JP2023011726A - キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 - Google Patents
キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023011726A JP2023011726A JP2022171152A JP2022171152A JP2023011726A JP 2023011726 A JP2023011726 A JP 2023011726A JP 2022171152 A JP2022171152 A JP 2022171152A JP 2022171152 A JP2022171152 A JP 2022171152A JP 2023011726 A JP2023011726 A JP 2023011726A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazol
- piperidin
- phenyl
- carboxamide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 163
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 328
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydrate Chemical class 0.000 claims description 186
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 70
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 59
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 claims description 13
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 10
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 10
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 10
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 9
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 claims description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 5
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 claims description 5
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 claims description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 5
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000004568 cement Substances 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 5
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 claims description 5
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 5
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 claims description 5
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 claims description 5
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 5
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 claims description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 5
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- MAEDHSSJOFZQBP-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 MAEDHSSJOFZQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWPRQCIAMRUHQP-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 LWPRQCIAMRUHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOCQFTNTEGIZDZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 VOCQFTNTEGIZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVEBMULXXJJEQP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 SVEBMULXXJJEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWGCYHFSUZHHBI-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 BWGCYHFSUZHHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWTLWCMXXKSLJM-UHFFFAOYSA-N FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 TWTLWCMXXKSLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWFNODWAVFYALC-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)F Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)F TWFNODWAVFYALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OOHKVJRCGFNFFE-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)F Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)F OOHKVJRCGFNFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YPQWKUOOBKXEEU-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)F Chemical compound FC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)F YPQWKUOOBKXEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVHQSRMBPNFLGW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 OVHQSRMBPNFLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JFSZRGSUAOGKEO-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 JFSZRGSUAOGKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UAHLEMQWIBZXSS-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 UAHLEMQWIBZXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXSZQGMSSZDGBF-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 CXSZQGMSSZDGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTXVZOCSDABESZ-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCN(CC1)C)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O BTXVZOCSDABESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMUCSYDNYYWJOU-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 QMUCSYDNYYWJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFZOILUQZPTXOS-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 HFZOILUQZPTXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XQQNPEQQZVDEMW-UHFFFAOYSA-N FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O Chemical compound FC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O XQQNPEQQZVDEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 claims description 4
- PNRWXVYOMFFFGG-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 PNRWXVYOMFFFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPCISMQMYDPCIZ-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 DPCISMQMYDPCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUNGULIKBQSIAK-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 SUNGULIKBQSIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCQOFBMNZBVIOO-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 LCQOFBMNZBVIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 4
- DTBNHJLORGLEKC-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)=O DTBNHJLORGLEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQJXKZVWGFBHQE-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1)=O IQJXKZVWGFBHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMENBYWHBKCEEK-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 ZMENBYWHBKCEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XWNKRLWVKPEQQN-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 XWNKRLWVKPEQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIBQPFBFAOJFSZ-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O QIBQPFBFAOJFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHFDXPZJNNEMPT-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCC1 PHFDXPZJNNEMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SITXABWSPUEWIA-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCC1 SITXABWSPUEWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHIMZIAJCJNKLD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCC1 UHIMZIAJCJNKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMHICZMZLHZUCO-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 BMHICZMZLHZUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNOBROGTIAWKJQ-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 NNOBROGTIAWKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DMBHDNBPSNBWGD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 DMBHDNBPSNBWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJTABPBZFXQKAL-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 AJTABPBZFXQKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXJUZPWQVUFDQN-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 GXJUZPWQVUFDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PRVZRQFWTFQHKU-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 PRVZRQFWTFQHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USROUDOBQLQRQT-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 USROUDOBQLQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KACQDUAVBJXWMS-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 KACQDUAVBJXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEWQGEVNKGKTAW-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 KEWQGEVNKGKTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPAQLXVXIMZVSR-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 LPAQLXVXIMZVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKGMFDOYTLCWQQ-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)C Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)C WKGMFDOYTLCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KQASRSBDNCMATM-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)C Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)C KQASRSBDNCMATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOICMONXPZEMQV-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)C Chemical compound OC1(CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)C ZOICMONXPZEMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ROXLXHBWOKBMRF-UHFFFAOYSA-N OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 ROXLXHBWOKBMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMLVHMOKDBADGV-UHFFFAOYSA-N OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 PMLVHMOKDBADGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJUQNWBDQPANFY-UHFFFAOYSA-N OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O Chemical compound OC1CCN(CC1)C1=C(C=CC(=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O NJUQNWBDQPANFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 claims description 4
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002449 erythroblastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- WYMGHNOQKZNMLX-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 WYMGHNOQKZNMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHPUMRNJJFITSM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1 SHPUMRNJJFITSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKSAYYNUIBESAN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1 SKSAYYNUIBESAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMYPIKNSEDOTHL-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O QMYPIKNSEDOTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- YMJKZQPTEPFUDH-UHFFFAOYSA-N FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 YMJKZQPTEPFUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNTBRHNKGDTIOH-UHFFFAOYSA-N FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound FC(CN1CCOCC1)(F)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 GNTBRHNKGDTIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFTHHNNFVGVHLE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1CCN1CCOCC1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 HFTHHNNFVGVHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMNJOGCHRZXLBC-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 ZMNJOGCHRZXLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZZAFIFDJERIC-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 SMZZAFIFDJERIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEPOWVVVWPCEEL-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O BEPOWVVVWPCEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUWXMKJJUBDBOO-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O ZUWXMKJJUBDBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNLWWYZBHOBURD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O PNLWWYZBHOBURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKBMLGGOZAXBCH-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1)=O ZKBMLGGOZAXBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJVRXZRPCUMVSA-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 QJVRXZRPCUMVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJNLABVXBHOROX-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 HJNLABVXBHOROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCQUIBDBFZBARV-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 NCQUIBDBFZBARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKYXMCYXFVQXKN-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 ZKYXMCYXFVQXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPPVUSZTNJZCRD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 LPPVUSZTNJZCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPKLRYHHHSILRK-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 DPKLRYHHHSILRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZGNKPNQCBSOFD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 QZGNKPNQCBSOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAFMGECEBNHWNB-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 LAFMGECEBNHWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZMDQBZTHGCZEU-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 BZMDQBZTHGCZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXKZRFGNFFFUIO-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 IXKZRFGNFFFUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVIGBEMFYSWTBK-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 AVIGBEMFYSWTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MURWXTUYEIEHBO-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 MURWXTUYEIEHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OOAUTRYDEXWXRP-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC1=CC(=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 OOAUTRYDEXWXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLEGZMHVLIDIDK-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 QLEGZMHVLIDIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QEAYLBVPTPHWSU-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1N=C(SC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 QEAYLBVPTPHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNPMILCMJNUDTJ-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)NC(=O)C=1OC(=CC=1)C=1C=NNC=1)N1CCCCC1 JNPMILCMJNUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSOUJZFDJZMDKE-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCOC=1C=CC(=C(C=1)NC(C1=NC(=CC=C1)C=1C=NNC=1)=O)N1CCCCC1 KSOUJZFDJZMDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 2
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 claims 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 36
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 5
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 101000977768 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 4
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 4
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical group S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJXGGFGKSVCZRX-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-nitrophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 XJXGGFGKSVCZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- ZEJFLOBZALDTFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(=O)N1CCOCC1 ZEJFLOBZALDTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- DCJHTEBMIGMHHX-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)C(=O)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1 DCJHTEBMIGMHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Chemical class 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DVWPBDJBUIJVSI-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-nitrophenyl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 DVWPBDJBUIJVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- MOAYDALUWCNSSG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-nitrophenyl)piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1N1CCCCC1 MOAYDALUWCNSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000004791 1D NOESY Methods 0.000 description 2
- CEVXTZKLIGTUFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoro-5-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F CEVXTZKLIGTUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKNCQZYMCATCSO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitro-4-piperidin-1-ylpyridine dihydrobromide Chemical compound Br.Br.BrC1=NC=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] JKNCQZYMCATCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCGPSNHSULUGI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrCCN1CCOCC1 JLCGPSNHSULUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100034605 Atrial natriuretic peptide receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- BWSKOPROZQBQJI-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC(=N1)C(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)N1CCCCC1 Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)C(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCOCC1)N1CCCCC1 BWSKOPROZQBQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LQTHCPYLFFLXFQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)N1CCOCC1)(C1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC(C(=O)N1CCOCC1)(C1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])F LQTHCPYLFFLXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQRQOYIGPDQDTA-UHFFFAOYSA-N FC(CN1CCOCC1)(C1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC(CN1CCOCC1)(C1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])F DQRQOYIGPDQDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPFVQHZNSOTDIJ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] PPFVQHZNSOTDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQGFKVVUPQQKQZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CCN2CCOCC2)C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=C(CCN2CCOCC2)C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-] XQGFKVVUPQQKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000924488 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000852980 Homo sapiens Interleukin-23 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBZNTXAESCEYJL-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1)=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1)=O ZBZNTXAESCEYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SWCGTEIMDAMGNL-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C(=CC(=NC=1)N1CCOCC1)N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=CC(=NC=1)N1CCOCC1)N1CCCCC1 SWCGTEIMDAMGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTYIANITHZJQRO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1N1CCCCC1)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1N1CCCCC1)O LTYIANITHZJQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N linaclotide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N2)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC3=O)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N 0.000 description 2
- 108010024409 linaclotide Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- XNKMVVLDWWVAQR-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-(3-nitro-4-piperidin-1-ylphenyl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)N2CCOCC2)=CC=C1N1CCCCC1 XNKMVVLDWWVAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 IPYWNMVPZOAFOQ-NABDTECSSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMFLDMFJWXGOC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-nitrophenyl)piperidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1N1CCCCC1 BWMFLDMFJWXGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical compound C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZMMCYRTJBQQI-UHFFFAOYSA-M 1-fluoropyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound F[N+]1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JFZMMCYRTJBQQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4-tri(propan-2-yl)benzene Chemical group CC(C)C1=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YYKBFGMYHQMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=NNC=1 KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZGFCFQBVRQSX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Br)C=C1Br RZZGFCFQBVRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1F QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWLAOKLDCMHIC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 BRWLAOKLDCMHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s,3s)-2-methyl-4-oxo-1-sulfonatoazetidin-3-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-L 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAMLESDGWVDBW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F DPAMLESDGWVDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTUPQZVSUNSRCU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitro-4-piperidin-1-ylphenyl)morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N2CCOCC2)=CC=C1N1CCCCC1 MTUPQZVSUNSRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVBHRNVMDELCK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitro-3-piperidin-1-ylphenyl)morpholine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1N1CCCCC1 AWVBHRNVMDELCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNVFOHHRJZBEG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1F OJNVFOHHRJZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRMPTJZAJUPGZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 JSRMPTJZAJUPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCOFHGXMMGYDB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 FLCOFHGXMMGYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXQUYNZBKLJFH-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-2-piperidin-1-ylaniline trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1(CCOCC1)C1=CC(=C(N)C=C1)N1CCCCC1 BZXQUYNZBKLJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007815 Acquired Hyperostosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- GALOTGQBJRIXQL-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC(=C(C=C1)N)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1)N)N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 GALOTGQBJRIXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEPITRDRQLVMS-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound CN(C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 FYEPITRDRQLVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- MCTQNEBFZMBRSQ-GEEYTBSJSA-N Chrysoidine Chemical compound Cl.NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 MCTQNEBFZMBRSQ-GEEYTBSJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- CMLYTFOKBAYEHY-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])CC(=O)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)F)[N+](=O)[O-])CC(=O)N1CCOCC1 CMLYTFOKBAYEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGLZAVAXHMHIC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])CC(=O)N1CCOCC1 Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])CC(=O)N1CCOCC1 DGGLZAVAXHMHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020633 Hyperglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 229940121740 Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 description 1
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710126825 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGAPQEFVMSRWLA-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound O1CCN(CC1)C(CC1=CC(=C(C=C1)N1CCCCC1)[N+](=O)[O-])=O IGAPQEFVMSRWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQQNZIGXJKBUTG-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CCNC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])N1CCCCC1 MQQNZIGXJKBUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZWXMGSPXIQHB-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CC(C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O)C1=C(O)C2=C(OC1=O)C=CC=C2 Chemical compound OC(=O)CC(C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O)C1=C(O)C2=C(OC1=O)C=CC=C2 LUZWXMGSPXIQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028561 Primary cutaneous T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 201000004854 SAPHO syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010848 Schnitzler Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042970 T-cell chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070488 Upper-airway cough syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 108010055615 Zein Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- BEKMFOVRAVGCKR-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(C=C1)CCN1CCOCC1)N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(C=C1)CCN1CCOCC1)N1CCCCC1 BEKMFOVRAVGCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUSDWGMWLREFB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(CN2CCOCC2)C=C1)N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(CN2CCOCC2)C=C1)N1CCCCC1 PVUSDWGMWLREFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHJAPSWOQGUAEG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1N1CCCCC1)CCN1CCOCC1 KHJAPSWOQGUAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHNAYJTAJGYND-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(CN2CCOCC2)C=CC=1N1CCCCC1 HKHNAYJTAJGYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIJFIMQUWLFAP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(OCCN2CCOCC2)C=CC=1N1CCCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(OCCN2CCOCC2)C=CC=1N1CCCCC1 ITIJFIMQUWLFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010059394 acanthoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940003446 arsphenamine Drugs 0.000 description 1
- VLAXZGHHBIJLAD-UHFFFAOYSA-N arsphenamine Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C(O)C([NH3+])=CC([As]=[As]C=2C=C([NH3+])C(O)=CC=2)=C1 VLAXZGHHBIJLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- FKQQKMGWCJGUCS-UHFFFAOYSA-N atromentin Chemical compound O=C1C(O)=C(C=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=C(O)C=C1 FKQQKMGWCJGUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEDGQBSNHENEM-UHFFFAOYSA-N atromentin Natural products OCC1(O)C2=C(C(=O)C(=C(C2=O)c3ccc(O)cc3)O)c4ccc(O)cc14 AAEDGQBSNHENEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022777 azasan Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000002849 chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950002334 clenoliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWYCJOQUUOWWSM-UHFFFAOYSA-N dioxane;toluene Chemical compound C1CCOOC1.CC1=CC=CC=C1 PWYCJOQUUOWWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJTXVTVKNXWHU-UHFFFAOYSA-N dioxidoboranyloxy(fluoro)borinate 1-fluoropyridin-1-ium pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.[O-]B([O-])OB([O-])F.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1.F[N+]1=CC=CC=C1 PBJTXVTVKNXWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010512 fezakinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229950010043 fletikumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006916 frontal sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940062737 gengraf Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 108010005808 hementin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Chemical class 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000037903 inflammatory enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003903 intestinal lesions Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005435 ixekizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000812 linaclotide Drugs 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940084408 linzess Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229950007254 mavrilimumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008836 maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 210000002935 megaloblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940083410 myfortic Drugs 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCN1CCOCC1 WWXPJKGWWPWBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025487 periodic fever syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000280 phenindione Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- CSOMAHTTWTVBFL-OFBLZTNGSA-N platensimycin Chemical compound C([C@]1([C@@H]2[C@@H]3C[C@@H]4C[C@@]2(C=CC1=O)C[C@@]4(O3)C)C)CC(=O)NC1=C(O)C=CC(C(O)=O)=C1O CSOMAHTTWTVBFL-OFBLZTNGSA-N 0.000 description 1
- CSOMAHTTWTVBFL-UHFFFAOYSA-N platensimycin Natural products O1C2(C)CC3(C=CC4=O)CC2CC1C3C4(C)CCC(=O)NC1=C(O)C=CC(C(O)=O)=C1O CSOMAHTTWTVBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 229950006348 sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 201000006923 sphenoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 1
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 1
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 1
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylene diamine Substances C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical group 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年6月29日に出願された米国特許仮出願第62/526,838号の恩典を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、化合物に関し、かつ、例えば、キナーゼを、特にインターロイキン受容体関連キナーゼ(IRAK)を阻害するための、およびIRAKに関連する疾患および状態を治療するための、該化合物を作製および使用するための方法の態様に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、toll様受容体(TLR)およびインターロイキン-1受容体(IL-1R)シグナル伝達プロセス等の、シグナル伝達プロセスの重要なメディエーターである。IRAKは、炎症、アポトーシス、および細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークの調節に関係づけられている。ヒトゲノム中で4つのIRAK遺伝子(IRAK1、IRAK2、IRAK3およびIRAK4)が同定されており、別個の、重複しない生物学的役割が、試験によって明らかにされている。IRAK1およびIRAK4は、キナーゼ活性を示すことが判明している。
ある特定の開示される実施形態は、下記式1
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。当業者であれば、式1の範囲内の化合物がその水和物、N-オキシド、プロドラッグ、または溶媒和物でもあり得ることを理解するであろう。式1に関して、Het-1は、ヘテロアリールである。Het-1は、フラニル、チアゾリル、またはピリジニル等の5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールであってもよく、ある特定の態様において、Het-1は、
である。
式中、Zは、結合、O、-NRa、またはC(R8)2であり;かつ各R8は、独立してRaまたはRbである。R8は、独立してH、-OH、C1~3アルキル、またはハロであってもよく、かつ/またはZは、結合、O、またはC(R8)2であってもよい。特定の態様において、R2は、-OCH3、
である。
なる部位は、
である。
なる部位は、
である。
なる部分は、R2に対してパラ位であってもよいか、または
なる部分は、アミドに対してパラ位であってもよい。いくつかの態様において、mは1であり、かつR3はアミドに対してパラ位であり、かつ他の態様において、mは1であり、かつR3はR2に対してパラ位である。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、プロドラッグもしくは溶媒和物も開示される。式2に関して、Het-1、A、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、前述の態様に関して先に定義した通りであってもよい。ある特定の態様において、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;各R3は、独立してハロであり;mは、0または1であり;R5、R6および R7の各々は、Hであり;Aは、NまたはCRhであり;Xは、OまたはNR9であり;R9は、Raであり;Yは、NまたはCHであり;リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;各R10は、独立してRaまたはRbであり;nは、1または2であり;かつpは、0または1である。
下記式1を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ヘテロアリールであり;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してC1~6アルキル、C1~3ハロアルキル、またはハロであり;
mは、0、1または2であり;
各R4は、独立してC1~6アルキルであり;
kは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
R5は、H、脂肪族、ホスホノオキシアルキル、ホスホノアルキル、またはアシルであり;
R6およびR7の各々は、独立してH、脂肪族、またはハロであり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Ra、C(O)C1~6脂肪族、C(O)N(Rc)2、またはCO2Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1、2、3、4、5、または6であり;
pは、0、1、または2であり;
Raは、それぞれの場合で独立してH、D、C1~6アルキル、またはC3~6シクロアルキルであり;
Rbは、それぞれの場合で独立して-OH、-ORa、またはハロであり;かつ
Rcは、それぞれの場合で独立してRaであるか、または2つのRc基がそれらに結合する窒素と一緒になって、O、N、またはSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子が挿入されていてもよいC3~7ヘテロシクリルを形成する。
[本発明1002]
Het-1が、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Het-1が、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルである、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
Het-1が、
である、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R1が、Hである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R2が、下記式
を有し;
Zが、結合、O、-NRa、-NC(O)Ra、またはC(R8)2であり;かつ
各R8が、独立してRaまたはRbである、
本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
各R8が、独立してH、-OH、C1~3アルキル、またはハロである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Zが、結合、O、またはC(R8)2である、本発明1006または本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R2が、-OCH3、
である、本発明1006~1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
各R3が、独立してF、Cl、Br、またはIである、本発明1001~1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
各R3が、独立してFである、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
mが、1である、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
mが、0である、本発明1001~1009のいずれかの化合物。
[本発明1014]
kが、0である、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R6およびR7の各々が、独立してH、ハロ、またはC1~6アルキルである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R5が、H、C1~6アルキル、-CH2OP(O)(Rd)2、-CH2P(O)(Rd)2、またはアシルであり、各Rdが、それぞれの場合で独立して、-ORaであるか、各M+が独立して、K+、Na+、Li+等のアルカリ金属イオン、または+NH4もしくは+N(Ra)4等のアンモニウムイオンである-O-M+であるか、あるいはM2+がMg2+、Ca2+、もしくはBa2+等のアルカリ土類金属イオンである-O-[M2+]0.5である、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R5が、H、C1~6アルキル、または-CH2OP(O)(Rd)2である、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R5が、Hである、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R6がHである、R7がHである、またはR6およびR7の両方がHである、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R9が、HまたはC1~6アルキルである、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
なる部分が、
である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
リンカーが、結合、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、または-CH2CF2-である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
なる部分が、
である、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
下記式
を有する、本発明1001~1023のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
なる部分が、R2に対してパラ位である、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
なる部分が、アミドに対してパラ位である、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1027]
下記式
を有する、本発明1001~1026のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
mが1であり、かつR3が、アミドに対してパラ位である、本発明1001~1025および1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
mが1であり、かつR3がR2に対してパラ位である、本発明1001~1024および1026~1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
下記式
を有する、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1031]
なる部分が、アミドに対してパラ位である、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
下記式
を有する、本発明1030の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
なる部分が、
である、本発明1001~1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
下記式2に従う構造を有する、式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してハロであり;
mは、0または1であり;
R5、R6および R7の各々は、Hであり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1または2であり;かつ
pは、0または1である。
[本発明1035]
下記から選択される一般式を有する、本発明1001~1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
。
[本発明1036]
下記から選択される一般式を有する、本発明1001~1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
。
[本発明1037]
下記から選択される、本発明1001の化合物:
I-1: N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-2:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-4:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-5:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-8:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-11:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-12:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-14:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-15:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-17:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-19:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-20:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-23:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-26:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-38:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-39:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-56: N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-71:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド。
[本発明1038]
本発明1001~1037のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
[本発明1039]
各化合物が独立して本発明1001~1037のいずれかの化合物である2つまたはそれ以上の化合物を含む、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
追加の治療剤をさらに含む、本発明1038または本発明1039の組成物。
[本発明1041]
その必要がある対象に、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1038~1040のいずれかの組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1042]
キナーゼ阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための、本発明1041の方法。
[本発明1043]
キナーゼが、IRAKである、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、本発明1043の方法。
[本発明1046]
前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、本発明1044の方法。
[本発明1047]
IRAKタンパク質と、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1038~1040のいずれかの組成物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1048]
前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく5μMまでのEC50を有する、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく1μMまでのEC50を有する、本発明1047の方法。
[本発明1050]
IRAKタンパク質が対象内に存在している、本発明1047~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
IRAKタンパク質と接触させる段階が、IRAKタンパク質とインビトロで接触させることを含む、本発明1047~1049のいずれかの方法。
[本発明1052]
治療のインビトロ方法またはインビボ方法における使用のための、本発明1001~1037のいずれかの組成物、または本発明1038~1040のいずれかの組成物。
[本発明1053]
治療の前記方法が、IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための方法である、本発明1052の化合物または組成物。
[本発明1054]
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、本発明1053の使用のための化合物または組成物。
[本発明1055]
前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、本発明1053の使用のための化合物または組成物。
[本発明1056]
前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、本発明1054の使用のための化合物または組成物。
本発明の上記のおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
I. 定義
用語および方法の以下の説明は、本開示をより良く記載するため、および本開示の実施において当業者を導くために提供する。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、1つまたは複数を意味する。「または」なる用語は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、述べられた択一的要素の1つの要素または複数の要素の組み合わせを意味する。本明細書において用いられる「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。したがって、「AまたはBを含むこと」は、追加の要素を除外することなく、「A、B、またはAおよびBを含むこと」を意味する。特に記載がないかぎり、本明細書において引用する特許および特許出願を含むすべての参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
におけるように描かれている場合、特に定義されないかぎり、当業者に認識される標準的な原子価条件に準拠するように安定構造が形成されるかぎり、置換基Rは縮合二環式環系のいずれかの原子上に存在し得る。描かれる例において、
なる記号をともなう結合をもっている原子および架橋炭素原子を除いて、R基は、明確に記載される水素を置き換えることによりヘテロ原子を含むインドリル環系の5員環または6員環のどちらかにおける原子上に存在し得る。
のように、このように描かれる「浮遊」基が複数存在するとき、特に定義されないかぎり、各「浮遊」基は、それぞれが、環系上に描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される水素を置き換え、化学的に安定な化合物がこのような配置により形成されるであろうことがさらに仮定される、環系のいずれかの原子上に存在し得る。
のように、基Rが飽和炭素を含有する環系上に存在するように描かれ、この例において、yが1超であり得、各Rが、環系上に現在描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される環系上の水素を置き換えることが仮定されるとき、特に定義されないかぎり、2つのRは同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Rがメチル基である場合である。描かれる構造は、描かれた環の炭素(「環状」炭素)上のジェミナルのジメチルとして存在し得る。別の例において、同じ炭素上の2つのRが、スピロ環状の環(「スピロシクリル」基)構造を与えるように該同じ炭素を含んで環を形成し得る。例えば、2つのRは、下記に示されるように、シクロヘキサンとのスピロ環状配置でピペリジン環を形成し得る。
におけるような、-O-または-N(Rg)等の1個または2個の追加のヘテロ原子基が任意に挿入された-(CH2)2~5-環を形成するものが含まれる。
である。しかしながら、特定の例において、文脈または明白な開示は、結合点が縮合環系の非芳香部分を介してであることを示し得る。例えば、
である。芳香族基または芳香族部分は、環内に、例えばアリール基またはアリール部分内に炭素原子のみを含んでもよく、あるいは、例えばヘテロアリール基またはヘテロアリール部分内に、1個または複数の環原子および孤立電子対(例えば、S、O、N、P、またはSi)を含む1個または複数の環ヘテロ原子を含んでもよい。特に言及がないかぎり、芳香族基は置換されていても、または非置換であってもよい。
(i)患者または対象において、特に、そのような患者または対象が状態に罹りやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または状態が発生するのを防止すること;
(ii)疾患または状態を阻害すること、例えば、その発生を停止または遅延させること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと;あるいは
(iv)疾患または状態を安定化すること。
A. 化合物
本明細書には、化合物、該化合物を作製する方法、および該化合物を用いる方法が開示される。一態様において、開示される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の態様において、化合物はIL-17シグナル伝達経路等の1つまたは複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻止するのに有用である。ある特定の態様について、開示される化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を処置するために有用である。いくつかの態様において、化合物はIRAK1、IRAK2、IRAK3および/またはIRAK4等の、IRAKタンパク質を直接阻害する。
当業者であれば、このような化合物のN-オキシド、水和物、プロドラッグおよび/または溶媒和物も形成され得、それゆえにN-オキシド、水和物、プロドラッグおよび/または溶媒和物は開示される一般式の範囲内に含まれると認識されることを理解するであろう。
式中、Zは、結合、O、-NRa、-NC(O)C1~6アルキル等の-NC(O)Ra、または各R8が独立してRaまたはRbであるC(R8)2である。例えば、各R8は独立してH、-OH、メチル等のC1~3アルキル、またはF等のハロであってもよい。いくつかの態様において、Zは、結合、O、またはC(R8)2である。ある特定の態様において、R2は、-OCH3、
である。これらの態様のいずれかにおいて、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;かつR1はHである。
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;かつAは、NまたはCRhである。
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;Aは、NまたはCRhであり;Xは、OまたはNR10であり、ここでR10は、HまたはC1~6アルキルであり;かつYは、NまたはCHであり;かつリンカーは、結合、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、または-CH2CF2-である。
なる部位は、
である。これらの態様のいずれかにおいて、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;R1はHであり;R2は-OCH3、
であり;mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;かつAは、NまたはCRhである。
であってもよい。
ここで、Het-1、X、Y、リンカー、A、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式1に関して先に定義した通りである。
式4および5に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式3に関して先に定義した通りである。
式8に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、kおよびmは、式1に関して先に定義した通りである。式8のいくつかの態様において、k=0である。他の態様において、R1はHである。いくつかの態様において、kは0であり、かつR1はHである。
なる部分は、アミドに対してパラ位である。ある特定の態様において、化合物は下記一般式9を有する。
式9に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式8に関して先に定義した通りである。式9のある特定の態様において、mは0であり、下記一般式10を有する化合物を提供する。
なる部分は、
であってもよく;Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり; R2は-OCH3、
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;かつR5、R6およびR7の各々はHである。
I-1: N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-2:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-4:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-5:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-8:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-11:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-12:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-14:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-15:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-17:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-19:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-20:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-23:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-26:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-38:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-39:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-56: N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-71:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド。
開示される化合物は、以下に例示されるように、実施例において具体的化合物に関して図示されるように、また有機合成の分野の当業者であれば理解するように調製することができる。例示的な合成は、スキーム1に従う以下の第1反応工程を含んでもよい。
約0℃またはそれ以下~約30℃等の適した反応温度で、かつ適した塩基の存在下で、ニトロ化合物2はアミン4と反応して化合物6を形成する。LG1およびLG2は、LG2の存在下で、アミン4がLG1と優先的に置換するように選択される脱離基である。いくつかの例において、LG1はFであり、かつLG2はClである。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンまたはアセトニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で行われてもよい。
化合物6はアミン8と反応して化合物10を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下~約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン8を使用すること等による、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサンまたはアセトニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。
化合物10上のニトロ官能基は、還元されて化合物12を形成する。炭素上のH2/パラジウム、H2/酸化白金(IV)、H2/ラネーニッケル、Fe/HCl、Fe/酢酸、亜鉛/酸、亜鉛/塩化アンモニウム、または塩化スズ等の、任意の適した還元剤を使用することができる。反応は、溶媒中で行われる。適した溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノール等を含むアルコール;酢酸もしくはそのエステル等、例えば、酢酸エチル等の有機酸;水;またはそれらの組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。当業者であれば、ニトロ基の還元に使用される方法によっては、化合物12は遊離塩基、またはHCl塩もしくは酢酸塩等の塩として形成され得ることを理解するであろう。
化合物12は、カルボン酸14と反応して化合物16を形成する。カルボン酸14は、任意の適した方法により活性化され、次いで化合物12上のアミンと反応する。適した活性化方法としては:塩化チオニルでの処理による酸塩化物の形成;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)もしくはN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン等の塩基での処理による;カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理による;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミドでの処理によるもの等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化アルキル溶媒;ジオキサン等のエーテル;トルエン、アセトニトリル;DMF;テトラヒドロフラン;またはそれらの組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。
2つの環の間の結合を形成するのに適した任意のカップリング反応を用いて、化合物16を化合物18と結合させて化合物20を形成する。上記の例において、ボロン酸カップリングが示され、ここで化合物16上の脱離基Xは、ブロモまたはヨード等のハロである。他の適したカップリング官能基としては、トリアルキルスズ、またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル等が挙げられる。カップリング反応は、典型的には、適した触媒の存在下で進行する。ボロン酸カップリングでは、触媒は、典型的には、PdCl2(dppf)2、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒である。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを包含する金属炭酸塩等の塩基の存在下で行われ、かつ適した溶媒または溶媒混合物中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンもしくはジメトキシエタン(DME)等のエーテル;ジオキサン/水等のエーテル/水の組み合わせ;またはDME/エタノール/水等のエーテル/アルコール/水の組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、完了に向かうように反応を促進するために、50℃~180℃、典型的には約150℃等の適した温度で加熱されてもよく、および/または1時間~3日間、6時間~24時間、または12時間~18時間等の適した期間にわたって撹拌され得る。反応は、典型的には反応時間を短縮するマイクロウェーブ中で行われてもよい。化合物20は、反応混合物から単離され、適した技術によって精製される。
化合物22はアミン8と反応して化合物24を形成する。YはCHまたはNであり、かつLG3はハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrである。反応は、約0℃またはそれ以下~約30℃等の適した反応温度で行われる。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンまたはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で行われてもよい。
化合物24はアミン4と反応して化合物26を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下~約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン4を使用すること等による、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサン等のエーテル;またはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒を包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。スキーム3~5では、次いで、化合物26を化合物10の代わりに使用することができる。
化合物28はアミン4と反応して化合物30を形成する。qは0であるかまたは1、2、3、4またはそれ以上等のゼロより大きい整数であり、典型的には0または1である。化合物28上のカルボン酸部分は、任意の適した方法により活性化され得る。適した活性化方法としては:塩化チオニルでの処理による酸塩化物の形成;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)もしくは炭酸水素ナトリウム等の塩基での処理;カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミドでの処理等によるものが挙げられるが、それらに限定されない。アミン4との反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、または過剰のアミン4等の追加の塩基の存在下で行われてもよい。
化合物30はアミン8と反応して化合物32を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下~約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン8を使用することによる等、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサン等のエーテル;またはアセトニトリル等のニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。
スキーム3に関して先に記載された方法に従って、化合物32上のニトロ部分は、還元されて化合物34を形成する。さらに、スキーム4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物34は化合物14と、次いで化合物18と反応して化合物36を形成する。
適した還元剤としては、ボラン、またはB2H6-THF溶液等のボラン試薬等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、0℃~100℃、20℃~80℃、または30℃~60℃等の反応を促進するのに適した反応温度で、実質的に完了に向かうように反応を促進するために適した期間行われる。期間は、12時間~20時間等の8時間またはそれ以下~24時間またはそれ以上であってもよい。水、酸性水溶液または塩基水溶液でのクエンチ等により、反応を失活させた後、化合物38を単離する。
化合物32は適したフッ素化試薬と反応して化合物44を形成する。適したフッ素化試薬としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(F-TEDA-BF4)、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、N-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロ-ジボラートまたはN-フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホナート等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、LiHMDS等の塩基の存在下で進めてもよく、THFまたはジエチルエーテル等のエーテル等を包含するがこれらに限定されない、適した溶媒中で行われてもよい。反応は、-100℃~-50℃、または-78℃~-60℃等の適した反応温度で行われる。
次いで、スキーム3、4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物46はさらに反応して所望の化合物を形成する。
スキーム6に関して先に記載された方法に従って、化合物48はアミン8と反応して化合物50を形成する。ここで、LG4は、ハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrであり、かつLG5は、パラジウム触媒カップリング反応に使用するために適した脱離基、例えばCl、BrまたはIであり、典型的にはBrである。次いで、化合物50は、パラジウム触媒、S-phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)もしくはXPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル)等の有機リン酸化合物、および塩基の存在下で、アミン4と反応して化合物52を形成する。パラジウム触媒は、Pd(OAc)2またはPd2(dba)3等の反応を促進する任意の適した触媒であってもよい。さらに、塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、またはカリウムtert-ブトキシド等の反応を促進するのに適した任意の塩基であってもよい。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリルを包含するがこれらに限定されない非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、約50℃~約120℃またはそれ以上等の、完了に向かうように反応を促進するために適した反応温度で行われる。次いで、スキーム3、4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物52はさらに反応して所望の化合物を形成する。
スキーム6に関して先に記載された方法に従って、化合物54はアミン8と反応して化合物56を形成する。ここで、LG6は、ハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrである。次いで、化合物56は化合物58と反応して化合物60を形成する。LG7は、典型的にはClもしくはBrであるハロ;メシラート;またはトシラート等の脱離基である。R5は、典型的にはアルキル、またはアミンもしくは置換されたアミン部分で置換されたアルキル等の置換されたアルキル部分である。反応は、アセトニトリル、ジオキサン、DMF、THF、またはそれらの組み合わせ等の適した溶媒中で進む。典型的には、反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で行われる。反応は、20℃~100℃またはそれ以上、30℃~80℃、または40℃~60℃等の、反応を促進するために適した反応温度で行われる。次いで、先に記載されたスキーム3、4および5の方法に従って、化合物60はさらに反応して所望の化合物を形成する。
本発明の化合物を、単独で、互いに組み合わせて、別々の薬学的組成物で、単一の組成物に一緒に、または他の確立された治療法の補助剤として、もしくはそれらと組み合わせて用いてもよい。1つの化合物もしくは複数の化合物を一度に投与してもよく、より好ましくは複数の投与で投与してもよい。別の局面において、本発明の化合物を、処置中の障害または状態のために有用な他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物および/または薬剤を、同時、任意の順で逐次、同じ投与経路により、または異なる経路により投与してもよい。連続投与に関して、化合物および/または薬剤を、少なくとも1種の化合物および/または薬剤の有効な期間が少なくとも1種の他の化合物および/または薬剤の有効な期間と重なるように投与してもよい。4成分を含む組み合わせの例示的な態様において、投与される第一の成分の有効な期間は、第二、第三および第四の成分の有効な期間と重なってよいが、第二、第三および第四の成分の有効な期間は、独立して互いに重なっても、重ならなくてもよい。4成分を含む組み合わせの別の例示的な態様において、投与される第一の成分の有効な期間は、第二の成分の有効な期間と重なるが、第三または第四の成分のそれとは重ならず;第二の成分の有効な期間は、第一および第三の成分のそれらと重なり;かつ第四の成分の有効な期間は、第三の成分のそれのみと重なる。いくつかの態様において、全ての化合物および/または薬剤の有効な期間は互いに重なる。
鎮痛剤-モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質-アミノグリコシド(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール(cefobiprole))、グリコペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン(incomysin))、リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン)、ペニシリン(penicilllins)(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン)、ペニシリン組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、およびチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール(sulfamethoxaxzole))、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン)、抗ミコバクテリア化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンビシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン)、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン(quinuprisin)/ダルフォプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およびチニダゾール;
抗体-抗TNF-α抗体、例えば、インフリキシマブ(Remicade(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えば、リツキシマブ;抗IL-6抗体、例えば、トシリズマブ;抗IL-1抗体、例えば、アナキンラ;抗PD-1および/または抗PD-L1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ(clazakiumab)、フェザキヌマブ、フレチクマブ(fletikumab)、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤-ワルファリン(Coumadin(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン(hementin);
抗炎症剤-ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸類(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン(nambumetone)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤-メルカプトプリン;デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、ならびに様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および放射線照射を含む、細胞免疫を抑制する一方で受容者の液性免疫応答を無傷に保つよう設計された薬剤。アザチオプリンは現在Salix Pharmaceuticals, Inc.から商標名Azasanで入手可能;メルカプトプリンは現在Gate Pharmaceuticals, Inc.から商標名Purinetholで入手可能;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能;シロリムス(ラパマイシン)は現在Wyeth-Ayerstから商標名Rapamuneで入手可能;タクロリムスは現在Fujisawaから商標名Prografで入手可能;シクロスポリンは現在Novartisから商標名SandimmuneおよびAbbottから商標名Gengrafで入手可能;ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は現在Rocheから商標名CellceptおよびNovartisから商標名Myforticで入手可能;アザチオプリンは現在Glaxo Smith Klineから商標名Imuranで入手可能;かつ抗体は現在Ortho Biotechから商標名Orthoclone、Novartisから商標名Simulect(バシリキシマブ)およびRocheから商標名Zanapax(daclizumab)で入手可能;および
グアニル酸シクラーゼ-C受容体アゴニストまたは腸の分泌促進物質-例えば、リナクロチド、Linzessの名前で販売。
開示される化合物を、単独で、任意の組み合わせで、および少なくとも1つの第二の治療剤との組み合わせで、またはそれに対して補助的に用いてもよい。さらに、開示される1つの化合物もしくは複数の化合物、および/または少なくとも1つの第二の治療剤を、対象に投与するための組成物を形成するのに有用な任意の適切な賦形剤との組み合わせで用いてもよい。賦形剤は、対象への送達のために組成物を希釈する、製剤の加工を容易にする、製剤に好都合な材料特性を提供する、送達デバイスからの分散を容易にする、製剤を安定化する(例えば、抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に好ましい、または快い味または堅さを提供するためなどの、様々な目的のために、薬学的組成物中に含むことができる。薬学的に許容される賦形剤には、薬学的に許容される担体;ならびに/または薬学的に許容される補助剤が含まれ得る。例示的な賦形剤には、例えば単糖、二糖、および多糖、糖アルコールおよび他のポリオール、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、もしくはその組み合わせ;界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチン;増量剤;緩衝剤、例えばリン酸およびクエン酸緩衝剤;抗粘着剤、例えばステアリン酸マグネシウム;結合剤、例えば糖類(スクロースおよびラクトースなどの二糖を含む)、多糖(例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、セルロースエーテル(例えばヒドロキシプロピルセルロース)、ゼラチン、合成ポリマー(例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール);コーティング(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、およびゼラチンを含むセルロースエーテル);放出補助剤(例えば腸溶コーティング);崩壊剤(例えばクロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム);充填剤(例えばリン酸水素カルシウム、植物油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウム);香料および甘味料(例えばミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコットまたはリコリス、ラズベリー、およびバニラ;滑沢剤(例えば、タルクまたはシリカに代表される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸に代表される脂肪);保存剤(例えばビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレニウムに代表される抗酸化剤、システイン及びメチオニンに代表されるアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンに代表されるパラベン);着色剤;圧縮補助剤;乳化剤;カプセル化剤;ゴム;造粒剤;ならびにその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
A. 疾患/障害
開示される化合物、ならびにその組み合わせおよび/または組成物は、様々な疾患および/または障害を改善、治療または予防するのに使用され得る。特定の態様において、開示される化合物、開示される化合物の組み合わせまたはその組成物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を治療するために有用であり得る。いくつかの態様において、化合物は、IRAK1、IRAK2、IRAK3および/またはIRAK4等のIRAKタンパク質を直接阻害する。ある特定の態様において、開示される化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、ならびに細菌およびウイルス感染症を、治療、予防または改善するために有用である。
本発明の1つまたは複数の活性化合物を含む薬学的組成物を、任意の適した方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造してもよい。組成物を、薬学的に使用し得る製剤を提供するために、1つまたは複数の生理的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバントまたは補助剤を用いて、製剤化することができる。
開示される化合物または開示される化合物の組み合わせは、一般には、所期の結果を達成するのに有効な量、例えば、特定の状態を処置、予防、または改善するのに有効な量で用いることになる。開示される化合物、またはその組成物は、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に、投与することができる。治療的利益とは、患者が根元障害にまだ苦しんでいるにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するような、処置中の根元障害の根絶もしくは改善、および/または根元障害に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与は、根元のアレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の低減を報告する場合にも、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益には、喘息発作開始後の呼吸の改善または喘息発現の頻度もしくは重症度の低減が含まれる。治療的利益には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または遅延も含まれる。
実施例1
アミドカップリング反応のための一般手順(A)
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)(1.2当量)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2~4当量)を、アリール-カルボン酸およびアミン/アニリン(原種(parent)としてまたはHCl塩として1~1.2当量)のCH2Cl2溶液に添加し、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、室温で得られた溶液/懸濁液を撹拌した。揮発性物質を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要に応じて、生成物をヘキサン-酢酸エチル(EtOAc)からのトリチュレーションにより、または水性ワークアップ(work-up)(EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間への分配)によりさらに精製した。
鈴木反応のための一般手順(B)
マイクロウェーブ管中で、アリール-塩化物、アリール-ボロン酸/エステル(1.5~3当量)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(10 mol%)、および2M Na2CO3水溶液(3当量)の1,4-ジオキサン溶液/懸濁液を1分間より長い時間窒素の通流で脱気した。次いで、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、溶液/懸濁液を150℃で30分間またはそれより長くマイクロ波処理した。固体を、メタノールでの洗浄をともなってセライトパッドを通して濾去した。濾液を集めて、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製した。HPLC精製後、化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)塩またはギ酸(HCO2H)塩として得た。遊離塩基の試料は、対応する試料のMeOH溶液をPL-HCO3カラムに通すことにより調製した。必要に応じて、生成物をヘキサン-EtOAcからのトリチュレーションによりさらに精製した。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン
4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(678.6 mg, 3 mmol)、ピペリジン(415μL, 4.2 mmol)をCH3CN(5 mL)溶液に添加し、混合物を70℃で15時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、飽和NaHCO3水溶液の添加により失活させた。EtOAcを水層に添加して抽出し(×2)、合わせた有機層をH2Oでさらに洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリンを鮮やかな黄色固体:868 mg(99% 収率)として得た。
4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン(868 mg, 2.98 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で3時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色の粘着性固体:970.8 mg(87%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
6-ブロモピコリン酸(161.6 mg, 0.8 mmol)および4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩(311.4 mg, 0.84 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液に、HATU(365 mg, 0.96 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(DIPEA;ヒューニッヒ塩基)(556μL, 3.2 mmol)を添加し、溶液を週末にわたって室温で撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミドを黄色固体:286.6 mg(80%収率)として得た。
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(44.5 mg, 0.1 mmol)、(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(16.8 mg, 0.15 mmol)、Pd(PPh3)4(11.6 mg, 0.01 mmol)および2M aq. Na2CO3(150μL, 0.3 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液を1分間より長い時間窒素の通流で脱気して、150℃で30分間マイクロ波処理した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を集めて、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。生成物を逆相HPLCにより精製し、TFA塩として得た。遊離塩基の試料は、塩のMeOH-CH2Cl2懸濁液をPL-HCO3カラムに通し、CH2Cl2で洗浄することにより得た。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。化合物N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを黄色固体:19.1 mg(44%収率)として得た。
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 57%収率。
I-38: N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 40%収率。
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩
2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(845.7 mg, 3 mmol)およびピペリジン(311μL, 3.15 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液を室温で撹拌し、反応の進行をLC-MSにより観察した。4時間後に、追加のピペリジン(0.1 mL)を添加し、5時間で反応を止めた。沈殿物を濾過により集めて、CH3CN-EtOAcで洗浄し、真空でさらに乾燥した。化合物2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩を鮮やかな黄色固体:799.3 mg(59%収率)として得た。
4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩(799 mg, 1.78 mmol)およびモルホリン(185μL, 2.1 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液を70℃で撹拌した。2時間後、NaHCO3(0.32 g, 3.56 mmol)および追加のモルホリン(185μL)を添加し、24時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を濾去してメタノールで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを黄色固体:320.9 mg(62%収率)として得た。
6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(320 mg, 1.09 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.1 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で21時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を、2 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン 三塩化水素塩を紫色の粘稠オイル:405 mg(>99%収率)として得た。
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 33%収率。
5-ブロモ-N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 64%収率。
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 9%収率。
2-ブロモ-N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 72%収率。
アミンの位置化学は、1D-NOESY実験により決定した:ピペリジンのNHとα-Hとの間にNOEが観測された。
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 39%収率。
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
3-フルオロ-4-ニトロベンゾイル クロリド(2.04 g, 10 mmol)およびNaHCO3(924 mg, 11 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液に、氷浴冷却しながら、モルホリン(908μL, 10.5 mmol)を滴加した。1.5時間後、氷浴をはずして、反応を室温に至るまで温まるに任せた。22時間後、反応をH2Oおよび飽和NH4Cl水溶液(約20 mL)により失活させた。2層を分離し、水層をCH2Cl2(10 mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを鮮やかな橙色粘稠オイル:2.76 gとして得、さらなる精製をせずに用いた。
モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(約10 mmol)、ピペリジン(1.09 mL, 11 mmol)およびNaHCO3(1.0 g, 12 mmol)のCH3CN溶液(10 mL)を70℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを赤橙色固体:2.75 g(86% 2工程通算収率)として得た。
(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(1.12 g, 3.5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で16時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、3.5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩を淡黄色粘稠オイル:1.48 g(>99%収率)として得た。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン
モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(1.277 g, 4 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 12 mL, 12 mmol)を室温で添加し、溶液を50℃で16時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、H2Oおよび1N HCl水溶液(約5 mL)により失活させた。混合物を30℃で2時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、得られた水層を1N NaOH溶液で塩基性化し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリンを橙色粘稠オイル:702.9 mgとして得た。
純粋ではない画分(約80%純粋)も得た:562 mg。
4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン(702 mg, 2.3 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(25 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、2 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色固体:820.1 mg(93%収率)として得た。
I-45: N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 65%収率。
5-ブロモ-N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 91%収率。
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
2-ブロモ-N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 78%収率。
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 70%収率。
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 40%収率。
5-ブロモ-N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.8 mmolスケール, 45%収率。
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 22%収率。
2-ブロモ-N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.8 mmolスケール, 76%収率。
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 18%収率。
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸(995.7 mg, 5 mmol)およびモルホリン(454μL, 5.25 mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)に、HATU(2.09 g, 5.5 mmol)およびNaHCO3(504 mg, 6 mmol)を添加し、溶液を室温で撹拌した。追加のモルホリン(0.2 mL)を、16時間、19時間および20時間で添加した。LC-MSにより観察して23時間で反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを淡黄色オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(約5 mmol)およびピペリジン(543μL, 5.5 mmol)のCH3CN(10 mL)溶液を70℃で撹拌した。4時間後、追加のピペリジン(0.2 mL)を添加し、LC-MSにより観察して6時間で反応を完了させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オンを橙褐色粘稠オイル:1.41 g(85% 2工程通算収率)として得た。
2-(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(500 mg, 1.5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.15 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で16時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、1 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物2-(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩を淡黄色粘着性固体:455 mg(>99%収率)として得た。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(0.9 g, 2.7 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 8.1 mL, 8.1 mmol)を室温で添加した。2時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させ、H2Oおよび1N HCl水溶液(約5 mL)により失活させた。混合物を室温で18時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙褐色粘稠オイル:0.68 g(79%収率)として得た。
4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン(0.68 g, 2.1 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.1 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で5時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、1.5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色泡沫状固体:931 mg(86%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 91%収率。
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 58%収率。
5-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 88%収率。
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 56%収率。
2-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 81%収率。
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 37%収率。
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 53%収率。
5-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.65 mmolスケール, 89%収率。
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 34%収率。
2-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.65 mmolスケール, 81%収率。
I-60:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 73%収率。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
4-フルオロ-3-ニトロベンゾイル クロリド(5 g, 24.56 mmol)およびNaHCO3(2.27 g, 27 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に、氷浴冷却しながらモルホリン(2.23 mL, 25.8 mmol)を添加した。30分後、氷浴をはずして、混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、飽和NH4Cl水溶液(約40 mL)の添加により失活させた。EtOAc(約20 mL)で水層を抽出し、飽和NH4Cl水溶液で再度洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを鮮やかな黄色固体として得、さらなる精製をせずに用いた:5.93 g(95% 収率)として得た。
モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(5.93 g, 23.3 mmol)、NaHCO3(2.16 g, 25.6 mmol)およびピペリジン(2.42 mL, 24.5 mmol)のCH3CN(45 mL)溶液を、70℃で撹拌した。2時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを鮮やかな橙黄色固体:6.46 g(82%収率)として得た。
(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(2.55 g, 8 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で4時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩を灰白色泡沫状固体:2.9 g(>99%収率)として得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン
モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(3.91 g, 12.2 mmol)のTHF(25 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 36.7 mL, 36.7 mmol)を、氷浴冷却しながら30分かけて滴加した。反応を室温で2時間継続し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。それを1N HCl水溶液(15 mL)で失活させ、混合物を室温で20時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリンを鮮やかな橙色オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン(約12.2 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で17時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、MeOH(約10 mL)の添加後に流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-MeOH(<5%)で洗浄し、さらに真空で乾燥させた。化合物4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.03 g(86% 2工程通算収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 59%収率。
5-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 93%収率。
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 51%収率。
2-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 59%収率。
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 35%収率。
5-ブロモ-N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 99%収率。
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 71%収率。
2-ブロモ-N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 84%収率。
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
HATU(10.4 g, 27.5 mmol)およびNaHCO3(2.52 g, 30 mmol)を、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(4.97 g, 24.96 mmol)およびモルホリン(2.27 mL, 26.2 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。追加のモルホリン(約0.5 mL)を48時間で添加した。66時間で、LC-MSにより観察して反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を有する画分を合わせて、濃縮し、EtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを褐色オイルとして得、次の反応にそのまま用いた。
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(約25 mmol)、ピペリジン(2.6 mL, 26.2 mmol)およびNaHCO3(2.31 g, 27.5 mmol)のCH3CN(50 mL)溶液を、70℃で撹拌した。3時間後、追加のピペリジン(約0.5 mL)を添加し、LC-MSにより観察して22時間で反応を完了させた。揮発性物質を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを赤橙色オイル:9 g(>99%収率)として得た。
2-(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(4 g, 12 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(100 mL)溶液を室温で3時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、MeOHおよびEtOHの添加後に流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-EtOH(<5%)で洗浄し、さらに真空で乾燥させた。化合物2-(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩を白色固体:1.9 gとして得た。
追加の生成物を、溶媒の除去後の濾液から90%の総収率で灰白色固体:2.18 gとして得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(5 g, 15 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 45 mL, 45 mmol)を、氷浴冷却しながら10分かけて滴加した。反応を室温で2時間継続し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。それを1N HCl水溶液(20 mL)で失活させ、室温で終夜撹拌した。追加の1N HCl水溶液 5 mLを添加し、室温で撹拌し続け、次いで30℃で終夜撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙色オイル:3.52 g(73%収率)として得た。
5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(3.52 g, 11 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥させた。化合物5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.4 g(>99%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 75%収率。
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 72%収率。
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 44%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 80%収率。
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 47%収率。
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 49%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 71%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 35%収率。
N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン
2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(3.51 g, 20 mmol)、NaHCO3(1.85 g, 22 mmol)およびN-メチル-2-モルホリノエタン-1-アミン(2.94 g, 20.4 mmol)のCH3CN(40 mL)溶液を、室温で撹拌した。16時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。粗反応混合物に、NaHCO3(1.85 g, 22 mmol)およびピペリジン(2.17 mL, 22 mmol)を添加し、反応を、残された出発物質が約4%となるまで70℃で、次いで75℃で合計6日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリンを橙色粘稠オイル:5.55 g(80% 2工程通算収率)として得た。
N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン(5.55 g, 16 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で20時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、12 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、EtOH(<5 mL)の添加後、流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-EtOH(<5%)で洗浄し、真空で乾燥させた。化合物N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 三塩化水素塩を灰白色固体:5.96 g(87%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 98%収率。
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 27%収率。
5-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 60%収率。
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 38%収率。
2-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-71: N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 15%収率。
N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(2.39 g, 15 mmol)およびNaHCO3(1.39 g, 16.5 mmol)のCH3CN(30 mL)溶液に、ピペリジン(1.51 mL, 15.3 mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液に、NaHCO3(1.32 g, 15.75 mmol)および2-モルホリノエタン-1-アミン(2.0 mL, 15.3 mmol)を添加し、残された出発物質が15%未満となるまで、反応を70℃で、次いで75℃で合計11日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピペリジンを橙色粘稠オイル:4.25 g(85% 2工程通算収率)として得た。
位置化学は、1D-NOESY実験により決定した:NHとPh上の2個のプロトンとの間にNOEが観測された。
N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 四塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン(4.25 g, 12.7 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で17時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、15 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。化合物N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 四塩化水素塩を褐色固体:6 g(>99%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 68%収率。
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
5-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 60%収率。
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 63%収率。
2-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 68%収率。
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 45%収率。
1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(6.6 g, 30 mmol)、NaHCO3(2.65 g, 31.5 mmol)およびピペリジン(3.02 mL, 30.6 mmol)のCH3CN(60 mL)溶液を室温で22時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をCH2Cl2(100 mL)で懸濁した。固体を濾去し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。化合物1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジンを橙色オイル:8.53 g(>99%収率)として得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン
1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン(2.85 g, 10 mmol)、モルホリン(1.73 mL, 20 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg, 0.3 mmol)、S-Phos(246 mg, 0.6 mmol)およびNaOBut(1.35 g, 14 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を、3回、脱気して窒素を戻して満たした。次いで、溶液を100℃で4時間、窒素下で撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリンを赤褐色粘稠オイル:2.9 g(>99%収率)として提供した。
5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン(2.9 g, 10 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗油状物質をEtOAc-MeOH(<5%)-EtOH(<10%)に懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰緑色固体:2.45 g(66%収率)として得た。
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 50%収率。
I-26: N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノール
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(4.71 g, 30 mmol)、NaHCO3(2.65 g, 31.5 mmol)およびピペリジン(3.02 mL, 30.6 mmol)のCH3CN(50 mL)溶液を、未反応で残された出発物質が2%未満となるまで、70℃で13日間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノールを赤褐色オイル:6.6 g(>99%収率)として得た。
4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノール(2.22 g, 10 mmol)、4-(2-ブロモエチル)モルホリン 塩化水素塩(2.89 g, 10.5 mmol)およびK2CO3(3.04 g, 22 mmol)のCH3CN(20 mL)溶液を、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、室温で30分間、次いで35℃で15時間、次いで50℃で合計5日間、撹拌した。追加の4-(2-ブロモエチル)モルホリン 塩化水素塩(2日目に1 g, および4日目に0.6 g)およびK2CO3(4日目に276 mg)を、反応の経過中に添加した。次いで、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを赤褐色粘稠オイル:1.70 g(51%収率)として得た。
5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(1.7 g, 5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で22時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗固体をEtOAc-EtOH(<5%)に懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色固体:2.01 g(96%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, >99%収率。
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 64%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 95%収率。
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 63%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 73%収率。
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸
氷浴中で、2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸(8.61 g, 50 mmol)のH2SO4(50 mL)溶液に、HNO3(90% aq., 2.75 mL, 55 mmol)を滴加した。30分後、反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、真空で乾燥した。化合物2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸を灰白色固体:9.82 g(90%収率)として得た。
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸(9.82 g, 45 mmol)、モルホリン(4.1 mL, 47 mmol)、HATU(18.8 g, 49.5 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.4 mL, 54 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。反応を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)の添加により失活させ、CH2Cl2を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水溶液をEtOAc(150 mL)で抽出し、有機層を飽和NH4Cl水溶液(100 mL×2)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを橙色粘稠オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(6.4 g, 22.5 mmol)、NaHCO3(2.08 g, 25 mmol)およびピペリジン(2.22 mL, 22.5 mmol)のCH3CN(45 mL)溶液を、LC-MSにより残された出発物質が5%未満となるまで、室温で24時間、次いで30℃で合計42時間撹拌した。追加のピペリジン(180μL)を、24時間で添加した。揮発性物質を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを橙色固体:7.47 g(94%収率)として得た。
4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
氷浴中、2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(5.27 g, 15 mmol)のTHF(30 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 30 mL, 30 mmol)を5分かけて滴加した。反応を室温で6時間継続し、次いで1N HCl水溶液(30 mL)で失活させた。30℃で終夜撹拌し続けた。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した後、EtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙黄色粘稠オイル:4.85 g(96%収率)として得た。
4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン(4.85 g, 14 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で19時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、15 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗固体をEtOAc-MeO-EtOHに懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.65 g(78%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
5-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 72%収率。
位置化学は、d-NOE実験により決定した: NHとピペリジン上のプロトンとの間にNOEが観測された。
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
2-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 61%収率。
I-32: N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 67%収率。
2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(6.47 g, 19.4 mmol)のTHF(35 mL)溶液に、-78℃でLiHMDS(THF中に1M, 43 mL, 43 mmol)を10分間かけて滴加した。30分後、NFSI(14.1 g, 44.6 mmol)のTHF(25 mL)溶液を15分間かけて滴加した。-78℃でさらに30分間撹拌し続け、反応を飽和NH4Cl水溶液で失活させた。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オンを橙色粘稠オイル:3.38 g(63%収率)として得た。
4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリン
氷浴中、2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(3.37 g, 9.1 mmol)のTHF(36 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 22.8 mL, 22.8 mmol)を10分かけて滴加した。氷浴をはずして、室温で撹拌を継続した。23時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させ、1N HCl水溶液(20 mL)で失活させた。室温でさらに2時間撹拌した後、THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した後、EtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリンを橙色オイル:2.69 g(83%収率)として得た。
5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリン(2.69 g, 7.57 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.25 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で4時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、6 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、EtOHの添加後、流動性の固体を形成させた。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:2.83 g(86%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 82%収率。
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
5-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 77%収率。
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 59%収率。
2-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, >99%収率。
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 47%収率。
THP-1細胞(IFNγでプライミングした)におけるLPS誘導性IL23p19検定
材料および装置
THP-1細胞(ATCC、Cat#TIB-202)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich、Cat#D2650)、RPMI 1640(Cellgro、Cat#10-040-CM)、ウシ胎仔血清(Sigma、Cat#F4135)、ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich、Cat#A7906)、LPS(血清型K-235、Sigma、製品番号L 2143)、IFNγ(Peprotech、Cat#300-02)、捕捉抗体:ヒトIL-23p19 ELISA(e-Bioscience、Cat. #14-7238-85)、検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-Bioscience、Cat. #13-7129-85)、二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat#DY998)、1×PBST洗浄緩衝液(PBS-Tween錠)(VWR International、Cat#80058-558)、ELISAブロッキング緩衝液(1%BSA含有PBS)、ELISA希釈緩衝液(1%BSA含有PBS)、384穴平底、MaxiSorp黒色イムノプレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-346)、384穴平底、組織培養白色プレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-343)、Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific、Cat#37070)、Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat#G7573)、陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat#401483)、AquaMax 4000プレートウォッシャー(Molecular Devices)、ルミノメーター、Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter。
THP-1細胞刺激:
第1日に、384穴プレート中に50K/ウェルのTHP-1細胞を播種し、10%FBS含有RPMI培地中、IFNγ(50ng/mL)で約18時間プライミングした。第2日に、化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で連続希釈し、次いで10%FBS含有RPMI培地中で1:125希釈した。384穴組織培養プレート中、50μL/ウェルの2×化合物を50μL/ウェルのTHP-1細胞(IFNγでプライミングした)に二つ組で加えた。10μL/ウェルの11×LPSを加える前に、細胞を化合物と共に37℃、5%CO2で1時間プレインキュベートし、最終濃度1μg/mL LPSとした。第3日に、37℃、5%CO2で18時間の刺激後、検定プレートを遠心分離し、70μL/ウェルの上清を回収した。70μL/ウェルの上清中のIL-23p19タンパク質をサンドイッチELISAにより測定し、25μl/ウェルのCell Titer Glo試薬を残りの細胞に加えて、化合物毒性を測定した。
Maxisorp immuno ELISAプレートを、25μL/ウェルの抗IL-23p19捕捉抗体/PBS(2.5ug/mL)により室温で終夜プレコートした。1×PBSTで洗浄した後、プレートを、100μL/ウェルのPBS中1%BSAを用い、室温で2時間ブロックした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、70μL/ウェルの上清を加えた。プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートし、1×PBSTで3回洗浄した。25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ビオチン標識抗IL-12(p40/p70)検出抗体(100ng/mL)を加え、プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートした。1×PBSTで3回洗浄した後、25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ストレプトアビジン-HRP(1:200)を加え、プレートを室温で20分間、振盪しながらインキュベートした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、25μL/ウェルのSuper Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrateを加えた。プレートをルミノメーターで読み取り、化学発光値をカーブフィッティングに供し、EC50計算、およびデータベース保存のためにAthena(Rigel)に入力した。結果を表1に示す。
DC細胞を用いての化合物スクリーニング
材料
ヒトPBMC細胞(全細胞、Cat No. PB002)
10%FBS含有RPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、Cat No. 300-02)
GMCSF(Peprotech、Cat No. 300-03)およびIL4(Peprotech Cat No. 200-04)
白色透明底96穴プレート(Fisher、Cat No. 07-200-587、Corning #3903)
LPS(PBS中で2.5mg/ml保存液を作製)(Sigma Aldrich、Cat No. L2018-5MG)
Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat No. G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat No. 401483)。
1. DC細胞へのPBMC細胞の分化:
販売業者から得たヒトPBMC細胞(4億個)を、15mlのRPMI培地(10%FBS)を含むT-175フラスコに移し、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、浮遊細胞を含む培地を注意深く吸引し、GMCSF(100ng/ml)およびIL4(20ng/ml)を含む新鮮RPMI培地(10%FBS)12mlを加え、フラスコを37℃のインキュベーター中で7日間維持した。
24時間のインキュベーション後、ウェルごとに2×濃縮試験化合物を含む100μlのRPMI培地を、前述の細胞培養培地に加え(最終濃度が1×になる)、プレートを37℃で1時間プレインキュベートした後、LPSで刺激した。
ヒトIL-23(p19/p40) ELISAプロトコル(e-Biosciences)
材料:
96穴高結合不透明白色プレート(Pierce、Cat No. 15042);
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液;
ブロッキング液:PBS中0.5%カゼイン(BDH、Cat No. 440203H);
希釈液:PBS中1%BSA(10%BSA、Fisher、Cat No. 37525);
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL-23(p19)(e-Biosciences、Cat. No. 14-7238-85);
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-biosciences、Cat No. 13-7129-85);
二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat No. DY998);
rヒトIL-23(e-biosciences、Cat No. 34-8239)(推奨出発濃度=5ng/ml/RPMI細胞培養培地);
細胞培養上清(65μl、IFNγ(50ng/ml-1000U/ml)でプライミングし、0.01%SACで刺激したTHP-1細胞から);
SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent substrate(Pierce、Cat No. 37069)。
10.5mlのPBSに50μlの抗IL23(p19)を加え、捕捉抗体(2.5μg/ml)を加えた。混合物をよく混合し、100μlのコーティング溶液をPierce製96穴白色プレートの各ウェルに加えた。ウェルにカバーをし、4℃で終夜インキュベートした。
抗IL23(p19)-抗体コートしたプレートをTBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を用いて)、200μlの0.5%カゼインを用い、振盪しながら室温で1.5~2時間ブロックした。
プレートをTBSTを用いて2回洗浄し、上清を上のプレブロック/IL23(p19)-抗体コートした96穴プレートに移し(65μl/ウェル)、振盪しながら室温で1.5時間インキュベートした。
Claims (56)
- 下記式1を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ヘテロアリールであり;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してC1~6アルキル、C1~3ハロアルキル、またはハロであり;
mは、0、1または2であり;
各R4は、独立してC1~6アルキルであり;
kは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
R5は、H、脂肪族、ホスホノオキシアルキル、ホスホノアルキル、またはアシルであり;
R6およびR7の各々は、独立してH、脂肪族、またはハロであり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Ra、C(O)C1~6脂肪族、C(O)N(Rc)2、またはCO2Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1、2、3、4、5、または6であり;
pは、0、1、または2であり;
Raは、それぞれの場合で独立してH、D、C1~6アルキル、またはC3~6シクロアルキルであり;
Rbは、それぞれの場合で独立して-OH、-ORa、またはハロであり;かつ
Rcは、それぞれの場合で独立してRaであるか、または2つのRc基がそれらに結合する窒素と一緒になって、O、N、またはSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子が挿入されていてもよいC3~7ヘテロシクリルを形成する。 - Het-1が、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Het-1が、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R8が、独立してH、-OH、C1~3アルキル、またはハロである、請求項6に記載の化合物。
- Zが、結合、O、またはC(R8)2である、請求項6または請求項7に記載の化合物。
- 各R3が、独立してF、Cl、Br、またはIである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、独立してFである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、0である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- kが、0である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7の各々が、独立してH、ハロ、またはC1~6アルキルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、C1~6アルキル、-CH2OP(O)(Rd)2、-CH2P(O)(Rd)2、またはアシルであり、各Rdが、それぞれの場合で独立して、-ORaであるか、各M+が独立して、K+、Na+、Li+等のアルカリ金属イオン、または+NH4もしくは+N(Ra)4等のアンモニウムイオンである-O-M+であるか、あるいはM2+がMg2+、Ca2+、もしくはBa2+等のアルカリ土類金属イオンである-O-[M2+]0.5である、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、C1~6アルキル、または-CH2OP(O)(Rd)2である、請求項16に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がHである、R7がHである、またはR6およびR7の両方がHである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、HまたはC1~6アルキルである、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカーが、結合、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、または-CH2CF2-である、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、かつR3が、アミドに対してパラ位である、請求項1~25および27のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、かつR3がR2に対してパラ位である、請求項1~24および26~27のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式2に従う構造を有する、式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してハロであり;
mは、0または1であり;
R5、R6および R7の各々は、Hであり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1または2であり;かつ
pは、0または1である。 - 下記から選択される、請求項1に記載の化合物:
I-1: N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-2:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-4:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-5:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-8:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-11:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-12:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-14:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-15:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-17:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-19:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-20:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-23:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-26:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-38:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-39:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-56: N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-71:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド。 - 請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- 各化合物が独立して請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物である2つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項38に記載の組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項38または請求項39に記載の組成物。
- その必要がある対象に、請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38~40のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
- キナーゼ阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための、請求項41に記載の方法。
- キナーゼが、IRAKである、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、請求項43に記載の方法。
- 前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、請求項44に記載の方法。
- IRAKタンパク質と、請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38~40のいずれか一項に記載の組成物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
- 前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく5μMまでのEC50を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく1μMまでのEC50を有する、請求項47に記載の方法。
- IRAKタンパク質が対象内に存在している、請求項47~49のいずれか一項に記載の方法。
- IRAKタンパク質と接触させる段階が、IRAKタンパク質とインビトロで接触させることを含む、請求項47~49のいずれか一項に記載の方法。
- 治療のインビトロ方法またはインビボ方法における使用のための、請求項1~37のいずれか一項に記載の組成物、または請求項38~40のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療の前記方法が、IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための方法である、請求項52に記載の化合物または組成物。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項53に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、請求項53に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、請求項54に記載の使用のための化合物または組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762526838P | 2017-06-29 | 2017-06-29 | |
US62/526,838 | 2017-06-29 | ||
JP2019572355A JP7167069B2 (ja) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572355A Division JP7167069B2 (ja) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023011726A true JP2023011726A (ja) | 2023-01-24 |
JP7379639B2 JP7379639B2 (ja) | 2023-11-14 |
Family
ID=62976284
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572355A Active JP7167069B2 (ja) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 |
JP2022171152A Active JP7379639B2 (ja) | 2017-06-29 | 2022-10-26 | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019572355A Active JP7167069B2 (ja) | 2017-06-29 | 2018-06-28 | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10590121B2 (ja) |
EP (1) | EP3645525A1 (ja) |
JP (2) | JP7167069B2 (ja) |
CN (1) | CN111032642B (ja) |
CA (1) | CA3068305A1 (ja) |
WO (1) | WO2019006126A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019006126A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM |
MX2021007157A (es) * | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
WO2021018118A1 (en) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 proteins |
KR20220066277A (ko) * | 2019-08-21 | 2022-05-24 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 인터페론 유전자의 자극인자 sting의 모노시클릭 효능제 |
CN110592056A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-20 | 昆明理工大学 | 噬菌体裂解酶复合粉剂及其制备方法和应用 |
AR121717A1 (es) * | 2020-04-02 | 2022-06-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de rip1k |
WO2023088435A1 (zh) * | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 成都奥睿药业有限公司 | 三取代吡啶衍生物的制备及作为芳香烃受体调节物的应用 |
CN118027009A (zh) * | 2024-04-15 | 2024-05-14 | 北京师范大学 | 一类靶向于csf1r激酶的苯基酰胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5087240A (en) | 1983-08-18 | 1992-02-11 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug patch with conductive fibers |
US4921475A (en) | 1983-08-18 | 1990-05-01 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug patch with microtubes |
US4738851A (en) | 1985-09-27 | 1988-04-19 | University Of Iowa Research Foundation, Inc. | Controlled release ophthalmic gel formulation |
US5163899A (en) | 1987-03-20 | 1992-11-17 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug delivery system |
US5312325A (en) | 1987-05-28 | 1994-05-17 | Drug Delivery Systems Inc | Pulsating transdermal drug delivery system |
GB8804164D0 (en) | 1988-02-23 | 1988-03-23 | Tucker J M | Bandage for administering physiologically active compound |
US4882150A (en) | 1988-06-03 | 1989-11-21 | Kaufman Herbert E | Drug delivery system |
US5008110A (en) | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
US5088977A (en) | 1988-12-21 | 1992-02-18 | Drug Delivery Systems Inc. | Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery |
US5521222A (en) | 1989-09-28 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
ATE107176T1 (de) | 1989-12-04 | 1994-07-15 | Searle & Co | System zur transdermalen albuterol applikation. |
US5077033A (en) | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
ATE141502T1 (de) | 1991-01-15 | 1996-09-15 | Alcon Lab Inc | Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen |
US5352456A (en) | 1991-10-10 | 1994-10-04 | Cygnus Therapeutic Systems | Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug |
EP0617665B1 (en) | 1991-12-18 | 1999-03-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Multilayered barrier structures |
ATE132381T1 (de) | 1992-01-29 | 1996-01-15 | Voelkl Franz Ski | Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger |
IL114193A (en) | 1994-06-20 | 2000-02-29 | Teva Pharma | Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate |
ES2094688B1 (es) | 1994-08-08 | 1997-08-01 | Cusi Lab | Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion. |
IT1283911B1 (it) | 1996-02-05 | 1998-05-07 | Farmigea Spa | Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo |
US5800807A (en) | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
US6261547B1 (en) | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
US6197934B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-03-06 | Collagenesis, Inc. | Compound delivery using rapidly dissolving collagen film |
CA2890911A1 (en) * | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
US9908872B2 (en) * | 2013-12-13 | 2018-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma |
LT3286181T (lt) | 2015-04-22 | 2021-04-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo junginiai ir junginių gamybos bei naudojimo būdas |
BR112018000624A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-18 | Aurigene Discovery Technologies Limited | compostos de indazol e azaindazol como inibidores de irak-4 |
EP3719016A1 (en) * | 2015-08-04 | 2020-10-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzazole compounds and methods for making and using the compounds |
WO2019006126A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM |
-
2018
- 2018-06-28 WO PCT/US2018/040021 patent/WO2019006126A1/en unknown
- 2018-06-28 CN CN201880052620.6A patent/CN111032642B/zh active Active
- 2018-06-28 US US16/022,323 patent/US10590121B2/en active Active
- 2018-06-28 JP JP2019572355A patent/JP7167069B2/ja active Active
- 2018-06-28 CA CA3068305A patent/CA3068305A1/en active Pending
- 2018-06-28 EP EP18743281.0A patent/EP3645525A1/en active Pending
-
2020
- 2020-02-12 US US16/789,131 patent/US11059814B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-08 US US17/341,817 patent/US20210309655A1/en active Pending
-
2022
- 2022-10-26 JP JP2022171152A patent/JP7379639B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019006126A1 (en) | 2019-01-03 |
US20190002455A1 (en) | 2019-01-03 |
CN111032642B (zh) | 2023-07-18 |
JP7167069B2 (ja) | 2022-11-08 |
CA3068305A1 (en) | 2019-01-03 |
US11059814B2 (en) | 2021-07-13 |
CN111032642A (zh) | 2020-04-17 |
US20210309655A1 (en) | 2021-10-07 |
EP3645525A1 (en) | 2020-05-06 |
JP7379639B2 (ja) | 2023-11-14 |
JP2020526498A (ja) | 2020-08-31 |
US20200181135A1 (en) | 2020-06-11 |
US10590121B2 (en) | 2020-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7187729B2 (ja) | Rip1阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 | |
JP7167069B2 (ja) | キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 | |
AU2020343681B2 (en) | Heterocyclic RIP1 kinase inhibitors | |
JP7339997B2 (ja) | ベンズアゾール化合物ならびに該化合物の作製方法および使用方法 | |
JP7379641B2 (ja) | Irak阻害剤としてのピラゾールアミド化合物 | |
JP7379640B2 (ja) | Irak阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221121 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20230728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231101 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7379639 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |