如，通过胃肠外，肌内或皮下注射)。除生物中性载体外，待施用的药物组合物可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，其衍生自本领域普通技术人员已知的各种有机和无机抗衡离子，并且仅举例来说，包括钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等；当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是通过酸配伍形成的同时保留游离碱的生物有效性的“药学上可接受的盐”的子集。特别地，所公开的化合物与各种药学上可接受的酸形成盐，包括但不限于无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，以及有机酸，例如有机酸。作为甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，苯磺酸，羟乙基磺酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，羟萘甲酸等。“药学上可接受的碱加成盐”是衍生自无机碱(如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等)的“药学上可接受的盐”的子集。示例性盐是铵、钾、钠、钙、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括但不限于，如下物质的盐：伯胺，仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺以及碱性离子交换树脂，例如异丙基胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)，乙醇胺，2-二甲氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，二环己胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，氢胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡萄糖，甲葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，聚胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺，二乙胺，三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)，乙醇胺，三甲胺，二环己胺，胆碱和咖啡因。(参见例如，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”[药用盐]，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1977；66:1-19，将其通过引用结合在此)。在具体公开的实施方式中，化合物可以是甲酸盐，三氟乙酸盐，盐酸盐或钠盐。
关于化合物或组合物的“有效量”是指足以获得特定所需结果的化合物或组合物的量，例如抑制蛋白质或酶，特别是白介素-1受体相关激酶；在组织，系统，对象或患者中引起所需的生物或医学反应；治疗特定的疾病或疾病；改善或根除其一种或多种症状；和/或预防疾病或病症的发生。构成“有效量”的化合物的量可以根据化合物，所需结果，疾病状态及其严重程度，待治疗患者的年龄等而变化。
“前药”是指在体内转化以产生生物活性化合物，特别是母体化合物的化合物，例如通过肠道水解或酶促转化。前药部分的常见实例包括但不限于具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于：磷酸酯/盐基团和羧酸的酯，例如脂族酯，特别是烷基酯(例如C1-6烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯/盐，例如-CH2–O-P(O)(OR')2或其盐，其中R'是H或C1-6烷基。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，例如但不限于苄基。本发明化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺和仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有约1至约6个碳原子)。可以根据常规方法制备根据本发明的化合物的公开的示例性实施方案的酰胺和酯。前药的一般概述参见Higuchi和V.Stella,《作为新型递送系统的前药》(Pro drugs as Novel DeliverySystems),美国化学学会研讨会系列第14卷和Edward B.Roche编撰,《药物设计中的生物可逆性载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国药学协会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987,两者都通过引用并入本文。
“溶剂化物”是指通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的复合物。溶剂可以是有机溶剂，无机溶剂或两者的混合物。示例性的溶剂包括但不限于：醇，例如甲醇，乙醇，丙醇；酰胺类，例如N,N-二脂族酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺；四氢呋喃；烷基亚砜，例如二甲亚砜；水；及其组合。当与药学上可接受或不是药学上可接受的溶剂(例如水，乙醇等)组合时，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。本发明公开的化合物的溶剂化形式在本文公开的实施方案的范围内。
“磺酰胺”是指基团或部分-SO2氨基或-N(R)磺酰基，其中R是H，脂族基，杂脂族基，环状基，杂环基，包括芳族基，芳基和杂芳基。
“硫烷基”是指基团或-SH，-S-脂族基，-S-杂脂族基，-S-环基，-S-杂环基，包括-S-芳族基，-S-芳基和-S-杂芳基。
“亚磺酰基”是指基团或部分–S(O)H，–S(O)脂族基，-S(O)杂脂族基，-S(O)环基，-S(O)杂环基，包括芳族基，-S(O)芳基和-S(O)杂芳基。
“磺酰基”是指基团：–SO2H，–SO2脂族基，-SO2杂脂族基，-SO2环基，–SO2杂环基，包括芳族磺酰基，包括-SO2芳基和-SO2杂芳基。
如本文所用的“治疗”或“处理”涉及治疗或处理患有感兴趣的疾病或病症的患者或对象(特别是人)的疾病或病症，并且包括作为实例，但不限于：
(i)预防患者或对象中发生所述疾病或病症，特别是在该患者或对象易于患上该病症但尚未被诊断患有该病症时；
(ii)抑制该疾病或病症，例如，阻止或延缓其发展；
(iii)减轻该疾病或病症，例如，使该疾病或病症或去症状消退；或
(iv)稳定该疾病或病症。
本文中所用术语“疾病”和“病症”可以互换使用，或者可以是不同的，因为特定的疾病或病症可能不具有已知的致病物(因此尚未确定病因)，并且因此其尚未被视作疾病而仅仅是作为一种不希望的病症或综合征，其中由临床医师或多或少地鉴定出了具体的一组症状。
上述定义和下列通式不包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基取代的甲基)。本领域普通技术人员容易认识到这种不允许的取代模式。
本文提及的任何基团可任选地被至少一个，可能两个或更多个如本文所定义的取代基取代。也就是说，取代基团具有至少一个，可能的两个或更多个可取代的氢被本文所定义的取代基取代，除非上下文另有说明或特定结构式排除取代。
本领域普通技术人员将理解，化合物可表现出互变异构现象，构象异构现象，几何异构现象和/或光学异构现象。例如，某些公开的化合物可包括一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，例如双键异构体(即几何异构体)，对映异构体，非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一个实例，某些公开的化合物可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式，酮形式和它们的混合物。由于说明书和权利要求书中的各种化合物名称，化学式和化合物图仅可表示可能的互变异构，构象异构，光学异构或几何异构形式中的一种，本领域普通技术人员将理解所公开的化合物包括本文所述化合物的任何互变异构，构象异构，光学异构和/或几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。在旋转受限的情况下，例如在酰胺键周围或两个直接连接的环如吡唑环和吡啶环之间，阻转异构体也是可能的，并且也特别包括在本发明的化合物中。
在任何实施方案中，化合物中存在的任何或所有氢，或化合物内的特定基团或部分中的氢可以被氘或氚代替。因此，烷基的叙述包括氘代烷基，其中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代替。例如，乙基可以是C2H5或者其中1至5个氢被氘代替的C2H5，例如在C2DxH5-x中。
II.IRAK活性化合物和含有IRAK活性化合物的组合物
A.化合物
本文公开了化合物，制备该化合物的方法，以及使用该化合物的方法。在一个实施方案中，公开的化合物是激酶抑制剂，尤其是酪氨酸激酶抑制剂。在一个具体实施方案中，所述化合物可用于阻断一种或多种细胞因子信号传导途径，例如IL-17信号传导途径。对于某些实施方案，公开的化合物可用于治疗其中白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)途径的抑制在治疗上有用的病症。在一些实施方案中，化合物直接抑制IRAK蛋白，例如IRAK1，IRAK2，IRAK3和/或IRAK4。
在本发明范围内的示例性化合物具有通式1
或其盐.本领域普通技术人员将理解，还可形成此类化合物的N-氧化物，水合物，前药和/或溶剂化物，因此应理解为N-氧化物，水合物，前药和/或溶剂化物包括在所公开的通式的范围内。
关于式1，Het-1是杂芳基，可以是5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，Het-1是呋喃基、噻唑基或吡啶基，例如
或
R1是H或烷基，例如C1-6烷基。在具体的实施方案中，R1是H。
在具体的实施方案中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；并且R1是H。
R2是烷氧基，例如C1-6烷氧基，优选C1-3烷氧基，或–N(Rc)2。在一些实施方案中，R2具有式
其中Z是键、O、-NRa、-NC(O)Ra(例如–NC(O)C1-6烷基)、或C(R8)2，其中每个R8独立地是Ra或Rb。例如，每个R8独立地可以是H、-OH、C1-3烷基(例如甲基)或卤素(例如F)。在一些实施方案中，Z是键、O或C(R8)2。在一些实施方案中，R2是–OCH3、
或
在这些实施方案的任一个中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；并且R1是H。
关于式1，Het-1可以是：1A)杂芳基；1B)5元杂芳基；1C)6元杂芳基；1D)呋喃基；1E)噻唑基；1F)吡啶基；1G)
1H)
或1I)
关于Het-1实施方案1A至1I，R2可以是与1A至1I的任何组合：2A)烷氧基；2B)–N(Rc)2；2C)C1-6烷氧基；2D)甲氧基；2E)
2F)
2G)
2H)
2I)
2J)
或2K)
本领域普通技术人员将理解，2A至2K中的任何一个可以与1A至1I中的任何一个组合以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
每个R3独立地是C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素，例如F、Cl、Br或I，优选F、Cl、Br，最优选F。
m是0、1或2。在某些实施方案中，m是0，在其他具体的实施方案中，m是1。
在具体的实施方案中，Het-1是吡啶基，呋喃基或噻唑基；R1是H；R2是–OCH3,
或
并且m是0或m是1，并且R3是F。
关于Het-1实施方案1A-1I和R2实施方案2A-2K，R3和m可以是与1A-1I和2A-2K的任何组合：3A)m＝0；3B)m＝1或2，且每个R3独立地为C1-6烷基或卤素；3C)m＝1或2，且每个R3独立地是卤素；3D)m＝1，且R3为卤素；或3E)m＝1且R3为F。
本领域普通技术人员将理解，3A至3E中的任何一个可以与1A至1I中的任何一个和2A至2K中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
每个R4独立地是选自卤素和C1-6烷基，更典型地是C1-3烷基，具体实施方案中R4是甲基；
k是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9，例如0、1、2、3或4，优选0、1或2，并且在某些实施方案中，k是0。
A是N或CRh，其中Rh是H、R3或
部分。
R5是H，脂族基，例如烷基(包括C1-6烷基)或C3-6环烷基；膦酰氧烷基；膦酰烷基；或酰基。在一些实施方案中，R5是H；C1-6烷基；-CH2OP(O)(Rd)2；-CH2P(O)(Rd)2；或酰基，例如C(O)C1-6烷基，其中每个Rd对于每次出现独立地为-ORa、-O-M+其中每个M+独立地为碱金属离子(例如K+、Na+、Li+)或铵离子(例如+NH4或+N(Ra)4)、或–O-[M2+]0.5其中M2+是碱土金属离子(例如Mg2+、Ca2+或Ba2+)。在某些实施方案中，R5是H、C1-6烷基或-CH2OP(O)(Rd)2，例如-CH2OP(O)(OH)2，或其盐。在一些实施方案中，R5是H。
R6和R7各自独立地是H，脂族基，例如烷基(包括C1-6烷基)或C3-6环烷基；或卤素，例如F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地是H、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，R7是H。在某些实施方案中，R6和R7是H。
在具体的实施方案中，R5、R6和R7各自是H。
在具体的实施方案中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；R1是H；R2是–OCH3,
或
m是0，或m是1且R3是F；R5、R6和R7各自为H；k是0；A是N或CRh。
X是O或NR9，其中R9是Ra、C(O)C1-6脂族基、C(O)N(Rc)2或CO2Ra，并且在一些实施方案中，R9是H或C1-6烷基。
Y是N或CH。
在某些实施方案中，
部分是
或
接头是键、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、或-(C(R10)2)p-N(Ra)-，其中每个R10独立地是Ra或Rb；n是1、2、3、4、5或6，例如1、2或3；并且p是0、1或2。在一些实施方案中，n是1，并且在其他实施方案中，n是2。在一些实施方案中，p是0，并且在其他实施方案中，p是1。在一些实施方案中，每个R10独立地是H或卤素，例如F。在某些实施方案中，接头是键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、或-CH2CF2-。在具体的实施方案中，接头是键。在其他具体的实施方案中，接头是-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、或-(C(R10)2)p-N(Ra)-，例如-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、或-CH2CF2-。
在具体的实施方案中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；R1是H；R2是–OCH3、
或
m是0，或m是1且R3是F；R5、R6和R7各自是H；k是0；A是N或CRh；X是O或NR10，其中R10是H或C1-6烷基；Y是N或CH；接头是键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、或-CH2CF2-。
在某些实施方案中，
部分是
或
在这些实施方案的任一个中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；R1是H；R2是–OCH3,
或
m是0，或m是1并且R3是F；R5、R6和R7各自为H；k是0；A是N或CRh。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头可以是与1A至1I、2A至2K和3A至3E的任何组合：4A)键；4B)-(C(R10)2)n-；4C)-(C(R10)2)n-O-；4D)-C(O)-(C(R10)2)p-；4E)-(C(R10)2)p-N(Ra)-；4F)-CH2-；4G)-C(O)-；4H)-C(O)-CH2-；4I)-CH2CH2-；4J)-CH2CH2N(CH3)-；4K)-CH2CH2N(H)-；4L)-CH2CH2O-；或4M)-CH2CF2-。
本领域普通技术人员将理解，4A至4M中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K和3A至3E中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E和4A至4M的任何组合：5A)X＝O且Y＝N；5B)X＝O且Y＝CH；5C)X＝NR9且Y＝N；5D)X＝NR9且Y＝CH；5E)X＝NR9且Y＝N,其中R9是H；5F)X＝NR9且Y＝N,其中R9是C1-6烷基；5G)X＝NR9且Y＝CH,其中R9 is H；5H)X＝NR9且Y＝CH,其中R9是C1-6烷基；5I)X＝NR9且Y＝CH,其中R9是CH3；或5J)X＝NR9且Y＝N,其中R9是CH3。
本领域普通技术人员将理解，5A至5J中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E和4A至4M中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y的实施方案5A至5J，R4和k可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M和5A至5J的任何组合：6A)k＝0；6B)每个R4独立地是C1-6烷基，并且k是1、2、3、4、5、6、7、8或9；6C)每个R4独立地是C1-6烷基，并且k是1、2、3、或4；或6D)每个R4独立地是C1-6烷基，并且k是1或2。
本领域普通技术人员将理解，6A至6D中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M和5A至5J中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y的实施方案5A至5J，R4和k的实施方案6A至6D，A可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J和6A至6D的任何组合：7A)N；7B)CH；7C)CR3；或7D)
本领域普通技术人员将理解，7A至7D中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y的实施方案5A至5J，R4和k的实施方案6A至6D，A的实施方案7A至7D，R5可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D和7A至7D的任何组合：8A)H；8B C1-6烷基；8C)膦酰氧烷基；8D)膦酰烷基；8E)酰基；8F)-CH2OP(O)(Rd)2；8G)-CH2P(O)(Rd)2；8H)C(O)C1-6烷基；或8I)-CH2OP(O)(OH)2或其盐。
本领域普通技术人员将理解，8A至8I中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D和7A至7D中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y的实施方案5A至5J，R4和k的实施方案6A至6D，A的实施方案7A至7D，R5的实施方案8A至8I，R6可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D、7A至7D和8A至8I的任何组合：9A)H；9B)C1-6烷基；9C)卤素；9D)F；9E)Cl；9F)Br；或9G)I。
本领域普通技术人员将理解，9A至9G中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D、7A至7D和8A至8I中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
关于Het-1的实施方案1A至1I，R2的实施方案2A至2K，R3和m的实施方案3A至3E，接头的实施方案4A至4M，X和Y的实施方案5A至5J，R4和k的实施方案6A至6D，A的实施方案7A至7D，R5的实施方案8A至8I，R6的实施方案9A至9G，R7可以是与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D、7A至7D、8A至8I和9A至9G的任何组合：10A)H；10B)C1-6烷基；10C)卤素；10D)F；10E)Cl；10F)Br；或10G)I。
本领域普通技术人员将理解，10A至10G中的任何一个可以与1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D、7A至7D、8A至8I和9A至9G中的任何一个组合，以形成这些取代基之间的任何和所有组合。
在实施方案1A至1I、2A至2K、3A至3E、4A至4M、5A至5J、6A至6D、7A至7D、8A至8I、9A至9G、和10A至10G的任何组合中，R1可以是H，或者R1可以是C1-6烷基。
对于每次出现，Ra独立地是H、D、C1-6烷基或C3-6环烷基；
对于每次出现，Rb独立地是-OH、-ORa或卤素。
对于每次出现，Rc独立地是Ra，或者两个Rc基团与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环基，优选C3-7杂脂环基，其任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH或卤素，并且任选地被一个或两个选自O、N或S的另外的杂原子间隔，优选–O–或–N(Rg)，其中Rg是R70、-C(O)R70、-C(O)OR60或-C(O)N(R80)2，并且优选Rg是Ra、-C(O)Ra、-C(O)ORa或-C(O)N(Ra)2。
在式1的一些实施方案中，k＝0。在其他实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，k是0且R1是H，混合物具有通式2：
其中，Het-1、X、Y、接头、A、R2、R3、R5、R6、R7和m如先前式1的定义。
在式1和2的某些公开的实施方案中，A是CRh。在某些实施方案中，Rh是H。在其他实施方案中，Rh是
部分。在其他实施方案中，Rh是R3。
在一些实施例中，化合物具有通式3：
关于式3，Het-1、X、Y、接头、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k和m如先前式1的定义。
在式1、2或3的一些实施方案中，
或
部分在R2的对位。在某些实施方案中，m是1且R3在酰胺的对位。
在式1、2或3的其他实施方案中，
或
部分在酰胺的对位。在某些实施方案中，m是1且R3在R2的对位。
在式3的一些实施方案中，k＝0。在其他实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，k是0且R1是H。在某些实施方案中，化合物具有通式4或通式5：
关于式4和5，Het-1、X、Y、接头、R2、R3、R5、R6、R7和m如先前式3的定义。
在式4的一些实施方案中，m是1且R3在酰胺的对位，得到通式6的化合物：
在式5的一些实施方案中，m是1且R3在R2的对位，得到通式7的化合物：
在式1或2的其他实施方案中，A是N。在某些实施方案中，化合物具有通式8：
关于式8，Het-1、X、Y、接头、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、k和m如先前式1的定义。在式8的一些实施方案中，k＝0。在其他实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，k是0且R1是H。
在式8的一些实施方案中，
部分在酰胺的对位。在某些实施方案中，化合物具有通式9：
关于式9，Het-1、X、Y、接头、R2、R3、R5、R6、R7、和m如先前式8的定义。在式9的某些实施方案中，m是0，得到具有通式10的化合物：
在式1、2、3、4、5、8或9的一些实施方案中，m是0。
在式1、2、3、4、5、8或9的一些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，R3是卤素，优选F。
在式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的一些实施方案中，R5、R6和R7各自独立地是H或C1-6烷基。在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R6和/或R7是H。在具体的实施方案中，R5、R6和R7各自是H。
在式1、2、3、4、5、8或9的一些实施方案中，m是0，且R5、R6和R7各自是H。在式1、2、3、4、5、8或9的其他实施方案中，m是1，R3是卤素(优选F)，R5、R6和R7各自是H。
在式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任何实施方案中，
或
部分可以是
或
Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；R2是–OCH3、
或
m是0，或m是1且R3是F；R5、R6和R7各自是H。
在式1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的任何实施方案中，
部分可以是
或
在一个或多个所述通式范围内的某些公开的示例性化合物包括：
在一个或多个所述通式的范围内公开的示例性化合物包括：
I-1:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-2:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-3:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-4:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-5:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-6:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-7:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-8:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-9:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-10:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-11:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-12:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-13:N-(2,4-二吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-14:N-(2,4-二吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-15:N-(2,4-二吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-16:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-17:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-18:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-19:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-20:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-21:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-22:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-23:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-24:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-25:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-26:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-27:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-28:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-29:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-30:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-31:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-32:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-33:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-34:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-35:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-36:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-37:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-38:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-39:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-40:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-41:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-42:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-43:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-44:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-45:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-46:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-47:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-48:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-49:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-50:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-51:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-52:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-53:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-54:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-55:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-56:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-57:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-58:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-59:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-60:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-61:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-62:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-63:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-64:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-65:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-66:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-67:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-68:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-69:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-70:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-71:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-72:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-73:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-74:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；或
I-75:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺。
B.合成
如在实施例中针对具体化合物所说明的，并且如有机合成领域的普通技术人员所理解的，可以如以下示例性地制备所公开的化合物。示例性合成可包括根据方案1的以下第一反应步骤。
方案1
使硝基化合物2与胺4在合适的反应温度下，例如约0℃或更低至约30℃，并在合适的碱的存在下反应，以形成化合物6。LG1和LG2为所选择的离去基团，从而使胺4在LG2的存在下优先置换LG1。在某些实施例中，LG1为F，LG2为Cl。该反应在适合于促进反应的溶剂中进行。合适的溶剂包括非质子溶剂，包括但不限于二噁烷或乙腈。该反应可以在碱的存在下进行，所述碱例如为碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA)。
以下根据方案2提供示例性合成中的第二反应步骤：
方案2
化合物6与化合物8反应形成化合物10。反应可以在合适的反应温度(例如约50℃或更低至约120℃或更高)，并在合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA))的存在下进行。或者，可以使用过量的胺作为碱，例如通过在反应中使用两个或更多摩尔当量的胺8。该反应通常在适合于促进反应的溶剂中进行，例如非质子溶剂，包括但不限于二噁烷或乙腈。
或者，化合物6和胺8可以在钯催化剂，有机磷酸酯化合物如S-phos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基)或XPhos(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基)以及碱的存在下，形成化合物10。钯催化剂可以是促进反应的任何合适的催化剂，例如Pd(OAc)2orPd2(dba)3。碱可以是适合于促进反应的任何碱，例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。该反应在适合于促进反应的溶剂中进行。合适的溶剂包括非质子溶剂，例如二噁烷或乙腈。反应在适合于促进反应完成的温度下进行，例如约50℃至约120℃或更高。
以下根据方案3提供示例性合成中的第三反应步骤：
方案3
化合物10上的硝基官能团被还原形成化合物12。可以使用任何合适的还原剂，例如H2/钯碳，H2/氧化铂(IV)，H2/拉尼镍(Raney nickel)，Fe/HCl，Fe/乙酸，锌/酸，锌/氯化铵或氯化锡。反应在合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于：醇，包括甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇；有机酸，例如乙酸或其酯，例如乙酸乙酯；水；或它们的组合。本领域普通技术人员将理解，取决于用于还原硝基的方法，化合物12可以形成为游离碱或盐，例如HCl盐或乙酸盐。
以下根据方案4提供示例性合成中的第四反应步骤：
方案4
化合物12与化合物14反应形成化合物16。羧酸14通过任何合适的方法活化，然后与化合物12上的胺反应。合适的活化方法包括但不限于：通过用亚硫酰氯处理形成酰氯；用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)和碱如二异丙基乙胺(DIPEA)或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺处理；用羰基二咪唑(CDI)处理；或用碳二亚胺处理，例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。该反应在适合于促进反应的溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于：卤代烷基溶剂，例如氯仿和二氯甲烷；醚，例如二噁烷；甲苯；乙腈DMF；四氢呋喃或其组合。
以下根据方案5提供示例性合成中的第五反应步骤：
方案5
使用适于在两个环之间形成键的任何偶联反应将化合物16与化合物18偶联以形成化合物20。在上面的实施例中，显示了硼酸偶联，其中化合物16上的离去基团X是卤素，例如溴或碘。其他合适的偶联官能团包括三烷基锡或硼酸酯，例如硼酸频哪醇酯。偶联反应通常在合适的催化剂存在下进行。对于硼酸偶联，催化剂通常是钯催化剂，例如PdCl2(dppf)2、乙酸钯和三苯基膦、或四(苯基膦)钯(0)。该反应在碱，例如金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，并且在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。合适的溶剂包括但不限于：醚，例如二噁烷或二甲氧基乙烷(DME)；醚/水组合，例如二噁烷/水；或醚/醇/水组合，例如DME/乙醇/水。反应可在合适的温度下加热，例如50℃至180℃，通常约150℃，和/或搅拌合适的时间，例如1小时至3天，6小时至24小时，或12小时至18小时，以促进反应进行完成。该反应可以在微波中进行，这通常减少了反应时间。然后从反应混合物中分离化合物20并通过合适的技术纯化。
根据方案6的第一反应步骤继续进行第二示例性合成。
方案6
化合物22与化合物8反应形成化合物24。Y为CH或N，LG3为离去基团，例如卤素，通常为F或Br。该反应在合适的反应温度下进行，例如约0℃或更低至约30℃。合适的溶剂包括非质子溶剂，例如二噁烷或乙腈。该反应可以在合适的碱的存在下进行，所述碱例如为碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA)。
以下根据方案7提供可替代的示例性合成中的第二反应步骤：
方案7
化合物24与化合物4反应形成化合物26。反应可以在合适的反应温度(例如约50℃或更低至约120℃或更高)，并在合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA))的存在下进行。或者，可以使用过量的胺作为碱，例如通过在反应中使用两个或更多摩尔当量的胺4。该反应通常在适合于促进反应的溶剂中进行，例如非质子溶剂，包括但不限于醚，例如二噁烷，或非质子溶剂，例如乙腈。然后可以在方案3-5中使用化合物26代替化合物10。
根据方案8的第一反应步骤继续进行第三示例性合成。
方案8
化合物28与化合物4反应形成化合物30。q为0或大于零的整数，例如1、2、3、4或更大，通常为0或1。化合物28上的羧酸部分可通过任何合适的方法活化。合适的活化方法包括但不限于：形成酰氯，例如用亚硫酰氯处理；用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)和碱如二异丙基乙胺(DIPEA)或碳酸氢钠处理；用羰基二咪唑(CDI)处理；或用碳二亚胺处理，例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。与胺4的反应可以在额外的碱的存在下进行，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或过量的胺4。
以下根据方案9提供可替代的示例性合成中的第三反应步骤：
方案9
化合物30与化合物8反应形成化合物32。反应可以在合适的反应温度(例如约50℃或更低至约120℃或更高)，并在合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA))的存在下进行。或者，可以使用过量的胺作为碱，例如通过在反应中使用两个或更多摩尔当量的胺8。该反应通常在适合于促进反应的溶剂中进行，例如非质子溶剂，包括但不限于醚，例如二噁烷，或腈，例如乙腈。
以下根据方案10提供了第三示例性合成中的后续步骤。
方案10
根据先前关于方案3所述的方法，将化合物32上的硝基部分还原以形成化合物34。根据先前关于方案4和5所述的方法，使化合物34与化合物14，然后是化合物18反应以形成化合物36。
或者，根据方案11，使化合物32中的酰胺部分与合适的还原剂反应以形成化合物38。
方案11
合适的还原剂包括但不限于：硼烷或硼烷试剂，例如B2H6-THF溶液。反应在适合于促进反应的温度下进行，例如从0℃至100℃，从20℃至80℃或从30℃至60℃，并且在适合于促进反应基本上进行完全的时间段内进行。所述时间段可以是8小时或更少到24小时或更多，例如12小时到20小时。在将反应淬灭之后，例如通过用水、酸水溶液或碱水溶液淬灭，分离出化合物38。
根据方案12提供了替代合成中的后续反应步骤。
方案12
根据先前关于方案3所述的方法，将化合物38上的硝基部分还原以形成化合物40。根据先前关于方案4和5所述的方法，使化合物40与化合物14，然后是化合物18反应以形成化合物42。
在替代实施方案中，当q为1时，化合物32可根据方案13进一步反应。
方案13
化合物32与合适的氟化剂反应以形成化合物44。合适的氟化剂包括但不限于：N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)，1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(F-TEDA-BF4)，1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)，N-氟吡啶鎓吡啶七氟-二硼酸盐或N-氟吡啶鎓三氟甲烷磺酸盐。该反应可以在碱例如LiHMDS的存在下进行，并且可以在合适的溶剂中进行，该溶剂包括但不限于醚例如THF或二乙醚。该反应在合适的温度下进行，例如-100℃至-50℃，或-78℃至-60℃。
根据先前对方案10所述的方法，使化合物44中的酰胺部分与合适的还原剂反应，以形成化合物46，如以下方案14所示。
方案14
然后根据先前方案3、4和5的方法，使化合物46进一步反应以形成所需化合物。
根据方案15的初始反应步骤进行第四示例性合成。
方案15
根据先前方案6所述的方法，使化合物48与胺8反应以形成化合物50，其中LG4为离去基团，例如卤素，通常为F或Br，而LG5为适合用于钯催化的偶联反应的离去基团，例如Cl，Br或I，通常为Br。然后在钯催化剂，有机磷酸酯化合物如S-phos(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基)或XPhos(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基)以及碱的存在下与胺4反应，形成化合物52。钯催化剂可以是促进反应的任何合适的催化剂，例如Pd(OAc)2or Pd2(dba)3。碱可以是适合于促进反应的任何碱，例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。该反应在适合于促进反应的溶剂中进行。合适的溶剂包括非质子溶剂，包括但不限于醚，例如二噁烷；或腈，例如乙腈。反应在适合于促进反应完成的温度下进行，例如约50℃至约120℃或更高。然后根据前述方案3、4和5的方法，使化合物52进一步反应以形成所需化合物。
根据方案16的初始反应步骤进行第五示例性合成。
方案16
根据前述方案6的方法，使化合物54与胺8反应以形成化合物56，其中LG6为离去基团，例如卤素，通常为F或Br。然后化合物56与化合物58反应以形成化合物60。LG7是离去基团，例如卤素，通常为Cl或Br；甲磺酸酯；或甲苯磺酸酯。R5通常是烷基或取代的烷基部分，例如被胺或取代的胺部分取代的烷基。反应在合适的溶剂如乙腈，二噁烷，DMF，THF或其组合中进行。该反应通常在碱如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或二异丙基乙胺(DIEA)的存在下进行。反应在适合于促进反应的温度下进行，例如20℃至100℃或更高，30℃至80℃或40℃至60℃。然后根据前述方案3、4和5的方法，使化合物60进一步反应以形成所需化合物。
C.治疗剂的组合
本发明的化合物可以单独使用，彼此结合使用，在分开的药物组合物中使用，一起以单一组合物使用，或者作为其他已建立的疗法的辅助或组合使用。一种或多种化合物可以给予一次，或更可能地多次给予。另一方面，本发明的化合物可以与可用于所治疗的疾病或病症的其他治疗剂组合使用。这些化合物和/或试剂可以同时、以任何顺序依次、通过相同的给药途径或通过不同的途径给药。对于顺序给药，可以给予化合物和/或试剂，使得至少一种化合物和/或试剂的有效时间段与至少一种其他化合物和/或试剂的有效时间段重叠。在包括四种组分的组合的示例性实施方案中，给予的第一组分的有效时间段可以与第二、第三和第四组分的有效时间段重叠，但是第二、第三和第四组分的有效时间段独立地可以是彼此重叠，也可能不重叠。在包含四种组分的组合的另一个示例性实施方案中，给予的第一组分的有效时间段与第二组分的有效时间段重叠，但是与第三或第四组分的有效时间段不重叠；第二组分的有效时间段与第一和第三组分的有效时间段重叠；并且第四组分的有效时间仅与第三组分的有效时间重叠。在一些实施方案中，所有化合物和/或试剂的有效时间段彼此重叠。
在一些实施方案中，将公开的化合物与另一种治疗剂一起给予，例如止痛剂、抗生素、抗凝剂、抗体、抗炎剂、免疫抑制剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂、肠促分泌剂、抗病毒剂、抗癌药、抗真菌药或其组合。抗炎剂可以是甾体或非甾体抗炎剂。在某些实施方案中，非甾体抗炎剂选自：氨基水杨酸盐、环氧合酶抑制剂、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁、或其组合。在一些实施方案中，免疫抑制剂是巯嘌呤，皮质类固醇，烷化剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，抗淋巴细胞球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白，抗T细胞抗体，或其组合。在一个实施方案中，抗体是英夫利昔单抗。
在一些实施方案中，本发明化合物可与抗癌剂或细胞毒性剂一起使用。各种类型的抗癌和抗肿瘤化合物包括但不限于：烷化剂，抗代谢物，BCL-2抑制剂，长春花生物碱，紫杉烷，抗生素，酶，细胞因子，铂配位络合物，蛋白酶体抑制剂，取代的脲，激酶抑制剂，激素和激素拮抗剂，以及低甲基化剂，例如DNMT抑制剂，例如阿扎胞苷和地西他滨。示例性的烷化剂包括但不限于：甲氯胺，环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥，乙烯亚胺，甲基三聚氰胺，烷基磺酸盐(例如白消安)和卡莫司汀。示例性抗代谢物包括，例如但不限于，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟尿嘧啶，胞嘧啶核苷；嘌呤类似物巯基嘌呤，硫鸟嘌呤和硫唑嘌呤。示例性的长春花生物碱包括，例如但不限于，长春碱，长春新碱，紫杉醇和秋水仙碱。示例性抗生素包括，例如但不限于，放线菌素D，柔红霉素和博来霉素。有效作为抗肿瘤剂的示例性酶包括L-天冬酰胺酶。示例性配位化合物包括，例如但不限于，顺铂和卡铂。示例性激素和激素相关化合物包括，例如但不限于，肾上腺皮质激素泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨基谷氨酰胺，福美坦和阿那曲唑；孕激素化合物羟孕酮己内酯，甲羟孕酮；和抗雌激素化合物他莫昔芬。
这些和其他有用的抗癌剂化合物描述在《默克索引》(Merck Index)，第13版，(O'Neil M.J.等人编辑),默克出版集团(Merck Publishing Group)(2001)；以及Goodman和Gilman，《治疗的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第12版，Brunton L.L.编辑，第60-63章，McGraw Hill[麦格劳-希尔集团]，(2011)，两者均通过引用结合在此。
在CTLA 4抗体中可以与本文公开的抑制剂组合使用的是由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)以
出售的伊匹木单抗。
用于组合的其他化疗剂包括免疫肿瘤试剂，如检查点途径抑制剂，例如PD-1抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)和兰波单抗(lambrolizumab))和PD-L1抑制剂(如派姆单抗(pembrolizumab)、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446)。用于与本文公开的化合物组合的另外的检查点抑制剂包括抗-LAG-3试剂，如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本发明公开的抑制剂组合的另外的化疗剂包括抗-SLAMF7试剂(如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(BMS-901608))、抗-KIR试剂(如抗-KIR单克隆抗体利瑞单抗(lirilumab)(BMS-986015))和抗-CD137试剂(如完全人源性单克隆抗体尤尔单抗(urelumab)(BMS-663513)。
与本发明的化合物组合有用的另外的抗增殖化合物包括，例如但不限于，针对生长因子受体(例如抗-Her2)的抗体；和细胞因子(如干扰素-α和干扰素-γ、白介素-2和GM-CSF)。
可与本发明化合物组合使用的另外的化疗剂包括蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，卡非佐米，麻瑞佐米(marizomib)等。
与本文公开的化合物组合有用(特别是在治疗恶性肿瘤中)的激酶抑制剂的实例包括：Btk抑制剂(如依鲁替尼)；CDK抑制剂(如帕博西尼)；EGFR抑制剂(如阿法替尼、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奥斯替尼和凡德替尼(vandetinib))；Mek抑制剂(如曲美替尼)；Raf抑制剂(如达拉菲尼、索拉非尼和威罗菲尼)；VEGFR抑制剂(如阿西替尼、乐伐替尼、尼达尼布、帕唑帕尼)；BCR-Abl抑制剂(如博舒替尼、达沙替尼、伊马替尼和尼罗替尼)；Syk抑制剂(如福他替尼(fostamatinib))；和JAK抑制剂(如鲁索利替尼(ruxolitinib))。
在其他实施方案中，第二治疗剂可选自以下任何一种：
镇痛药-吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、羟考酮、可待因、醋氨酚、氢可酮、丁丙诺啡、曲马多、文拉法辛、氟吡汀、哌替啶、喷他佐辛、右吗拉胺、地匹哌酮；
抗生素-氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、和巴龙霉素)、碳青霉烯类(例如厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁、和美罗培南)、头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢羟唑、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟和头孢吡普(cefobiprole))、糖肽(例如替考拉宁、万古霉素和特拉万星)、林可酰胺(例如克林霉素和林可霉素)、脂肽(例如达托霉素)、大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素)、单环β-内酰胺类(例如氨曲南)、硝基呋喃(例如呋喃唑酮和呋喃妥因)、青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林和替卡西林))、青霉素组合物(例如阿莫西林/克拉维酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、和替卡西林/克拉维酸)、多肽(例如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B)、喹诺酮(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星和替马沙星)、磺酰胺(例如磺胺米隆、磺酰氨基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄氨嘧啶、和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑)、四环素(例如地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、氧四环素和四环素)、抗分支杆菌化合物(例如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampicin、rifampin)、利福布汀、利福喷丁、和链霉素)、以及其他(如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、梭链孢酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普汀(quinuprisin)/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素、替加环素和替硝唑)；
抗体-抗-TNF-α抗体，例如英利昔单抗(RemicadeTM)、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗；抗-B细胞抗体，例如利妥昔单抗；抗-IL-6抗体，例如托珠单抗；抗-IL-1抗体，例如阿那白滞素；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗体，例如纳武单抗、派姆单抗、佩蒂单抗(pidilizumab)、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；艾克司单抗(ixekizumab)、布朗德柳单抗(brodalumab)、奥法木单抗、斯瑞克单抗(sirukumab)、克立昔单抗、克拉扎克单抗(clazakiumab)、斐扎克单抗(fezakinumab)、斐替克单抗(fletikumab)、马瑞林单抗(mavrilimumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、三瑞林单抗(sarilumab)、赛库克单抗(secukinumab)、托利珠单抗(toralizumab)、扎木单抗；
抗凝剂-华法林(CoumadinTM)，苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素、苯茚二酮、肝素、磺达肝癸钠、艾卓肝素(idraparinux)、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班(argatrobam)、达比加群、西米拉坦、巴曲酶、裂纤酶；
抗炎剂-类固醇(例如布地奈德)、非类固醇抗炎剂(例如氨基水杨酸盐(例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、和巴柳氮)、环氧合酶抑制剂(COX-2抑制剂，如罗非考昔、塞来昔布)、双氯芬酸、依托度酸、法莫替丁、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁)；
免疫抑制剂-巯基嘌呤、皮质类固醇(如地塞米松、氢化可的松、强的松、甲基强的松龙、和泼尼松龙)、烷化剂(例如环磷酰胺)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢霉素、西罗莫司以及他克莫司)、肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如麦考酚酯、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤)、以及设计用于抑制细胞免疫同时保留接受者的体液免疫反应完整的药剂，包括各种抗体(例如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗-T-细胞抗体(OKT3))以及放射。硫唑嘌呤目前可从Salix制药公司以商品名Azasan获得；巯基嘌呤目前可从Gate制药公司以商品名Purinethol获得；泼尼松和泼尼松龙目前可从罗克珊实验室公司(Roxane Laboratories,Inc.)获得；甲基泼尼松龙目前可从辉瑞公司(Pfizer)获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前可从惠氏-斯特公司(Wyeth-Ayerst)以商品名Rapamune获得；他克莫司目前可从藤泽公司(Fujisawa)以商品名Prograf获得；环孢霉素目前可从诺华公司(Novartis)以商品名Sandimmune和雅培公司(Abbott)以商品名Gengraf获得；IMPDH抑制剂(例如吗替麦考酚酯和麦考酚酸)目前可从罗氏公司(Roche)以商品名Cellcept下和诺华公司(Novartis)以商品名Myfortic获得；硫唑嘌呤目前可从葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline)以商品名Imuran获得；并且抗体目前可从奥托生物技术公司(Ortho Biotech)以商品名Orthoclone下、诺华公司(Novartis)以商品名Simulect(巴利昔单抗)下以及罗氏公司(Roche)以商品名Zenapax(达利珠单抗)获得；以及
鸟苷酸环化酶C受体激动剂或肠促分泌素，例如以商品名Linzess销售的利那洛肽(linaclotide)。
这些各种药剂可以按照其标准或常用剂量使用，如商业上可获得的药物形式的处方信息中所规定的(参见2006年医生案头参考[The Physician’s Desk Reference]中的处方信息)，其公开内容在此引入作为参考。
D.包含公开的化合物的组合物
所公开的化合物可以单独，以任何组合使用，与至少一种第二治疗剂组合或辅助使用。此外，所公开的一种或多种化合物和/或至少一种第二治疗剂可以与可用于形成给予对象的组合物的任何合适的赋形剂组合使用。赋形剂可以包括在药物组合物中用于各种目的，例如用于稀释组合物以递送至对象，用于促进制剂的加工，为制剂提供有利的材料性质，用于促进从递送装置分散，用于稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲剂)，为制剂提供令人愉快或可口的味道或稠度，等等。药学上可接受的赋形剂可以包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的辅助试剂。示例性的赋形剂包括但不限于：单糖、二糖、多糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、或其组合；表面活性剂，如山梨醇、双磷脂酰胆碱、和卵磷脂；膨胀剂；缓冲液，如磷酸盐和柠檬酸缓冲液；抗粘附剂，如硬脂酸镁；粘合剂，如糖类(包括二糖类，如蔗糖和乳糖)、多糖(如淀粉、纤维素、微晶纤维素、纤维素酯(如羟丙基纤维素)、明胶、合成的聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚烯二醇)；包衣(如纤维素醚，包括羟丙基甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白质玉米醇溶蛋白、和明胶)；释放助剂(如肠溶包衣)；崩解剂(如交聚维酮、交联的羧甲基纤维钠、和羟基乙酸淀粉钠)；填充剂(如二碱式磷酸钙、植物油脂、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、和硬脂酸镁)；调味剂和甜味剂(如薄荷、樱桃、大茴香、桃、杏或甘草、覆盆子、和香草；润滑剂(例如矿物油，如滑石或二氧化硅、脂肪(如植物硬脂)、硬脂酸镁或硬脂酸)；防腐剂(如抗氧化剂，例如维生素A、维生素E、维生素C、棕榈酸视黄醇、和硒、氨基酸(例如半胱氨酸和甲硫氨酸)、柠檬酸和柠檬酸钠、对羟基苯甲酸酯类(如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)；着色剂；压缩助剂；乳化剂；包封剂；树胶；造粒剂；及其组合。
III.使用方法
A.疾病/障碍
所公开的化合物及其组合和/或组合物可用于改善、治疗或预防多种疾病和/或病症。在具体的实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物可用于治疗其中白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)途径的抑制在治疗上有用的病症。在一些实施方案中，化合物直接抑制IRAK蛋白，例如IRAK1，IRAK2，IRAK3和/或IRAK4。在某些实施方案中，公开的化合物可用于治疗、预防或改善自身免疫疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经障碍，神经变性疾病，过敏性疾病，哮喘，胰腺炎，多器官衰竭，肾病，血小板聚集，癌症，移植，精子活力，红细胞缺乏，移植物排斥，肺损伤，呼吸系统疾病，缺血性疾病以及细菌和病毒感染。
在一些实施方案中，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物可用于治疗或预防过敏性疾病，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，肉状瘤病，银屑病，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病或哮喘。
公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物也可用于改善、治疗或预防与骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病相关的免疫调节障碍。可以用本发明化合物治疗的炎性和免疫调节障碍的实例包括但不限于：器官或组织的移植、通过移植带来的移植物-与-宿主疾病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、全身性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、炎性和增生性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉状瘤病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或根深哮喘、晚期哮喘和气道高反应、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热烧伤有关的肠道病变、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利综合征、美尼尔氏病、多发神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉状瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、肖格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、齿龈病变、牙周组织、牙槽骨、骨质牙(substantia ossea dentis)、肾小球肾炎、通过预防脱毛或提供头发发生和/或促进头发生成和头发生长的男性型脱发或脱发秃发症、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里氏综合征(Sezary's syndrome)、爱迪生氏病、器官保存后发生的缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕、角膜碱性烧伤、皮炎多形性红斑、线性IgA大疱皮炎和水泥皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病(包括酒精性肝硬化)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚发性肝功能衰竭、“慢加急”肝功能衰竭、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、帕金森氏病、创伤、或慢性细菌感染。
在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗神经疼痛，包括神经性疼痛和炎症引起的疼痛。
在某些实施方案中，公开的化合物、公开化合物的组合、或其组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、银屑病(特别是脓疱性银屑病)、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症d和周期性发热综合征、冷吡啉蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、系统性幼年型特发性关节炎、成人发作斯蒂尔氏病(adult's onset Still's disease)、痛风、痛风发作、假痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、DIRA(Il-1受体拮抗剂的缺乏)、阿尔茨海默病、帕金森氏病。
可以通过公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物治疗的增殖性疾病包括良性或恶性肿瘤、实体瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤)、头颈肿瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动的障碍、MyD88驱动的障碍(如ABC弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
macroglobulinemia)、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T淋巴细胞瘤或慢性淋巴细胞白血病)、郁积或无痛多发性骨髓瘤、或血液恶性肿瘤(包括白血病、急性髓性白血病(AML)、DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、卡波西氏肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。具体说，本发明的化合物可用于治疗耐药性恶性肿瘤，例如对JAK抑制剂依鲁替尼耐药的恶性肿瘤，包括依鲁替尼耐药的血液恶性肿瘤，如依鲁替尼耐药的CLL和依鲁替尼耐药的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
可以使用公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物治疗的过敏性疾病的实例包括但不限于：哮喘(例如过敏性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管IgE介导的哮喘、非特应性哮喘、支气管哮喘、非过敏性哮喘、特发性气喘、真气喘、由病理生理紊乱引起的内源性哮喘、未知或不明显原因引起的特发性气喘、肺气肿哮喘、运动诱发的哮喘、情绪诱发的哮喘、由环境因素引起的外源性哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起或与之相关的感染性哮喘、早期哮喘、气喘婴儿综合征、毛细支气管炎、咳嗽变异性哮喘或药物性哮喘)、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管运动性鼻炎、鼻液倒流、脓性或非脓性鼻窦炎、急性或慢性鼻窦炎、以及筛骨、额骨、上颌骨、或蝶骨窦炎。
作为另一个例子，类风湿性关节炎(RA)通常导致整个身体的目标关节肿胀，疼痛，运动丧失和压痛。RA的特征在于密集淋巴细胞的慢性发炎性滑膜。滑膜通常是一个细胞层厚，变成强烈的细胞并呈现类似于淋巴组织的形式，包括树突细胞，T细胞，B细胞和NK细胞，巨噬细胞和浆细胞簇。该过程以及包括抗原-免疫球蛋白复合物形成在内的过多免疫病理学机制最终导致关节完整性的破坏，导致关节处或附近的畸形，功能的永久丧失和/或骨侵蚀。所公开的化合物、所公开的化合物的组合、或其组合物可以用于治疗、改善或预防RA的这些症状中的任何一种、几种或全部。因此，在RA的情况下，当实现通常与RA相关的任何症状的减轻或改善时，认为该化合物提供治疗益处，无论该治疗是否导致对潜在RA的伴随治疗和/或减少循环类风湿因子(“RF”)的量。
美国风湿病学会(ACR)已经制定了确定RA改善和临床缓解的标准。一旦采用这样的参数，ACR 20(20％临床改善的ACR标准)要求使拉伸和肿胀关节计数提高20％，以及以下5个参数中的3个提高20％：患者整体评价、医师整体评价、患者疼痛评价、残疾程度和急性期反应物水平。这些标准已经扩大，ACR50和ACR70分别提高了50％和70％。其他标准包括Paulu的标准和放射学进展(例如Sharp评分)。
在一些实施方案中，当患者表现出ACR20时，实现患有RA的患者的治疗益处。在特定实施例中，可以实现ACRC50或甚至ACR70的ACR改进。
B.制剂和给药
包含一种或多种本发明活性化合物的药物组合物可以通过任何合适的方法来制造，例如混合，溶解，制粒，糖衣丸制作，浸出，乳化，包囊，包埋或冻干方法。可以使用一种或多种生理学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体、佐剂或助剂配制组合物，以提供可以药学上使用的制剂。
活性化合物能够以药物组合物本身，或以水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐的形式进行配制。通常，这种盐比对应的游离酸和碱更易溶于水溶液，但是也可以形成比对应的游离酸和碱具有更低的溶解度的盐。
本发明的药物组合物可以采取适合于几乎任何给药方式的形式，包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内、注射(如腹腔内或静脉内)、透皮、直肠、阴道等，或采取适合通过吸入或吹入给予的形式。
对于局部给予来说，活性化合物、水合物、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐可以配制为如本领域熟知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
全身给药剂型包括注射给药，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射，鞘内注射或腹腔注射，以及透皮，透粘膜，口腔或肺部给药。
有用的可注射制剂包括水性或油性运载体中的活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳液。这些组合物还可以包含配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器中，并且可以包含添加的防腐剂。
或者，可注射制剂可以粉末形式提供，用于在使用前用合适的运载体重建，包括但不限于无菌，无热原的水，缓冲液，右旋糖溶液等。为此，活性化合物可以通过任何本领域已知的技术干燥，例如冻干，并在使用前重建。
对于经粘膜给药，在适合于待渗透屏障的制剂中采用渗透剂。这种渗透剂是本领域已知的。
对于口服给药，药物组合物可以采取以下形式：例如通过常规手段用药学上可接受的赋形剂(例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；和/或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠))制备的锭剂、片剂或胶囊。这些片剂可以通过本领域中熟知的方法例如用糖、膜或肠溶包衣进行包衣。
用于口服给予的液体制剂可以是(例如)酏剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者可制成临用前用水或其它合适的载体进行重建的干燥产品。可通过常规方式用药学上可接受的添加剂如助悬剂(如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(如，杏仁油、油性酯、乙醇、cremophoreTM或分馏植物油)；和防腐剂(如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)配制这类液体制剂。该制剂还可适当地含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
如众所周知的，口服给药的制剂可以适当配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和阴道给药途径，活性化合物可以配制成溶液(用于滞留型灌肠剂)栓剂或含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的软膏。
对于鼻腔给药或通过吸入或吹入给药，活性化合物、水合物、溶剂化物、N-氧化物、药学上可接受的盐可以使用适合的推进剂从加压包装或喷雾器中以喷雾剂的形式方便地递送，所示推进剂例如是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他适合的气体。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如包括明胶的胶囊和药筒)，这些胶囊或药筒包含该化合物和适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
适用于使用市售鼻喷雾装置进行鼻腔给药的含水悬浮液制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物(0.5 20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1 0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(
80；0.5 5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1 15mg/ml)；苯乙醇(1 4mg/ml)；和葡萄糖(20 50mg/ml)。最终悬浮液的pH可以调节至约pH 5至pH7，典型的pH约为5.5。
适于通过吸入给予化合物的水性悬浮液的另一具体实例包含20mg/mL公开的化合物、1％(v/v)聚山梨醇酯80(
80)、50mM柠檬酸盐和/或0.9％氯化钠。
对于眼部给药，可将活性化合物配制成适于给予眼睛的溶液、乳液、悬浮液等。适用于向眼睛施用化合物的各种运载体是本领域已知的。具体的非限制性实例描述于美国专利美国专利6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851，在此引入作为参考。
为了延长递送，可以将活性化合物配制成用于通过植入或肌内注射给药的长效制剂。活性成分可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如微溶盐。或者，可以使用制造为粘附盘或贴剂的透皮递送系统，其缓慢释放活性化合物用于经皮吸收。为此，渗透增强剂可用于促进活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂描述于例如美国专利5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475，它们通过引用并入本文。
或者，可以使用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是众所周知的可用于递送活性化合物的递送运载体的实例。也可以使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，但通常以更大的毒性为代价。
如果需要，可将药物组合物装入包装或分配装置中，所述包装或分配装置可包含一个或多个含有活性化合物的单位剂型。例如，该包装可包括金属或塑料薄片，如泡罩包装。所述包装或分配装置可附有给药说明书。
C.剂量
公开的化合物或公开的化合物的组合通常以有效实现预期结果的量使用，例如，以有效治疗、预防或改善特定病症的量使用。公开的化合物或其组合物可以治疗性给药以获得治疗益处或预防性给药以实现预防益处。治疗益处意指根除或改善正在治疗的潜在病症和/或根除或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，使得患者报告感觉或状况改善，尽管患者可能仍然受到折磨与潜在的疾病。例如，向患有过敏症的患者施用化合物不仅在根除或改善潜在的过敏反应时提供治疗益处，而且当患者报告接触过敏原后与过敏相关的症状的严重性或持续时间减少时也提供治疗益处。作为另一个例子，哮喘背景下的治疗益处包括哮喘发作开始后呼吸的改善或哮喘发作的频率或严重程度的降低。治疗益处还包括停止或减缓疾病的进展，无论是否实现了改善。
如本领域普通技术人员所知，公开的化合物的优选剂量可取决于各种因素，包括患者或治疗对象的年龄，体重，一般健康状况和病情的严重程度。当通过吸入给药时，剂量也可能需要适合个体的性别和/或个体的肺活量。也可以调整剂量以适应患有一种以上病症的个体或具有影响肺活量和正常呼吸能力的其他病症(例如肺气肿，支气管炎，肺炎和呼吸道感染)的个体。公开的化合物或其组合物的剂量和给药频率也将取决于公开的化合物是配制用于治疗病症的急性发作还是用于疾病的预防性治疗。本领域普通技术人员将能够确定特定个体的最佳剂量。
对于预防性给药，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物可以给予患有前述病症之一风险的患者或对象。例如，如果不知道患者或对象是否对特定药物过敏，则可以在给予药物之前给予公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物以避免或改善对该药物的过敏反应。或者，预防性给药可用于避免或改善诊断患有潜在病症的患者的症状发作。例如，可以在预期暴露于过敏原之前将公开的化合物或其组合物给予过敏患者。公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物也可以预防性地给予健康个体，所述健康个体反复暴露于上述疾病之一已知的药剂以预防疾病的发作。例如，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物可以给予反复暴露于已知会引起过敏的过敏原(例如乳胶)的健康个体，以防止个体发生过敏。或者，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物可以在参与引发哮喘发作的活动之前给予患有哮喘的患者，以减轻哮喘发作的严重性或完全避免哮喘发作。
最初可以从体外测定估计有效剂量。例如，可以配制用于对象的初始剂量以实现如在体外测定中测量的等于或高于特定化合物的IC50或EC50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑到特定化合物的生物利用度，可以计算剂量以达到这种循环血液或血清浓度。Fingl和Woodbury，《一般原则》("General Principles")，在：Goodman和Gilman的《药物治疗基础》(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics)，第1章，第1-46页，培格曼出版社(Pergamon Press)，以及其中引用的参考文献，提供了关于有效剂量的另外的指导。
在一些实施方案中，相对于激酶蛋白例如IRAK蛋白，所公开的化合物具有从大于0至20μM(例如，从大于0至10μM、从大于0至5μM、从大于0至1μM、从大于0至0.5μM、从大于0至0.1μM、或从大于0至0.05μM)的EC50。
初始剂量也可以从体内数据(例如动物模型)估计。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。合适的超敏反应或过敏反应动物模型描述于Foster，(1995)Allergy[过敏]，50(增刊21):6-9，讨论34-38；以及Tumas等人，(2001)，《过敏临床免疫学杂志》(J.Allergy Clin.Immunol.)107(6):1025-1033。适合的过敏性鼻炎的动物模型描述于：Szelenyi等人，(2000)，《药物研究》(Arzneimittelforschung)50(11):1037-42；Kawaguchi等人(1994)，《临床与实验变态反应》(Clin.Exp.Allergy)24(3):238-244；以及Sugimoto等人，(2000)，《免疫药理学》(Immunopharmacology)48(1):1-7中。本领域普通技术人员可以调整这些信息以确定适合人类给予的剂量。
所公开的化合物的剂量将典型地在从约大于0mg/kg/天(如0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天)一直到至少约100mg/kg/天的范围内。更典型地，该剂量(或有效量)可以在至少每天一次给予的从约0.0025mg/kg至约1mg/kg的范围内，例如从0.01mg/kg至约0.5mg/kg、或从约0.05mg/kg至约0.15mg/kg。总日剂量通常为每天从约0.1mg/kg至约5mg/kg或至约20mg/kg的范围内，例如每天从0.5mg/kg至约10mg/kg或从每天约0.7mg/kg至约2.5mg/kg。除了其他因素之外，剂量可以更高或更低，取决于公开的化合物的活性、其生物利用度、给予方式以及以上讨论的各种因素。
可以针对个体调整剂量和剂量间隔以提供足以维持治疗或预防效果的公开的化合物的血浆水平。例如，化合物可以每天给药一次，每天一次，每周一次，每周多次(例如，每隔一天)，每月一次，每月多次，或每年一次给药，取决于给药方式、治疗的具体适应症和处方医师的判断等。本领域普通技术人员将能够优化有效的局部剂量而无需过多的实验。
包含一种或多种公开的化合物的组合物通常包含按总重量百分比计大于0一直到99％的公开的化合物、或多种化合物和/或其他治疗剂。更典型地，包含一种或多种所公开的化合物的组合物包含约1至约20重量％的公开的化合物和其他治疗剂，和约80至约99重量％的药学上可接受的赋形剂。
优选地，公开的化合物、公开的化合物的组合、或其组合物将提供治疗或预防益处而不会引起实质毒性。公开的化合物的毒性可使用标准药学方法测定。毒性和治疗(或预防)效果之间的剂量比是治疗指数。具有高治疗指数的公开的化合物是优选的。
IV.实施例
实施例1
酰胺偶联反应的一般过程(A)
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(1.2当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2-4当量)加入到芳基羧酸和胺/苯胺的CH2Cl2溶液中(作为本体或作为HCl盐，1-1.2当量)，所得溶液/悬浮液在室温下搅拌直至反应通过LC-MS监控完成。通过减压旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。如果需要，可以通过从己烷-乙酸乙酯(EtOAc)中研磨或通过水性后处理(在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配)进行进一步纯化。
实施例2
铃木反应(Suzuki reaction)的一般过程(B)
在微波管中，将芳基卤化物、芳基硼酸/酯(1.5-3当量)，四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(10mol％)和2M的Na2CO3水溶液(3当量)的1,4-二噁烷溶液/悬浮液用氮气流脱气超过1分钟。然后将该溶液/悬浮液在150℃下微波处理30分钟或更长时间，直到通过LC-MS监测反应完成为止。通过硅藻土垫过滤除去固体，用甲醇洗涤。收集滤液，并通过减压旋转蒸发除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱法或反相高效液相色谱法(HPLC)纯化。HPLC纯化后，获得的化合物为三氟乙酸(TFA)或甲酸(HCO2H)盐。通过将相应样品的MeOH溶液通过PL-HCO3柱制备游离碱样品。如果需要，可以通过从己烷–EtOAc中研磨的方法进一步纯化产物。
实施例3
4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)吗啉
向4-(3-氟-4-硝基苯基)吗啉(678.6mg，3mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入哌啶(415μL，4.2mmol)，并将混合物在70℃搅拌15小时。通过LC-MS监测反应完全，并通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入EtOAc以萃取水层(×2)，并将合并的有机层进一步用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。获得化合物4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)吗啉，为亮黄色固体：868mg(99％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝9.3Hz,1H),6.39(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),3.86–3.83(m,4H),3.33–3.29(m,4H),3.04–3.00(m,4H),1.79–1.72(m,4H),1.64–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 292.52。
实施例4
4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)吗啉(868mg，2.98mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.2g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇3小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，将其用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液收集在装有5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为灰白色粘性固体：970.8mg(87％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,1H),7.04–6.90(m,2H),3.85–3.81(m,4H),3.27–3.21(m,4H),3.05–2.96(m,4H),1.87–1.78(m,4H),1.62–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 262.58。
实施例5
6-溴-N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
向6-溴吡啶甲酸(161.6mg，0.8mmol)和4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐(311.4mg，0.84mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入HATU(365mg，0.96mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA；胡尼碱(Hünig base))(556μL，3.2mmol)，并将溶液在室温下搅拌一个周末。通过LC-MS监测反应完成。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物6-溴-N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺，为黄色固体：286.6mg(80％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.89(s,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),3.89–3.86(m,4H),3.16–3.13(m,4H),2.89–2.85(m,4H),1.96–1.88(m,4H),1.68–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 445.62,447.72.
实施例6
I-36:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
将6-溴-N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺(44.5mg，0.1mmol)、(1H-吡唑-4-基)硼酸(16.8mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(11.6mg，0.01mmol)和2M Na2CO3水溶液(150μL，0.3mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液用氮气流脱气超过1分钟，并在150℃微波处理30分钟。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用MeOH洗涤。收集滤液，并通过减压旋转蒸发除去溶剂。产物通过反相HPLC纯化，以TFA盐形式获得。通过将该盐的MeOH–CH2Cl2悬浮液通过PL-HCO3柱，用CH2Cl2洗涤，获得游离碱样品。收集滤液，并真空除去溶剂。获得化合物N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺，为黄色固体：19.1mg(44％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.81(s,1H),10.37(br s,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,2H),8.17(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.90–3.87(m,4H),3.17–3.14(m,4H),2.90–2.87(m,4H),1.83–1.76(m,4H),1.62–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 433.70。
实施例7
5-溴-N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.8mmol规模，92％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.41(s,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.70(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.49(d,J＝3.5Hz,1H),3.88–3.85(m,4H),3.14–3.11(m,4H),2.87–2.83(m,4H),1.86–1.79(m,4H),1.67–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 434.62,436.59。
实施例8
I-37:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，57％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.28(br s,1H),9.45(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(s,2H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),3.89–3.86(m,4H),3.15–3.12(m,4H),2.89–2.86(m,4H),1.86–1.79(m,4H),1.69–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 422.69。
实施例9
2-溴-N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物(A):0.8mmol规模，72％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.19(s,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(s,1H),6.75(d,J＝2.7Hz,1H),6.70(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),3.88–3.85(m,4H),3.15–3.12(m,4H),2.87–2.84(m,4H),1.89–1.81(m,4H),1.67–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 451.58,453.62。
实施例10
I-38:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，54％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.44(v br s,1H),10.35(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,2H),8.07(s,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.89–3.86(m,4H),3.16–3.13(m,4H),2.90–2.87(m,4H),1.91–1.83(m,4H),1.70–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 439.74。
实施例11
6-溴-N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，70％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.31(s,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),8.22(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,8.9Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.16–3.13(m,4H)；LRMS(M+H)m/z 392.49,394.45。
实施例12
I-39:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，42％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.84(s,1H),9.89(v br s,1H),8.43(d,J＝2.9Hz,1H),8.21(s,2H),8.10(br d,J＝7.7Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(br d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.89–3.86(m,4H),3.18–3.15(m,4H)；LRMS(M+H)m/z 380.55。
实施例13
5-溴-N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，88％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.15(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.87–3.84(m,4H),3.13–3.10(m,4H)；LRMS(M+H)m/z 381.48,383.43。
实施例14
I-40:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，40％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.16(v br s,1H),8.75(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.15–3.12(m,4H)；LRMS(M+H)m/z 365.52。
实施例15
2-溴-N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，89％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.60(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.15–3.11(m,4H)；LRMS(M+H)m/z 398.46,400.41。
实施例16
I-41:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，42％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.35(v br s,1H),9.88(s,1H),8.36(d,J＝2.9Hz,1H),8.12–8.07(m,3H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.63(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.88–3.85(m,4H),3.16–3.13(m,4H)；LRMS(M+H)m/z386.53。
实施例17
2-溴-5-硝基-4-(哌啶-1-基)二氢溴酸盐
在室温下搅拌2,4-二溴-5-硝基吡啶(845.7mg，3mmol)和哌啶(311μL，3.15mmol)的CH3CN(5mL)溶液，并通过LC-MS监测反应进程。4小时后，加入另外的哌啶(0.1mL)，并在5小时后停止反应。过滤收集沉淀，用CH3CN–EtOAc洗涤，并进一步真空干燥。获得化合物2-溴-5-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶二氢溴酸盐，为亮黄色固体：799.3mg(59％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.97(s,2H),8.55(s,1H),7.03(s,1H),3.19–3.16(m,4H),2.01–1.88(m,4H),1.76–1.65(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 286.37。
实施例18
4-(5-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)吗啉
将2-溴-5-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶二氢溴酸盐(799mg，1.78mmol)和吗啉(185μL，2.1mmol)的CH3CN(5mL)溶液在70℃进行搅拌。2小时后，加入NaHCO3(0.32g，3.56mmol)和另外的吗啉(185μL)，并在24小时后，通过LC-MS监测反应完成。通过过滤除去固体，并通过减压旋转蒸发除去滤液的溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化。获得化合物4-(5-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)吗啉，为黄色固体：320.9mg(62％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.77(s,1H),5.83(s,1H),3.81–3.78(m,4H),3.64–3.61(m,4H),3.11–3.07(m,4H),1.77–1.70(m,4H),1.68–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 293.58。
实施例19
6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(5-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)吗啉(320mg，1.09mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.1g)的EtOAc(20mL)溶液在室温下振摇21小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用MeOH洗涤。将滤液收集在装有2mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶--3-胺三盐酸盐，为紫色稠厚的油：405mg(>99％产率)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(br s,1H),6.44(s,1H),4.81(br s,3H),4.03(br zs,3H),3.78–3.75(m,4H),3.47–3.44(m,4H),3.25–3.22(m,4H),1.73–1.61(m,6H)；LRMS(M+H)m/z 263.55。
实施例20
6-溴-N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),9.26(s,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.86–3.83(m,4H),3.50–3.47(m,4H),2.95–2.91(m,4H),1.94–1.87(m,4H),1.70–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z446.53,448.51。
实施例21
I-42:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，33％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.56(br s,1H),10.28(s,1H),9.21(s,1H),8.23(s,2H),8.17(br d,J＝7.7Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.86–3.83(m,4H),3.50–3.47(m,4H),2.95–2.91(m,4H),1.81–1.73(m,4H),1.65–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z434.82。
实施例22
5-溴-N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，64％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.11(s,1H),8.49(s,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),6.33(s,1H),3.85–3.82(m,4H),3.48–3.45(m,4H),2.93–2.89(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.69–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z435.53,437.42。
实施例23
I-43:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，9％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.42(br s,1H),9.17(s,1H),8.55(s,1H),7.91(s,2H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),6.35(s,1H),3.86–3.82(m,4H),3.49–3.46(m,4H),2.94–2.91(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.70–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z423.80。
实施例24
2-溴-N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，72％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.40(s,1H),9.15(s,1H),8.12(s,1H),6.32(s,1H),3.85–3.82(m,4H),3.49–3.46(m,4H),2.93–2.90(m,4H),1.88–1.80(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 452.53,454.54。
通过1D-NOESY实验确认了胺的区域化学：在NH和哌啶的α-H之间观察到NOE。
实施例25
I-44:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，39％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.57(br s,1H),9.62(s,1H),9.23(s,1H),8.10(s,1H),8.09(s,2H),6.34(s,1H),3.86–3.83(m,4H),3.50–3.46(m,4H),2.96–2.93(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.70–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z440.80。
一般过程A和B是合成实施例26-49的化合物的方法的代表性示例性实施方案。本领域普通技术人员将理解，这些示例性实施方案中的某些变化可用于合成这些化合物，例如温度、时间和/或试剂量的变化。
实施例26
I-1:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),10.78(s,1H),8.52(s,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.11–7.96(m,3H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.17(t,J＝4.9Hz,4H),2.87(t,J＝5.2Hz,4H),2.51(t,J＝5.2Hz,4H),2.28(s,3H),1.83–1.75(br m,4H),1.58(br s,2H).LCMS(m/z):446.3(MH+)。
实施例27
I-2:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.40(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.28(d,J＝3.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(d,J＝3.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),3.17–3.10(m,4H),2.89–2.82(m,4H),2.51–2.45(m,4H),2.26(s,3H),1.84–1.73(br m,4H),1.63(br s,2H).LCMS(m/z):435.8(MH+)。
实施例28
I-3:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),10.31(s,1H),8.45(s,1H),8.34–8.24(m,2H),8.07(s,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),3.15(t,J＝4.9Hz,4H),2.87(t,J＝5.1Hz,4H),2.50(t,J＝5.0Hz,4H),2.27(s,3H),1.92–1.79(br m,4H),1.65(br s,2H).LCMS(m/z):452.8(MH+)。
实施例29
I-4:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.47–8.29(m,3H),8.16–7.96(m,3H),6.91(d,J＝2.9Hz,1H),6.80(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.83(宽d,J＝48.4Hz,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),3.11–3.00(m,2H),2.93–2.83(m,2H),2.24–1.94(brm,4H).LCMS(m/z):451.8(MH+)。
实施例30
I-5:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.12–8.05(m,3H),7.31(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),4.89(宽d,J＝48.5Hz,1H),3.81–3.72(m,4H),3.16–3.10(m,4H),3.10–2.99(m,2H),2.92–2.81(m,2H),2.25–1.93(br m,4H).LCMS(m/z):440.7(MH+)。
实施例31
I-6:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.38–8.17(m,4H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.92(宽d,J＝48.5Hz,1H),3.81–3.72(m,4H),3.16–3.10(m,4H),3.10–2.98(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.31–1.98(br m,4H).LCMS(m/z):457.8(MH+)。
实施例32
I-7:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),10.71(s,1H),8.49(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.12–7.95(m,3H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.82(宽d,J＝48.8Hz,1H),3.17(t,J＝5.0Hz,4H),3.11–2.99(m,2H),2.92–2.81(m,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.22–1.91(br m,4H).LCMS(m/z):464.4(MH+)。
实施例33
I-8:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),9.30(s,1H),8.23(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(d,J＝3.5Hz,1H),6.75(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.89(宽d,J＝48.3Hz,1H),3.15(t,J＝5.0Hz,4H),3.09–2.99(m,2H),2.92–2.82(m,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.26(s,3H),2.22–1.93(br m,4H).LCMS(m/z):453.7(MH+)。
实施例34
I-9:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.21(s,1H),8.52–8.02(m,4H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.91(宽d,J＝48.2Hz,1H),3.15(t,J＝5.0Hz,4H),3.10–3.00(m,2H),2.93–2.83(m,2H),2.49(t,J＝5.0Hz,4H),2.26(s,3H),2.24–1.98(br m,4H).LCMS(m/z):470.8(MH+)。
实施例35
I-10:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.39(s,2H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.14–7.95(m,3H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81–3.70(m,5H),3.17–3.02(m,6H),2.82–2.71(m,2H),2.02–1.90(m,2H),1.79–1.65(m,2H).LCMS(m/z):449.8(MH+)。
实施例36
I-11:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),9.35(s,1H),8.28–7.89(m,3H),7.29(d,J＝3.5Hz,1H),6.93–6.70(m,3H),4.86(d,J＝3.3Hz,1H),3.82–3.68(m,5H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.06–2.97(m,2H),2.85–2.72(m,2H),2.09–1.88(m,2H),1.83–1.60(m,2H).LCMS(m/z):438.7(MH+)。
实施例37
I-12:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.44–8.14(m,4H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.76(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),3.86–3.67(m,5H),3.12(t,J＝4.8Hz,4H),3.06–2.96(m,2H),2.87–2.74(m,2H),2.06–1.96(m,2H),1.88–1.76(m,2H).LCMS(m/z):455.9(MH+)。
实施例38
I-13:N-(2,4-二吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),10.73(s,1H),8.55(s,1H),8.39–8.29(m,2H),8.13–7.94(m,3H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.81(dt,J＝14.6,4.5Hz,8H),3.15(t,J＝4.8Hz,4H),2.92(t,J＝4.5Hz,4H).LCMS(m/z):435.1(MH+)。
实施例39
I-14:N-(2,4-二吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.37(s,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.6Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),3.82(dt,J＝23.8,4.6Hz,8H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),2.92(t,J＝4.6Hz,4H).LCMS(m/z):424.8(MH+)。
实施例40
I-15:N-(2,4-二吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),10.26(s,1H),8.50(s,1H),8.36–8.29(m,2H),8.10(s,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),3.92(t,J＝4.4Hz,4H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),2.92(t,J＝4.6Hz,4H).LCMS(m/z):442.0(MH+)。
实施例41
I-16:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),10.75(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,J＝8.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.12–7.92(m,3H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.78(t,J＝4.7Hz,4H),3.17–3.00(m,6H),2.78(d,J＝11.2Hz,2H),1.81(t,J＝10.9Hz,2H),1.62(d,J＝12.7Hz,2H),1.15(s,3H).LCMS(m/z):463.9(MH+)。
实施例42
I-17:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),9.36(s,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.40(s,1H),3.81–3.74(m,4H),3.16–3.00(m,6H),2.81–2.71(m,2H),1.84–1.67(m,4H),1.25(s,3H).LCMS(m/z):453.0(MH+)。
实施例43
I-18:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.25(s,1H),8.48(s,1H),8.35–8.28(m,2H),8.10(s,1H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.41(s,1H),3.89–3.67(m,4H),3.15–3.00(m,6H),2.84–2.70(m,2H),1.98–1.63(m,4H),1.28(s,3H).LCMS(m/z):469.6(MH+)。
实施例44
I-19:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.66(s,1H),8.49(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.11–7.95(m,3H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.89–3.71(m,4H),3.15(t,J＝4.4Hz,4H),3.04(t,J＝5.7Hz,4H),2.32–2.08(m,4H).LCMS(m/z):470.0(MH+)。
实施例45
I-20:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),9.29(s,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.82–6.74(m,2H),3.86–3.69(m,4H),3.18–3.11(m,4H),3.04(t,J＝5.5Hz,4H),2.33–2.16(m,4H).LCMS(m/z):459.0(MH+)。
实施例46
I-21:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),10.18(s,1H),8.44(s,1H),8.34–8.27(m,2H),8.04(s,1H),6.96(d,J＝2.7Hz,1H),6.80(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),3.05(t,J＝5.4Hz,4H),2.40–2.25(m,4H).LCMS(m/z):476.0(MH+)。
实施例47
I-22:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.58(s,1H),8.52(s,1H),8.24(s,1H),8.11–7.91(m,4H),6.76(d,J＝2.6Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.88–3.70(m,4H),3.24–3.11(m,8H),1.97(q,J＝3.3Hz,4H).LCMS(m/z):419.9(MH+)。
实施例48
I-23:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),9.47(s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.72(d,J＝3.5Hz,1H),6.50–6.36(m,2H),3.77(t,J＝4.7Hz,4H),3.30–3.23(m,4H),3.13(t,J＝4.7Hz,4H),1.90–1.84(m,4H).LCMS(m/z):408.6(MH+)。
实施例49
I-24:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),9.85(s,1H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.88–3.67(m,4H),3.18–3.09(m,8H),2.01–1.93(m,4H).LCMS(m/z):425.5(MH+)。
实施例50
(3-氟-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮
在冰浴冷却的同时，向3-氟-4-硝基苯甲酰氯(2.04g，10mmol)和NaHCO3(924mg，11mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中滴加吗啉(908μL，10.5mmol)。1.5小时后，移去冰浴，使反应温热至室温。22小时后，通过H2O和饱和NH4Cl水溶液(约20mL)淬灭反应。分离两层，并将水层用CH2Cl2(10mL×2)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。获得化合物(3-氟-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮，为亮橙色稠厚的油，无需进一步纯化即可使用：2.76g；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.13(dd,J＝8.6,7.2Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),3.84–3.40(m,8H)。
实施例51
吗啉基(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)甲酮
将(3-氟-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮(约10mmol)、哌啶(1.09mL，11mmol)和NaHCO3(1.0g，12mmol)的CH3CN(10mL)溶液在70℃搅拌2小时。真空除去挥发物，产物通过硅胶柱色谱法纯化。获得化合物吗啉基(4-硝基-3-(哌啶-1-基-苯基)苯基)甲酮，为红橙色固体：2.75g(86％2个步骤的产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),3.84–3.60(m,6H),3.40(br s,2H),3.07–3.03(m,4H),1.75–1.68(m,4H),1.64–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 320.60。
实施例52
(4-氨基-3-(哌啶-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮二盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将吗啉基(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)甲酮(1.12g，3.5mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.2g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇16小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液收集在装有3.5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物(4-氨基-3-(哌啶-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮二盐酸盐，为淡黄色粘稠固体：1.48g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),3.81–3.75(m,8H),2.96–2.93(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.75–1.70(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 290.53。
实施例53
4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苄基)吗啉
室温下向吗啉基(4-硝基-3-(哌啶-1-基)-苯基)甲酮(1.277g，4mmol)的THF(20mL)溶液中加入B2H6-THF溶液(1M的THF溶液，12mL，12mmol)，并将该溶液在50℃搅拌16小时。通过LC-MS监测反应完成，并通过H2O和1N HCl水溶液(约5mL)淬灭。将混合物在30℃下搅拌2小时。通过减压旋转蒸发除去大部分THF，并将所得水层用1N NaOH溶液碱化，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苄基)吗啉，为橙色稠厚的油：702.9mg；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.48(s,2H),3.04–3.00(m,4H),2.46–2.43(m,4H),1.76–1.69(m,4H),1.63–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 306.54。还获得了不纯的级分(约80％纯度):562mg。
实施例54
4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苄基)吗啉(702mg，2.3mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.2g)的EtOAc(25mL)溶液在室温下振摇18小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液收集在装有2mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为灰白色固体：820.1mg(93％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.4.19–4.13(m,4H),3.99–3.90(m,4H),3.66–3.63(m,4H),2.22–2.15(m,4H),1.95–1.88(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 276.61。
实施例55
6-溴-N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，89％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.13(s,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝2.0,0.5,0.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.71(br s,8H),2.90–2.87(m,4H),1.95–1.92(m,4H),1.66(br s,2H)；LRMS(M+H)m/z473.70,475.86。
实施例56
I-45:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，65％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.6(v br s,1H),11.04(s,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,2H),8.17(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.71–3.67(m,8H),2.91–2.87(m,4H),1.84–1.77(m,4H),1.63–1.54(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 461.77。
实施例57
5-溴-N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，91％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(br d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝3.5Hz,1H),7.19–7.16(m,partially overlapped,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),3.73–3.63(m,8H),2.89–2.85(m,4H),1.88–1.81(m,4H),1.66(br s,2H)；LRMS(M+H)m/z 462.67,464.80。
实施例58
I-46:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，69％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.4(v br s,1H),9.67(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,2H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),3.73–3.57(m,8H),2.91–2.87(m,4H),1.88–1.80(m,4H),1.70–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 450.81。
实施例59
2-溴-N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，78％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.44(s,1H),8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),3.73–3.63(m,8H),289–2.85(m,4H),1.91–1.83(m,4H),1.68–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z479.65,481.65。
实施例60
I-47:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，70％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.6(v br s,1H),10.58(s,1H),8.58(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.08(s,2H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.74–3.60(m,8H),2.91–2.87(m,4H),1.91–1.84(m,4H),1.70–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z467.65。
实施例61
6-溴-N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.8mmol规模，56％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.06(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.48(s,2H),2.90–2.86(m,4H),2.47–2.44(m,4H),1.96–1.89(m,4H),1.72–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 459.68。
实施例62
I-48:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，40％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.96(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,2H),8.18(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.15–7.10(m,2H),3.74–3.71(m,4H),3.48(s,2H),2.91–2.87(m,4H),2.47–2.44(m,4H),1.84–1.76(m,4H),1.93–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 447.74。
实施例63
5-溴-N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.8mmol规模，45％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),7.16–7.14(m,partially overlapped,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.48(s,2H),2.87–2.84(m,4H),2.48–2.45(m,4H),1.87–1.80(m,4H),1.69–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z448.66。
实施例64
I-49:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，22％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,2H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),3.74–3.70(m,4H),3.47(s,2H),2.89–2.86(m,4H),2.46–2.43(m,4H),1.87–1.79(m,4H),1.70–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z436.79。
实施例65
2-溴-N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.8mmol规模，76％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.38(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.48(s,2H),2.88–2.84(m,4H),2.48–2.45(m,4H),1.90–1.82(m,4H),1.68–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 465.66。
实施例66
I-50:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，18％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.52(s,1H),8.48(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(s,2H),8.10(s,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.47(s,2H),2.91–2.87(m,4H),2.47–2.44(m,4H),1.89–1.84(m,4H),1.71–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 453.72。
实施例67
2-(3-氟-4-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮
向2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸(995.7mg，5mmol)和吗啉(454μL，5.25mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入HATU(2.09g，5.5mmol)和NaHCO3(504mg，6mmol)，并将该溶液在室温下搅拌。在16小时，19小时和20小时添加另外的吗啉(0.2mL)。在23小时，通过LC-MS监测反应完全。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物2-(3-氟-4-硝基苯基)-1-吗啉乙烷-1-酮，为淡黄色油，其无需进一步纯化即可使用：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.05(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),3.77(s,2H),3.71–3.63(m,6H),3.50–3.47(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 269.50。
实施例68
1-吗啉基-2-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮
将2-(3-氟-4-硝基苯基)-1-吗啉乙烷-1-酮(约5mmol)和哌啶(543μL，5.5mmol)的CH3CN(10mL)溶液在70℃进行搅拌。4小时后，加入另外的哌啶(0.2mL)，并通过LC-MS监测，反应在6小时完成。通过旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物1-吗啉基-2-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮，为棕橙色稠厚的油：1.41g(85％2个步骤的产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.71(s,2H),3.67–3.65(m,4H),3.60–3.57(m,2H),3.46–3.43(m,2H),3.03–3.00(m,4H),1.74–1.67(m,4H),1.62–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 334.60。
实施例69
2-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮二盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将1-吗啉基-2-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(500mg,1.5mmol)和Pd-C(10％Pd/C,50％湿,0.15g)的EtOAc(20mL)溶液在室温下振摇16小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有1mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物2-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮二盐酸盐，为淡黄色粘稠固体：455mg(>99％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.373–3.370(m,2H),3.91(s,2H),3.70–3.61(m,8H),3.57–3.53(m,4H),2.18–2.10(m,4H),1.84–1.76(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 304.56。
实施例70
4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉
室温下，向1-吗啉基-2-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(0.9g,2.7mmol)的THF(20mL)溶液中加入B2H6-THF溶液(1M的THF溶液,8.1mL,8.1mmol)。2小时后，通过LC-MS监测反应完成，并通过H2O和1N HCl水溶液(约5mL)淬灭。该混合物在室温下搅拌18小时。通过减压旋转蒸发除去大部分THF。用饱和NaHCO3水溶液碱化水层，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉，为棕橙色稠厚的油：0.68g(79％产率)；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),3.03–2.99(m,4H),2.82–2.77(m,2H),2.62–2.57(m,2H),2.53–2.50(m,4H),1.76–1.68(m,4H),1.64–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 320.53。
实施例71
4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉(0.68g,2.1mmol)和Pd-C(10％Pd/C,50％湿,0.1g)的EtOAc(20mL)溶液在室温下振摇5小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有1.5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为灰白色泡沫状固体：931mg(86％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.61–7.58(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.11(dd,J＝13.0,3.7Hz,2H),3.90(t,J＝12.5Hz,2H),3.64–3.59(m,2H),3.48–3.42(m,2H),3.39–3.29(m,与CH3OH部分重叠,6H),3.20–3.14(m,2H),2.05–1.98(m,4H),1.81–1.73(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 290.55。
实施例72
6-溴-N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，91％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.04(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(br s,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.72(s,2H),3.65(br s,4H),3.45(br s,4H),2.88–2.84(m,4H),1.96–1.88(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 487.61。
实施例73
I-51:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，58％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.91(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.21(s,2H),8.10(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.68–3.65(m,4H),3.52–3.46(m,4H),2.87–2.84(m,4H),1.82–1.75(m,4H),1.61–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 475.76。
实施例74
5-溴-N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，88％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.59(s,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.70(s,2H),3.65(br s,4H),3.49–3.42(m,4H),2.86–2.83(m,4H),1.86–1.79(m,4H),1.67–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 476.52。
实施例75
I-52:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，56％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.06(v br s,1H),9.56(s,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(s,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.68–3.64(m,4H),3.52–3.46(m,4H),2.86–2.83(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 464.73。
实施例76
2-溴-N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.4mmol规模，81％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.36(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.08(br s,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),3.71(s,2H),3.65(br s,4H),3.49–3.43(m,4H),2.88–2.82(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.67–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 493.59,495.13。
实施例77
I-53:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，37％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.77(v br s,1H),10.42(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.98(s,2H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),3.71(s,2H),3.68–3.65(m,4H),3.54–3.47(m,4H),2.85–2.82(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 481.71。
实施例78
6-溴-N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.65mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.03(s,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.03–6.99(m,2H),3.78–3.75(m,4H),2.88–2.85(m,4H),2.80–2.77(m,2H),2.66–2.61(m,2H),2.59–2.56(m,4H),1.9–1.89(m,4H),1.68–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 475.52。
实施例79
I-54:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，53％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.93(s,1H),10.62(v br s,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,2H),8.17(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.03–7.00(m,2H),3.78–3.75(m,4H),2.89–2.86(m,4H),2.79(dd,J＝10.3,5.9Hz,2H),2.61(dd,J＝10.3,5.9Hz,2H),2.56–2.53(m,4H),1.83–1.76(m,4H),1.62–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z461.75。
实施例80
5-溴-N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.65mmol规模，89％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.78–3.75z(m,4H),2.86–2.83(m,4H),2.80–2.76(m,2H),2.64–2.54(m,6H),1.87–1.79(m,4H),1.68–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z462.57。
实施例81
I-55:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，34％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.47(v br s,1H),9.58(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,2H),7.26(d,J＝3.6Hz,与CHCl3部分重叠,1H),7.03–6.99(m,2H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.88–2.85(m,4H),2.77(dd,J＝10.0,5.7Hz,2H),2.60(dd,J＝10.0,5.7Hz,2H),2.55–2.52(m,4H),1.86–1.79(m,4H),1.70–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z450.77。
实施例82
2-溴-N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：0.65mmol规模，81％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.34(s,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.35(br dd,J＝12.2,12.2Hz,2H),3.99(dd,J＝13.0,3.6Hz,2H),3.48(d,J＝12.1Hz,2H),3.29–3.16(m,4H),2.95–2.86(m,2H),2.86–2.82(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.68–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 479.56。
实施例83
I-60:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，73％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.12(v br s,1H),10.46(s,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.02–6.99(m,3H),3.78–3.74(m,4H),2.88–2.85(m,4H),2.79(dd,J＝9.9,6.0Hz,2H),2.63(dd,J＝9.9,6.0Hz,2H),2.57–2.54(m,4H),1.91–1.83(m,4H),1.71–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 467.60。
实施例84
(4-氟-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮
在冰浴冷却的同时，向4-氟-3-硝基苯甲酰氯(5g,24.56mmol)和NaHCO3(2.27g,27mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入吗啉(2.23mL,25.8mmol)。30分钟后，移去冰浴，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应完全，并用饱和NH4Cl水溶液(约40mL)淬灭。用EtOAc(约20mL)萃取水层，将其再次用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。获得化合物(4-氟-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮，为亮黄色固体，其无需进一步纯化即可使用：5.93g(95％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.15(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.5,4.2,2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),3.79–3.41(m,8H)；LRMS(M+H)m/z 255.25。
实施例85
吗啉基(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)甲酮
将(4-氟-3-硝基苯基)(吗啉基)甲酮(5.93g,23.3mmol)、NaHCO3(2.16g,25.6mmol)和哌啶(2.42mL,24.5mmol)的CH3CN(45mL)溶液在70℃进行搅拌。2小时后，通过LC-MS监测反应完全。通过旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物吗啉基(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)甲酮，为亮橙黄色固体：6.46g(82％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),3.730–3.63(m,8H),3.11–3.07(m,4H),1.75–1.60(m,6H)；LRMS(M+H)m/z320.48。
实施例86
(3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮二盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将吗啉基(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)甲酮(2.55g，8mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇4小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去溶剂。获得化合物(3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯基)(吗啉基)甲酮二盐酸盐，为灰白色泡沫状固体：2.9g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.79–3.62(m,8H),3.44–3.39(m,4H),2.09–2.00(m,4H),1.82–1.74(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 290.54。
实施例87
4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苄基)吗啉
在冰浴中冷却的同时，30分钟内向吗啉基(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)甲酮(3.91g,12.2mmol)的THF(20mL)溶液中滴加B2H6-THF溶液(1M在THF中,36.7mL,36.7mmol)。反应在室温下持续2小时，并通过LC-MS监测反应完全。将其用1N HCl水溶液(15mL)淬灭，并将混合物在室温搅拌20小时。通过减压旋转蒸发除去大部分THF。用饱和NaHCO3水溶液碱化水层，然后用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苄基)吗啉，为亮橙色油，其无需进一步纯化即可使用；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.73–3.69(m,4H),3.44(s,2H),3.01–2.98(m,4H),2.44–2.41(m,4H),1.75–1.67(m,4H),1.62–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 306.54。
实施例88
4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苄基)吗啉(约12.2mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇17小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有10mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，加入MeOH(约10mL)后形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc-MeOH(<5％)洗涤，并进一步真空干燥。获得化合物4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为白色固体：4.03g(86％2个步骤的产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.37(s,2H),4.07(dd,J＝13.2,3.7Hz,2H),3.86(ddd,J＝13.2,11.8,2.3Hz,3H),3.45–3.41(m,4H),3.34–3.19(m,与CH3OH部分重叠,4H),2.10–2.02(m,4H),1.82–1.75(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 276.47。
实施例89
6-溴-N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，90％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.02(s,1H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(d,J＝0.6Hz,1H),3.78–3.62(m,8H),2.90–2.87(m,4H),1.98–1.90(m,4H),1.74–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 473.59,475.81。
实施例90
I-57:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，59％产率
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.96(s,1H),9.86(v br s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.25(s,2H),8.16(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.26–7.24(m,与CHCl3部分重叠,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),3.80–3.61(m,8H),2.90–2.87(m,4H),1.83–1.75(m,4H),1.62–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 461.75。
实施例91
5-溴-N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，93％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.55(s,1H),8.51(dd,J＝1.6,0.5Hz,1H),7.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.21(d,J＝0.7Hz,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),3.77–3.58(m,8H),2.88–2.85(m,4H),1.88–1.81(m,4H),1.70–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z462.59,464.70。
实施例92
I-58:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，51％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.38(v br s,1H),9.55(s,1H),8.57(dd,J＝1.1,1.1Hz,1H),7.92(s,2H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.23–7.22(m,2H),6.55(d,J＝3.6Hz,1H),3.79–3.60(m,8H),2.90–2.86(m,4H),1.87–1.80(m,4H),1.71–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z450.72。
实施例93
2-溴-N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，59％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.33(s,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(d,J＝0.5Hz,1H),3.81–3.56(m,8H),2.89–2.85(m,4H),1.91–1.84(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 479.58,481.66。
实施例94
I-59:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.09(v br s,1H),10.46(s,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,2H),7.22(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.81–3.60(m,8H),2.90–2.86(m,4H),1.90–1.82(m,4H),1.73–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z467.70。
实施例95
6-溴-N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.98(s,1H),8.59(br s,1H),8.23(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.79(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(s,2H),4.05–4.00(m,4H),3.47(d,J＝9.0Hz,2H),3.06–3.01(m,2H),2.94–2.90(m,4H),2.00–1.92(m,4H),1.73–1.65(m,2H)；LRMS(M+H)m/z459.60。
实施例96
I-60:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，35％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.00(s,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,2H),8.17(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.52(s,2H),2.88–2.85(m,4H),2.51–2.48(m,4H),1.81–1.73(m,4H),1.60–1.53(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 447.76。
实施例97
5-溴-N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.16(d,J＝3.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.74–3.70(m,4H),3.52(s,2H),2.86–2.82(m,4H),2.51–2.48(m,4H),1.87–1.79(m,4H),1.67–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 448.58。
实施例98
I-61:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，71％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.46(v br s,1H),9.67(s,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(s,2H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),3.74–3.70(m,4H),3.50(s,2H),2.86–2.84(m,4H),2.50–2.47(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.69–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 436.75。
实施例99
2-溴-N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，84％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),4.37–4.29(m,2H),4.14(s,2H),3.94(br d,J＝13.1Hz,2H),3.33(br d,J＝12.0Hz,2H),2.94–2.85(m,6H),1.91–1.84(m,4H),1.70–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 465.57。
实施例100
I-62:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.90(v br s,1H),10.57(s,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),8.088(s,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.51(s,2H),2.89–2.85(m,4H),2.51–2.48(m,4H),1.90–1.82(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 453.65。
实施例101
2-(4-氟-3-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮
将HATU(10.4g，27.5mmol)和NaHCO3(2.52g，30mmol)添加到2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸(4.97g，24.96mmol)和吗啉(2.27mL，26.2mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，所得溶液在室温下搅拌。在48小时时加入另外的吗啉(约0.5mL)。在66小时，通过LC-MS监测反应完全。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。合并产物级分，浓缩并再溶解于EtOAc，将其用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂。获得化合物2-(4-氟-3-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮，为棕色油，直接用于下一步反应：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.94(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.6,4.2,2.4Hz,1H),7.30–7.23(m,与CHCl3部分重叠,1H),3.74(s,2H),3.71–3.66(m,6H),3.53–3.50(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 269.40。
实施例102
1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮
将2-(4-氟-3-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮(约25mmol)、哌啶(2.6μL，26.2mmol)和NaHCO3(2.31g,27.5mmol)的CH3CN(50mL)溶液在70℃进行搅拌。3小时后，加入另外的哌啶(约0.5mL)，并通过LC-MS监测，反应在22小时完成。真空除去挥发物，产物通过硅胶柱色谱法纯化。获得化合物吗啉基(4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯基)甲酮，为红橙色的油：9g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),3.66–3.60(m,8H),3.50–3.47(m,2H),3.02–2.99(m,4H),1.75–1.67(m,4H),1.62–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 334.57。
实施例103
2-(3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮二盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(4g,12mmol)和Pd-C(10％Pd/C,50％湿,0.15g)的EtOAc(100mL)溶液在室温下振摇3小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，加入MeOH和EtOH后形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc–EtOH(<5％)洗涤，并且真空干燥。获得化合物2-(3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮二盐酸盐，为白色固体：1.9g；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.47(dd,J＝8.0,0.7Hz,1H),7.10–7.06(m,2H),3.80(s,2H),3.69–3.58(m,8H),3.35–3.30(m,与CH3OH部分重叠,4H),2.02–1.94(m,4H),1.79–1.75(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 304.57。除去溶剂后，从滤液中获得另外的产物，为灰白色固体：2.18g,总的产率90％。
实施例104
4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉
在冰浴中冷却的同时，10分钟内向1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(5g,15mmol)的THF(60mL)溶液中滴加B2H6-THF溶液(1M在THF中,45mL,45mmol)。反应在室温下持续2小时，并通过LC-MS监测反应完全。将其用1N HCl水溶液(20mL)淬灭，并在室温下搅拌过夜。加入另外5mL的1N HCl水溶液，并在室温下继续搅拌，然后在30℃下搅拌过夜。通过减压旋转蒸发除去大部分THF。用饱和NaHCO3水溶液碱化水层，然后用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉，为橙色油：3.52g(73％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),2.99–2.96(m,4H),2.80–2.74(m,2H),2.60–2.55(m,2H),2.53–2.50(m,4H),1.74–1.67(m,4H),1.61–1.54(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 320.59。
实施例105
5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将吗啉基(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)甲酮(3.52g，11mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.2g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇18小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有10mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，并且真空干燥。获得化合物5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为白色固体：4.4g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.56–7.52(m,1H),7.17–7.15(m,1H),7.13–7.09(m,1H),4.11(dd,J＝13.1,3.7Hz,2H),3.94–3.85(m,2H),3.61(br d,J＝12.3Hz,2H),3.48–3.40(m,6H),3.25(ddd,J＝12.2,12.2,3.8Hz,2H),3.17–3.12(m,2H),2.19–2.05(m,4H),1.82–1.74(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 290.52。
实施例106
6-溴-N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，75％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.11(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.67–3.65(m,4H),3.56–3.48(m,4H),2.87–2.84(m,4H),1.96–1.88(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 487.69,489.89。
实施例107
I-63:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，42％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.00(s,1H),10.23(v br s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,2H),8.13(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.75(s,2H),3.68(brs,4H),3.59–3.52(m,4H),2.85–2.81(m,4H),1.78–1.70(m,4H),1.59–1.52(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 475.80。
实施例108
5-溴-N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，72％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.67(s,1H),8.32(br s,1H),7.17–7.12(m,2H),7.02(br d,J＝8.6Hz,1H),6.51(d,J＝3.5Hz,1H),3.71(s,2H),3.67–3.64(m,4H),3.57–3.48(m,4H),2.85–2.82(m,4H),1.87–1.79(m,4H),1.68–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 476.67,478.91。
实施例109
I-64:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，44％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.90(v br s,1H),9.64(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.86(m,2H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),3.73(s,2H),3.67(br s,4H),3.60–3.49(m,4H),2.84–2.80(m,4H),1.83–1.75(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 464.78。
实施例110
2-溴-N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，80％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.43(s,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.72(s,2H),3.68–3.64(m,4H),3.57–3.51(m,4H),2.86–2.82(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 493.65,495.76。
实施例111
I-65:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，47％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.06(v br s,1H),10.52(s,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(s,1H),8.00(s,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.69(br s,4H),3.62–3.52(m,4H),2.84–2.81(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.67–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 481.80。
实施例112
6-溴-N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，98％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.14(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),3.78–3.74(m,4H),2.86–2.82(m,6H),2.69–2.63(m,2H),2.58–2.54(m,4H),1.95–1.88(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 473.70。
实施例113
I-66:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，49％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.02(s,1H),10.24(v br s,1H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.87–2.81(m,6H),2.68–2.63(m,2H),2.57–2.54(m,4H),1.82–1.75(m,4H),1.62–1.54(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 461.82。
实施例114
5-溴-N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝3.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.77–3.73(m,4H),2.84–2.78(m,6H),2.66–2.60(m,2H),2.56–2.53(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z462.67。
实施例115
I-67:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，71％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.54(v br s,1H),9.70(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(s,2H),7.27–7.26(m,与CHCl3部分重叠,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.86–2.79(m,6H),2.67–2.62(m,2H),2.56–2.53(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.69–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 450.78。
实施例116
2-溴-N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.47(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.85–2.78(m,6H),2.67–2.61(m,2H),2.56–2.53(m,4H),1.89–1.81(m,4H),1.69–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z479.66。
实施例117
I-68:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，35％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.60(s,1H),9.97(v br s,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(s,3H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),3.78–3.74(m,4H),2.87–2.80(m,6H),2.69–2.63(m,2H),2.57–2.54(m,4H),1.90–1.82(m,4H),1.69–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 467.67。
实施例118
N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺
将2-氯-4-氟-1-硝基苯(3.51g，20mmol)、NaHCO3(1.85g，22mmol)和N-甲基-2-吗啉基乙烷-1-胺(2.94g，20.4mmol)的CH3CN(40mL)溶液在室温下搅拌。16小时后，通过LC-MS监测反应完全。向粗反应混合物中加入NaHCO3(1.85g，22mmol)和哌啶(2.17mL，22mmol)，并将反应液在70℃下搅拌，然后在75℃下搅拌总共6天，直到剩下约4％的原料。通过旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺，为橙色稠厚的油：5.55g(80％2个步骤的产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.05(d,J＝9.4Hz,1H),6.23(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.10(d,J＝2.7Hz,1H),3.73–3.70(m,4H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(s,3H),3.03–3.00(m,4H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.53–2.49(m,4H),1.81–1.73(m,4H),1.64–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z349.61。
实施例119
N1-甲基-N1-(2-吗啉基乙基)-3-(哌啶-1-基)苯-1,4-二胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(5.55g，16mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(25mL)溶液在室温下振摇20小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有12mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，加入EtOH(<5mL)后形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc–EtOH(<5％)洗涤，并且真空干燥。获得化合物N1-甲基-N1-(2-吗啉基乙基)-3-(哌啶-1-基)苯-1,4-二胺三盐酸盐，为灰白色固体：5.96g(87％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),4.03–3.98(m,6H),3.60–3.44(m,6H),3.42–3.28(m,与CH3OH部分重叠,4H),3.12(s,3H),2.11–2.03(m,4H),1.86–1.78(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 318.44。
实施例120
6-溴-N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，98％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.83(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.74(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.8z,2.8Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.49–3.44(m,2H),2.96(s,3H),2.89–2.85(m,4H),2.57–2.50(m,6H),1.96–1.88(m,4H),1.68–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z504.22。
实施例121
I-69:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，27％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.75(s,1H),9.93(v br s,1H),8.43–8.40(m,1H),8.26(s,2H),8.16(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.56–6.52(m,2H),3.75–3.72(m,4H),3.50–3.45(m,2H),2.96(s,3H),2.90–2.86(m,4H),2.58–2.51(m,6H),1.83–1.75(m,4H),1.63–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z490.35。
实施例122
5-溴-N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，60％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.33(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.8Hz,1H),6.51(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.48(d,J＝3.5Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.48–3.44(m,2H),2.94(s,3H),2.86–2.83(m,4H),2.57–2.51(m,6H),1.86–1.78(m,4H),1.67–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 493.23。
实施例123
I-70:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，38％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.10(v br s,1H),9.35(s,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(s,2H),7.23(d,J＝3.5Hz,1H),6.56–6.51(m,3H),3.75–3.72(m,4H),3.49–3.44(m,2H),2.95(s,3H),2.89–2.85(m,4H),2.57–2.50(m,6H),1.86–1.78(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 479.32。
实施例124
2-溴-N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.12(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),6.54(d,J＝2.7Hz,1H),6.50(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.49–3.44(m,2H),2.95(s,3H),2.87–2.83(m,4H),2.57–2.50(m,6H),1.89–1.81(m,4H),1.66–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 510.20。
实施例125
I-71:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，15％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.29(s,1H),9.90(v br s,1H),8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,2H),8.06(dd,J＝3.3,0.5Hz,1H),6.56–6.51(m,2H),3.75–3.72(m,4H),3.50–3.45(m,2H),2.96(s,3H),2.90–2.87(m,4H),2.58–2.51(m,6H),1.90–1.83(m,4H),1.70–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 496.31。
实施例126
N-(2-吗啉基乙基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺
向2,4-二氟-1-硝基苯(2.39g，15mmol)和NaHCO3(1.39g，16.5mmol)的CH3CN(30mL)溶液中，滴加哌啶(1.51mL，15.3mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌16小时。向该溶液中加入NaHCO3(1.32g，15.75mmol)和2-吗啉代乙烷-1-胺(2.0mL，15.3mmol)，并将反应液在70℃下搅拌，然后在75℃下搅拌总共11天，直到剩下的原料少于15％。通过旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。得到化合物1-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶，为橙色稠厚的油：4.25g(85％两个步骤的产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝9.1Hz,1H),6.13(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.99(t,J＝3.9Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),3.26–3.20(m,2H),3.03–2.99(m,4H),2.67–2.63(m,2H),2.50–2.47(m,4H),1.80–1.72(m,4H),1.64–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 335.57。
通过1D-NOESY实验确认了区域化学：在NH和Ph上的两个质子之间观察到NOE。
实施例127
N1-(2-吗啉基乙基)-3-(哌啶-1-基)苯-1,4-二胺四盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在35psi的氢气下，将N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-4-硝基-3-(哌啶-1-基)苯胺(4.25g，12.7mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(25mL)溶液在室温下振摇17小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有15mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去挥发物。获得化合物N1-(2-吗啉基乙基)-3-(哌啶-1-基)苯-1,4-二胺四盐酸盐，为棕色固体：6g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.35–7.32(m,2H),7.02(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.12–3.93(m,4H),3.80(t,J＝6.5Hz,2H),3.73–3.70(m,4H),3.65–3.60(m,2H),3.47(t,J＝6.5Hz,2H),3.32–3.23(m,与CH3OH部分重叠,2H),2.22–2.15(m,4H),1.90–1.82(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 305.76。
实施例128
6-溴-N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.82(s,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.74(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),3.70–3.66(m,1H),3.20–3.16(m,2H),2.88–2.84(m,4H),2.66–2.62(m,2H),2.50–2.47(m,4H),1.95–1.87(m,4H),1.67–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z488.66。
实施例129
I-72:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，54％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.75(s,1H),10.03(v br s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(s,2H),8.16(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.48–6.44(m,2H),4.26(br s,1H),3.76–3.73(m,4H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.88–2.84(m,4H),2.65–2.62(m,2H),2.51–2.48(m,4H),1.81–1.74(m,4H),1.60–1.52(m,2H)；LRMS(M+H)m/z476.90。
实施例130
5-溴-N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，60％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.32(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.5Hz,1H),6.48–6.45(m,2H),6.43(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),3.70–3.67(m,1H),3.16(dd,J＝6.6,5.1Hz,2H),2.85–2.82(m,4H),2.64(dd,J＝6.6,5.1Hz,2H),2.50–2.47(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.68–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 477.54。
实施例131
I-73:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，63％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.57(v br s,1H),9.35(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(s,2H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.20(br s,1H),3.75–3.72(m,4H),3.19–3.15(m,2H),2.87–2.84(m,4H),2.66–2.62(m,2H),2.50–2.47(m,4H),1.85–1.77(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 465.86。
实施例132
2-溴-N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.11(s,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),3.75–3.72(m,4H),3.69–3.67(m,1H),3.17(dd,J＝6.6,5.1Hz,2H),2.86–2.82(m,4H),2.64(dd,J＝6.6,5.1Hz,2H),2.50–2.47(m,4H),1.88–1.80(m,4H),1.68–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 494.59。
实施例133
I-74:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，45％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.73(br s,1H),10.29(s,1H),8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.09–8.06(m,3H),6.48–6.43(m,2H),4.24(br s,1H),3.76–3.72(m,4H),3.20–3.16(m,2H),2.89–2.85(m,4H),2.67–2.63(m,2H),2.51–2.48(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.70–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 482.88。
实施例134
1-(4-溴-2-硝基苯基)哌啶
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(6.6g，30mmol)、NaHCO3(2.65g，31.5mmol)和哌啶(3.02mL，30.6mmol)的CH3CN(60mL)溶液在室温下搅拌22小时。通过旋转蒸发除去挥发物，并将残余物悬浮在CH2Cl2(100mL)中。过滤除去固体，用CH2Cl2洗涤。收集滤液，并真空除去溶剂。得到化合物1-(4-溴-2-硝基苯基)哌啶，为橙色油：8.53g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.01–2.98(m,4H),1.74–1.66(m,4H),1.65–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 285.29,287.23。
实施例135
4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)吗啉
将1-(4-溴-2-硝基苯基)哌啶(2.85g，10mmol)、吗啉(1.73mL，20mmol)、Pd2(dba)3(275mg，将0.3mmol)、S-Phos(246mg，0.6mmol)和NaOBut(1.35g，14mmol)脱气并充入氮气三遍。然后将该溶液在氮气下在100℃下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用MeOH洗涤。收集滤液，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)吗啉，为红棕色稠厚的油：2.9g(>99％产率)；1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(d,J＝3.0,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.87–3.84(m,4H),3.13–3.10(m,4H),2.93–2.89(m,4H),1.73–1.66(m,4H),1.58–1.52(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 292.49。
实施例136
5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在35psi的氢气下，将4-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)吗啉(2.9g，10mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇18小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液收集在装有10mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去挥发物。将粗油状物质悬浮在EtOAc-MeOH(<5％)-EtOH(<10％)中，并充分混合直至形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，并且真空干燥。获得化合物5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为灰绿色固体：2.45g(66％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.70–7.61(m,1H),7.19–7.03(m,2H),4.06–3.98(m,2H),3.89–3.86(m,2H),3.63–3.52(m,6H),3.10–3.06(m,2H),2.13–2.09(m,4H),2.05–1.99(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 262.49。
实施例137
5-溴-N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，62％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(d,J＝3.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.86–3.83(m,4H),3.19–3.16(m,4H),2.82–2.78(m,4H),1.85–1.77(m,4H),1.70–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 434.55,436.85。
实施例138
I-25:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，50％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.43(br s,1H),9.82(s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),3.87–3.84(m,4H),3.21–3.17(m,4H),2.87–2.79(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.70–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 422.66。
实施例139
2-溴-N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，60％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.58(s,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.87–3.84(m,4H),3.20–3.17(m,4H),2.82–2.79(m,4H),1.88–1.80(m,4H),1.66–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 451.39,453.65。
实施例140
I-26:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，54％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.71(s,1H),10.30(v br s,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(s,2H),8.08(s,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.88–3.85(m,4H),3.22–3.18(m,4H),2.86–2.82(m,4H),1.89–1.82(m,4H),1.70–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 439.61。
实施例141
3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯酚
将4-氟-3-硝基苯酚(4.71g，30mmol)，NaHCO3(2.65g，31.5mmol)和哌啶(3.02mL，30.6mmol)的CH3CN(50mL)溶液在70℃搅拌13天直至少于2％的原料未反应。真空除去挥发物，产物通过硅胶柱色谱法纯化。获得化合物3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯酚，为红棕色的油：6.6g(>99％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.14(br s,1H),2.92–2.88(m,4H),1.73–1.64(m,4H),1.58–1.52(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 223.41。
实施例142
4-(2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯氧基)乙基)吗啉
将3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯酚(2.22g，10mmol)、4-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐(2.89g，10.5mmol)和K2CO3(3.04g,22mmol)的CH3CN(20mL)溶液在室温下搅拌30分钟，然后在35℃下搅拌15小时，然后在50℃下搅拌总共5天，直到通过LC-MS监测反应完全为止。在反应过程中加入另外的4-(2-溴乙基)吗啉盐酸盐(第2天为1g，第4天为0.6g)和K2CO3(第4天为276mg)。然后真空除去溶剂，产物通过硅胶柱色谱法纯化。获得化合物4-(2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯氧基)乙基)吗啉，为红棕色稠厚的油：1.70g(51％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(dd,J＝2.9,0.5Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,0.5Hz,1H),7.05(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),3.75–3.72(m,4H),2.93–2.89(m,4H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.58–2.55(m,4H),1.734–1.66(m,4H),1.59–1.51(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 336.51。
实施例143
5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在35psi的氢气下，将4-(2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯氧基)乙基)吗啉(1.7g，5mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(30mL)溶液在室温下振摇22小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有5mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去挥发物。将粗固体悬浮在EtOAc-EtOH(<10％)中，并充分混合直至形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，并且真空干燥。获得化合物5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为灰白色固体：2.01g(96％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.49(d,J＝9.1Hz,1H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.66(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),4.45–4.42(m,2H),4.10(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),3.88(td,J＝13.2,12.6,2.4Hz,2H),3.70–3.64(m,2H),3.64–3.54(m,6H),3.38–3.28(m,与CH3OH部分重叠,2H),2.14–2.06(m,4H),1.86–1.77(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 306.45。
实施例144
6-溴-N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.28(s,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.9,7.5Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.16(t,J＝5.7Hz,2H),3.75–3.72(m,4H),2.84–2.80(m,6H),2.61–2.58(m,4H),1.98–1.85(m,4H),1.72–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 489.67。
实施例145
I-27:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，64％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.09(s,1H),8.32(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(s,2H),8.13(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.89(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.78–3.75(m,4H),2.85–2.80(m,6H),2.64–2.61(m,4H),1.81–1.73(m,4H),1.61–1.52(m,2H)；LRMS(M+H)m/z477.84。
实施例146
5-溴-N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，95％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.15(d,J＝3.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),4.13(t,J＝5.7Hz,2H),3.74–3.71(m,4H),2.82–2.78(m,6H),2.59–2.56(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.68–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z478.66。
实施例147
I-28:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，63％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.85(s,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.54(d,J＝3.5Hz,1H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.76–3.73(m,4H),2.83–2.79(m,6H),2.61–2.58(m,4H),1.84–1.77(m,4H),1.69–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 466.79。
实施例148
2-溴-N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，90％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.61(s,1H),8.19(d,J＝2.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.14(t,J＝5.7Hz,2H),3.75–3.71(m,4H),2.82–2.78(m,6H),2.60–2.57(m,4H),1.88–1.80(m,4H),1.68–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z495.62。
实施例149
I-29:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，73％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.73(s,1H),8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.10(s,2H),8.08(s,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.77–3.74(m,4H),2.85–2.81(m,6H),2.63–2.60(m,4H),1.87–1.81(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 483.73。
实施例150
(第一步参照：US 8461179)
2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸
在冰浴中，向2-(2,4-二氟苯基)乙酸(8.61g，50mmol)的H2SO4(50mL)溶液中滴加HNO3(90％水溶液，2.75mL，55mmol)。30分钟后，将反应混合物倒在冰上，并通过过滤收集沉淀，用H2O洗涤，并真空干燥。获得化合物2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸，为灰白色固体：9.82g(90％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.13(ddd,J＝8.0,7.5,0.5Hz,1H),7.07(dd,J＝10.3,8.9Hz,1H),3.77–3.76(m,2H)。
实施例151
2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮
将2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)乙酸(9.82g，45mmol)、吗啉(4.1mL，47mmol)、HATU(18.8g，49.5mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(9.4mL，54mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液在室温下将搅拌16小时，并通过LC-MS监测反应完全。通过加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应，并通过减压旋转蒸发除去CH2Cl2。用EtOAc(150mL)萃取水溶液，并用饱和NH4Cl水溶液(100mL×2)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。获得化合物2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮，为橙色稠厚的油，其无需进一步纯化即可使用；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.10(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),3.75–3.55(m,10H)；LRMS(M+H)m/z 287.43。
实施例152
2-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮
将2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮(6.4g，22.5mmol)、NaHCO3(2.08g，25mmol)和哌啶(2.22mL,22.5mmol)的CH3CN(45mL)溶液在室温下搅拌24小时，然后在30℃下总共搅拌42小时，直到通过LC-MS测定剩下少于5％的原料。在24小时加入另外的哌啶(180μL)。通过减压旋转蒸发除去挥发物，并通过硅胶柱色谱法纯化产物。获得化合物2-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮，为橙色固体：7.47g(94％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.71–3.63(m,6H),3.62(s,2H),3.55–3.52(m,2H),3.03–2.99(m,4H),1.76–1.68(m,4H),1.64–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 352.63。
实施例153
4-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉
在冰浴中，5分钟内向2-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)-1-吗啉基乙烷-1-酮(5.27g，15mmol)的THF(30mL)溶液中滴加B2H6-THF溶液(1M在THF中，30mL，30mmol)。反应在室温下继续进行6小时，然后用1N HCl水溶液(30mL)淬灭。在30℃下继续搅拌过夜。在减压下通过旋转蒸发除去大部分THF，并且将水层用饱和NaHCO3水溶液碱化后，将其用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物4-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉，为橙黄色稠厚的油：4.85g(96％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝11.9Hz,1H),3.74–3.71(m,4H),3.01–2.97(m,4H),2.78–2.73(m,2H),2.58–2.49(m,6H),1.76–1.68(m,4H),1.63–1.57(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 338.62。
实施例154
4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在35psi的氢气下，将4-(2-氟-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯乙基)吗啉(4.85g，14mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.5g)的EtOAc(50mL)溶液在室温下振摇19小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有15mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，并真空除去挥发物。将粗固体悬浮在EtOAc–MeO–EtOH中，并充分混合直至形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，并且真空干燥。获得化合物4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为白色固体：4.65g(78％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),4.13(br d,J＝12.8Hz,2H),3.86(t,J＝12.6Hz,2H),3.63(br d,J＝12.4Hz,2H),3.46–3.40(m,2H),3.32–3.17(m,4H),3.01–2.98(m,4H),1.91–1.83(m,4H),1.72–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z308.68。
实施例155
6-溴-N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，90％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.90(s,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.77(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),6.85(d,J＝10.9Hz,1H),3.76–3.73(m,4H),2.87–2.80(m,6H),2.65–2.59(m,2H),2.56–2.53(m,4H),1.95–1.88(m,4H),1.68–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 491.75。
实施例156
I-30:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol,69％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.84(s,1H),10.63(v br s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,2H),8.16(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.85(d,J＝11.0Hz,1H),377–3.74(m,4H),2.88–2.82(m,6H),2.67–2.61(m,2H),2.57–2.54(m,4H),1.82–1.75(m,4H),1.64–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 479.90。
实施例157
5-溴-N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，72％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.40(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(dd,J＝3.5,0.5Hz,1H),6.84(d,J＝10.8Hz,1H),6.50(dd,J＝3.5,0.5Hz,2H),3.76–3.72(m,4H),2.85–2.79(m,6H),2.63–2.58(m,2H),2.55–2.52(m,4H),1.86–1.78(m,4H),1.72–1.63(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 480.73。
通过d-NOE实验证实区域化学：在NH和哌啶上的质子之间观察到NOE。
实施例158
I-31:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol,69％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.02(v br s,1H),9.41(s,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,2H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(d,J＝10.7Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.86–2.80(m,6H),2.66–2.61(m,2H),2.57–2.54(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.69–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z468.91。
实施例159
2-溴-N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，61％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.20(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝0.4Hz,1H),6.83(d,J＝10.9Hz,1H),3.76–3.73(m,4H),2.86–2.79(m,7H),2.65–2.59(m,2H),2.56–2.53(m,4H),1.89–1.81(m,4H),1.67–1.59(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 497.75。
实施例160
I-32:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol,67％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.76(v br s,1H),10.35(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.08(s,2H),6.84(d,J＝10.9Hz,1H),3.77–3.74(m,4H),2.87–2.82(m,6H),2.67–2.62(m,2H),2.58–2.54(m,4H),189–1.82(m,4H),1.69–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 485.90。
实施例161
2,2-二氟-1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮
在-78℃下，10分钟内向1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(6.47g,19.4mmol)的THF(60mL)溶液中滴加LiHMDS(1M在THF中,43mL,43mmol)。30分钟后，在15分钟内逐滴加入NFSI(14.1g，44.6mmol)的THF(25mL)溶液。在–78上升到下继续搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。通过减压旋转蒸发除去大部分THF，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物2,2-二氟-1-吗啉基-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮，为橙色稠厚的油：3.38g(63％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(br d,J＝2.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),3.71–3.69(m,4H),3.63(br s,4H),3.13–3.09(m,4H),1.76–1.68(m,4H),1.68–1.61(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 370.75。
实施例162
4-(2,2-二氟-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙基)吗啉
在冰浴中，10分钟内向2,2-二氟-1-吗啉代-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙烷-1-酮(3.37g，9.1mmol)的THF(36mL)溶液中滴加B2H6-THF溶液(1M在THF中，22.8mL，22.8mmol)。移去冰浴，并在室温下继续搅拌。23小时后，通过LC-MS监测反应完全，并用1NHCl水溶液(20mL)淬灭。在室温下再搅拌2小时后，在减压下通过旋转蒸发除去大部分THF。用饱和NaHCO3水溶液碱化水层，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并真空除去溶剂。硅胶柱色谱分离后，获得化合物4-(2,2-二氟-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙基)吗啉，为橙色油：2.69g(83％产率)；1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(br d,J＝2.3Hz,1H),7.55(ddt,J＝8.7,2.3,0.6Hz,1H),7.10(dt,J＝8.7,0.7Hz,1H),3.66–3.62(m,4H),3.09–3.06(m,4H),2.92(t,J＝13.6Hz,2H),2.58–2.55(m,4H),1.76–1.69(m,4H),1.67–1.60(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 356.69。
实施例163
5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐
在帕尔烧瓶中，在30psi的氢气下，将4-(2,2-二氟-2-(3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基)乙基)吗啉(2.69g，7.57mmol)和Pd-C(10％钯/碳，50％湿，0.25g)的EtOAc(30mL)溶液在室温下振摇4小时。通过LC-MS监测反应完成。通过硅藻土垫过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将滤液收集在装有6mL 4M HCl-二噁烷溶液的接收瓶中，加入EtOH后形成自由流动的固体。过滤收集沉淀，用EtOAc洗涤，并且真空干燥。获得化合物5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯胺三盐酸盐，为白色固体：2.83g(86％产率)；1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.17(t,J＝16.1Hz,2H),4.06–3.97(m,4H),3.65–3.57(m,4H),3.50–3.45(m,4H),2.13–2.04(m,4H),1.83–1.75(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 326.27。
实施例164
6-溴-N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，82％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.04(s,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.78ddt,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.27(dd,与CHCl3部分重叠,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),3.68–3.65(m,4H),2.99(t,J＝14.4Hz,2H),2.91–2.87(m,4H),2.62–2.59(m,4H),1.98–1.90(m,4H),1.72–1.62(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 509.24。
实施例165
I-33:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，42％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.98(s,1H),10.44(br s,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,2H),8.18(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.30–7.26(m,与CHCl3部分重叠,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),3.69–3.66(m,4H),3.01(t,J＝14.5Hz,2H),2.92–2.88(m,4H),2.64–2.61(m,4H),1.85–1.78(m,4H),1.65–1.56(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 497.41。
实施例166
5-溴-N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，77％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(ddd,J＝2.5,0.6,0.6Hz,1H),7.20(br s,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(d,J＝3.5Hz,1H),3.68–3.65(m,4H),2.98(t,J＝14.4Hz,2H),2.89–2.85(m,4H),2.62–2.58(m,4H),1.88–1.81(m,4H),1.74–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z500.25。
实施例167
I-34:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，59％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.38(v br s,1H),9.59(s,1H),8.70(d,J＝1.9 Hz,1H),7.93(s,2H),7.29(d,J＝3.6 Hz,1H),7.24(br d,J＝2.1 Hz,1H),7.20(d,J＝8.3 Hz,1H),6.55(d,J＝3.6 Hz,1H),3.69–3.66(m,4H),2.99(t,J＝14.5Hz,2H),2.91–2.87(m,4H),2.63–2.60(m,4H),1.88–1.81(m,4H),1.71–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 486.40。
实施例168
2-溴-N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1.0mmol规模，>99％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.35(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.26(dd,与CHCl3部分重叠,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),3.68–3.65(m,4H),2.98(t,J＝14.4Hz,2H),2.89–2.86(m,4H),2.62–2.59(m,4H),1.91–1.84(m,4H),1.74–1.58(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 517.10。
实施例169
I-35:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，68％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.50(s,1H),10.22(v br s,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.10(s,2H),7.28–7.25(m,与CHCl3部分重叠,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),3.69–3.66(m,4H),3.00(t,J＝14.5Hz,2H),2.92–2.88(m,4H),2.64–2.61(m,4H),1.92–1.85(m,4H),1.71–1.64(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 503.37。
实施例170
6-溴-N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)吡啶酰胺
根据一般过程(A)制备该化合物：1mmol规模，63％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.25(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,7.5Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.88–3.85(m,4H),3.22–3.18(m,4H),2.84–2.81(m,4H),1.92–1.89(m,4H),1.69–1.55(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 445.64,447.87。
实施例171
I-75:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
根据一般过程(B)制备该化合物：0.1mmol规模，47％产率。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.12(s,1H),10.39(v br s,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.289(s,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.88–3.85(m,4H),3.22–3.19(m,4H),2.85–2.82(m,4H),1.83–1.76(m,4H),1.63–1.54(m,2H)；LRMS(M+H)m/z 433.64。
实施例172
LPS诱导的IL23p19在THP-1细胞(用IFNγ引发)中的测定
材料和设备
THP-1细胞(ATCC，目录号TIB-202)，二甲基亚砜(DMSO)(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录号D2650)，RPMI 1640(Cellgro公司，目录号10040CM)，胎牛血清(西格玛公司(Sigma)，目录号F4135)，牛血清白蛋白(BSA)(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，Cat#A7906)，LPS(血清型K-235，西格玛公司(Sigma)，产品编号L2143)，IFNγ(派普泰克公司(Peprotech)，Cat#300-02)，捕获抗体：人类IL-23p19 ELISA(e-生物科学公司(e-Bioscience)，目录号14-7238-85)，检测抗体：原代小鼠生物素化抗人IL-12(p40/p70)(e-生物科学公司(e-Bioscience)，目录号13-7129-85)，第二HRP-偶联的链霉亲和素(R&D系统公司(R&D Systems)，目录号DY998)、1x PBST洗涤缓冲液(PBS-吐温片剂)(VWR国际(VWR International)目录号80058-558)、ELISA阻断缓冲液(具有1％BSA的PBS)、ELISA稀释缓冲液(具有1％BSA的PBS)，384孔平底、MaxiSorp黑色免疫板(赛默科技公司(ThermoScientific)，目录号12-565-346)，384孔平底、白色组织培养板(赛默科技公司(ThermoScientific)，目录号12-565-343)，超级信号ELISA微小化学发光底物(赛默科技公司(Thermo Scientific)，目录号37070)，Cell Titer Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)，阳性对照、IKK2VI抑制剂(卡巴开公司(Calbiochem)，目录号401483)、AquaMax4000洗板机(分子装置公司(Molecular Devices)，光度计、Wallac Victor2 1420多标签计数器。
方法
THP-1细胞刺激：
在第1天，在具有10％FBS的RPMI培养基中，在384-孔板中接种50K/孔THP-1细胞并用IFNγ(50ng/mL)引发约18小时。在第2天，将化合物从5mM以3-倍稀释在DMSO中连续地稀释，然后在具有10％FBS的RPMI培养基中以1:125进行稀释。在384孔组织培养板中，将50μL/孔2x化合物一式两份添加至50μL/孔THP-1细胞(用IFNγ引发的)中。将细胞与化合物在37℃、5％CO2下预孵育1小时，然后添加10μL/孔11x LPS以给出终浓度1μg/mL LPS。第3天，在37℃、5％CO2下刺激18小时之后，将测定板离心并收获70μL/孔上清液。通过夹心ELISA测量70μL/孔上清液中的IL-23p19蛋白，向残留的细胞中添加25μl/孔的Cell Titer Glo试剂以测量化合物毒性。
人IL-23p19夹心ELISA：
Maxisorp免疫ELISA板在室温下用PBS中25μL/孔的抗-IL-23p19捕获抗体(2.5ug/mL)预涂覆过夜。在用1x PBST洗涤之后，在室温下，将板使用在PBS中的100μL/孔的1％BSA阻断2小时。将板用1x PBST洗涤三次，并添加70μL/孔上清液。将板在室温下伴随振荡孵育2小时，并用1x PBST洗涤三次。添加在具有1％BSA的PBS中的25μL/孔的生物素标记的抗-IL-12(p40/p70)检测抗体(100ng/mL)，并将板在室温下伴随振荡孵育2小时。在用1x PBST洗涤三次之后，添加在具有1％BSA的PBS中的25μL/孔的链霉亲和素-HRP(1:200)，并将板在室温下伴随振荡孵育20分钟。将板用1x PBST洗涤三次，并添加25μL/孔的超级信号ELISA微小化学发光底物。用光度计读取板，并将化学发光值输入雅典娜公司(Athena)(Rigel)进行曲线拟合、EC50计算和数据库存储。结果示于表1。
实施例173
使用DC细胞进行化合物筛选
材料
人PBMC细胞(所有细胞公司(All Cells)，目录号PB002)
含有10％FBS的RPMI生长培养基
IFNγ(派普泰克公司(Peprotech)，目录号300-02)
GMCSF(派普泰克公司(Peprotech)，目录号300-03)和IL4(派普泰克公司(Peprotech)，目录号200-04)
白色透明底96孔板(费希尔公司(Fisher)，目录号07-200-587，康宁公司(Corning)#3903)
LPS(制成在PBS中的2.5mg/ml储备液)，来自西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(目录号L2018-5MG)
Cell Titer Glo试剂(普洛麦格公司(Promega)，目录号G7573)
阳性对照、IKK2VI抑制剂(卡巴开公司(Calbiochem)，目录号401483)
方案
1.PBMC至DC细胞的分化：
将从供应商获得的人PBMC细胞(400百万)转移至含有15mL RPMI培养基(10％FBS)的T-175烧瓶并在37℃下孵育2小时。在2小时之后，将含有漂浮细胞的培养基小心地吸出并添加含有GMCSF(100ng/ml)和IL4(20ng/ml)的12mL新鲜RPMI培养基(10％FBS)，并将烧瓶保持在37℃培养箱中持续7天。
在3天之后，将新鲜GMCSF(100ng/ml)和IL4(20ng/ml)添加至烧瓶中并继续孵育。在7天之后，通过旋转(1200rpm(转/分钟/5分钟)和吸出培养基来收获完全分化的细胞。将细胞悬浮在含有50ng/ml IFNγ(1000U/ml)的新鲜RPMI培养基(10％FBS)中，然后铺板(50K/孔，在100μl中)在白色透明底96孔板中并放置在37℃培养箱中持续24小时。
2.化合物的添加：
在孵育24小时之后，将含有每孔2X浓缩的测试化合物的100μl的RPMI培养基添加至上述细胞培养基(终浓度变为1X)，并在用LPS刺激之前将板在37℃下预孵育1小时。
在化合物预孵育1小时后，添加在RPMI培养基中每孔20X浓缩的LPS溶液10μl以给出1μg/ml的终浓度。将混合物振荡并将板在37℃下另外孵育18小时。
从每个孔小心地收获155μl上清液(不用尖端接触孔的底部)，并向剩下的50μl/孔的细胞培养板中添加50μl的Cell Titer Glo试剂。将混合物在振荡器上孵育1-2分钟，读取板的发光强度以确定化合物细胞毒性。将上述收集的细胞培养物上清液用于进行如下文描述的IL23 ELISA(65μl-上清液)和IL10 ELISA(90μl-上清液)。
实施例174
人IL-23(p19/p40)ELISA方案(e-生物科学公司(e-Biosciences))
材料：
96-孔高结合不透明白色板(来自皮尔斯公司(Pierce)，目录号15042)；
1X PBS；1X TBST洗涤缓冲液；
阻断溶液：在PBS中的0.5％酪蛋白(来自BDH公司，目录号440203H)；
稀释溶液：在PBS中的1％BSA(10％BSA，来自费希尔公司(Fisher)，目录号37525)；
捕获抗体：鼠抗人IL-23(p19)(e-生物科学公司(e-Biosciences)，目录号14-7238-85)；
检测抗体：原代小鼠生物素化的抗人IL-12(p40/p70)(e-生物科学公司(e-Biosciences)，目录号13-7129-85)；
第二HRP-偶联的链霉亲和素(R&D系统公司(R&D Systems)，目录号DY998)；
r人-IL-23(e-生物科学公司(e-Biosciences)，目录号34-8239)(推荐的起始浓度＝5ng/ml，在RPMI细胞培养基中)；
细胞培养上清液(65μl，来自用IFNγ引发(50ng/ml-1000U/ml)并用0.01％SAC刺激的THP-1细胞)；
超级信号ELISA微小化学发光底物[皮尔斯公司(Pierce)，目录号37069]。
涂覆板：
向添加50μl的抗-IL23(p19)的10.5mLPBS中添加捕获抗体(2.5μg/ml)。将混合物充分混合，并将100μl的涂覆溶液添加至来自皮尔斯公司(Pierce)的96孔白色板的每孔。将孔覆盖并在4℃下孵育过夜。
阻断板：
将抗-IL23(p19)-抗体-涂覆的板用TBST洗涤2次(用洗板机)，并使用200μl的0.5％酪蛋白在室温下伴随振荡阻断1.5-2小时。
添加上清液并检测：
将板使用TBST洗涤2次，并将上清液(65μl/孔)转移至以上预阻断的/IL23(p19)-抗体-涂覆的96孔板上，并在室温下伴随振荡孵育1.5小时。
使用TBST将板洗涤4次(洗板机)，并添加从在11mL 1％BSA/PBS溶液(1-5000稀释)中的2μl生物素标记的抗-IL-12(p40/p70)抗体制备的100μl/孔检测抗体溶液。将板在室温下伴随振荡孵育1小时。
再次，将板用TBST洗涤4次，并添加100μl的HRP标记的链霉亲和素(R&D系统公司(R&D Systems))溶液(10μl/10mL 1％BSA溶液)，并将板在室温下伴随振荡孵育另外45分钟。
在45分钟之后，将板用TBST洗涤4次，并添加来自皮尔斯公司(Pierce)的100ul/孔超级信号ELISA微小化学发光底物(3.5mL A+3.5mL B+3.5mL MQ水)。将板振荡1-2分钟，然后在读板器上读数。
来自实施例171-173中描述的测定的EC50结果显示在表1中。
表1
*ND表示由于化合物不溶性，测定中的伪影和/或其他因素，可能未产生准确的抑制曲线。
鉴于可以应用所公开发明的原理的许多可能的实施例，应该认识到，所示实施例仅是本发明的优选示例，不应被视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由以下权利要求限定。因此，我们声称所有这些都属于这些权利要求的范围和精神。
Claims (56)
1.一种化合物，具有式1
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物，其中：
Het-1是杂芳基；
R1是H或烷基；
R2是烷氧基或–N(Rc)2；
每个R3独立地是C1-6烷基、C1-3卤代烷基或卤素；
m是0、1或2；
每个R4独立地是C1-6烷基；
k是0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
A是N或CRh；
Rh是H、R3或
部分；
R5是H、脂族基、膦酰氧烷基、膦酰烷基或酰基；
R6和R7各自独立地是H、脂族基或卤素；
X是O或NR9；
R9是Ra、C(O)C1-6脂族基、C(O)N(Rc)2、或CO2Ra；
Y是N或CH；
接头是键、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、或-(C(R10)2)p-N(Ra)-；
每个R10独立地是Ra或Rb；
n是1、2、3、4、5或6；
p是0、1或2；
对于每次出现，Ra独立地是H、D、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
对于每次出现，Rb独立地是-OH、-ORa、或卤素；以及
对于每次出现，Rc独立地是Ra，或者两个Rc基团与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或两个选自O、N或S的另外的杂原子间隔的C3-7杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Het-1是5-元杂芳基或6-元杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，Het-1是
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R1是H。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
R2具有式
Z是键、O、-NRa、-NC(O)Ra、或C(R8)2；以及
每个R8独立地是Ra或Rb。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，每个R8独立地是H、-OH、C1-3烷基或卤素。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中，Z是键、O或C(R8)2。
9.如权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中，R2是–OCH3、
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地是F、Cl、Br或I。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地是F。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，m是1。
13.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，m是0。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，k是0。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R6和R7各自独立地是H、卤素或C1-6烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中，R5是H、C1-6烷基、-CH2OP(O)(Rd)2、-CH2P(O)(Rd)2、或酰基；其中对于每次出现，每个Rd独立地是-ORa，-O-M+，其中每个M+独立地是碱金属离子，例如K+、Na+、Li+或铵离子，例如+NH4或+N(Ra)4，或–O-[M2+]0.5，其中M2+是碱土金属离子，例如Mg2+、Ca2+或Ba2+。
17.如权利要求16所述的化合物，其中，R5是H、C1-6烷基或-CH2OP(O)(Rd)2。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，R5是H。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，R6是H，R7是H或者R6和R7都是H。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，R9是H或C1-6烷基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中，
部分是
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，接头是键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-或-CH2CF2-。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，
部分是
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，
部分在R2的对位。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，
部分在酰胺的对位。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
28.如权利要求1-25和27中任一项所述的化合物，其中，m是1且R3在酰胺的对位。
29.如权利要求1-24和26-27中任一项所述的化合物，其中，m是1且R3在R2的对位。
30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
31.如权利要求30所述的化合物，其中，
部分在酰胺的对位。
32.如权利要求30所述的化合物，其中，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，
部分是
34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有根据式2的结构：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物，其中：
Het-1是吡啶基、呋喃基或噻唑基；
R2是烷氧基或–N(Rc)2；
每个R3独立地是卤素；
m是0或1；
R5、R6和R7各自是H；
A是N或CRh；
Rh是H、R3或
部分；
X是O或NR9；
R9是Ra；
Y是N或CH；
接头是键、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-或-(C(R10)2)p-N(Ra)-；
每个R10独立地是Ra或Rb；
n是1或2；以及
p是0或1。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有选自以下的通式：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
36.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有选自以下的通式：
或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
37.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
I-1:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-2:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-3:N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-4:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-5:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-6:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-7:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-8:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-9:N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-10:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-11:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-12:N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-13:N-(2,4-二吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-14:N-(2,4-二吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-15:N-(2,4-二吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-16:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-17:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-18:N-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-19:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-20:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-21:N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-22:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-23:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-24:N-(4-吗啉基-2-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-25:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-26:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-27:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-28:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-29:N-(5-(2-吗啉基乙氧基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-30:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-31:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-32:N-(4-氟-5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-33:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-34:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-35:N-(5-(1,1-二氟-2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-36:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-37:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-38:N-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-39:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-40:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-41:N-(2-甲氧基-5-吗啉基苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-42:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-43:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-44:N-(6-吗啉基-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-45:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-46:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-47:N-(4-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-48:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-49:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-50:N-(4-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-51:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-52:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-53:N-(4-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-54:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-55:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-56:N-(4-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-57:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-58:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-59:N-(5-(吗啉-4-羰基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-60:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-61:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-62:N-(5-(吗啉基甲基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-63:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-64:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-65:N-(5-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-66:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-67:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-68:N-(5-(2-吗啉基乙基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-69:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-70:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-71:N-(4-(甲基(2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
I-72:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺；
I-73:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)呋喃-2-甲酰胺；
I-74:N-(4-((2-吗啉基乙基)氨基)-2-(哌啶-1-基)苯基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；or
I-75:N-(5-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺。
38.一种组合物，包含权利要求1-37中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
39.如权利要求38所述的组合物，其包含两种或更多种化合物，其中每种化合物独立地是权利要求1-37中任一项所述的化合物。
40.如权利要求38或39所述的组合物，还包含另外的治疗剂。
41.一种方法，包括给予需要的对象有效量的如权利要求1-37中任一项所述的化合物或如权利要求38-40中任一项所述的组合物。
42.如权利要求41所述的方法，用于治疗指示激酶抑制剂的疾病或病症。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述激酶是IRAK。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述疾病是自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经变性疾病，过敏性疾病，多器官衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，移植，精子活力，红细胞缺乏，移植物排斥，肺损伤，呼吸系统疾病，缺血性病症，细菌感染，病毒感染，免疫调节障碍或其组合。
45.如权利要求43所述的方法，其中，所述疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，全身性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，肉状瘤病，银屑病，自身免疫性肌炎，胰腺炎，卡波西氏肉瘤，骨髓增生异常综合征，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病或哮喘。
46.如权利要求44所述的应用，其中，所述免疫调节障碍是类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、全身性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、炎性和增生性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉状瘤病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或根深哮喘、晚期哮喘和气道高反应、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热烧伤有关的肠道病变、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利综合征、美尼尔氏病、多发神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉状瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、肖格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、齿龈病变、牙周组织、牙槽骨、骨质牙、肾小球肾炎、通过预防脱毛或提供头发发生和/或促进头发生成和头发生长的男性型脱发或脱发秃发症、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里氏综合征、爱迪生氏病、器官保存后发生的缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕、角膜碱性烧伤、皮炎多形性红斑、线性IgA大疱皮炎和水泥皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚发性肝功能衰竭、“慢加急”肝功能衰竭、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、帕金森氏病、创伤、或慢性细菌感染。
47.一种方法，包括使IRAK蛋白与有效量的如权利要求1-37中任一项所述的化合物或如权利要求38-40中任一项所述的组合物接触。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述化合物相对于IRAK蛋白的EC50大于0至5μM。
49.如权利要求47所述的方法，其中，所述化合物相对于IRAK蛋白的EC50大于0至1μM。
50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，所述IRAK蛋白在对象中。
51.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，接触IRAK蛋白包括体外接触IRAK蛋白。
52.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或如权利要求38-40中任一项所述的组合物，用于体外或体内治疗方法。
53.如权利要求52所述的化合物或组合物，其中，所述治疗方法是用于治疗指示IRAK抑制剂的疾病或病症的方法。
54.如权利要求53所述的化合物或组合物，其中，所述疾病是自身免疫性疾病，炎性疾病，心血管疾病，神经变性疾病，过敏性疾病，多器官衰竭，肾脏疾病，血小板聚集，癌症，移植，精子活力，红细胞缺乏，移植物排斥，肺损伤，呼吸系统疾病，缺血性病症，细菌感染，病毒感染，免疫调节障碍或其组合。
55.如权利要求53所述的化合物或组合物，其中，所述疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，全身性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，肉状瘤病，银屑病，自身免疫性肌炎，胰腺炎，卡波西氏肉瘤，骨髓增生异常综合征，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病或哮喘。
56.如权利要求54所述的化合物或组合物，其中，其中，所述免疫调节障碍是类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、全身性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、炎性和增生性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管神经性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉状瘤病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或根深哮喘、晚期哮喘和气道高反应、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热烧伤有关的肠道病变、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利综合征、美尼尔氏病、多发神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、巴塞多氏病、纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉状瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、肖格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、齿龈病变、牙周组织、牙槽骨、骨质牙、肾小球肾炎、通过预防脱毛或提供头发发生和/或促进头发生成和头发生长的男性型脱发或脱发秃发症、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里氏综合征、爱迪生氏病、器官保存后发生的缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体疤痕、角膜碱性烧伤、皮炎多形性红斑、线性IgA大疱皮炎和水泥皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚发性肝功能衰竭、“慢加急”肝功能衰竭、化疗效果增加、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、帕金森氏病、创伤、或慢性细菌感染。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762526838P | 2017-06-29 | 2017-06-29 | |
| US62/526,838 | 2017-06-29 | ||
| PCT/US2018/040021 WO2019006126A1 (en) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111032642A true CN111032642A (zh) | 2020-04-17 |
| CN111032642B CN111032642B (zh) | 2023-07-18 |
Family
ID=62976284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880052620.6A Active CN111032642B (zh) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | 激酶抑制剂及制造和使用方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10590121B2 (zh) |
| EP (1) | EP3645525A1 (zh) |
| JP (2) | JP7167069B2 (zh) |
| CN (1) | CN111032642B (zh) |
| CA (1) | CA3068305A1 (zh) |
| WO (1) | WO2019006126A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110592056A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-20 | 昆明理工大学 | 噬菌体裂解酶复合粉剂及其制备方法和应用 |
| CN115785064A (zh) * | 2021-11-19 | 2023-03-14 | 成都奥睿药业有限公司 | 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用 |
| CN118027009A (zh) * | 2024-04-15 | 2024-05-14 | 北京师范大学 | 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10590121B2 (en) * | 2017-06-29 | 2020-03-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and methods for making and using |
| US20220002311A1 (en) * | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021018118A1 (en) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 proteins |
| JP7485399B2 (ja) * | 2019-08-21 | 2024-05-16 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | インターフェロン遺伝子の刺激因子ｓｔｉｎｇの単環式アゴニスト |
| AR121717A1 (es) * | 2020-04-02 | 2022-06-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de rip1k |
| WO2024163382A2 (en) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | The Johns Hopkins University | 18f-labeled pet radiotracers for imaging macrophage colony stimulating factor 1 receptor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015089481A2 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
| WO2017023941A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzazole compounds and methods for making and using the compounds |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5087240A (en) | 1983-08-18 | 1992-02-11 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug patch with conductive fibers |
| US4921475A (en) | 1983-08-18 | 1990-05-01 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug patch with microtubes |
| US4738851A (en) | 1985-09-27 | 1988-04-19 | University Of Iowa Research Foundation, Inc. | Controlled release ophthalmic gel formulation |
| US5163899A (en) | 1987-03-20 | 1992-11-17 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug delivery system |
| US5312325A (en) | 1987-05-28 | 1994-05-17 | Drug Delivery Systems Inc | Pulsating transdermal drug delivery system |
| GB8804164D0 (en) | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Tucker J M | Bandage for administering physiologically active compound |
| US4882150A (en) | 1988-06-03 | 1989-11-21 | Kaufman Herbert E | Drug delivery system |
| US5008110A (en) | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
| US5088977A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
| US5521222A (en) | 1989-09-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
| ATE107176T1 (de) | 1989-12-04 | 1994-07-15 | Searle & Co | System zur transdermalen albuterol applikation. |
| US5077033A (en) | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
| EP0495421B1 (en) | 1991-01-15 | 1996-08-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions |
| US5352456A (en) | 1991-10-10 | 1994-10-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug |
| CA2123809A1 (en) | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Debra L. Wilfong | Multilayered barrier structures |
| EP0553769B1 (de) | 1992-01-29 | 1996-01-03 | FRANZ VÖLKL GmbH & CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG | Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger |
| IL114193A (en) | 1994-06-20 | 2000-02-29 | Teva Pharma | Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate |
| ES2094688B1 (es) | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
| IT1283911B1 (it) | 1996-02-05 | 1998-05-07 | Farmigea Spa | Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo |
| US5800807A (en) | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
| US6261547B1 (en) | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| US6197934B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-03-06 | Collagenesis, Inc. | Compound delivery using rapidly dissolving collagen film |
| CN105142639A (zh) * | 2013-01-10 | 2015-12-09 | 林伯士艾瑞斯公司 | Irak抑制剂和其用途 |
| EP3286181B1 (en) | 2015-04-22 | 2021-01-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole compounds and method for making and using the compounds |
| JP2018524372A (ja) | 2015-07-15 | 2018-08-30 | アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド | Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物 |
| US10590121B2 (en) * | 2017-06-29 | 2020-03-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and methods for making and using |
-
2018
- 2018-06-28 US US16/022,323 patent/US10590121B2/en active Active
- 2018-06-28 CN CN201880052620.6A patent/CN111032642B/zh active Active
- 2018-06-28 CA CA3068305A patent/CA3068305A1/en active Pending
- 2018-06-28 JP JP2019572355A patent/JP7167069B2/ja active Active
- 2018-06-28 WO PCT/US2018/040021 patent/WO2019006126A1/en unknown
- 2018-06-28 EP EP18743281.0A patent/EP3645525A1/en active Pending
-
2020
- 2020-02-12 US US16/789,131 patent/US11059814B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-08 US US17/341,817 patent/US20210309655A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-10-26 JP JP2022171152A patent/JP7379639B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015089481A2 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
| WO2017023941A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzazole compounds and methods for making and using the compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ESLAM POURBASHEE等: "Quantitative structure-activity relationship (QSAR) study of interleukin-1 receptor associated kinase 4 (IRAK-4) inhibitor activity by the genetic algorithm and multiple linear regression (GA-MLR) method", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| GEORGE M. BUCKLEY等: "IRAK-4 inhibitors. Part 1: A series of amides", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110592056A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-20 | 昆明理工大学 | 噬菌体裂解酶复合粉剂及其制备方法和应用 |
| CN115785064A (zh) * | 2021-11-19 | 2023-03-14 | 成都奥睿药业有限公司 | 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用 |
| WO2023088435A1 (zh) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 成都奥睿药业有限公司 | 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用 |
| CN118027009A (zh) * | 2024-04-15 | 2024-05-14 | 北京师范大学 | 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111032642B (zh) | 2023-07-18 |
| US20190002455A1 (en) | 2019-01-03 |
| JP2023011726A (ja) | 2023-01-24 |
| WO2019006126A1 (en) | 2019-01-03 |
| CA3068305A1 (en) | 2019-01-03 |
| US20210309655A1 (en) | 2021-10-07 |
| EP3645525A1 (en) | 2020-05-06 |
| JP2020526498A (ja) | 2020-08-31 |
| US11059814B2 (en) | 2021-07-13 |
| US20200181135A1 (en) | 2020-06-11 |
| JP7379639B2 (ja) | 2023-11-14 |
| JP7167069B2 (ja) | 2022-11-08 |
| US10590121B2 (en) | 2020-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111032642B (zh) | 激酶抑制剂及制造和使用方法 | |
| JP7379467B2 (ja) | Ｒｉｐ１阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 | |
| CN112368278A (zh) | Rip1抑制性化合物以及制备和使用其的方法 | |
| JP7339997B2 (ja) | ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法 | |
| AU2021246147B2 (en) | RIP1K inhibitors | |
| CN110234637B (zh) | 用作irak抑制剂的吡唑酰胺化合物 | |
| JP7379640B2 (ja) | Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法 | |
| TW202122393A (zh) | 吡唑化合物，其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法 | |
| NZ735761A (en) | Pyrazole compounds and method for making and using the compounds | |
| NZ735761B2 (en) | Pyrazole compounds and method for making and using the compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |