JP2020526498A - キナーゼ阻害剤ならびに作製および使用のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月29日に出願された米国特許仮出願第62/526,838号の恩典を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、化合物に関し、かつ、例えば、キナーゼを、特にインターロイキン受容体関連キナーゼ(IRAK)を阻害するための、およびIRAKに関連する疾患および状態を治療するための、該化合物を作製および使用するための方法の態様に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、toll様受容体(TLR)およびインターロイキン-1受容体(IL-1R)シグナル伝達プロセス等の、シグナル伝達プロセスの重要なメディエーターである。IRAKは、炎症、アポトーシス、および細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークの調節に関係づけられている。ヒトゲノム中で4つのIRAK遺伝子(IRAK1、IRAK2、IRAK3およびIRAK4)が同定されており、別個の、重複しない生物学的役割が、試験によって明らかにされている。IRAK1およびIRAK4は、キナーゼ活性を示すことが判明している。
ある特定の開示される実施形態は、下記式1
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。当業者であれば、式1の範囲内の化合物がその水和物、N-オキシド、プロドラッグ、または溶媒和物でもあり得ることを理解するであろう。式1に関して、Het-1は、ヘテロアリールである。Het-1は、フラニル、チアゾリル、またはピリジニル等の5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールであってもよく、ある特定の態様において、Het-1は、
である。
式中、Zは、結合、O、-NRa、またはC(R8)2であり;かつ各R8は、独立してRaまたはRbである。R8は、独立してH、-OH、C1〜3アルキル、またはハロであってもよく、かつ/またはZは、結合、O、またはC(R8)2であってもよい。特定の態様において、R2は、-OCH3、
である。
なる部位は、
である。
なる部位は、
である。
なる部分は、R2に対してパラ位であってもよいか、または
なる部分は、アミドに対してパラ位であってもよい。いくつかの態様において、mは1であり、かつR3はアミドに対してパラ位であり、かつ他の態様において、mは1であり、かつR3はR2に対してパラ位である。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、プロドラッグもしくは溶媒和物も開示される。式2に関して、Het-1、A、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、前述の態様に関して先に定義した通りであってもよい。ある特定の態様において、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;各R3は、独立してハロであり;mは、0または1であり;R5、R6および R7の各々は、Hであり;Aは、NまたはCRhであり;Xは、OまたはNR9であり;R9は、Raであり;Yは、NまたはCHであり;リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;各R10は、独立してRaまたはRbであり;nは、1または2であり;かつpは、0または1である。
I. 定義
用語および方法の以下の説明は、本開示をより良く記載するため、および本開示の実施において当業者を導くために提供する。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、1つまたは複数を意味する。「または」なる用語は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、述べられた択一的要素の1つの要素または複数の要素の組み合わせを意味する。本明細書において用いられる「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。したがって、「AまたはBを含むこと」は、追加の要素を除外することなく、「A、B、またはAおよびBを含むこと」を意味する。特に記載がないかぎり、本明細書において引用する特許および特許出願を含むすべての参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
におけるように描かれている場合、特に定義されないかぎり、当業者に認識される標準的な原子価条件に準拠するように安定構造が形成されるかぎり、置換基Rは縮合二環式環系のいずれかの原子上に存在し得る。描かれる例において、
なる記号をともなう結合をもっている原子および架橋炭素原子を除いて、R基は、明確に記載される水素を置き換えることによりヘテロ原子を含むインドリル環系の5員環または6員環のどちらかにおける原子上に存在し得る。
のように、このように描かれる「浮遊」基が複数存在するとき、特に定義されないかぎり、各「浮遊」基は、それぞれが、環系上に描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される水素を置き換え、化学的に安定な化合物がこのような配置により形成されるであろうことがさらに仮定される、環系のいずれかの原子上に存在し得る。
のように、基Rが飽和炭素を含有する環系上に存在するように描かれ、この例において、yが1超であり得、各Rが、環系上に現在描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される環系上の水素を置き換えることが仮定されるとき、特に定義されないかぎり、2つのRは同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Rがメチル基である場合である。描かれる構造は、描かれた環の炭素(「環状」炭素)上のジェミナルのジメチルとして存在し得る。別の例において、同じ炭素上の2つのRが、スピロ環状の環(「スピロシクリル」基)構造を与えるように該同じ炭素を含んで環を形成し得る。例えば、2つのRは、下記に示されるように、シクロヘキサンとのスピロ環状配置でピペリジン環を形成し得る。
におけるような、-O-または-N(Rg)等の1個または2個の追加のヘテロ原子基が任意に挿入された-(CH2)2〜5-環を形成するものが含まれる。
である。しかしながら、特定の例において、文脈または明白な開示は、結合点が縮合環系の非芳香部分を介してであることを示し得る。例えば、
である。芳香族基または芳香族部分は、環内に、例えばアリール基またはアリール部分内に炭素原子のみを含んでもよく、あるいは、例えばヘテロアリール基またはヘテロアリール部分内に、1個または複数の環原子および孤立電子対(例えば、S、O、N、P、またはSi)を含む1個または複数の環ヘテロ原子を含んでもよい。特に言及がないかぎり、芳香族基は置換されていても、または非置換であってもよい。
(i)患者または対象において、特に、そのような患者または対象が状態に罹りやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または状態が発生するのを防止すること;
(ii)疾患または状態を阻害すること、例えば、その発生を停止または遅延させること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと;あるいは
(iv)疾患または状態を安定化すること。
A. 化合物
本明細書には、化合物、該化合物を作製する方法、および該化合物を用いる方法が開示される。一態様において、開示される化合物は、キナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の態様において、化合物はIL-17シグナル伝達経路等の1つまたは複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻止するのに有用である。ある特定の態様について、開示される化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を処置するために有用である。いくつかの態様において、化合物はIRAK1、IRAK2、IRAK3および/またはIRAK4等の、IRAKタンパク質を直接阻害する。
当業者であれば、このような化合物のN-オキシド、水和物、プロドラッグおよび/または溶媒和物も形成され得、それゆえにN-オキシド、水和物、プロドラッグおよび/または溶媒和物は開示される一般式の範囲内に含まれると認識されることを理解するであろう。
式中、Zは、結合、O、-NRa、-NC(O)C1〜6アルキル等の-NC(O)Ra、または各R8が独立してRaまたはRbであるC(R8)2である。例えば、各R8は独立してH、-OH、メチル等のC1〜3アルキル、またはF等のハロであってもよい。いくつかの態様において、Zは、結合、O、またはC(R8)2である。ある特定の態様において、R2は、-OCH3、
である。これらの態様のいずれかにおいて、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;かつR1はHである。
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;かつAは、NまたはCRhである。
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;Aは、NまたはCRhであり;Xは、OまたはNR10であり、ここでR10は、HまたはC1〜6アルキルであり;かつYは、NまたはCHであり;かつリンカーは、結合、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、または-CH2CF2-である。
なる部位は、
である。これらの態様のいずれかにおいて、Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;R1はHであり;R2は-OCH3、
であり;mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;R5、R6およびR7の各々はHであり;kは0であり;かつAは、NまたはCRhである。
であってもよい。
ここで、Het-1、X、Y、リンカー、A、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式1に関して先に定義した通りである。
式4および5に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式3に関して先に定義した通りである。
式8に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、kおよびmは、式1に関して先に定義した通りである。式8のいくつかの態様において、k=0である。他の態様において、R1はHである。いくつかの態様において、kは0であり、かつR1はHである。
なる部分は、アミドに対してパラ位である。ある特定の態様において、化合物は下記一般式9を有する。
式9に関して、Het-1、X、Y、リンカー、R2、R3、R5、R6、R7、およびmは、式8に関して先に定義した通りである。式9のある特定の態様において、mは0であり、下記一般式10を有する化合物を提供する。
なる部分は、
であってもよく;Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり; R2は-OCH3、
であり; mは0であるか、またはmは1でありかつR3はFであり;かつR5、R6およびR7の各々はHである。
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I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-38:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-39:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-56: N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-71:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド。
開示される化合物は、以下に例示されるように、実施例において具体的化合物に関して図示されるように、また有機合成の分野の当業者であれば理解するように調製することができる。例示的な合成は、スキーム1に従う以下の第1反応工程を含んでもよい。
約0℃またはそれ以下〜約30℃等の適した反応温度で、かつ適した塩基の存在下で、ニトロ化合物2はアミン4と反応して化合物6を形成する。LG1およびLG2は、LG2の存在下で、アミン4がLG1と優先的に置換するように選択される脱離基である。いくつかの例において、LG1はFであり、かつLG2はClである。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンまたはアセトニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で行われてもよい。
化合物6はアミン8と反応して化合物10を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下〜約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン8を使用すること等による、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサンまたはアセトニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。
化合物10上のニトロ官能基は、還元されて化合物12を形成する。炭素上のH2/パラジウム、H2/酸化白金(IV)、H2/ラネーニッケル、Fe/HCl、Fe/酢酸、亜鉛/酸、亜鉛/塩化アンモニウム、または塩化スズ等の、任意の適した還元剤を使用することができる。反応は、溶媒中で行われる。適した溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、もしくはイソプロパノール等を含むアルコール;酢酸もしくはそのエステル等、例えば、酢酸エチル等の有機酸;水;またはそれらの組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。当業者であれば、ニトロ基の還元に使用される方法によっては、化合物12は遊離塩基、またはHCl塩もしくは酢酸塩等の塩として形成され得ることを理解するであろう。
化合物12は、カルボン酸14と反応して化合物16を形成する。カルボン酸14は、任意の適した方法により活性化され、次いで化合物12上のアミンと反応する。適した活性化方法としては:塩化チオニルでの処理による酸塩化物の形成;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)もしくはN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン等の塩基での処理による;カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理による;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミドでの処理によるもの等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、クロロホルムおよびジクロロメタン等のハロゲン化アルキル溶媒;ジオキサン等のエーテル;トルエン、アセトニトリル;DMF;テトラヒドロフラン;またはそれらの組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。
2つの環の間の結合を形成するのに適した任意のカップリング反応を用いて、化合物16を化合物18と結合させて化合物20を形成する。上記の例において、ボロン酸カップリングが示され、ここで化合物16上の脱離基Xは、ブロモまたはヨード等のハロである。他の適したカップリング官能基としては、トリアルキルスズ、またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル等が挙げられる。カップリング反応は、典型的には、適した触媒の存在下で進行する。ボロン酸カップリングでは、触媒は、典型的には、PdCl2(dppf)2、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィン、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒である。反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを包含する金属炭酸塩等の塩基の存在下で行われ、かつ適した溶媒または溶媒混合物中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンもしくはジメトキシエタン(DME)等のエーテル;ジオキサン/水等のエーテル/水の組み合わせ;またはDME/エタノール/水等のエーテル/アルコール/水の組み合わせ等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、完了に向かうように反応を促進するために、50℃〜180℃、典型的には約150℃等の適した温度で加熱されてもよく、および/または1時間〜3日間、6時間〜24時間、または12時間〜18時間等の適した期間にわたって撹拌され得る。反応は、典型的には反応時間を短縮するマイクロウェーブ中で行われてもよい。化合物20は、反応混合物から単離され、適した技術によって精製される。
化合物22はアミン8と反応して化合物24を形成する。YはCHまたはNであり、かつLG3はハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrである。反応は、約0℃またはそれ以下〜約30℃等の適した反応温度で行われる。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサンまたはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で行われてもよい。
化合物24はアミン4と反応して化合物26を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下〜約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン4を使用すること等による、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサン等のエーテル;またはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒を包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。スキーム3〜5では、次いで、化合物26を化合物10の代わりに使用することができる。
化合物28はアミン4と反応して化合物30を形成する。qは0であるかまたは1、2、3、4またはそれ以上等のゼロより大きい整数であり、典型的には0または1である。化合物28上のカルボン酸部分は、任意の適した方法により活性化され得る。適した活性化方法としては:塩化チオニルでの処理による酸塩化物の形成;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)もしくは炭酸水素ナトリウム等の塩基での処理;カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミドでの処理等によるものが挙げられるが、それらに限定されない。アミン4との反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、または過剰のアミン4等の追加の塩基の存在下で行われてもよい。
化合物30はアミン8と反応して化合物32を形成する。反応は、約50℃またはそれ以下〜約120℃またはそれ以上等の適した反応温度で、かつ炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の適した塩基の存在下で進めてもよい。あるいは、反応において2モル当量またはそれ以上のアミン8を使用することによる等、過剰のアミンを塩基として使用してもよい。典型的には、反応は、ジオキサン等のエーテル;またはアセトニトリル等のニトリルを包含するがそれらに限定されない非プロトン性溶媒等の反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。
スキーム3に関して先に記載された方法に従って、化合物32上のニトロ部分は、還元されて化合物34を形成する。さらに、スキーム4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物34は化合物14と、次いで化合物18と反応して化合物36を形成する。
適した還元剤としては、ボラン、またはB2H6-THF溶液等のボラン試薬等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、0℃〜100℃、20℃〜80℃、または30℃〜60℃等の反応を促進するのに適した反応温度で、実質的に完了に向かうように反応を促進するために適した期間行われる。期間は、12時間〜20時間等の8時間またはそれ以下〜24時間またはそれ以上であってもよい。水、酸性水溶液または塩基水溶液でのクエンチ等により、反応を失活させた後、化合物38を単離する。
化合物32は適したフッ素化試薬と反応して化合物44を形成する。適したフッ素化試薬としては、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(F-TEDA-BF4)、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)、N-フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロ-ジボラートまたはN-フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスルホナート等が挙げられるが、それらに限定されない。反応は、LiHMDS等の塩基の存在下で進めてもよく、THFまたはジエチルエーテル等のエーテル等を包含するがこれらに限定されない、適した溶媒中で行われてもよい。反応は、-100℃〜-50℃、または-78℃〜-60℃等の適した反応温度で行われる。
次いで、スキーム3、4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物46はさらに反応して所望の化合物を形成する。
スキーム6に関して先に記載された方法に従って、化合物48はアミン8と反応して化合物50を形成する。ここで、LG4は、ハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrであり、かつLG5は、パラジウム触媒カップリング反応に使用するために適した脱離基、例えばCl、BrまたはIであり、典型的にはBrである。次いで、化合物50は、パラジウム触媒、S-phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)もしくはXPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル)等の有機リン酸化合物、および塩基の存在下で、アミン4と反応して化合物52を形成する。パラジウム触媒は、Pd(OAc)2またはPd2(dba)3等の反応を促進する任意の適した触媒であってもよい。さらに、塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、またはカリウムtert-ブトキシド等の反応を促進するのに適した任意の塩基であってもよい。反応は、反応を促進するのに適した溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリルを包含するがこれらに限定されない非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応は、約50℃〜約120℃またはそれ以上等の、完了に向かうように反応を促進するために適した反応温度で行われる。次いで、スキーム3、4および5に関して先に記載された方法に従って、化合物52はさらに反応して所望の化合物を形成する。
スキーム6に関して先に記載された方法に従って、化合物54はアミン8と反応して化合物56を形成する。ここで、LG6は、ハロ等の脱離基であり、典型的にはFまたはBrである。次いで、化合物56は化合物58と反応して化合物60を形成する。LG7は、典型的にはClもしくはBrであるハロ;メシラート;またはトシラート等の脱離基である。R5は、典型的にはアルキル、またはアミンもしくは置換されたアミン部分で置換されたアルキル等の置換されたアルキル部分である。反応は、アセトニトリル、ジオキサン、DMF、THF、またはそれらの組み合わせ等の適した溶媒中で進む。典型的には、反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DIEA)等の塩基の存在下で行われる。反応は、20℃〜100℃またはそれ以上、30℃〜80℃、または40℃〜60℃等の、反応を促進するために適した反応温度で行われる。次いで、先に記載されたスキーム3、4および5の方法に従って、化合物60はさらに反応して所望の化合物を形成する。
本発明の化合物を、単独で、互いに組み合わせて、別々の薬学的組成物で、単一の組成物に一緒に、または他の確立された治療法の補助剤として、もしくはそれらと組み合わせて用いてもよい。1つの化合物もしくは複数の化合物を一度に投与してもよく、より好ましくは複数の投与で投与してもよい。別の局面において、本発明の化合物を、処置中の障害または状態のために有用な他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物および/または薬剤を、同時、任意の順で逐次、同じ投与経路により、または異なる経路により投与してもよい。連続投与に関して、化合物および/または薬剤を、少なくとも1種の化合物および/または薬剤の有効な期間が少なくとも1種の他の化合物および/または薬剤の有効な期間と重なるように投与してもよい。4成分を含む組み合わせの例示的な態様において、投与される第一の成分の有効な期間は、第二、第三および第四の成分の有効な期間と重なってよいが、第二、第三および第四の成分の有効な期間は、独立して互いに重なっても、重ならなくてもよい。4成分を含む組み合わせの別の例示的な態様において、投与される第一の成分の有効な期間は、第二の成分の有効な期間と重なるが、第三または第四の成分のそれとは重ならず;第二の成分の有効な期間は、第一および第三の成分のそれらと重なり;かつ第四の成分の有効な期間は、第三の成分のそれのみと重なる。いくつかの態様において、全ての化合物および/または薬剤の有効な期間は互いに重なる。
鎮痛剤−モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質−アミノグリコシド(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール(cefobiprole))、グリコペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン(incomysin))、リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン)、ペニシリン(penicilllins)(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン)、ペニシリン組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、およびチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール(sulfamethoxaxzole))、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン)、抗ミコバクテリア化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンビシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン)、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン(quinuprisin)/ダルフォプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およびチニダゾール;
抗体−抗TNF-α抗体、例えば、インフリキシマブ(Remicade(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えば、リツキシマブ;抗IL-6抗体、例えば、トシリズマブ;抗IL-1抗体、例えば、アナキンラ;抗PD-1および/または抗PD-L1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ(clazakiumab)、フェザキヌマブ、フレチクマブ(fletikumab)、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤−ワルファリン(Coumadin(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン(hementin);
抗炎症剤−ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸類(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン(nambumetone)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤−メルカプトプリン;デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、ならびに様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および放射線照射を含む、細胞免疫を抑制する一方で受容者の液性免疫応答を無傷に保つよう設計された薬剤。アザチオプリンは現在Salix Pharmaceuticals, Inc.から商標名Azasanで入手可能;メルカプトプリンは現在Gate Pharmaceuticals, Inc.から商標名Purinetholで入手可能;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能;シロリムス(ラパマイシン)は現在Wyeth-Ayerstから商標名Rapamuneで入手可能;タクロリムスは現在Fujisawaから商標名Prografで入手可能;シクロスポリンは現在Novartisから商標名SandimmuneおよびAbbottから商標名Gengrafで入手可能;ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は現在Rocheから商標名CellceptおよびNovartisから商標名Myforticで入手可能;アザチオプリンは現在Glaxo Smith Klineから商標名Imuranで入手可能;かつ抗体は現在Ortho Biotechから商標名Orthoclone、Novartisから商標名Simulect(バシリキシマブ)およびRocheから商標名Zanapax(daclizumab)で入手可能;および
グアニル酸シクラーゼ-C受容体アゴニストまたは腸の分泌促進物質−例えば、リナクロチド、Linzessの名前で販売。
開示される化合物を、単独で、任意の組み合わせで、および少なくとも1つの第二の治療剤との組み合わせで、またはそれに対して補助的に用いてもよい。さらに、開示される1つの化合物もしくは複数の化合物、および/または少なくとも1つの第二の治療剤を、対象に投与するための組成物を形成するのに有用な任意の適切な賦形剤との組み合わせで用いてもよい。賦形剤は、対象への送達のために組成物を希釈する、製剤の加工を容易にする、製剤に好都合な材料特性を提供する、送達デバイスからの分散を容易にする、製剤を安定化する(例えば、抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に好ましい、または快い味または堅さを提供するためなどの、様々な目的のために、薬学的組成物中に含むことができる。薬学的に許容される賦形剤には、薬学的に許容される担体;ならびに/または薬学的に許容される補助剤が含まれ得る。例示的な賦形剤には、例えば単糖、二糖、および多糖、糖アルコールおよび他のポリオール、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、もしくはその組み合わせ;界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチン;増量剤;緩衝剤、例えばリン酸およびクエン酸緩衝剤;抗粘着剤、例えばステアリン酸マグネシウム;結合剤、例えば糖類(スクロースおよびラクトースなどの二糖を含む)、多糖(例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、セルロースエーテル(例えばヒドロキシプロピルセルロース)、ゼラチン、合成ポリマー(例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール);コーティング(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、およびゼラチンを含むセルロースエーテル);放出補助剤(例えば腸溶コーティング);崩壊剤(例えばクロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム);充填剤(例えばリン酸水素カルシウム、植物油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウム);香料および甘味料(例えばミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコットまたはリコリス、ラズベリー、およびバニラ;滑沢剤(例えば、タルクまたはシリカに代表される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸に代表される脂肪);保存剤(例えばビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレニウムに代表される抗酸化剤、システイン及びメチオニンに代表されるアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンに代表されるパラベン);着色剤;圧縮補助剤;乳化剤;カプセル化剤;ゴム;造粒剤;ならびにその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
A. 疾患/障害
開示される化合物、ならびにその組み合わせおよび/または組成物は、様々な疾患および/または障害を改善、治療または予防するのに使用され得る。特定の態様において、開示される化合物、開示される化合物の組み合わせまたはその組成物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を治療するために有用であり得る。いくつかの態様において、化合物は、IRAK1、IRAK2、IRAK3および/またはIRAK4等のIRAKタンパク質を直接阻害する。ある特定の態様において、開示される化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、ならびに細菌およびウイルス感染症を、治療、予防または改善するために有用である。
本発明の1つまたは複数の活性化合物を含む薬学的組成物を、任意の適した方法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造してもよい。組成物を、薬学的に使用し得る製剤を提供するために、1つまたは複数の生理的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバントまたは補助剤を用いて、製剤化することができる。
開示される化合物または開示される化合物の組み合わせは、一般には、所期の結果を達成するのに有効な量、例えば、特定の状態を処置、予防、または改善するのに有効な量で用いることになる。開示される化合物、またはその組成物は、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に、投与することができる。治療的利益とは、患者が根元障害にまだ苦しんでいるにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するような、処置中の根元障害の根絶もしくは改善、および/または根元障害に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与は、根元のアレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の低減を報告する場合にも、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益には、喘息発作開始後の呼吸の改善または喘息発現の頻度もしくは重症度の低減が含まれる。治療的利益には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または遅延も含まれる。
実施例1
アミドカップリング反応のための一般手順(A)
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)(1.2当量)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(2〜4当量)を、アリール-カルボン酸およびアミン/アニリン(原種(parent)としてまたはHCl塩として1〜1.2当量)のCH2Cl2溶液に添加し、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、室温で得られた溶液/懸濁液を撹拌した。揮発性物質を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要に応じて、生成物をヘキサン-酢酸エチル(EtOAc)からのトリチュレーションにより、または水性ワークアップ(work-up)(EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間への分配)によりさらに精製した。
鈴木反応のための一般手順(B)
マイクロウェーブ管中で、アリール-塩化物、アリール-ボロン酸/エステル(1.5〜3当量)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(10 mol%)、および2M Na2CO3水溶液(3当量)の1,4-ジオキサン溶液/懸濁液を1分間より長い時間窒素の通流で脱気した。次いで、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、溶液/懸濁液を150℃で30分間またはそれより長くマイクロ波処理した。固体を、メタノールでの洗浄をともなってセライトパッドを通して濾去した。濾液を集めて、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製した。HPLC精製後、化合物をトリフルオロ酢酸(TFA)塩またはギ酸(HCO2H)塩として得た。遊離塩基の試料は、対応する試料のMeOH溶液をPL-HCO3カラムに通すことにより調製した。必要に応じて、生成物をヘキサン-EtOAcからのトリチュレーションによりさらに精製した。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン
4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン(678.6 mg, 3 mmol)、ピペリジン(415μL, 4.2 mmol)をCH3CN(5 mL)溶液に添加し、混合物を70℃で15時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、飽和NaHCO3水溶液の添加により失活させた。EtOAcを水層に添加して抽出し(×2)、合わせた有機層をH2Oでさらに洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリンを鮮やかな黄色固体:868 mg(99% 収率)として得た。
4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン(868 mg, 2.98 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で3時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色の粘着性固体:970.8 mg(87%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
6-ブロモピコリン酸(161.6 mg, 0.8 mmol)および4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩(311.4 mg, 0.84 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液に、HATU(365 mg, 0.96 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(DIPEA;ヒューニッヒ塩基)(556μL, 3.2 mmol)を添加し、溶液を週末にわたって室温で撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミドを黄色固体:286.6 mg(80%収率)として得た。
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
6-ブロモ-N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド(44.5 mg, 0.1 mmol)、(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(16.8 mg, 0.15 mmol)、Pd(PPh3)4(11.6 mg, 0.01 mmol)および2M aq. Na2CO3(150μL, 0.3 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液を1分間より長い時間窒素の通流で脱気して、150℃で30分間マイクロ波処理した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を集めて、溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。生成物を逆相HPLCにより精製し、TFA塩として得た。遊離塩基の試料は、塩のMeOH-CH2Cl2懸濁液をPL-HCO3カラムに通し、CH2Cl2で洗浄することにより得た。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。化合物N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを黄色固体:19.1 mg(44%収率)として得た。
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 57%収率。
I-38: N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 40%収率。
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩
2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(845.7 mg, 3 mmol)およびピペリジン(311μL, 3.15 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液を室温で撹拌し、反応の進行をLC-MSにより観察した。4時間後に、追加のピペリジン(0.1 mL)を添加し、5時間で反応を止めた。沈殿物を濾過により集めて、CH3CN-EtOAcで洗浄し、真空でさらに乾燥した。化合物2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩を鮮やかな黄色固体:799.3 mg(59%収率)として得た。
4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン
2-ブロモ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 二臭化水素塩(799 mg, 1.78 mmol)およびモルホリン(185μL, 2.1 mmol)のCH3CN(5 mL)溶液を70℃で撹拌した。2時間後、NaHCO3(0.32 g, 3.56 mmol)および追加のモルホリン(185μL)を添加し、24時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を濾去してメタノールで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、粗生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリンを黄色固体:320.9 mg(62%収率)として得た。
6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(320 mg, 1.09 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.1 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で21時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を、2 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン 三塩化水素塩を紫色の粘稠オイル:405 mg(>99%収率)として得た。
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 33%収率。
5-ブロモ-N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 64%収率。
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 9%収率。
2-ブロモ-N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 72%収率。
アミンの位置化学は、1D-NOESY実験により決定した:ピペリジンのNHとα-Hとの間にNOEが観測された。
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 39%収率。
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
3-フルオロ-4-ニトロベンゾイル クロリド(2.04 g, 10 mmol)およびNaHCO3(924 mg, 11 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液に、氷浴冷却しながら、モルホリン(908μL, 10.5 mmol)を滴加した。1.5時間後、氷浴をはずして、反応を室温に至るまで温まるに任せた。22時間後、反応をH2Oおよび飽和NH4Cl水溶液(約20 mL)により失活させた。2層を分離し、水層をCH2Cl2(10 mL×2)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを鮮やかな橙色粘稠オイル:2.76 gとして得、さらなる精製をせずに用いた。
モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン
(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(約10 mmol)、ピペリジン(1.09 mL, 11 mmol)およびNaHCO3(1.0 g, 12 mmol)のCH3CN溶液(10 mL)を70℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを赤橙色固体:2.75 g(86% 2工程通算収率)として得た。
(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(1.12 g, 3.5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で16時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、3.5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩を淡黄色粘稠オイル:1.48 g(>99%収率)として得た。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン
モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(1.277 g, 4 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 12 mL, 12 mmol)を室温で添加し、溶液を50℃で16時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、H2Oおよび1N HCl水溶液(約5 mL)により失活させた。混合物を30℃で2時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、得られた水層を1N NaOH溶液で塩基性化し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリンを橙色粘稠オイル:702.9 mgとして得た。
純粋ではない画分(約80%純粋)も得た:562 mg。
4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン(702 mg, 2.3 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(25 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、2 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色固体:820.1 mg(93%収率)として得た。
I-45: N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 65%収率。
5-ブロモ-N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 91%収率。
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
2-ブロモ-N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 78%収率。
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 70%収率。
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 40%収率。
5-ブロモ-N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.8 mmolスケール, 45%収率。
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 22%収率。
2-ブロモ-N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.8 mmolスケール, 76%収率。
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 18%収率。
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)酢酸(995.7 mg, 5 mmol)およびモルホリン(454μL, 5.25 mmol)のCH2Cl2溶液(10 mL)に、HATU(2.09 g, 5.5 mmol)およびNaHCO3(504 mg, 6 mmol)を添加し、溶液を室温で撹拌した。追加のモルホリン(0.2 mL)を、16時間、19時間および20時間で添加した。LC-MSにより観察して23時間で反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを淡黄色オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(約5 mmol)およびピペリジン(543μL, 5.5 mmol)のCH3CN(10 mL)溶液を70℃で撹拌した。4時間後、追加のピペリジン(0.2 mL)を添加し、LC-MSにより観察して6時間で反応を完了させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オンを橙褐色粘稠オイル:1.41 g(85% 2工程通算収率)として得た。
2-(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(500 mg, 1.5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.15 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で16時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、1 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物2-(4-アミノ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩を淡黄色粘着性固体:455 mg(>99%収率)として得た。
4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
1-モルホリノ-2-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(0.9 g, 2.7 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 8.1 mL, 8.1 mmol)を室温で添加した。2時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させ、H2Oおよび1N HCl水溶液(約5 mL)により失活させた。混合物を室温で18時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(20 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙褐色粘稠オイル:0.68 g(79%収率)として得た。
4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン(0.68 g, 2.1 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.1 g)のEtOAc(20 mL)溶液を室温で5時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、1.5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色泡沫状固体:931 mg(86%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 91%収率。
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 58%収率。
5-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 88%収率。
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 56%収率。
2-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.4 mmolスケール, 81%収率。
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 37%収率。
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 53%収率。
5-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.65 mmolスケール, 89%収率。
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 34%収率。
2-ブロモ-N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:0.65 mmolスケール, 81%収率。
I-60:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 73%収率。
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン
4-フルオロ-3-ニトロベンゾイル クロリド(5 g, 24.56 mmol)およびNaHCO3(2.27 g, 27 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に、氷浴冷却しながらモルホリン(2.23 mL, 25.8 mmol)を添加した。30分後、氷浴をはずして、混合物を室温で16時間撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させ、飽和NH4Cl水溶液(約40 mL)の添加により失活させた。EtOAc(約20 mL)で水層を抽出し、飽和NH4Cl水溶液で再度洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノンを鮮やかな黄色固体として得、さらなる精製をせずに用いた:5.93 g(95% 収率)として得た。
モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン
(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(5.93 g, 23.3 mmol)、NaHCO3(2.16 g, 25.6 mmol)およびピペリジン(2.42 mL, 24.5 mmol)のCH3CN(45 mL)溶液を、70℃で撹拌した。2時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを鮮やかな橙黄色固体:6.46 g(82%収率)として得た。
(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(2.55 g, 8 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で4時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、溶媒を真空で除去した。化合物(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン 二塩化水素塩を灰白色泡沫状固体:2.9 g(>99%収率)として得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン
モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(3.91 g, 12.2 mmol)のTHF(25 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 36.7 mL, 36.7 mmol)を、氷浴冷却しながら30分かけて滴加した。反応を室温で2時間継続し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。それを1N HCl水溶液(15 mL)で失活させ、混合物を室温で20時間撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリンを鮮やかな橙色オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)モルホリン(約12.2 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で17時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、MeOH(約10 mL)の添加後に流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-MeOH(<5%)で洗浄し、さらに真空で乾燥させた。化合物4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.03 g(86% 2工程通算収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 59%収率。
5-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 93%収率。
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 51%収率。
2-ブロモ-N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 59%収率。
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 35%収率。
5-ブロモ-N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 99%収率。
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 71%収率。
2-ブロモ-N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 84%収率。
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
HATU(10.4 g, 27.5 mmol)およびNaHCO3(2.52 g, 30 mmol)を、2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)酢酸(4.97 g, 24.96 mmol)およびモルホリン(2.27 mL, 26.2 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。追加のモルホリン(約0.5 mL)を48時間で添加した。66時間で、LC-MSにより観察して反応を完了させた。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を有する画分を合わせて、濃縮し、EtOAcに再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して、次いで、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを褐色オイルとして得、次の反応にそのまま用いた。
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(約25 mmol)、ピペリジン(2.6 mL, 26.2 mmol)およびNaHCO3(2.31 g, 27.5 mmol)のCH3CN(50 mL)溶液を、70℃で撹拌した。3時間後、追加のピペリジン(約0.5 mL)を添加し、LC-MSにより観察して22時間で反応を完了させた。揮発性物質を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物モルホリノ(4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノンを赤橙色オイル:9 g(>99%収率)として得た。
2-(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(4 g, 12 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(100 mL)溶液を室温で3時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、MeOHおよびEtOHの添加後に流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-EtOH(<5%)で洗浄し、さらに真空で乾燥させた。化合物2-(3-アミノ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン 二塩化水素塩を白色固体:1.9 gとして得た。
追加の生成物を、溶媒の除去後の濾液から90%の総収率で灰白色固体:2.18 gとして得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(5 g, 15 mmol)のTHF(60 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 45 mL, 45 mmol)を、氷浴冷却しながら10分かけて滴加した。反応を室温で2時間継続し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。それを1N HCl水溶液(20 mL)で失活させ、室温で終夜撹拌した。追加の1N HCl水溶液 5 mLを添加し、室温で撹拌し続け、次いで30℃で終夜撹拌した。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、次いでEtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙色オイル:3.52 g(73%収率)として得た。
5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、モルホリノ(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノン(3.52 g, 11 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.2 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥させた。化合物5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.4 g(>99%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 75%収率。
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 72%収率。
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 44%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 80%収率。
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 47%収率。
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 49%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 71%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 35%収率。
N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン
2-クロロ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(3.51 g, 20 mmol)、NaHCO3(1.85 g, 22 mmol)およびN-メチル-2-モルホリノエタン-1-アミン(2.94 g, 20.4 mmol)のCH3CN(40 mL)溶液を、室温で撹拌した。16時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させた。粗反応混合物に、NaHCO3(1.85 g, 22 mmol)およびピペリジン(2.17 mL, 22 mmol)を添加し、反応を、残された出発物質が約4%となるまで70℃で、次いで75℃で合計6日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリンを橙色粘稠オイル:5.55 g(80% 2工程通算収率)として得た。
N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン(5.55 g, 16 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で20時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、12 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、EtOH(<5 mL)の添加後、流動性の固体を形成した。沈殿物を濾過により集めて、EtOAc-EtOH(<5%)で洗浄し、真空で乾燥させた。化合物N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 三塩化水素塩を灰白色固体:5.96 g(87%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 98%収率。
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 27%収率。
5-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 60%収率。
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 38%収率。
2-ブロモ-N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, >99%収率。
I-71: N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 15%収率。
N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン
2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(2.39 g, 15 mmol)およびNaHCO3(1.39 g, 16.5 mmol)のCH3CN(30 mL)溶液に、ピペリジン(1.51 mL, 15.3 mmol)を滴加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液に、NaHCO3(1.32 g, 15.75 mmol)および2-モルホリノエタン-1-アミン(2.0 mL, 15.3 mmol)を添加し、残された出発物質が15%未満となるまで、反応を70℃で、次いで75℃で合計11日間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物1-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピペリジンを橙色粘稠オイル:4.25 g(85% 2工程通算収率)として得た。
位置化学は、1D-NOESY実験により決定した:NHとPh上の2個のプロトンとの間にNOEが観測された。
N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 四塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、N-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-4-ニトロ-3-(ピペリジン-1-イル)アニリン(4.25 g, 12.7 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で17時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、15 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。化合物N1-(2-モルホリノエチル)-3-(ピペリジン-1-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン 四塩化水素塩を褐色固体:6 g(>99%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 68%収率。
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
5-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 60%収率。
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 63%収率。
2-ブロモ-N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1 mmolスケール, 68%収率。
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 45%収率。
1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(6.6 g, 30 mmol)、NaHCO3(2.65 g, 31.5 mmol)およびピペリジン(3.02 mL, 30.6 mmol)のCH3CN(60 mL)溶液を室温で22時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をCH2Cl2(100 mL)で懸濁した。固体を濾去し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。化合物1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジンを橙色オイル:8.53 g(>99%収率)として得た。
4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン
1-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)ピペリジン(2.85 g, 10 mmol)、モルホリン(1.73 mL, 20 mmol)、Pd2(dba)3(275 mg, 0.3 mmol)、S-Phos(246 mg, 0.6 mmol)およびNaOBut(1.35 g, 14 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液を、3回、脱気して窒素を戻して満たした。次いで、溶液を100℃で4時間、窒素下で撹拌した。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を集めて、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリンを赤褐色粘稠オイル:2.9 g(>99%収率)として提供した。
5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)モルホリン(2.9 g, 10 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で18時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を、10 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗油状物質をEtOAc-MeOH(<5%)-EtOH(<10%)に懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰緑色固体:2.45 g(66%収率)として得た。
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 50%収率。
I-26: N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 54%収率。
3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノール
4-フルオロ-3-ニトロフェノール(4.71 g, 30 mmol)、NaHCO3(2.65 g, 31.5 mmol)およびピペリジン(3.02 mL, 30.6 mmol)のCH3CN(50 mL)溶液を、未反応で残された出発物質が2%未満となるまで、70℃で13日間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノールを赤褐色オイル:6.6 g(>99%収率)として得た。
4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン
3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノール(2.22 g, 10 mmol)、4-(2-ブロモエチル)モルホリン 塩化水素塩(2.89 g, 10.5 mmol)およびK2CO3(3.04 g, 22 mmol)のCH3CN(20 mL)溶液を、LC-MSにより観察して反応が完了するまで、室温で30分間、次いで35℃で15時間、次いで50℃で合計5日間、撹拌した。追加の4-(2-ブロモエチル)モルホリン 塩化水素塩(2日目に1 g, および4日目に0.6 g)およびK2CO3(4日目に276 mg)を、反応の経過中に添加した。次いで、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリンを赤褐色粘稠オイル:1.70 g(51%収率)として得た。
5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェノキシ)エチル)モルホリン(1.7 g, 5 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で22時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、5 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗固体をEtOAc-EtOH(<5%)に懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を灰白色固体:2.01 g(96%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, >99%収率。
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 64%収率。
5-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 95%収率。
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 63%収率。
2-ブロモ-N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 73%収率。
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸
氷浴中で、2-(2,4-ジフルオロフェニル)酢酸(8.61 g, 50 mmol)のH2SO4(50 mL)溶液に、HNO3(90% aq., 2.75 mL, 55 mmol)を滴加した。30分後、反応混合物を氷にあけ、沈殿物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、真空で乾燥した。化合物2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸を灰白色固体:9.82 g(90%収率)として得た。
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)酢酸(9.82 g, 45 mmol)、モルホリン(4.1 mL, 47 mmol)、HATU(18.8 g, 49.5 mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(9.4 mL, 54 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、LC-MSにより観察して反応を完了させた。反応を飽和NaHCO3水溶液(100 mL)の添加により失活させ、CH2Cl2を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水溶液をEtOAc(150 mL)で抽出し、有機層を飽和NH4Cl水溶液(100 mL×2)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。化合物2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを橙色粘稠オイルとして得、さらなる精製をせずに用いた。
2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン
2-(2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(6.4 g, 22.5 mmol)、NaHCO3(2.08 g, 25 mmol)およびピペリジン(2.22 mL, 22.5 mmol)のCH3CN(45 mL)溶液を、LC-MSにより残された出発物質が5%未満となるまで、室温で24時間、次いで30℃で合計42時間撹拌した。追加のピペリジン(180μL)を、24時間で添加した。揮発性物質を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オンを橙色固体:7.47 g(94%収率)として得た。
4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン
氷浴中、2-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-1-モルホリノエタン-1-オン(5.27 g, 15 mmol)のTHF(30 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 30 mL, 30 mmol)を5分かけて滴加した。反応を室温で6時間継続し、次いで1N HCl水溶液(30 mL)で失活させた。30℃で終夜撹拌し続けた。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した後、EtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリンを橙黄色粘稠オイル:4.85 g(96%収率)として得た。
4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、35 psiのH2下、4-(2-フルオロ-5-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェネチル)モルホリン(4.85 g, 14 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.5 g)のEtOAc(50 mL)溶液を室温で19時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、15 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、揮発性物質を真空で除去した。粗固体をEtOAc-MeO-EtOHに懸濁し、流動性の固体を形成するまでよく混合した。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:4.65 g(78%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 90%収率。
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
5-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 72%収率。
位置化学は、d-NOE実験により決定した: NHとピペリジン上のプロトンとの間にNOEが観測された。
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 69%収率。
2-ブロモ-N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 61%収率。
I-32: N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 67%収率。
2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン
1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(6.47 g, 19.4 mmol)のTHF(35 mL)溶液に、-78℃でLiHMDS(THF中に1M, 43 mL, 43 mmol)を10分間かけて滴加した。30分後、NFSI(14.1 g, 44.6 mmol)のTHF(25 mL)溶液を15分間かけて滴加した。-78℃でさらに30分間撹拌し続け、反応を飽和NH4Cl水溶液で失活させた。THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オンを橙色粘稠オイル:3.38 g(63%収率)として得た。
4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリン
氷浴中、2,2-ジフルオロ-1-モルホリノ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エタン-1-オン(3.37 g, 9.1 mmol)のTHF(36 mL)溶液に、B2H6-THF溶液(THF中で 1M, 22.8 mL, 22.8 mmol)を10分かけて滴加した。氷浴をはずして、室温で撹拌を継続した。23時間後、LC-MSにより観察して反応を完了させ、1N HCl水溶液(20 mL)で失活させた。室温でさらに2時間撹拌した後、THFの大部分を減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水層を飽和NaHCO3溶液で塩基性化した後、EtOAc(80 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、化合物4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリンを橙色オイル:2.69 g(83%収率)として得た。
5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩
Parr社のフラスコ中で、30 psiのH2下、4-(2,2-ジフルオロ-2-(3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)エチル)モルホリン(2.69 g, 7.57 mmol)およびPd-C(炭素上の10% Pd, 50% 湿潤, 0.25 g)のEtOAc(30 mL)溶液を室温で4時間振とうした。LC-MSにより観察して反応を完了させた。固体を、セライトパッドを通して濾去し、EtOAcで洗浄した。濾液を、6 mLの4M HCl-ジオキサン溶液を含有する受けフラスコに集めて、EtOHの添加後、流動性の固体を形成させた。沈殿を濾過により集めて、EtOAcで洗浄し、真空で乾燥した。化合物5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)アニリン 三塩化水素塩を白色固体:2.83 g(86%収率)として得た。
6-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 82%収率。
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 42%収率。
5-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, 77%収率。
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 59%収率。
2-ブロモ-N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(A)に従って調製した:1.0 mmolスケール, >99%収率。
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 68%収率。
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
化合物を一般手順(B)に従って調製した:0.1 mmolスケール, 47%収率。
THP-1細胞(IFNγでプライミングした)におけるLPS誘導性IL23p19検定
材料および装置
THP-1細胞(ATCC、Cat#TIB-202)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich、Cat#D2650)、RPMI 1640(Cellgro、Cat#10-040-CM)、ウシ胎仔血清(Sigma、Cat#F4135)、ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich、Cat#A7906)、LPS(血清型K-235、Sigma、製品番号L 2143)、IFNγ(Peprotech、Cat#300-02)、捕捉抗体:ヒトIL-23p19 ELISA(e-Bioscience、Cat. #14-7238-85)、検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-Bioscience、Cat. #13-7129-85)、二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat#DY998)、1×PBST洗浄緩衝液(PBS-Tween錠)(VWR International、Cat#80058-558)、ELISAブロッキング緩衝液(1%BSA含有PBS)、ELISA希釈緩衝液(1%BSA含有PBS)、384穴平底、MaxiSorp黒色イムノプレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-346)、384穴平底、組織培養白色プレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-343)、Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific、Cat#37070)、Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat#G7573)、陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat#401483)、AquaMax 4000プレートウォッシャー(Molecular Devices)、ルミノメーター、Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter。
THP-1細胞刺激:
第1日に、384穴プレート中に50K/ウェルのTHP-1細胞を播種し、10%FBS含有RPMI培地中、IFNγ(50ng/mL)で約18時間プライミングした。第2日に、化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で連続希釈し、次いで10%FBS含有RPMI培地中で1:125希釈した。384穴組織培養プレート中、50μL/ウェルの2×化合物を50μL/ウェルのTHP-1細胞(IFNγでプライミングした)に二つ組で加えた。10μL/ウェルの11×LPSを加える前に、細胞を化合物と共に37℃、5%CO2で1時間プレインキュベートし、最終濃度1μg/mL LPSとした。第3日に、37℃、5%CO2で18時間の刺激後、検定プレートを遠心分離し、70μL/ウェルの上清を回収した。70μL/ウェルの上清中のIL-23p19タンパク質をサンドイッチELISAにより測定し、25μl/ウェルのCell Titer Glo試薬を残りの細胞に加えて、化合物毒性を測定した。
Maxisorp immuno ELISAプレートを、25μL/ウェルの抗IL-23p19捕捉抗体/PBS(2.5ug/mL)により室温で終夜プレコートした。1×PBSTで洗浄した後、プレートを、100μL/ウェルのPBS中1%BSAを用い、室温で2時間ブロックした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、70μL/ウェルの上清を加えた。プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートし、1×PBSTで3回洗浄した。25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ビオチン標識抗IL-12(p40/p70)検出抗体(100ng/mL)を加え、プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートした。1×PBSTで3回洗浄した後、25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ストレプトアビジン-HRP(1:200)を加え、プレートを室温で20分間、振盪しながらインキュベートした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、25μL/ウェルのSuper Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrateを加えた。プレートをルミノメーターで読み取り、化学発光値をカーブフィッティングに供し、EC50計算、およびデータベース保存のためにAthena(Rigel)に入力した。結果を表1に示す。
DC細胞を用いての化合物スクリーニング
材料
ヒトPBMC細胞(全細胞、Cat No. PB002)
10%FBS含有RPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、Cat No. 300-02)
GMCSF(Peprotech、Cat No. 300-03)およびIL4(Peprotech Cat No. 200-04)
白色透明底96穴プレート(Fisher、Cat No. 07-200-587、Corning #3903)
LPS(PBS中で2.5mg/ml保存液を作製)(Sigma Aldrich、Cat No. L2018-5MG)
Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat No. G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat No. 401483)。
1. DC細胞へのPBMC細胞の分化:
販売業者から得たヒトPBMC細胞(4億個)を、15mlのRPMI培地(10%FBS)を含むT-175フラスコに移し、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、浮遊細胞を含む培地を注意深く吸引し、GMCSF(100ng/ml)およびIL4(20ng/ml)を含む新鮮RPMI培地(10%FBS)12mlを加え、フラスコを37℃のインキュベーター中で7日間維持した。
24時間のインキュベーション後、ウェルごとに2×濃縮試験化合物を含む100μlのRPMI培地を、前述の細胞培養培地に加え(最終濃度が1×になる)、プレートを37℃で1時間プレインキュベートした後、LPSで刺激した。
ヒトIL-23(p19/p40) ELISAプロトコル(e-Biosciences)
材料:
96穴高結合不透明白色プレート(Pierce、Cat No. 15042);
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液;
ブロッキング液:PBS中0.5%カゼイン(BDH、Cat No. 440203H);
希釈液:PBS中1%BSA(10%BSA、Fisher、Cat No. 37525);
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL-23(p19)(e-Biosciences、Cat. No. 14-7238-85);
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-biosciences、Cat No. 13-7129-85);
二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat No. DY998);
rヒトIL-23(e-biosciences、Cat No. 34-8239)(推奨出発濃度=5ng/ml/RPMI細胞培養培地);
細胞培養上清(65μl、IFNγ(50ng/ml-1000U/ml)でプライミングし、0.01%SACで刺激したTHP-1細胞から);
SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent substrate(Pierce、Cat No. 37069)。
10.5mlのPBSに50μlの抗IL23(p19)を加え、捕捉抗体(2.5μg/ml)を加えた。混合物をよく混合し、100μlのコーティング溶液をPierce製96穴白色プレートの各ウェルに加えた。ウェルにカバーをし、4℃で終夜インキュベートした。
抗IL23(p19)-抗体コートしたプレートをTBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を用いて)、200μlの0.5%カゼインを用い、振盪しながら室温で1.5〜2時間ブロックした。
プレートをTBSTを用いて2回洗浄し、上清を上のプレブロック/IL23(p19)-抗体コートした96穴プレートに移し(65μl/ウェル)、振盪しながら室温で1.5時間インキュベートした。
Claims (56)
- 下記式1を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ヘテロアリールであり;
R1は、Hまたはアルキルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してC1〜6アルキル、C1〜3ハロアルキル、またはハロであり;
mは、0、1または2であり;
各R4は、独立してC1〜6アルキルであり;
kは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、または9であり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
R5は、H、脂肪族、ホスホノオキシアルキル、ホスホノアルキル、またはアシルであり;
R6およびR7の各々は、独立してH、脂肪族、またはハロであり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Ra、C(O)C1〜6脂肪族、C(O)N(Rc)2、またはCO2Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1、2、3、4、5、または6であり;
pは、0、1、または2であり;
Raは、それぞれの場合で独立してH、D、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
Rbは、それぞれの場合で独立して-OH、-ORa、またはハロであり;かつ
Rcは、それぞれの場合で独立してRaであるか、または2つのRc基がそれらに結合する窒素と一緒になって、O、N、またはSから選択される1個または2個の追加のヘテロ原子が挿入されていてもよいC3〜7ヘテロシクリルを形成する。 - Het-1が、5員ヘテロアリールまたは6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Het-1が、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、Hである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R8が、独立してH、-OH、C1〜3アルキル、またはハロである、請求項6に記載の化合物。
- Zが、結合、O、またはC(R8)2である、請求項6または請求項7に記載の化合物。
- 各R3が、独立してF、Cl、Br、またはIである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、独立してFである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、0である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- kが、0である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7の各々が、独立してH、ハロ、またはC1〜6アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、C1〜6アルキル、-CH2OP(O)(Rd)2、-CH2P(O)(Rd)2、またはアシルであり、各Rdが、それぞれの場合で独立して、-ORaであるか、各M+が独立して、K+、Na+、Li+等のアルカリ金属イオン、または+NH4もしくは+N(Ra)4等のアンモニウムイオンである-O-M+であるか、あるいはM2+がMg2+、Ca2+、もしくはBa2+等のアルカリ土類金属イオンである-O-[M2+]0.5である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、H、C1〜6アルキル、または-CH2OP(O)(Rd)2である、請求項16に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がHである、R7がHである、またはR6およびR7の両方がHである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、HまたはC1〜6アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカーが、結合、-CH2-、-C(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2N(H)-、-CH2CH2O-、または-CH2CF2-である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、かつR3が、アミドに対してパラ位である、請求項1〜25および27のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、かつR3がR2に対してパラ位である、請求項1〜24および26〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式2に従う構造を有する、式1の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、N-オキシド、もしくは溶媒和物:
式中、
Het-1は、ピリジニル、フラニル、またはチアゾリルであり;
R2は、アルコキシまたは-N(Rc)2であり;
各R3は、独立してハロであり;
mは、0または1であり;
R5、R6および R7の各々は、Hであり;
Aは、NまたはCRhであり;
Rhは、H、R3または上記の
なる部分であり;
Xは、OまたはNR9であり;
R9は、Raであり;
Yは、NまたはCHであり;
リンカーは、結合、-(C(R10)2)n-、-(C(R10)2)n-O-、-C(O)-(C(R10)2)p-、または-(C(R10)2)p-N(Ra)-であり;
各R10は、独立してRaまたはRbであり;
nは、1または2であり;かつ
pは、0または1である。 - 下記から選択される、請求項1に記載の化合物:
I-1: N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-2:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-3:N-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-4:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-5:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-6:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-8:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-9:N-(2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-11:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-12:N-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-14:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-15:N-(2,4-ジモルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-16:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-17:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-18:N-(2-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-19:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-20:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-21:N-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-23:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-24:N-(4-モルホリノ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-26:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-28:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-29:N-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-31:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-32:N-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-33:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-34:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-35:N-(5-(1,1-ジフルオロ-2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-36:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-37:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-38:N-(4-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-39:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-40:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-41:N-(2-メトキシ-5-モルホリノフェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-42:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-43:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-44:N-(6-モルホリノ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-45:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-46:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-47:N-(4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-48:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-49:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-50:N-(4-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-51:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-52:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-53:N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-54:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-55:N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-56: N-(4-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-57:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-58:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-59:N-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-60:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-61:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-62:N-(5-(モルホリノメチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-63:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-64:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-65:N-(5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-66:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-67:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-68:N-(5-(2-モルホリノエチル)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-69:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-70:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-71:N-(4-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-72:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド;
I-73:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フラン-2-カルボキサミド;
I-74:N-(4-((2-モルホリノエチル)アミノ)-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;または
I-75:N-(5-モルホリノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド。 - 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- 各化合物が独立して請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物である2つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項38に記載の組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項38または請求項39に記載の組成物。
- その必要がある対象に、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
- キナーゼ阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための、請求項41に記載の方法。
- キナーゼが、IRAKである、請求項42に記載の方法。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項43に記載の方法。
- 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、請求項43に記載の方法。
- 前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、請求項44に記載の方法。
- IRAKタンパク質と、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物または請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
- 前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく5μMまでのEC50を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物が、IRAKタンパク質に対して0より大きく1μMまでのEC50を有する、請求項47に記載の方法。
- IRAKタンパク質が対象内に存在している、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- IRAKタンパク質と接触させる段階が、IRAKタンパク質とインビトロで接触させることを含む、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 治療のインビトロ方法またはインビボ方法における使用のための、請求項1〜37のいずれか一項に記載の組成物、または請求項38〜40のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療の前記方法が、IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための方法である、請求項52に記載の化合物または組成物。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項53に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、請求項53に記載の使用のための化合物または組成物。
- 前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、請求項54に記載の使用のための化合物または組成物。
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