JP2022545542A - ピラゾール化合物、その製剤並びに化合物及び/又は製剤を使用する方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)【化1】JPEG2022545542000105.jpg45170によるピラゾール化合物の実施形態が本明細書で開示される。化合物を含む組成物及び組成物を製造する方法も開示される。組成物は、ポリマーなどの担体を含み得、及び/又は組成物は、噴霧乾燥製剤であり得る。化合物及び/又は組成物を使用する方法も開示される。化合物及び/又は組成物は、IRAKタンパク質を阻害し、及び/又は対象におけるIRAK関連疾患又は病態を改善、治療及び/又は予防するのに有用であり得る。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、2019年8月30日に出願された米国仮特許出願第62/894,547号の出願日遡及の利益を主張するものである。
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、2019年8月30日に出願された米国仮特許出願第62/894,547号の出願日遡及の利益を主張するものである。
本開示は、化合物、その製剤並びにインターロイキン受容体関連キナーゼ(IRAK)を阻害するため、及び/又はIRAK阻害剤を対象に送達するため、並びにIRAKに関連する疾患及び病態を治療するためなど、この化合物を使用する方法の実施形態に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、toll様受容体(TLR)及びインターロイキン-1受容体(IL-1R)シグナル伝達過程などのシグナル伝達過程の重要なメディエータである。IRAKは、炎症、アポトーシス及び細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークを調節することに関与する。4つのIRAK遺伝子がヒトゲノム(IRAK1、IRAK2、IRAK3及びIRAK4)中で同定されており、研究により、異なる必須の生物学的役割が明らかにされた。IRAK1及びIRAK4は、キナーゼ活性を呈することが示された。
概要
とりわけ、IRAK阻害剤などのキナーゼ阻害剤として有用であり、及び/又はIRAK阻害剤を、それを必要とする対象に送達するのに有用である化合物及びそのような化合物を含む組成物が本明細書で開示される。ある実施形態において、化合物は、IRAK阻害剤化合物のプロドラッグ及び/又は塩である。特定の開示される実施形態は、式I:
(式中、Rは、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートなど、水素、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル、アミド、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートである)
を有する化合物に関する。代わりに、Rは、水素であり、化合物は、塩である。ある実施形態において、Rは、C1~4アルキルホスフェート、C1~4アルキルホスホロアミデート、C1~6アルキル、C1~6アシル、-C(O)O-C1~6脂肪族、-C(O)N(Rb)2又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルである。また、各Rbは、独立して、H、非置換C1~6アルキル、-N(Rg)2で置換されるC1~6アルキル、カルボキシルエステル又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は2つのRbは、それらが結合される窒素と一緒に、1つ又は2つの-O-又は-N(Rg)で任意選択的に介在されるC3~6非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Rgは、H又はC1~4アルキルである。Rは、5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル、OH、-OC(O)-Ra、-N(Rb)2、-OC(O)-Rc、カルボキシル又はそれらの組合せで任意選択的に置換されるC1~6アルキルであり得、ここで、Raは、5員非芳香族ヘテロシクリル、-CH2N(Rb)2で置換されるアリール、カルボキシルで置換されるC3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、非置換C1~6アルキル又はN(Rb)2、カルボキシル、カルボキシルエステル、-OC1~6アシル、-NHC(O)(NH2)C1~6アルキル若しくは-(OCH2CH2)1~8N(Rb)2の1つ若しくは複数で置換されるC1~6アルキルである。また、-OC(O)-Rcは、アミノ酸から誘導され、ここで、-OC(O)-Rcの-OC(O)-部分は、アミノ酸の酸部分に対応し、及びRcは、-N(Rb)2又は窒素含有非芳香族ヘテロシクリルを含む。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得、及び/又はグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン若しくはプロリンから選択され得る。
とりわけ、IRAK阻害剤などのキナーゼ阻害剤として有用であり、及び/又はIRAK阻害剤を、それを必要とする対象に送達するのに有用である化合物及びそのような化合物を含む組成物が本明細書で開示される。ある実施形態において、化合物は、IRAK阻害剤化合物のプロドラッグ及び/又は塩である。特定の開示される実施形態は、式I:
を有する化合物に関する。代わりに、Rは、水素であり、化合物は、塩である。ある実施形態において、Rは、C1~4アルキルホスフェート、C1~4アルキルホスホロアミデート、C1~6アルキル、C1~6アシル、-C(O)O-C1~6脂肪族、-C(O)N(Rb)2又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルである。また、各Rbは、独立して、H、非置換C1~6アルキル、-N(Rg)2で置換されるC1~6アルキル、カルボキシルエステル又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は2つのRbは、それらが結合される窒素と一緒に、1つ又は2つの-O-又は-N(Rg)で任意選択的に介在されるC3~6非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Rgは、H又はC1~4アルキルである。Rは、5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル、OH、-OC(O)-Ra、-N(Rb)2、-OC(O)-Rc、カルボキシル又はそれらの組合せで任意選択的に置換されるC1~6アルキルであり得、ここで、Raは、5員非芳香族ヘテロシクリル、-CH2N(Rb)2で置換されるアリール、カルボキシルで置換されるC3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、非置換C1~6アルキル又はN(Rb)2、カルボキシル、カルボキシルエステル、-OC1~6アシル、-NHC(O)(NH2)C1~6アルキル若しくは-(OCH2CH2)1~8N(Rb)2の1つ若しくは複数で置換されるC1~6アルキルである。また、-OC(O)-Rcは、アミノ酸から誘導され、ここで、-OC(O)-Rcの-OC(O)-部分は、アミノ酸の酸部分に対応し、及びRcは、-N(Rb)2又は窒素含有非芳香族ヘテロシクリルを含む。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸であり得、及び/又はグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン若しくはプロリンから選択され得る。
代わりに、Rは、-C(O)O-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~4アルキル-N(Rb)2、N(Rb)2、-NHC(O)C1~4アルキル又はそれらの組合せで任意選択的に置換されるC1~6アシル部分であり得る。ある実施形態において、Rは、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル又はそれらの組合せで任意選択的に置換される5又は6員非芳香族ヘテロシクリル部分である。しかし、他の実施形態において、Rは、-OC(O)C1~4アルキル若しくはN(Rb)2で任意選択的に置換される-C(O)O-C1~6アルキルであるか、又はRは、C1~4アルキルで任意選択的に置換される-C(O)O-C3~6シクロアルキルである。
特定の実施形態において、Rは、水素であり、及び塩は、塩酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ナトリウム塩、ヘミコハク酸塩又はコハク酸塩である。しかし、他の実施形態において、Rは、塩ではなく、及び/又は化合物は、
のプロドラッグであり得る。
化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物の実施形態も本明細書で開示される。組成物は、担体と、式Iによる化合物とを含む噴霧乾燥組成物であり得る。しかし、噴霧乾燥組成物に関して、Rは、H、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートなど、H、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル、アミド、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートであり得る。典型的には、式Iによる化合物は、噴霧乾燥される場合、塩の形態ではない。例えば、本明細書で開示される噴霧乾燥製剤のための好適な化合物としては、Rが水素、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル又はアミドである式Iの化合物が挙げられる。
担体は、ポリマー、例えばセルロース誘導体、ビニルポリマー、ラクチドポリマー、糖又はそれらの組合せであり得る。ある実施形態において、セルロース誘導体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)若しくはそれらの組合せであるか;ビニルポリマーは、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ(ビニルピロリドン-co-酢酸ビニル)(PVPVA)若しくはそれらの組合せであるか;ラクチドポリマーは、ポリラクチド(PLA)、ポリラクチド-co-グリコリド(PLGA)若しくはそれらの組合せであるか;又は糖は、スクロース、トレハロース若しくはそれらの組合せである。特定の実施形態において、担体は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、Mグレード及び/又はファイングレード酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。
組成物は、担体に対して1%~50%w/w又は担体に対して10%~35%w/wなど、有効量の、式Iによる化合物を含み得る。さらに又は代わりに、噴霧乾燥組成物は、着香剤、安定剤、充填剤又はそれらの組合せをさらに含み得る。また、いずれの実施形態でも、組成物は、非晶性であり、及び/又は105℃~110℃若しくは107℃~110℃などの100℃~120℃のガラス転移温度を有し得る。
特定の実施形態において、組成物は、20%の、開示される化合物と、80%のHPMCAS-MFとを含む。
噴霧乾燥組成物を製造する方法の実施形態も本明細書で開示される。方法は、式Iによる化合物と、担体と、溶媒との混合物を形成することと、混合物を噴霧乾燥させて、化合物と担体とを含む噴霧乾燥製剤を形成することとを含み得る。
開示される化合物及び/又は化合物を含む組成物を使用する方法の実施形態も開示される。方法は、有効量の化合物又は組成物を、それを必要とする対象に投与することなど、化合物を含む組成物の化合物を対象に投与することを含み得る。方法は、IRAK阻害剤が適応される疾患又は病態を治療する方法であり得る。ある実施形態において、疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染、ウイルス感染、免疫調節疾患又はそれらの組合せである。
方法は、第2の治療剤を投与することを含み得る。第2の治療剤は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ-Cアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤又はそれらの組合せであり得る。ある実施形態において、第2の治療剤は、化合物又は組成物と実質的に同時に投与される。他の実施形態において、第2の治療剤は、連続的に任意の順序で化合物又は組成物と共に投与され、化合物又は組成物と第2の治療剤とは、化合物又は組成物の有効な期間が第2の治療剤の有効な期間と重複するように投与され得る。
さらに、IRAKタンパク質を、有効量の、開示される化合物又は化合物を含む組成物と接触させることを含む、IRAKタンパク質を阻害する方法の実施形態が開示される。また、ある実施形態において、IRAKタンパク質は、対象中にある。
本発明の上記及び他の目的、特徴及び利点は、添付される図を参照して進む以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
図面の簡単な説明
25℃で種々の相対湿度条件下の、開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態の質量の変化を表す、目標相対湿度(RH)に対する質量のパーセント変化の動的水蒸気収着(DVS)プロットである。プロットは、2つの等温線を与える:1は、増加する相対湿度ステップに伴う質量の変化を表す収着プロットであり;2は、減少する相対湿度ステップに伴う質量の変化を表す脱着プロットである。
開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態の倍率400倍の偏光顕微鏡法(PLM)画像を示すデジタル画像である。
開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態のX線粉末回折パターンを表す、散乱角に対する強度のグラフである。
異なる温度での分散体の重量変化及び熱流を表す、噴霧乾燥製剤の一実施形態の熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC)プロットの両方を与える、温度に対する重量及び熱流のグラフである。
噴霧乾燥製剤の一実施形態の熱流を表し、その実施形態のガラス転移温度(Tg)が108.3℃であることを示す、温度に対する可逆熱流の変調DSC(mDSC)プロットである。
25℃で種々の相対湿度条件下の、化合物I-1の結晶性試料の一実施形態の質量の変化を表す、目標相対湿度に対する質量のパーセント変化のDVSプロットである。プロットは、2つの等温線を与える:1は、増加する相対湿度ステップに伴う質量の変化を表す収着プロットであり;2は、減少する相対湿度ステップに伴う質量の変化を表す脱着プロットである。
化合物I-1の結晶性試料の倍率400倍のPLM画像を示すデジタル画像である。
化合物I-1の結晶性試料のX線粉末回折パターンを表す、散乱角に対する強度のグラフである。
異なる温度での製剤の重量変化及び熱流を表す、化合物I-1の結晶性試料の熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量測定(DSC)プロットの両方を与える、温度に対する重量及び熱流のグラフである。
化合物I-1の結晶性試料の熱流を表し、結晶性試料のガラス転移温度(Tg)が106.1℃であることを示す、温度に対する可逆熱流のmDSCプロットである。
コハク酸塩共結晶(化合物I-106)としての化合物I-1を3匹の対象のそれぞれに投与することから生じた個別の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間で表す時間に対する血漿濃度のグラフであり、結果は、化合物I-1の5mg/kgの投与量に正規化された。
リン酸塩共結晶(化合物I-104)としての化合物I-1を3匹の対象のそれぞれに投与することから生じた個別の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間で表す時間に対する血漿濃度のグラフであり、結果は、化合物I-1の5mg/kgの投与量に正規化された。
ゲンチジン酸塩共結晶(化合物I-105)としての化合物I-1を3匹の対象のそれぞれに投与することから生じた個別の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間で表す時間に対する血漿濃度のグラフであり、結果は、化合物I-1の5mg/kgの投与量に正規化された。
酒石酸塩共結晶(化合物I-11)としての化合物I-1を3匹の対象のそれぞれに投与することから生じた個別の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間で表す時間に対する血漿濃度のグラフであり、結果は、化合物I-1の5mg/kgの投与量に正規化された。
化合物I-1の5mg/kgの投与量を与えるのに十分である、開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態の投与量を投与することから生じた、3匹の対象のそれぞれ由来の化合物I-1の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間に対する血漿濃度のグラフである。
化合物I-1の5mg/kgの投与量を与えるのに十分である、開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態の投与量を投与することから生じた、3匹の対象のそれぞれ由来の化合物I-1の代謝物の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間に対する血漿濃度のグラフである。
オレンジジュースで希釈されたストック溶液としての5mg/kgの化合物I-1を投与することから生じた、3匹の対象のそれぞれ由来の化合物I-1の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間に対する血漿濃度のグラフである。
オレンジジュースで希釈されたストック溶液としての5mg/kgの化合物I-1を投与することから生じた、3匹の対象のそれぞれ由来の化合物I-1の代謝物の血漿濃度及び平均血漿濃度を表す、時間に対する血漿濃度のグラフである。
開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態及び有機溶液/有機ジュース製剤の薬物動態的データの表である。
化合物I-18のカリウム塩のDVS等温線プロットである。
化合物I-18のアルギニン塩のDVS等温線プロットである。
化合物I-18のコリン塩のDVS等温線プロットである。
化合物I-18のトリス塩のDVS等温線プロットである。
詳細な説明
I.定義
用語の以下の説明は、本開示をよりよく説明し、本開示の実施において当業者を導くために与えられる。本明細書で使用される通り、「含む」は、「包含する」を意味し、単数形「1つの(a)」若しくは「1つの(an)」又は「その」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数の参照を含む。用語「又は」は、文脈により別途明確に示されない限り、述べられた択一的な要素の1つの要素又は2つ以上の要素の組合せを指す。
I.定義
用語の以下の説明は、本開示をよりよく説明し、本開示の実施において当業者を導くために与えられる。本明細書で使用される通り、「含む」は、「包含する」を意味し、単数形「1つの(a)」若しくは「1つの(an)」又は「その」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数の参照を含む。用語「又は」は、文脈により別途明確に示されない限り、述べられた択一的な要素の1つの要素又は2つ以上の要素の組合せを指す。
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は均等な方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、好適な方法及び材料が後述される。材料、方法及び例は、例示的なものに過ぎず、限定的なものであると意図されていない。本開示の他の特徴は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
特記されない限り、本明細書又は特許請求の範囲に使用される、成分、分子量、パーセンテージなどの量を表す全ての数字は、用語「約」により修飾されていると理解されるものとする。したがって、特記されない限り、明示的又は黙示的を問わず、述べられる数値パラメータは、求められる所望の性質及び/又は標準的な試験条件/方法での検出の限界に左右され得る近似値である。議論される従来技術から実施形態を直接的且つ明確に区別する場合、実施形態の数値は、用語「約」が列挙されない限り、近似値ではない。
化学構造が示されるか又は記載されている場合、特に明示されない限り、各炭素が4の原子価に合致するように、全ての炭素が水素を含むものと仮定される。例えば、以下の概略図の左側の構造中、9個の水素原子が暗示されている。9個の水素原子は、右側の構造中に示されている。
場合により、構造中の特定の原子が水素又は水素原子を有するものとして本文の式中に記載されることがある(例えば、-CH2CH2-)。上記の記述的手法が、有機構造の説明に簡潔さ及び簡単さを与えるために化学分野において一般的であることが当業者によって理解されるであろう。
当業者は、定義が特定の化合物をさらに説明するために組み合わされ得ることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ脂肪族は、ヒドロキシ(-OH)基で置換される脂肪族基を指し、ハロアルキルアリールは、アルキル基で置換されるアリール基を指し、ここで、アルキル基は、ハロゲンでも置換され、アリールが置換基の基礎名であるため、親構造への結合点はアリール部分を介する。
本明細書において使用される際、「置換」という用語は、用語中の全ての後続の修飾を指し、例えば「置換アリールC1~8アルキル」という用語中、置換は、「C1~8アルキル」部分、「アリール」部分又はアリールC1~8アルキル基の両方の部分で起こり得る。また、例として、アルキルは、置換シクロアルキル基を含む。
規定の基又は部分を修飾するのに使用される場合の「置換」は、規定の基又は部分の少なくとも1個、場合により2個以上の水素原子が、独立して、以下に定義される同じか又は異なる置換基で置換されることを意味する。特定の実施形態において、基、部分又は置換基は、「非置換」又は「置換」のいずれかとして明確に定義されない限り、置換されるか又は非置換であり得る。したがって、本明細書において規定される基のいずれも、非置換であるか又は置換され得る。特定の実施形態において、置換基は、置換されると明確に定義されていることもされていないこともあるが、任意選択的に置換されるものと依然として考えられる。例えば、「アルキル」置換基は、非置換であるか又は置換され得るが、「非置換アルキル」が置換されていることはない。
規定の基又は部分中の飽和炭素原子における1個又は複数の水素原子を置換するための「置換基(substituent)」又は「置換基(substituent group)」は、特に規定されない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、ハロアルキル、パーハロアルキル、-CN、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3
-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3
-M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2
-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2
-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2
-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70及び-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここで、R60が、1、2又は3つのOHで任意選択的に置換されるC1~6アルキルであり;各R70が、それぞれの出現について独立して、水素又はR60であり;各R80が、それぞれの出現について独立して、R70であるか、又は代わりに、2つのR80基が、それらが結合される窒素原子と一緒に、O、N及びSであって、そのうちのNが、任意選択的にH又はC1~C3アルキル置換を有する、O、N及びSから選択される1~4個の同じか又は異なる追加的なヘテロ原子を任意選択的に含む3員~7員非芳香族ヘテロアリシクリルを形成し;及び各M+が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各M+は、それぞれの出現について独立して、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリ金属イオン;+NH4若しくは+N(R60)4などのアンモニウムイオン;リジンイオン(例えば、L-リジンイオン)若しくはL-アルギニンイオンなどのアルギニンイオンなどの天然に存在するアミノ酸対イオンなどのプロトン化アミノ酸イオン;メグルミンなどのアミノ糖;又は[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5若しくは[Ba2+]0.5(下付き文字「0.5」は、例えば、そのような二価アルカリ土類イオンの対イオンの一方が、本発明の化合物のイオン化された形態であり得、他方がクロリドなどの典型的な対イオンであるか、又は2つのイオン化された化合物がそのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、又は二重にイオン化された化合物がそのような二価アルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する)などのアルカリ土類金属イオンである。具体例として、-N(R80)2としては、-NH2、-NH-アルキル、-NH-ピロリジン-3-イル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニルなどが挙げられる。単一の炭素上の任意の2個の水素原子が、=O、=NR70、=N-OR70、=N2又は=Sで置換され得る。
不飽和炭素を含有する基中の不飽和炭素原子における水素原子を置換するための置換基は、特に規定されない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3
-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3
-M+、-OSO3R70、-PO3
-2(M+)2、-PO3
-2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2
-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2
-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2
-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70及び-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここで、R60、R70、R80及びM+が前に定義されるとおりであり、ただし、置換アルケン又はアルキンの場合、置換基は、-O-M+、-OR70、-SR70又は-S-M+ではない。
窒素原子を含有する基中のこのような窒素原子における水素原子を置換するための置換基は、特に規定されない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3
-M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3
-M+、-OSO3R70、-PO3
2-(M+)2、-PO3
2-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70及び-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここで、R60、R70、R80及びM+が前に定義されるとおりである。
一実施形態において、置換される基は、1つの置換基、2つの置換基、置換基又は4つの置換基を有する。
さらに、基又は部分が、置換される置換基で置換される実施形態において、このような置換される置換基のネスティングは、3つに限定され、それによりポリマーの形成を防ぐ。したがって、親構造に結合される、それ自体が第3の基における置換基である第2の基における置換基である第1の基を含む基又は部分において、第1の(最の外側の)基は、非置換置換基でのみ置換され得る。例えば、-(アリール-1)-(アリール-2)-(アリール-3)を含む基において、アリール-3は、それ自体が置換されていない置換基でのみ置換され得る。
「アシル」は、基-C(O)Rを指し、ここで、Rが、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環式又はアリールである。例示的なアシル部分としては、限定はされないが、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6ハロアルキル-C(O)シクロアルキル、-C(O)アルケニル、-C(O)シクロアルケニル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロアリール又は-C(O)ヘテロシクリルが挙げられる。具体例としては、-C(O)H、-C(O)Me、-C(O)Et又は-C(O)シクロプロピルが挙げられる。
「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル基、それらの環状形態(シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルなど)を含み、直鎖状及び分枝鎖状構成並びに全ての立体異性体及び位置異性体もさらに含む、実質的に炭化水素ベースの基又は部分を指す。明白にそうではないと述べられていない限り、脂肪族基は、1~25個の炭素原子;例えば1~15個、1~10個、1~6個又は1~4個の炭素原子を含有し、環状脂肪族は、3~25個の炭素原子;例えば3~15個、3~10個、3~6個又は3~4個の炭素原子を含有する。
「アルキル」は、1~25個の炭素原子、典型的に、1~10個の炭素原子(1~6個の炭素原子(C1~6アルキル)又は1~4個の炭素原子(C1~4アルキル))を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換されるか又は非置換であり得る。この用語は、例として、メチル(CH3)、エチル(-CH2CH3)、n-プロピル(-CH2CH2CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(-CH2CH2(CH3)2)、sec-ブチル(-CH(CH3)(CH2CH3)、t-ブチル(-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)及びネオペンチル(-CH2C(CH3)3)などの直鎖状及び分枝鎖状ヒドロカルビル基を含む。
「アルコキシ」は、基-O-アルキルを指す。
「アミノ」は、基-NH2、-NHR又は-NRRを指し、ここで、各Rが、独立して、H、脂肪族、アリール又は複素環式から選択されるか、又は2つのR基が、それに結合される窒素と一緒に、複素環を形成する。このような複素環の例としては、2つのR基が、それらが結合される窒素と一緒に、以下の基
中など、-O-又は-N(Rg)などの1つ又は2つのヘテロ原子基で任意選択的に介在される-(CH2)2~5-環を形成するものが挙げられ、ここで、Rgが、R70、-C(O)R70、-C(O)OR60又は-C(O)N(R80)2である。
「アミド」は、基-N(H)アシル又は-C(O)アミノを指す。
「芳香脂肪族」は、脂肪族部分を介して親化合物に結合されたアリール基を指す。芳香脂肪族は、ベンジル及びフェニルエチルなどのアラルキル又はアリールアルキル基を含む。
「アリール」は、単環(例えば、フェニル)又は少なくとも1つの環が芳香族である複数の縮合環(例えば、ナフチル)を有する、特に規定されない限り、5~15個の環原子の芳香族基を指す。少なくとも1つが芳香族であり、1つが芳香族ではない複数の環を有する基の場合、このような基は、化合物の残りの部分に対する結合点が、アリール基の芳香族部分の原子を介する限り、なお「アリール」と呼ばれる。アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特に記載しない限り、アリール基は、置換されるか又は非置換であり得る。
「カルボキシル」、「カルボキシ」又は「カルボキシレート」は、-CO2H、-C(O)O-又はその塩を指す。
組合せ:組合せは、少なくとも1種の成分の有効な期間が少なくとも1種の他の成分の有効な期間と重複するように投与される2種以上の成分を含む。組合せ又はその成分は、組成物であり得る。ある実施形態において、投与される全成分の有効な期間は、互いに重複する。3種の成分を含む組合せの例示的な実施形態において、投与される第1の成分の有効な期間は、第2及び第3の成分の有効な期間と重複し得るが、第2及び第3の成分の有効な期間は、独立して、互いに重複することも又はしないこともある。3種の成分を含む組合せの別の例示的な実施形態において、投与される第1の成分の有効な期間は、第2の成分の有効な期間と重複するが、第3の成分の有効な期間と重複せず;第2の成分の有効な期間は、第1及び第3の成分の有効な期間と重複する。組合せは、成分を含む組成物、1種若しくは複数の成分及び別の個別の成分(又は複数の成分)を含む組成物若しくは残りの成分を含む組成物であり得るか、又は組合せは、2種以上の個別の成分であり得る。ある実施形態において、2種以上の成分は、2つ以上の異なる時間に投与される同じ成分、実質的に同時に若しくは連続的に任意の順序で投与される2種以上の異なる成分又はそれらの組合せを含み得る。
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、基-C(O)ORを指し、ここで、Rが、脂肪族、ヘテロ脂肪族及び複素環式(アリール及びヘテロアリールを含む)である。
「脂環式」は、結合点が、脂環式基の脂肪族領域の原子を介する限り、単環(例えば、シクロヘキシル)又は少なくとも1つが脂肪族である、縮合、架橋又はスピロ環系中などの複数の環を有する脂環式基を指す。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む、飽和及び不飽和系を含む。例示的な脂環式基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも1個のヘテロ原子及び少なくとも1個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基を指し、すなわち、少なくとも2個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基からの1個又は複数の炭素原子が、少なくとも1個の孤立電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素又は硫黄により置き換えられている。ヘテロ脂肪族化合物又は基は、ヘテロシクロ脂肪族基など、置換若しくは非置換、分岐鎖若しくは非分岐鎖、キラル若しくはアキラル及び/又は非環状若しくは環状であり得る。
「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、芳香族及び非芳香族環系を指し、より詳細には、炭素原子及び少なくとも1個(1~5個など)のヘテロ原子を含む安定した3員~15員環部分を指す。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は二環式若しくは三環式環系中などの複数の環を含み得、ただし、環の少なくとも1つがヘテロ原子を含有する。このような複数の環部分は、縮合又は架橋環系並びにスピロ環系を含むことができ;ヘテロシクリル部分中の窒素、リン、炭素、ケイ素又は硫黄原子は、様々な酸化状態へと任意選択的に酸化され得る。便宜上、窒素、限定はされないが、特に環状芳香族窒素として定義されるものは、特定の例においてそれ自体が明示的に定義されていないが、それらの対応するN-オキシド形態を含むことが意図される。さらに、環状窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。複素環は、ヘテロアリール又は芳香族ヘテロシクリル部分及び非芳香族ヘテロアリシクリル部分を含み、これらは、部分的に又は完全に飽和されたヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
「薬学的に許容できる賦形剤」は、活性成分の配合物に含まれる、活性成分又はそのプロドラッグ以外の物質を指す。本明細書において使用される際、賦形剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又はそれは、医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。賦形剤は、例えば、活性薬剤を希釈するため、及び/又は医薬組成物の特性を調節するために使用され得る。賦形剤としては、限定はされないが、付着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、香料、甘味料、着色剤、潤滑剤、滑剤、吸着剤、保存料、補助剤、担体又はビヒクルが挙げられる。賦形剤は、デンプン及び加工デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類及びそれらの誘導体(二糖類、多糖類及び糖アルコールなど)、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸又は保存料であり得る。例示的な賦形剤としては、限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGS又はTPGSとしても知られている)、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム又はラノリンが挙げられる。
「補助剤」は、他の薬剤、典型的に活性成分の効果を調節する賦形剤である。補助剤は、薬理学的及び/又は免疫学的作用物質であることが多い。補助剤は、免疫応答を増大することにより、活性成分の効果を調節し得る。補助剤は、製剤のための安定剤としての役割も果たし得る。例示的な補助剤としては、限定はされないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油及び組合せの補助剤(完全フロイントアジュバント又は不完全フロイントアジュバントなど)が挙げられる。
「薬学的に許容できる塩」は、当業者に公知であるように、様々な有機及び無機対イオンから誘導される化合物の薬学的に許容できる塩を指し、あくまでも例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)など;及び分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など)を含む。「薬学的に許容できる酸付加塩」は、酸パートナーによって形成される一方、遊離塩基の生物学的有効性を保持する「薬学的に許容できる塩」のサブセットである。特に、開示される化合物は、非限定的に、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸並びにギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸、ゲンチジン酸などの有機酸を含む、種々の薬学的に許容できる酸と共に塩を形成する。「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など、無機塩基から誘導される「薬学的に許容できる塩」のサブセットである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。薬学的に許容できる有機塩基から誘導される塩としては、限定はされないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン(例えば、L-リジン)、アルギニン(例えば、L-アルギニン)、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メグルミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである(例えば、参照により本明細書に援用されるS. M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19を参照されたい)。特定の開示される実施形態において、化合物は、ベンゼンスルホン酸塩、塩酸塩、ナトリウム塩、コハク酸塩、トリス、メシル酸塩又は酒石酸塩の形態である。
「ホスフェート」は、基-O-P(O)(OR’)2を指し、ここで、各-OR’は、独立して、-OH、-O-アルキル、-O-アリール若しくは-O-アラルキルなどの-O-脂肪族であるか、又は-OR’は、-O-M+であり、ここで、M+は、本明細書で開示される単一の正電荷を有する対イオンである。例えば、各M+は、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R’’)4などのアンモニウムイオン(ここで、各R’’は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル若しくはそれらの組合せなどの脂肪族、ヘテロシクリル又はアリールである);アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸;メグルミンなどのアミノ糖;又は[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5若しくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンであり得る。アルキルホスフェートは、-CH2O-P(O)(OR’)2又は-CH2(CH3)O-P(O)(OR’)2、例えば-CH2OP(O)(O-イソプロピル)2、-CH2OP(O)(OH)(O-tert-ブチル)、-CH2OP(O)(O-tert-ブチル)2、-CH2OP(O)(OCH2OCO2イソプロピル)2、-CH2OP(O)(OH)2又は-CH2OP(O)(O-Na+)2、-CH2OP(O)(O-)2Mg2+若しくは-CH2OP(O)(OH)(O-Na+)などのその塩など、基-アルキル-ホスフェートを指す。
「ホスホロアミデート」は、基-O-P(O)(OR’)(N(R’)2)を指し、ここで、各R’は、独立して、H、アルキル、アリール若しくはアラルキルなどの脂肪族であるか、又は-OR’は、-O-M+であり、ここで、M+は、本明細書で開示される単一の正電荷を有する対イオンである。例えば、各M+は、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン;+N(R’’)4などのアンモニウムイオン(ここで、各R’’は、独立して、H、アルキル、ヒドロキシアルキル若しくはそれらの組合せなどの脂肪族、ヘテロシクリル又はアリールである);アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸;メグルミンなどのアミノ糖;又は[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5若しくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンであり得る。アルキルホスホロアミデートは、-CH2OP(O)(O-フェニル)[NHC(CH3)CO2イソプロピル]若しくは-CH2OP(O)(OH)(N(H)アルキル)又は-CH2OP(O)(O-Na+)(N(H)アルキル)などのその塩など、例えば-CH2O-P(O)(OR’)(N(R’2))又は-CH2(CH3)O-P(O)(OR’)(N(R’2))など、基-アルキル-ホスホロアミデートを指す。
「薬学的に許容できる担体」は、懸濁助剤、溶解助剤又はエアロゾル化助剤などの担体又はビヒクルである賦形剤を指す。薬学的に許容できる担体は、従来のものである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)には、1種又は複数の治療用組成物及び追加の医薬品の薬剤送達に好適な組成物及び製剤が記載されている。
一般に、担体の性質は、利用される特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口製剤は、通常、水、生理食塩水、平衡塩溶液、デキストロース水溶液、グリセロールなどの薬学的且つ生理的に許容できる流体をビヒクルとして含む注射用流体を含む。ある例において、薬学的に許容できる担体は、対象への投与(例えば、非経口、筋肉内又は皮下注射による)に好適であるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、保存剤及びpH緩衝剤などのより少量の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム又はソルビタンモノラウレートを含み得る。
化合物又は組成物に関する「有効量」は、タンパク質若しくは酵素、特にインターロイキン-1受容体関連キナーゼを阻害し;組織、系、対象若しくは患者における所望の生物学的若しくは医学的反応を引き出し;特定の障害若しくは疾患を治療し;その症状の1つ又は複数を寛解若しくは除去し;及び/又は疾患若しくは障害の発生を予防するなどの特定の所望の結果を得るのに十分な化合物又は組成物の量を指す。「有効量」を構成する化合物の量は、化合物、所望の結果、病態及びその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変わり得る。
「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、生物活性のある化合物、特に親化合物を例えば腸内での加水分解又は酵素変換によりもたらす化合物を指す。典型的には、化合物のプロドラッグ化合物は、所望の生物学的標的に対して親化合物よりも低い活性を有する。プロドラッグは、活性型に代謝されるまで、所望の標的に関してごくわずか又は低い活性を有する。プロドラッグ部分の一般的な例としては、限定はされないが、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル、アミド、カルバメート及び尿素形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できるエステルの例としては、限定はされないが、脂肪族エステル、特にアルキルエステル(例えば、C1~6アルキルエステル)などのリン酸基及びカルボン酸のエステルが挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、-CH2-O-P(O)(OR’)2(ここで、各R’は、独立して、H又はC1~6アルキルである)など、-(CH2)n-O-P(O)(OR’)2(ここで、nは、1又は2であり、R’は、H又はC1~6アルキルである)などのホスフェートエステルが挙げられ、少なくとも1つのR’がHである場合、ホスフェート部分は、有機又は無機カチオン対イオンを有するモノ又はジアニオン塩などの塩の形態であり得る。許容できるエステルとしては、限定はされないが、ベンジルなどのシクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容できるアミドの例としては、限定はされないが、第一級アミド及び第二級及び第三級アルキルアミド(例えば、1~6つの炭素を有する)が挙げられる。本発明に係る化合物の開示される例示的実施形態のアミド及びエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの十分な説明が、T. Higuchi and V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供され、両方ともあらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
「噴霧乾燥分散体」は、ポリマーマトリックス中の1つ又は複数の化合物の単相分散体を指す。典型的には、1つ又は複数の化合物は、非晶性である。
「対象」は、ヒト及び非ヒト対象を指す。
「溶媒和物」は、溶媒分子と、溶質の分子又はイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物又は両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としては、限定はされないが、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容できるか又は否かにかかわらず、水、エタノールなどの溶媒と組み合わされるとき、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和形態は、本明細書で開示される実施形態の範囲内である。
上記の定義及び以下の一般式は、許容できない置換パターン(例えば、5つのフルオロ基で置換されるメチル)を含むことは意図されない。このような許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
本明細書において言及される基のいずれも、本明細書において定義される少なくとも1つ、おそらく2つ以上の置換基で任意選択的に置換され得る。すなわち、文脈上、特に示されない限り又は特定の構造式が置換を除外しない限り、置換される基は、本明細書において定義される1つ又は複数の置換基で置換される少なくとも1つ、おそらく2つ以上の置換可能な水素を有する。
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性及び/又は光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示される化合物は、1つ又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができ、結果として、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ混合物などのそれらの混合物などの立体異性体として存在し得る。別の例として、特定の開示される化合物は、エノール形、ケト形及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在し得る。本明細書及び特許請求の範囲内の様々な化合物名、式及び化合物の図は、可能な互変異性体、配座異性体、光学異性体又は幾何異性体の1つのみを表し得るため、開示される化合物が、本明細書に記載される化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体及び/又は幾何異性体並びにこれらの様々な異なる異性体の混合物を包含することが理解されるであろう。例えばアミド結合の周り又はピラゾール及びピリジニル環などの2つの直接結合された環間の制限された回転の場合、アトロプ異性体も可能であり、また特に本発明の化合物に含まれる。
現在開示されている化合物の特定の例は、1つ又は複数の不斉中心を含む。そのため、これらの化合物は、異なる立体異性形態で存在し得る。したがって、化合物及び組成物は、個別の純粋なエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はラセミ混合物を含む立体異性混合物として提供され得る。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、高光学純度の形態など、少なくとも90%鏡像体過剰率、95%鏡像体過剰率、97%鏡像体過剰率、98%鏡像体過剰率、99%鏡像体過剰率、99.5%鏡像体過剰率又は99.5%を超える鏡像体過剰率など、実質的に高光学純度の形態に合成されるか、又は実質的に高光学純度の形態になるように精製される。
いずれかの実施形態において、化合物中又は化合物内の特定の基若しくは部分中に存在するいずれか又は全ての水素が重水素又は三重水素で置換され得る。したがって、アルキルの記載は、重水素化アルキルを含み、ここで、存在する1個から最大数の水素が重水素で置換され得る。例えば、エチルは、C2H5又はC2H5であり得、ここで、1~5つの水素が重水素で置換される。
II.化合物
ピラゾール化合物、この化合物を作製する方法及びこの化合物を使用する方法が本明細書で開示される。一実施形態において、開示される化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、及び/又はIL-17シグナル伝達経路などの1つ又は複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻害するのに有用であり得る。特定の実施形態では、ピラゾール化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である病態を治療するのに有用である。ある実施形態において、化合物は、IRAK1、IRAK2、IRAK3又はIRAK4などのIRAKタンパク質を阻害する。他の実施形態において、化合物は、IRAK阻害剤化合物を送達するのに有用であり、及び/又はIRAK阻害剤のプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物は、
のプロドラッグである。
ピラゾール化合物、この化合物を作製する方法及びこの化合物を使用する方法が本明細書で開示される。一実施形態において、開示される化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、及び/又はIL-17シグナル伝達経路などの1つ又は複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻害するのに有用であり得る。特定の実施形態では、ピラゾール化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である病態を治療するのに有用である。ある実施形態において、化合物は、IRAK1、IRAK2、IRAK3又はIRAK4などのIRAKタンパク質を阻害する。他の実施形態において、化合物は、IRAK阻害剤化合物を送達するのに有用であり、及び/又はIRAK阻害剤のプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物は、
ある実施形態において、ピラゾール化合物は、一般式I
を有する。式Iに関して、Rは、H、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル、アミド、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートである。当業者は、式Iが化合物の溶媒和物、共結晶、塩及び/又はN-オキシド並びに遊離塩基化合物も含むことを理解する。ある実施形態において、Rは、Hではなく、又は代わりに、Rは、水素である。Rが水素である場合、化合物は、遊離塩基又は塩の形態であり得る。他の実施形態において、Rは、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートである。当業者は、RがHでない化合物が、例えば、対象に投与される場合、RがHである化合物のプロドラッグとして作用し得ることを理解する。
一態様において、式Iの化合物は、共結晶の形態である。共結晶の例としては、コハク酸塩共結晶、リン酸塩共結晶、ゲンチジン酸塩共結晶又は酒石酸塩共結晶が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、Rは、H、C1~4アルキルホスフェート、C1~4アルキルホスホロアミデート、C1~6アルキル、C1~6アシル、-C(O)O-C1~6脂肪族、-C(O)N(Rb)2又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるが、特定の実施形態において、Rは、Hではなく、又はRは、Hであり、及び化合物は、塩である。
R部分に関して、C1~6アルキル部分は、非置換であり得るか、又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル、OH、-OC(O)-Ra、-N(Rb)2、-OC(O)-Rc、カルボキシル若しくはそれらの組合せなどで置換され得るか;
C1~6アシル部分は、非置換であり得るか、又は-C(O)O-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~4アルキル-N(Rb)2、N(Rb)2、-NHC(O)C1~4アルキル若しくはそれらの組合せで置換され得るか;
5員又は6員ヘテロシクリル部分は、5員若しくは6員酸素含有ヘテロシクリルであり得、及び/又はヒドロキシル、ヒドロキシメチル若しくはそれらの組合せで置換され得るか;又は
-C(O)O-C1~6脂肪族は、-OC(O)C1~4アルキル若しくはN(Rb)2で任意選択的に置換される-C(O)O-C1~6アルキルであり得るか、又は-C(O)O-C1~6脂肪族は、C1~4アルキルで任意選択的に置換される-C(O)O-C3~6シクロアルキルであり得る。
C1~6アシル部分は、非置換であり得るか、又は-C(O)O-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~4アルキル-N(Rb)2、N(Rb)2、-NHC(O)C1~4アルキル若しくはそれらの組合せで置換され得るか;
5員又は6員ヘテロシクリル部分は、5員若しくは6員酸素含有ヘテロシクリルであり得、及び/又はヒドロキシル、ヒドロキシメチル若しくはそれらの組合せで置換され得るか;又は
-C(O)O-C1~6脂肪族は、-OC(O)C1~4アルキル若しくはN(Rb)2で任意選択的に置換される-C(O)O-C1~6アルキルであり得るか、又は-C(O)O-C1~6脂肪族は、C1~4アルキルで任意選択的に置換される-C(O)O-C3~6シクロアルキルであり得る。
いずれの実施形態でも、各Raは、独立して、5員非芳香族ヘテロシクリル、-CH2N(Rb)2で置換されるアリール、カルボキシルで置換されるC3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、非置換C1~6アルキル又はN(Rb)2、カルボキシル、カルボキシルエステル、-OC1~6アシル、-NHC(O)(NH2)C1~6アルキル若しくは-(OCH2CH2)1~8N(Rb)2の1、2又は3つなどの1つ若しくは複数で置換されるC1~6アルキルであり;
各Rbは、独立して、H、非置換C1~6アルキル、-N(Rg)2で置換されるC1~6アルキル、カルボキシルエステル又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は2つのRbは、それらが結合される窒素と一緒に、1つ又は2つの-O-又は-N(Rg)で任意選択的に介在されるC3~6非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Rgは、H又はC1~4アルキルであり;及び
-OC(O)-Rcは、アミノ酸から誘導され、ここで、-OC(O)-Rcの-OC(O)-部分は、アミノ酸の酸部分に対応し、及びRcは、-N(Rb)2又は5員若しくは6員不飽和窒素含有ヘテロシクリルなどの窒素含有非芳香族ヘテロシクリル、例えばピロリジニルを含む。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸などの任意のアミノ酸であり得、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はプロリンから選択されるアミノ酸であり得る。当業者は、アミノ酸が1つ又は複数のキラル中心を含む場合、その全エナンチオマー、ジアステレオマー及び/又は混合物が企図されることを理解するであろう。例えば、アミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸又はそれらの混合物であり得る。ある実施形態において、アミノ酸は、L-アミノ酸である。また、特定の実施形態において、-OC(O)-Rcは、-OC(O)CH(NH2)Rd、
又は-OC(O)-(CH2)1~2C(NH2)CO2Hであり(ここで、Rdは、アミノ酸側鎖である)、及び/又はH、-CH3、イソプロピル、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)Et、-CH2CH2SCH3、
、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2SH、-CH2CH2CH2NHC(O)(NH)NH2、
、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CO2H又はCH2CH2CO2Hであり得る。
各Rbは、独立して、H、非置換C1~6アルキル、-N(Rg)2で置換されるC1~6アルキル、カルボキシルエステル又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は2つのRbは、それらが結合される窒素と一緒に、1つ又は2つの-O-又は-N(Rg)で任意選択的に介在されるC3~6非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Rgは、H又はC1~4アルキルであり;及び
-OC(O)-Rcは、アミノ酸から誘導され、ここで、-OC(O)-Rcの-OC(O)-部分は、アミノ酸の酸部分に対応し、及びRcは、-N(Rb)2又は5員若しくは6員不飽和窒素含有ヘテロシクリルなどの窒素含有非芳香族ヘテロシクリル、例えばピロリジニルを含む。アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸などの任意のアミノ酸であり得、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はプロリンから選択されるアミノ酸であり得る。当業者は、アミノ酸が1つ又は複数のキラル中心を含む場合、その全エナンチオマー、ジアステレオマー及び/又は混合物が企図されることを理解するであろう。例えば、アミノ酸は、L-アミノ酸、D-アミノ酸又はそれらの混合物であり得る。ある実施形態において、アミノ酸は、L-アミノ酸である。また、特定の実施形態において、-OC(O)-Rcは、-OC(O)CH(NH2)Rd、
いずれの実施形態でも、化合物は、本明細書に定義される薬学的に許容できる塩などの塩であり得、ある実施形態において、塩は、塩酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ナトリウム塩、ヘミコハク酸塩又はコハク酸塩である。
式Iによる例示的な化合物としては、以下が挙げられる:
I-1:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-2:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェート;
I-3:ジ-tert-ブチル((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート;
I-4:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-5:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-6:2-(1-(アセチル-L-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:1-メチルシクロプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-8:1-(イソブチリルオキシ)エチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:2-モルホリノエチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミ酒石酸塩;
I-12:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-モルホリノプロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-15:3-モルホリノプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-16:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩;
I-17:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート塩酸塩;
I-18:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート;
I-19:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート塩酸塩;
I-20:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-21:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩;
I-22:2-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-23:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩;
I-24:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-25:メチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-26:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-モルホリノアセチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-28:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-モルホリノアセテート;
I-29:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート;
I-30:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートベンゼンスルホン酸塩;
I-31:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートメシル酸塩;
I-32:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-33:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-34:メチルN-(2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル)-N-メチルグリシネート;
I-35:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-36:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-37:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(モルホリノメチル)ベンゾエート;
I-38:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-39:(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-40:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートメシル酸塩;
I-41:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸塩酸塩;
I-42:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-43:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-44:tert-ブチル(1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ハイドロジェンホスフェート酢酸ナトリウム塩;
I-45:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネート;
I-46:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジ(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ホスフェート;
I-47:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート;
I-48:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-49:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-50:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネートベンゼンスルホン酸塩;
I-51:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-52:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートコハク酸塩;
I-53:(2R,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-54:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルアセテート;
I-55:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-56:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸トリス塩;
I-57:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩;
I-58:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-59:2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸;
I-60:((((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート;
I-61:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩;
I-62:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート;
I-63:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-64:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩;
I-65:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩;
I-66:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド酒石酸塩;
I-67:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドナトリウム塩;
I-68:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミクエン酸塩;
I-69:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートジトリス塩;
I-70:ベンジル((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート;
I-71:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート;
I-72:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート;
I-73:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(R)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-74:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート;
I-75:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート;
I-76:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-77:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-78:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート;
I-79:2-(1-(アセチル-D-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-80:2-(1-(アセチルロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-81:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-バリネート;
I-82:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルバリネート;
I-83:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-プロリネート;
I-84:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルプロリネート;
I-85:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-86:(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-87:(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-88:(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-89:2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-90:(R)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-91:2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-92:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルD-アスパルテート;
I-93:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルアスパルテート;
I-94:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルD-アスパルテート;
I-95:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルアスパルテート;
I-96:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((R)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-97:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-98:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-D-アラニネート;
I-99:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート;
I-100:(2R,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-101:(2S,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-102:(2S,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-103:2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-104:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドリン酸塩;
I-105:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドゲンチジン酸塩;
I-106:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドコハク酸塩;
I-107:ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-108:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-109:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;
I-110:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートアルギニン塩;
I-111:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートコリン塩;
I-112:アンモニウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-113:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートリジン塩;
I-114:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートメグルミン塩;
I-115:マグネシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;又は
I-116:カルシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート。
I-1:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-2:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェート;
I-3:ジ-tert-ブチル((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート;
I-4:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-5:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-6:2-(1-(アセチル-L-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:1-メチルシクロプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-8:1-(イソブチリルオキシ)エチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:2-モルホリノエチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミ酒石酸塩;
I-12:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-モルホリノプロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-15:3-モルホリノプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-16:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩;
I-17:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート塩酸塩;
I-18:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート;
I-19:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート塩酸塩;
I-20:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-21:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩;
I-22:2-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-23:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩;
I-24:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-25:メチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-26:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-モルホリノアセチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-28:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-モルホリノアセテート;
I-29:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート;
I-30:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートベンゼンスルホン酸塩;
I-31:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートメシル酸塩;
I-32:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-33:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-34:メチルN-(2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル)-N-メチルグリシネート;
I-35:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-36:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-37:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(モルホリノメチル)ベンゾエート;
I-38:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-39:(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-40:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートメシル酸塩;
I-41:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸塩酸塩;
I-42:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-43:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-44:tert-ブチル(1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ハイドロジェンホスフェート酢酸ナトリウム塩;
I-45:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネート;
I-46:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジ(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ホスフェート;
I-47:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート;
I-48:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-49:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-50:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネートベンゼンスルホン酸塩;
I-51:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-52:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートコハク酸塩;
I-53:(2R,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-54:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルアセテート;
I-55:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-56:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸トリス塩;
I-57:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩;
I-58:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-59:2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸;
I-60:((((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート;
I-61:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩;
I-62:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート;
I-63:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-64:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩;
I-65:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩;
I-66:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド酒石酸塩;
I-67:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドナトリウム塩;
I-68:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミクエン酸塩;
I-69:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートジトリス塩;
I-70:ベンジル((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート;
I-71:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート;
I-72:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート;
I-73:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(R)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-74:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート;
I-75:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート;
I-76:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-77:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-78:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート;
I-79:2-(1-(アセチル-D-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-80:2-(1-(アセチルロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-81:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-バリネート;
I-82:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルバリネート;
I-83:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-プロリネート;
I-84:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルプロリネート;
I-85:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-86:(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-87:(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-88:(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-89:2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-90:(R)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-91:2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-92:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルD-アスパルテート;
I-93:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルアスパルテート;
I-94:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルD-アスパルテート;
I-95:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルアスパルテート;
I-96:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((R)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-97:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-98:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-D-アラニネート;
I-99:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート;
I-100:(2R,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-101:(2S,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-102:(2S,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-103:2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-104:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドリン酸塩;
I-105:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドゲンチジン酸塩;
I-106:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドコハク酸塩;
I-107:ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-108:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-109:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;
I-110:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートアルギニン塩;
I-111:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートコリン塩;
I-112:アンモニウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-113:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートリジン塩;
I-114:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートメグルミン塩;
I-115:マグネシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;又は
I-116:カルシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート。
III.ピラゾール化合物を含む組成物及び/又は組合せ
A.他の治療剤との組合せ
本発明のピラゾール化合物は、単独で、互いに組み合わせて又は他の確立した治療法の補助として若しくはそれと組み合わせて使用され得る。別の態様において、本発明の化合物は、治療される疾患又は病態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの化合物は、同じ投与経路又は異なる経路により、同時に任意の順序で連続して投与され得る。
A.他の治療剤との組合せ
本発明のピラゾール化合物は、単独で、互いに組み合わせて又は他の確立した治療法の補助として若しくはそれと組み合わせて使用され得る。別の態様において、本発明の化合物は、治療される疾患又は病態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの化合物は、同じ投与経路又は異なる経路により、同時に任意の順序で連続して投与され得る。
ある実施形態において、第2の治療剤は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ-Cアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤、細胞療法又はそれらの組合せである。抗炎症剤は、ステロイド性又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン又はそれらの組合せから選択される。ある実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗T細胞抗体又はそれらの組合せである。一実施形態において、抗体はインフリキシマブである。
ある実施形態において、本発明の化合物は、抗癌又は細胞毒性薬と共に使用され得る。様々な種類の抗癌及び抗腫瘍化合物としては、限定はされないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、BCL-2阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、ホルモン及びホルモン拮抗剤及び低メチル化剤、例えばアザシチジン及びデシタビンなどのDNMT阻害剤が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)及びカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗剤としては、限定はされないが、例として、葉酸類似体メトトレキサート;ピリミジン類似体フルオロウラシル、シトシンアラビノシド;プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン及びアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルカロイドとしては、限定はされないが、例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル及びコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質としては、限定はされないが、例として、アクチノマイシンD、ダウノルビシン及びブレオマイシンが挙げられる。抗腫瘍剤として有効な例示的な酵素としては、L-アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、限定はされないが、例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。例示的なホルモン及びホルモン関連化合物としては、限定はされないが、例として、副腎皮質ステロイドプレドニゾン及びデキサメタゾン;アロマターゼ阻害剤アミノグルテチミド、ホルメスタン及びアナストロゾール;プロゲスチン化合物カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン;及び抗エストロゲン化合物タモキシフェンが挙げられる。
これらの及び他の有用な抗癌化合物は、Merck Index, 13th Ed. (O’Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001)及びGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Brunton L .L. ed., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011)に記載され、両方とも参照により本明細書に援用される。
本開示の阻害剤と組み合わせて使用され得るCTLA 4抗体の1つは、Bristol-Myers SquibbによってYERVOY(登録商標)として販売されているイピリムマブである。
組合せのための他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤、例えばニボルマブ及びランブロリズマブなどのPD-1阻害剤並びにペムブロリズマブ、MEDI-4736及びMPDL3280A/RG7446などのPD-L1阻害剤などの腫瘍免疫療法薬が挙げられる。本明細書で開示される化合物との組合せのためのさらなるチェックポイント阻害剤としては、BMS-986016(MDX-1408)などの抗LAG-3剤が挙げられる。
本開示の阻害剤との組合せのためのさらなる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体エロツズマブ(BMS-901608)などの抗SLAMF7剤、抗KIRモノクローナル抗体リリルマブ(BMS-986015)などの抗KIR剤及び完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ(BMS-663513)などの抗CD137剤が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて有用なさらなる抗増殖化合物としては、限定はされないが、例として、成長因子受容体に対する抗体(例えば、抗Her2);並びにインターフェロン-α及びインターフェロン-γなどのサイトカイン、インターロイキン-2及びGM-CSFが挙げられる。
本発明のピラゾール化合物と組み合わせて有用なさらなる化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
細胞療法の例としては、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はT細胞受容体(TCR)を発現する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。YESCARTA及びKYMRIAHは、2つの市販の例である。
特に悪性腫瘍を治療する際、本開示の化合物と組み合わせて有用なキナーゼ阻害剤の例としては、イブルチニブなどのBtk阻害剤、パルボサイクリブなどのCDK阻害剤、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ及びバンデタニブなどのEGFR阻害剤、トラメチニブなどのMek阻害剤、ダブラフェニブ、ソラフェニブ及びベムラフェニブなどのRaf阻害剤、アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブなどのVEGFR阻害剤、ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ及びニロチニブなどのBCR-Abl阻害剤、ホスタマチニブなどのSyk阻害剤及びルキソリチニブなどのJAK阻害剤が挙げられる。他の実施形態において、第2の治療剤は、以下のもののいずれかから選択され得る:
鎮痛薬 - モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファクシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質 - アミノグリコシド(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン及びパロモマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン及びメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム及びセフトビプロール)、糖ペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン及びテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン)、リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン)、ペニシリン(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン及びチカルシリン)、ペニシリンの組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム及びチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン及びポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン及びテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール)、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリン)、抗抗酸菌化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン及びストレプトマイシン)並びにその他(アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン及びチミダゾールなど);
抗体 - 抗TNF-α抗体、例えばインフリキシマブ(Remicade(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えばリツキシマブ;抗IL-6抗体、例えばトシリズマブ;抗IL-1抗体、例えばアナキンラ;抗PD-1及び/又は抗PD-L1抗体、例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキズマブ、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤 - ワルファリン(Coumadin(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバーロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン;
抗炎症剤 - ステロイド、例えばブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアミノサリチレート(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン及びバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤 - メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤及びレシピエントの液性免疫応答を損なわないまま細胞性免疫を抑制するように設計された薬剤(様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))及び照射を含む)。アザチオプリンは、商標名AzasanでSalix Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり;メルカプトプリンは、商標名PurinetholでGate Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり;プレドニゾン及びプレドニゾロンは、Roxane Laboratories, Inc.から現在入手可能であり;メチルプレドニゾロンは、Pfizerから現在入手可能であり;シロリムス(ラパマイシン)は、商標名RapamuneでWyeth-Ayerstから現在入手可能であり;タクロリムスは、商標名PrografでFujisawaから現在入手可能であり;シクロスポリンは、商標名SandimmuneでNovartisから及び商標名GengrafでAbbottから現在入手可能であり;ミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は、商標名CellceptでRocheから及び商標名MyforticでNovartisから現在入手可能であり;アザチオプリンは、商標名ImuranでGlaxo Smith Klineから現在入手可能であり;抗体は、商標名OrthocloneでOrtho Biotechから、商標名Simulect(バシリキシマブ)でNovartisから及び商標名Zenapax(ダクリズマブ)でRocheから現在入手可能であり;並びに
グアニル酸シクラーゼ - C受容体作用薬又は腸分泌促進剤 - 例えばLinzessの名称で販売されているリナクロチド。
鎮痛薬 - モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファクシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質 - アミノグリコシド(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン及びパロモマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン及びメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム及びセフトビプロール)、糖ペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン及びテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン)、リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン及びスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン)、ペニシリン(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン及びチカルシリン)、ペニシリンの組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム及びチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン及びポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン及びテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム及びトリメトプリム-スルファメトキサゾール)、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン及びテトラサイクリン)、抗抗酸菌化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン及びストレプトマイシン)並びにその他(アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン及びチミダゾールなど);
抗体 - 抗TNF-α抗体、例えばインフリキシマブ(Remicade(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えばリツキシマブ;抗IL-6抗体、例えばトシリズマブ;抗IL-1抗体、例えばアナキンラ;抗PD-1及び/又は抗PD-L1抗体、例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキズマブ、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤 - ワルファリン(Coumadin(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、リバーロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン;
抗炎症剤 - ステロイド、例えばブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアミノサリチレート(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン及びバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤 - メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤及びレシピエントの液性免疫応答を損なわないまま細胞性免疫を抑制するように設計された薬剤(様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))及び照射を含む)。アザチオプリンは、商標名AzasanでSalix Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり;メルカプトプリンは、商標名PurinetholでGate Pharmaceuticals, Inc.から現在入手可能であり;プレドニゾン及びプレドニゾロンは、Roxane Laboratories, Inc.から現在入手可能であり;メチルプレドニゾロンは、Pfizerから現在入手可能であり;シロリムス(ラパマイシン)は、商標名RapamuneでWyeth-Ayerstから現在入手可能であり;タクロリムスは、商標名PrografでFujisawaから現在入手可能であり;シクロスポリンは、商標名SandimmuneでNovartisから及び商標名GengrafでAbbottから現在入手可能であり;ミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は、商標名CellceptでRocheから及び商標名MyforticでNovartisから現在入手可能であり;アザチオプリンは、商標名ImuranでGlaxo Smith Klineから現在入手可能であり;抗体は、商標名OrthocloneでOrtho Biotechから、商標名Simulect(バシリキシマブ)でNovartisから及び商標名Zenapax(ダクリズマブ)でRocheから現在入手可能であり;並びに
グアニル酸シクラーゼ - C受容体作用薬又は腸分泌促進剤 - 例えばLinzessの名称で販売されているリナクロチド。
これらの様々な薬剤は、市販の形態の薬剤に付属している処方情報に規定されているように(開示内容が参照により本明細書に援用されるthe 2006 Edition of the Physician’s Desk Reference中の処方情報も参照されたい)、それらの標準的又は一般的な投与量に従って使用され得る。
B.ピラゾール化合物を含む組成物
開示されるピラゾール化合物は、単独で、任意の組合せにおいて及び少なくとも1つの第2の治療剤と組み合わせて若しくはその補助として使用され得、さらなるピラゾール化合物及び少なくとも1つの第2の治療剤が、存在する場合、対象への投与のための組成物を形成するのに有用な任意の好適な添加剤と組み合わせて使用され得る。添加剤は、対象への送達のために組成物を希釈するため、製剤化の処理を容易にするため、有利な材料特性を製剤に与えるため、送達デバイスからの分散を容易にするため、製剤化を安定させるため(例えば、酸化防止剤又は緩衝液)、好ましい又は口当たりのよい味又は稠度を製剤に与えるためなどの様々な目的のために医薬組成物に含まれ得る。典型的な添加剤としては、限定はされないが、例として、薬学的に許容できる賦形剤;薬学的に許容できる担体;及び/又はラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン又はそれらの組合せなどの単糖類、二糖類及び多糖類、糖アルコール及び他のポリオールなどの補助剤;ソルビトール、ジホスファチジルコリン及びレシチンなどの界面活性剤;増量剤;リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液などの緩衝液;ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤;糖類(スクロース及びラクトースなどの二糖類を含む)、多糖類(デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル(ヒドロキシプロピルセルロースなど)など、ゼラチン、合成ポリマー(ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなど)などの結合剤;コーティング(ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン及びゼラチンなど);放出助剤(腸溶コーティングなど);崩壊剤(クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムなど);充填剤(第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなど);香料及び甘味料(ミント、サクランボ、アニス、モモ、アンズ又は甘草、ラズベリー及びバニラなど;潤滑剤(タルク又はシリカによって例示される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸によって例示される脂肪など);保存料(ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル及びセレンによって例示される酸化防止剤、システイン及びメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンによって例示されるパラベンなど);着色剤;圧縮助剤;乳化剤;封入剤;ガム;造粒剤;及びそれらの組合せが挙げられる。
開示されるピラゾール化合物は、単独で、任意の組合せにおいて及び少なくとも1つの第2の治療剤と組み合わせて若しくはその補助として使用され得、さらなるピラゾール化合物及び少なくとも1つの第2の治療剤が、存在する場合、対象への投与のための組成物を形成するのに有用な任意の好適な添加剤と組み合わせて使用され得る。添加剤は、対象への送達のために組成物を希釈するため、製剤化の処理を容易にするため、有利な材料特性を製剤に与えるため、送達デバイスからの分散を容易にするため、製剤化を安定させるため(例えば、酸化防止剤又は緩衝液)、好ましい又は口当たりのよい味又は稠度を製剤に与えるためなどの様々な目的のために医薬組成物に含まれ得る。典型的な添加剤としては、限定はされないが、例として、薬学的に許容できる賦形剤;薬学的に許容できる担体;及び/又はラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン又はそれらの組合せなどの単糖類、二糖類及び多糖類、糖アルコール及び他のポリオールなどの補助剤;ソルビトール、ジホスファチジルコリン及びレシチンなどの界面活性剤;増量剤;リン酸緩衝液及びクエン酸緩衝液などの緩衝液;ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤;糖類(スクロース及びラクトースなどの二糖類を含む)、多糖類(デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル(ヒドロキシプロピルセルロースなど)など、ゼラチン、合成ポリマー(ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなど)などの結合剤;コーティング(ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン及びゼラチンなど);放出助剤(腸溶コーティングなど);崩壊剤(クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムなど);充填剤(第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなど);香料及び甘味料(ミント、サクランボ、アニス、モモ、アンズ又は甘草、ラズベリー及びバニラなど;潤滑剤(タルク又はシリカによって例示される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸によって例示される脂肪など);保存料(ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル及びセレンによって例示される酸化防止剤、システイン及びメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンによって例示されるパラベンなど);着色剤;圧縮助剤;乳化剤;封入剤;ガム;造粒剤;及びそれらの組合せが挙げられる。
IV.使用方法
本開示は、種々の疾患及び/又は障害を改善、治療及び/又は予防するのに有用であり得るピラゾール化合物並びにその組合せ及び/又は組成物を提供する。開示される特定の化合物は、本明細書で活性化合物と称され、IRAK阻害剤としての活性を有し、及び/又は所望の利益を対象に与えるが、著しい望まれない及び/又は有害な副作用を対象に起こさない投与量で投与される場合、疾患及び/又は障害を改善、治療又は予防するために使用され得る。ある実施形態において、疾患及び/又は障害は、IRAK阻害剤が適応されるものである。本開示は、生物学的に有効な量のそのような活性化合物を、IRAK阻害剤を必要とする対象などの対象に投与し、及び/又は提供する問題にも対処する。特定の実施形態は、生物学的に有効な量の活性化合物を対象に提供及び/又は送達するのに有用であるピラゾール化合物に関する。そのような化合物は、活性化合物のプロドラッグ、活性化合物の塩又はそれらの組合せであり得る。活性化合物、活性化合物のプロドラッグ及び/又は塩又はそれらの組合せを送達するのに有用である1種又は複数のピラゾール化合物を含む製剤の実施形態も開示される。組成物の特定の実施形態は、噴霧乾燥製剤に関する。
本開示は、種々の疾患及び/又は障害を改善、治療及び/又は予防するのに有用であり得るピラゾール化合物並びにその組合せ及び/又は組成物を提供する。開示される特定の化合物は、本明細書で活性化合物と称され、IRAK阻害剤としての活性を有し、及び/又は所望の利益を対象に与えるが、著しい望まれない及び/又は有害な副作用を対象に起こさない投与量で投与される場合、疾患及び/又は障害を改善、治療又は予防するために使用され得る。ある実施形態において、疾患及び/又は障害は、IRAK阻害剤が適応されるものである。本開示は、生物学的に有効な量のそのような活性化合物を、IRAK阻害剤を必要とする対象などの対象に投与し、及び/又は提供する問題にも対処する。特定の実施形態は、生物学的に有効な量の活性化合物を対象に提供及び/又は送達するのに有用であるピラゾール化合物に関する。そのような化合物は、活性化合物のプロドラッグ、活性化合物の塩又はそれらの組合せであり得る。活性化合物、活性化合物のプロドラッグ及び/又は塩又はそれらの組合せを送達するのに有用である1種又は複数のピラゾール化合物を含む製剤の実施形態も開示される。組成物の特定の実施形態は、噴霧乾燥製剤に関する。
A.疾患/障害
開示されるピラゾール化合物並びにその組合せ及び/又は組成物は、種々の疾患及び/又は障害を改善、治療及び/又は予防するのに有用であり得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、サイトカイン放出症候群(CRS)並びに細菌及びウイルス感染を治療又は予防するのに有用であり得る。
開示されるピラゾール化合物並びにその組合せ及び/又は組成物は、種々の疾患及び/又は障害を改善、治療及び/又は予防するのに有用であり得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、サイトカイン放出症候群(CRS)並びに細菌及びウイルス感染を治療又は予防するのに有用であり得る。
ある実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、1型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症又は喘息を治療又は予防するのに有用であり得る。
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、骨髄又は臓器移植拒絶反応又は移植片対宿主病に関連する免疫調節疾患を改善、治療又は予防するのにも有用であり得る。本発明の化合物で治療され得る炎症性及び免疫調節疾患の例としては、限定はされないが、臓器又は組織の移植、移植によって引き起こされる移植片対宿主病、自己免疫症候群(関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、1型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む)、感染後自己免疫疾患(リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む)、炎症性及び過剰増殖性の皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連したブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性若しくは難治性喘息、末期喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓形成によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛予防若しくは毛髪生長の提供及び/又は毛髪発生及び毛髪成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患の際に生じる臓器の虚血時再灌流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素又は薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕化、角膜のアルカリ損傷、皮膚炎、多型紅斑、線状IgA水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病によって引き起こされる疾患、ヒスタミン又はロイコトリエン-C4の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝臓壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック又は酸素欠乏によって引き起こされる壊死、B型ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝疾患(アルコール性肝硬変を含む)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性が急性増悪した」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染、AIDS、癌、老年性認知症、パーキンソン病、外傷或いは慢性細菌感染が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛及び炎症によって誘発される疼痛を含む神経痛を治療するのに有用である。
特定の実施形態において、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、特に膿疱性乾癬、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、高免疫グロブリンD血症及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、痛風フレア、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA(Il-1受容体拮抗薬の欠乏)、アルツハイマー病又はパーキンソン病を治療及び/又は予防するのに有用である。
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物によって治療され得る増殖性疾患としては、良性又は悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、睾丸、尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨又は甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管癌、特に結腸癌又は結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、上皮性新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、IL-1誘導性疾患、MyD88誘導性疾患(ABCびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚T細胞リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病など)、くすぶり型又は無痛性型多発性骨髄腫又は血液悪性疾患(白血病、急性骨髄性白血病(AML)、DLBCL、ABC DLBCL、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、真性赤血球増加症、カポジ肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾性辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫又は血管内大細胞型B細胞リンパ腫を含む)が挙げられる。特に、本開示の化合物は、JAK阻害剤に耐性のもの、イブルチニブ耐性血液悪性疾患(イブルチニブ耐性CLL及びイブルチニブ耐性ワルデンストレームマクログロブリン血症など)を含むイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬剤耐性悪性腫瘍を治療するのに有用である。
ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物を用いて治療され得るアレルギー性疾患の例としては、限定はされないが、喘息(例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、原因が不明又は明らかでない本態性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫若しくはウイルス感染によって引き起こされるか又はそれに関連する感染性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群、細気管支炎、咳喘息又は薬剤誘発性喘息)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性若しくは非化膿性副鼻腔炎、急性若しくは慢性副鼻腔炎及び篩骨、前頭、上顎又は蝶形骨副鼻腔炎が挙げられる。
別の例として、関節リウマチ(RA)は、典型的に、腫脹、疼痛、身体全体にわたる標的関節の運動及び柔軟性の低下をもたらす。RAは、リンパ球が密集した慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。典型的に1つの細胞層の厚さである滑膜が、急に細胞を増大させ、樹枝状細胞、T細胞、B細胞及びNK細胞、マクロファージ及び形質細胞の塊を含む、リンパ系組織に類似した形態を取る。このプロセス並びに抗原-免疫グロブリン複合体の形成を含む多くの免疫病理学的な機構が、最終的に、関節の完全性の破壊をもたらし、関節又は関節の近くにおける変形、機能の永続的な喪失及び/又は骨侵食をもたらす。ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、RAのこれらの症状のいずれか1つ、いくつか又は全てを治療、改善又は予防するのに使用され得る。したがって、RAに関連して、この化合物は、治療が根本的なRAとの併用治療をもたらし、及び/又は血中リウマチ因子(「RF」)の量の減少をもたらすかにかかわらず、RAに一般的に付随する症状のいずれかの軽減又は改善が達成されるときに治療効果を与えるものと考えられる。
米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)(ACR)は、RAの改善及び臨床的寛解を定義するための基準を開発した。このようなパラメータでは、ACR20(20%の臨床的改善のACR基準)が、圧痛関節数及び腫脹関節数の20%の改善並びに以下の5つのパラメータ:患者の全体的評価、医師の全体的評価、患者の疼痛の評価、障害の程度及び急性期反応物質のレベルの3つの20%の改善を必要とする。これらの基準は、それぞれACR50及びACR70における50%及び70%の改善へと拡張された。他の基準としては、Pauluの基準及びX線所見の進行(例えば、Sharpスコア)が挙げられる。
ある実施形態において、RAに罹患している患者の治療効果は、患者がACR20を示すときに達成される。特定の実施形態において、ACRC50又はさらにACR70のACR改善が達成され得る。
B.製剤化及び投与
本発明の活性化合物(又はそのプロドラッグ)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、封入、取り込み又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、1つ又は複数の生理学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、補助剤又は助剤を用いて従来の方法で製剤化されて、薬学的に使用可能な製剤が得られる。
本発明の活性化合物(又はそのプロドラッグ)を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、封入、取り込み又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、1つ又は複数の生理学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、補助剤又は助剤を用いて従来の方法で製剤化されて、薬学的に使用可能な製剤が得られる。
活性化合物又はそのプロドラッグは、それ自体で又は水和物、溶媒和物、N-オキシド、共結晶又は薬学的に許容できる塩の形態で、医薬組成物中で製剤化され得る。典型的に、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基より水溶液に可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基より低い溶解度を有する塩も形成され得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、全身、経鼻、静脈内(i.v.)若しくは腹腔内(i.p.)などの注射、経皮、経直腸、経膣など、又は吸入又は吹送による投与に好適な形態を含む実質的にいかなる投与方法にも好適な形態を取り得る。
局所投与では、活性化合物、水和物、溶媒和物、N-オキシド、共結晶又は薬学的に許容できる塩及び/又はプロドラッグは、当技術分野において周知であるように、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されたもの並びに経皮、経粘膜、経口又は経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射用製剤としては、滅菌懸濁液、水性又は油性ビヒクル中の活性化合物の液剤又は乳剤が挙げられる。組成物は、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤などの製剤化剤も含有し得る。注射用製剤は、単位剤形中、例えばアンプル中又は複数回投与容器中で提供され得、添加された保存料を含有し得る。
代わりに、注射用製剤は、使用前に、滅菌した発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない好適なビヒクルでもどすために粉末形態で提供され得る。この目的のために、ピラゾール化合物は、凍結乾燥などの当技術分野において公知の任意の技術によって乾燥され、使用前にもどされ得る。
経粘膜投与では、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野において公知である。
経口投与では、医薬組成物は、結合剤(例えば、アルファトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);及び/又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容できる賦形剤を用いて、従来の手段によって調製される例えば、トローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態を取り得る。錠剤は、例えば、糖、フィルム又は腸溶コーティングを用いて、当技術分野において周知の方法によって被覆され得る。
経口投与のための液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ又は懸濁液の形態を取り得るか、又はそれらは、使用前に、水又は他の好適なビヒクルでもどすために乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、cremophore(商標)又は分画植物油);及び保存料(例えば、メチル又はプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)などの薬学的に許容できる添加剤を用いて、従来の手段によって調製され得る。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存料、香料、着色剤及び甘味料も含有し得る。
経口投与のための製剤は、周知であるように、活性化合物又はプロドラッグの制御放出を与えるように好適に製剤化され得る。
口腔投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取り得る。
経直腸及び経膣投与経路では、ピラゾール化合物は、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する液剤(停留かん腸の場合)坐剤又は軟膏として製剤化され得る。
経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与では、活性化合物、水和物、溶媒和物、N-オキシド、共結晶、薬学的に許容できる塩及び/又はプロドラッグは、好適な噴射剤、例えば)ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素又は他の好適なガスの使用により、加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で好都合に送達され得る。加圧エアゾールの場合、投与ユニットは、計量供給される量を提供する弁を提供することによって決定され得る。吸入器又は注入器に使用するためのカプセル剤及びカートリッジ(例えば、ゼラチンを含むカプセル剤及びカートリッジ)は、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末を含有して製剤化され得る。
市販の鼻内噴霧器を用いた経鼻投与に好適な水性懸濁液製剤の具体例は、以下の成分:活性化合物又はプロドラッグ(0.5~20mg/ml);塩化ベンザルコニウム(0.1~0.2mg/mL);ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80;0.5~5mg/ml);カルボキシメチルセルロースナトリウム又は微結晶性セルロース(1~15mg/ml);フェニルエタノール(1 4mg/ml);及びデキストロース(20~50mg/ml)を含む。最終懸濁液のpHは、約pH5~pH7の範囲に調整可能であり、約pH5.5のpHが典型的である。
吸入による化合物の投与に好適な水性懸濁液の別の具体例は、20mg/mLの化合物又はプロドラッグ、1%(v/v)のポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)、50mMのシトレート及び/又は0.9%の塩化ナトリウムを含有する。
眼内投与では、活性化合物又はプロドラッグは、眼に投与するのに好適な液剤、乳剤、懸濁液などとして製剤化され得る。化合物を眼に投与するのに好適な様々なビヒクルが、当技術分野において公知である。具体的な非限定的な例が、参照により本明細書に援用される米国特許第6,261,547号;同第6,197,934号;同第6,056,950号;同第5,800,807号;同第5,776,445号;同第5,698,219号;同第5,521,222号;同第5,403,841号;同第5,077,033号;同第4,882,150号;及び同第4,738,851号に記載されている。
長期の送達では、ピラゾール化合物は、注入又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化され得る。ピラゾール化合物は、好適なポリマー又は疎水性材料(例えば、許容できる油中のエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂を用いて又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。代わりに、経皮吸収のために活性化合物をゆっくりと放出する付着接着ディスク又はパッチとして製造された経皮送達システムが使用され得る。この目的のために、浸透促進剤が、活性化合物の経皮浸透を促進するのに使用され得る。好適な経皮パッチが、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第5,407,713号;同第5,352,456号;同第5,332,213号;同第5,336,168号;同第5,290,561号;同第5,254,346号;同第5,164,189号;同第5,163,899号;同第5,088,977号;同第5,087,240号;同第5,008,110号;及び同第4,921,475号に記載されている。
代わりに、他の医薬品送達システムが用いられ得る。リポソーム及び乳剤は、ピラゾール化合物を送達するのに使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。また、通常、より強い毒性という犠牲があるが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの特定の有機溶媒が用いられ得る。
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する1つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサデバイス中で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含み得る。パック又はディスペンサデバイスには、投与のための使用説明書が添付され得る。
I.噴霧乾燥製剤
式Iによる1種又は複数の化合物を含む噴霧乾燥製剤の実施形態が本明細書で開示される。噴霧乾燥製剤は、担体又はポリマーマトリックスなどのマトリックス中の式Iによる化合物の噴霧乾燥分散体などの分散体であり得る。典型的には、噴霧乾燥製剤は、ポリマーマトリックスなどの担体中の開示される化合物の単相の非晶性分散体を含む。
式Iによる1種又は複数の化合物を含む噴霧乾燥製剤の実施形態が本明細書で開示される。噴霧乾燥製剤は、担体又はポリマーマトリックスなどのマトリックス中の式Iによる化合物の噴霧乾燥分散体などの分散体であり得る。典型的には、噴霧乾燥製剤は、ポリマーマトリックスなどの担体中の開示される化合物の単相の非晶性分散体を含む。
噴霧乾燥製剤の実施形態は、有効量の、式Iによる1種又は複数の化合物及び噴霧乾燥製剤を形成するのに十分な量の担体を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなる。当業者は、化合物の有効量が様々になり得、典型的には、有効量が、1%~50%、5%~40%、10%~35%、15%~30%又は15%~25%など、0.1%~50%(担体に対するw/w)又はそれを超えることを認識するであろう。特定の実施形態において、噴霧乾燥製剤は、20%w/wの、開示される化合物と、80%w/wの、ポリマーマトリックスなどの担体とを含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなる。
ある実施形態において、担体は、開示される化合物と共に噴霧乾燥製剤を形成するのに好適であるポリマーなどのポリマーである。好適なポリマーとしては、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル;HPMCAS)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースフタル酸エステル;HPMCP)若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロース誘導体;ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)若しくはポリ(ビニルピロリドン-co-酢酸ビニル)(PVPVA)などのビニルポリマー;ポリラクチド(PLA)若しくはポリラクチド-co-グリコリド(PLGA)などのラクチドポリマー;スクロース若しくはトレハロースなどの糖;又はそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、担体は、HPMCASである。HPMCASなどのポリマーは、Lグレード、Mグレード又はHグレードなど、噴霧乾燥製剤を形成するのに好適な任意のグレードであり得る。特定の実施形態において、Mグレードが使用される。さらに、HPMCAは、ファイングレード(F)又は粒状グレード(G)であり得、特定の実施形態において、ファイングレードが使用される。また、特定の実用的実施形態において、担体は、HPMCAS-MFである。
ある実施形態において、噴霧乾燥製剤は、好適なガラス転移温度を有する。ガラス転移温度は、105℃~110℃又は107℃~110℃などの100℃以下~120℃以上であり得る。特定の実用的実施形態において、ガラス転移温度は、108℃~109℃である。
ある実施形態において、製剤は、追加成分を含み得る。追加成分は、対象への送達のために組成物を希釈するため、製剤の加工を容易にするため、好都合な材料特性を製剤に与えるため、送達装置からの分散を容易にするため、製剤を安定化するため(例えば、酸化防止剤又は緩衝剤)、心地よい又は口当たりのよい味又は粘稠性を製剤に与えるためなどの種々の目的で医薬組成物中に含まれ得る。典型的な追加成分としては、非限定的に例として、薬学的に許容できる賦形剤;薬学的に許容できる担体;及び/又は補助剤、例えば単糖、二糖及び多糖、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプンなどの糖アルコール及び他のポリオール又はそれらの組合せ;ソルビトール、ジホスファチジルコリン及びレシチンなどの界面活性剤;増量剤;リン酸及びクエン酸緩衝剤などの緩衝剤;ステアリン酸マグネシウムなどの粘着防止剤;糖(スクロース及びラクトースなどの二糖を含む)、多糖(デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル(ヒドロキシプロピルセルロースなど)など、ゼラチン、合成ポリマー(ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなど)などの結合剤;コーティング(ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロースエーテル、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン及びゼラチンなど);放出助剤(腸溶性コーティングなど);崩壊剤(クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムなど);充填剤(リン酸水素カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムなど);香料及び甘味剤(ミント、チェリー、アニス、モモ、アプリコット又はリコリス、ラズベリー及びバニラなど;滑沢剤(タルク又はシリカを例とする鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸を例とする脂肪など);保存剤(ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル及びセレンを例とする酸化防止剤、システイン及びメチオニンを例とするアミノ酸、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンを例とするパラベンなど);着色剤;圧縮助剤;乳化剤;封入剤;ガム;造粒剤;並びにそれらの組合せが挙げられる。
II.噴霧乾燥製剤を製造する方法
噴霧乾燥製剤を製造する方法の実施形態も本明細書で開示される。ある実施形態において、式Iによる1種又は複数の化合物及びポリマーは、好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、次いで噴霧乾燥される。好適な溶媒としては、開示される化合物及び担体を溶解させ、噴霧乾燥プロセスに好適であるあらゆる溶媒又は溶媒の混合物が挙げられる。例示的な溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールなどのアルコール;ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、開示される化合物は、溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、ポリマーが混合物に加えられる。しかし、他の実施形態において、ポリマーが最初に溶解され、化合物がその後に加えられるか、又は化合物及びポリマーが実質的に同時に溶媒又は溶媒混合物と混合される。添加の順序にかかわらず、混合物は、典型的には、開示される化合物及びポリマーが溶解し、及び/又は混合物が均一な外観を有するまで混合される。ある実施形態において、生じた混合物は、25℃未満又は25℃未満~0℃、15℃~0℃、10℃~0℃若しくは7℃~3℃などの低温、典型的には約5℃で保存される。溶液は、光からも保護されて、すなわち暗い環境中で保存され得る。
噴霧乾燥製剤を製造する方法の実施形態も本明細書で開示される。ある実施形態において、式Iによる1種又は複数の化合物及びポリマーは、好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、次いで噴霧乾燥される。好適な溶媒としては、開示される化合物及び担体を溶解させ、噴霧乾燥プロセスに好適であるあらゆる溶媒又は溶媒の混合物が挙げられる。例示的な溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールなどのアルコール;ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素化溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、開示される化合物は、溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、ポリマーが混合物に加えられる。しかし、他の実施形態において、ポリマーが最初に溶解され、化合物がその後に加えられるか、又は化合物及びポリマーが実質的に同時に溶媒又は溶媒混合物と混合される。添加の順序にかかわらず、混合物は、典型的には、開示される化合物及びポリマーが溶解し、及び/又は混合物が均一な外観を有するまで混合される。ある実施形態において、生じた混合物は、25℃未満又は25℃未満~0℃、15℃~0℃、10℃~0℃若しくは7℃~3℃などの低温、典型的には約5℃で保存される。溶液は、光からも保護されて、すなわち暗い環境中で保存され得る。
次いで、溶液は、噴霧乾燥装置を使用して噴霧乾燥される。好適な噴霧乾燥装置は、当業者に公知である。ある実施形態において、供給温度、入口温度、目標出口温度及び吸引などの噴霧乾燥装置のパラメータは、当業者により理解される通り、開示される化合物及びポリマーに好適な値に設定される。特定の実施形態において、供給温度は、20℃~25℃など、15℃以下~35℃以上である。入口温度は、45℃~55℃など、40℃以下~60℃以上であり得る。目標出口温度は、32℃~42℃又は34℃~40℃など、30℃以下~45℃以上であり得る。及び/又は、アスピレーターは、70%~100%又は80%~100%など、50%以上~100%であり得る。
生じた噴霧乾燥固体は、開示される化合物及び/又は担体を実質的に分解することなく、残留溶媒の少なくともいくらか、おそらく実質的に全てを除去するのに好適な温度でさらに乾燥され得る。ある実施形態において、固体は、30℃~75℃又は35℃~50℃など、25℃~100℃以上の温度で乾燥される。分散体は、実質的に全ての残留溶媒が除去されるまで及び/又はさらなる重量減少が得られなくなるまで乾燥され得る。乾燥は、6時間~36時間、12時間~32時間又は18時間~24時間など、1時間~48時間以上継続し得る。生じた固体製剤は、25℃未満又は25℃未満~0℃、15℃~0℃、10℃~0℃若しくは7℃~3℃などの低温、典型的には約5℃で保存され得る。溶液は、光からも保護されて、すなわち暗い環境中で保存され得、及び/又は乾燥剤の存在下及び/又は乾燥雰囲気下など乾燥状態で保存され得る。
C.投与量
ピラゾール化合物又はピラゾール化合物の組合せは、一般に、意図した結果を得るのに有効な量、例えば特定の疾患又は障害を治療及び/又は予防するのに有効な量で使用される。ピラゾール化合物又はその組成物は、治療効果を得るために治療的に又は予防効果を得るために予防的に投与され得る。治療効果は、治療されている基礎疾患の根絶又は改善及び/又は患者が基礎疾患に依然として罹患していることがあり得るにもかかわらず、患者が感情又は病態の改善を報告するような、基礎疾患に関連する症状の1つ又は複数の根絶又は改善を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶又は改善されたときだけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度又は持続期間の低減を報告したときも、治療効果を提供する。別の例として、喘息に関連する治療効果は、喘息の発作の発生後の呼吸の改善又は喘息発作の頻度若しくは重症度の低減を含む。治療効果は、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止又は減速も含む。
ピラゾール化合物又はピラゾール化合物の組合せは、一般に、意図した結果を得るのに有効な量、例えば特定の疾患又は障害を治療及び/又は予防するのに有効な量で使用される。ピラゾール化合物又はその組成物は、治療効果を得るために治療的に又は予防効果を得るために予防的に投与され得る。治療効果は、治療されている基礎疾患の根絶又は改善及び/又は患者が基礎疾患に依然として罹患していることがあり得るにもかかわらず、患者が感情又は病態の改善を報告するような、基礎疾患に関連する症状の1つ又は複数の根絶又は改善を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与は、根本的なアレルギー反応が根絶又は改善されたときだけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度又は持続期間の低減を報告したときも、治療効果を提供する。別の例として、喘息に関連する治療効果は、喘息の発作の発生後の呼吸の改善又は喘息発作の頻度若しくは重症度の低減を含む。治療効果は、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止又は減速も含む。
当業者によって知られているように、ピラゾール化合物の好ましい投与量は、治療されている患者又は対象の年齢、体重、全体的な健康及び病態の重症度を含む様々な要因に応じても決まる。投与量は、吸入による投与の場合、個体の性別及び/又は個体の肺活量に合わせられる必要もあり得る。投与量は、2つ以上の病態に罹患している個体又は肺活量及び正常に呼吸する能力に影響を与えるさらなる病態、例えば気腫、気管支炎、肺炎及び呼吸器感染症に罹患している個体にも合わせられ得る。開示されるピラゾール化合物又はその組成物の投与量及び投与の頻度は、ピラゾール化合物が、病態の急性発作の治療のため又は疾患の予防的治療のために製剤化されるかに応じても決まる。当業者は、特定の個体のための至適用量を決定することができるであろう。
予防的投与では、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、上述される病態の1つを発症するリスクがある患者又は対象に投与され得る。例えば、患者又は対象が特定の薬剤にアレルギーがあるかどうかが不明である場合、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、薬剤に対するアレルギー反応を回避又は改善するために、薬剤の投与の前に投与され得る。代わりに、予防的投与は、基礎疾患を診断された患者における症状の発生を回避又は改善するのに使用され得る。例えば、ピラゾール化合物又はその組成物は、アレルゲンへの予測される曝露の前にアレルギー患者に投与され得る。ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、疾患の発症を予防するために、上記の病気の1つが知られている薬剤に繰り返し曝露される健常な個体にも予防的に投与され得る。例えば、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、個体がアレルギーを発症するのを予防するために、ラテックスなどのアレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露される健常な個体に投与され得る。代わりに、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ又はその組成物は、喘息発作の重症度を低下させるか、又は喘息発作を完全に回避するために、喘息発作を引き起こす活動に参加する前に喘息に罹患している患者に投与され得る。
有効投与量は、インビトロアッセイから最初に推定され得る。例えば、対象に使用するための初期投与量は、インビトロアッセイにおいて測定される際、特定の化合物のIC50又はEC50又はそれを超える活性化合物の循環血液又は血清濃度を達成するように製剤化され得る。投与量は、特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れて、このような循環血液又は血清濃度を達成するように計算され得る。Fingl & Woodbury,“General Principles”, In: Goodman及びGilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pages 1-46, Pergamon Press及びその中に引用される参考文献が、有効投与量に関するさらなる指針を提供する。
ある実施形態において、開示される化合物は、0超~20μM、例えば0超~10μM、0超~5μM、0超~1μM、0超~0.5μM又は0超~0.1μMのEC50を有する。
初期投与量は、動物モデルなどのインビボデータからも推定され得る。上述される様々な疾患を治療又は予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルが、当技術分野において周知である。過敏性又はアレルギー反応の好適な動物モデルは、Foster, (1995) Allergy 50 (21Suppl): 6-9, discussion 34-38及びTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107 (6): 1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50 (11): 1037-42;Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24 (3): 238-244及びSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48 (1): 1-7に記載されている。当業者は、ヒトへの投与に好適な投与量を決定するためにこのような情報を適合させることができる。
開示されるピラゾール化合物の投与量は、典型的に、0mg/kg/日超、例えば0.0001mg/kg/日又は0.001mg/kg/日又は0.01mg/kg/日、最大で少なくとも100mg/kg/日の範囲であろう。より典型的に、投与量(又は有効量)は、1日に少なくとも1回投与される0.0025mg/kg~1mg/kg、例えば0.01mg/kg~0.5mg/kg又は0.05mg/kg~0.15mg/kgの範囲であり得る。1日総投与量は、典型的に、0.1mg/kg~5mg/kg又は~20mg/kg/日、例えば0.5mg/kg~10mg/kg/日又は0.7mg/kg/日~2.5mg/kg/日の範囲である。投与量は、他の要因の中でも特に、ピラゾール化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方法及び上述される様々な要因に応じて、より多いか又はより少ないことがある。
投与量及び投与間隔は、治療効果又は予防効果を維持するのに十分なピラゾール化合物の血漿中濃度を提供するように、個体に対して調整され得る。例えば、化合物は、中でも特に、投与方法、治療されている特定の適応症及び処方医師の判断に応じて、1日1回、1日に複数回、週に1回、週に複数回(例えば、1日置き)、月に1回、月に複数回又は年に1回投与され得る。当業者は、過度の実験なしで有効局所投与量を最適化することができるであろう。
開示されるピラゾール化合物の1つ又は複数を含む組成物は、典型的に、総重量パーセントで0超~99%までのピラゾール化合物又は化合物及び/又は他の治療剤を含む。より典型的に、開示されるピラゾール化合物の1つ又は複数を含む組成物は、1~20総重量パーセントのピラゾール化合物及び他の治療剤及び80~99重量パーセントの薬学的に許容できる添加剤を含む。
好ましくは、ピラゾール化合物、ピラゾール化合物の組合せ及び/又はその組成物は、毒性をそれほど生じずに治療効果又は予防効果を提供するであろう。ラゾール化合物の毒性は、標準的な製薬手順を用いて決定され得る。毒性と治療(又は予防)効果との間の用量比が、治療指数である。高い治療指数を示すピラゾール化合物が好ましい。
IV.実施例
実施例1
化合物I-1(8g、20%w/w)を塩化メチレン(360g)とメタノール(40g)との混合物に混合しながらゆっくりと加え、化合物I-1が溶解するまで混合を続けた。次いで、HPMCAS-MF(32g)を混合物に混合しながらゆっくりと加え、HPMCAS-MFが溶解するまで生じた混合物を混合すると、溶液は、目視で均一であった。溶液を5℃で保存し、光から保護した。
実施例1
化合物I-1(8g、20%w/w)を塩化メチレン(360g)とメタノール(40g)との混合物に混合しながらゆっくりと加え、化合物I-1が溶解するまで混合を続けた。次いで、HPMCAS-MF(32g)を混合物に混合しながらゆっくりと加え、HPMCAS-MFが溶解するまで生じた混合物を混合すると、溶液は、目視で均一であった。溶液を5℃で保存し、光から保護した。
噴霧乾燥装置(Buchi B290)を25℃の供給温度、50℃の入口温度及び38℃の目標出口温度で準備した。噴霧乾燥中、出口温度は、34~40℃であり、入口温度は、45~51℃であり、アスピレーターは、80~100%であった。収量は、32g、90%であった。
生じた固体分散体を回収し、40℃に設定したオーブン中で24時間さらに乾燥させた。生じた粉末は、乾燥剤の存在下において5℃で保存した。二次乾燥後の収量は、27g、67.5%であった。表1は、固体分散体の安定性データを与える。
図1~10は、噴霧乾燥製剤(図1~5)及び化合物I-1の結晶性試料(図6~10)に関する構造的及び安定性データを与える。図1及び6は、それぞれ噴霧乾燥製剤及び結晶性化合物のDVS等温線プロットを与える。図1及び6は、結晶性化合物が、より高い相対湿度に曝される場合、分散体より大幅に小さい質量変化を有することを明らかに示す。図2及び3は、分散体が実質的に結晶性の構造を有さないことを表す一方、図7及び8は、化合物I-1が結晶構造を有することを明らかに示す。
実施例2
2群の雄のカニクイザル(n=3/群)に、表2に示す3元クロスオーバーデザインで被験物質を投与した。投与間の休薬期間は、3~4日であった。被験物質カプセルは、各カプセルが25mgの遊離塩基化合物I-1の等量を含むように調製した。化合物I-1の有機ストック溶液は、5mg/mlの濃度でTPGS/PEG400/PGを使用して調製し、投薬(PO)の1時間以内に3部のリンゴジュースに対して1部のストック溶液でリンゴジュースにより希釈した。
2群の雄のカニクイザル(n=3/群)に、表2に示す3元クロスオーバーデザインで被験物質を投与した。投与間の休薬期間は、3~4日であった。被験物質カプセルは、各カプセルが25mgの遊離塩基化合物I-1の等量を含むように調製した。化合物I-1の有機ストック溶液は、5mg/mlの濃度でTPGS/PEG400/PGを使用して調製し、投薬(PO)の1時間以内に3部のリンゴジュースに対して1部のストック溶液でリンゴジュースにより希釈した。
図11~14は、化合物I-1の共結晶製剤のサルへの投与から得られた血漿濃度のグラフを与える。また、表3は、平均曲線下面積(AUC)及びバイオアベイラビリティパーセントを含む共結晶製剤の薬物動態的(PK)データを与える。
図19は、開示される噴霧乾燥製剤の一実施形態及び有機/ジュース製剤のPKデータを与える。図19は、噴霧乾燥製剤の投与が化合物I-1の88%のバイオアベイラビリティをもたらしたことを表す。
実施例3
ラットに、化合物I-1又は化合物I-1の可能性のあるプロドラッグ形態のいずれかを投与した。プロドラッグ投与から生じた化合物I-1に関する曲線下面積(AUC)及びバイオアベイラビリティパーセント(%F)データを、当業者に公知である標準的な技法により決定した(表4)。
ラットに、化合物I-1又は化合物I-1の可能性のあるプロドラッグ形態のいずれかを投与した。プロドラッグ投与から生じた化合物I-1に関する曲線下面積(AUC)及びバイオアベイラビリティパーセント(%F)データを、当業者に公知である標準的な技法により決定した(表4)。
実施例4
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩(I-65)の形成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.050g、0.100mmol、1.0当量)をクロロホルム(1.0当量)に溶解させて、透明な無色溶液が得られた。ベンゼンスルホン酸(0.019g、0.120mmol、1.2当量)を加えると、次の15分間に沈殿物が形成した。反応物を室温で1時間撹拌し、沈殿物をろ過により単離して、標記化合物(0.038g)が白色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.53(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.30(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.29(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.28(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.08(1H,dt,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.59-7.56(2H,m,C6H5SO3Hの2H),7.32-7.27(4H,m,ピリジンH-4又はH-5,C6H5SO3Hの3H),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.08(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.85(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6),1.35(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0(dd,24.5,2.5Hz),-124.2(ddd,J 26.0,9.5,1.5Hz);m/z:500[M+H]+。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩(I-65)の形成
実施例5
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドナトリウム塩(I-67)の形成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.062g、0.124mmol、1.0当量)をクロロホルム(2.0mL)に溶解させて、透明な溶液が得られた。水酸化ナトリウム(0.05mLの3M水溶液、0.149mmol、1.2当量)を加え、反応物を室温で3日間撹拌した。沈殿物は、形成しなかった。反応物を濃縮し、アセトニトリル(5mL)からさらに濃縮して、標記化合物が白色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.53(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.13(3H,br s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5),8.08(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.28(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.33(1H,tt,J 11.5,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 11.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.08(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.85(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6),1.35(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);m/z:500[M+H]+。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドナトリウム塩(I-67)の形成
実施例6
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド酒石酸共結晶(I-66)の形成
L-酒石酸(0.017g、0.110mmol、1.1当量)をN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.050g 0.100mmol、1.0当量)のクロロホルム(1.0当量)溶液に加えた。白色固体がゆっくりと沈殿した。反応物を室温で18時間撹拌し、沈殿物をろ過により単離して、標記化合物(0.055g、85%)が白色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.53(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.29(3H,br s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5),8.08(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.28(1H,dt,J 9.0,3.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.05(2H,br s,2×OH),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),4.29(2H,s,COCH(OH)CH(OH)CO),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.08(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.85(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6),1.35(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.09(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,D6-DMSO)δ 173.5,161.7,157.7,157.6(d,J 236.0Hz),153.5(dd,J 259.0,4.0Hz),149.2,138.2(t,J 15.0Hz),132.6(d,J 9.0Hz),131.9(dd,J 22.5,9.0Hz),123.5,121.5,120.2,116.2,109.2(dd,J 43.0,8.5Hz),76.0,72.6,63.0,60.8,30.9,30.9,16.1;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0,-124.2;m/z:500[M+H]+。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド酒石酸共結晶(I-66)の形成
実施例7
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミ((2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩)(I-11)の形成
(L)-酒石酸(750.5mg、5mmol)のMeOH(1.3mL)溶液をN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(5.0g、10mmol)の35℃のCH2Cl2-MeOH(60mL-5mL)溶液に滴加し、追加のMeOH(5mL)及びCH2Cl2(100mL)を15分後に加えた。混合物を35℃でさらに20時間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体をろ過により回収し、CH2Cl2で洗浄し、真空中でさらに乾燥させた。標記化合物が白色の固体として得られた:3.48g(収率60.7%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.32(br s,1H),12.74(br s,1H),11.45(s,1H),8.51(s,1H),8.27(s,1H),8.43-8.14(m,2H),8.07(ddd,J=9.8,8.8,6.3Hz,1H),7.27(ddd,J=8.8,2.9,2.9Hz,1H),5.07(br s,1H),4.31(tt,部分的に重複,J=11.7,3.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.45(q,J=7.0Hz,2H),3.33(tt,H2Oと部分的に重複,J=10.7,3.6Hz,1H),2.08-2.03(m,4H),1.88-1.78(m,2H),1.38-1.28(m,2H),1.08(t,J=7.0Hz,3H);19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -72.97(ddd,J=28.1,6.8,3.8Hz),-124.18(ddd,J=28.1,10.3,3.2Hz);LRMS(M+H)m/z 500.2。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミ((2R,3R)-2,3-ジヒドロキシコハク酸塩)(I-11)の形成
同じ化合物の第2の産物(1.58g、合わせた収率:88%)が、溶媒を真空中で除去した後、ろ液から得られ、35℃のCH2Cl2-MeOH(25mL-2mL)中で固体を一晩再懸濁させた。
実施例8
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製 - 方法1
I.C2.HClからの2-ブロモ-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドC-3の調製
ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、48.95mmol、3.5当量)を0℃のジクロロメタン(50mL)中のアミノピラゾールC-2.HCl(5.00g、13.99mmol、1.0当量)とブロモチアゾールカルボン酸(3.20g、15.38mmol、1.1当量)との混合物に加えた。HATU(5.85g、15.38mmol、1.1当量)を加えた。反応物を0℃で10分間、次いで室温で4時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機液をNaHCO3(150mL)、NH4Cl(150mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサン(1:1、50mL)に懸濁させ、生じた固体をろ過により単離した。固体をNaHCO3(50mL)に1時間懸濁させて、残留カップリング剤を除去してから、ろ過により単離し、真空下で乾燥させると、C-3(5.3g、74%)が灰白色の固体として得られた;IR νmax(フィルム)3290,3121,2942,2865,1671,1615,1552,1485,1431,1377,1237,1154,1104,1056,1011,819,787,731 cm-1;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.42(1H,d,J 0.5Hz,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.09(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.63(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.85(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.36(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.28(2H,br d,J 13.0Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.21(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.91,1.84(2H,2dd AB系,J 13.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.46(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 157.6(d,J 238.0Hz),156.9,153.3(dd,J 260.0,8.5Hz),150.0,138.6(t,J 14.0Hz),136.1,133.1(d,J 8.5Hz),129.8(dd,J 23.0,8.5Hz),126.7,121.7,119.2,107.8(dd,J 39.5,5.5Hz),76.4,63.6,61.5,31.1,30.9,15.7;19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.3,-124.9;m/z:536,534[M+Na]+,514,512[M+H]+。最初のトリチュレーションから得たろ液をカラムクロマトグラフィー(20→80%EtOAc-ヘキサン)により精製して、さらなるC-3(0.8g、9%)がピンクの発泡体として得られた。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製 - 方法1
II.N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製
ジオキサン(400mL)をブロモチアゾールC-3(25.0g、48.8mmol、1.0当量)とピラゾール-4-ボロン酸(8.2g、73.2mmol、1.5当量)との混合物に加え、それに続いて炭酸ナトリウムの水溶液(73.3mLの2M溶液、146.5mmol、3.0当量)を加えた。アルゴンを5分間バブリングすることにより、反応混合物を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.4g、1.2mmol、0.025当量)を加え、反応物をさらに脱気してから、105℃に6時間加熱した。反応物を熱いうちにcelite(登録商標)に通してろ過し、EtOAc(200mL)により溶離した。ろ液をおよそ150mLに濃縮すると同時に、沈殿物が形成した。沈殿物をろ過により単離した。ろ液を濃縮して残留有機液を除去し、ろ過してより多くの沈殿物を除去し、水-ブライン(1:2、300mL)で希釈して、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機液を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。合わせた沈殿物及び抽出物をシリカにロードした。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0→10%MeOH-CH2Cl2)により、標記化合物(16.5g、68%)が白色の固体として与えられた;IR νmax(フィルム)3229,2938,2861,1663,1615,1589,1549,1482,1425,1377,1237,1104,1055,972,930,903,875,820,786,715,664cm-1;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.52(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.24(2H,s,NHピラゾールH-3,H-5),8.07(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.41(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.86(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.28(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.57(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 11.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.26(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.92,1.86(2H,2dd AB系,J 13.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.50,1.44(2H,2dd AB系,J 13.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 160.6,158.6,158.3,156.3,154.8,152.2,150.2,138.9,133.0(d,J 9.0Hz),129.9(dd,J 23.5,9.0Hz),122.0,121.6,119.4,117.2,107.5(dd,J 40.5,5.0Hz),76.4,63.7,61.5,31.1,30.9,15.7;19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7(dddd,J 27.0,9.5,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,J 27.5,9.5,3.0Hz);m/z:500[M+H]+(実測値[M+H]+,500.1687,C23H23F2N7O2Sは、[M+H]+ 500.1675を要する)。
実施例9
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製 - 方法2
I.2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸の形成
2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(2.08g、10mmol、1.0当量)、(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(3.36g、30mmol、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.2mmol、0.02当量)及び炭酸ナトリウム(3.18g、30mmol、3.0当量)の1,4-ジオキサン-H2O(32mL-8mL)溶液を3回脱気して窒素ガスで再び満たした。濁った溶液を60℃2時間撹拌し(LC-MSによる、出発物質:生成物およそ1:1)、次いでLC-MSによりモニターして反応が完了するまで100℃でさらに3時間攪拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、粗製混合物を水(100mL)で希釈し、十分に混合した。水溶液をcelite(登録商標)パッドに通し、水で洗浄した。撹拌しながら、ろ液を6M HCl水溶液(約11mL)でpH=1~2まで酸性化した。沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物(1.79g 収率92%)が薄い黄褐色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 13.11(2H,br s,NH,OH),8.28(1H,s,チアゾールH-4),8.17(2H,br s,ピラゾールH-3,H-5);m/z:196[M+H]+。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製 - 方法2
II.N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(I-1)の調製
ジメチルホルムアミド(14mL)中のC2.HClアミノピラゾール塩酸塩(1.00g、2.80mmol、1.0当量)と2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸(0.65g、3.36mmol、1.2当量)との混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.22mL、6.99mmol、2.5当量)を加えた。溶液が生じ、それにHATU(1.17g、3.08mmol、1.1当量)を加えた。溶液を0℃で15分間及び室温で1時間撹拌してから、反応物を水(75mL)に加えた。固体が形成し、崩壊してガムになった。固体をろ過により単離しながら、液体をデカンテーションした。ガム及び固体をEtOAc-MeOH(4:1、100mL)に溶解させ、合わせ、減圧下で濃縮した。生じた固体を10%EtOH-EtOAc(4mL)からトリチュレートして、標記化合物I-1が灰白色の固体として得られた(0.76g、55%)。ろ液を濃縮し、シリカにロードした。カラムクロマトグラフィー(0→10%MeOH-CH2Cl2)により薄黄色の固体が与えられ、それをNaHCO3(15mL)と共に撹拌した。液体をデカンテーションし、残渣を10%EtOH-EtOAc(4mL)によりトリチュレートして、さらなる生成物が灰白色の固体として得られた(0.226g、16%)。全体の収量0.99g、71%;データは、上記のものと一致した。
実施例10
アルキルホスフェート化合物の例示的な合成
I.ジ-tert-ブチル((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート(I-3)の調製
炭酸カリウム(0.41g、3.01mmol、1.5当量)をジメチルホルムアミド(14mL)中のI-1(1.00g、2.00mmol、1.0当量)の懸濁液に加えた。反応物を室温で30分間撹拌してから、クロロメチルジ-tert-ブチルホスフェート(1.04g、4.01mmol、2.0当量)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加えた。反応物を室温で14時間撹拌した。さらなるクロロメチルジ-tert-ブチルホスフェート(0.52g、2.00mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(0.21g、1.50mmol、0.75当量)を加え、反応物をさらに24時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(25mL)を45分にわたり滴加した。粘着性の固体が生じ、液体をデカンテーションすることによりそれを単離した。液体を水(40mL)に加え、撹拌するとさらに固体が得られ、それをろ過により単離した。固体を真空下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した(1.76g、定量的 - 理論収量1.44g);IR νmax(フィルム)3308,2979,2978,2864,1668,1615,1592,1549,1482,1374,1266,1234,1104,998,965,822,787,714,666cm-1;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5),8.34(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.21(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.06(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5の1H),7.65(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.93(2H,d,J 12.5Hz,NCH2OP),4.27(1H,tt,J 12.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.29(2H,br d,J 12.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.22(2H,br d,J 11.0Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.89(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.50(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.45(18H,s,2×OC(CH3)3),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 160.0,158.2,157.5(d,J 236.5Hz),153.5(dd,J 260.0,5.0Hz),150.2,139.5(d,J 6.0Hz),138.9(t,J 15.0Hz),133.0(d,J 9.0Hz),130.0(d,J 4.5Hz),129.8(d,J 9.0Hz),122.0,121.8,119.4,118.6,107.6(dd,J 40.5,5.0Hz),83.9,83.8,77.2,76.4,63.6,61.5,31.1,30.9,29.8,29.7,15.7;31P nmr(162MHz,CDCl3)δ -11.1;19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.4(dt,J 27.0,5.5Hz),-124.5(dd,J 27.5,9.5Hz);m/z:744[M+Na]+。
アルキルホスフェート化合物の例示的な合成
II.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェート(I-2)の調製
I-3(1.58g粗製の塊、1.80mmol、1.0当量)のジクロロメタン(8.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.99mL、12.80mmol、7.1当量)を加えた。反応物を室温で20時間撹拌し、その時間中に沈殿物が形成した。20時間後、沈殿物をろ過により単離した。固体をCH2Cl2(2×8mL)で洗浄して、白色固体が得られた。固体をジオキサン-水(10:1、11mL)と共に5時間撹拌し、ろ過し、ジオキサン-水(10:1、11mL)で洗浄して、I-2(0.60g、2段階で55%)が白色の固体として得られた。ろ液を濃縮し、ジオキサン-水(10:1、11mL)中で18時間撹拌してから、ろ過により単離した。固体をジオキサン-水(10:1、2×5.5mL)で洗浄して、さらなる生成物(0.12g、全体で0.72g、66%)が白色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.59(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.52(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.34(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5の1H),8.19(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5の1H),8.08(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.83(2H,d,J 12.5Hz,NCH2OP),4.33(1H,tt,J 12.0,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.29(4H,br d,J 11.0Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.85(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.35(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 160.6,157.6,157.6(d,J 234.5Hz),154.3(dd,J 259.5,4.0Hz),149.4,137.7(d,J 7.0Hz),138.2,132.6(d,J 9.0Hz),131.9(dd,J 22.0,9.0Hz),131.4,124.1,121.4,120.2,117.7,109.2(d,38.0Hz),76.0,75.2,63.0,60.8,30.9(2C),16.1;31P nmr(162MHz,D6-DMSO)δ -2.7;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.8,-124.2(ddd,J 27.0,9.5,3.0Hz);m/z:610[M+H]+(実測値[M+H]+,610.1451,C24H26F2N7O6PSは、[M+H]+ 610.1444を要する)。
他のホスフェート化合物を類似の方法により製造した。
実施例11
可能性のあるIRAKプロドラッグとしてのカルバメート及び尿素の例示的な合成
I.2-モルホリノエチル(4-ニトロフェニル)カーボネートの形成
4-ニトロフェノールクロロホルメート(0.500g、2.48mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を-78℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.72mmol、1.5当量)を加え、それに続いて4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.30mL、2.48mmol、1.0当量)を加え、反応物を-78℃~室温で16時間にわたり撹拌した。反応物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、NaHCO3(60mL)及びブライン(60mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、標記化合物が橙色の油として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.27(2H,d,J 9.5Hz,C6H4NO2の2H),7.37(2H,d,J 9.0Hz,C6H4NO2の2H),4.39(2H,t,J 5.5Hz,COOCH2CH2Nの2H),3.72,3.71(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),2.72(2H,t,J 5.5Hz,COCH2CH2Nの2H),2.54,2.53(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H)。
可能性のあるIRAKプロドラッグとしてのカルバメート及び尿素の例示的な合成
I.2-モルホリノエチル(4-ニトロフェニル)カーボネートの形成
II.3-モルホリノプロピル(4-ニトロフェニル)カーボネートの形成
ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.72mmol、1.5当量)を4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.500g、2.48mmol、1.0当量)の-78℃のジクロロメタン(20mL)溶液に加えた。3-(ヒドロキシプロピル)モルホリン(0.34mL、2.48mmol、1.0当量)を滴加し、反応物を-78℃で30分間撹拌した。反応物は、凍り、0℃に温めた。0℃で5時間撹拌した後、反応物を16時間にわたり放置して室温に温めた。反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、NaHCO3(3×40mL)で洗浄した。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、標記化合物が薄黄色の油として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.26(2H,d,J 9.5Hz,C6H4NO2の2H),7.36(2H,d,J 9.0Hz,C6H4NO2の2H),4.36(2H,t,J 6.5Hz,OCH2CH2CH2N),3.70 3.69(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),2.49-2.43(6H,m,モルホリンの4H,OCH2CH2CH2N),1.93(pentet,J 6.5Hz,OCH2CH2CH2N)。
III.2-モルホリノエチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(I-10)の形成
0℃のジクロロメタン(1.0mL)中のニトロフェニルカーボネート(0.050g、0.169mmol、1.5当量)にN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.056g、0.113mmol、1.0当量)及びジメチルアミノピリジン(0.001g、0.011mmol、0.1当量)を加えた。トリエチルアミン(0.023mL、0.169mmol、1.5当量)を加え、反応物を0℃で30分間及び室温で1時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(30mL)とNaHCO3(30mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。MPLC(20→80%アセトン-ヘキサン、0.1%トリエチルアミン)により標記化合物が白色の固体として与えられた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.75(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.49(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.35(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.13(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.64(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.86(1H,dt,J 8.5,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.63(2H,t,J 6.0Hz,COOCH2CH2N),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.70,3.68(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.36(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.84(2H,t,J 6.0Hz,COOCH2CH2N),2.58,2.57(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),2.28(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.20(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.88(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.45(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7(ddd,J 27.0,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,27.0,11.0,9.5Hz);m/z:657[M+H]+。
IV.3-モルホリノプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(I-15)の形成
0℃のジクロロメタン(2.0mL)中のニトロフェニルカーボネート(0.068g、0.220mmol、1.1当量)とN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.100g、0.200mmol、1.0当量)との混合物にトリエチルアミン(0.031mL、0.220mmol、1.1当量)及びジメチルアミノピリジン(0.002g、0.020mmol、0.1当量)を加えた。反応物を0℃で1時間、次いで室温で3時間撹拌すると、ほぼ透明な溶液が生じた。反応物をCH2Cl2(30mL)とNaHCO3(30mL)との間で分配した。水相をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。MPLC(40→100%アセトン-ヘキサン、0.1%トリエチルアミン)により標記化合物(0.077g、57%)が白色の固体として与えられた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.75(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.34(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.12(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.64(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.87(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.61(2H,6.5Hz,OCH2CH2CH2Nの2H),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.66,3.65(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.52(2H,J 7.0Hz,OCH2CH2CH2Nの2H),2.44(4H,m,モルホリンの4H),2.30-2.24(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.24-2.17(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.05(2H,pentet,J 6.5Hz,OCH2CH2CH2N),1.93-1.83(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.51-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7(ddd,J 28.5,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,J 28.0,9.5,2.5Hz);m/z:671[M+H]+(実測値[M+H]+,671.2560,C31H36F2N8O5Sは、[M+H]+ 671.2570を要する)。
当業者は、上記方法が、出発ヒドロキシ化合物の代わりにアミンを使用することにより、I-13及びI-14などの対応する尿素化合物の製造にも使用できることを理解するであろう。尿素化合物I-13を合成する例示的なスキームを以下に与える。
実施例12
アミノ酸エステルの例示的な合成
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩(I-16)の合成
I.クロロメチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネートの調製
N-Boc-バリン(5.00g、23.0mmol、1.0当量)のジクロロメタン(100mL)溶液に炭酸水素ナトリウム(7.74g、92.2mmol、4.0当量)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.78g、2.3mmol、0.1当量)を加え、それに続いて水(100mL)を加えた。混合物を10分間撹拌して溶解させてから、0℃に冷却し、クロロメチルクロロサルフェート(3.0mL、29.0mmol、1.3当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を20分にわたり滴加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を分配し、水相をCH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物(6.10g、定量的)が無色の油として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 5.87(1H,d,J 6.0Hz,OCH2Clの1H),5.61(1H,d,J 6.0Hz,OCH2Clの1H),4.97(1H,br d,J 7.0Hz,NH),4.27(1H,dd,J 9.0,4.5Hz,COCHNH),2.22-2.17(1H,m,CHCH(CH3)2),1.44(9H,s,C(CH3)3),0.99(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.92(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3)。
アミノ酸エステルの例示的な合成
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩(I-16)の合成
II.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリネートの調製
I-1(5.00g、10.0mmol、1.0当量)とN-Boc-バリンクロロメチルエステル(2.93g、11.0mmol、1.1当量)との混合物にジメチルホルムアミド(50mL)を加えた。炭酸セシウム(3.92g、12.0mmol、1.2当量)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(150mL)と水(150mL)との間で分配した。有機液をブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機液をEtOAc(75mL)で逆抽出した。合わせた有機液を水(200mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。MPLC(50→100%EtOAc-ヘキサン)により、標記化合物(6.51g、89%)が白色の固体として与えられた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.48(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.29(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.14(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.04(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.63(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.87(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.21,6.02(2H,2d AB系,J 10.5Hz,NCH2O),4.94(1H,d,J 9.0Hz,NHBoc),4.28-4.21(2H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4,COCHNH),3.54(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.43(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.30-2.24(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.23-2.16(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.13-2.04(1H,m,CHCH(CH3)2),1.92-1.82(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.49-1.40(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40(9H,s,C(CH3)3),1.20(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.86(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.77(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 171.9,159.7,158.2,15x(d,J 236.5Hz),155.6,153.x(dd,J 260.5,4.5Hz),150.2,139.8(d,J 5.0Hz),138.9(t,J 14.5Hz),133.0(d,J 8.5Hz),130.5(d,J 5.0Hz),129.9(dd,J 22.5,9.0Hz),122.0,121.8,119.4,118.6,107.6(dd,J 40.5,5.5Hz),80.1,77.2,76.4,72.6,63.6,61.5,58.4,31.1,31.0,30.9,28.3,18.8,17.4,15.7;19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6,-124.4;m/z:751[M+H]+,673[M+H-C4H8]+,629[M+H-C4H8-CO2]+。
III.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩、I-16の調製
酢酸エチル(25mL)中のBoc保護されたバリンメチレンエステル(1.73g、2.38mmol、1.0当量)の溶液/懸濁液に塩化水素の4Mジオキサン溶液5.94mL(23.76mmol、10.0当量)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。さらなる塩化水素の4Mジオキサン溶液3.0mL(11.88mmol、5.0当量)を加え、反応物をさらに8時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(2×30ml)から濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物(1.50g、定量的)が白色の固体として与えられた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.66(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.35(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.22(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.07(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.25(1H,ddd,J 8.5,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.2x,6.2x(2d,AB系,JHz,NCH2OCO),4.32(1H,tt,J 11.5,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.90(1H,d,J 4.0Hz,COCHNH2),3.45(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.30(1H,tt,J 11.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.00(5H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H,CH(CH3)2),1.88-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.38-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.08(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.87(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の3H),0.83(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の3H);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0(d,J 28.5Hz),-124.1(dd,J 27.0,9.5Hz);m/z:629[M+H]+(実測値[M+H]+,629.2477,C29H34F2N8O4Sは、[M+H]+ 629.2465を要する)。
当業者は、この方法が、一般的に、本明細書で開示される通り、あらゆるアミノ酸、特に天然に存在するアミノ酸に適用可能であることを理解するであろう。
実施例13
1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート(I-18)の合成
I.クロロエチルクロロサルフェートの調製
クロロスルホン酸(4.90mL、73.7mmol、1.46当量)を0℃のクロロエチルクロロホルメート(5.44mL、50.4mmol、1.0当量)に20分にわたり滴加した。反応物を0℃で2時間、次いで室温で10分間撹拌した(その時間中、溶液温度は、5℃に上昇した)。ジクロロメタン(50mL)を加え、次いで氷(2g)を慎重に加えて、混合物を迅速に撹拌して混合を確実にした。いくらかの発泡が観察され、黄色溶液が黒緑色になった。混合物をNaHCO3(2×40mL)で洗浄して、有機液が酸性でないことを確実にした。有機液をブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、透明な溶液が得られ、それを減圧下で濃縮して、標記化合物(4.72g、52%)が黒茶色の油として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 6.46(1H,q,J 6.0Hz,ClCH(CH3)O),1.97(3H,d,J 5.5Hz,CHCH3)。
1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート(I-18)の合成
II.1-クロロエチルジ-tert-ブチルホスフェートの合成
カリウムジ-tert-ブチルホスフェート(5.44g、21.97mmol、1.0当量)をジクロロメタン-水(200mL、1:1)に溶解させ、0℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム(7.37g、87.74mmol、4.0当量)及びリン酸水素テトラブチルアンモニウム(0.74g、2.19mmol、0.1当量)を加え、反応物を0℃で10分間撹拌した。次いで、クロロエチルクロロサルフェート(4.72g、20mLのジクロロメタン中の溶液として、26.37mmol、1.2当量)を30分にわたり0℃で滴加した。生じた混合物を迅速に室温で18時間撹拌し、分配した。有機液を水(3×100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物(2.35g、39%)が薄茶色の油として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 6.19(1H,dq,J 8.5,5.5Hz,ClCH(CH3)O),1.79(3H,dd,J 5.5,1.0Hz,CHCH3),1.49(9H,s,1×OC(CH3)3),1.48(9H,s,1×OC(CH3)3);32P nmr(380MHz,CDCl3)δ -13.0。
III.ジ-tert-ブチル(1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ホスフェートの調製
脱気したジメチルホルムアミド(15mL)中のI-1(2.00g、4.01mmol、1.0当量)の懸濁液にヨウ化カリウム(0.07g、0.40mmol、0.1当量)及び小さい薄片としての水酸化カリウム(0.90g、16.03mmol、4.0当量)を加えた。クロロエチルジ-tert-ブチルホスフェート(1.64g、5mLのジメチルホルムアミド中の溶液として、6.01mmol、1.5当量)を10分にわたり滴加した。生じた混合物を50℃に14時間加熱してから、冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。反応物をEtOAc(100mL)と水(150mL)との間で分配した。有機液をブライン(100mL)、水(150mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、50→100%EtOAc-ヘキサン)により、標記化合物が白色の固体として与えられた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.73(1H,s,NH),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.33(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.16(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.05(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.65(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 8.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.39(1H,dq,J 7.5,6.5Hz,NCH(CH3)O),4.27(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.32-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.26-1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94(3H,d,J 6.5Hz,NCH(CH3)O),1.93-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(11H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H,1×C(CH3)3),1.37(9H,s,1×C(CH3)3),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.3,-124.5;32P nmr(380MHz,CDCl3)δ -11.9;m/z:758[M+Na]+。
ジ-tert-ブチル(1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ホスフェートの代替合成
I-1(7.00g、14.0mmol、1.0当量)とヨウ化カリウム(0.23g、1.4mmol、0.1当量)との混合物にジオキサン(48mL)を加え、それに続いて炭酸セシウム(9.15g、28.1mmol、2.0当量)を加えた。生じた懸濁液を室温で撹拌し、クロロエチルジ-tert-ブチルホスフェート(4.20g、8mLのジオキサン中の溶液として、15.4mmol、1.1当量)を加えた。反応物を70℃に30時間加熱してから、冷却し、EtOAc(100mL)とNH4Cl-水(1:1、100mL)との間で分配した。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。冷蔵庫中で静置すると、水と考えられるいくらかの液体と共に固体が形成した。液体は、生成物を全く含んでおらず、デカンテーションした。EtOAc(7.5mL)を加え、固体をろ過により単離し、EtOAc(7.5mL及び5mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、標記化合物(5.20g、50%)が灰白色固体として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.73(1H,s,NH),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.33(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.16(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.05(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.65(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 8.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.39(1H,dq,J 7.5,6.5Hz,NCH(CH3)O),4.27(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.32-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.26-1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94(3H,d,J 6.5Hz,NCH(CH3)O),1.93-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(11H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H,1×C(CH3)3),1.37(9H,s,1×C(CH3)3),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.3,-124.5;32P nmr(162MHz,CDCl3)δ -11.9;m/z:758[M+Na]+。ろ液は、さらなる生成物を含んでいる。
I-1(7.00g、14.0mmol、1.0当量)とヨウ化カリウム(0.23g、1.4mmol、0.1当量)との混合物にジオキサン(48mL)を加え、それに続いて炭酸セシウム(9.15g、28.1mmol、2.0当量)を加えた。生じた懸濁液を室温で撹拌し、クロロエチルジ-tert-ブチルホスフェート(4.20g、8mLのジオキサン中の溶液として、15.4mmol、1.1当量)を加えた。反応物を70℃に30時間加熱してから、冷却し、EtOAc(100mL)とNH4Cl-水(1:1、100mL)との間で分配した。有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。冷蔵庫中で静置すると、水と考えられるいくらかの液体と共に固体が形成した。液体は、生成物を全く含んでおらず、デカンテーションした。EtOAc(7.5mL)を加え、固体をろ過により単離し、EtOAc(7.5mL及び5mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、標記化合物(5.20g、50%)が灰白色固体として得られた;1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.73(1H,s,NH),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.33(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.16(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.05(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.65(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 8.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.39(1H,dq,J 7.5,6.5Hz,NCH(CH3)O),4.27(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.32-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.26-1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94(3H,d,J 6.5Hz,NCH(CH3)O),1.93-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(11H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H,1×C(CH3)3),1.37(9H,s,1×C(CH3)3),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.3,-124.5;32P nmr(162MHz,CDCl3)δ -11.9;m/z:758[M+Na]+。ろ液は、さらなる生成物を含んでいる。
IV.1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートの調製
ジ-tert-ブチルホスフェート(0.202g、0.275mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を0℃に冷却し、リン酸(85%、9mL)を加えた。反応物を室温で3分間攪拌してから、水(60mL)に加えた。有機液をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下でおよそ7mLに濃縮した。沈殿物が形成し、それをろ過により単離して、標記化合物(0.082g、48%)が桃色の固体として得られた;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.45(1H,s,NH),8.55(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.30(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.13(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.06(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.24(1H,dt,J 9.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.28-6.21(1H,m,NCH(CH3)O),4.31(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.46(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.30(1H,br t,J 10.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.10-2.03(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.88-1.78(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.77(3H,d,J 6.0Hz,NCH(CH3)O),1.38-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.08(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.8,-124.2;32P nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -3.3;m/z:624[M+H]+(実測値[M+H]+,624.1610,C25H28F2N7O6PSは、[M+H]+ 624.1600を要する)。
テトラヒドロフラン(0.8mL)中のジ-tert-ブチルホスフェート(0.100g、0.136mmol、1.0当量)の懸濁液に水(0.8mL、蒸留、脱イオンされた、18MΩ)を加え、酢酸ナトリウム(0.008g、0.010mmol、0.75当量)を加えた。反応物を密封し、70℃で5.5時間撹拌してから、冷却し、アセトン(20mL)を加えた。沈殿物が生じ、それをろ過により単離して、標記化合物(0.055g、65%)が白色の固体として得られた;データは、上述のものと一致する。
V.ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート(I-20)の調製
アセトニトリル(15mL)及び水(20mL)中のホスフェート(I-18)(2.34g、3.75mmol、1.0当量)の懸濁液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(5mLの水中0.27g、6.76mmol、1.8当量)を30分にわたり滴加した(およそ4mLの溶液を添加、反応混合物のpH約9)。反応物を0℃でさらに15分撹拌してから、水(10mL)を加えた。混合物を15分間0℃で撹拌してからろ過した(ろ紙)。ろ液を凍結させ、凍結乾燥により乾燥させて、標記化合物(2.40g、96%)が白色の粉として得られた;1H nmr(400MHz,D2O)δ 8.05(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.86(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.55(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.52(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.37(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.59(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.00(1H,t,J 7.5Hz,NCH(CH3)O),3.94(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.43(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.16-2.08(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.07-2.00(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.69(3H,d,J 6.0Hz,NCH(CH3)O),1.68-1.60(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.36-1.25(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,D2O)δ 160.4,157.9,156.8(d,J 237Hz),152.4(d,J 256.5Hz),147.5,137.2(d,J 10.5Hz),135.9(t,J 14.5Hz),132.0(d,J 9.0Hz),130.2(dd,J 25.0,8.5Hz),128.0,122.7,120.4,119.2,116.0,108.6(d,J 41.0Hz),82.1,76.7,63.8,60.7,30.5,30.2,22.1,14.5;19F nmr(380MHz,D2O)δ -72.8,-124.8;32P nmr(162MHz,D2O)δ 1.2;m/z:624[M+H]+。
VI.ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート(I-107)の調製
テトラヒドロフラン(14.5mL)中のジ-tert-ブチルホスフェート(1.81g、2.47mmol、1.0当量)の懸濁液に酢酸ナトリウム(0.15g、1.85mmol、0.75当量)を加えた。水(14.5mL、蒸留、脱イオンされた、18MΩ)を加え、反応物を70℃で8時間撹拌した。反応物を4時間から1時間ごとに分析し、プロファイルがおよそ10%のモノホスフェート及び70%の生成物を示すまで加熱を続けた。(長時間の加熱は、生成物分解を起こし得る)。反応物を冷却し、アセトン(75mL)に加えると沈殿物が生じ、それをろ過により単離して、標記化合物(1.04g、67%)が白色の固体として得られた;IR νmax(フィルム)3427,2935,2869,1660,1593,1556,1490,1372,1333,1229,1103,1092,1022,963,823,784,713,665,647cm-1;1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.43(1H,s,NH),8.42(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.47(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.23(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.04(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),8.03(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.27(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5の1H),6.11(1H,dq,J 3.5,6.0Hz,NCH(CH3)O),4.31(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.05(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.90-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.63(3H,d,J 6.0Hz,CHCH3),1.41-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);m/z:624[M+H]+。
VII.カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェートの調製
酢酸カリウムを酢酸ナトリウムの代わりに使用する以外、ナトリウム塩に関して上記に与えられた手順に類似の手順を使用したが、反応は、完了に至るのにより長時間かかる可能性がある。1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.43(1H,s,NH),8.47(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.46(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.22(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.07-8.00(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),8.02(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.25(1H,d,J 8.5Hz,ピリジンH-4又はH-5の1H),6.10(1H,dq,J 9.0,6.0Hz,NCH(CH3)O),4.30(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,br t,J 10.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.03(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),2.00-1.78(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.63(3H,d,J 6.0Hz,CHCH3),1.39-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.09(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);32P nmr(162MHz,D6-DMSO)δ -2.0;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ-72.5(d,J 27.5Hz),-124.4(dd,J 30.5,11.0Hz);m/z:624[M+H]+。
VIII.2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート(I-49)の調製
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを使用する以外、ナトリウム塩に関して上記に与えられた手順に類似の手順を使用した。1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.45(1H,s,NH),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.47(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.25(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.08-8.02(1H,mHz,ピリジンH-4又はH-5),8.05(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.27(1H,br d,J 8.5Hz,ピリジンH-4又はH-5の1H),6.11(1H,dq,J 9.0,6.0Hz,NCH(CH3)O),4.31(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.46(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.40(6H,s,NH2C(CH2OH)3),3.34(1H,br t,J 10.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.89-1.79(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.65(3H,d,J 6.0Hz,CHCH3),1.39-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.09(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);32P nmr(162MHz,D6-DMSO)δ -1.7;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.5(d,J 27.5Hz),-124.4(dd,J 30.5,11.0Hz);m/z:624[M+H]+。
実施例14
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネート(I-45)の合成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(50mg、0.1mmol)及びクロロメチルイソプロピルカーボネート(20mg、0.13mmol)の無水DMF(1mL)溶液に炭酸セシウム(40mg、0.12mmol)を加えた。次いで、生じた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌したままにして、次いで水(50mL)で希釈して、ろ過及び乾燥すると(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネートが白色の固体として与えられた、重量49mg(80%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.73(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.26-8.15(m,2H),7.88(ddd,J=9.7,8.8,6.2Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),6.11(d,J=4.3Hz,2H),4.96-4.88(m,1H),4.36-4.25(m,1H),3.60(qd,J=7.0,1.4Hz,2H),3.52-3.42(m,1H),2.31-2.18(m,4H),1.97(q,J=11.5Hz,2H),1.54-1.41(m,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS m/e:計算値615.21;実測値616.2(M+H)+。
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネート(I-45)の合成
実施例15
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩(I-57)の合成
I.メチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート(3)の合成
メチル4-アミノブタノエート塩化水素塩1(306mg、2.0mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン2(433mg、2.0mmol)の無水DMF(5mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(568mg、0.76mL、4.4mmol)を加えた。次いで、混合物を0℃に冷却し、HATU(835mg、2.2mmol)を加え、生じた溶液をそのまま周囲温度まで温め、17時間撹拌した。次いで水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0~100%酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーにより精製して、メチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート3(591mg、94%)が、色が薄い粘着性の油として与えられた。MS m/e:計算値316.20;実測値261.1[M-tBu+H]+。
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩(I-57)の合成
メチル4-アミノブタノエート塩化水素塩1(306mg、2.0mmol)及び(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリン2(433mg、2.0mmol)の無水DMF(5mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(568mg、0.76mL、4.4mmol)を加えた。次いで、混合物を0℃に冷却し、HATU(835mg、2.2mmol)を加え、生じた溶液をそのまま周囲温度まで温め、17時間撹拌した。次いで水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中0~100%酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーにより精製して、メチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート3(591mg、94%)が、色が薄い粘着性の油として与えられた。MS m/e:計算値316.20;実測値261.1[M-tBu+H]+。
II.(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタン酸(4)の合成
THF(4mL)とMeOH(1mL)との混合物中のメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート3(583mg、1.85mmol)の溶液にNaOH水溶液(1mL、4N、4mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で15時間撹拌した。溶媒混合物のほとんどを減圧下で除去し、得られた残渣に水(50mL)を加えた。次いで、水層をエチルエーテル(50mL)で洗浄し、HCl水溶液(5mL、1N)でpH4まで酸性化し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタン酸4(480mg、86%)が白色の固体として与えられた。MS m/e:計算値302.18;実測値247.2[M-tBu+H]+。
THF(4mL)とMeOH(1mL)との混合物中のメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート3(583mg、1.85mmol)の溶液にNaOH水溶液(1mL、4N、4mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で15時間撹拌した。溶媒混合物のほとんどを減圧下で除去し、得られた残渣に水(50mL)を加えた。次いで、水層をエチルエーテル(50mL)で洗浄し、HCl水溶液(5mL、1N)でpH4まで酸性化し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタン酸4(480mg、86%)が白色の固体として与えられた。MS m/e:計算値302.18;実測値247.2[M-tBu+H]+。
III.クロロメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート(6)の合成
ジクロロメタン(7mL)と水(7mL)との混合物中の(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタン酸4(370mg、1.23mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(412mg、4.90mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(42mg、0.123mmol)を加え、それに続いてクロロメチルクロロサルフェート5(233mg、143μL、1.41mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、ジクロロメタン(80mL)及び水(30mL)を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が与えられ、ヘキサン中0~100%酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーによりさらに精製して、クロロメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート6(369mg、86%)が無色の油として与えられた。MS m/e:計算値350.16;実測値251.1[M-Boc+H]+。
ジクロロメタン(7mL)と水(7mL)との混合物中の(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタン酸4(370mg、1.23mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(412mg、4.90mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(42mg、0.123mmol)を加え、それに続いてクロロメチルクロロサルフェート5(233mg、143μL、1.41mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、ジクロロメタン(80mL)及び水(30mL)を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が与えられ、ヘキサン中0~100%酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフィーによりさらに精製して、クロロメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート6(369mg、86%)が無色の油として与えられた。MS m/e:計算値350.16;実測値251.1[M-Boc+H]+。
IV.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート(8)の合成
クロロメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート6(45mg、0.128mmol)の無水DMF(1mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(33.2mg、45μL、0.128mmol)を加え、それに続いてN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(64mg、0.128mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、次いで水(20mL)を加え、水溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を逆相HPLC(0.1%ギ酸で緩衝された水中40~100%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート8(26mg、25%)が白色の発泡体として得られた。MS m/e:計算値813.34;実測値814.3[M+H]+。
クロロメチル(S)-4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート6(45mg、0.128mmol)の無水DMF(1mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(33.2mg、45μL、0.128mmol)を加え、それに続いてN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(64mg、0.128mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、次いで水(20mL)を加え、水溶液を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物を逆相HPLC(0.1%ギ酸で緩衝された水中40~100%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート8(26mg、25%)が白色の発泡体として得られた。MS m/e:計算値813.34;実測値814.3[M+H]+。
V.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩(I-57)の合成
酢酸エチル中の(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート8(26mg、0.032mmol)の懸濁液にHCl(0.31mL、ジオキサン中4M)を加えた。生じた溶液を周囲温度で19時間撹拌した。濁った溶液が得られ、ろ過し、生じた固体を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩化水素(21.4mg、89%)が白色の固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51-8.48(m,2H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(td,J=9.2,6.2Hz,1H),7.09(ddd,J=8.8,3.4,2.6Hz,1H),6.15(s,2H),4.31(ddd,J=11.7,8.4,3.7Hz,1H),3.61(q,J=7.0Hz,2H),3.53(d,J=5.9Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.27(dt,J=6.9,3.4Hz,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H),2.30-2.17(m,4H),2.11(dq,J=13.4,6.4Hz,1H),2.05-1.91(m,2H),1.86(p,J=7.2Hz,2H),1.47(q,J=11.8Hz,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.01(dd,J=6.9,5.4Hz,6H).MS m/e:計算値713.29;実測値714.3[M+H]+
酢酸エチル中の(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)ブタノエート8(26mg、0.032mmol)の懸濁液にHCl(0.31mL、ジオキサン中4M)を加えた。生じた溶液を周囲温度で19時間撹拌した。濁った溶液が得られ、ろ過し、生じた固体を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩化水素(21.4mg、89%)が白色の固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51-8.48(m,2H),8.22(d,J=0.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.89(td,J=9.2,6.2Hz,1H),7.09(ddd,J=8.8,3.4,2.6Hz,1H),6.15(s,2H),4.31(ddd,J=11.7,8.4,3.7Hz,1H),3.61(q,J=7.0Hz,2H),3.53(d,J=5.9Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.27(dt,J=6.9,3.4Hz,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H),2.30-2.17(m,4H),2.11(dq,J=13.4,6.4Hz,1H),2.05-1.91(m,2H),1.86(p,J=7.2Hz,2H),1.47(q,J=11.8Hz,2H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.01(dd,J=6.9,5.4Hz,6H).MS m/e:計算値713.29;実測値714.3[M+H]+
実施例16
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩(I-61)の合成
I.クロロメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート(11)の合成
ジクロロメタン(5.2mL)と水(5.2mL)との混合物中の2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-酸(250mg、0.551mmol)10の溶液に炭酸水素ナトリウム(185mg、2.21mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(18.7mg、0.0551mmol)を加えた。次いで、クロロメチルクロロサルフェート5(105mg、64μL、0.634mmol)を加え、生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、水(10mL)を加え、生じた水溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、純度91%を有するクロロメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート11(303mg、100%)の粗生成物が与えられた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS m/e:計算値501.23;実測値402.1[M-Boc+H]+。
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩(I-61)の合成
ジクロロメタン(5.2mL)と水(5.2mL)との混合物中の2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-酸(250mg、0.551mmol)10の溶液に炭酸水素ナトリウム(185mg、2.21mmol)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(18.7mg、0.0551mmol)を加えた。次いで、クロロメチルクロロサルフェート5(105mg、64μL、0.634mmol)を加え、生じた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、水(10mL)を加え、生じた水溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、純度91%を有するクロロメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート11(303mg、100%)の粗生成物が与えられた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS m/e:計算値501.23;実測値402.1[M-Boc+H]+。
II.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート(12)の合成
クロロメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート11(51.8mg、0.103mmol)及びN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(51.5mg、0.103mmol)の無水DMF(1mL)溶液に無水炭酸セシウム(37mg、0.113mmol)を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、水(20mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中30~100%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート12(57.4mg、58%)が無色の粘着性油として与えられた。MS m/e:計算値964.42;実測値865.3[M-Boc+H]+。
クロロメチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート11(51.8mg、0.103mmol)及びN-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(51.5mg、0.103mmol)の無水DMF(1mL)溶液に無水炭酸セシウム(37mg、0.113mmol)を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、水(20mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中30~100%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート12(57.4mg、58%)が無色の粘着性油として与えられた。MS m/e:計算値964.42;実測値865.3[M-Boc+H]+。
III.(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩(I-61)の合成
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート12(57.4mg、0.0595mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液にHCl(2.4mL、エチルエーテル中1M、2.4mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌した。全溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中0~70%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、HCl溶液(65μL、1N)を加え、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩(19mg、35%)が粘着性の薄黄色固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.71(s,1H),8.50(s,2H),8.28-8.16(m,2H),7.90(td,J=9.2,6.1Hz,1H),7.21-7.00(m,1H),6.17(s,2H),4.31(ddd,J=11.8,8.3,3.7Hz,1H),3.76(t,J=5.9Hz,2H),3.72-3.48(m,24H),3.06(t,J=5.1Hz,2H),2.70(t,J=5.9Hz,2H),2.66(s,1H),2.30-2.17(m,4H),1.97(dt,J=13.7,11.2Hz,2H),1.56-1.41(m,2H),1.29(s,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS m/e:計算値864.37;実測値865.3[M+H]+。
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オエート12(57.4mg、0.0595mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液にHCl(2.4mL、エチルエーテル中1M、2.4mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌した。全溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中0~70%アセトニトリル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、HCl溶液(65μL、1N)を加え、凍結乾燥させて、(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩(19mg、35%)が粘着性の薄黄色固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.71(s,1H),8.50(s,2H),8.28-8.16(m,2H),7.90(td,J=9.2,6.1Hz,1H),7.21-7.00(m,1H),6.17(s,2H),4.31(ddd,J=11.8,8.3,3.7Hz,1H),3.76(t,J=5.9Hz,2H),3.72-3.48(m,24H),3.06(t,J=5.1Hz,2H),2.70(t,J=5.9Hz,2H),2.66(s,1H),2.30-2.17(m,4H),1.97(dt,J=13.7,11.2Hz,2H),1.56-1.41(m,2H),1.29(s,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H).MS m/e:計算値864.37;実測値865.3[M+H]+。
実施例17
イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(I-62)の合成
I.N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(14)の合成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(501mg、1mmol)の無水エタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド水溶液(162mg、0.15mL、37重量%、2mmol)を加えた。生じた溶液を50℃で18時間加熱し、生じた濁った反応混合物をろ過し、無水エタノール及びヘキサンで洗浄した。得られた白色固体を高真空下に置くと、N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド14(385mg、73%)が与えられた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,2H),8.31(s,1H),8.10(d,J=15.2Hz,2H),7.28(s,1H),6.99(s,1H),5.43(d,J=7.7Hz,2H),4.33(s,1H),3.47(d,J=7.4Hz,2H),2.08(d,J=11.9Hz,4H),1.86(d,J=13.4Hz,2H),1.35(d,J=12.3Hz,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).MS m/e:計算値529.17;実測値530.1[M+H]+。
イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(I-62)の合成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド7(501mg、1mmol)の無水エタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド水溶液(162mg、0.15mL、37重量%、2mmol)を加えた。生じた溶液を50℃で18時間加熱し、生じた濁った反応混合物をろ過し、無水エタノール及びヘキサンで洗浄した。得られた白色固体を高真空下に置くと、N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド14(385mg、73%)が与えられた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.47(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,2H),8.31(s,1H),8.10(d,J=15.2Hz,2H),7.28(s,1H),6.99(s,1H),5.43(d,J=7.7Hz,2H),4.33(s,1H),3.47(d,J=7.4Hz,2H),2.08(d,J=11.9Hz,4H),1.86(d,J=13.4Hz,2H),1.35(d,J=12.3Hz,2H),1.10(t,J=7.0Hz,3H).MS m/e:計算値529.17;実測値530.1[M+H]+。
II.イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(I-62)の合成
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド14(57.3mg、0.108mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(28mg、38μL、0.217mmol)を加え、それに続いてイソプロピル(クロロ(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート15(36.4mg、30μL、0.119mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中50~100%アセトニトリル)により精製し、所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(16mg、19%)が白色の固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(s,1H),8.48(d,J=14.4Hz,1H),8.24(d,J=4.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.87(ddd,J=9.7,8.8,6.2Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21-7.01(m,4H),6.11(d,J=11.8Hz,1H),6.06(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),4.95(pd,J=6.3,5.3Hz,1H),4.38-4.25(m,1H),3.99-3.81(m,1H),3.60(q,J=7.0Hz,2H),3.51-3.39(m,1H),2.32-2.14(m,4H),1.98(q,J=12.1,11.6Hz,2H),1.47(q,J=12.1Hz,2H),1.32(ddd,J=8.8,7.2,1.2Hz,3H),1.26-1.09(m,9H).MS m/e:計算値798.25;実測値799.2[M+H]+
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド14(57.3mg、0.108mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(28mg、38μL、0.217mmol)を加え、それに続いてイソプロピル(クロロ(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート15(36.4mg、30μL、0.119mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(0.1%ギ酸により緩衝された水中50~100%アセトニトリル)により精製し、所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート(16mg、19%)が白色の固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(s,1H),8.48(d,J=14.4Hz,1H),8.24(d,J=4.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.87(ddd,J=9.7,8.8,6.2Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.21-7.01(m,4H),6.11(d,J=11.8Hz,1H),6.06(dd,J=11.6,2.3Hz,1H),4.95(pd,J=6.3,5.3Hz,1H),4.38-4.25(m,1H),3.99-3.81(m,1H),3.60(q,J=7.0Hz,2H),3.51-3.39(m,1H),2.32-2.14(m,4H),1.98(q,J=12.1,11.6Hz,2H),1.47(q,J=12.1Hz,2H),1.32(ddd,J=8.8,7.2,1.2Hz,3H),1.26-1.09(m,9H).MS m/e:計算値798.25;実測値799.2[M+H]+
実施例18
((((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(I-60)の合成
(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェート(1.00g、1.64mmol、1.0当量)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液にクロロメチルイソプロピルカーボネート(2.17mL、16.4mmol、10当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2.71mL、16.4mmol、10当量)を加えた。溶液を室温で2日間撹拌した。反応混合物を逆相HPLC(C-18、水/アセトニトリル0.1%ギ酸含有)により精製して、標記化合物(309mg、26%)が白色の固体として与えられた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.6(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.57-7.51(m,1H),6.81-6.79(m,1H),5.97(d,J=10.8Hz,2H),5.65(d,J=10.8Hz,2H),4.93-4.87(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.57(q,J=7.2,6.8Hz,2H),3.41-3.35(m,1H),2.32-2.22(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.33-1.24(m,9H).MS m/e:計算値725.18;実測値726.2(M+H)+。
((((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート(I-60)の合成
以下の例示的な化合物を、実施例4~18の方法を使用して調製した。これらの追加の化合物の特性化データを以下に与える。
I-6:2-(1-(アセチル-L-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.78(1H,s,ピラゾールH-3又はH-5),8.50(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.36(1H,s,ピラゾールH-3又はH-5),8.14(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.65(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.91(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.11(1H,d,J 9.0Hz,NHCOCH3),5.88(1H,m,COCHNHCO),4.27(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.22(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.08(3H,s,COCH3),1.89(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.86-1.76(2H,m,CHCH2CH(CH3)2の2H),1.65(1H,m,CHCH2CH(CH3)2の1H),1.33(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),1.07(3H,d,J 6.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.97(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3);m/z:677[M+Na]+,655[M+H]+(実測値[M+H]+,655.2623,C31H36F2N8O4Sは、[M+H]+ 655.2621を要する)。
I-7:1-メチルシクロプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.73(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5又はピラゾールH-3,H-5の1H),8.50(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5又はピラゾールH-3,H-5の1H),8.33(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5又はピラゾールH-3,H-5の1H),8.13(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5又はピラゾールH-3,H-5の1H),7.66(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.28(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.30(2H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.22(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.89(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.76(3H,s,CH3),1.47(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.24(2H,m,cPrH-2,H-3の2H),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.86(2H,m,cPrH-2,H-3の2H);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6,-124.3;m/z:598[M+H]+(実測値[M+H]+,598.2035,C28H29F2N7O4Sは、[M+H]+ 598.2043を要する)。
I-8:1-(イソブチリルオキシ)エチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.76(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.51(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.38(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.14(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.66(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.15(1H,q,J 5.5Hz,OCH(CH3)O),6.87(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.28(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.57(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.63(1H,heptet,J 7.0Hz,COCH(CH3)2),2.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.22(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.74(3H,d,J 5.5Hz,OCH(CH3)O),1.47(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),1.21(3H,d,J 7.0Hz,(CH(CH3)2の1×CH3),1.21(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6(ddd,J 27.0,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,27.0,9.5,2.5Hz);m/z:658[M+H]+(実測値[M+H]+,658.2553,C30H33F2N7O6Sは、[M+H]+ 658.2254を要する)。
I-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.50(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.49(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.11(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.09(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.67(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.92(1H,dt,J 9.0,3.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.19(1H,d,J 4.5Hz,NCH2Cの1H),4.73(1H,d,J 4.5Hz,NCH2Cの1H),4.28(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.57(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.38(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.36(3H,s,CCH3),2.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.23(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.48(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.23(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -73.5,-124.1(ddd,27.0,9.5,3.0Hz);m/z:612[M+H]+(実測値[M+H]+,612.1835,C28H27F2N7O5Sは、[M+H]+ 612.1857を要する)。
I-10:2-モルホリノエチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.75(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.49(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.35(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.13(1H,s,チアゾールH-5,ピラゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.64(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.86(1H,dt,J 8.5,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.63(2H,t,J 6.0Hz,COOCH2CH2N),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.70,3.68(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.36(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.84(2H,t,J 6.0Hz,COOCH2CH2N),2.58,2.57(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),2.28(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.20(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.88(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.45(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7(ddd,J 27.0,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,27.0,11.0,9.5Hz);m/z:657[M+H]+。
I-12:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.71(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.26(1H,d,J 0.5Hz,),8.10(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.64(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.90(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.27(1H,tt,J 11.5,4.0 3.83,3.82(4H,2d AB系,J 4.0Hz,モルホリンの4H),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.36(1H,tt,J 11.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.94(4H,br s,モルホリンの4H),2.33-2.25(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.55-1.90(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.5,-124.4;m/z:613[M+H]+(実測値[M+H]+,613.2163,C28H30F2N8O4Sは、[M+H]+ 613.2152を要する)。
I-13:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-モルホリノプロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.85(1H,t,J 5.0Hz,CONHCH2),8.79(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.25(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.08(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.36(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.90(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.26(1H,tt,J 12.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.85,3.84(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.60-3.56(2H,m,CONHCH2CH2CH2N),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.36(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.57-2.54(2H,m,CONHCH2CH2CH2N),2.51(4H,br s,モルホリンの4H),2.30-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.23-2.18(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.93-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.84-1.78(2H,m,CONHCH2CH2CH2N),1.51-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6(ddd,J 27.0,5.5,4.0Hz),-124.5(ddd,J 27.0,9.5,2.5Hz);m/z:670[M+H]+。
I-14:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.80(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.49(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.36(1H,t,J 5.5Hz,ピラゾールCONH),8.20(1H,d,J 0.5Hz,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.08(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.63(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.89(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.58-3.52(4H,m,OCH2CH3,ピラゾールCONHCH2),3.36(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.44(2H,t,J 6.5Hz,CH2N(CH3)2),2.26(6H,s,N(CH3)2),2.30-2.18(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.93-1.83(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.79(2H,pentet,J 6.5Hz,NCH2CH2CH2N(CH3)2),1.51-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6,-124.5;m/z:628[M+H]+(実測値[M+H]+,628.2628,C29H35F2N9O3Sは、[M+H]+ 628.2624を要する)。
I-15:3-モルホリノプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.75(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.34(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.12(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.64(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.87(1H,ddd,J 9.0,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),4.61(2H,6.5Hz,OCH2CH2CH2Nの2H),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.66,3.65(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.52(2H,J 7.0Hz,OCH2CH2CH2Nの2H),2.44(4H,m,モルホリンの4H),2.30-2.24(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.24-2.17(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.05(2H,pentet,J 6.5Hz,OCH2CH2CH2N),1.93-1.83(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.51-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.21(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7(ddd,J 28.5,5.5,4.0Hz),-124.3(ddd,J 28.0,9.5,2.5Hz);m/z:671[M+H]+(実測値[M+H]+,671.2560,C31H36F2N8O5Sは、[M+H]+ 671.2570を要する)。
I-16:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩化水素塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.66(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.35(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.22(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.07(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.25(1H,ddd,J 8.5,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.2x,6.2x(2d,AB系,JHz,NCH2OCO),4.32(1H,tt,J 11.5,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.90(1H,d,J 4.0Hz,COCHNH2),3.45(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.30(1H,tt,J 11.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.00(5H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H,CH(CH3)2),1.88-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.38-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.08(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.87(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の3H),0.83(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の3H);13C nmr(100MHz,D6-DMSO)δ 168.8,160.2,157.6,157.5(d,J 236.0Hz),153.5(dd,J 259.0,4.5Hz),149.4,139.5(d,6.5Hz),138.2(t,J 14.5Hz),132.6(d,8.5Hz),132.3,131.9(dd,22.5,9.5Hz),124.4,121.4,120.3,117.8,109.2(br d,J 34.0Hz),76.0,73.6,63.0,60.8,57.4,30.9(2C),29.8,18.6,17.7,16.1;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0(d,J 28.5Hz),-124.1(dd,J 27.0,9.5Hz);m/z:629[M+H]+(実測値[M+H]+,629.2477,C29H34F2N8O4Sは、[M+H]+ 629.2465を要する)。
I-17:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート塩化水素塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.48(1H,s,1×NH),9.32(1H,br s,1×NH),8.66(1H,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.35(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.22(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.07(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.26(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.24(2H,s,NCH2OCOCHN),4,42(1H,tt,J 8.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.45(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.33(1H,tt,J 10.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.23-3.11(2H,m,COCHNHCH2),2.27-2.19(1H,m,COCH(NH)CH2の1H),2.10-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.98-1.80(5H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H,COCH(NH)CH2CH2の3H),1.38-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.08(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0(d,J 27.5Hz),-124.1(dd,J 27.0,9.5Hz);m/z:627[M+H]+。
I-18:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.45(1H,s,NH),8.55(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.30(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.13(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),8.06(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.24(1H,dt,J 9.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.28-6.21(1H,m,NCH(CH3)O),4.31(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.46(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.30(1H,br t,J 10.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.10-2.03(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.88-1.78(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.77(3H,d,J 6.0Hz,NCH(CH3)O),1.38-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.08(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.8,-124.2;32P nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -3.3;m/z:624[M+H]+(実測値[M+H]+,624.1610,C25H28F2N7O6PSは、[M+H]+ 624.1600を要する)。
I-19:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート塩化水素塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.47(1H,s,NH),8.67(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.52(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.34(2H,br s,NH2),8.23(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.09(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.27(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.25(2H,s,NCH2O又はCOCH2NH2),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.89(2H,s,NCH2O又はCOCH2NH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 11.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.41-1.29(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.9,-124.1;m/z:587[M+H]+(実測値[M+H]+,587.1996,C26H28F2N8O4Sは、[M+H]+ 587.1995を要する)。
I-20:ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート
1H nmr(400MHz,D2O)δ 8.05(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.86(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.55(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.52(1H,s ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5),7.37(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.59(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.00(1H,t,J 7.5Hz,NCH(CH3)O),3.94(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.43(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.16-2.08(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.07-2.00(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.69(3H,d,J 6.0Hz,NCH(CH3)O),1.68-1.60(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.36-1.25(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D2O)δ -72.8,-124.8;32P nmr(380MHz,D2O)δ 1.2;m/z:624[M+H]+。
I-21:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩化水素塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.47(1H,s,NH),8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.52(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.43(2H,br s,NH2),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.24(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.09(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.26(1H,br d,J 8.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.34,6.24(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2O),4.33(1H,br t,J 11.5,Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.86(1H,s,COCH(tBu)NH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.38-3.30(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.05(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.81(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.93(9H,s,C(CH3)3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.9,-124.1;m/z:643[M+H]+(実測値[M+H]+,643.2607,C30H36F2N8O4Sは、[M+H]+ 643.2621を要する)。
I-23:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩化水素塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.52(2H,br s,2×NH),8.52(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.24(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.09(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.26(1H,dt,J 9.0,3.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.26(2H,s,NCH2O),4.33(1H,br t,J 12.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.11-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.43(6H,s,C(CH3)2),1.41-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.9,-124.1;m/z:615[M+H]+(実測値[M+H]+,615.2343,C28H32F2N8O4Sは、[M+H]+ 615.2309を要する)。
I-24:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.71(1H,s,NH),8.48(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.29(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.14(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.06(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),7.63(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,ddd,J 8.5,3.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.11(2H,s,OCH2O),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.69(4H,br s,COCH2CH2CO),2.32-2.2.18(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.94-1.83(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);13C nmr(100MHz,CDCl3)δ 175.8,171.6,159.8,158.2,157.5(d,J 237.5Hz),153.4(dd,J 260.5,4.5Hz),150.1,139.7(d,J 5.0Hz),138.7(t,J 14.5Hz),133.0(d,J 8.5Hz),130.4(d,J 5.0Hz),129.9(dd,J 22.5,9.0Hz),122.0,121.8,119.4,118.6,107.6(dd,J 40.5,5.5Hz),76.4,72.4,63.7,61.5,31.0,30.9,28.7,28.5,15.7;19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.5 dd,J 27.5,9.5Hz),-124.4(ddd,J 28.5,9.5,2.5Hz);m/z:630[M+H]+(実測値[M+H]+,630.1927,C28H29F2N7O6Sは、[M+H]+ 630.1941を要する)。
I-28:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-モルホリノアセテート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.31(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.17(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.06(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),7.65(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.89(1H,ddd,J 8.5,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.13(2H,s,NCH2O),4.27(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.73,3.72(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.29(2H,s,COCH2N),2.57,2.56(4H,2d AB系,JHz,モルホリンの4H),2.32-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.26-2.18(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6(ddd,J 27.0,7.0,2.5Hz),-124.4((ddd,J 27.0,9.5,2.5Hz);m/z:657[M+H]+(実測値[M+H]+,657.2432,C30H34F2N8O5Sは、[M+H]+ 657.2414を要する)。
I-29:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.72(1H,s,NH),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.31(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.16(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.05(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),7.65(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.88(1H,dt,J 8.5,3.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.14,6.10(2H,2d AB系,J 10.5Hz,NCH2O),4.26(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.45(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.40-3.32(2H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4,COCHNH2),2.33-2.25(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.23-2.17(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.05-2.01(1H,m,CHCH(CH3)2),1.94-1.83(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.51-1.41(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.91(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.82(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.7,-124.4;m/z:629[M+H]+(実測値[M+H]+,629.2474,C29H34F2N8O4Sは、[M+H]+ 629.2465を要する)。
I-30:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートベンゼンスルホン酸
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.47(1H,s,NH),8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.27(2H,br s,NH2),8.24(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.09(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.69-7.56(2H,m,C6H5SO3Hの2H),7.32-7.24(4H,m,C6H5SO3Hの3H,ピリジンH-4又はH-5),6.34,6.25(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2O),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),4.03(1H,d,J 4.5Hz,COCHNH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.14-2.06(5H,m,CHCH(CH3)2,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.90-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.41-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.89(3H,d,J 6.5Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.86(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.6,-124.5;m/z:629[M+H]+。
I-31:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートメタンスルホン酸塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.34(2H,br s,NH2),8.24(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3又はH-5の1H),8.09(1H,dt,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.26(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.34,6.25(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2O),4.33(1H,tt,J 11.5,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),4.04(1H,t,J 5.0Hz,COCHNH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.38-3.30(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.31(3H,s,CH3SO3H),2.16-2.04(5H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H,CHCH(CH3)2),1.91-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.90(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3),0.86(3H,d,J 7.0Hz,CH(CH3)2の1×CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0,-124.1;m/z:629[M+H]+。
I-35:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.70(1H,s,NH),8.48(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.29(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.15(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.04(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.63(1H,td,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.86(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.13,6.08(2H,2d AB系,J 10.5Hz,NCH2CO),4.25(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.54(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 11.0,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.20(1H,s,COCH(C(CH3)3)NH2),2.32-2.24(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.24-2.16(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.93-1.82(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.50-1.40(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.20(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.89(9H,s,C(CH3)3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.6,-124.4;m/z:643[M+H]+(実測値[M+H]+,643.2595,C30H37F2N8O4Sは、[M+H]+ 643.2621を要する)。
I-36:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートベンゼンスルホン酸
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.74(1H,s,NH),8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.29(2H,m,2×NH2),8.25(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.09(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.59-7.56(2H,m,C6H5SO3H)の2H,7.32-7.23(4H,m,C6H5SO3Hの3H,ピリジンH-4又はH-5),6.34,6.26(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2CO),4.33(tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.91(1H,br s,COCH(C(CH3)3)NH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.34(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.05(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.92-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.41-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.93(9H,s,C(CH3)3);13C nmr(100MHz,D6-DMSO)δ 168.5,160.2,157.5(d,J 234.0Hz),157.5,153.5(d,J 258.0Hz),149.4,148.9,139.6(d,J 7.5Hz),138.1(d,J 14.5Hz),132.6(d,J 9.0Hz),132.4(d,J 3.0Hz),128.7,128.0,125.9,124.4,121.4,120.3,117.9,76.0,73.7,63.0,60.8,33.7,30.9(2C),26.4,16.1;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.9,-124.1;m/z:643[M+H]+。
I-37:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(モルホリノメチル)ベンゾエート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 11.73(1H,s,NH),8.50(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.42(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.18(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.06(1H,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.02(2H,d,J 8.0Hz,C6H4の2H),7.64(1H,dt,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.42(1H,d,J 8.0Hz,C6H4の2H),6.85(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.34(2H,s,NCH2CO),4.27(1H,tdd,J 11.5,4.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.70,3.69(4H,2d AB系,J 4.5Hz,モルホリンの4H),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.54(2H,s,C6H4CH2N),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.42(4H,br s,モルホリンの4H),2.32-2.26(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.26-2.18(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.94-1.84(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.52-1.42(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.5,-124.4;m/z:733[M+H]+。
I-39:(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 12.25(1H,br s,OH),11.47(1H,s,NH),8.57(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.52(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.34(1H,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.19(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.08(1H,dt,J 9.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.27(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.13,6.05(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2O),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,tt,J 11.0,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.78-2.40(1H,m,シクロヘキサンジカルボン酸H-1又はH-2),2.12-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.97-1.82(1H,m,シクロヘキサンジカルボン酸H-1又はH-2の1H),1.90-1.81(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H,シクロヘキサンジカルボン酸H-3,H-4,H-5,H-6の2H),1.65(2H,br s,シクロヘキサンジカルボン酸H-3,H-4,H-5,H-6),1.39-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.27-1.17(4H,m,シクロヘキサンジカルボン酸H-3,H-4,H-5,H-6の4H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.8,-124.2;m/z:684[M+H]+(実測値[M+H]+,684.2416,C32H35F2N7O6Sは、[M+H]+ 684.2410を要する)。
I-40:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートメタンスルホン酸塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 12.47(1H,br s,NH),8.68(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.37(1H,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.30(2H,br s,NH2),8.25(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.09(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.27(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.34,6.26(2H,2d AB系,J 11.0Hz,NCH2O),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4の1H),3.90(1H,d,J 4.5Hz,COCH(C(CH3)3)NH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.39-3.31(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.30(3H,s,CH3SO3H),2.12-2.04(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.90-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),0.93(9H,s,C(CH3)3);13C nmr(100MHz,D6-DMSO)δ 168.5,160.2,157.6,157.5(d,J 236.0Hz),155.7(dd,J 260.0,4.5Hz),149.4,139.5(d,J 6.5Hz),138.2(t,J 14.0Hz),132.6(d,J 8.5Hz),132.4,124.4,121.4,120.3,117.9,76.0,73.7,65.4,63.0,60.8,33.7,30.9(2C),26.4,16.1;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.9,-124.0;m/z:643[M+H]+。
I-42:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.47(1H,s,NH),8.66(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.32(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.14(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.08(1H,td,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.26(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.30(1H,d,J 6.0Hz,OH-2),5.23-5.21(2H,m,H-1,OH-3),5.09(1H,d,J 5.5Hz,OH-4),4.61(1H,t,J 5.5Hz,OH-6),4.33(1H,br t,J 11.5Hz,cHexH-1又はH-4),3.79(1H,td,J 9.0,6.0Hz,H-2),3.70(1H,dd,J 11.0,5.5Hz,1×H-6),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.45-3.32(3H,m,cHexH-1又はH-4,H-3,1×H-6),3.24-3.21(1H,m,H-4),2.12-2.04(4H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.81(1H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40-1.31(2H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.8,-124.2;m/z:662[M+H]+(実測値[M+H]+,662.2219,C29H33F2N7O7Sは、[M+H]+ 662.2203を要する)。
I-43:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.49(1H,s,NH),8.59(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.33(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.17(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.09(1H,td,J 9.5,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.28(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.70(1H,d,J 4.0Hz,H-1),5.15(1H,br s,1×OH),4.93(2H,br m,2×OH),4.54(1H,br s,1×OH),4.39(1H,t,J 3.5Hz,H-2),4.33(1H,br t,J 11.5Hz,cHexH-1又はH-4),3.91(1H,dd,J 7.0,3.0Hz,H-3),3.63(1H,d,J 10.0Hz,1×H-6),3.58-3.52(2H,m,H-4,1×H-6),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.45-3.42(1H,m,H-5),3.35(1H,m,cHexH-1又はH-4),2.12-2.04(4H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.92-1.81(2H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.40-1.31(2H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.7,-124.2;m/z:662[M+H]+(実測値[M+H]+,662.2195,C29H33F2N7O7Sは、[M+H]+ 662.2203を要する)。
I-49:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェートトリス塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.46(1H,s,NH),8.51(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.28(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.07(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.06(1H,dt,J 10.0,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.28(1H,dt,J 8.5,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),6.12(1H,dq,J 9.0,6.0Hz,NCH(CH3)OP),4.32(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.44(6H,s,C(CH2OH)3),3.35(1H,tt,J 10.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.05(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.81(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.66(3H,d,J 6.0Hz,NCH(CH3)OP),1.40-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);32P nmr(380MHz,D6-DMSO)δ 0.2;19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -72.6,-124.4;m/z:624[M+H]+。
I-50:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネートベンゼンスルホン酸塩
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 11.47(1H,s,NH),8.67(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.53(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.37(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.24(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.23(2H,br s,NH2),8.09(1H,dt,J 9.5,6.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.59-7.56(2H,m,C6H5SO3H)の2H,7.32-7.25(4H,m,C6H5SO3Hの3H,ピリジンH-4又はH-5),6.26(2H,s,NCH2CO),4.34(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.92(2H,br s,COCH2NH2),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.39-3.33(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.12-2.05(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.91-1.80(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.41-1.30(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0,-124.1;m/z:587[M+H]+。
I-56:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸トリス塩
1H nmr(400MHz,D2O)δ 7.52(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.49(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.16(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.13(1H,s,ピラゾールH-5,チアゾールH-5,ピラゾールH-3,H-5の1H),7.13-7.07(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.24(1H,br d,J 8.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.69(2H,s,NCH2O),7.39(1H,br t,J 11.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.59(6H,s,3×CCH2OH),3.55(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,br t,J 10.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.54(2H,t,J 6.5Hz,COCH2CH2COの2H),2.39(2H,t,J 6.5Hz,COCH2CH2COの2H),2.12-2.04(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.15-1.98(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.55-1.44(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.32-1.21(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D2O)δ -73.4,-124.7;m/z:630[M+H]+。
I-68:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドクエン酸共結晶
1H nmr(400MHz,D6-DMSO)δ 8.53(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.29(3H,s,ピラゾールH-3,H-5,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.08(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.29(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.14(0.5H,br s,COH),4.33(1H,tt,J 11.5,3.5Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.47(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.35(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.74,2.64(3H,2d AB系,J 15.5Hz,3×0.5 CCH2CO2H),2.08(4H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の4H),1.85(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.35(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.10(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);19F nmr(380MHz,D6-DMSO)δ -73.0,-124.2;m/z:500[M+H]+。
I-69:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートビス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)塩
1H nmr(400MHz,D2O)δ 7.89(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.80(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.45(1H,s,ピラゾールH-3又はH-5),7.44(1H,s,ピラゾールH-3又はH-5),7.33(1H,m,ピリジンH-4又はH-5),6.53(1H,d,J 9.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.51(1H,d,J 6.5Hz,NCH2OP),3.93(1H,tt,J 12.0,3.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.58(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.57(12H,s,2×H2NC(CH2OH)3),3.45(1H,m,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.14(2H,br d,J 10.5Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.03(2H,br d,J 12.0Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6),1.63(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.32(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.11(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3);31P nmr(162MHz,D2O)δ 1.05;19F nmr(380MHz,D2O)δ -72.8(d,26.0Hz),-124.7(dd,J 27.0,9.5Hz);m/z:610[M+H]+(実測値[M+H]+,610.1432,C24H26F2N7O6PSは、[M+H]+ 610.1444を要する)。
I-70:ベンジル((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート
1H nmr(400MHz,CDCl3)δ 8.78(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.50(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),8.35(1H,s,ピラゾールH-3,H-5の1H),8.14(1H,s,チアゾールH-5又はピラゾールH-5),7.65(1H,td,J 9.0,6.0Hz,ピリジンH-4又はH-5),7.35-7.30(5H,m,C6H5),6.90(1H,ddd,J 9.0,3.0,2.5Hz,ピリジンH-4又はH-5),5.66(1H,m,NCHCO),5.50(1H,d,J 9.0Hz,NH),5.14,5.11(2H,2d AB系,J 12.5Hz,OCH2C6H5),4.27(1H,tt,J 11.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),3.56(2H,q,J 7.0Hz,OCH2CH3),3.37(1H,tt,J 10.5,4.0Hz,シクロヘキサンH-1又はH-4),2.29(2H,br d,J 12.0Hz,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),2.22(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.89(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.82(2H,m,CHCH2CH(CH3)2),1.65(1H,m,CHCH2CH(CH3)2),1.47(2H,m,シクロヘキサンH-2,H-3,H-5,H-6の2H),1.22(3H,t,J 7.0Hz,OCH2CH3),1.07(2H,br d,J 5.5Hz,1×CH(CH3)2),0.96(3H,d,J 6.0Hz,1×CH(CH3)2);19F nmr(380MHz,CDCl3)δ -72.5(d,J 27.5Hz),-124.4(dd,J 27.0,9.5Hz);m/z:769[M+Na]+,747[M+H]+(実測値[M+H]+,747.2885,C37H40F2N8O5Sは、[M+H]+ 747.2883を要する)。
実施例19
プロジェクトの目的は、化合物I-18の数種の塩を評価することである。10種の塩基(NaOH及びKOHでは2つの電荷比)を使用して塩を調製した。好適な溶媒としては、メタノール、DMSO/アセトン(1:4又は4:1)、酢酸エチル、THF/水(9:1)又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。遠心分離により塩を単離し、真空下で乾燥させた。任意選択的に、塩を加熱して、乾燥させ、及び/又は残留溶媒の少なくとも一部を除去できる。
プロジェクトの目的は、化合物I-18の数種の塩を評価することである。10種の塩基(NaOH及びKOHでは2つの電荷比)を使用して塩を調製した。好適な溶媒としては、メタノール、DMSO/アセトン(1:4又は4:1)、酢酸エチル、THF/水(9:1)又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。遠心分離により塩を単離し、真空下で乾燥させた。任意選択的に、塩を加熱して、乾燥させ、及び/又は残留溶媒の少なくとも一部を除去できる。
1)1当量のI-18を2当量のNaOHと室温の溶媒中で混合することにより、二ナトリウム塩を得た。
2)1当量のI-18を2当量のKOHと室温の溶媒中で混合することにより、二カリウム塩を得た。
3)等モル量のI-18と水酸化マグネシウムを室温の溶媒中で混合することにより、マグネシウム塩を得た。
4)等モル量のI-18と水酸化カルシウムを室温の溶媒中で混合することにより、カルシウム塩を得た。
5)等モル量のI-18と水酸化アンモニウムを室温の溶媒中で混合することにより、アンモニウム塩を得た。
6)等モル量のI-18とアルギニンを室温の溶媒中で混合することにより、アルギニン塩を得た。
7)等モル量のI-18とリジンを室温の溶媒中で混合することにより、リジン塩を得た。
8)等モル量のI-18とコリンを室温の溶媒中で混合することにより、コリン塩を得た。
9)等モル量のI-18とトロメタミンを室温の溶媒中で混合することにより、トリス塩を得た。
10)等モル量のI-18とメグルミンを室温の溶媒中で混合することにより、メグルミン塩を得た。
11)等モル量のI-18とKOHを室温の溶媒中で混合することにより、一カリウム塩を得た。
12)等モル量のI-18とNaOHを室温の溶媒中で混合することにより、一ナトリウム塩を得た。
2)1当量のI-18を2当量のKOHと室温の溶媒中で混合することにより、二カリウム塩を得た。
3)等モル量のI-18と水酸化マグネシウムを室温の溶媒中で混合することにより、マグネシウム塩を得た。
4)等モル量のI-18と水酸化カルシウムを室温の溶媒中で混合することにより、カルシウム塩を得た。
5)等モル量のI-18と水酸化アンモニウムを室温の溶媒中で混合することにより、アンモニウム塩を得た。
6)等モル量のI-18とアルギニンを室温の溶媒中で混合することにより、アルギニン塩を得た。
7)等モル量のI-18とリジンを室温の溶媒中で混合することにより、リジン塩を得た。
8)等モル量のI-18とコリンを室温の溶媒中で混合することにより、コリン塩を得た。
9)等モル量のI-18とトロメタミンを室温の溶媒中で混合することにより、トリス塩を得た。
10)等モル量のI-18とメグルミンを室温の溶媒中で混合することにより、メグルミン塩を得た。
11)等モル量のI-18とKOHを室温の溶媒中で混合することにより、一カリウム塩を得た。
12)等モル量のI-18とNaOHを室温の溶媒中で混合することにより、一ナトリウム塩を得た。
全塩ヒットをXRPD、TGA及びDSCにより特性化した。化学量論比を1H NMR又はHPLC/ICにより決定した。塩ヒット及び遊離形態の特性化結果を表5に列記した。
上記に基づいて、カリウム塩、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩をさらなる評価のために選択した。
吸湿性評価
湿度の関数としての固体形態安定性を調査するために、カリウム塩、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩のDVS等温線プロットを25℃において0~95%RHで収集した。カリウム塩のDVSプロットを図20に示す。70%RHでの水取込みは0.42%であり、95%RHで16.5%まで劇的に増加した。アルギニン塩のDVSプロットを図21に示す。1.43%の水取込みが80%RHで観察され、アルギニン塩がわずかに吸湿性であったことを示す。コリン塩のDVSプロットを図22に示す。70%RHでの水取込みは、3.66%であり、95%RHで32.4%まで劇的に増加した。トリス塩のDVSプロットを図23に示す。70%RHでの水取込みは、6.06%であり、95%RHで39.5%まで劇的に増加した。
湿度の関数としての固体形態安定性を調査するために、カリウム塩、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩のDVS等温線プロットを25℃において0~95%RHで収集した。カリウム塩のDVSプロットを図20に示す。70%RHでの水取込みは0.42%であり、95%RHで16.5%まで劇的に増加した。アルギニン塩のDVSプロットを図21に示す。1.43%の水取込みが80%RHで観察され、アルギニン塩がわずかに吸湿性であったことを示す。コリン塩のDVSプロットを図22に示す。70%RHでの水取込みは、3.66%であり、95%RHで32.4%まで劇的に増加した。トリス塩のDVSプロットを図23に示す。70%RHでの水取込みは、6.06%であり、95%RHで39.5%まで劇的に増加した。
物理的及び化学的安定性
カリウム塩、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩の物理的及び化学的安定性を25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で1週間評価した。各試料を3mLガラスバイアルに加え、いくつか穴をあけたパラフィルムで封をして、試験条件に保った。1週間後、試料をXRPD及びHPLC純度試験に供した。特性化データを全て表7にまとめる。
カリウム塩、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩の物理的及び化学的安定性を25℃/60%RH及び40℃/75%RHの条件下で1週間評価した。各試料を3mLガラスバイアルに加え、いくつか穴をあけたパラフィルムで封をして、試験条件に保った。1週間後、試料をXRPD及びHPLC純度試験に供した。特性化データを全て表7にまとめる。
XRPDパターンは、アルギニン塩、コリン塩及びトリス塩では2種の条件下での保存後に形態変化が全く観察されなかったことを示した。カリウム塩では、25℃/60%RHでは形態変化は、全く観察されなかったが、40℃/75%RHでは形態変化が観察された。カリウム塩及びアルギニン塩の両方でわずかな純度低下が両条件下で1週間後に観察された。コリン塩及びトリス塩では、25℃/60%RHでHPLC純度低下が観察されなかったが、40℃/75%RHでは、純度低下が観察された。全塩ヒットの不純物のまとめを表8~11に示す。相対保持時間=1.17のピークは、加水分解により形成されるI-18の親化合物、I-1に対応する。I-18塩の純度の低下は、典型的には、I-1親不純物レベルの対応する増加と相関している。
開示される本発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、例示される実施形態が本発明の単に好ましい例であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって規定される。したがって、本発明者らは、本発明が全てのこれらの特許請求の範囲及び趣旨内に含まれると主張する。
Claims (25)
- Rは、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート又はアルキルホスフェートである、請求項1に記載の化合物。
- Rは、C1~4アルキルホスフェート、C1~4アルキルホスホロアミデート、C1~6アルキル、C1~6アシル、-C(O)O-C1~6脂肪族、-C(O)N(Rb)2又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであり;及び
各Rbは、独立して、H、非置換C1~6アルキル、-N(Rg)2で置換されるC1~6アルキル、カルボキシルエステル又は5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は2つのRbは、それらが結合される窒素と一緒に、1つ又は2つの-O-又は-N(Rg)で任意選択的に介在されるC3~6非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Rgは、H又はC1~4アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。 - Rは、5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル、OH、-OC(O)-Ra、-N(Rb)2、-OC(O)-Rc、カルボキシル又はそれらの組合せで任意選択的に置換されるC1~6アルキルであり;
Raは、5員非芳香族ヘテロシクリル、-CH2N(Rb)2で置換されるアリール、カルボキシルで置換されるC3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、非置換C1~6アルキル又はN(Rb)2、カルボキシル、カルボキシルエステル、-OC1~6アシル、-NHC(O)(NH2)C1~6アルキル若しくは-(OCH2CH2)1~8N(Rb)2の1つ若しくは複数で置換されるC1~6アルキルであり;及び
-OC(O)-Rcは、アミノ酸から誘導され、ここで、-OC(O)-Rcの-OC(O)-部分は、前記アミノ酸の酸部分に対応し、及びRcは、-N(Rb)2又は窒素含有非芳香族ヘテロシクリルを含む、請求項3に記載の化合物。 - 前記アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である、請求項4に記載の化合物。
- 前記アミノ酸は、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン又はプロリンから選択される、請求項4に記載の化合物。
- Rは、-C(O)O-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~4アルキル-N(Rb)2、N(Rb)2、-NHC(O)C1~4アルキル若しくはそれらの組合せで任意選択的に置換されるC1~6アシル部分であるか;
Rは、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル若しくはそれらの組合せで任意選択的に置換される5員若しくは6員非芳香族ヘテロシクリル部分であるか;
Rは、-OC(O)C1~4アルキル若しくはN(Rb)2で任意選択的に置換される-C(O)O-C1~6アルキルであるか;又は
Rは、C1~4アルキルで任意選択的に置換される-C(O)O-C3~6シクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。 - Rは、Hであり、及び前記塩は、塩酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ナトリウム塩、ヘミコハク酸塩又はコハク酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- Rは、アルキルホスフェート又はその塩である、請求項1に記載の化合物。
- アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩、アミノ糖塩又はトリス塩である、請求項9に記載の化合物。
- 一塩又は二塩である、請求項9又は10に記載の化合物。
- 前記アルキルホスフェートは、一若しくは二ナトリウム塩、一若しくは二カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルギニン塩、リジン塩、一若しくは二トリス塩、アンモニウム塩、コリン塩又はメグルミン塩である、請求項9~11のいずれか一項に記載の化合物。
- I-2:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェート;
I-3:ジ-tert-ブチル((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスフェート;
I-4:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-5:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-6:2-(1-(アセチル-L-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-7:1-メチルシクロプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-8:1-(イソブチリルオキシ)エチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-10:2-モルホリノエチル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミ酒石酸塩;
I-12:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-13:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-モルホリノプロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-14:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-15:3-モルホリノプロピル4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
I-16:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート塩酸塩;
I-17:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート塩酸塩;
I-18:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェート;
I-19:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート塩酸塩;
I-20:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート二ナトリウム塩;
I-21:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩;
I-22:2-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-23:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩;
I-24:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-25:メチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-26:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-モルホリノアセチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-28:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-モルホリノアセテート;
I-29:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネート;
I-30:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートベンゼンスルホン酸塩;
I-31:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-バリネートメシル酸塩;
I-32:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
I-33:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-34:メチルN-(2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソエチル)-N-メチルグリシネート;
I-35:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-36:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-37:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(モルホリノメチル)ベンゾエート;
I-38:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート塩酸塩;
I-39:(1R,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-40:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエートメシル酸塩;
I-41:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸塩酸塩;
I-42:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4S)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-43:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-44:tert-ブチル(1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ハイドロジェンホスフェート酢酸ナトリウム塩;
I-45:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルイソプロピルカーボネート;
I-46:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジ(((イソプロポキシカルボニル)オキシ)メチル)ホスフェート;
I-47:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテート;
I-48:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-49:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-50:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネートベンゼンスルホン酸塩;
I-51:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートベンゼンスルホン酸塩;
I-52:2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル4-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-オキソブタノエートコハク酸塩;
I-53:(2R,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-54:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルアセテート;
I-55:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテートベンゼンスルホン酸塩;
I-56:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸トリス塩;
I-57:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート塩酸塩;
I-58:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-59:2-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸;
I-60:((((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルイソプロピルカーボネート;
I-61:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート塩酸塩;
I-62:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-L-アラニネート;
I-63:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートトリス塩;
I-64:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩;
I-65:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩;
I-66:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド酒石酸塩;
I-67:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドナトリウム塩;
I-68:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドヘミクエン酸塩;
I-69:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルジハイドロジェンホスフェートジトリス塩;
I-70:ベンジル((S)-1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート;
I-71:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルL-プロリネート;
I-72:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルグリシネート;
I-73:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル(R)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-74:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート;
I-75:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルL-アスパルテート;
I-76:(S)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-77:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-78:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート;
I-79:2-(1-(アセチル-D-ロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-80:2-(1-(アセチルロイシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
I-81:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-バリネート;
I-82:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルバリネート;
I-83:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルD-プロリネート;
I-84:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルプロリネート;
I-85:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート;
I-86:(1S,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-87:(1R,2S)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-88:(1S,2R)-2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-89:2-(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)カルボニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸;
I-90:(R)-2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-91:2-アミノ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-92:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルD-アスパルテート;
I-93:4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)1-メチルアスパルテート;
I-94:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルD-アスパルテート;
I-95:1-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)4-メチルアスパルテート;
I-96:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-((R)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-97:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル4-(2-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタノエート;
I-98:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)-D-アラニネート;
I-99:イソプロピル(((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アラニネート;
I-100:(2R,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-101:(2S,3R)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-102:(2S,3S)-2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-103:2,3-ジアセトキシ-4-((4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メトキシ)-4-オキソブタン酸;
I-104:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドリン酸塩;
I-105:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドゲンチジン酸塩;
I-106:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドコハク酸塩;
I-107:ナトリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-108:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-109:カリウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;
I-110:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートアルギニン塩;
I-111:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートコリン塩;
I-112:アンモニウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルハイドロジェンホスフェート;
I-113:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートリジン塩;
I-114:1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルジハイドロジェンホスフェートメグルミン塩;
I-115:マグネシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート;又は
I-116:カルシウム1-(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチルホスフェート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
- 前記担体に対して1%~50%w/wの前記化合物を含む、請求項15に記載の噴霧乾燥組成物。
- 前記ポリマーは、セルロース誘導体、ビニルポリマー、ラクチドポリマー、糖又はそれらの組合せである、請求項15又は16に記載の噴霧乾燥組成物。
- 非晶性である、請求項15~17のいずれか一項に記載の噴霧乾燥組成物。
- 100℃~120℃のガラス転移温度を有する、請求項15~18のいずれか一項に記載の噴霧乾燥組成物。
- 方法であって、有効量の、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又は請求項14~19のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- IRAK阻害剤が適応される疾患又は病態を治療する方法である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染、ウイルス感染、免疫調節疾患又はそれらの組合せである、請求項22に記載の方法。
- 第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記第2の治療剤は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ-Cアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤又はそれらの組合せである、請求項24に記載の方法。
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