TW202122393A - 吡唑化合物，其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭露了根據式1之吡唑化合物或其鹽、溶劑化物或N-氧化物之實施方式。

Description

吡唑化合物，其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法
本揭露關於化合物、其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法之實施方式，例如用於抑制介白素受體相關激酶（IRAK）和/或將IRAK抑制劑遞送至受試者，以及用於治療與IRAK相關的疾病及病症。
介白素-1受體相關的激酶（IRAK）係傳訊過程（如toll-樣受體（TLR）和介白素-1受體（IL-1R）傳訊過程）的重要介體。IRAK已經涉及調節控制炎症、細胞凋亡和細胞分化的傳訊網路。已經在人類基因組中鑒定出四種IRAK基因（IRAK1、IRAK2、IRAK3和IRAK4），並且研究已經揭示了不同的非冗餘生物學作用。已經顯示IRAK1和IRAK4展現激酶活性。
本文揭露了化合物和包含此類化合物的組成物，其尤其用作激酶抑制劑，例如IRAK抑制劑和/或用於向有需要的受試者遞送IRAK抑制劑。在一些實施方式中，化合物係IRAK抑制劑化合物的前驅藥和/或鹽。某些揭露之實施方式關於具有以下式的化合物
Figure 02_image001
或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中R係脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯，例如烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯、或烷基磷酸酯。可替代地，R係H且該化合物係鹽。在一些實施方式中，R係C1-4 烷基磷酸酯、C1-4 烷基胺基磷酸酯、C1-6 烷基、C1-6 醯基、-C(O)O-C1-6 脂肪族、-C(O)N(Rb )2 或者5或6員非芳香族雜環基。並且每個Rb 獨立地是H、未經取代的C1-6 烷基、經-N(Rg )2 取代的C1-6 烷基、羧基酯或者5或6員非芳香族雜環基，或兩個Rb 與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(Rg )間斷的C3-6 非芳香族雜環基部分，其中Rg 係H或C1-4 烷基。R可以是視需要經5或6員非芳香族雜環基、OH、-OC(O)-Ra 、-N(Rb )2 、-OC(O)-Rc 、羧基或其組合取代的C1-6 烷基，其中Ra 係5員非芳香族雜環基，經-CH2 N(Rb )2 取代的芳基，經羧基取代的C3-6 環烷基，C1-6 烷氧基，未經取代的C1-6 烷基，或經N(Rb )2 、羧基、羧基酯、-OC1-6 醯基、-NHC(O)(NH2 )C1-6 烷基或-(OCH2 CH2 )1-8 N(Rb )2 中的一個或多個取代的C1-6 烷基。並且，-OC(O)-Rc 衍生自胺基酸，其中-OC(O)-Rc 的-OC(O)-部分對應於胺基酸上的酸部分，並且Rc 包含-N(Rb )2 或含氮的非芳香族雜環基。胺基酸可以是天然存在的胺基酸，和/或可以選自甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、蛋胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。
可替代地，R可以是視需要經-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基-N(Rb )2 、N(Rb )2 、-NHC(O)C1-4 烷基或其組合取代的C1-6 醯基部分。在一些實施方式中，R係視需要經羥基、羥基甲基或其組合取代的5或6員非芳香族雜環基部分。但是在其他實施方式中，R係視需要經-OC(O)C1-4 烷基或N(Rb )2 取代的-C(O)O-C1-6 烷基，或R係視需要被C1-4 烷基取代的-C(O)O-C3-6 環烷基。
在某些實施方式中，R係H，並且該鹽係鹽酸鹽、檸檬酸鹽、半檸檬酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、半琥珀酸鹽或琥珀酸鹽。但在其他實施方式中，R不是鹽和/或該化合物可以是
Figure 02_image003
的前驅藥。
而且，在此揭露的是包含化合物和藥學上可接受的載劑的組成物之實施方式。該組成物可以是噴霧乾燥的組成物，其包含載劑和根據式1之化合物。但是，對於噴霧乾燥的組成物，R可以是H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯，例如H、烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯、或烷基磷酸酯。
載劑可以是聚合物，例如纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙交酯聚合物、糖或其組合。在一些實施方式中，該纖維素衍生物係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或其組合；該乙烯基聚合物係聚(乙烯基吡咯啶酮)（PVP），聚(乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)（PVPVA）或其組合；該丙交酯聚合物係聚丙交酯（PLA）、聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA）或其組合；或該糖係蔗糖、海藻糖或其組合。在某些實施方式中，載劑係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，並且可以是M級和/或精細級乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
該組成物可以包含有效量的根據式1之化合物，例如相對於載劑為1%至50% w/w，或相對於載劑為10%至35% w/w。另外地或可替代地，噴霧乾燥的組成物可以進一步包含調味劑、穩定劑、填充劑或其組合。並且在任何實施方式中，組成物係無定形的，和/或可以具有100°C至120°C，例如105°C至110°C或107°C至110°C的玻璃化轉變溫度。
在某些實施方式中，組成物包含20%的一種或多種所揭露的化合物和80%的HPMCAS-MF。
本文還揭露了製備噴霧乾燥的組成物之方法之實施方式。方法可以包括形成根據式1之化合物、載劑和溶劑的混合物，並且將混合物噴霧乾燥以形成包含化合物和載劑的噴霧乾燥的配製物。
還揭露了使用揭露的化合物和/或包含該化合物的組成物之方法之實施方式。該方法可以包括將該化合物或包含該化合物的組成物投與於受試者，例如將有效量的該化合物或該組成物投與於有需要的受試者。該方法可以是治療適用IRAK抑制劑的疾病或病症之方法。在一些實施方式中，該疾病係自體免疫疾病、炎性障礙、心血管疾病、神經退行性障礙、過敏性障礙、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、移植、精子活力、紅血球缺乏、移植排斥、肺損傷、呼吸系統疾病、缺血性病症、細菌感染、病毒感染、免疫調節障礙或其組合。
該方法可以包括投與第二治療劑。該第二治療劑可以是鎮痛劑、抗生素、抗凝劑、抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶C促效劑、腸促分泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑、或其組合。在一些實施方式中，該第二治療劑與該化合物或組成物基本上同時投與。在其他實施方式中，該第二治療劑與該化合物或組成物以任何順序依次投與，並且該化合物或組成物和該第二治療劑可被投與以使該化合物或組成物的有效時間段與該第二治療劑的有效時間段重疊。
另外，揭露了抑制IRAK蛋白之方法之實施方式，該方法包括使IRAK蛋白與有效量的所揭露的化合物或包含該化合物的組成物接觸。並且在一些實施方式中，IRAK蛋白在受試者中。
本發明之前述和其他目標、特徵和優勢將從以下參考附圖進行的詳細說明中變得清楚。
I. 定義
提供以下術語的解釋以更好的描述本揭露並指導熟悉該項技術者實踐本揭露。如在此使用，「包含（comprising）」係指「包括（including）」並且單數形式「一個/種（a）」或「一個/種（an）」或「該/該（the）」包括複數指代物，除非上下文另外明確指示。術語「或」係指陳述的可替代性元素的單個元素或者兩個或更多個元素的組合，除非上下文另外明確指示。
除非另外解釋，否則在此所使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解相同的含義。雖然類似或等同於在此所述之那些之方法和材料可以用於本揭露之實踐或測試，但以下描述了適合之方法和材料。該等材料、方法和實例僅僅是說明性的，並且不旨在進行限制。根據以下詳細描述和申請專利範圍，本揭露之其他特徵係顯而易見的。
除非另外指明，如在說明書或申請專利範圍中使用的所有表示組分、分子量、百分比等的量的數字將被理解為由術語「約」進行修飾。因此，除非明確地或隱含地另外說明，提出的數值參數係可能取決於所希望的所需性能和/或在標準測試條件/方法下的檢測限度的近似值。當直接地或明確地區別實施方式和所討論的先前技術時，實施方式的數量不是近似的，除非引用詞語「約」。
當描繪或描述化學結構時，除非另外清楚地說明，假定所有碳包括氫以致於每個碳符合四價化合價。例如，在以下示意圖的左手邊的結構中，暗示有九個氫原子。該九個氫原子描繪在左手邊結構中。
Figure 02_image005
有時結構中的特定原子在本文的化學式中描述為具有氫或氫原子，例如-CH2 CH2 -。熟悉該項技術者將會理解，上述描述的技術在化學領域中是常見的，以提供有機結構的描述的簡潔性和簡單性。
熟悉該項技術者將理解可以將該等定義組合以進一步描述具體的化合物。例如，羥基脂肪族係指被羥基（-OH）基團取代的脂肪族基團，並且鹵代烷基芳基係指被烷基基團取代的芳基基團，其中該烷基基團也被鹵素取代，並且其中附接至母體結構的附接點經由芳基部分，因為芳基係該取代基的基本名稱。
如在此使用，術語「經 取代的 」係指術語中所有後來的修飾部分，例如在術語「經取代的芳基C1-8 烷基」中取代可以發生在芳基C1-8 烷基基團的「C1-8 烷基」部分、「芳基」部分或兩個部分上。另外舉例來說，烷基包括經取代的環烷基基團。
當用於修飾具體的基團或部分時，「經取代的」意指指定基團或部分的至少一個、以及或許兩個或更多個氫原子獨立地被以下定義的相同或不同的取代基基團替代。在具體之實施方式中，基團、部分或取代基可以是經取代的或未經取代的，除非明確地定義為「未經取代的」或「經取代的」。因此，在此指定的任何基團可以是未經取代的或經取代的。在具體之實施方式中，取代基可以或不可以明確地定義為經取代的，但仍然考慮為視需要經取代的。例如，「烷基」取代基可以是未經取代的或經取代的，但是「未經取代的烷基」可以不是經取代的。
除非另有說明，用於取代指定基團或部分中的飽和碳原子上的一個或多個氫原子的「取代基」或「取代基基團」係-R60 、鹵素、=O、-OR70 、-SR70 、-N(R80 )2 、鹵代烷基、全鹵代烷基、-CN、-NO2 、=N2 、-N3 、-SO2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OSO2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-P(O)(O- )2 (M+ )2 、-P(O)(O- )2 M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )2 、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 - M+ 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)N(R80 )2 、-C(NR70 )(R80 )2 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 - M+ 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 係視需要經1、2或3個OH取代的C1-6 烷基；對於每次出現，每個R70 獨立地是氫或R60 ；對於每次出現，每個R80 獨立地是R70 ，或者可替代地兩個R80 基團與其所連接的氮原子一起形成3員至7員非芳香族雜環基，該非芳香族雜環基視需要包括選自O、N和S的從1個至4個相同或不同的另外的雜原子，其中N視需要具有H或C1 -C3 烷基取代；並且每個M+ 係具有淨單個正電荷的反離子。每個M+ 在每次出現時獨立地是例如鹼金屬離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R60 )4 ；質子化的胺基酸離子，例如離胺酸離子（例如，L-離胺酸離子），或精胺酸離子，例如L-精胺酸離子；胺基糖，例如葡甲胺；或鹼土金屬離子（如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 （下標「0.5」意指例如，對於此類二價鹼土離子的反離子之一可以是本發明之化合物的電離的形式，並且其他典型的反離子（如氯化物）或兩個電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的反離子，或者雙重電離的化合物可以充當此類二價的鹼土離子的反離子）。作為具體的實例，-N(R80 )2 包括-NH2 、-NH-烷基、-NH-吡咯啶-3-基、N -吡咯啶基、N -哌𠯤基、4N -甲基-哌𠯤-1-基、N -𠰌啉基等。在單個碳上的任何兩個氫原子可以被=O、=NR70 、=N-OR70 、=N2 或=S替代。
除非另外指明，用於在含有不飽和碳的基團的不飽和碳原子上替代氫原子的取代基基團係-R60 、鹵代、-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、-S- M+ 、-N(R80 )2 、全鹵代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2 、-N3 、-SO2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OSO2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-PO3 -2 (M+ )2 、-PO3 -2 M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )2 、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 - M+ 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )N(R80 )2 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 - M+ 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 - M+ 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 、R70 、R80 和M+ 係如先前所定義的，其條件係在經取代的烯烴或炔烴的情況下，該等取代基不是-O- M+ 、-OR70 、-SR70 或-S- M+ 。
除非另外指明，用於在含有此類氮原子的基團中的氮原子上替換氫原子的取代基基團係-R60 、-O- M+ 、-OR70 、-SR70 、-S- M+ 、-N(R80 )2 、全鹵代烷基、-CN、-NO、-NO2 、-S(O)2 R70 、-SO3 - M+ 、-SO3 R70 、-OS(O)2 R70 、-OSO3 - M+ 、-OSO3 R70 、-PO3 2- (M+ )2 、-PO3 2- M2+ 、-P(O)(OR70 )O- M+ 、-P(O)(OR70 )(OR70 )、-C(O)R70 、-C(S)R70 、-C(NR70 )R70 、-CO2 R70 、-C(S)OR70 、-C(O)NR80 R80 、-C(NR70 )NR80 R80 、-OC(O)R70 、-OC(S)R70 、-OCO2 R70 、-OC(S)OR70 、-NR70 C(O)R70 、-NR70 C(S)R70 、-NR70 CO2 R70 、-NR70 C(S)OR70 、-NR70 C(O)N(R80 )2 、-NR70 C(NR70 )R70 和-NR70 C(NR70 )N(R80 )2 ，其中R60 、R70 、R80 和M+ 係如先前所定義的。
在一個實施方式中，經取代的基團具有1個取代基、2個取代基、取代基、或4個取代基。
另外地，在基團或部分被經取代的取代基取代之實施方式中，此類經取代的取代基的嵌套被限制為三個，從而防止聚合物的形成。因此，在包含第一基團的基團或部分中，該第一基團係在第二基團上的取代基，該第二基團本身係在第三基團上的取代基，該基團或部分附接至母體結構，該第一（最外面的）基團可以僅被未經取代的取代基取代。例如，在包含-(芳基-1)-(芳基-2)-(芳基-3)的基團中，芳基-3可以僅被不是其自身經取代的取代基取代。
「醯基 」係指基團-C(O)R，其中R係H、脂肪族、雜脂肪族、雜環或芳基。示例性醯基部分包括但不限於-C(O)H、-C(O)烷基、-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)C1 -C6 鹵代烷基-C(O)環烷基、-C(O)烯基、-C(O)環烯基、-C(O)芳基、-C(O)雜芳基或-C(O)雜環基。具體的實例包括-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et或-C(O)環丙基。
「脂肪族 」係指實質上基於烴的基團或部分，包括烷基 、烯基 、炔基 基團、其環狀版本，如環烷基、環烯基或環炔基，並且進一步包括直鏈和支鏈排列、以及所有的立體和位置異構物。除非另有明確說明，否則脂肪族基團包含一至二十五個碳原子；例如，從一至十五、從一至十、從一至六或從一至四個碳原子，並且環狀脂肪族包含三至二十五個碳原子；例如，從三至十五、從三至十、從三至六或從三至四個碳原子。
「烷基 」係指飽和的脂肪族烴基基團，其具有從1至25個碳原子，典型地1至10個碳原子，如1至6個碳原子（C1-6 烷基）或1-4個碳原子（C1-4 烷基）。烷基部分可以是經取代的或未經取代的。舉例來說，此術語包括直鏈或支鏈的烴基基團，如甲基（CH3 ）、乙基（-CH2 CH3 ）、正丙基（-CH2 CH2 CH3 ）、異丙基（-CH(CH3 )2 ）、正丁基（-CH2 CH2 CH2 CH3 ）、異丁基（-CH2 CH2 (CH3 )2 ）、二級丁基（-CH(CH3 )CH2 CH3 ）、三級丁基（-C(CH3 )3 ）、正戊基（-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 ）、和新戊基（-CH2 C(CH3 )3 ）。
「烷氧基 」係指基團-O-烷基。
「胺基 」係指基團-NH2 、-NHR、或-NRR，其中每個R獨立地選自H、脂肪族、芳基或雜環，或者兩個R基團和與其附接的氮一起形成雜環。此類雜環的實例包括其中兩個R基團與其所附接的氮一起形成-(CH2 )2-5 -環的那些，該環視需要被一個或兩個雜原子基團（例如-O-或-N(Rg )）間斷，例如在基團
Figure 02_image007
和
Figure 02_image009
中，其中Rg 係R70 、-C(O)R70 、-C(O)OR60 或-C(O)N(R80 )2 。
「醯胺 」係指基團-N(H)醯基或-C(O)胺基。
「芳脂肪族 」係指經由脂肪族部分附接至母體的芳基基團。芳脂肪族包括芳烷基或芳基烷基基團，如苄基和苯基乙基。
除非另外指明，「芳基 」係指具有從5個至15個環原子的芳香族基團，該芳香族基團具有單環（例如苯基）或至少一個環係芳香族的多個稠合的環（例如萘基）。對於具有多個環的基團，其至少一個係芳香族的並且一個不是，然而此類基團係指「芳基」，其條件係附接至該化合物的剩餘部分的附接點係藉由芳基基團的芳香族部分的原子。芳基基團可以是單環的、二環的、三環的或四環的。除非另外說明，芳基基團可以是經取代的或未經取代的。
「羧基 」（「carboxyl」或「carboxy」）或「羧酸酯 」係指-CO2 H、-C(O)O-或其鹽。
組合： 組合包括兩種或更多種組分，其被投與使得至少一種組分的有效時間段與至少一種其他組分的有效時間段重疊。組合或其組分可以是組成物。在一些實施方式中，所投與的所有組分的有效時間段彼此重疊。在包含三種組分的組合的示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段可以與第二組分和第三組分的有效時間段重疊，但是第二組分和第三組分的有效時間段獨立地可以彼此重疊或不重疊。在包含三種組分的組合的另一個示例性實施方式中，所投與的第一組分的有效時間段與第二組分的有效時間段重疊，但與第三組分的有效時間段不重疊；以及第二組分的有效時間段與第一和第三組分的有效時間段重疊。組合可以是包含組分的組成物、包含一種或多種組分和另一種（或多種）單獨的組分的組成物或包含一種或多種其餘組分的一種或多種組成物，或者組合可以是兩種或更多種單個組分。在一些實施方式中，兩種或更多種組分可包含在兩個或更多個不同時間投與的相同組分、基本上同時或以任何順序依次投與的兩種或更多種不同組分、或其組合。
「羧基酯 」（「Carboxyl ester」或「carboxy ester」）係指基團-C(O)OR，其中R係脂肪族、雜脂肪族、和雜環，包括芳基和雜芳基。
「環脂肪族 」係指環狀脂肪族基團，該環狀脂肪族基團具有具有單個環（例如環己基）、或多個環（如稠合的、橋接的或螺環系統，其至少一個係脂肪族的，條件係附接點係藉由環脂肪族基團的脂肪族區域的原子）。環脂肪族包括飽和和不飽和的系統，包括環烷基、環烯基 和環炔基 。示例性環脂肪族基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基和環己烯基。
「雜脂肪族 」係指具有至少一個雜原子和至少一個碳原子的脂肪族化合物或基團，即，來自包含至少兩個碳原子的脂肪族化合物或基團的一個或多個碳原子已經被具有至少一個孤電子對的原子（典型地氮、氧、磷、矽或硫）替代。雜脂肪族化合物或基團可以是經取代或未經取代的、支鏈或非支鏈的、手性或非手性的和/或無環或環狀的，例如雜環脂肪族基團。
「雜環基 」和「雜環 」係指芳香族的和非芳香族的環系統，並且更具體地是指包含碳原子和至少一個（如從一個至五個）雜原子的穩定的三至十五員環部分。該雜環基部分可以是單環部分，或可以包含多個環，如在二環的或三環的環系統中，條件係該等環中的至少一個含有雜原子。這樣的多環部分可以包括稠合或橋接的環系統以及螺環系統；並且雜環基部分中的氮、磷、碳、矽或硫原子可視需要被氧化成各種氧化態。為了方便，特別地但不是排他地，那些定義為環形的芳香族的氮不是意指包括其相應的N-氧化物形式，儘管在特定實例中沒有明確地定義為這樣。此外，環形的氮原子可以視需要分成四部分。雜環包括雜芳基 或芳香族雜環基部分和非芳香族雜環基部分（其係部分或完全飽和的雜環基環）。雜環基基團的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吖啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二㗁𠮿基、苯并呋喃基、咔唑、口辛啉基、二氧戊環基、吲口巾基、口奈啶基、全氫氮雜環庚三烯基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、四氫異喹啉基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜環庚三烯基、氮雜環庚三烯基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、㗁唑基、㗁唑啉基、㗁唑烷基、三唑基、異㗁唑基、異㗁唑烷基、𠰌啉基、噻唑基、噻唑啉基、四氫噻唑基、異噻唑基、口昆啶基、異四氫噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、呋喃基、二氮雜二環庚烷、二氮雜庚烷（diazapane）、二氮雜環庚三烯、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基（benzothieliyl）、硫𠰌啉基、硫𠰌啉基亞碸、硫𠰌啉基碸、二氧磷雜環戊烷基和㗁二唑基。
「羥基 」係指基團-OH。
「藥學上可接受的賦形劑 」係指除了活性成分或其前驅藥外的包括在活性成分的配製物中的物質。如在此使用，可以將賦形劑摻入藥物組成物的顆粒內，或其可以與藥物組成物的顆粒進行物理混合。例如，可以使用賦形劑來稀釋活性試劑和/或改性藥物組成物的性能。賦形劑可以包括但不限於，抗黏附劑、黏合劑、包衣、腸溶包衣、崩解劑、調味劑、甜味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、吸著劑、防腐劑、佐劑、載劑或媒劑。賦形劑可以是澱粉和改性澱粉、纖維素和纖維素衍生物、糖類及其衍生物（如二糖、多糖和糖醇）、蛋白質、合成的聚合物、交聯聚合物、抗氧化劑、胺基酸或防腐劑。示例性賦形劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、植物性硬脂酸甘油酯、蔗糖、乳糖、澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、明膠、聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽（也稱為維生素E TPGS或TPGS）、羧甲基纖維素、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（DPPC）、維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、硒、半胱胺酸、甲硫胺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、糖、二氧化矽、滑石、碳酸鎂、澱粉乙醇酸鈉、酒石黃、阿斯巴甜、苯紮氯銨、芝麻油、沒食子酸丙酯、焦亞硫酸氫鈉或羊毛脂。
「佐劑 」係修飾其他試劑（典型地活性成分）的效果的賦形劑。佐劑通常是藥學和/或免疫學試劑。佐劑可以藉由增加免疫應答改良活性成分的作用。佐劑也可以作為用於配製物的穩定劑。示例性佐劑包括但不限於，氫氧化鋁、明礬、磷酸鋁、殺死的細菌、角鯊烯、洗滌劑、細胞介素、石蠟油、和組合佐劑（如弗氏完全佐劑或弗氏不完全佐劑）。
「藥學上可接受的鹽 」係指如熟悉該項技術者將已知的衍生自各種有機和無機反離子的化合物的藥學上可接受的鹽，並且僅舉例來說，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨、三(羥基甲基)胺基甲烷（tris）等；以及當分子含有鹼性官能性時，有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。「藥學上可接受的酸加成鹽」係在藉由酸伴侶形成時保留游離鹼的生物有效性的「藥學上可接受的鹽」的子集。具體地，所揭露的化合物與各種藥學上可接受的酸形成鹽，該等藥學上可接受的酸包括但不限於無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、苯磺酸、羥基乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、羥萘甲酸（xinafoic acid）、龍膽酸等。「藥學上可接受的鹼加成鹽」係衍生自無機鹼（如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等）的藥學上可接受的鹽」的子集。示例性鹽係銨、鉀、鈉、鈣、和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺以及三級胺、取代胺（包括天然存在的取代胺）、環胺以及鹼離子交換樹脂（如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、三(羥基甲基)胺基甲烷（Tris）、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸（例如，L-離胺酸）、精胺酸（例如，L-精胺酸）、組胺酸、咖啡因、普魯卡因（procaine）、海巴明（hydrabamine）、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、胺基葡萄糖、葡甲胺、甲葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N -乙基哌啶、聚胺樹脂等）的鹽。示例性有機鹼係異丙胺、二乙胺、三(羥甲基)胺基甲烷（Tris）、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼和咖啡因。（參見例如，S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」 [藥用鹽]，J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌] 1977; 66:1-19，將其藉由引用結合在此）。在具體揭露之實施方式中，該化合物呈苯磺酸鹽、鹽酸鹽、鈉鹽、琥珀酸鹽、tris鹽、甲磺酸鹽或酒石酸鹽的形式。
「磷酸酯 」係指基團-O-P(O)(OR’)2 ，其中每個-OR'獨立地是-OH、-O-脂肪族（如-O-烷基）、-O-芳基、或-O-芳烷基，或者-OR’係-O- M+ ，其中M+ 係如本文揭露的具有單個正電荷的反離子。例如，每個M+ 可以是鹼性離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R”)4 ，其中每個R”獨立地是H，脂肪族，例如烷基、羥烷基、或其組合，雜環基或芳基；胺基酸，例如精胺酸或離胺酸；胺基糖，例如葡甲胺；或鹼土金屬離子，例如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 。烷基磷酸酯係指基團-烷基-磷酸酯，例如，-CH2 O-P(O)(OR’)2 或-CH2 (CH3 )O-P(O)(OR’)2 ，例如，-CH2 OP(O)(O-異丙基)2 、-CH2 OP(O)(OH)(O-三級-丁基)、-CH2 OP(O)(O-三級-丁基)2 、-CH2 OP(O)(OCH2 OCO2 異丙基)2 、-CH2 OP(O)(OH)2 、或其鹽，例如-CH2 OP(O)(O- Na+ )2 、-CH2 OP(O)(O- )2 Mg2+ 或-CH2 OP(O)(OH)(O- Na+ )
「胺基磷酸酯 」係指基團-O-P(O)(OR’)(N(R’)2 )，其中每個R'獨立地是H、脂肪族（如烷基、芳基或芳烷基），或者-OR’係-O- M+ ，並且其中M+ 係如本文揭露的具有單個正電荷的反離子。例如，每個M+ 可以是鹼性離子，例如K+ 、Na+ 、Li+ ；銨離子，例如+ N(R”)4 ，其中每個R”獨立地是H，脂肪族，例如烷基、羥烷基、或其組合，雜環基或芳基；胺基酸，例如精胺酸或離胺酸；胺基糖，例如葡甲胺；或鹼土金屬離子，例如[Ca2+ ]0.5 、[Mg2+ ]0.5 或[Ba2+ ]0.5 。烷基胺基磷酸酯係指基團-烷基-胺基磷酸酯，比如，例如，-CH2 O-P(O)(OR’)(N(R’2 ))或-CH2 (CH3 )O-P(O)(OR’)(N(R’2 ))，例如，-CH2 OP(O)(O-苯基)[NHC(CH3 )CO2 異丙基]、或-CH2 OP(O)(OH)(N(H)烷基)、或其鹽，例如-CH2 OP(O)(O- Na+ )(N(H)烷基)。
「藥學上可接受的載劑 」係指作為載劑或媒劑的賦形劑，如懸浮助劑、增溶助劑或霧化助劑。藥學上可接受的載劑係常規的。Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓:藥學科學與實踐]，費城科學大學，編輯：Lippincott、Williams、和Wilkins，賓夕法尼亞州費城，第21版（2005），描述了適合於藥物遞送一種或多種治療組成物和另外的藥學試劑的組成物和配製物。
通常，載劑的性質將取決於所採用的具體的投與模式。例如，腸胃外配製物通常包括可注射液體，該等可注射液體包括藥學上或生理學上可接受的液體，如水、生理鹽水、平衡鹽溶液、水性葡萄糖、甘油或類似物如媒劑。在一些實例中，藥學上可接受的載劑可以是無菌的以適合於投與至受試者（例如，藉由腸胃外、肌內、或皮下注射）。除了生物學中性載劑之外，待投與的藥物組成物可以含有少量的無毒輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、防腐劑和pH緩衝劑等，例如乙酸鈉或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。
關於化合物或組成物的「有效量 」係指化合物或組成物足以達到以下特定所需結果的量，該特定所需結果係例如抑制蛋白質或酶，特別是介白素-1受體相關激酶；在組織、系統、受試者或患者中引起所需的生物學或醫學應答；治療特定障礙或疾病；改善或消除其症狀中的一種或多種；和/或預防疾病或障礙的發生。構成「有效量」的化合物的量可以取決於化合物、所需結果、疾病狀態及其嚴重程度、待治療患者的年齡等而變化。
「前驅藥 」係指例如藉由腸道中的水解或酶促轉化在體內轉化以產生生物學活性化合物（特別地母體化合物）的化合物。典型地，化合物的前驅藥化合物對所需生物學靶的活性低於母體化合物。前驅藥相對於所需靶的活性可忽略不計或更少，直至其被代謝為活性形式。前驅藥部分的普通實例包括但不限於具有帶有羧酸部分的活性形式的化合物的酯、醯胺、胺基甲酸酯和脲形式。本發明之化合物的藥學上可接受的酯的實例包括但不限於磷酸基團和羧酸的酯，如脂肪族酯，特別地烷基酯（例如C1-6 烷基酯）。其他前驅藥部分包括磷酸酯，如-CH2 -O-P(O)(OR')2 或其鹽，其中R'係H或C1-6 烷基。可接受的酯也包括環烷基酯和芳基烷基酯，如但不限於苄基。本發明之化合物的藥學上可接受的醯胺的實例包括但不限於，一級胺、二級胺和三級烷基醯胺（例如具有在一個與六個碳之間）。根據本發明之化合物的所揭露的示例性實施方式的醯胺和酯可以根據常規方法製備。前驅藥的透徹討論提供在以下文獻中：T. Higuchi和V. Stella，「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 [作為新型遞送系統的前驅藥]，A.C.S. Symposium Series [A.C.S.會議錄]的第14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design [藥物設計中的生物可逆載劑]，編輯Edward B. Roche，American Pharmaceutical Association [美國製藥協會]和Pergamon Press [培格曼出版社]，1987，這兩者都藉由引用結合在此用於所有目的。
「噴霧乾燥的分散體 」係指一種或多種化合物在聚合物基質中的單相分散體。典型地，該一種或多種化合物係無定形的。
「受試者 」係指人或非人受試者。
「溶劑化物 」係指藉由溶劑分子與溶質的分子或離子的組合而形成的複合物。溶劑可以是有機化合物、無機化合物或兩者的混合物。溶劑的一些實例包括但不限於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸和水。當與藥學上可接受的或不可接受的溶劑（如水、乙醇等）組合時，在此描述的化合物能夠以非溶劑化物的連同溶劑化物的形式存在。本發明所揭露的化合物的溶劑化物形式在本文所揭露之實施方式之範圍內。
以上定義和以下通用化學式不旨在包括不允許的取代模式（例如，被5個氟基團取代的甲基）。熟悉該項技術者容易識別此類不允許的取代模式。
在此提及的任何基團可以視需要經至少一個（可能兩個或更多個）在此定義的取代基取代。也就是說，除非上下文另外指示或特定的結構式排除了取代，經取代的基團具有至少一個（可能兩個或更多個）可取代的氫，該氫由如在此定義的一個或多個取代基替代。
熟悉該項技術者將理解化合物可以展示互變異構現象、構象異構現象、幾何異構現象、和/或光學異構現象。例如，某些揭露的化合物可以包括一個或多個手性的中心和/或雙鍵，並因此可以作為立體異構物存在，例如雙鍵異構物（即幾何異構物）、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物（如外消旋混合物）。作為另一個實例，某些揭露的化合物可以存在若干種互變異構物形式，包括烯醇形式及其混合物。由於在說明書和申請專利範圍內的各種化合物名稱、化學式和化合物圖可以僅代表可能的互變異構、構象異構、光學異構、或幾何異構形式之一，可以理解的是所揭露的化合物涵蓋在此描述的化合物的任何互變異構、構象異構、光學異構、和/或幾何異構形式、連同該等各種不同異構形式的混合物。在有限旋轉（例如在醯胺鍵周圍或兩個直接附接的環（如吡唑和吡啶環）之間）的情況下，阻轉異構物也是可能的，並且也特別包括在本發明之化合物中。
本發明揭露的化合物的具體實例包括一個或多個不對稱中心；因此該等化合物可以不同的立體異構形式存在。因此，化合物和組成物可以作為單獨的純鏡像異構物或非鏡像異構物，或作為立體異構物混合物（包括外消旋混合物）提供。在某些實施方式中，本文揭露的化合物以基本上鏡像異構純的形式合成或純化為基本上鏡像異構純的形式，例如至少90%鏡像異構物過量、95%鏡像異構物過量、97%鏡像異構物過量、98%鏡像異構物過量、99%鏡像異構物過量、99.5%鏡像異構物過量、或大於99.5%鏡像異構物過量，例如呈鏡像異構純形式。
在任何實施方式中，存在於該化合物中或者在該化合物內的特定基團或部分中的任何或所有氫可以被氘或氚替代。因此，烷基的陳述包括含重氫的烷基，其中存在的從一個到最大數量的氫可以被氘替代。例如，乙基可以是C2 H5 或C2 H5 （其中從1至5個氫被氘替代）。II. 化合物
在此揭露的是吡唑化合物、製備該等化合物之方法和使用該等化合物之方法。在一個實施方式中，所揭露的化合物係酪胺酸激酶抑制劑和/或可用於阻斷一個或多個細胞介素傳訊途徑，例如IL-17傳訊途徑。對於某些實施方式，該吡唑化合物對治療抑制介白素-1受體-相關的激酶（IRAK）途徑係治療有用的病症係有用的。在一些實施方式中，該化合物抑制IRAK蛋白質，如IRAK1、IRAK2、IRAK3或IRAK4。在其他實施方式中，該化合物可用於遞送IRAK抑制劑化合物，和/或可以是IRAK抑制劑的前驅藥。在某些實施方式中，該吡唑化合物係
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的前驅藥。
在一些實施方式中，該吡唑化合物具有通式1
Figure 02_image001
式1 或其鹽、溶劑化物或N-氧化物。關於式1，R係H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。在一些實施方式中，R不是H，可替代地，R係H並且該化合物係鹽。在其他實施方式中，R係烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。熟悉該項技術者理解，例如當投與於受試者時，其中R不是H的化合物可以充當其中R係H的化合物的前驅藥。
在一些實施方式中，R係H、C1-4 烷基磷酸酯、C1-4 烷基胺基磷酸酯、C1-6 烷基、C1-6 醯基、-C(O)O-C1-6 脂肪族、-C(O)N(Rb )2 或者5或6員非芳香族雜環基，但是在某些實施方式中，R不是H，或R係H且該化合物係鹽。
關於R部分，C1-6 烷基部分可以是未經取代的，或者可以是經例如5或6員非芳香族雜環基、OH、-OC(O)-Ra 、-N(Rb )2 、-OC(O)-Rc 、羧基或其組合取代的； 該C1-6 醯基部分可以是未經取代的，或者它可以經-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基-N(Rb )2 、N(Rb )2 、-NHC(O)C1-4 烷基、或其組合取代； 該5或6員雜環基部分可以是5或6員含氧雜環基，和/或可以經羥基、羥基甲基或其組合取代；或者 該-C(O)O-C1-6 脂肪族可以是視需要經-OC(O)C1-4 烷基或N(Rb )2 取代的-C(O)O-C1-6 烷基，或該-C(O)O-C1-6 脂肪族可以是視需要經C1-4 烷基取代的-C(O)O-C3-6 環烷基。
在任何實施方式中，每個Ra 獨立地是5員非芳香族雜環基，經-CH2 N(Rb )2 取代的芳基，經羧基取代的C3-6 環烷基，C1-6 烷氧基，未經取代的C1-6 烷基，或經N(Rb )2 、羧基、羧基酯、-OC1-6 醯基、-NHC(O)(NH2 )C1-6 烷基或-(OCH2 CH2 )1-8 N(Rb )2 中的一個或多個（例如1、2或3個）取代的C1-6 烷基； 每個Rb 獨立地是H、未經取代的C1-6 烷基、經-N(Rg )2 取代的C1-6 烷基、羧基酯或者5或6員非芳香族雜環基，或兩個Rb 與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(Rg )間斷的C3-6 非芳香族雜環基部分，其中Rg 係H或C1-4 烷基；並且 -OC(O)-Rc 衍生自胺基酸，其中-OC(O)-Rc 的-OC(O)-部分對應於胺基酸上的酸部分，並且Rc 包含-N(Rb )2 或含氮的非芳香族雜環基，例如5或6員不飽和含氮雜環基，例如吡咯啶基。胺基酸可以是任何胺基酸，例如天然存在的胺基酸，並且可以是選自以下的胺基酸：甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、蛋胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。熟悉該項技術者將理解，在胺基酸包含一個或多個手性中心的情況下，考慮所有鏡像異構物、非鏡像異構物和/或其混合物。例如，胺基酸可以是L-胺基酸、D-胺基酸或其混合物。在一些實施方式中，胺基酸係L-胺基酸。並且在某些實施方式中，-OC(O)-Rc 係-OC(O)CH(NH2 )Rd 、
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、或-OC(O)-(CH2 )1-2 C(NH2 )CO2 H，其中Rd 係胺基酸側鏈，和/或可以是H、-CH3 、異丙基、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )Et、-CH2 CH2 SCH3 、
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、
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、
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、-CH2 OH、-CH(OH)CH3 、-CH2 C(O)NH2 、-CH2 CH2 C(O)NH2 、-CH2 SH、-CH2 CH2 CH2 NHC(O)(NH)NH2 、
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、-CH2 CH2 CH2 CH2 NH2 、-CH2 CO2 H,或CH2 CH2 CO2 H。
在任何實施方式中，該化合物可以是鹽，例如本文所定義的藥學上可接受的鹽，並且在一些實施方式中，該鹽係鹽酸鹽、檸檬酸鹽、半檸檬酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、半琥珀酸鹽或琥珀酸鹽。
根據式I之一些示例性化合物包括：
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I-1
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I-116		   
[ 請確認該等結構正確，並在可能的情況下為化合物解碼器提供 Rigel 的 R 編號 ]
根據式I之示例性化合物包括： I-1：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-2：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； I-3：二-三級-丁基((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯； I-4：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯二鈉鹽； I-5：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-6：2-(1-(乙醯基-L-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-7：1-甲基環丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-8：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-9：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-10：2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-11：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半酒石酸鹽； I-12：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(𠰌啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-13：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-𠰌啉代丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-14：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-15：3-𠰌啉代丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-16：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯鹽酸鹽； I-17：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽； I-18：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯； I-19：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯鹽酸鹽； I-20：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯二鈉鹽； I-21：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯鹽酸鹽； I-22：2-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-23：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽； I-24：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-25：甲基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-26：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-𠰌啉代乙醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-27：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基-3-𠰌啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-28：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-𠰌啉代乙酸酯； I-29：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯； I-30：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯苯磺酸鹽； I-31：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯甲磺酸鹽； I-32：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-33：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-34：甲基N-(2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基甘胺酸酯； I-35：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-36：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯苯磺酸鹽； I-37：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(𠰌啉代甲基)苯甲酸酯； I-38：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-39：(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-40：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯甲磺酸鹽； I-41：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸鹽酸鹽； I-42：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4S)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-43：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-44：三級-丁基(1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)磷酸氫酯乙酸鈉鹽； I-45：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯； I-46：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二(((異丙氧基羰基)氧基)甲基)磷酸酯； I-47：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯； I-48：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-49：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯tris鹽； I-50：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽； I-51：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯苯磺酸鹽； I-52：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯琥珀酸鹽； I-53：(2R,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-54：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基乙酸酯； I-55：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-56：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸tris鹽； I-57：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽； I-58：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-59：2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； I-60：((((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基異丙基碳酸酯； I-61：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽； I-62：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯； I-63：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯tris鹽； I-64：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽； I-65：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺苯磺酸鹽； I-66：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺酒石酸鹽； I-67：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鈉鹽； I-68：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半檸檬酸鹽； I-69：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯二tris鹽； I-70：苄基((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸酯； I-71：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯； I-72：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯； I-73：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-74：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯； I-75：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯； I-76：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-77：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-78：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯； I-79：2-(1-(乙醯基-D-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-80：2-(1-(乙醯基白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-81：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-纈胺酸酯； I-82：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基纈胺酸酯； I-83：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-脯胺酸酯； I-84：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基脯胺酸酯； I-85：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-86：(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-87：(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-88：(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-89：2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-90：(R)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-91：2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-92：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基D-天冬胺酸酯； I-93：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基天冬胺酸酯； I-94：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基D-天冬胺酸酯； I-95：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基天冬胺酸酯； I-96：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-97：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-98：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-D-丙胺酸酯； I-99：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)丙胺酸酯； I-100：(2R,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-101：(2S,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-102：(2S,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-103：2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-104：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺磷酸鹽； I-105：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺龍膽酸鹽； I-106：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺琥珀酸鹽； I-107：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鈉鹽； I-108：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鉀鹽； I-109：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鉀鹽； I-110：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯精胺酸鹽； I-111：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯膽鹼鹽； I-112：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯銨鹽； I-113：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯離胺酸鹽； I-114：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯葡甲胺鹽； I-115：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鎂鹽；或者 I-116：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鈣鹽。III. 包含吡唑化合物的組成物和 / 或組合 A. 與其他治療劑的組合
本發明之吡唑化合物可以單獨使用、彼此組合使用、或作為其他已製定的療法的輔料使用、或與其他已製定的療法組合使用。在另一個方面，本發明之化合物可以與對正在治療的障礙或病症有用的其他治療劑組合使用。該等化合物可以同時、以任何順序依次、藉由相同的投與途徑或不同的途徑進行投與。
在一些實施方式中，第二治療劑係鎮痛劑、抗生素、抗凝劑、抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶C促效劑、腸促分泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑、細胞療法、或其組合。該抗炎劑可以是類固醇或非類固醇抗炎劑。在某些實施方式中，該非類固醇抗炎劑選自胺基水楊酸鹽、環氧合酶抑制劑、雙氯芬酸、依託度酸、啡莫替定、非諾洛芬、氟白普洛芬、酮洛芬、克妥洛 、伊布洛芬、吲哚美洒辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奧沙普秦（oxaprozin）、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、妥美丁、或其組合。在一些實施方式中，該免疫抑制劑係巰基嘌呤、皮質類固醇、烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、抗淋巴細胞球蛋白、抗胸腺細胞球蛋白、抗T細胞抗體、或其組合。在一個實施方式中，該抗體係英利昔單抗。
在一些實施方式中，本發明之化合物可以與抗癌劑或細胞毒素劑一起使用。各種種類的抗癌劑和抗腫瘤化合物包括但不限於烷化劑、抗代謝藥、BCL-2抑制劑、長春花生物鹼、紫杉烷類、抗生素、酶、細胞介素、鉑配位錯合物、蛋白酶體抑制劑、經取代的尿素酶、激酶抑制劑、激素類和激素拮抗劑、以及低甲基化劑（例如DNMT抑制劑，如阿紮胞苷和地西他濱）。示例性烷化劑包括但不限於氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、瘤可寧、乙撐亞胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸鹽（例如白消安）和卡莫司汀。示例性抗代謝藥包括，舉例但不限於葉酸類似物胺甲喋呤；嘧啶類似物氟尿嘧啶、阿糖胞苷；嘌呤類似物巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、和硫唑嘌呤。示例性長春花生物鹼包括，舉例但不限於長春花鹼、長春新鹼、紫杉醇和秋水仙鹼。示例性抗生素包括，舉例但不限於放線菌素D、柔紅黴素和博來黴素。作為抗腫瘤劑有效的示例性酶包括L-天冬醯胺酶。示例性配位化合物包括，舉例但不限於順鉑和卡鉑。示例性激素和激素相關的化合物包括，舉例但不限於腎上腺皮質類固醇（強體松和地塞米松）；芳香酶抑制劑（導眠能、福美司坦、和阿那曲唑）；孕酮化合物（己酸羥孕酮、甲羥孕酮）；和抗雌激素化合物它莫西芬。
該等和其他有用的抗癌劑化合物描述在Merck Index [默克索引]，第13版，（O'Neil M. J.等人編輯）Merck Publishing Group [默克出版集團] （2001）;以及Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics [治療的藥理學基礎]，第12版，Brunton L.L.編輯，第60-63章，McGraw Hill [麥格勞-希爾集團]，（2011）中，將其兩者藉由引用結合在此。
在CTLA 4抗體中可以與本揭露之抑制劑組合使用的是由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以YERVOY®出售的伊匹木單抗。
用於組合的其他化療劑包括免疫腫瘤試劑，如檢查點途徑抑制劑，例如PD-1抑制劑（如納武單抗和lambrolizumab）和PD-L1抑制劑（如派姆單抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446）。用於與在此揭露的化合物組合的另外的檢查點抑制劑包括抗-LAG-3試劑，如BMS-986016（MDX-1408）。
用於與本揭露之抑制劑組合的另外的化療劑包括抗-SLAMF7試劑（如人源化單株抗體埃羅妥珠單抗（elotuzumab）（BMS-901608））、抗-KIR試劑（如抗-KIR單株抗體利瑞單抗（lirilumab）（BMS-986015））和抗-CD137試劑（如完全人源性單株抗體尤爾單抗（urelumab）（BMS-663513）。
與本發明之化合物組合有用的另外的抗增殖化合物包括，舉例但不限於，針對生長因子受體（例如抗-Her2）的抗體；和細胞介素（如干擾素-α和干擾素-γ、介白素-2和GM-CSF）。
與本發明吡唑化合物組合有用的另外的化療劑包括蛋白酶體抑制劑，如硼替佐米（bortezomib）、卡非佐米（carfilzomib）、麻瑞佐米（marizomib）等。
細胞療法的實例包括但不限於表現嵌合抗原受體（CAR）和/或T細胞受體（TCR）的細胞。YESCARTA和KYMRIAH係兩個可商購的實例。
與本揭露之化合物組合有用（特別是在治療惡性腫瘤中）的激酶抑制劑的實例包括Btk抑制劑（如依魯替尼）、CDK抑制劑（如帕博西尼）、EGFR抑制劑（如阿法替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、奧斯替尼和凡德替尼（vandetinib））、Mek抑制劑（如曲美替尼）、Raf抑制劑（如達拉菲尼、索拉非尼和威羅菲尼）、VEGFR抑制劑（如阿西替尼、樂伐替尼、尼達尼布、帕唑帕尼）、BCR-Abl抑制劑（如博舒替尼、達沙替尼、伊馬替尼和尼祿替尼）、Syk抑制劑（如福他替尼（fostamatinib））、和JAK抑制劑（如盧梭利替尼（ruxolitinib））， 在其他實施方式中，第二治療劑可以選自以下中的任一個： 鎮痛藥-嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、羥考酮、可待因、醋氨酚、氫可酮、丁丙諾啡、曲馬多、文拉法辛、氟吡汀、哌替啶、噴他佐辛、右嗎拉胺、地匹哌酮； 抗生素-胺基糖苷類（例如阿米卡星、建它黴素、康黴素、新黴素、奈替米星、妥布黴素、和巴龍黴素）、碳青黴烯類（例如厄他培南、多利培南、亞胺培南、西司他丁、和美羅培南）、頭孢菌素（例如頭孢卓西、頭孢若林、頭孢噻吩、頭孢力欣、頭孢可若、頭孢羥唑、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟和頭孢吡普（cefobiprole））、糖肽（例如替考拉寧、萬古黴素和特拉萬星）、林可醯胺（例如克林達黴素和林可黴素）、脂肽（例如達托黴素）、大環內酯類（例如阿奇黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素、醋竹桃黴素、泰利黴素和大觀黴素）、單環β-內醯胺類（例如氨曲南（aztreonam））、硝基呋喃（例如呋喃唑酮和呋喃妥因）、青黴素（例如阿莫西林、胺苄青黴素、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青黴素G、青黴素V、哌拉西林、替莫西林和替凱西林）、青黴素組成物（例如阿莫西林/克拉維酸、胺苄青黴素/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、和替凱西林/克拉維酸）、多肽（例如桿菌肽、黏菌素和多黏菌素B）、喹啉酮（例如環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、口奈啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星和替馬沙星）、磺醯胺（例如磺胺米隆、磺醯胺基柯衣定（sulfonamidochrysoidine）、磺胺醋醯、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺甲二唑、磺胺甲㗁唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺異㗁唑、甲氧苄胺嘧啶、和甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲㗁唑）、四環素（例如地美環素、強力黴素、二甲胺四環素、氧四環素和四環素）、抗分支桿菌化合物（例如氯法齊明、胺苯碸、卷麯黴素、環絲胺酸、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、異煙肼、吡𠯤醯胺、利福平（rifampicin、rifampin）、利福布汀、利福噴丁、和鏈黴素）、以及其他（如胂凡納明、氯黴素、磷黴素、梭鏈孢酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、平板黴素、奎奴普汀（quinuprisin）/達福普汀、利福昔明、甲碸黴素、替加環素和替硝唑）； 抗體-抗-TNF-α抗體，例如英利昔單抗（RemicadeTM ）、阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗；抗-B細胞抗體，例如利妥昔單抗；抗-IL-6抗體，例如托珠單抗；抗-IL-1抗體，例如阿那白滯素；抗PD-1和/或抗-PD-L1抗體，例如納武單抗、派姆單抗、佩蒂單抗（pidilizumab）、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736；艾克司單抗（ixekizumab）、布朗德柳單抗（brodalumab）、奧法木單抗、斯瑞克單抗（sirukumab）、克立昔單抗、克拉紮克單抗（clazakiumab）、斐紮克單抗（fezakinumab）、斐替克單抗（fletikumab）、馬瑞林單抗（mavrilimumab）、奧瑞珠單抗（ocrelizumab）、三瑞林單抗（sarilumab）、賽庫克單抗（secukinumab）、托利珠單抗（toralizumab）、紮木單抗； 抗凝劑-華法林（CoumadinTM ），苊香豆醇、苯丙香豆素、裂盒蕈色素、苯茚二酮、肝素、磺達肝癸鈉、艾卓肝素（idraparinux）、利伐沙班、阿哌沙班、水蛭素、來匹盧定、比伐盧定、阿加曲班（argatrobam）、達比加群、西米拉坦、巴曲酶、裂纖酶； 抗炎劑-類固醇（例如布地奈德）、非類固醇抗炎劑（例如胺基水楊酸鹽（例如柳氮磺胺吡啶、美沙拉𠯤（mesalamine）、奧沙拉秦、和巴柳氮）、環氧合酶抑制劑（COX-2抑制劑，如羅非考昔、塞來昔布）、雙氯芬酸、依託度酸、啡莫替定、非諾洛芬、氟白普洛芬、酮洛芬、克妥洛 、伊布洛芬、吲哚美洒辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、妥美丁）； 免疫抑制劑-巰基嘌呤、皮質類固醇（如地塞米松、氫化可的松、強體松、甲基普賴蘇穠、和普賴蘇穠）、烷化劑（例如環磷醯胺）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如環孢黴素、西羅莫司以及他克莫司）、肌苷一磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑（例如麥考酚酯、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤）、以及設計用於抑制細胞免疫同時保留接受者的體液免疫反應完整的藥劑，包括各種抗體（例如抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、單株抗-T-細胞抗體（OKT3））以及放射。硫唑嘌呤目前可從Salix製藥公司的商標名稱Azasan下獲得；巰基嘌呤目前可從Gate製藥公司的商標名稱Purinethol下獲得；潑尼松和普賴蘇穠目前可從洛葛仙妮實驗室公司（Roxane Laboratories, Inc.）獲得；甲基普賴蘇穠目前可從輝瑞公司（Pfizer）獲得；西羅莫司（雷帕黴素）目前可從惠氏-斯特公司（Wyeth-Ayerst）的商標名稱Rapamune下獲得；他克莫司目前可從藤澤公司（Fujisawa）商標名稱Prograf下獲得；環孢黴素目前可從諾華公司（Novartis）的商標名稱Sandimmune和雅培公司（Abbott）的商標名稱Gengraf下獲得；IMPDH抑制劑（例如嗎替麥考酚酯和麥考酚酸）目前可從羅氏公司（Roche）的商標名稱Cellcept下和諾華公司（Novartis）的商標名稱Myfortic下獲得；硫唑嘌呤目前可從葛蘭素史克公司（Glaxo Smith Kline）的商標名稱Imuran下獲得；並且抗體目前可從奧托生物技術公司（Ortho Biotech）的商標名稱Orthoclone下、諾華公司（Novartis）的商標名稱Simulect（巴厘昔單抗）下以及羅氏公司（Roche）的商標名稱Zenapax（達利珠單抗）下獲得；以及 鳥苷酸環化酶C受體促效劑或腸促分泌素--例如在Linzess名下出售的利那洛肽（linaclotide）。
該等不同的藥劑可以根據其標準或常規劑量來使用，如在伴隨該等藥物的可商購形式的處方資訊中所指明的（還參見，醫生案頭參考 [The Physician’s Desk Reference] 的2006年版本中的處方資訊），將其揭露內容藉由引用結合在此。B. 包含吡唑化合物的組成物
所揭露的吡唑化合物可以是單獨、以任何組合、和與至少一種第二治療劑組合、或與至少一種第二治療劑輔助使用，而且該至少一種第二治療劑（如果存在）可以與任何適合的對於形成向受試者投與的組成物有用的添加劑組合使用。添加劑可以包括在用於各種目的的藥物組成物內，如用於稀釋向受試者遞送的組成物、用於促進配製的進行、用於向配製物提供有利的材料特性、用於促進遞送裝置分散、用於穩定配製物（例如抗氧化劑或緩衝液）、用於向配製物提供滿意的或可口的味道或稠度等。典型的添加劑包括，舉例但不限於：藥學上可接受的賦形劑；藥學上可接受的載劑；和/或佐劑，如單糖、二糖、和聚糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、或其組合；表面活性劑，如山梨醇、雙磷脂醯膽鹼、和卵磷脂；膨脹劑；緩衝液，如磷酸鹽和檸檬酸緩衝液；抗黏附劑，如硬脂酸鎂；黏結劑，如糖類（包括二糖類，如蔗糖和乳糖）、聚糖（如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素酯（如羥丙基纖維素）、明膠、合成的聚合物（如聚乙烯吡咯啶酮、聚烯二醇）；包衣（如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白質玉米醇溶蛋白、和明膠）；釋放助劑（如腸溶包衣）；崩解劑（如交聚維酮、交聯的羧甲基纖維鈉、和澱粉乙醇酸鈉）；填充劑（如二鹼式磷酸鈣、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、和硬脂酸鎂）；風味劑和甜味劑（如薄荷、櫻桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草；潤滑劑（如礦物油，例示為滑石或二氧化矽、脂肪（例示為植物硬脂）、硬脂酸鎂或硬脂酸）；防腐劑（如抗氧化劑，例示為維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、和硒、胺基酸（例示為半胱胺酸和甲硫胺酸）、檸檬酸和檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸酯類（例示為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯）；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；封裝劑；膠質；造粒劑；及其組合。IV. 使用方法
本揭露提供了可用於改善、治療和/或預防多種疾病和/或障礙的吡唑化合物及其組合和/或組成物。某些揭露的化合物，在本文中稱為活性化合物，具有作為IRAK抑制劑的活性和/或當以向受試者提供所需益處但不對受試者造成嚴重的不想要的和/或有害的副作用的劑量投與時可用於改善、治療或預防疾病和/或障礙。在一些實施方式中，該疾病和/或障礙係適用IRAK抑制劑的疾病和/或障礙。本揭露還解決了向受試者（例如需要IRAK抑制劑的受試者）投與和/或提供生物學有效量的這種活性化合物的問題。某些實施方式關於吡唑化合物，該吡唑化合物可用於向受試者提供和/或遞送生物學有效量的活性化合物。這樣的化合物可以是活性化合物的前驅藥、活性化合物的鹽或其組合。還揭露了包含該吡唑化合物中的一種或多種的配製物之實施方式，該配製物可用於遞送活性化合物、活性化合物的前驅藥和/或鹽、或其組合。該組成物的某些實施方式關於噴霧乾燥的配製物。A. 疾病 / 障礙
所揭露的吡唑化合物、連同其組合和/或組成物可以用於減輕、治療和/或預防各種疾病和/或障礙。在具體之實施方式中，該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物可以用於治療或預防自體免疫疾病、炎性障礙、心血管疾病、神經障礙、神經退行性障礙、過敏性障礙、氣喘、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、移植、精子活力、紅血球缺乏、移植排斥、肺損傷、呼吸系統疾病、缺血性病症、細胞介素釋放綜合證（CRS）、以及細菌和病毒感染。
在一些實施方式中，該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物可以用於治療或預防過敏性疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、I型糖尿病、炎症性腸病、膽汁性肝硬化、眼色素層炎、多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、肉狀瘤病、牛皮癬、自體免疫性肌炎、華格納氏肉芽病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病（Graves ophthalmopathy）或氣喘。
該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物也可以用於減輕、治療或預防與骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病有關的免疫調節障礙。可以用本發明之化合物治療的炎性或免疫調節障礙的實例包括但不限於器官或組織的移植、藉由移植帶來的移植物-與-宿主疾病、自體免疫綜合症，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、系統性硬化、重症肌無力、I型糖尿病、眼色素層炎、後眼色素層炎、過敏腦脊髓炎、腎絲球腎炎、感染後自體免疫性疾病（包括風濕熱和感染後腎絲球腎炎）、炎症性和增生性皮膚疾病、牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病相關的眼色素層炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏綜合症、肉狀瘤病、花粉過敏、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管氣喘、變應性氣喘、內因性氣喘、外源性氣喘、塵埃性氣喘、慢性或根深氣喘、晚期氣喘和氣道高反應、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓引起的血管損傷、缺血性腸病、炎症性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷有關的腸道病變、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古巴士德氏症候群、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病、多發性肌炎、格巴二氏症候群、美尼爾氏病、多發神經炎、多神經炎、單神經炎、神經根病、甲狀腺機能亢進、巴塞多氏病、純紅血球發育不全、再生障礙性貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、顆粒性白血球缺乏症、惡性貧血、巨胚紅血球貧血、紅血球發生不能、骨質疏鬆症、肉狀瘤病、纖維化肺、特發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、光變應性敏感（photoallergic sensitivity）、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合症、結節性多動脈炎、心肌病、硬皮病、華格納氏肉芽病、休格倫氏症候群、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齒齦病變、牙周組織、齒槽骨、骨質牙（substantia ossea dentis）、腎絲球腎炎、藉由預防脫毛或提供頭髮發生和/或促進頭髮生成和頭髮生長的男性型脫髮或老年禿髮、肌肉萎縮症、膿皮病和塞紮裡氏綜合症（Sezary's syndrome）、愛迪生氏病、器官保存後發生的缺血再灌注損傷、移植或缺血性疾病、內毒素休克、假膜性結腸炎、由藥物或輻射引起的結腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起的毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵塵肺、色素性視網膜炎、老年性黃斑點退化、玻璃體疤痕、角膜鹼性燒傷、皮炎多形性紅斑、線性IgA大皰皮炎和水泥皮炎、齒齦炎、牙周炎、敗血症、胰腺炎、由環境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌轉移和低氣壓病、由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病、白塞氏病、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、肝部分切除、急性肝壞死、毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝病（包括酒精性肝硬變）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝功能衰竭、暴發性肝功能衰竭、晚發性肝功能衰竭、「慢加急」肝功能衰竭、化療效果增加、巨細胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性失智、帕金森症、創傷、或慢性細菌感染。
在某些實施方式中，本發明化合物可用於治療神經疼痛，包括神經性疼痛和炎症引起的疼痛。
在某些實施方式中，該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物可用於治療和/或預防類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、強直性脊柱炎、骨質疏鬆症、系統性硬化、多發性硬化、牛皮癬（特別是膿皰性牛皮癬）、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸病（克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎）、高免疫球蛋白血症和週期性發熱綜合症、冷吡啉蛋白相關週期性綜合症、施尼茨勒綜合症、系統性幼年型特發性關節炎、成人發作斯蒂爾氏病（adult's onset Still's disease）、痛風、痛風發作、假痛風、sapho綜合症、卡斯爾曼病、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、DIRA（Il-1受體拮抗劑的缺乏）、阿茲海默氏症、或帕金森症。
可以由該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物治療的增生性疾病包括良性或惡性腫瘤、實性瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、直腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、子宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌（尤其是直腸癌或大腸直腸腺瘤）、頭頸腫瘤、表皮增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鱗狀細胞癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金、乳腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動的障礙、MyD88驅動的障礙（如ABC彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia）、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T淋巴細胞瘤或慢性淋巴球性白血病）、鬱積或無痛多發性骨髓瘤、或血液惡性腫瘤（包括白血病、急性髓性白血病（AML）、DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、卡波西氏肉瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（WM）、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、或血管內大B細胞淋巴瘤）。具體地，本揭露之化合物可用於治療藥物抗性惡性腫瘤，如抗JAK抑制劑依魯替尼抗性惡性腫瘤的那些，包括依魯替尼抗性血液惡性腫瘤，如依魯替尼抗性CLL和依魯替尼抗性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。
可以使用該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物治療的過敏性障礙的實例包括但不限於氣喘（例如變應性氣喘、過敏性氣喘、特應性支氣管IgE介導的氣喘、非特應性氣喘、支氣管氣喘、非變應性氣喘、特發性氣喘、真氣喘、由病理生理紊亂引起的內因性氣喘、未知或不明顯原因引起的特發性氣喘、肺氣腫氣喘、運動誘發的氣喘、情緒誘發的氣喘、由環境因素引起的外源性氣喘、冷空氣誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起或與之相關的感染性氣喘、早期氣喘、氣喘嬰兒綜合症、毛細支氣管炎、咳嗽變異性氣喘或藥物性氣喘）、過敏性支氣管肺麯黴病（ABPA）、過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、血管運動性鼻炎、鼻液倒流、膿性或非膿性鼻竇炎、急性或慢性鼻竇炎、以及篩骨、額骨、上頜骨、或蝶骨竇炎。
作為另一個實例，類風濕性關節炎（RA）典型地導致腫脹、疼痛、運動損失和全身目標關節的壓痛。RA的特徵在於密集淋巴細胞的慢性發炎性滑膜。典型地一個細胞層厚的滑膜變成強烈細胞，並假定為與淋巴組織相似的形式（包括樹突狀細胞、T細胞、B細胞和NK細胞、巨噬細胞和漿細胞簇）。此過程以及包括形成抗原-免疫球蛋白複合物的大量免疫病理學機制最終導致關節的完整性破壞，該破壞導致關節處或附近畸形、功能永久喪失和/或骨侵蝕。吡唑化合物、吡唑化合物的組合或其組成物可以用於治療、減輕或預防任何一個、若干個或所有RA的該等症狀。因此，在RA的上下文中，當實現通常與RA相關的任何症狀的降低或減輕時，化合物被認為提供治療益處，而不管治療是否導致對下面的RA的聯合治療和/或循環類風濕因子（「RF」）的量減少。
美國風濕病學會（ACR）已經製定了定義RA的改善和臨床緩解的標準。一旦此類參數、ACR20（ACR標準為20%的臨床改善）要求在拉伸和腫脹關節計數中改善20%，以及以下5個參數中的3個改善20%：患者整體評價、醫師整體評價、患者疼痛評價、殘疾程度和急性期反應物水平。該等標準分別在ACR50和ACR70中提高了50%和70%。其他標準包括Paulu的標準和放射學進展（如Sharp評分）。
在一些實施方式中，當患者展現ACR20時，經受RA的患者獲得治療益處。在具體實施方式中，可以實現ACRC50或甚至ACR70的ACR改善。B. 配製和投與
包含本發明之活性化合物的藥物組成物（或其前驅藥）可以藉由常規混合、溶解、造粒、造糖衣片、研磨、乳化、封裝、包埋或凍乾過程來製造。可以使用一種或多種生理上可接受的賦形劑、稀釋劑、載劑、佐劑或助劑以常規方式配製該等組成物，以提供藥學上可使用的製劑。
活性化合物或其前驅藥能夠以藥物組成物本身，或以水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽的形式進行配製。典型地，此類鹽比對應的游離酸和鹼更易溶於水溶液，但是也可以形成比對應的游離酸和鹼具有更低的溶解度的鹽。
本發明之藥物組成物可以採取幾乎任何適於投與的模式，包括例如局部、眼部、口服、經頰、全身、鼻內、注射（如腹腔內或靜脈內）、透皮、直腸、陰道等，或採取適合藉由吸入或吹入投與的形式。
對於局部投與來說，該一種或多種活性化合物、水合物、溶劑化物、N-氧化物或藥學上可接受的鹽和/或一種或多種前驅藥可以配製為如本領域熟知的溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等。
系統性配製物包括為藉由注射（例如皮下、靜脈內、肌內、鞘內或腹膜內注射）投與而設計的那些，連同為經皮、穿黏膜、口服或肺部投與而設計的那些。
有用的可注射的製劑包括水性或油性媒劑中的一種或多種活性化合物的無菌懸浮液、溶液或乳液。該等組成物還可以包含配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。用於注射的該等配製物能以單位劑型存在，例如，在安瓿瓶或在多劑量容器中，並且可以包含添加的防腐劑。
可替代地，在使用之前，可注射的配製物能以用於與適合的媒劑複水的粉末形式提供，該媒劑包括但不限於無菌的、熱原自由水、緩衝劑、葡萄糖溶液等。為此，該一種或多種吡唑化合物可以藉由任何本領域已知的技術（例如冷凍乾燥）來乾燥，並且在使用之前進行複水。
對於穿黏膜投與，在配製物中使用適合有待滲透的障礙的滲透劑。此類滲透劑係本領域已知的。
對於口服投與，藥物組成物可以採取以下形式：例如藉由常規手段用藥學上可接受的賦形劑（例如結合劑（例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）；和/或潤濕劑（例如十二烷基硫酸鈉））製備的錠劑、片劑或膠囊。該等片劑可以藉由本領域中熟知之方法例如用糖、膜或腸溶包衣來包衣。
用於口服投與的液體製劑可以採取以下形式：例如酏劑、溶液、糖漿或懸浮液，或它們可以作為一種在使用前用水或其他適合的媒劑進行化合的乾燥產品而存在。此類液體製劑可以藉由常規手段用藥學上可接受的添加劑（例如懸浮劑（例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（例如杏仁油、油酯類、乙醇、cremophoreTM 或分餾植物油）；以及防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸））來製備。該等製劑還可以酌情包含緩衝鹽、防腐劑、調味劑、著色劑以及甜味劑。
如所熟知的，用於口服投與的製劑可以進行適合地配製以給出該活性化合物或前驅藥的受控釋放。
對於口腔含化投與，該等組成物可以採取以常規方式配製的片劑或錠劑的形式。
對於直腸和陰道投與途徑來說，該一種或多種吡唑化合物可以配製為包含常規栓劑基質（例如可可脂或其他甘油酯）的溶液（用於滯留型灌腸劑）栓劑或軟膏。
對於鼻內投與或藉由吸入或吹入投與，該一種或多種活性化合物、水合物、溶劑化物、N-氧化物、藥學上可接受的鹽和/或一種或多種前驅藥可以使用適合的推進劑從加壓包裝或噴霧器中以噴霧劑的形式便利地被遞送，該推進劑係例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他適合的氣體。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量的量來確定。可以配製用於在一個吸入器或吹入器中使用的膠囊或藥筒（例如包括明膠的膠囊和藥筒），該等膠囊或藥筒包含該化合物和一種適合的粉末基質（例如乳糖或澱粉）的粉末混合物。
適合於使用商業上可獲得的鼻內噴霧裝置的鼻內投與的水性懸浮液製劑的具體實例包括以下成分：活性化合物或前驅藥（0.5至20 mg/ml）；苯紮氯銨（0.1至0.2 mg/mL）；聚山梨醇酯80（TWEEN® 80；0.5至5 mg/ml）；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素（1至15 mg/ml）；苯乙醇（1 4 mg/ml）；和葡萄糖（20至50 mg/ml）。最終懸浮液的pH可以調節至從約pH 5至pH 7的範圍，典型的pH係約5.5的pH。
適合於經由吸入投與化合物的水性懸浮液的另一具體實例含有20 mg/mL化合物或前驅藥、1%（v/v）聚山梨醇酯80（TWEEN® 80）、50 mM檸檬酸和/或0.9%氯化鈉。
對於眼部投與，該一種或多種活性化合物或一種或多種前驅藥可以配製成適合於向眼睛投與的溶液、乳液、懸浮液等。適合於向眼睛投與化合物的各種媒劑係本領域已知的。具體的非限制性實例描述在美國專利案號6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150；和4,738,851中，將其藉由引用結合在此。
對於延長遞送，該一種或多種吡唑化合物可以配製成用於藉由移植或肌內注射投與的貯庫製劑。該吡唑化合物可以與適合的聚合物或疏水性材料（例如，作為在可接受的油中的乳劑）或離子交換樹脂一起配製，或被配製成微溶的衍生物，例如被配製成微溶的鹽。可替代地，可以使用製造為緩慢釋放一種或多種活性化合物用於經皮吸收的黏著盤或貼片的透皮遞送系統。為此，滲透促進劑可以用於促進一種或多種活性化合物的透皮滲透。適合的透皮貼劑描述在例如，美國專利案號5,407,713；5,352,456；5,332,213；5,336,168；5,290,561；5,254,346；5,164,189；5,163,899；5,088,977；5,087,240；5,008,110；和4,921,475中，將其藉由引用結合在此。
可替代地，可以採用其他藥物遞送系統。脂質體和乳劑係可以用於遞送該一種或多種吡唑化合物的遞送媒劑的熟知的實例。還可以採用某些有機溶劑（如二甲亞碸（DMSO）），儘管通常是以更大的毒性為代價。
如果需要，藥物組成物可以呈現於包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可以包括含有一種或多種活性化合物的一個或多個單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑膠箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可以附有投與說明書。 I. 噴霧乾燥的配製物
本文揭露了包含一種或多種根據式1之化合物的噴霧乾燥製的配製物之實施方式。噴霧乾燥的配製物可以是分散體，例如在載劑或基質例如聚合物基質中的一種或多種根據式1之化合物的噴霧乾燥的分散體。典型地，噴霧乾燥的配製物在載劑例如聚合物基質中包含所揭露的一種或多種化合物的單相、無定形分散體。
噴霧乾燥的配製物之實施方式包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：有效量的一種或多種根據式1之化合物和一定量的足以形成噴霧乾燥的配製物的載劑。熟悉該項技術者將理解，一種或多種化合物的有效量可以變化，但是典型地有效量係0.1%至50%（相對於載劑的w/w）或更高，例如從1%到50%、從5%到40%、從10%到35%、從15%到30%或從15%到25%。在特定實施方式中，噴霧乾燥的配製物包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：20% w/w的所揭露的一種或多種化合物和80% w/w的載劑，例如聚合物基質。
在一些實施方式中，載劑係聚合物，例如適合與所揭露的一種或多種化合物形成噴霧乾燥的配製物的聚合物。合適的聚合物包括但不限於纖維素衍生物，例如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（乙酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯；HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯；HPMCP）或羥丙基甲基纖維素（HPMC）；乙烯基聚合物，例如聚(乙烯基吡咯啶酮)（PVP）或聚(乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)（PVPVA）；丙交酯聚合物，例如聚丙交酯（PLA）或聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA）；糖，例如蔗糖或海藻糖；或其任何組合。在某些實施方式中，載劑係HPMCAS。聚合物，例如HPMCAS，可以是適合形成噴霧乾燥的配製物的任何等級，例如L級，M級或H級。在特定之實施方式中，使用M級。另外，HPMCAS可以是精細級（F）或顆粒級（G），並且在某些實施方式中，使用精細級。並且在某些工作實施方式中，載劑係HPMCAS-MF。
在一些實施方式中，噴霧乾燥的配製物具有合適的玻璃化轉變溫度。玻璃化轉變溫度可以是100°C或更低至120°C或更高，例如105°C至110°C或107°C至110°C。在某些工作實施方式中，玻璃化轉變溫度係108°C至109°C。
在一些實施方式中，配製物可包含另外的組分。另外的組分可以包括在用於各種目的的藥物組成物內，如用於稀釋向受試者遞送的組成物、用於促進配製的進行、用於向配製物提供有利的材料特性、用於促進遞送裝置分散、用於穩定配製物（例如抗氧化劑或緩衝液）、用於向配製物提供滿意的或可口的味道或稠度等。典型的另外的組分包括，舉例但不限於：藥學上可接受的賦形劑；藥學上可接受的載劑；和/或佐劑，如單糖、二糖、和聚糖、糖醇和其他多元醇，如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、或其組合；表面活性劑，如山梨醇、雙磷脂醯膽鹼、和卵磷脂；膨脹劑；緩衝液，如磷酸鹽和檸檬酸緩衝液；抗黏附劑，如硬脂酸鎂；黏結劑，如糖類（包括二糖類，如蔗糖和乳糖）、聚糖（如澱粉、纖維素、微晶纖維素、纖維素酯（如羥丙基纖維素）、明膠、合成的聚合物（如聚乙烯吡咯啶酮、聚烯二醇）；包衣（如纖維素醚，包括羥丙基甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白質玉米醇溶蛋白、和明膠）；釋放助劑（如腸溶包衣）；崩解劑（如交聚維酮、交聯的羧甲基纖維鈉、和澱粉乙醇酸鈉）；填充劑（如二鹼式磷酸鈣、植物脂肪和油、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、和硬脂酸鎂）；風味劑和甜味劑（如薄荷、櫻桃、大茴香、桃子、杏子或甘草、覆盆子、和香草；潤滑劑（如礦物油，例示為滑石或二氧化矽、脂肪（例示為植物硬脂）、硬脂酸鎂或硬脂酸）；防腐劑（如抗氧化劑，例示為維生素A、維生素E、維生素C、棕櫚酸視黃醇、和硒、胺基酸（例示為半胱胺酸和甲硫胺酸）、檸檬酸和檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸酯類（例示為對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯）；著色劑；壓縮助劑；乳化劑；封裝劑；膠質；造粒劑；及其組合。 II. 製備噴霧乾燥的配製物之方法
本文還揭露了製備噴霧乾燥的配製物之方法之實施方式。在一些實施方式中，將一種或多種根據式1之化合物和聚合物溶解在合適的溶劑或溶劑混合物中，並且然後噴霧乾燥。合適的一種或多種溶劑包括溶解所揭露的一種或多種化合物和載劑並且適合於噴霧乾燥過程的任何溶劑或溶劑混合物。示例性溶劑包括但不限於醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等；氯化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿。在一些實施方式中，將揭露的一種或多種化合物溶解在溶劑或溶劑混合物中，並將聚合物添加到混合物中。然而，在其他實施方式中，首先將聚合物溶解，並且隨後添加該一種或多種化合物，或將該一種或多種化合物和聚合物與溶劑或溶劑混合物基本上同時地混合。無論添加順序如何，典型地將混合物混合直至所揭露的一種或多種化合物和聚合物溶解，和/或混合物具有均勻的外觀。在一些實施方式中，所得混合物儲存在降低的溫度下，例如低於25°C，或從低於25°C至0°C，從15°C至0°C，從10°C至0°C，或從7°C到3°C，典型地是約5°C。還可以保護溶液免受光照，即，儲存在黑暗環境中。
然後使用噴霧乾燥設備將溶液噴霧乾燥。合適的噴霧乾燥設備係熟悉該項技術者已知的。在一些實施方式中，如熟悉該項技術者所理解的，將噴霧乾燥設備的參數，例如進料溫度、入口溫度、目標出口溫度和抽吸設置為適合於所揭露的一種或多種化合物和聚合物的值。在某些實施方式中，進料溫度係從15°C或更低至35°C或更高，例如從20°C至25°C。入口溫度可以是從40°C或更低到60°C或更高，例如從45°C到55°C。目標出口溫度可以是從30°C或更低至45°C或更高，例如從32°C至42°C或從34°C至40°C。和/或抽吸可以是從50%或更高至100%，例如從70%至100%或從80%至100%。
所得的噴霧乾燥的固體可以在基本上不降解所揭露的一種或多種化合物和/或載劑的情況下，在適合於除去至少一些的並且可以是基本上任何的剩餘溶劑的溫度下進一步乾燥。在一些實施方式中，將固體在從25°C至100°C或更高，例如從30°C至75°C，或從35°C至50°C的溫度下乾燥。可以將分散體乾燥，直到基本上所有的剩餘溶劑都被除去，和/或直到沒有進一步的重量損失為止。乾燥可以持續從1小時至48小時或更長時間，例如從6小時至36小時、從12小時至32小時或從18小時至24小時。所得的固體配製物可以儲存在降低的溫度下，例如低於25°C、或從低於25°C至0°C、從15°C至0°C、從10°C至0°C、或從7°C到3°C，典型地是約5°C。還可以保護溶液免受光的影響，即，儲存在黑暗環境中，和/或儲存在乾燥條件下，例如在存在乾燥劑的情況下和/或在乾燥氣氛下儲存。C. 劑量
該吡唑化合物或吡唑化合物的組合將通常以有效實現預期的結果的量來使用，例如以有效治療和/或預防具體疾病或障礙的量。該一種或多種吡唑化合物或其組成物，可以在治療上進行投與以實現治療益處，或在預防上進行投與以實現預防益處。治療益處意指正在治療的潛在障礙的根除或緩解和/或與該潛在障礙相關的一種或多種症狀的根除或緩解，這樣使得儘管該患者可能仍被這種潛在障礙所折磨，但是該患者在感覺或病症上報告減輕。例如，向患有過敏症的患者投與化合物，不但當這種潛在的變應性反應被根除或緩解時，而且當該患者在暴露於過敏原後與過敏症相關的症狀的嚴重性或持續時間上報告減少時提供治療益處。作為另一個實例，在氣喘的上下文中的治療益處包括在氣喘發作開始後的呼吸改善或氣喘發作的頻率或嚴重性的降低。無論是否實現了改善，治療益處還包括該疾病的進展的停止或放慢。
如由熟悉該項技術者已知的，吡唑化合物的較佳的劑量將還取決於各種因素，包括正被治療的患者或受試者的年齡、體重、總體健康、和病症的嚴重性。當藉由吸入投與時，劑量也可能需要調整以適應個體的性別和/或個體的肺容量。也可以調整劑量以適應患有多於一種病症的個體或具有影響肺容量和正常呼吸能力的另外的病症（例如肺氣腫、支氣管炎、肺炎和呼吸道感染）的個體。所揭露的一種或多種吡唑化合物或其組成物的劑量和投與頻率還將取決於該一種或多種吡唑化合物是否配製用於治療病症的急性發作或用於障礙的預防性治療。本領域人員或普通技術人員將能夠針對具體個體確定最佳劑量。
對於預防性投與，可以將該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、或其組成物投與至處於發展先前描述的病症之一的風險的患者或受試者。例如，如果不知道患者或受試者對具體的藥物是否過敏，可以在投與該藥物之前投與該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、或其組成物以避免或減輕對該藥物的過敏反應。可替代地，可以使用預防性投與以避免或減輕被診斷為該潛在的障礙的患者的症狀的發作。例如，在過敏原的預期暴露之前，可以向過敏症受害者投與一種或多種吡唑化合物、或其組成物。還可以將吡唑化合物、吡唑化合物的組合、或其組成物向健康個體預防性地投與以預防該障礙的發作，該健康個體反復暴露於上述疾病之一已知的藥劑。例如，可以將吡唑化合物、吡唑化合物的組合、或其組成物投與給反復暴露於已知引起過敏的過敏原（如膠乳）的健康個體，以試圖防止個體發展過敏症。可替代地，可以在參加引發氣喘發作的活動之前向患有氣喘的患者投與吡唑化合物、吡唑化合物的組合、或其組成物以減輕氣喘發作的嚴重性或完全避免氣喘發作。
可以最初從體外測定中估計有效劑量。例如，可以配製用於受試者的初始劑量以實現如在體外測定中測量的等於或高於特定化合物的IC50 或EC50 的活性化合物的循環血液或血清濃度。考慮特定化合物的生體可用率，可以計算劑量以實現這樣的循環血液或血清濃度。Fingl和Woodbury，「General Principles」 [一般原則]，在：Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics [藥物治療基礎]，第1章，第1-46頁，Pergamon Press [培格曼出版社]，以及其中引用的參考文獻，提供了關於有效劑量的另外的指導。
在一些實施方式中，所揭露的化合物具有從大於0至20 µM（如從大於0至10 µM、從大於0至5 µM、從大於0至1 µM、從大於0至0.5 µM、或從大於0至0.1 µM）的EC50 。
也可以從體內數據（如動物模型）估計初始劑量。用於測試化合物治療或預防上述各種疾病的療效的動物模型係本領域中熟知的。適合的超敏反應或過敏反應的動物模型描述在：Foster，(1995) Allergy [過敏]，50（增刊21）：6-9、討論34-38；以及Tumas等人，（2001）, J. Allergy Clin. Immunol. [過敏臨床免疫學雜誌] 107(6):1025-1033中。適合的過敏性鼻炎的動物模型描述在：Szelenyi 等人，(2000), Arzneimittelforschung [藥物研究] 50(11):1037-42；Kawaguchi等人(1994), Clin. Exp. Allergy [臨床與實驗變態反應] 24(3):238-244；以及Sugimoto等人，(2000)，Immunopharmacology [免疫藥理學] 48(1):1-7中。熟悉該項技術者可以調整這樣的資訊以確定適合於人類投與的劑量。
所揭露的吡唑化合物的劑量將典型地在從大於0 mg/kg/天（例如0.0001 mg/kg/天或0.001 mg/kg/天或0.01 mg/kg/天）高達至少100 mg/kg/天的範圍內。更典型地，該劑量（或有效量）可以在至少每天一次投與的從0.0025 mg/kg至1 mg/kg的範圍內，如從0.01 mg/kg至0.5 mg/kg、或從0.05 mg/kg至0.15 mg/kg。總日劑量典型地在每天從0.1 mg/kg至5 mg/kg或至20 mg/kg/天的範圍內，如每天從0.5 mg/kg至10 mg/kg或從每天0.7 mg/kg至2.5 mg/kg/天。除了其他因素之外，劑量可以更高或更低，取決於該吡唑化合物的活性、其生體可用率、投與方式以及以上討論的各種因素。
可以針對個體調整劑量和劑量間隔，以提供足以維持治療或預防效果的吡唑化合物的血漿水平。例如，化合物可以每天一次、每天多次、每週一次、每週多次（例如每隔一天）、每月一次、每月多次或每年一次投與，除其他事物以外，這取決於投與方式、正被治療的具體適應症、以及處方醫師的判斷。無需過度的實驗，熟悉該項技術者能夠最優化有效的局部劑量。
包含一種或多種所揭露的吡唑化合物的組成物典型地包含從大於0至高達99%的吡唑化合物、或化合物、和/或其他治療劑（按總重量百分比）。更典型地，包含所揭露的一種或多種吡唑化合物的組成物包含從1至20總重量百分比的吡唑化合物和其他治療劑，以及從80至99重量百分比的藥學上可接受的添加劑。
較佳的是，該吡唑化合物、吡唑化合物的組合、和/或其組成物將提供治療或預防益處而不引起實質的毒性。吡唑化合物的毒性可以使用標準製藥程序進行確定。在毒性和治療（或預防）作用之間的劑量比率係治療指數。展現高的治療指數的吡唑化合物係較佳的。IV. 工作實例 實例 1
在混合的同時將化合物I-1（8 g，20%w/w）緩慢添加到二氯甲烷（360 g）和甲醇（40 g）的混合物中，並繼續混合直到化合物I-1溶解。然後在混合的同時將HPMCAS-MF（32 g）緩慢添加到混合物中，並且將所得混合物混合直到HPMCAS-MF溶解，並且溶液在視覺上係均勻的。將溶液儲存在5°C並避光。
準備噴霧乾燥器設備（Buchi B290），期中進料溫度為25°C，入口溫度為50°C，目標出口溫度為38°C。在噴霧乾燥過程中，出口溫度從34°C到40°C變化，入口溫度從45°C到51°C變化，抽吸器從80%到100%變化。產率為32 g，90%。
收集得到的固體分散體，並在設定為40°C的烘箱中進一步乾燥24小時。將所得粉末在乾燥劑存在下儲存在5°C。二次乾燥後的產率為27 g，67.5%。表1提供了固體分散體的穩定性數據。 [表 1 ]. 穩定性數據
儲存溫度 儲存配置 儲存時間 Tg （ °C ） LOD ，在 150°C （ % w/w ） 在 80% RH 時的水分吸收（ %w/w ） XRPD 測得的結晶度
25°C 密封的 T = 0 108.3 1.1 5.8 無定形的
T = 1m 108.3 1.0 5.8 無定形的
T = 3m 108.7 1.1 5.8 無定形的
           
40°C 密封的 T = 0 108.3 1.1 5.8 無定形的
T = 1m - 2.0 - 無定形的
T = 3m 107.5 1.2 - 無定形的
           
開放的 T = 0 108.3 1.1 5.8 無定形的
T = 1m 108.4 2.7 4.9 無定形的
T = 3m 108.0 1.3 - 無定形的
圖1-10提供了與化合物I-1的噴霧乾燥配製物（圖1-5）和結晶樣本（圖6-10）有關的結構和穩定性數據。圖1和圖6分別提供了噴霧乾燥製劑和結晶化合物之DVS等溫線圖。圖1和6清楚地表明，當暴露於比分散體更高的相對濕度時，結晶化合物的質量變化明顯更小。圖2和3證明分散體不具有實質性結晶結構，而圖7和8清楚地表明化合物I-1具有結晶結構。實例 2
兩組雄性石蟹獼猴（n = 3/組）以如表2所示的3向交叉設計投與測試品。劑量之間的清除期為3-4天。製備測試製品膠囊，以使每個膠囊含有25 mg當量的游離鹼化合物I-1。使用TPGS/PEG400/PG製備濃度為5 mg/ml的化合物I-1的有機儲備溶液，並在1小時加料（PO）內用蘋果汁稀釋（以將1份儲備溶液比3份蘋果汁）。 [表 2 ]. 研究設計
組 相 測試 品 測試品 說明 劑量， 化合物 I-1 的 mg 校正的劑量， mg 化合物 I-1/kg ，平均 / （範圍）
1 I 膠囊 磷酸鹽 共結晶 25 5.99
II 膠囊 龍膽酸鹽 共結晶 25 5.96
III 膠囊 噴霧乾燥的 分散體（SDD） 25 5.90
2 I 膠囊 琥珀酸鹽 共結晶 25 5
II 膠囊 酒石酸鹽 共結晶 25 5.06
III 液體 在蘋果汁中的 有機儲備物 - 5
圖11-14提供了從向猴投與化合物I-1的共結晶配製物獲得的血漿濃度的圖。並且表3提供了共結晶配製物的藥物動力學（PK）數據，包括曲線下平均面積（AUC）和生體可用率百分比。 [表 3 ]. AUC和生體可用率百分比（%F）
測試 品 平均 AUC0-24h ± SD （ 5 mg/kg 基礎 ） %F
磷酸鹽 共結晶 921 ± 446 7.9
琥珀酸鹽 共結晶 1470 ± 1000 12.7
龍膽酸鹽 共結晶 1140 ± 811 9.8
酒石酸鹽 共結晶 2860 ± 1120 24.7
圖19提供了所揭露的噴霧乾燥的配製物和有機/果汁配製物的一個實施方式的PK數據。圖19證明了噴霧乾燥配製物的投與導致化合物I-1的88%生體可用率。實例 3
給大鼠投與化合物I-1或化合物I-1的潛在前驅藥形式。藉由熟悉該項技術者已知的標準技術來確定由前驅藥投與產生的關於化合物I-1的曲線下面積（AUC）和生體可用率百分數（%F）數據（表4）。 [表 4 ]. 投與I-1的潛在前驅藥後，化合物I-1的AUC和生體可用率百分比（%F）
化合物代碼 前驅藥類型 形式 劑量 I-1 當量 大鼠 AUC 最後 %F
I-1 母體    iv 1 mg/kg 1051   
I-18 α-甲基，亞甲基-磷酸酯 1050 30
I-20 α-甲基，亞甲基-磷酸酯 I-18的二鈉鹽 3.73 mg/kg 3790 ＞ 100
I-45 319 10
I-46 磷酸酯 4510 ＞ 100
I-62 磷酸酯 694 25
I-21 I-35的HCl鹽，部分結晶 3.68 mg/kg 1850 56.6
I-61 聚乙二醇化酯 2530 103
I-32 N-乙醯基甲基哌𠯤 游離鹼，結晶 3.44 mg/kg 2310 75
實例 4 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺苯磺酸鹽的形成 (I-65)
Figure 02_image251
將N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（0.050 g，0.100 mmol，1.0當量）溶解在氯仿（1.0當量）中，以獲得澄清的無色溶液。推進苯磺酸（0.019 g，0.120 mmol，1.2當量），並在接下來的15分鐘內沈澱形成。將反應在室溫下攪拌1小時，並藉由過濾分離沈澱物，以獲得呈白色固體的標題化合物（0.038 g）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.30 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.28 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5的1H, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C6 H5 SO3 H的2H), 7.32-7.27 (4H, m, 吡啶H-4或H-5, C6 H5 SO3 H的3H), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0 (dd, 24.5, 2.5 Hz), -124.2 (ddd, J 26.0, 9.5, 1.5 Hz)；m/z : 500 [M+H]+ 。實例 5 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鈉鹽 (I-67) 的形成
Figure 02_image253
將N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（0.062 g，0.124 mmol，1.0當量）溶解在氯仿（2.0 mL）中，以獲得澄清溶液。添加氫氧化鈉（0.05 mL的3M水溶液，0.149 mmol，1.2當量），並將反應在室溫下攪拌3天。沒有沈澱形成。將反應濃縮並且進一步從乙腈（5 mL）中濃縮，以獲得呈白色固體的標題化合物；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.13 (3H, br s, 噻唑H-5或吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；m/z : 500 [M+H]+ 。實例 6 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺酒石酸共結晶 (I-66) 的形成
Figure 02_image255
將L-酒石酸（0.017 g，0.110 mmol，1.1當量）添加至N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（0.050 g 0.100 mmol，1.0當量）在氯仿（1.0當量）中的溶液中。白色固體緩慢沈澱。將反應在室溫下攪拌18小時，並藉由過濾分離沈澱物，以獲得呈白色固體的標題化合物（0.055 g，85%）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.29 (3H, br s, 噻唑H-5或吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.05 (2H, br s, 2 x OH), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.29 (2H, s, COCH(OH)CH(OH)CO), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.09 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, D6 -DMSO) δ 173.5, 161.7, 157.7, 157.6 (d, J 236.0 Hz), 153.5 (dd, J 259.0, 4.0 Hz), 149.2, 138.2 (t, J 15.0 Hz), 132.6 (d, J 9.0 Hz), 131.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 123.5, 121.5, 120.2, 116.2, 109.2 (dd, J 43.0, 8.5 Hz), 76.0, 72.6, 63.0, 60.8, 30.9, 30.9, 16.1；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0, -124.2；m/z : 500 [M+H]+ 。實例 7 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半((2R ,3R )-2,3-二羥基琥珀酸酯) (I-11) 的形成
Figure 02_image257
在35°C下將(L )-酒石酸（750.5 mg，5 mmol）的MeOH（1.3 mL）溶液滴加到N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（5.0 g，10 mmol）的CH2 Cl2 -MeOH（60 mL-5 mL）溶液中，15分鐘後添加另外的MeOH（5 mL）和CH2 Cl2 （100 mL）。將混合物在35°C下攪拌另外20小時，然後冷卻至室溫。將固體藉由過濾收集，用CH2 Cl2 洗滌，並進一步真空乾燥。獲得呈白色固體的標題化合物：3.48 g（60.7%產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (br s, 1H), 12.74 (br s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.43 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (ddd,J = 9.8, 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.27 (ddd,J = 8.8, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.31 (tt, 部分地重疊,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.45 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (tt, 部分地與H2 O重疊,J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.08 (t,J = 7.0 Hz, 3H)；19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -72.97 (ddd,J = 28.1, 6.8, 3.8 Hz), -124.18 (ddd,J = 28.1, 10.3, 3.2 Hz)；LRMS (M+H)m /z 500.2。
在真空除去溶劑後，從濾液中收穫第二批相同的化合物（1.58 g，合併產率：88%），並在35°C將固體重懸浮於CH2 Cl2 -MeOH（25 mL-2 mL）中過夜。實例 8 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 (I-1) 的製備 - 方法1
Figure 02_image259
I.    2-溴-N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 C-3從C2.HCl的製備
Figure 02_image261
在0°C下將二異丙基乙胺（8.5 mL，48.95 mmol，3.5當量）添加到胺基吡唑C-2.HCl（5.00 g，13.99 mmol，1.0當量）和溴噻唑甲酸（3.20 g，15.38 mmol，1.1當量）在二氯甲烷（ 50 mL）中的混合物中。添加HATU（5.85 g，15.38 mmol，1.1當量）。將反應在0°C下攪拌10分鐘，然後在室溫下攪拌4小時。將反應用CH2 Cl2 （100 mL）稀釋。將有機物用NaHCO3 （150 mL）、NH4 Cl（150 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮在EtOAc-己烷（1 : 1，50 mL）中，並將所得固體藉由過濾分離。將固體懸浮在NaHCO3 （50 mL）中1小時以除去殘留的偶合劑，然後藉由過濾分離並在真空下乾燥，以獲得呈灰白色固體的C-3（5.3 g，74%）；IR ν最大 (薄膜) 3290, 3121, 2942, 2865, 1671, 1615, 1552, 1485, 1431, 1377, 1237, 1154, 1104, 1056, 1011, 819, 787, 731 cm-1 ；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (1H, d, J 0.5 Hz, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.09 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.85 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.28 (2H, br d, J 13.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.21 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91, 1.84 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.46 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 157.6 (d, J 238.0 Hz), 156.9, 153.3 (dd, J 260.0, 8.5 Hz), 150.0, 138.6 (t, J 14.0 Hz), 136.1, 133.1 (d, J 8.5 Hz), 129.8 (dd, J 23.0, 8.5 Hz), 126.7, 121.7, 119.2, 107.8 (dd, J 39.5, 5.5 Hz), 76.4, 63.6, 61.5, 31.1, 30.9, 15.7；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.3, -124.9；m/z : 536, 534 [M+Na]+ , 514, 512 [M+H]+ 。藉由柱層析法（20%→80% EtOAc-己烷）純化來自最初研磨的濾液，以獲得呈粉紅色泡沫的另外的C-3（0.8 g，9%）。 II.N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 (I-1) 的製備
Figure 02_image263
將二㗁𠮿（400 mL）添加到溴噻唑C-3（25.0 g，48.8 mmol，1.0當量）和吡唑-4-硼酸（8.2 g，73.2 mmol，1.5當量）的混合物中，然後添加碳酸鈉水溶液（73.3 mL的2M溶液，146.5 mmol，3.0當量）。藉由將氬氣鼓泡通氣五分鐘將反應混合物脫氣。添加四(三苯基膦)鈀（1.4 g，1.2 mmol，0.025當量），並將反應進一步脫氣，然後加熱至105°C保持6小時。將反應趁熱通過Celite® 過濾，用EtOAc（200 mL）洗脫。將濾液濃縮至約150 mL，其後形成沈澱。藉由過濾分離沈澱物。將濾液濃縮以除去殘留的有機物，過濾以除去更多的沈澱，用水-鹽水（1 : 2，300 mL）稀釋，並用EtOAc（3 x 200 mL）萃取。將合併的有機物合併，乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮。將合併的沈澱物和萃取物載入到二氧化矽上。柱層析法（二氧化矽，0→10% MeOH-CH2 Cl2 ）產生呈白色固體的標題化合物（16.5 g，68%）；IR ν最大 (薄膜) 3229, 2938, 2861, 1663, 1615, 1589, 1549, 1482, 1425, 1377, 1237, 1104, 1055, 972, 930, 903, 875, 820, 786, 715, 664 cm-1 ；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.24 (2H, s, NH吡唑H-3, H-5), 8.07 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.41 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.26 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.92, 1.86 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6),  1.50, 1.44 (2H, 2dd AB系統, J 13.0, 3.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 160.6, 158.6, 158.3, 156.3, 154.8, 152.2, 150.2, 138.9, 133.0 (d, J 9.0 Hz), 129.9 (dd, J 23.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.6, 119.4, 117.2, 107.5 (dd, J 40.5, 5.0 Hz), 76.4, 63.7, 61.5, 31.1, 30.9, 15.7；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7 (dddd, J 27.0, 9.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 27.5, 9.5, 3.0 Hz)；m/z : 500 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 500.1687, C23 H23 F2 N7 O2 S 要求[M+H]+ 500.1675)。實例 9 N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 (I-1) 的製備 - 方法2
Figure 02_image265
I.    2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸的形成
Figure 02_image267
將2-溴噻唑-4-甲酸（2.08 g，10 mmol，1.0當量）、(1H-吡唑-4-基)硼酸（3.36 g，30 mmol，3.0當量）、四(三苯基膦)鈀（0.23 g，0.2 mmol，0.02當量）和碳酸鈉（3.18 g，30 mmol，3.0當量）的1,4-二㗁𠮿-H2 O（32 mL-8 mL）溶液脫氣，用氮氣回填三次。將渾濁的溶液在60°C下攪拌2小時（藉由LC-MS，起始材料 : 產物 ≈ 1 : 1），然後在100°C下再攪拌3小時，直到藉由LC-MS監測反應完全為止。減壓除去有機溶劑後，將粗混合物用水（100 mL）稀釋並充分混合。使水溶液通過celite® 墊，並用水洗滌。在攪拌下，將濾液用6M HCl水溶液（約11 mL）酸化直至pH = 1-2。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並在真空中進一步乾燥，以獲得呈淺棕褐色固體的標題化合物（1.79 g，92%產率）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 13.11 (2H, br s, NH, OH), 8.28 (1H, s, 噻唑H-4), 8.17 (2H, br s, 吡唑H-3, H-5)；m/z : 196 [M+H]+ 。 II.N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 (I-1) 的製備
Figure 02_image269
將C2.HCl胺基吡唑鹽酸鹽（1.00 g，2.80 mmol，1.0當量）和2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酸（0.65 g，3.36 mmol，1.2當量）在二甲基甲醯胺（14 mL）中的混合物冷卻至0°C並添加二異丙基乙胺（1.22 mL，6.99 mmol，2.5當量）。向所得溶液中添加HATU（1.17 g，3.08 mmol，1.1當量）。將溶液在0°C下攪拌15分鐘並且在室溫下攪拌1小時，然後將反應添加到水（75 mL）中。形成的固體塌成膠。傾析出液體，藉由過濾分離出任何固體。將膠和固體溶解在EtOAc-MeOH（4 : 1，100 mL）中，合併並在減壓下濃縮。用10% EtOH-EtOAc（4 mL）研磨所得固體，以獲得呈灰白色固體的標題化合物I-1（0.76 g，55%）。將濾液濃縮並載入到二氧化矽上。柱層析法（0→10% MeOH-CH2 Cl2 ）產生淺黃色固體，將其與NaHCO3 （15 mL）一起攪拌。傾析出液體，並將殘餘物用10% EtOH-EtOAc（4 mL）研磨，以獲得呈灰白色固體的另一產物（0.226 g，16%）。總產率0.99 g，71%；數據與上述數據一致。實例 10 烷基磷酸酯化合物的示例性合成
Figure 02_image271
I.    二-三級-丁基 ((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)磷酸酯 (I-3) 的製備
Figure 02_image273
將碳酸鉀（0.41 g，3.01 mmol，1.5當量）添加至I-1（1.00 g，2.00 mmol，1.0當量）在二甲基甲醯胺（14 mL）中的懸浮液中。將反應在室溫攪拌30分鐘，然後添加氯甲基二-三級-丁基磷酸酯（1.04 g，4.01 mmol，2.0當量）在二甲基甲醯胺（2 mL）中的溶液。將反應在室溫攪拌14小時。添加另外的氯甲基二-三級-丁基磷酸酯（0.52 g，2.00 mmol，1.0當量）和碳酸鉀（0.21 g，1.50 mmol，0.75當量），並將反應攪拌另外24小時。將反應冷卻至0°C，並經45分鐘滴加水（25 mL）。產生黏性固體，藉由傾析液體將其分離。將液體添加至水（40 mL）中並攪拌以獲得更多的固體，將其藉由過濾分離。將固體在真空下乾燥，並且無需進一步純化即可使用（1.76 g，定量-理論產率1.44 g）；IR ν最大 (薄膜) 3308, 2979, 2978, 2864, 1668, 1615, 1592, 1549, 1482, 1374, 1266, 1234, 1104, 998, 965, 822, 787, 714, 666 cm-1 ；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.34 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.21 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, s 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.93 (2H, d, J 12.5 Hz, NCH2 OP), 4.27 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (2H, br d, J 12.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, br d, J 11.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.50 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (18H, s, 2 x OC(CH3 )3 ), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 160.0, 158.2, 157.5 (d, J 236.5 Hz), 153.5 (dd, J 260.0, 5.0 Hz), 150.2, 139.5 (d, J 6.0 Hz), 138.9 (t, J 15.0 Hz), 133.0 (d, J 9.0 Hz), 130.0 (d, J 4.5 Hz), 129.8 (d, J 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.0 Hz), 83.9, 83.8, 77.2, 76.4, 63.6, 61.5, 31.1, 30.9, 29.8, 29.7, 15.7；31 P nmr (162 MHz, CDCl3 ) δ -11.1；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.4 (dt, J 27.0, 5.5 Hz), -124.5 (dd, J 27.5, 9.5 Hz)；m/z : 744 [M+Na]+ 。 II.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯 (I-2) 的製備
Figure 02_image275
向I-3（1.58 g粗物質，1.80 mmol，1.0當量）在二氯甲烷（8.0 mL）中的溶液中添加三氟乙酸（0.99 mL，12.80 mmol，7.1當量）。將反應在室溫攪拌20小時，在此期間形成沈澱。20小時後，藉由過濾分離沈澱物。用CH2 Cl2 （2 x 8 mL）洗滌固體，以獲得白色固體。將固體與二㗁𠮿-水（10 : 1，11 mL）一起攪拌5小時，並且過濾，用二㗁𠮿-水（10 : 1，11 mL）洗滌，以獲得呈白色固體的I-2（0.60 g，55%，經兩步）。濃縮濾液，並在二㗁𠮿-水（10 : 1，11 mL）中攪拌18小時，然後藉由過濾分離。將固體用二㗁𠮿-水（10∶1，2 x 5.5 mL）洗滌，以獲得呈白色固體的另外的產物（0.12 g，總計0.72 g，66%）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.59 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.34 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.19 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5), 8.08 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.83 (2H, d, J 12.5 Hz, NCH2 OP), 4.33 (1H, tt, J 12.0, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (4H, br d, J 11.0 Hz, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 160.6, 157.6, 157.6 (d, J 234.5 Hz), 154.3 (dd, J 259.5, 4.0 Hz), 149.4, 137.7 (d, J 7.0 Hz), 138.2, 132.6 (d, J 9.0 Hz), 131.9 (dd, J 22.0, 9.0 Hz), 131.4, 124.1, 121.4, 120.2, 117.7, 109.2 (d, 38.0 Hz), 76.0, 75.2, 63.0, 60.8, 30.9 (2C), 16.1；31 P nmr (162 MHz, D6 -DMSO) δ -2.7；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.8, -124.2 (ddd, J 27.0, 9.5, 3.0 Hz)；m/z : 610 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 610.1451, C24 H26 F2 N7 O6 PS 要求[M+H]+ 610.1444)。 其他磷酸酯化合物可藉由類似方法製得實例 11 作為潛在的IRAK前驅藥的胺基甲酸酯和脲的示例性合成 I.    2-𠰌啉代乙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
Figure 02_image277
將4-硝基苯酚氯甲酸酯（0.500 g，2.48 mmol，1.0當量）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液冷卻至-78°C。添加二異丙基乙胺（0.65 mL，3.72 mmol，1.5當量），然後添加4-(2-羥基乙基)𠰌啉（0.30 mL，2.48 mmol，1.0當量），並將反應在-78°C和室溫之間攪拌16小時。將反應物用二氯甲烷（40 mL）稀釋，並用NaHCO3 （60 mL）和鹽水（60 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮，以獲得呈橙色油的標題化合物；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (2H, d, J 9.5 Hz, C6 H4 NO2 的2H), 7.37 (2H, d, J 9.0 Hz, C6 H4 NO2 的2H), 4.39 (2H, t, J 5.5 Hz, COOCH2 CH2 N的2H), 3.72, 3.71 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.72 (2H, t, J 5.5 Hz, COCH2 CH2 N的2H), 2.54, 2.53 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H)。 II.   3-𠰌啉代丙基(4-硝基苯基)碳酸酯的形成
Figure 02_image279
在-78°C下，將二異丙基乙胺（0.65 mL，3.72 mmol，1.5當量）添加到4-硝基苯氯甲酸酯（0.500 g，2.48 mmol，1.0當量）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液中。滴加3-(羥基丙基)𠰌啉（0.34 mL，2.48 mmol，1.0當量），並將反應在-78°C下攪拌30分鐘。將反應冷凍，並升溫至0°C。在0°C下攪拌5小時後，將反應經16小時升溫至室溫。將反應用二氯甲烷（20 mL）稀釋並用NaHCO3 （3 x 40 mL）洗滌。將有機物乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮，以獲得呈淺黃色油的標題化合物；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 (2H, d, J 9.5 Hz, C6 H4 NO2 的2H), 7.36 (2H, d, J 9.0 Hz, C6 H4 NO2 的2H), 4.36 (2H, t, J 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N), 3.70 3.69 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.49-2.43 (6H, m, 𠰌啉的4H, OCH2 CH2 CH2 N), 1.93 (五重峰, J 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N)。 III.  2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-甲酸酯 (I-10) 的形成
Figure 02_image281
在0°C下，向在二氯甲烷（1.0 mL）中的硝基苯碳酸酯（0.050 g，0.169 mmol，1.5當量）中添加N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（0.056 g，0.113 mmol，1.0當量）和二甲基胺基吡啶（0.001 g，0.011 mmol，0.1當量）。添加三乙胺（0.023 mL，0.169 mmol，1.5當量），並將反應在0°C下攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌1小時。將反應在CH2 Cl2 （30 mL）和NaHCO3 （30 mL）之間分配。用CH2 Cl2 （2 x 30 mL）萃取水相。將合併的有機物乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮。MPLC（20%→80%丙酮-己烷，0.1%三乙胺）產生呈白色固體的標題化合物；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, dt, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.63 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH2 CH2 N), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.68 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.84 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH2 CH2 N), 2.58, 2.57 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.28 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.20 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 11.0, 9.5 Hz)；m/z : 657 [M+H]+ 。 IV.  3-𠰌啉代丙基 4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-甲酸酯 (I-15) 的形成
Figure 02_image283
在0°C下，向硝基苯碳酸酯（0.068 g，0.220 mmol，1.1當量）和N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（0.100 g，0.200 mmol，1.0當量）在二氯甲烷（2.0 mL）中的混合物中添加三乙胺（0.031 mL，0.220 mmol，1.1當量）和二甲基胺基吡啶（0.002 g，0.020 mmol，0.1當量）。將反應在0°C下攪拌1小時，並且然後在室溫下攪拌3小時，得到幾乎澄清的溶液。將反應在CH2 Cl2 （30 mL）和NaHCO3 （30 mL）之間分配。用CH2 Cl2 （2 x 30 mL）萃取水相。將合併的有機物乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮。MPLC（40%→100%丙酮-己烷，0.1%三乙胺）產生呈白色固體的標題化合物（0.077 g，57%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),8.34 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.12 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.61 (2H, 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N的2H), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.66, 3.65 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.52 (2H, J 7.0 Hz, OCH2 CH2 CH2 N的2H), 2.44 (4H, m, 𠰌啉的4H), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7 (ddd, J 28.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 28.0, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 671 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 671.2560, C31 H36 F2 N8 O5 S 要求[M+H]+ 671.2570)。
熟悉該項技術者將理解，藉由使用胺代替起始羥基化合物，上述方法還可用於製備相應的脲化合物，例如I-13和I-14。下文提供了合成脲化合物I-13的示例性方案。
Figure 02_image285
實例 12 胺基酸酯的示例性合成 (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 L-纈胺酸酯鹽酸鹽 (I-16) 的合成
Figure 02_image287
I.    氯甲基(三級 -丁氧基羰基)-L -纈胺酸酯的製備
Figure 02_image289
向N -Boc-纈胺酸（5.00 g，23.0 mmol，1.0當量）在二氯甲烷（100 mL）中的溶液中添加碳酸氫鈉（7.74 g，92.2 mmol，4.0當量）和四丁基硫酸氫銨（0.78 g，2.3 mmol，0.1當量），然後添加水（100 mL）。將混合物攪拌10分鐘以使其溶解，然後冷卻至0°C，並經20分鐘滴加氯甲基氯硫酸酯（3.0 mL，29.0 mmol，1.3當量）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液。將反應在0°C下攪拌1小時，並且然後在室溫下攪拌18小時。分配反應物，並將水相用CH2 Cl2 （20 mL）萃取。將合併的有機相用水（3 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮，以獲得呈無色油的標題化合物（6.10 g，定量）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.87 (1H, d, J 6.0 Hz, OCH2 Cl的1H), 5.61 (1H, d, J 6.0 Hz, OCH2 Cl的1H), 4.97 (1H, br d, J 7.0 Hz, NH), 4.27 (1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, COCHNH), 2.22-2.17 (1H, m, CHCH(CH3 )2 ), 1.44 (9H, s, C(CH3 )3 ), 0.99 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1x CH3 ), 0.92 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )。 II.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基(三級 - 丁氧基羰基 )-L -纈胺酸酯的製備
Figure 02_image291
向I-1（5.00 g，10.0 mmol，1.0當量）和N -Boc-纈胺酸氯甲基酯（2.93 g，11.0 mmol，1.1當量）的混合物中添加二甲基甲醯胺（50 mL）。添加碳酸銫（3.92 g，12.0 mmol，1.2當量），並將反應在室溫攪拌16小時。將反應在EtOAc（150 mL）和水（150 mL）之間分配。將有機物用鹽水（100 mL）洗滌。將合併的有機物用EtOAc（75 mL）反萃取。將合併的有機物用水（200 mL）和鹽水（150 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。MPLC（50%→100%EtOAc-己烷）產生呈白色固體的標題化合物（6.51 g，89%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.29 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.04 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.21, 6.02 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH2 O), 4.94 (1H, d, J 9.0 Hz, NHBoc), 4.28-4.21 (2H, m, 環己烷H-1或H-4, COCHNH), 3.54 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.43 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.16 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.13-2.04 (1H, m, CHCH(CH3 )2 ), 1.92-1.82 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.49-1.40 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40 (9H, s, C(CH3 )3 ), 1.20 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.86 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 0.77 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 171.9, 159.7, 158.2, 15x (d, J 236.5 Hz), 155.6, 153.x (dd, J 260.5, 4.5 Hz), 150.2, 139.8 (d, J 5.0 Hz), 138.9 (t, J 14.5 Hz), 133.0 (d, J 8.5 Hz), 130.5 (d, J 5.0 Hz), 129.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.5 Hz), 80.1, 77.2, 76.4, 72.6, 63.6, 61.5, 58.4, 31.1, 31.0, 30.9, 28.3, 18.8, 17.4, 15.7；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6, -124.4；m/z : 751 [M+H]+ , 673 [M+H-C4 H8 ]+ , 629 [M+H-C4 H8 -CO2 ]+ 。 III.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯鹽酸鹽，I-16的製備
Figure 02_image293
向Boc保護的纈胺酸亞甲基酯（1.73 g，2.38 mmol，1.0當量）在乙酸乙酯（25 mL）中的溶液/懸浮液中添加氯化氫5.94 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液，23.76 mmol，10.0當量）。將反應在室溫攪拌18小時。添加另外的氯化氫3.0 mL的在二㗁𠮿中的4M溶液（11.88 mmol，5.0當量），將反應攪拌另外8小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物從EtOAc（2 x 30 ml）中濃縮，並在真空下乾燥，得到呈白色固體的標題化合物（1.50 g，定量）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.66 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.25 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.2x , 6.2x (2d, AB系統, J Hz, NCH2 OCO), 4.32 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.90 (1H, d, J 4.0 Hz, COCHNH2 ), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.30 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.00 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CH(CH3 )2 ), 1.88-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的3H), 0.83 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的3H) ；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0 (d, J 28.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)；m/z : 629 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 629.2477, C29 H34 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 629.2465)。
熟悉該項技術者將理解，該方法通常適用於本文揭露的任何胺基酸，特別是天然存在的胺基酸。實例 13 1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯的合成 (I-18)
Figure 02_image295
I.    氯乙基氯硫酸酯的製備
Figure 02_image297
在0°C下經20分鐘將氯磺酸（4.90 mL，73.7 mmol，1.46當量）滴加到氯乙基氯甲酸酯（5.44 mL，50.4 mmol，1.0當量）中。將反應在0°C下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌10分鐘（在此期間溶液溫度升至5°C）。添加二氯甲烷（50 mL），然後小心地添加冰（2 g），並將混合物快速攪拌以確保混合。觀察到一些起泡，並且黃色溶液變成綠黑色。將混合物用NaHCO3 （2 x 40 mL）洗滌，以確保有機物不是酸性的。將有機物用鹽水（40 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），以獲得澄清溶液，將其在減壓下濃縮，以獲得呈黑棕色油的標題化合物（4.72 g，52%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 (1H, q, J 6.0 Hz, ClCH(CH3 )O), 1.97 (3H, d, J 5.5 Hz, CHCH3 )。 II.   1-氯乙基二-三級-丁基磷酸酯的合成
Figure 02_image299
將磷酸二三級丁酯鉀鹽（5.44 g，21.97 mmol，1.0當量）溶於二氯甲烷-水（200 mL，1 : 1）中，並冷卻至0°C。添加碳酸氫鈉（7.37 g，87.74 mmol，4.0當量）和四丁基磷酸氫銨（0.74 g，2.19 mmol，0.1當量），並將反應在0°C下攪拌10分鐘。然後在0°C下經30分鐘滴加氯乙基氯硫酸酯（4.72 g，在20 mL二氯甲烷中的溶液，26.37 mmol，1.2當量）。將得到的混合物在室溫下快速攪拌18小時並分配。將有機物用水（3 x 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮，以獲得呈淺棕色油的標題化合物（2.35 g，39%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.19 (1H, dq, J 8.5, 5.5 Hz, ClCH(CH3 )O), 1.79 (3H, dd, J 5.5, 1.0 Hz, CHCH3 ), 1.49 (9H, s, 1 x OC(CH3 )3 ), 1.48 (9H, s, 1 x OC(CH3 )3 )；32 P nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -13.0。 III.  二-三級-丁基 (1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)磷酸酯的製備
Figure 02_image301
向I-1（2.00 g，4.01 mmol，1.0當量）在脫氣的二甲基甲醯胺（15 mL）中的懸浮液中添加作為小薄片的碘化鉀（0.07 g，0.40 mmol，0.1當量）和氫氧化鉀（0.90 g，16.03 mmol，4.0當量）。經10分鐘滴加氯乙基二-三級-丁基磷酸酯（1.64 g，在5 mL二甲基甲醯胺中的溶液，6.01 mmol，1.5當量）。將得到的混合物加熱至50°C持續14小時，然後冷卻並用EtOAc（50 mL）稀釋。將反應在EtOAc（100 mL）和水（150 mL）之間分配。將有機物用鹽水（100 mL）、水（150 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並在減壓下濃縮。柱層析法（二氧化矽，50%→100% EtOAc-己烷）產生呈白色固體的標題化合物；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.73 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.33 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.16 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.05 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 8.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.39 (1H, dq, J 7.5, 6.5 Hz, NCH(CH3 )O), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6),2.26-1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94 (3H, d, J 6.5 Hz, NCH(CH3 )O), 1.93-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (11H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, 1 x C(CH3 )3 ), 1.37 (9H, s, 1 x C(CH3 )3 ), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.3, -124.5；32 P nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -11.9；m/z : 758 [M+Na]+ 。 二-三級-丁基 (1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)磷酸酯的替代性合成
向I-1（7.00 g，14.0 mmol，1.0當量）和碘化鉀（0.23 g，1.4 mmol，0.1當量）的混合物中添加二㗁𠮿（48 mL），然後添加碳酸銫（9.15 g，28.1 mmol，2.0當量）。將得到的懸浮液在室溫下攪拌並添加氯乙基二-三級-丁基磷酸酯（4.20 g，在8 mL二㗁𠮿中的溶液，15.4 mmol，1.1當量）。將反應加熱至70°C持續30小時，然後冷卻並在EtOAc（100 mL）和NH4 Cl-水（1 : 1，100 mL）之間分配。將有機物乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮。在冰箱中靜置時，固體與一些被認為係水的液體一起形成。該液體不包含任何產物，並且被傾析。添加EtOAc（7.5 mL），並將固體藉由過濾分離，用EtOAc（7.5 mL和5 mL）洗滌。將該固體在真空下乾燥，以獲得呈灰白色固體的標題化合物（5.20 g，50%）；1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.73 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.33 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.16 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.05 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 8.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.39 (1H, dq, J 7.5, 6.5 Hz, NCH(CH3 )O), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6),2.26-1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94 (3H, d, J 6.5 Hz, NCH(CH3 )O), 1.93-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (11H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, 1 x C(CH3 )3 ), 1.37 (9H, s, 1 x C(CH3 )3 ), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.3, -124.5；32 P nmr (162 MHz, CDCl3 ) δ -11.9；m/z : 758 [M+Na]+ 。濾液包含另外的產物。 IV.  1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯的製備
Figure 02_image303
將二-三級-丁基磷酸酯（0.202 g，0.275 mmol）在二氯甲烷（3 mL）中的溶液冷卻至0°C，並添加磷酸（85%，9 mL）。將反應在室溫攪拌3分鐘，然後添加至水（60 mL）中。將有機物用EtOAc（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（Na2 SO4 ），並在減壓下濃縮至約7 mL。沈澱形成，將其藉由過濾分離，以獲得呈粉紅色固體的標題化合物（0.082 g，48%）；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.45 (1H, s, NH), 8.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.30 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.13 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.24 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.28-6.21 (1H, m, NCH(CH3 )O), 4.31 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.46 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.30 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.10-2.03 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88-1.78 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.77 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.8, -124.2；32 P nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -3.3；m/z : 624 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 624.1610, C25 H28 F2 N7 O6 PS 要求[M+H]+ 624.1600)。
向二-三級-丁基磷酸酯（0.100 g，0.136 mmol，1.0當量）在四氫呋喃（0.8 mL）水（0.8 mL，蒸餾，去離子，18MΩ）中的懸浮液中添加乙酸鈉（0.008 g，0.010 mmol，0.75當量）。將反應密封並在70°C下攪拌5.5小時，然後冷卻並添加丙酮（20 mL）。沈澱物產生，將其藉由過濾分離以獲得呈白色固體的標題化合物（0.055 g，65%）；數據與上述數據一致。 V.   1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸酯鈉鹽 (I-20) 的製備
Figure 02_image305
將磷酸酯（I-18）（2.34 g，3.75 mmol，1.0當量）在乙腈（15 mL）和水（20 mL）中的懸浮液冷卻至0°C，並且經30分鐘滴加氫氧化鈉（0.27 g，在5 mL水中，6.76 mmol，1.8當量）（添加約4 mL溶液，反應混合物pH約9）。在添加水（10 mL）之前，將反應在0°C再攪拌15分鐘。將混合物在0°C下攪拌15分鐘並過濾（濾紙）。將濾液冷凍並藉由凍乾進行乾燥，以獲得呈白色粉末的標題化合物（2.40 g，96%）；1 H nmr (400 MHz, D2 O) δ 8.05 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.86 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.52 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.37 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.59 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.00 (1H, t, J 7.5 Hz, NCH(CH3 )O), 3.94 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.43 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.16-2.08 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.07-2.00 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.69 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 1.68-1.60 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.36-1.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, D2 O) δ 160.4, 157.9, 156.8 (d, J 237 Hz), 152.4 (d, J 256.5 Hz), 147.5, 137.2 (d, J 10.5 Hz), 135.9 (t, J 14.5 Hz), 132.0 (d, J 9.0 Hz), 130.2 (dd, J 25.0, 8.5 Hz), 128.0, 122.7, 120.4, 119.2, 116.0, 108.6 (d, J 41.0 Hz), 82.1, 76.7, 63.8, 60.7, 30.5, 30.2, 22.1, 14.5；19 F nmr (380 MHz, D2 O) δ -72.8, -124.8；32 P nmr (162 MHz, D2 O) δ 1.2；m/z : 624 [M+H]+ 。 VI.  1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鈉鹽(I-107) 的製備
Figure 02_image307
向二-三級-丁基磷酸酯（1.81 g，2.47 mmol，1.0當量）在四氫呋喃（14.5 mL）中的懸浮液中添加乙酸鈉（0.15 g，1.85 mmol，0.75當量）。添加水（14.5 mL，蒸餾，去離子，18MΩ），並將反應在70°C下攪拌8小時。從4小時開始每小時對反應進行分析，並繼續加熱直到譜顯示大約10%的單磷酸酯和70%的產物（長時間加熱可能導致產物分解）。將反應冷卻，並添加到丙酮（75 mL）中，得到沈澱，將其藉由過濾分離，以獲得呈白色固體的標題化合物（1.04 g，67%）；IR ν最大 (薄膜) 3427, 2935, 2869, 1660, 1593, 1556, 1490, 1372, 1333, 1229, 1103, 1092, 1022, 963, 823, 784, 713, 665, 647 cm-1 ；1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.43 (1H, s, NH), 8.42 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.47 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.23 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.04 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 8.03 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5的1H), 6.11 (1H, dq, J 3.5, 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 4.31 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.63 (3H, d, J 6.0 Hz, CHCH3 ), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；m/z : 624 [M+H]+ 。 VII. 1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鉀鹽的製備
Figure 02_image309
使用與以上提供的針對鈉鹽的程序相似的程序，但使用乙酸鉀代替乙酸鈉，並且反應可能需要更長的時間來完成。1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.43 (1H, s, NH), 8.47 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.46 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.22 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.07-8.00 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 8.02 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.25 (1H, d, J 8.5 Hz, 吡啶H-4或H-5的1H), 6.10 (1H, dq, J 9.0, 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 4.30 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.03 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.00-1.78 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.63 (3H, d, J 6.0 Hz, CHCH3 ), 1.39-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.09 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；32 P nmr (162 MHz, D6 -DMSO) δ -2.0；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.5 (d, J 27.5 Hz), -124.4 (dd, J 30.5, 11.0 Hz)；m/z : 624 [M+H]+ 。 VIII.      2-胺基-2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二醇 1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-(反式 - 4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯 (I-49) 的製備
Figure 02_image311
使用與以上提供的針對鈉鹽的程序相似的程序，但是使用三(羥基甲基)胺基甲烷。1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.45 (1H, s, NH), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.47 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.25 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08-8.02 (1H, m Hz, 吡啶H-4或H-5), 8.05 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.27 (1H, br d, J 8.5 Hz, 吡啶H-4或H-5的1H), 6.11 (1H, dq, J 9.0, 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 4.31 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.46 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.40 (6H, s, NH2 C(CH2 OH)3 ), 3.34 (1H, br t, J 10.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89-1.79 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.65 (3H, d, J 6.0 Hz, CHCH3 ), 1.39-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.09 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；32 P nmr (162 MHz, D6 -DMSO) δ -1.7；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.5 (d, J 27.5 Hz), -124.4 (dd, J 30.5, 11.0 Hz)；m/z : 624 [M+H]+ 。實例 14 (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯的合成 (I-45)
Figure 02_image313
向N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺（50 mg，0.1 mmol）和氯甲基異丙基碳酸酯（20 mg，0.13 mmol）在無水DMF（1 mL）中的溶液中添加碳酸銫（40 mg，0.12 mmol）。然後將所得反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，並且然後用水（50 mL）稀釋，過濾並乾燥後提供呈白色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯（重量49 mg（80%））。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD ) δ 11.73 (s, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (ddd,J = 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.11 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.60 (qd,J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.97 (q,J = 11.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d,J = 6.3 Hz, 6H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。MSm/e : 計算值615.21；發現值616.2 (M+H)+ 。實例 15 (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽 (I-57) 的合成
Figure 02_image315
I.    甲基(S )-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 (3) 的合成
向甲基4-胺基丁酸酯氯化氫鹽1（306 mg，2.0 mmol）和(三級-丁氧基羰基)-L -纈胺酸2（433 mg，2.0 mmol）在無水DMF（5 mL）中的溶液中添加二異丙基乙胺（568 mg，0.76 mL，4.4 mmol）。然後將混合物冷卻至0°C，並添加HATU（835 mg，2.2 mmol），並使所得溶液升溫至環境溫度並攪拌17小時。然後添加水（50 mL）和乙酸乙酯（100 mL），並且將有機層分離，用水（3 x 30 mL）、鹽水（30 mL）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析法使用在己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度純化，得到呈淺色黏性油的甲基(S )-4-(2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 3（591 mg，94%）。MSm/ e: 計算值316.20；發現值261.1 [M-t Bu+H]+ 。 II.   (S )-4-(2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸 (4) 的合成
向甲基(S )-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯3（583 mg，1.85 mmol）在THF（4 mL）和MeOH（1 mL）的混合物中的溶液中添加NaOH水溶液（1 mL，4N，4 mmol）。將所得溶液在環境溫度攪拌15小時。在減壓下除去大部分溶劑混合物，並將水（50 mL）添加到獲得的殘餘物中。然後將水層用乙醚（50 mL）洗滌，用HCl水溶液（5 mL，1N）酸化至pH 4，並用乙酸乙酯（3 x 40 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的(S )-4-(2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸 4（480 mg，86%）。MSm/ e: 計算值302.18；發現值247.2 [M-t Bu+H]+ 。 III.  氯甲基 (S )-4-(2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 (6) 的合成
向(S )-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸4（370 mg，1.23 mmol）在二氯甲烷（7 mL）和水（7 mL）的混合物中的溶液中添加碳酸氫鈉（412 mg，4.90 mmol）和四丁基硫酸氫銨（42 mg，0.123 mmol），然後添加氯甲基氯硫酸酯5（233 mg，143 μL，1.41 mmol）。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，並添加二氯甲烷（80 mL）和水（30 mL）。分離有機層，並用二氯甲烷（30 mL）萃取水層。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由層析法（使用在己烷中的0至100%乙酸乙酯梯度洗脫）進一步純化，得到呈無色油的氯甲基(S )-4-(2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯6（369 mg，86%）。MSm/ e: 計算值350.16；發現值251.1 [M-Boc+H]+ 。 IV.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 (8) 的合成
向氯甲基(S )-4-(2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯6（45 mg，0.128 mmol）在無水DMF（1 mL）中的溶液中添加二異丙基乙胺（33.2 mg，45 µL，0.128 mmol），然後添加N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7（64 mg，0.128 mmol）。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，然後添加水（20 mL），並將水溶液用乙酸乙酯（2 x 40 mL）萃取。然後將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所得粗產物藉由反相HPLC（在用0.1%甲酸緩衝的水中的40%至100%乙腈）純化。合併所需級分並凍乾，得到呈白色泡沫的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-((三級 - 丁氧基羰基 )胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯 8（26 mg，25%）。MSm/ e: 計算值813.34；發現值814.3 [M+H]+ 。 V.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽 (I-57) 的合成
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯8（26 mg，0.032 mmol）在乙酸乙酯中的懸浮液中添加HCl（0.31 mL，在二㗁𠮿中4M）。將所得溶液在環境溫度攪拌19小時。獲得渾濁溶液，過濾，並將所得固體用乙酸乙酯和己烷洗滌，並在高真空下乾燥，得到呈白色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 4-((S )-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯氯化氫（21.4 mg，89%）。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD ) δ 8.51 - 8.48 (m, 2H), 8.22 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (td,J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.09 (ddd,J = 8.8, 3.4, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.31 (ddd,J = 11.7, 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.61 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.27 (dt,J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 2.48 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 2.11 (dq,J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (p,J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (q,J = 11.8 Hz, 2H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (dd,J = 6.9, 5.4 Hz, 6H)。MSm/ e: 計算值713.29；發現值714.3 [M+H]+ 實例 16 (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 1-胺基-3,6,9,12,15,18- 六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽 (I-61) 的合成
Figure 02_image317
I.    氯甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯 (11) 的合成
向2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸（250 mg，0.551 mmol）10在二氯甲烷（5.2 mL）和水（5.2 mL）的混合物中的溶液中添加碳酸氫鈉（185 mg，2.21 mmol）和四丁基硫酸氫銨（18.7 mg，0.0551 mmol）。然後添加氯甲基氯硫酸鹽5（105 mg，64 μL，0.634 mmol），並將所得溶液在環境溫度下攪拌18小時。然後添加水（10 mL），並將所得水溶液用二氯甲烷（3 x 30 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到氯甲基2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯 11的粗產物（303 mg，100%），純度為91%。粗產物無需進一步純化即可直接用於下一步。MSm/ e: 計算值501.23；發現值402.1 [M-Boc+H]+ 。 II.   (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯 (12) 的合成
向氯甲基2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯11（51.8 mg，0.103 mmol）和N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7（51.5 mg，0.103 mmol）在無水DMF（1 mL）中的溶液中添加無水碳酸銫（37 mg，0.113 mmol）。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後添加水（20 mL）和乙酸乙酯（100 mL），並且將有機層分離，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由反相HPLC（在用0.1%甲酸緩衝的水中的30%至100%乙腈）純化。合併所需級分，凍乾，得到呈無色黏性油的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-六氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯12（57.4 mg，58%）。MSm/ e: 計算值964.42；發現值865.3[M-Boc+H]+ 。 III.  (4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽 (I-61) 的合成
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23-七氧雜-5-氮雜二十六烷-26-酸酯12（57.4 mg，0.0595 mmol）在乙酸乙酯（5 mL）中的溶液中添加HCl（2.4 mL，在乙醚中1M，2.4 mmol）。將所得溶液在環境溫度攪拌2天。在減壓下除去所有溶劑，並將所得殘餘物藉由反相HPLC（在用0.1%甲酸緩衝的水中的0至70%乙腈）純化。合併所需的級分，並且添加HCl溶液（65 µL，1N）並凍乾，得到呈黏性淺黃色固體的(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基 1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽（19 mg，35%）。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD ) δ 11.71 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.28 - 8.16 (m, 2H), 7.90 (td,J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.31 (ddd,J = 11.8, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 24H), 3.06 (t,J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 4H), 1.97 (dt,J = 13.7, 11.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。MSm/ e: 計算值864.37；發現值865.3 [M+H]+ 。 實例 17 異丙基 (((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯 (I-62) 的合成
Figure 02_image319
I.N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 (14) 的合成
向N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺7（501 mg，1 mmol）在純乙醇（3 mL）中的溶液中添加甲醛水溶液（162 mg，0.15 mL，37% wt，2 mmol）。將所得溶液在50°C下加熱18小時，並將所得渾濁反應混合物過濾，用無水乙醇和己烷洗滌。將獲得的白色固體置於高真空下，得到N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺 14（385 mg，73%）。1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 11.47 (s, 1H), 8.52 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d,J = 15.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.43 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.47 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (d,J = 11.9 Hz, 4H), 1.86 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.35 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.10 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。MSm/ e: 計算值529.17；發現值530.1[M+H]+ 。 II.   異丙基 (((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯 (I-62) 的合成
向N -(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)-2-(1-(羥基甲基)-1H -吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺14（57.3 mg，0.108 mmol）在無水二氯甲烷（2 mL）中的溶液中添加二異丙基乙胺（28 mg，38 μL，0.217 mmol），然後添加異丙基(氯(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯15（36.4 mg，30 μL，0.119 mmol）。將所得溶液在環境溫度攪拌2天，並且然後在減壓下濃縮。將獲得的殘餘物藉由反相HPLC（在用0.1%甲酸緩衝的水中的50%至100%乙腈）純化，並且合併所需級分並凍乾，得到呈白色固體的異丙基 (((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r, 4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L -丙胺酸酯（16 mg，19%）。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD ) δ 8.51 (s, 1H), 8.48 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (ddd,J = 9.7, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.01 (m, 4H), 6.11 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.06 (dd,J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (pd,J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.60 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 4H), 1.98 (q,J = 12.1, 11.6 Hz, 2H), 1.47 (q,J = 12.1 Hz, 2H), 1.32 (ddd,J = 8.8, 7.2, 1.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.09 (m, 9H)。MSm/ e: 計算值798.25；發現值799.2 [M+H]+ 實例 18 ((((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基異丙基碳酸酯 (I-60) 的合成
Figure 02_image321
向(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r ,4r )-4-乙氧基環己基)-1H -吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯（1.00 g，1.64 mmol，1.0當量）在二甲基亞碸（10 mL）中的溶液中添加氯甲基異丙基碳酸酯（2.17 mL，16.4 mmol，10當量）和二異丙基乙胺（2.71 mL，16.4 mmol，10當量）。將溶液在室溫攪拌2天。將反應混合物藉由反相HPLC（C-18，水/乙腈，具有0.1%甲酸）純化，給出呈白色固體的標題化合物（309 mg，26%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.6 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 5.97 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 5.65 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.57 (q,J = 7.2, 6.8 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 9H)。MSm/ e: 計算值725.18；發現值726.2 (M+H)+ 。
使用實例4-18之方法製備以下示例性化合物。以下提供對於該等另外的化合物的特徵數據。I-6 ： 2-(1-( 乙醯基 -L - 白胺醯基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image323
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.36 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.91 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.11 (1H, d, J 9.0 Hz, NHCOCH3 ), 5.88 (1H, m, COCHNHCO), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.08 (3H, s, COCH3 ), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.86-1.76 (2H, m, CHCH2 CH(CH3 )2 的2H), 1.65 (1H, m, CHCH2 CH(CH3 )2 的1H), 1.33 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 1.07 (3H, d, J 6.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 0.97 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；m/z : 677 [M+Na]+ , 655 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 655.2623, C31 H36 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 655.2621)。I-7 ： 1- 甲基環丙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸酯
Figure 02_image325
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.73 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.50 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.33 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5或吡唑H-3, H-5), 7.66 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (2H, br t, J 11.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.76 (3H, s, CH3 ), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.24 (2H, m, 以下的2H: cPrH-2, H-3), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.86 (2H, m, 以下的2H: cPrH-2, H-3)；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6, -124.3；m/z : 598 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 598.2035, C28 H29 F2 N7 O4 S 要求[M+H]+ 598.2043)。I-8 ： 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸酯
Figure 02_image327
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.51 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.38 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.66 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.15 (1H, q, J 5.5 Hz, OCH(CH3 )O), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.63 (1H, 七重峰, J 7.0 Hz, COCH(CH3 )2 ), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.74 (3H, d, J 5.5 Hz, OCH(CH3 )O), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 1.21 (3H, d, J 7.0 Hz, (CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 1.21 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 658 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 658.2553, C30 H33 F2 N7 O6 S 要求[M+H]+ 658.2254)。I-9 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 間二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image329
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.11 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.67 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.92 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.19 (1H, d, J 4.5 Hz, NCH2 C的1H), 4.73 (1H, d, J 4.5 Hz, NCH2 C的1H), 4.28 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.57 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.38 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.36 (3H, s, CCH3 ), 2.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.48 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.23 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -73.5, -124.1 (ddd, 27.0, 9.5, 3.0 Hz)；m/z : 612 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 612.1835, C28 H27 F2 N7 O5 S 要求[M+H]+ 612.1857)。I-10 ： 2- 𠰌 啉代乙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸酯
Figure 02_image331
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.13 (1H, s, 以下的1H: 噻唑H-5, 吡唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, dt, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.63 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH2 CH2 N), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.68 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.84 (2H, t, J 6.0 Hz, COOCH2CH2N), 2.58, 2.57 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 2.28 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.20 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.45 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, 27.0, 11.0, 9.5 Hz)；m/z : 657 [M+H]+ 。I-12 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-( 𠰌 啉 -4- 羰基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image041
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.26 (1H, d, J 0.5 Hz, ), 8.10 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 3.83, 3.82 (4H, 2d AB系統, J 4.0 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.94 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.33-2.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.55-1.90 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.5, -124.4；m/z : 613 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 613.2163, C28 H30 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 613.2152)。I-13 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((3- 𠰌 啉代丙基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image043
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.85 (1H, t, J 5.0 Hz, CONHCH2 ), 8.79 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.25 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.08 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.36 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.85, 3.84 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.60-3.56 (2H, m, CONHCH2 CH2 CH2 N), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.57-2.54 (2H, m, CONHCH2 CH2 CH2 N), 2.51 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.30-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.84-1.78 (2H, m, CONHCH2 CH2 CH2 N), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 5.5, 4.0 Hz), -124.5 (ddd, J 27.0, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 670 [M+H]+ 。I-14 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image045
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.80 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.36 (1H, t, J 5.5 Hz, 吡唑CONH), 8.20 (1H, d, J 0.5 Hz, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.08 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.89 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.58-3.52 (4H, m, OCH2 CH3 , 吡唑CONHCH2 ), 3.36 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.44 (2H, t, J 6.5 Hz, CH2 N(CH3 )2 ), 2.26 (6H, s, N(CH3 )2 ), 2.30-2.18 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.79 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, NCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 ), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6, -124.5；m/z : 628 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 628.2628, C29 H35 F2 N9 O3 S 要求[M+H]+ 628.2624)。I-15 ： 3- 𠰌 啉代丙基 4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 甲酸酯
Figure 02_image047
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.75 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.49 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),8.34 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.12 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5),7.64 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.87 (1H, ddd, J 9.0, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 4.61 (2H, 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N的2H), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.66, 3.65 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.52 (2H, J 7.0 Hz, OCH2 CH2 CH2 N的2H), 2.44 (4H, m, 𠰌啉的4H), 2.30-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05 (2H, 五重峰, J 6.5 Hz, OCH2 CH2 CH2 N), 1.93-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.21 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7 (ddd, J 28.5, 5.5, 4.0 Hz), -124.3 (ddd, J 28.0, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 671 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 671.2560, C31 H36 F2 N8 O5 S 要求[M+H]+ 671.2570)。I-16 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯氯化氫鹽
Figure 02_image049
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.66 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.25 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.2x , 6.2x (2d, AB系統, J Hz, NCH2 OCO), 4.32 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.90 (1H, d, J 4.0 Hz, COCHNH2 ), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.30 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.00 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CH(CH3 )2 ), 1.88-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.87 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的3H), 0.83 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的3H)；13 C nmr (100 MHz, D6 -DMSO) δ 168.8, 160.2, 157.6, 157.5 (d, J 236.0 Hz), 153.5 (dd, J 259.0, 4.5 Hz), 149.4, 139.5 (d, 6.5 Hz), 138.2 (t, J 14.5 Hz), 132.6 (d, 8.5 Hz), 132.3, 131.9 (dd, 22.5, 9.5 Hz), 124.4, 121.4, 120.3, 117.8, 109.2 (br d, J 34.0 Hz), 76.0, 73.6, 63.0, 60.8, 57.4, 30.9 (2C), 29.8, 18.6, 17.7, 16.1；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0 (d, J 28.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)；m/z : 629 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 629.2477, C29 H34 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 629.2465)。I-17 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 脯胺酸酯氯化氫鹽
Figure 02_image051
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.48 (1H, s, 1 x NH), 9.32 (1H, br s, 1 x NH), 8.66 (1H, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.51 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.35 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.22 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.07 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.24 (2H, s, NCH2 OCOCHN), 4,42 (1H, tt, J 8.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.33 (1H, tt, J 10.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.23-3.11 (2H, m, COCHNHCH2 ), 2.27-2.19 (1H, m, COCH(NH)CH2 的1H), 2.10-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.98-1.80 (5H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, COCH(NH)CH2 CH2 的3H), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0 (d, J 27.5 Hz), -124.1 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)；m/z : 627 [M+H]+ 。I-18 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸二氫酯
Figure 02_image053
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.45 (1H, s, NH), 8.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.50 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.30 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.13 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.24 (1H, dt, J 9.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.28-6.21 (1H, m, NCH(CH3 )O), 4.31 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.46 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.30 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.10-2.03 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.88-1.78 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.77 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 1.38-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.08 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.8, -124.2；32 P nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -3.3；m/z : 624 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 624.1610, C25 H28 F2 N7 O6 PS 要求[M+H]+ 624.1600)。I-19 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基甘胺酸酯氯化氫鹽
Figure 02_image055
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.34 (2H, br s, NH2 ), 8.23 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.25 (2H, s, NCH2 O或COCH2 NH2 ), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.89 (2H, s, NCH2 O或COCH2 NH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.29 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.9, -124.1；m/z : 587 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 587.1996, C26 H28 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 587.1995)。I-20 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸酯鈉鹽
Figure 02_image341
1 H nmr (400 MHz, D2 O) δ 8.05 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.86 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.55 (1H, s, 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.52 (1H, s 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.37 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.59 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.00 (1H, t, J 7.5 Hz, NCH(CH3 )O), 3.94 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.43 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.16-2.08 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.07-2.00 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.69 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH3 )O), 1.68-1.60 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.36-1.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D2 O) δ -72.8, -124.8；32 P nmr (380 MHz, D2 O) δ 1.2；m/z : 624 [M+H]+ 。I-21 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 (S )-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯氯化氫鹽
Figure 02_image343
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.43 (2H, br s, NH2 ), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, br d, J 8.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.24 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 O), 4.33 (1H, br t, J 11.5, Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.86 (1H, s, COCH(tBu)NH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.38-3.30 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.93 (9H, s, C(CH3 )3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.9, -124.1；m/z : 643 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 643.2607, C30 H36 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 643.2621)。I-23 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 2- 胺基 -2- 甲基丙酸酯氯化氫鹽
Figure 02_image063
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.52 (2H, br s, 2 x NH), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 9.0, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.26 (2H, s, NCH2 O), 4.33 (1H, br t, J 12.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.11-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.43 (6H, s, C(CH3 )2 ), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.9, -124.1；m/z : 615 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 615.2343, C28 H32 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 615.2309)。I-24 ： 4-((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )-4- 側氧基丁酸
Figure 02_image065
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.71 (1H, s, NH), 8.48 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.29 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, ddd, J 8.5, 3.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.11 (2H, s, OCH2 O), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.69 (4H, br s, COCH2 CH2 CO), 2.32-2.2.18 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；13 C nmr (100 MHz, CDCl3 ) δ 175.8, 171.6, 159.8, 158.2, 157.5 (d, J 237.5 Hz), 153.4 (dd, J 260.5, 4.5 Hz), 150.1, 139.7 (d, J 5.0 Hz), 138.7 (t, J 14.5 Hz), 133.0 (d, J 8.5 Hz), 130.4 (d, J 5.0 Hz), 129.9 (dd, J 22.5, 9.0 Hz), 122.0, 121.8, 119.4, 118.6, 107.6 (dd, J 40.5, 5.5 Hz), 76.4, 72.4, 63.7, 61.5, 31.0, 30.9, 28.7, 28.5, 15.7；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.5 dd, J 27.5, 9.5 Hz), -124.4 (ddd, J 28.5, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 630 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 630.1927, C28 H29 F2 N7 O6 S 要求[M+H]+ 630.1941)。I-28 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 2- 𠰌 啉代乙酸酯
Figure 02_image347
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.31 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.17 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.06 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.89 (1H, ddd, J 8.5, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13 (2H, s, NCH2 O), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.73, 3.72 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.29 (2H, s, COCH2 N), 2.57, 2.56 (4H, 2d AB系統, J Hz, 𠰌啉的4H), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.26-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6 (ddd, J 27.0, 7.0, 2.5 Hz), -124.4 ((ddd, J 27.0, 9.5, 2.5 Hz)；m/z : 657 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 657.2432, C30 H34 F2 N8 O5 S 要求[M+H]+ 657.2414)。I-29 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯
Figure 02_image075
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.72 (1H, s, NH), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.31 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.16 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.05 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.88 (1H, dt, J 8.5, 3.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.14, 6.10 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH2 O), 4.26 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.45 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.40-3.32 (2H, m, 環己烷H-1或H-4, COCHNH2 ), 2.33-2.25 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.23-2.17 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.05-2.01 (1H, m, CHCH(CH3 )2), 1.94-1.83 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.51-1.41 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.91 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 0.82 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.7, -124.4；m/z : 629 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 629.2474, C29 H34 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 629.2465)。I-30 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯苯磺酸
Figure 02_image077
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.27 (2H, br s, NH2 ), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.69-7.56 (2H, m, C6 H5 SO3 H的2H), 7.32-7.24 (4H, m, C6 H5 SO3 H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.25 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.03 (1H, d, J 4.5 Hz, COCHNH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.14-2.06 (5H, m, CHCH(CH3 )2 , 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.89 (3H, d, J 6.5 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 0.86 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.6, -124.5；m/z : 629 [M+H]+ 。I-31 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 L- 纈胺酸酯甲磺酸鹽
Figure 02_image079
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.34 (2H, br s, NH2 ), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3或H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.25 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 4.04 (1H, t, J 5.0 Hz, COCHNH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.38-3.30 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.31 (3H, s, CH3 SO3 H), 2.16-2.04 (5H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, CHCH(CH3 )2 ), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.90 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 ), 0.86 (3H, d, J 7.0 Hz, CH(CH3 )2 的1 x CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0, -124.1；m/z : 629 [M+H]+ 。I-35 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r,4r)-4- 乙氧基環己基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 (S)-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯
Figure 02_image352
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.70 (1H, s, NH), 8.48 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.15 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.04 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.63 (1H, td, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.86 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13, 6.08 (2H, 2d AB系統, J 10.5 Hz, NCH2 CO), 4.25 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.54 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.20 (1H, s, COCH(C(CH3 )3 )NH2 ), 2.32-2.24 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.24-2.16 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.93-1.82 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.50-1.40 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.20 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.89 (9H, s, C(CH3 )3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.6, -124.4；m/z : 643 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 643.2595, C30 H37 F2 N8 O4 S 要求[M+H]+ 643.2621)。I-36 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 (S )-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯苯磺酸
Figure 02_image089
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.74 (1H, s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.29 (2H, m, 2 x NH2 ), 8.25 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C6 H5 SO3 H的2H), 7.32-7.23 (4H, m, C6 H5 SO3 H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.26 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 CO), 4.33 (tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.91 (1H, br s, COCH(C(CH3 )3 )NH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.34 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.92-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.93 (9H, s, C(CH3 )3 )；13 C nmr (100 MHz, D6 -DMSO) δ 168.5, 160.2, 157.5 (d, J 234.0 Hz), 157.5, 153.5 (d, J 258.0 Hz), 149.4, 148.9, 139.6 (d, J 7.5 Hz), 138.1 (d, J 14.5 Hz), 132.6 (d, J 9.0 Hz), 132.4 (d, J 3.0 Hz), 128.7, 128.0, 125.9, 124.4, 121.4, 120.3, 117.9, 76.0, 73.7, 63.0, 60.8, 33.7, 30.9 (2C), 26.4, 16.1；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.9, -124.1；m/z : 643 [M+H]+ 。I-37 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 4-( 𠰌 啉代甲基 ) 苯甲酸酯
Figure 02_image091
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.73 (1H, s, NH), 8.50 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.42 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.18 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.02 (2H, d, J 8.0 Hz, C6 H4 的2H), 7.64 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz, C6 H4 的2H), 6.85 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.34 (2H, s, NCH2 CO), 4.27 (1H, tdd, J 11.5, 4.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.70, 3.69 (4H, 2d AB系統, J 4.5 Hz, 𠰌啉的4H), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.54 (2H, s, C6 H4 CH2 N), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.42 (4H, br s, 𠰌啉的4H), 2.32-2.26 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.26-2.18 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.94-1.84 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.52-1.42 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.5, -124.4；m/z : 733 [M+H]+ 。I-39 ： (1R ,2R )-2-(((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image095
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 12.25 (1H, br s, OH), 11.47 (1H, s, NH), 8.57 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.34 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.19 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, dt, J 9.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.13, 6.05 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, tt, J 11.0, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.78-2.40 (1H, m, 環己烷二甲酸H-1或H-2), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.97-1.82 (1H, m, 環己烷二甲酸H-1或H-2的1H), 1.90-1.81 (4H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6, 以下的2H: 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.65 (2H, br s, 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.39-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.27-1.17 (4H, m, 以下的4H: 環己烷二甲酸H-3, H-4, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.8, -124.2；m/z : 684 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 684.2416, C32 H35 F2 N7 O6 S 要求[M+H]+ 684.2410)。I-40 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基 (S )-2- 胺基 -3,3- 二甲基丁酸酯甲磺酸鹽
Figure 02_image097
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 12.47 (1H, br s, NH), 8.68 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.30 (2H, br s, NH2 ), 8.25 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.27 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.34, 6.26 (2H, 2d AB系統, J 11.0 Hz, NCH2 O), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4的1H), 3.90 (1H, d, J 4.5 Hz, COCH(C(CH3 )3 )NH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.39-3.31 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.30 (3H, s, CH3 SO3 H), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.90-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 0.93 (9H, s, C(CH3 )3 )；13 C nmr (100 MHz, D6 -DMSO) δ 168.5, 160.2, 157.6, 157.5 (d, J 236.0 Hz), 155.7 (dd, J 260.0, 4.5 Hz), 149.4, 139.5 (d, J 6.5 Hz), 138.2 (t, J 14.0 Hz), 132.6 (d, J 8.5 Hz), 132.4, 124.4, 121.4, 120.3, 117.9, 76.0, 73.7, 65.4, 63.0, 60.8, 33.7, 30.9 (2C), 26.4, 16.1；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.9, -124.0；m/z : 643 [M+H]+ 。I-42 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4S )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((2S ,3S ,4R ,5R ,6S )-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥基甲基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image101
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.66 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.32 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.08 (1H, td, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.26 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.30 (1H, d, J 6.0 Hz, OH-2), 5.23-5.21 (2H, m, H-1, OH-3), 5.09 (1H, d, J 5.5 Hz, OH-4), 4.61 (1H, t, J 5.5 Hz, OH-6), 4.33 (1H, br t, J 11.5 Hz, cHexH-1或H-4), 3.79 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, H-2), 3.70 (1H, dd, J 11.0, 5.5 Hz, 1 x H-6), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.45-3.32 (3H, m, cHexH-1或H-4, H-3, 1 x H-6), 3.24-3.21 (1H, m, H-4), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (1H, m, 以下的2H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.31 (2H, m, 以下的2H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.8, -124.2；m/z : 662 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 662.2219, C29 H33 F2 N7 O7 S 要求[M+H]+ 662.2203)。I-43 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4R )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1-((2R ,3R ,4R ,5R ,6S )-3,4,5- 三羥基 -6-( 羥基甲基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -2- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image103
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.49 (1H, s, NH), 8.59 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.33 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.17 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.09 (1H, td, J 9.5, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.70 (1H, d, J 4.0 Hz, H-1), 5.15 (1H, br s, 1 x OH), 4.93 (2H, br m, 2 x OH), 4.54 (1H, br s, 1 x OH), 4.39 (1H, t, J 3.5 Hz, H-2), 4.33 (1H, br t, J 11.5 Hz, cHexH-1或H-4), 3.91 (1H, dd, J 7.0, 3.0 Hz, H-3), 3.63 (1H, d, J 10.0 Hz, 1 x H-6), 3.58-3.52 (2H, m, H-4, 1 x H-6), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.45-3.42 (1H, m, H-5), 3.35 (1H, m, cHexH-1或H-4), 2.12-2.04 (4H, m, 以下的4H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.92-1.81 (2H, m, 以下的2H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.40-1.31 (2H, m, 以下的2H: cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.7, -124.2；m/z : 662 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 662.2195, C29 H33 F2 N7 O7 S 要求[M+H]+ 662.2203)。I-49 ： 1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 乙基磷酸氫酯 tris 鹽
Figure 02_image115
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.46 (1H, s, NH), 8.51 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.28 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.07 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.06 (1H, dt, J 10.0, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.28 (1H, dt, J 8.5, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 6.12 (1H, dq, J 9.0, 6.0 Hz, NCH(CH3 )OP), 4.32 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.44 (6H, s, C(CH2 OH)3 ), 3.35 (1H, tt, J 10.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.81 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.66 (3H, d, J 6.0 Hz, NCH(CH3 )OP), 1.40-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；32 P nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ 0.2；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -72.6, -124.4；m/z : 624 [M+H]+ 。I-50 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽
Figure 02_image117
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 11.47 (1H, s, NH), 8.67 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.53 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.37 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.24 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 8.23 (2H, br s, NH2 ), 8.09 (1H, dt, J 9.5, 6.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.59-7.56 (2H, m, C6 H5 SO3 H的2H), 7.32-7.25 (4H, m, C6 H5 SO3 H的3H, 吡啶H-4或H-5), 6.26 (2H, s, NCH2 CO), 4.34 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.92 (2H, br s, COCH2 NH2 ), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.39-3.33 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.12-2.05 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.91-1.80 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.41-1.30 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0, -124.1；m/z : 587 [M+H]+ 。I-56 ： 4-((4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲氧基 )-4- 側氧基丁酸 tris 鹽
Figure 02_image129
1 H nmr (400 MHz, D2 O) δ 7.52 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.49 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.16 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.13 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-5, 噻唑H-5, 吡唑H-3, H-5), 7.13-7.07 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.24 (1H, br d, J 8.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.69 (2H, s, NCH2 O), 7.39 (1H, br t, J 11.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.59 (6H, s, 3 x CCH2 OH), 3.55 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, br t, J 10.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.54 (2H, t, J 6.5 Hz, COCH2 CH2 CO的2H), 2.39 (2H, t, J 6.5 Hz, COCH2 CH2 CO的2H), 2.12-2.04 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.15-1.98 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.55-1.44 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.32-1.21 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D2 O) δ -73.4, -124.7；m/z : 630 [M+H]+ 。I-68 ： N -(3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-2-(1H - 吡唑 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 檸檬酸共結晶
Figure 02_image363
1 H nmr (400 MHz, D6 -DMSO) δ 8.53 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.29 (3H, s, 吡唑H-3, H-5, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.08 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.29 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.14 (0.5H, br s, COH), 4.33 (1H, tt, J 11.5, 3.5 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.47 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.35 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.74, 2.64 (3H, 2d AB系統, J 15.5 Hz, 3 x 0.5 CCH2 CO2 H), 2.08 (4H, m, 以下的4H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.85 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.35 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.10 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；19 F nmr (380 MHz, D6 -DMSO) δ -73.0, -124.2；m/z : 500 [M+H]+ 。I-69 ： (4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 甲基磷酸二氫酯雙 ( 三 ( 羥基甲基 ) 胺基甲烷 ) 鹽
Figure 02_image365
1 H nmr (400 MHz, D2 O) δ 7.89 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.80 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.45 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.44 (1H, s, 吡唑H-3或H-5), 7.33 (1H, m, 吡啶H-4或H-5), 6.53 (1H, d, J 9.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.51 (1H, d, J 6.5 Hz, NCH2 OP), 3.93 (1H, tt, J 12.0, 3.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.58 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.57 (12H, s, 2 x H2 NC(CH2 OH)3 ), 3.45 (1H, m, 環己烷H-1或H-4), 2.14 (2H, br d, J 10.5 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.03 (2H, br d, J 12.0 Hz, 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.63 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.32 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.11 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 )；31 P nmr (162 MHz, D2 O) δ 1.05；19 F nmr (380 MHz, D2 O) δ -72.8 (d, 26.0 Hz), -124.7 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)；m/z : 610 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 610.1432, C24 H26 F2 N7 O6 PS 要求[M+H]+ 610.1444)。I-70 ：苄基 ((S )-1-(4-(4-((3-(3,6- 二氟吡啶 -2- 基 )-1-((1r ,4r )-4- 乙氧基環己基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -2- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-4- 甲基 -1- 側氧基戊 -2- 基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image367
1 H nmr (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.78 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.50 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 8.35 (1H, s, 以下的1H: 吡唑H-3, H-5), 8.14 (1H, s, 噻唑H-5或吡唑H-5), 7.65 (1H, td, J 9.0, 6.0 Hz, 吡啶H-4或H-5), 7.35-7.30 (5H, m, C6 H5 ), 6.90 (1H, ddd, J 9.0, 3.0, 2.5 Hz, 吡啶H-4或H-5), 5.66 (1H, m, NCHCO), 5.50 (1H, d, J 9.0 Hz, NH), 5.14, 5.11 (2H, 2d AB系統, J 12.5 Hz, OCH2 C6 H5 ), 4.27 (1H, tt, J 11.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 3.56 (2H, q, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 3.37 (1H, tt, J 10.5, 4.0 Hz, 環己烷H-1或H-4), 2.29 (2H, br d, J 12.0 Hz, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 2.22 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.89 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.82 (2H, m, CHCH2 CH(CH3 )2 ), 1.65 (1H, m, CHCH2 CH(CH3 )2 ), 1.47 (2H, m, 以下的2H: 環己烷H-2, H-3, H-5, H-6), 1.22 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2 CH3 ), 1.07 (2H, br d, J 5.5 Hz, 1 x CH(CH3 )2 ), 0.96 (3H, d, J 6.0 Hz, 1 x CH(CH3 )2 )；19 F nmr (380 MHz, CDCl3 ) δ -72.5 (d, J 27.5 Hz), -124.4 (dd, J 27.0, 9.5 Hz)；m/z : 769 [M+Na]+ , 747 [M+H]+ (發現[M+H]+ , 747.2885, C37 H40 F2 N8 O5 S 要求[M+H]+ 747.2883)。實例 19
該項目之目的係評估化合物I-18的幾種鹽。使用10種鹼（NaOH和KOH的兩種裝料比例）製備鹽。合適的溶劑包括但不限於甲醇、DMSO/丙酮（1 : 4或4 : 1）、乙酸乙酯、THF/水（9 : 1）或其組合。藉由離心分離鹽，並在真空下乾燥。視需要，還可以加熱鹽以乾燥和/或除去至少一部分殘餘溶劑。
1) 藉由在室溫下將1當量的I-18與2當量的NaOH混合在溶劑中獲得二鈉鹽。
2) 藉由在室溫下在溶劑中混合1當量的I-18和2當量的KOH獲得二鉀鹽。
3) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和氫氧化鎂獲得鎂鹽。
4) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和氫氧化鈣獲得鈣鹽。
5) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和氫氧化銨獲得銨鹽。
6) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和精胺酸獲得精胺酸鹽。
7) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和離胺酸來獲得離胺酸鹽。
8) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和膽鹼獲得膽鹼鹽。
9) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和胺丁三醇獲得tris鹽。
10) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和葡甲胺來獲得葡甲胺鹽。
11) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和KOH獲得單鉀鹽。
12) 藉由在室溫下在溶劑中混合等莫耳量的I-18和NaOH獲得單鈉鹽。
所有鹽命中都用XRPD、TGA和DSC表徵。藉由1 H NMR或HPLC/IC確定化學計量比。鹽命中和游離形式的表徵結果列於表5中。 [表 5 ]. 初始鹽的表徵結果
鹽命中 重量損失（ % ，溫度） DSC 吸熱（峰， °C ） 莫耳比（鹼 / 游離酸） 推測形式
K鹽 3.1（至150°C） 170.3, 248.1 0.7 : 1 無水物/ 水合物
K鹽 5.3（至140°C） 6.7（140°C至240°C） 94.6*, 174.0* 1.1 : 1 水合物
K鹽    4.0（至130°C） 4.7（130°C至230°C） 101.7*, 168.5* 1.0 : 1 水合物
K鹽 5.9（至125°C） 100.6, 149.0 1.4 : 1 無水物
精胺酸鹽 2.1（至190°C） 130.7, 216.1 1.2 : 1 無水物
膽鹼鹽    5.1（至160°C） 67.7, 158.7, 195.0 0.8 : 1 無水物
膽鹼鹽       3.3（至160°C）    67.2, 159.4, 195.7    NA 無水物/水合物
Tris鹽 1.2（至150°C） 61.3, 174.3 1.1 : 1 通道 水合物
Tris鹽 2.4（至140°C） 63.0, 135.2, 175.6 0.9 : 1 通道 水合物
Na鹽） 5.5（至240°C） 6.0（110°C至240°C） 97.6, 176.4, 195.0 1.5 : 1 無水物/ 水合物
Na鹽    13.5（至250°C） 109.9, 183.1, 226.0 1.6 : 1 無水物/ 水合物
Na鹽    6.1（至150°C） 66.6, 110.7, 200.7 1.6 : 1 無水物/ 水合物
銨鹽    3.0（至115°C） 2.6（115°C至200°C） 97.9, 160.2, 192.9, 238.8    0.6 : 1# 無水物/水合物
精胺酸鹽） 4.0（至160°C） 80.8, 119.4, 145.1, 177.1 1.0 : 1 無水物/ 水合物
離胺酸鹽    5.0（至140°C） 69.3, 175.4, 227.3 0.7 : 1 無水物/ 水合物
Mg鹽 11.7（至230°C） 69.4, 116.4, 183.2 1.0 : 1# 無水物/ 水合物
Ca鹽    6.9（至180°C） 114.0*, 190.5* 0.8 : 1# 無水物/ 水合物
*: 起始溫度。 #: 固體在HPLC和IC測試之前無法完全溶解，因此化學計量比僅供參考。
基於以上所述，選擇鉀鹽、精胺酸鹽、膽鹼鹽和tris鹽用於進一步評估。 [表 6 ]. 評估鹽的表徵
鹽形式 TGA 重量損失 （ %, 溫度） DSC 吸熱 （ °C, 峰） 莫耳比 （ 鹼 /API ）
K鹽 6.6（至220°C） 199.8 1 : 1
精胺酸鹽 3.3（至190°C） 131.6, 217.1 1 : 1
膽鹼鹽 2.3（至160°C） 64.3, 186.7 0.9 : 1
Tris鹽 5.8（至150°C） 156.5, 176.2 1.1 : 1
吸濕性評估
為了研究固體形式穩定性歲濕度的變化，在25°C且在0至95% RH之間，收集了K鹽、精胺酸鹽、膽鹼鹽和Tris鹽之DVS等溫線圖。K鹽的DVS圖顯示在圖20中。在70% RH下的吸水為0.42%，並且在95% RH下急劇增加到16.5%。精胺酸鹽的DVS圖顯示在圖21中。在80% RH下觀察到1.43%的吸水，表明精胺酸鹽具有輕微的吸濕性。膽鹼鹽的DVS圖顯示在圖22中。在70% RH下的吸水為3.66%，並且在95% RH下急劇增加到32.4%。Tris鹽的DVS圖顯示在圖23中。在70% RH下的吸水為6.06%，並且在95% RH下急劇增加到39.5%。物理和化學穩定性
在25°C/60% RH和40°C/75% RH持續1週的條件下評估了K鹽、精胺酸鹽、膽鹼鹽和Tris鹽的物理和化學穩定性。將每個樣本添加到3 mL玻璃小瓶中，用帶有幾個孔的封口膜密封，並保持在測試條件下。一週後，採集樣本進行XRPD和HPLC純度測試。表7匯總了所有表徵數據。 [表 7 ]. 理化穩定性評估匯總
鹽 初始純度 （ 面積 % ） 25°C/60%RH/1 週 40°C/75%RH/1 週
純度 / 初始純度 （ % ） 形式改變 純度 / 初始純度 （ % ） 形式改變
K鹽 97.27 99.0 否 99.1 是
精胺酸鹽 95.91 99.4 否 99.6 否
膽鹼鹽 98.70 100.0 否 99.1 否
Tris鹽 96.06 100.6 否 98.9 否
XRPD圖譜顯示精胺酸鹽、膽鹼鹽和Tris鹽在兩種條件下儲存後未觀察到形式改變。對於K鹽，在25°C/60% RH下未觀察到形式改變，而在40°C/75% RH下觀察到形式改變。對於K鹽和精胺酸鹽，在兩種條件下在1週後均觀察到純度略有降低。對於膽鹼鹽和Tris鹽，在25°C/60% RH下未觀察到HPLC純度降低，而在40°C/75% RH下觀察到純度降低。表8-11中列出了所有鹽命中的雜質匯總。RRT = 1.17處的峰對應於I-1，藉由水解形成的I-18的母體化合物。I-18鹽純度的降低典型地與I-1母體雜質水平的相應增加相關。 [表 8 ]. 鉀鹽的雜質匯總
# 峰 RRT 面積 （ % ）
初始 25°C/60%RH 40°C/75%RH
1 1.00 97.27 96.26 96.40
2 1.14 ＜ 0.04 ＜ 0.04 0.05
3 1.17 1.33 2.14 1.80
4 1.40 0.23 0.25 0.39
5 1.44 0.21 0.30 0.24
6 1.70 0.18 0.27 0.24
7 1.72 0.77 0.78 0.83
8 1.81 ＜ 0.04 ＜ 0.04 0.04
[表 9 ]. 精胺酸鹽的雜質匯總
# 峰 RRT 面積 （ % ）
初始 25°C/60%RH 40°C/75%RH
1 0.77 ＜ 0.03 0.03 0.04
2 1.00 95.91 95.31 95.50
3 1.13 ＜ 0.03 0.06 0.06
4 1.17 2.39 2.68 2.48
5 1.35 ＜ 0.03 0.06 0.11
6 1.45 0.44 0.50 0.47
7 1.71 0.73 0.74 0.73
8 1.73 ＜ 0.53 0.61 0.60
[表 10 ]. 膽鹼鹽的雜質匯總
# 峰 RRT 面積 （ % ）
初始 25°C/60%RH 40°C/75%RH
1 0.77 0.03 0.04 0.04
2 1.00 98.70 98.66 97.81
3 1.13 0.06 0.06 0.06
4 1.17 0.75 0.58 1.31
5 1.35 ＜0.03 0.10 0.14
6 1.45 0.06 0.07 0.11
7 1.71 0.06 0.05 0.08
8 1.73 0.33 0.46 0.46
[表 11 ]. tris鹽的雜質匯總
# 峰 RRT 面積 （ % ）
初始 25°C/60%RH 40°C/75%RH
1 0.77 ＜ 0.03 ＜ 0.03 0.03
2 1.00 96.06 96.61 95.03
3 1.13 0.07 0.06 0.06
4 1.17 1.87 1.63 2.69
5 1.45 0.37 0.35 0.47
6 1.71 0.86 0.80 0.88
7 1.73 0.76 0.55 0.84
鑒於可以應用本發明所揭露之原理的許多可能實施方式，應當認識到，所示出之實施方式僅是本發明之較佳的實例，而不應被認為係限制本發明之範圍。相反地，本發明之範圍由所附申請專利範圍限定。因此，我們聲稱本發明之全部落入該等申請專利範圍的範圍和精神範圍之內。
無
[圖1]係質量相比於目標相對濕度（RH）的百分比變化的動態蒸氣吸附（DVS）圖，示出了所揭露的噴霧乾燥的配製物在25°C在各種相對濕度條件下的一個實施方式之質量變化。該圖提供了兩個等溫線：1係吸附圖，示出了質量在增加相對濕度步長情況下的變化；並且2係解吸圖，示出了質量在減少相對濕度步長情況下的變化。
[圖2]為數位圖像，其顯示了所揭露的噴霧乾燥的配製物在400x放大率下的一個實施方式之偏振光顯微鏡（PLM）圖像。
[圖3]係強度相比於散射角的圖，示出了所揭露的噴霧乾燥的配製物的一個實施方式之X射線粉末繞射圖。
[圖4]係重量和熱流相比於溫度之圖，提供了噴霧乾燥的配製物的一個實施方式的熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC）圖，示出了分散體在不同溫度下的重量變化和熱流。
[圖5]係反向熱流相比於溫度之調製DSC（mDSC）圖，示出了噴霧乾燥的配製物的一個實施方式的熱流，並且顯示了該實施方式的玻璃化轉變溫度（Tg）係108.3°C。
[圖6]係質量變化百分比相比於目標相對濕度之DVS圖，示出了化合物I-1的結晶樣本在25°C在各種相對濕度條件下的一個實施方式的質量變化。該圖提供了兩個等溫線：1係吸附圖，示出了質量在增加相對濕度步長情況下之變化；並且2係解吸圖，示出了質量在減少相對濕度步長情況下之變化。
[圖7]係數位圖像，顯示了化合物I-1的結晶樣本在400x放大率下的PLM圖像。
[圖8]係強度相比於散射角的圖，示出了化合物I-1的結晶樣本之X射線粉末繞射圖。
[圖9]係重量和熱流相比於溫度的圖，提供了化合物I-1的結晶樣本之熱重分析（TGA）和差示掃描量熱法（DSC）圖，其示出了在不同溫度下配製物的重量變化和熱流。
[圖10]係反向熱流相比於溫度之mDSC圖，示出了化合物I-1的結晶樣本的熱流，並顯示了該鹼基樣本的玻璃化轉變溫度（Tg）係106.1°C。
[圖11]係血漿濃度相比於時間（以小時）之圖，示出了藉由將化合物I-1作為琥珀酸鹽共結晶（化合物I-106）投與給三個受試者中的每一個而得到的各個血漿濃度和平均血漿濃度，其中結果標準化為化合物I-1的5 mg/kg劑量。
[圖12]係血漿濃度相比於時間（以小時）之圖，示出了藉由將化合物I-1作為磷酸鹽共結晶（化合物I-104）投與給三個受試者中的每一個而得到的各個血漿濃度和平均血漿濃度，其中結果標準化為化合物I-1的5 mg/kg劑量。
[圖13]係血漿濃度相比於時間（以小時）之圖，示出了藉由將化合物I-1作為龍膽酸鹽共結晶（化合物I-105）投與給三個受試者中的每一個而得到的各個血漿濃度和平均血漿濃度，其中結果標準化為化合物I-1的5 mg/kg劑量。
[圖14]係血漿濃度相比於時間（以小時）之圖，示出了藉由將化合物I-1作為酒石酸鹽共結晶（化合物I-11）投與給三個受試者中的每一個而得到的各個血漿濃度和平均血漿濃度，其中結果標準化為化合物I-1的5 mg/kg劑量。
[圖15]係血漿濃度相比於時間之圖，示出了由於投與足以提供5 mg/kg劑量的化合物I-1的所揭露的噴霧乾燥的配製物的一個實施方式的劑量，來自三個受試者中的每一個的化合物I-1的血漿濃度，以及平均血漿濃度。
[圖16]係血漿濃度相比於時間之圖，示出了由於投與足以提供5 mg/kg劑量的化合物I-1的所揭露的噴霧乾燥的配製物的一個實施方式的劑量，來自三個受試者中的每一個的化合物I-1的代謝物的血漿濃度，以及平均血漿濃度。
[圖17]係血漿濃度相比於時間之圖，示出了由於投與5 mg/kg的作為用橙汁稀釋的儲備溶液的化合物I-1，來自三個受試者中的每一個的化合物I-1的血漿濃度，以及平均血漿濃度。
[圖18]係血漿濃度相比於時間之圖，示出了由於投與5 mg/kg的作為用橙汁稀釋的儲備溶液的化合物I-1，來自三個受試者中的每一個的化合物I-1的代謝物的血漿濃度，以及平均血漿濃度。
[圖19]係所揭露的噴霧乾燥的配製物和有機溶液/有機汁配製物的一個實施方式的藥物動力學數據之表。
[圖20]係化合物I-18的鉀鹽之DVS等溫線圖。
[圖21]係化合物I-18的精胺酸鹽之DVS等溫線圖。
[圖22]係化合物I-18的膽鹼鹽之DVS等溫線圖。
[圖23]係化合物I-18的Tris鹽之DVS等溫線圖。
無
Figure 109129543-A0101-11-0002-3

Claims (48)

  1. 一種具有式1之化合物，
    Figure 03_image001
    式1 或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中： R係脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯；或者 R係H且該化合物係鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R係烷基、醯基、羧基酯、醯胺、非芳香族雜環基、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。
  3. 如請求項1或請求項2所述之化合物，其中 R係C1-4 烷基磷酸酯、C1-4 烷基胺基磷酸酯、C1-6 烷基、C1-6 醯基、-C(O)O-C1-6 脂肪族、-C(O)N(Rb )2 或者5或6員非芳香族雜環基；並且 每個Rb 獨立地是H、未經取代的C1-6 烷基、經-N(Rg )2 取代的C1-6 烷基、羧基酯或者5或6員非芳香族雜環基，或兩個Rb 與它們附接的氮一起形成視需要被一個或兩個-O-或-N(Rg )間斷的C3-6 非芳香族雜環基部分，其中Rg 係H或C1-4 烷基。
  4. 如請求項3所述之化合物，其中： R係視需要經5或6員非芳香族雜環基、OH、-OC(O)-Ra 、-N(Rb )2 、-OC(O)-Rc 羧基或其組合取代的C1-6 烷基； Ra 係5員非芳香族雜環基，經-CH2 N(Rb )2 取代的芳基，經羧基取代的C3-6 環烷基，C1-6 烷氧基，未經取代的C1-6 烷基，或經N(Rb )2 、羧基、羧基酯、-OC1-6 醯基、-NHC(O)(NH2 )C1-6 烷基或-(OCH2 CH2 )1-8 N(Rb )2 中的一個或多個取代的C1-6 烷基；並且 -OC(O)-Rc 衍生自胺基酸，其中-OC(O)-Rc 的-OC(O)-部分對應於胺基酸上的酸部分，並且Rc 包含-N(Rb )2 或含氮的非芳香族雜環基。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中該胺基酸係天然存在的胺基酸。
  6. 如請求項4所述之化合物，其中該胺基酸選自甘胺酸、纈胺酸、丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、蛋胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸或脯胺酸。
  7. 如請求項3所述之化合物，其中R係視需要經-C(O)O-C1-4 烷基、-C(O)O-C1-4 烷基-N(Rb )2 、N(Rb )2 、-NHC(O)C1-4 烷基或其組合取代的C1-6 醯基部分。
  8. 如請求項3所述之化合物，其中R係視需要經羥基、羥基甲基或其組合取代的5或6員非芳香族雜環基部分。
  9. 如請求項3所述之化合物，其中： R係視需要經-OC(O)C1-4 烷基或N(Rb )2 取代的-C(O)O-C1-6 烷基；或者 R係視需要經C1-4 烷基取代的-C(O)O-C3-6 環烷基。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R係H，並且該鹽係鹽酸鹽、檸檬酸鹽、半檸檬酸鹽、半酒石酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、鈉鹽、半琥珀酸鹽或琥珀酸鹽。
  11. 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中R不是H並且該化合物係
    Figure 03_image003
    的前驅藥。
  12. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： I-2：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； I-3：二-三級-丁基((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯； I-4：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯二鈉鹽； I-5：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-6：2-(1-(乙醯基-L-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-7：1-甲基環丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-8：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-9：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-10：2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-11：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半酒石酸鹽； I-12：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(𠰌啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-13：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-𠰌啉代丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-14：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-15：3-𠰌啉代丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-16：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯鹽酸鹽； I-17：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽； I-18：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯； I-19：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯鹽酸鹽； I-20：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯二鈉鹽； I-21：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯鹽酸鹽； I-22：2-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-23：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽； I-24：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-25：甲基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-26：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-𠰌啉代乙醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-27：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基-3-𠰌啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-28：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-𠰌啉代乙酸酯； I-29：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯； I-30：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯苯磺酸鹽； I-31：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯甲磺酸鹽； I-32：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-33：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-34：甲基N-(2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基甘胺酸酯； I-35：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-36：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯苯磺酸鹽； I-37：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(𠰌啉代甲基)苯甲酸酯； I-38：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-39：(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-40：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯甲磺酸鹽； I-41：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸鹽酸鹽； I-42：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4S)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-43：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-44：三級-丁基(1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)磷酸氫酯乙酸鈉鹽； I-45：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯； I-46：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二(((異丙氧基羰基)氧基)甲基)磷酸酯； I-47：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯； I-48：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-49：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯tris鹽； I-50：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽； I-51：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯苯磺酸鹽； I-52：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯琥珀酸鹽； I-53：(2R,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-54：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基乙酸酯； I-55：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-56：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸tris鹽； I-57：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽； I-58：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-59：2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； I-60：((((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基異丙基碳酸酯； I-61：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽； I-62：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯； I-63：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯tris鹽； I-64：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽； I-65：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺苯磺酸鹽； I-66：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺酒石酸鹽； I-67：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鈉鹽； I-68：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半檸檬酸鹽； I-69：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯二tris鹽； I-70：苄基((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸酯； I-71：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯； I-72：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯； I-73：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-74：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯； I-75：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯； I-76：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-77：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-78：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯； I-79：2-(1-(乙醯基-D-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-80：2-(1-(乙醯基白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-81：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-纈胺酸酯； I-82：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基纈胺酸酯； I-83：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-脯胺酸酯； I-84：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基脯胺酸酯； I-85：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-86：(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-87：(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-88：(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-89：2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-90：(R)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-91：2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-92：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基D-天冬胺酸酯； I-93：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基天冬胺酸酯； I-94：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基D-天冬胺酸酯； I-95：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基天冬胺酸酯； I-96：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-97：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-98：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-D-丙胺酸酯； I-99：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)丙胺酸酯； I-100：(2R,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-101：(2S,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-102：(2S,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-103：2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-104：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺磷酸鹽； I-105：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺龍膽酸鹽； I-106：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺琥珀酸鹽； I-107：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鈉鹽； I-108：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鉀鹽； I-109：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鉀鹽； I-110：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯精胺酸鹽； I-111：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯膽鹼鹽； I-112：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯銨鹽； I-113：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯離胺酸鹽； I-114：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯葡甲胺鹽； I-115：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鎂鹽；或 I-116：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鈣鹽。
  13. 一種
    Figure 03_image003
    的前驅藥。
  14. 一種組成物，該組成物包含如請求項1-13中任一項所述之化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
  15. 一種噴霧乾燥的組成物，該噴霧乾燥的組成物包含具有式1之化合物
    Figure 03_image001
    式1 或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中R係H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯；以及 載劑。
  16. 如請求項15所述之噴霧乾燥的組成物，其中該載劑係聚合物。
  17. 如請求項16所述之噴霧乾燥的組成物，其中該聚合物係纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙交酯聚合物、糖或其組合。
  18. 如請求項17所述之噴霧乾燥的組成物，其中： 該纖維素衍生物係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或其組合； 該乙烯基聚合物係聚(乙烯基吡咯啶酮)（PVP），聚(乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)（PVPVA）或其組合； 該丙交酯聚合物係聚丙交酯（PLA）、聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA）或其組合；或者 該糖係蔗糖、海藻糖或其組合。
  19. 如請求項15-18中任一項所述之噴霧乾燥的組成物，其中該載劑係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
  20. 如請求項19所述之噴霧乾燥的組成物，其中該乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯係M級乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
  21. 如請求項15-20中任一項所述之噴霧乾燥的組成物，其中該化合物係根據請求項1-13中任一項所述之化合物。
  22. 如請求項15-20中任一項所述之噴霧乾燥的組成物，其中該化合物係
    Figure 03_image003
    或其鹽。
  23. 如請求項14-22中任一項所述之組成物，其中該化合物選自： I-1：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-2：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯； I-3：二-三級-丁基((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)磷酸酯； I-4：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸酯二鈉鹽； I-5：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-6：2-(1-(乙醯基-L-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-7：1-甲基環丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-8：1-(異丁醯基氧基)乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-9：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-10：2-𠰌啉代乙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-11：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半酒石酸鹽； I-12：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(𠰌啉-4-羰基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-13：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-𠰌啉代丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-14：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((3-(二甲基胺基)丙基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-15：3-𠰌啉代丙基4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯； I-16：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯鹽酸鹽； I-17：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯鹽酸鹽； I-18：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯； I-19：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯鹽酸鹽； I-20：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯二鈉鹽； I-21：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯鹽酸鹽； I-22：2-(1-乙醯基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-23：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽； I-24：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-25：甲基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-26：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-𠰌啉代乙醯基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-27：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基-3-𠰌啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-28：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-𠰌啉代乙酸酯； I-29：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯； I-30：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯苯磺酸鹽； I-31：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-纈胺酸酯甲磺酸鹽； I-32：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯； I-33：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-34：甲基N-(2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-側氧基乙基)-N-甲基甘胺酸酯； I-35：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-36：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯苯磺酸鹽； I-37：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(𠰌啉代甲基)苯甲酸酯； I-38：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯鹽酸鹽； I-39：(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-40：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯甲磺酸鹽； I-41：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸鹽酸鹽； I-42：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4S)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-43：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4R)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-44：三級-丁基(1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)磷酸氫酯乙酸鈉鹽； I-45：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基異丙基碳酸酯； I-46：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基二(((異丙氧基羰基)氧基)甲基)磷酸酯； I-47：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯； I-48：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-49：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯tris鹽； I-50：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯苯磺酸鹽； I-51：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯苯磺酸鹽； I-52：2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基4-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-側氧基丁酸酯琥珀酸鹽； I-53：(2R,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-54：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基乙酸酯； I-55：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯苯磺酸鹽； I-56：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸tris鹽； I-57：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯鹽酸鹽； I-58：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-59：2-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸； I-60：((((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基異丙基碳酸酯； I-61：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯鹽酸鹽； I-62：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯； I-63：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯tris鹽； I-64：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鹽酸鹽； I-65：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺苯磺酸鹽； I-66：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺酒石酸鹽； I-67：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺鈉鹽； I-68：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺半檸檬酸鹽； I-69：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基磷酸二氫酯二tris鹽； I-70：苄基((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)胺基甲酸酯； I-71：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基L-脯胺酸酯； I-72：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基甘胺酸酯； I-73：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-74：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-2-甲基丙酸酯； I-75：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基L-天冬胺酸酯； I-76：(S)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-77：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-78：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基1-胺基-3,6,9,12,15,18-六氧雜二十一烷-21-酸酯； I-79：2-(1-(乙醯基-D-白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-80：2-(1-(乙醯基白胺醯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺； I-81：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-纈胺酸酯； I-82：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基纈胺酸酯； I-83：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基D-脯胺酸酯； I-84：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基脯胺酸酯； I-85：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基2-胺基-3,3-二甲基丁酸酯； I-86：(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-87：(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-88：(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-89：2-(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)羰基)環己烷-1-甲酸； I-90：(R)-2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-91：2-胺基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-92：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基D-天冬胺酸酯； I-93：4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)1-甲基天冬胺酸酯； I-94：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基D-天冬胺酸酯； I-95：1-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)4-甲基天冬胺酸酯； I-96：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-((R)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-97：(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基4-(2-胺基-3-甲基丁醯胺基)丁酸酯； I-98：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-D-丙胺酸酯； I-99：異丙基(((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)丙胺酸酯； I-100：(2R,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-101：(2S,3R)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-102：(2S,3S)-2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-103：2,3-二乙醯氧基-4-((4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸； I-104：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺磷酸鹽； I-105：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺龍膽酸鹽； I-106：N-(3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲醯胺琥珀酸鹽； I-107：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鈉鹽； I-108：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯鉀鹽； I-109：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鉀鹽； I-110：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯精胺酸鹽； I-111：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯膽鹼鹽； I-112：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸氫酯銨鹽； I-113：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯離胺酸鹽； I-114：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸二氫酯葡甲胺鹽； I-115：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鎂鹽；或 I-116：1-(4-(4-((3-(3,6-二氟吡啶-2-基)-1-((1r,4r)-4-乙氧基環己基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基磷酸酯鈣鹽。
  24. 如請求項15-23中任一項所述之組成物，其中該組成物包含有效量的該化合物。
  25. 如請求項24所述之組成物，其中相對於該載劑，該化合物的有效量係從1%至50% w/w。
  26. 如請求項25所述之組成物，其中相對於該載劑，該化合物的有效量係從10%至35% w/w。
  27. 如請求項15-26中任一項所述之組成物，該組成物還包含調味劑、穩定劑、填充劑或其組合。
  28. 如請求項15-27中任一項所述之組成物，其中該組成物係無定形的。
  29. 如請求項15-28中任一項所述之組成物，其中該組成物具有從100°C至120°C的玻璃化轉變溫度。
  30. 一種噴霧乾燥的組成物，該噴霧乾燥的組成物包含80%的HPMCAS-MF和20%的根據式1之化合物
    Figure 03_image001
    式1 或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中R係H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。
  31. 一種方法，該方法包括： 形成化合物、載劑和溶劑的混合物；並且 噴霧乾燥該混合物以形成包含該化合物和該載劑的噴霧乾燥的配製物； 其中該化合物具有式
    Figure 03_image001
    或其鹽、溶劑化物或N-氧化物，其中R係H、脂肪族、醯基、雜環基、羧基酯、醯胺、烷基胺基磷酸酯或烷基磷酸酯。
  32. 如請求項31所述之方法，其中該載劑係聚合物。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該聚合物係纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙交酯聚合物、糖或其組合。
  34. 如請求項33所述之方法，其中： 該纖維素衍生物係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）或其組合； 該乙烯基聚合物係聚(乙烯基吡咯啶酮)（PVP），聚(乙烯基吡咯啶酮-共-乙酸乙烯酯)（PVPVA）或其組合； 該丙交酯聚合物係聚丙交酯（PLA）、聚丙交酯-共-乙交酯（PLGA）或其組合；或者 該糖係蔗糖、海藻糖或其組合。
  35. 如請求項31-34中任一項所述之方法，其中該載劑係乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
  36. 一種方法，該方法包括向受試者投與如請求項1-13中任一項所述之化合物或如請求項14-30中任一項所述之組成物。
  37. 如請求項36所述之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的該化合物或該組成物。
  38. 如請求項36或請求項37所述之方法，其中該方法係用於治療適用IRAK抑制劑的疾病或病症之方法。
  39. 如請求項38所述之方法，其中該疾病係自體免疫疾病、炎性障礙、心血管疾病、神經退行性障礙、過敏性障礙、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、移植、精子活力、紅血球缺乏、移植排斥、肺損傷、呼吸系統疾病、缺血性病症、細菌感染、病毒感染、免疫調節障礙或其組合。
  40. 如請求項39所述之方法，其中其中該疾病係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、全身性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、I型糖尿病、炎症性腸病、膽汁性肝硬化、眼色素層炎、多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、肉狀瘤病、牛皮癬、自體免疫性肌炎、胰腺炎、卡波西氏肉瘤、骨髓發育不良症候群、華格納氏肉芽病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病或氣喘。
  41. 如請求項39所述之方法，其中該免疫調節障礙係類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、系統性硬化、重症肌無力、I型糖尿病、眼色素層炎、後眼色素層炎、過敏腦脊髓炎、腎絲球腎炎、感染後自體免疫性疾病（包括風濕熱和感染後腎絲球腎炎）、炎症性和增生性皮膚疾病、牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病相關的眼色素層炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天皰瘡、角膜侵蝕性潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏綜合症、肉狀瘤病、花粉過敏、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管氣喘、變應性氣喘、內因性氣喘、外源性氣喘、塵埃性氣喘、慢性或根深氣喘、晚期氣喘和氣道高反應、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓引起的血管損傷、缺血性腸病、炎症性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱燒傷有關的腸道病變、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸球性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古巴士德氏症候群、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病、多發性肌炎、格巴二氏症候群、美尼爾氏病、多發神經炎、多神經炎、單神經炎、神經根病、甲狀腺機能亢進、巴塞多氏病、純紅血球發育不全、再生障礙性貧血、發育不全性貧血、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫性溶血性貧血、顆粒性白血球缺乏症、惡性貧血、巨胚紅血球貧血、紅血球發生不能、骨質疏鬆症、肉狀瘤病、纖維化肺、特發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、光變應性敏感、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎綜合症、結節性多動脈炎、心肌病、硬皮病、華格納氏肉芽病、休格倫氏症候群、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齒齦病變、牙周組織、齒槽骨、骨質牙、腎絲球腎炎、藉由預防脫毛或提供頭髮發生和/或促進頭髮生成和頭髮生長的男性型脫髮或老年禿髮、肌肉萎縮症、膿皮病和塞紮裡氏綜合症、愛迪生氏病、器官保存後發生的缺血再灌注損傷、移植或缺血性疾病、內毒素休克、假膜性結腸炎、由藥物或輻射引起的結腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起的毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵塵肺、色素性視網膜炎、老年性黃斑點退化、玻璃體疤痕、角膜鹼性燒傷、皮炎多形性紅斑、線性IgA大皰皮炎和水泥皮炎、齒齦炎、牙周炎、敗血症、胰腺炎、由環境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌轉移和低氣壓病、由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病、白塞氏病、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、肝部分切除、急性肝壞死、毒素引起的壞死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B型病毒性肝炎、非A型/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬變、肝功能衰竭、暴發性肝功能衰竭、晚發性肝功能衰竭、「慢加急」肝功能衰竭、化療效果增加、巨細胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性失智、帕金森症、創傷、或慢性細菌感染。
  42. 如請求項36-41中任一項所述之方法，該方法還包括投與第二治療劑。
  43. 如請求項42所述之方法，其中該第二治療劑係鎮痛劑、抗生素、抗凝劑、抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、鳥苷酸環化酶C促效劑、腸促分泌素、抗病毒劑、抗癌劑、抗真菌劑或其組合。
  44. 如請求項42或請求項43所述之方法，其中該第二治療劑與該化合物或該組成物基本上同時投與。
  45. 如請求項42或請求項43所述之方法，其中該第二治療劑與該化合物或該組成物以任何順序依次投與。
  46. 如請求項45所述之方法，其中投與該化合物或該組成物和該第二治療劑以使該化合物或該組成物的有效時間段與該第二治療劑的有效時間段重疊。
  47. 一種抑制IRAK蛋白之方法，該方法包括使該IRAK蛋白與有效量的如請求項1-13中任一項所述之化合物或如請求項14-30中任一項所述之組成物接觸。
  48. 如請求項47所述之方法，其中該IRAK蛋白在受試者中。
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