JP7170634B2 - Irak阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法 - Google Patents
Irak阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年10月26日に出願された米国特許仮出願第62/413,217号の恩典を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、オキサゾール化合物等のインターロイキン受容体関連キナーゼ(IRAK)阻害剤、ならびIRAKに関連する疾患および状態を治療するためのそのような化合物を作製および使用するための方法の態様に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、toll様受容体(TLR)およびインターロイキン-1受容体(IL-1R)シグナル伝達プロセスなどの、シグナル伝達プロセスの重要なメディエーターである。IRAKは、炎症、アポトーシス、および細胞分化を制御するシグナル伝達ネットワークの調節に関係づけられている。ヒトゲノム中で4つのIRAK遺伝子(IRAK1、IRAK2、IRAK3およびIRAK4)が同定されており、別個の、重複しない生物学的役割が、試験によって明らかにされている。IRAK1およびIRAK4は、キナーゼ活性を示すことが判明している。
特定の開示される実施形態は、下記式1
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。当業者であれば、式1の範囲内の化合物がその溶媒和物、水和物および/またはプロドラッグでもあり得ることを理解するであろう。式1に関して、R1およびR2の少なくとも一方は芳香族であり、かつ残りのR1またはR2はH、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルである。特定の態様に関して、R1およびR2の一方は、6員窒素含有ヘテロアリール等の窒素含有ヘテロアリールであり、特にピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル、例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3,6-ジフルオロピリジン-2-イル、または3,5-ジフルオロピリジン-2-イル等であり、R1およびR2の他方は、HまたはC1~6アルキルである。R3は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アミド、芳香族、または芳香脂肪族(araliphatic)である。特定の態様において、R3は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族、さらに具体的には、R3は、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、非置換シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルである。開示される化合物の例示的な種は、メチル、4-エトキシシクロヘキシル、4-モルホリノシクロブチル、3-エトキシシクロブチル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロブチル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル、3-モルホリノシクロヘキシルまたは(2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシルから選択されるR3を有する化合物を含む。R4は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族であるか、またはR1およびR2の一方がR4と一緒になって、かつそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成する。特定の態様において、R4は、HまたはC1~6アルキルであり、典型的にはHである。R5は、Hまたは脂肪族であり、より典型的にはH、C1~6アルキルまたはC1~6ハロアルキルである。環Aは、通常ヘテロアリールであり、より典型的には環Aは、ピラゾリル等の窒素含有ヘテロアリールである。環Aは非置換であってもよい。あるいは、環Aは、脂肪族、ハロゲン、アルキルホスファート、またはアルキルホスホナートから選択される少なくとも1つの置換基等の1~4の置換基で置換されていてもよい。
式中、R1~R5は式1および2に関して述べた通りである。式3の各R6は、独立してH、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロゲン、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、-OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである。より典型的には、式3の各R6は、独立してH、ハロゲン、シクロ脂肪族、またはアルキルホスファートもしくはアルキルホスホナートまたはその塩である。
式中、R1~R5は式1~3に関して述べた通りである。各R7、R8、およびR9は独立してH、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ脂肪族、ハロゲン、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、-OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである。R7は、典型的にはH、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、アルキルホスホナート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキル、例えばHであるか、または-CH2OP(O)(OH)2もしくはその塩である。特定の態様は、H、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルから独立して選択されるR8およびR9を有し、より特定の態様は、等しくHであるR8およびR9を有するか、またはR8およびR9の1つがHであり、かつ他方がFであるR8およびR9を有する。
であり、ここでYおよびZは独立して-CH2、-CHRb、OまたはNRdである。Rcは、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキル、1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6シクロアルキル、または1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6ヘテロアリシクリルである。Rdは、それぞれの場合で独立して、-C(O)Raであるか、1、2もしくは3個のReで置換されていてもよいC1~6アルキルであるか、または2つのRd基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C1~6アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(Rg)が挿入されていてもよいC3~6ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでRgはR70である。Reは、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキルまたは-ORaである。
下記式1を有する化合物および/またはその塩:
式中、
R 1 およびR 2 の少なくとも一方は芳香族であり、かつ残りのR 1 またはR 2 はH、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R 3 は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アミド、芳香族、または芳香脂肪族(araliphatic)であり;
R 4 は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族であるか、またはR 1 およびR 2 の一方がR 4 と一緒になって、かつそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し;
R 5 は、Hまたは脂肪族であり;かつ
環Aは、複素環であり;
ただし、化合物は、
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
ではない。
[本発明1002]
R 1 およびR 2 の一方が、窒素含有ヘテロアリールであり、かつR 1 およびR 2 の他方が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 3 が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族である、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 3 が、H、C 1~6 アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル、非置換シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルである、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 3 が、4-エトキシシクロヘキシル、4-モルホリノシクロヘキシル、3-エトキシシクロブチル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、(2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル、3-モルホリノシクロブチル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル、または3-ヒドロキシシクロブチルである、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 4 が、HまたはC 1~6 アルキルである、本発明1001~1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;かつ
R 4 が、Hである、
本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R 5 が、H、アルキル、またはハロアルキルである、本発明1001~1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 5 が、HまたはC 1~6 アルキルである、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R 4 が、Hであり;かつ
R 5 が、Hである、
本発明1011の化合物。
[本発明1013]
環Aが、ヘテロアリールである、本発明1001~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
環Aが、窒素含有ヘテロアリールである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
環Aが、5員窒素含有ヘテロアリールである、本発明1013の化合物。
[本発明1016]
環Aが、ピラゾリルである、本発明1013の化合物。
[本発明1017]
環Aが、非置換である、本発明1013~1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
環Aが、1~4個の置換基で置換されている、本発明1013~1016のいずれかの化合物。
[本発明1019]
環Aが、ハロゲン、脂肪族置換基、アルキルホスファート、またはアルキルホスホナートから選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R 4 が、Hであり;
R 5 が、Hであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
本発明1013~1018のいずれかの化合物。
[本発明1021]
下記式2
を有する、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R 4 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;
R 5 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
本発明1021の化合物。
[本発明1023]
下記式3
を有し、かつ
各R 6 が、独立してH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ハロゲン、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである、
本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R 4 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;
R 5 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
本発明1023の化合物。
[本発明1025]
下記式4
を有し、かつ
各R 7 、R 8 、およびR 9 が、独立してH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、ハロゲン、スルホニル、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 7 が、H、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、アルキルホスホナート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルである、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R 7 が、Hであるか、または-CH 2 OP(O)(OH) 2 もしくはその塩である、本発明1025~1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
各R 8 およびR 9 が、独立してH、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、本発明1025~1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 8 およびR 9 が、Hである、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
R 8 およびR 9 の一方が、Fであり、かつ他方が、Hである、本発明1028の化合物。
[本発明1031]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR 1 およびR 2 の他方が、Hであり;
R 3 が、C 1~6 アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R 4 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;
R 5 が、HまたはC 1~6 アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
本発明1025~1030のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R 1 およびR 2 の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR 1 またはR 2 が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R 3 が、R a ;R b ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R b およびR c で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;-(CR a R a ) n -R b ;-(CH 2 ) n -R b ;-[(CH 2 ) m -O-] n -R a ;-[(CH 2 ) m -O-] n -[1、2または3個のR b で置換されたR a ];または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 4 が、R a 、-(CR a R a ) m -O-R a 、-(CH 2 ) m -O-R a 、-(CR a R a ) m -O-(CR a R a ) m -O-R a 、-[(CH 2 ) m -O-] n -R a または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 5 が、R a またはR b であり;
R a が、それぞれの場合で独立して、H、D、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH 2 、-CHR b 、OまたはNR d であり;
R b が、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF 3 、-OR c 、-NR d R d 、またはハロゲンであり;
R c が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 シクロアルキル、または1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 ヘテロアリシクリルであり;
R d が、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキルであるか、または2つのR d 基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C 1~6 アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(R g )が挿入されていてもよいC 3~6 ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでR g はR 70 であり;かつ
R e が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキルまたは-OR a である、
本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 1 およびR 2 の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR 1 またはR 2 が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R 3 が、R a ;R b ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R b およびR c で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;-(CR a R a ) n -R b ;-(CH 2 ) n -R b ;-[(CH 2 ) m -O-] n -R a ;-[(CH 2 ) m -O-] n -[1、2または3個のR b で置換されたR a ];または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 4 が、R a 、-(CR a R a ) m -O-R a 、-(CH 2 ) m -O-R a 、-(CR a R a ) m -O-(CR a R a ) m -O-R a 、-[(CH 2 ) m -O-] n -R a または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 5 が、R a またはR b であり;
R 6 が、R a ;R b ;-OP(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;C 1~6 シクロアルキルで置換されたR a ;-P(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;アラルキル;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;または-C(O)C(R a ) 2 NR a R b であり;
nおよびmが、独立して1、2または3であり;
R a が、それぞれの場合で独立して、H、D、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH 2 、-CHR b 、OまたはNR d であり;
R b が、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF 3 、-OR c 、-NR d R d 、またはハロゲンであり;
R c が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 シクロアルキル、または1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 ヘテロアリシクリルであり;
R d が、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキルであるか、または2つのR d 基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C 1~6 アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(R g )が挿入されていてもよいC 3~6 ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでR g はR 70 であり;
R e が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキルまたは-OR a であり;かつ
R f が、それぞれの場合で独立して、-OR a 、-O - M + であり、ここで各M + は独立してアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである、
本発明1023の化合物。
[本発明1034]
R 1 およびR 2 の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR 1 またはR 2 が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R 3 が、R a ;R b ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R b およびR c で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;-(CR a R a ) n -R b ;-(CH 2 ) n -R b ;-[(CH 2 ) m -O-] n -R a ;-[(CH 2 ) m -O-] n -[1、2または3個のR b で置換されたR a ];または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 4 が、R a 、-(CR a R a ) m -O-R a 、-(CH 2 ) m -O-R a 、-(CR a R a ) m -O-(CR a R a ) m -O-R a 、-[(CH 2 ) m -O-] n -R a または-(CH 2 ) m -O-(CH 2 ) m -O-R a であり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R 5 が、R a またはR b であり;
R 6 が、R a ;R b ;-OP(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;C 1~6 シクロアルキルで置換されたR a ;-P(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;アラルキル;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;または-C(O)C(R a ) 2 NR a R b であり;
R 7 が、R a ;R b ;-OP(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;1、2もしくは3個のR b で置換されたR a ;R c で置換されたR a ;-P(O)(R f ) 2 で置換されたR a ;アラルキル;-(CR a R a ) n -R a ;-(CH 2 ) n -R a ;または-C(O)C(R a ) 2 NR a R b であり;
R 8 およびR 9 が、独立してR a またはR b であり;
nおよびmが、独立して1、2または3であり;
R a が、それぞれの場合で独立して、H、D、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH 2 、-CHR b 、OまたはNR d であり;
R b が、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF 3 、-OR c 、-NR d R d 、またはハロゲンであり;
R c が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキル、C 3~6 ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキル、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 シクロアルキル、または1、2もしくは3個のR e で置換されたC 3~6 ヘテロアリシクリルであり;
R d が、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のR e で置換されたC 1~6 アルキルであるか、または2つのR d 基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C 1~6 アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(R g )が挿入されていてもよいC 3~6 ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでR g はR 70 であり;
R e が、それぞれの場合で独立して、C 1~6 アルキルまたは-OR a であり;かつ
R f が、それぞれの場合で独立して、-OR a 、-O - M + であり、ここで各M + は独立してアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである、
本発明1025の化合物。
[本発明1035]
R 1 およびR 2 の一方が、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3,6-ジフルオロピリジン-2-イル、または3,5-ジフルオロピリジン-2-イルである、本発明1001~1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R 2 がHである、本発明1001~1035のいずれかの化合物。
[本発明1037]
下記から選択される、本発明1001の化合物:
II-1:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-2:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-3:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-4:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-5:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-6:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-7:N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-8:ナトリウム(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-10:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-12:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-13:N-(3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-14:N-(5-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-15:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-16:ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファート;
II-17:(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-18:ナトリウム(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-19:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,3r)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-20:N-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-21:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-22:N-(3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-23:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-24:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-25:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-26:N-(1-((1r,3r)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-27:N-(1-((1s,3s)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-28:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド ギ酸塩;
II-29:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,4s)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-30:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-31:N-(1-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
II-32:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
[本発明1038]
本発明1001~1037のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
[本発明1039]
追加の治療剤をさらに含む、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
疾患または状態を治療する方法における使用のための、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1038~1039のいずれかの組成物。
[本発明1041]
その必要がある対象に前記化合物または組成物の有効量を投与する段階を含む、本発明1040の使用。
[本発明1042]
前記疾患または状態が、IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態である、本発明1040の使用。
[本発明1043]
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、本発明1042の使用。
[本発明1044]
前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、本発明1042の使用。
[本発明1045]
前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、本発明1043の使用。
[本発明1046]
IRAKタンパク質と化合物または組成物の有効量とを接触させる段階を含むIRAKタンパク質を阻害するための方法における使用のための、本発明1001~1037のいずれかの化合物または本発明1038~1039のいずれかの組成物。
[本発明1047]
前記化合物が、0より大きく5μMまでのEC 50 を有する、本発明1046の使用。
[本発明1048]
前記化合物が、0より大きく1μMまでのEC 50 を有する、本発明1046の使用。
[本発明1049]
IRAKタンパク質が対象内に存在している、本発明1046~1048のいずれかの使用。
[本発明1050]
IRAKタンパク質と接触させる段階が、IRAKタンパク質とインビトロで接触させることを含む、本発明1046~1049のいずれかの使用。
本発明の上記のおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
I. 定義
用語および方法の以下の説明は、本開示をより良く記載するため、および本開示の実施において当業者を導くために提供する。単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、1つまたは複数を意味する。「または」なる用語は、文脈がそうではないと明らかに示さないかぎり、述べられた択一的要素の1つの要素または複数の要素の組み合わせを意味する。本明細書において用いられる「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。したがって、「AまたはBを含むこと」は、追加の要素を除外することなく、「A、B、またはAおよびBを含むこと」を意味する。本明細書において引用する特許および特許出願を含む、すべての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。
におけるように描かれている場合、特に定義されないかぎり、
なる記号をともなう結合をもっている原子を除いて、安定構造が形成されるかぎり、置換基Rは縮合二環式環系のいずれかの原子上に存在し得る。描かれる例において、R基はインドール環系の5員環または6員環のどちらかにおける原子上に存在し得る。
のように、このように描かれる「浮遊」基が複数存在するとき、特に定義されないかぎり、「浮遊」基は、それぞれが、環系上に描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される水素を置き換え、化学的に安定な化合物がこのような配置により形成されるであろうことがさらに仮定される、環系のいずれかの原子上に存在し得る。
のように、基Rが飽和炭素を含有する環系上に存在するように描かれ、この例において、それぞれが、環系上に現在描かれるか、暗示されるか、または明確に定義される環系上の水素を置き換えることが仮定されるyは1つまたは複数であり得るとき、特に定義されないかぎり、2つのRは同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Rがメチル基である場合である。描かれる構造は、描かれた環の炭素(「環状」炭素)上のジェミナルのジメチルとして存在し得る。別の例において、同じ炭素上の2つのRが、スピロ環状の環(「スピロシクリル」基)構造を与えるように該同じ炭素を含んで環を形成し得る。例えば、2つのRは、下記に示されるように、シクロヘキサンとのスピロ環状配置でピペリジン環を形成し得る。
におけるような、-O-または-N(Rg)等の1個または2個のヘテロ原子が任意に挿入された-(CH2)2~5-環を形成するものが含まれる。
である。しかしながら、特定の例において、文脈または明白な開示は、結合点が縮合環系の非芳香部分を介してであることを示し得る。例えば、
である。芳香族基または芳香族部分は、環内に、例えばアリール基またはアリール部分内に炭素原子のみを含んでもよく、あるいは、例えばヘテロアリール基またはヘテロアリール部分内に、1個または複数の環原子および孤立電子対(例えば、S、O、N、P、またはSi)を含む1個または複数の環ヘテロ原子を含んでもよい。特に言及がないかぎり、芳香族基は置換されていても、または非置換であってもよい。
(i)患者または対象において、特に、そのような患者または対象が状態に罹りやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または状態が発生するのを防止すること;
(ii)疾患または状態を阻害すること、例えば、その発生を停止または遅延させること;
(iii)疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと;あるいは
(iv)疾患または状態を安定化すること。
A. オキサゾール
本明細書には、オキサゾール化合物、該化合物を作製する方法、および該化合物を用いる方法が開示される。一態様において、開示される化合物はチロシンキナーゼ阻害剤である。特定の態様において、化合物はIL-17シグナル伝達経路等の1つまたは複数のサイトカインシグナル伝達経路を阻止するのに有用である。ある特定の態様のために、オキサゾール化合物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を処置するために有用である。いくつかの態様において、化合物はIRAK1、IRAK2、IRAK3またはIRAK4等の、IRAKタンパク質を直接阻害する。
式1に関して、R1およびR2の少なくとも一方はヘテロアリール等の芳香族である。いくつかの態様において、R1およびR2の一方は、ヘテロアリールであり、かつピリジン、ピリミジンまたはピラジン等の窒素含有ヘテロアリールであってもよく、かつR1およびR2の他方はH、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルである。ある特定の開示された例において、R1およびR2の一方はHである。いくつかの例において、R1およびR2の一方は6員窒素含有ヘテロアリールであり、かつ他方はHである。ある特定の態様において、R1は6員窒素含有ヘテロアリールであり、かつR2はHである。
R5は、RaまたはRbであり;
Raは、それぞれの場合で独立して、H、D、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH2、-CHRb、OまたはNRdである。
Rbは、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF3、-ORc、-NRdRd、またはハロゲンであり;
Rcは、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキル、または1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6ヘテロアリシクリルであり;
Rdは、それぞれの場合で独立して、-C(O)Raであるか、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキルであるか、または2つのRd基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C1~6アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(Rg)が挿入されていてもよいC3~6ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでRgはR70であり;かつ
Reは、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキルまたは-ORaである。
式中、R1、R2、R3、R4、R5および環Aは、式1に関して上記で定義した通りである。
式3に関して、R1、R2、R3、R4およびR5は、式1および2に関して先に定義した通りである。各R6は、独立してH、F、Cl、Br、またはI等のハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アルコキシ等の-O-脂肪族、アラルキル等の芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである。いくつかの態様において、少なくとも1つのR6は、アルキルホスホナート、またはその塩、例えばナトリウム塩等である。他の態様において、1、2または3個全てのR6は、Hである。ある特定の態様において、少なくとも1つのR6は、F等のハロゲンである。
式4に関して、R1、R2、R3、R4およびR5は、式1、2および3に関して先に定義した通りである。R7、R8、およびR9は、それぞれ独立してH、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アルコキシ等の-O-脂肪族、アラルキル等の芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである。R7は、H、脂肪族、アルコキシ等の-O-脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボキシルエステル、アシル、アラルキル等の芳香脂肪族、NO2、CN、OH、CF3等のハロアルキル、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートであってもよい。いくつかの態様において、R7は、H、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、アルキルホスホナート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルである。特定の態様において、R7は、H、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、またはアルキルホスホナートである。
であってもよく、ここで、Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立してNまたはCR10であり、ここで、R10は、独立してH、ハロゲン、またはアルキル等の脂肪族であり、かつZ1、Z2、Z3およびZ4の少なくとも1つ、例えば1、2、3または4つがNである。いくつかの態様において、各R10は、独立してH、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばH、F、CF3、またはCF2である。
。式5~8に関して、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Z1、Z2、Z3、Z4および環Aは、存在する場合、式1~4に関して先に定義した通りである。
。式9~12に関して、R2、R3、R4、R5、R7、R8、およびR9は、式1~8に関して定義した通りであり、R11、R12、R13、およびR14は、存在する場合、独立してH、ハロゲン、またはアルキル等の脂肪族である。ある特定の態様において、R11、R12、R13、およびR14は、存在する場合、独立してH、ハロゲン、またはハロアルキルであり、独立してH、F、CF3、またはCF2であってもよい。
I-1:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-2:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-3:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-4:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-5:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-6:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-7:N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-8:ナトリウム(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
I-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-10:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-12:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
I-13:N-(3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-14:N-(5-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-15:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-16:ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファート;
I-17:(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
I-18:ナトリウム(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
I-19:2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-20:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-21:N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-22:N-(1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-23:N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-24:N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-25:N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-26:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,3r)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-27:N-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-28:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-29:N-(3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-30:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-31:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-32:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-33:N-(1-((1r,3r)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-34:N-(1-((1s,3s)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-35:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド ギ酸塩;
I-36:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,4s)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-37:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
I-38:N-(1-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
I-39:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
II-1:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-2:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-3:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-4:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-5:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1R,4r)-4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-6: N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-7:N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-8:ナトリウム(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-10:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-12:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-13:N-(3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-14:N-(5-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4R)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-15:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-16:ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファート;
II-17:(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-18:ナトリウム(4-(4-((1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-19:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,3r)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-20:N-(1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-21:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-22:N-(3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-23:N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-24:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-25:N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-26:N-(1-((1r,3r)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-27:N-(1-((1s,3s)-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-28:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド ギ酸塩;
II-29:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1s,4s)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-30:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-31:N-(1-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
II-32:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
III-1:2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
III-2:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
III-3:N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
III-4:N-(1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
III-5:N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
III-6:N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
III-7:N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
開示されるオキサゾール化合物は、以下に例示されるように、また有機合成の分野の当業者であれば理解するように調製することができる。例示的な合成は、スキーム1による以下の第1反応工程を含んでもよい。
約85℃~約130℃等の適切な反応温度で、アセチル化合物2はジメチルホルムアミド ジメチルアセタール4と反応して、中間体化合物6を形成する。次いで、中間体化合物6はヒドラジン水和物8と反応してピラゾール化合物10を形成する。反応は、適切な溶媒、例えば、エタノール、メタノールまたはイソプロパノール等のアルコール中で行われ、典型的には、加熱、例えば加熱還流される。
化合物10は、適切なニトロ化試薬または試薬12の混合物を用いてニトロ化されて、化合物14を形成する。適切なニトロ化条件は、任意で硫酸の存在下、化合物10を発煙硝酸等の硝酸と反応させることを含む。典型的には、化合物10および硝酸が、互いに対してゆっくりと添加される。氷浴等を用いた冷却を、約0℃~50℃未満、0℃~20℃、または0℃~10℃等の適切な範囲内に反応温度を維持するために使用してもよい。添加が完了した後、反応は、反応が実質的に完了するまで進められ、反応を促進するために室温に温まることを許容してもよい。任意で、さらなるニトロ化試薬、またはニトロ化試薬の混合物を、完了に向かうように反応を促進するために加えてもよい。次いで、反応は、例えば、水および/または氷の添加等によってクエンチされ、生成物が分離されるか、または水溶液から抽出され、必要に応じて精製される。本明細書に開示されるいずれの反応からも生成物を精製するのに適切な精製技術としては、これらに限定されないが、結晶化、蒸留および/またはクロマトグラフィーが挙げられる。
化合物22は、カルボン酸24と反応して化合物26を形成する。カルボン酸24は、任意の適切な方法によって活性化され、次いで化合物22上でアミンと反応する。適切な活性化方法としては、これらに限定されないが:例えば、塩化チオニルでの処理による酸塩化物の形成;1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等の塩基での処理;カルボニルジイミダゾール(CDI)での処理による;またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミドでの処理等によるものが挙げられる。
化合物32は、適切なニトロ化試薬または試薬の混合物である34を用いてニトロ化され、化合物36を形成する。適切なニトロ化条件は、任意で硫酸の存在下、化合物32を発煙硝酸等の硝酸と反応させることを含む。典型的には、化合物32および硝酸が、互いに対してゆっくりと添加される。氷浴等を用いる冷却を、約0℃~50℃未満、0℃~20℃、または0℃~10℃等の適切な範囲内に反応温度を維持するために使用してもよい。添加が完了した後、反応は、反応が実質的に完了するまで進められ、反応を促進するために室温に温まることを許容してもよい。任意で、さらなるニトロ化試薬、またはニトロ化試薬の混合物を、完了に向かうように反応を促進するために加えてもよい。次いで、反応は、水および/または氷の添加等によってクエンチされ、生成物が分離されるか、または水相から抽出され、必要に応じて精製される。本明細書に開示されるいずれの反応からの生成物も精製するのに適切な精製技術としては、これらに限定されないが、結晶化、蒸留および/またはクロマトグラフィーが挙げられる。
スキーム5を参照すると、化合物36を冷却しながら適切な溶媒に溶解させ、水素化ナトリウム等の塩基で処理する。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、1,4-ジオキサン、THF、DMF、アセトニトリル、エーテル、またはそれらの組み合わせ等の非プロトン性溶媒が挙げられる。4-ニトロベンゼンスルホン脱離基(ノシル、またはNos)を有するシクロヘキシル化合物37が添加され、反応が、室温より高く、選択された溶媒の沸点までの温度範囲内の温度等の、反応を促進するのに適切な温度で、例えば50℃~200℃またはそれより高い温度、典型的には90℃~150℃で加熱される。反応は、振とうまたは撹拌等によりかき混ぜられる。追加の化合物37が、完了に向かうように反応を促進するために、必要に応じて添加されてもよい。
スキーム6を参照すると、最初に、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール 37-1は、適切な溶媒中で水素化ナトリウムまたはカリウム tert-ブトキシド等の塩基で処理され、次いでRx-LGで処理されて化合物37-2を形成する。ここで、LGは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラート等の脱離基である。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、THF、DMF、アセトニトリル、ジオキサン、エーテル、またはそれらの組み合わせ等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応が実質的に完了するまで進んだ後、HCl等の酸性水溶液を添加して反応をクレンチし、化合物37-3を形成させた。
スキーム7を参照すると、化合物36は、化合物50と反応して化合物52を形成する。化合物50は、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環等の所望の環、適切な脱離基LG、およびアセタールまたはケタール等の保護されたカルボニル部分を含む。上記例示において、環状ケタール部分が示される。適切な脱離基は、化合物36への環の付加を促進するための脱離基としての役割を果たすであろう任意の基を含み、かつこれらに限定されないが、ハロゲン、典型的にはブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が含まれる。化合物36は、適切な溶媒中で、典型的には塩基の存在下、化合物50と反応する。適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒等の反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、DMF、THF、DMSO、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルム等の塩素化溶媒、DMA、ジオキサン、N-メチルピロリドン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。適切な塩基としては、水素化物、典型的には水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウム等の炭酸塩等の反応を促進するであろう任意の塩基が挙げられる。反応は室温で進められてもよく、または反応混合物を、必要に応じて、例えば室温より高く、選択された溶媒の沸点までの範囲内の温度で、例えば50℃、100℃で、またはそれより高い温度で加熱してもよい。次いで、化合物52は反応混合物から単離され、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー等の適切な技術によって精製される。
化合物68は、化合物70と反応して化合物72を形成する。化合物70は、所望のRy部分および適切な脱離基LGを含む。典型的なRy部分としては、脂肪族に限定されないが、例えばアルキル等、典型的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはt-ブチル;アリール;ヘテロ脂肪族;または複素環式が挙げられる。2つのRy部分は、同じでも、または異なっていてもよい。適切な脱離基としては、これらに限定されないが、ハロゲン、典型的にはブロモ、クロロまたはヨード、およびトシレートまたはメシレート基が挙げられる。化合物68は、適切な溶媒中および典型的には塩基の存在下で、化合物70と反応する。適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒等の反応を促進する任意の溶媒が挙げられる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、DMF、THF、DMSO、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびクロロホルム等の塩素化溶媒、DMA、ジオキサン、N-メチルピロリドン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。適切な塩基としては、水素化物、典型的には水素化ナトリウム、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸セシウム等の炭酸塩等の反応を促進するであろう任意の塩基が挙げられる。反応は室温で進められてもよく、または反応混合物を、必要に応じて、例えば室温より高く、選択された溶媒の沸点までの範囲内の温度で、例えば50℃、100℃で、またはそれより高い温度で加熱してもよい。次いで、化合物72は反応混合物から単離され、必要に応じて精製される。
本発明のオキサゾール化合物を、単独で、互いに組み合わせて、または他の確立された治療法の補助剤として、もしくはそれらと組み合わせて用いてもよい。別の局面において、本発明の化合物を、処置中の特定の障害または状態のために有用な他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物は、同時、任意の順で逐次、同じ投与経路により、または異なる経路により投与してもよい。
鎮痛剤-モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン;
抗生物質-アミノグリコシド(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン)、カルバペネム(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム)、セファロスポリン(例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール(cefobiprole))、グリコペプチド(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン)、リンコサミド(例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン(incomysin))、リポペプチド(例えば、ダプトマイシン)、マクロライド(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン)、モノバクタム(例えば、アズトレオナム)、ニトロフラン(例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン)、ペニシリン(penicilllins)(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン)、ペニシリン組合せ(例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、およびチカルシリン/クラブラン酸)、ポリペプチド(例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンB)、キノロン(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン)、スルホンアミド(例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール(sulfamethoxaxzole))、テトラサイクリン(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン)、抗ミコバクテリア化合物(例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンビシン(リファンピン)、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン)、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン(quinuprisin)/ダルフォプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およびチニダゾール;
抗体-抗TNF-α抗体、例えば、インフリキシマブ(Remicade(商標))、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ;抗B細胞抗体、例えば、リツキシマブ;抗IL-6抗体、例えば、トシリズマブ;抗IL-1抗体、例えば、アナキンラ;抗PD-1および/または抗PD-L1抗体、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、BMS-936559、MPDL3280A、AMP-224、MEDI4736;イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ(clazakiumab)、フェザキヌマブ、フレチクマブ(fletikumab)、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブ;
抗凝固剤-ワルファリン(Coumadin(商標))、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン(hementin);
抗炎症剤-ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸類(例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤)、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン(nambumetone)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン;
免疫抑制剤-メルカプトプリン;デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤、ならびに様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および放射線照射を含む、細胞免疫を抑制する一方で受容者の液性免疫応答を無傷に保つよう設計された薬剤。アザチオプリンは現在Salix Pharmaceuticals, Inc.から商標名Azasanで入手可能;メルカプトプリンは現在Gate Pharmaceuticals, Inc.から商標名Purinetholで入手可能;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能;メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能;シロリムス(ラパマイシン)は現在Wyeth-Ayerstから商標名Rapamuneで入手可能;タクロリムスは現在Fujisawaから商標名Prografで入手可能;シクロスポリンは現在Novartisから商標名SandimmuneおよびAbbottから商標名Gengrafで入手可能;ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は現在Rocheから商標名CellceptおよびNovartisから商標名Myforticで入手可能;アザチオプリンは現在Glaxo Smith Klineから商標名Imuranで入手可能;かつ抗体は現在Ortho Biotechから商標名Orthoclone、Novartisから商標名Simulect(バシリキシマブ)およびRocheから商標名Zanapax(daclizumab)で入手可能;および
グアニル酸シクラーゼ-C受容体アゴニストまたは腸の分泌促進物質-例えば、リナクロチド、Linzessの名前で販売。
開示するオキサゾール化合物を、単独で、任意の組み合わせで、および少なくとも1つの第二の治療剤との組み合わせで、またはそれに対して補助的に用いてもよく、またさらに、オキサゾール化合物、および少なくとも1つの第二の治療剤を、対象に投与するための組成物を形成するのに有用な任意の適切な添加物との組み合わせで用いてもよい。添加物は、対象への送達のために組成物を希釈する、製剤の加工を容易にする、製剤に好都合な材料特性を提供する、送達デバイスからの分散を容易にする、製剤を安定化する(例えば、抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に好ましい、または快い味または堅さを提供するためなどの、様々な目的のために、薬学的組成物中に含むことができる。典型的な添加物には、例として:薬学的に許容される賦形剤;薬学的に許容される担体;ならびに/または補助剤、例えば単糖、二糖、および多糖、糖アルコールおよび他のポリオール、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、もしくはその組み合わせ;界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、およびレシチン;増量剤;緩衝剤、例えばリン酸およびクエン酸緩衝剤;抗粘着剤、例えばステアリン酸マグネシウム;結合剤、例えば糖類(スクロースおよびラクトースなどの二糖を含む)、多糖(例えばデンプン、セルロース、微結晶セルロース、セルロースエーテル(例えばヒドロキシプロピルセルロース)、ゼラチン、合成ポリマー(例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール);コーティング(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、およびゼラチンを含むセルロースエーテル);放出補助剤(例えば腸溶コーティング);崩壊剤(例えばクロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム);充填剤(例えばリン酸水素カルシウム、植物油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウム);香料および甘味料(例えばミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコットまたはリコリス、ラズベリー、およびバニラ;滑沢剤(例えば、タルクまたはシリカに代表される鉱物、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸に代表される脂肪);保存剤(例えばビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレニウムに代表される抗酸化剤、システイン及びメチオニンに代表されるアミノ酸、クエン酸およびクエン酸ナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンに代表されるパラベン);着色剤;圧縮補助剤;乳化剤;カプセル化剤;ゴム;造粒剤;ならびにその組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
A. 疾患/障害
開示されるオキサゾール化合物、ならびにその組み合わせおよび/または組成物は、様々な疾患および/または障害を改善、治療または予防するのに使用され得る。特定の態様において、オキサゾール化合物、オキサゾール化合物の組み合わせまたはその組成物は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)経路の阻害が治療的に有用である状態を治療するために有用であり得る。いくつかの態様において、化合物は、IRAK1、IRAK2、IRAK3またはIRAK4等のIRAKタンパク質を直接阻害する。ある特定の態様において、開示されるオキサゾール化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性疾患、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、ならびに細菌およびウイルス感染症を、治療、予防または改善するために有用である。
本発明の1つまたは複数の活性オキサゾール化合物(またはそのプロドラッグ)を含む薬学的組成物を、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造してもよい。組成物を、薬学的に使用し得る製剤を提供するために、1つまたは複数の生理的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバントまたは補助剤を用いて、製剤化することができる。
オキサゾール化合物またはオキサゾール化合物の組み合わせは、一般には、所期の結果を達成するのに有効な量、例えば、特定の状態を処置、予防、または改善するのに有効な量で用いることになる。オキサゾール化合物、またはその組成物は、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に、投与することができる。治療的利益とは、患者が根元障害にまだ苦しんでいるにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するような、処置中の根元障害の根絶もしくは改善、および/または根元障害に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与は、根元のアレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者がアレルゲンへの曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続期間の低減を報告する場合にも、治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益には、喘息発作開始後の呼吸の改善または喘息発現の頻度もしくは重症度の低減が含まれる。治療的利益には、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または遅延も含まれる。
実施例1
3-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 102の調製
丸底フラスコに2-ブロモ-3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(20.7 g, 84.7 mM)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(32.8 g, 169 mM)および Pd(Ph3)4(9.79 g, 8.47 mM)を充填した。Na2CO3(44.9 g, 423 mM)をH2O(200 ml)に溶解し、ジオキサン(500 ml)とともに反応フラスコに添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱し、この間に反応が黄色懸濁液に変わった。TLCおよびLCMSによる分析は完全転換を示した;ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下で除去した。水(400 ml)を粗生成物に添加して、混合物をEtOAc(3×200 ml)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4を通してろ過して、ろ液にシリカゲルを添加した。混合物を濃縮乾固して、シリカゲル上に粗生成物を吸着させた。CombiFlashクロマトグラフィーをDCM/MeOH-NH3(2 M)(勾配 0~2%)で溶出して、灰白色固体の形態で表題化合物3-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 102を18.4 g(94% 収率)を得た。
3-フルオロ-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 104の調製
3-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 102(18.4 g, 79.6 mM)を濃H2SO4(90 ml)に溶解し、0℃に冷却した。発煙HNO3(17 ml, 398 mM)を、滴下漏斗をもちいて滴加した。反応混合物を終夜で室温に温まるに任せた。次いで、混合物をゆっくりと砕いた氷に注ぎ、添加の間中、氷浴での冷却を維持しながら飽和NaOH水溶液を用いて中和した。混合物がpH 5~6に近づいたときに、大量の固体が沈殿し始めた。pHを約7に調整して、次いで、混合物をEtOAc(2×300 ml)で抽出した。プールした(pooled)有機層を、Na2SO4を通してろ過して、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。得られた物質をCombiFlashカラム上にロードし、Hexane/EtOAc(勾配 0~100%)で溶出してさらに精製した。所望の生成物を、白色固体の形態で得た(20.6 g, 94% 収率)。
3-フルオロ-2-(4-ニトロ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 106の調製
2口丸底フラスコに3-フルオロ-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 104(20.6 g, 74.6 mM)を充填した。無水ジオキサン(500 ml)を添加し、透明溶液になるまで混合物を撹拌した。反応フラスコを脱気して、窒素で充填し戻した。続いて、NaH(鉱油中, 60 wt %)(4.47 g, 111.9 mM)を分割してゆっくりと室温で添加し、灰色懸濁液を約10分間撹拌した。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル4-メチルベンゼンスルホナート(69.9 g, 224 mM)を少量ずつ添加して、反応混合物を2日間還流した。室温に冷却した後、反応をMeOH(100 ml)でクエンチして、溶媒を減圧下で除去した。水(300 ml)を粗生成物に添加して、混合物をEtOAc(2×300 ml)で抽出した。有機相を、Na2SO4を通してろ過して、シリカゲル上に粗生成物を吸着させた。所望の生成物106(灰白色, 18.3 g, 59%収率)を、Hexane/EtOAc(勾配 0~30%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離した。
4-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサン-1-オン 108の調製
3-フルオロ-2-(4-ニトロ-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 106(18.0 g, 43.2 mM)をアセトン(400 ml)に溶解し、次いで、水(100 ml)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物(20.6 g, 108 mM)を添加した。混合物を80℃で6時間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、NaHCO3の飽和水溶液(200 ml)を添加した。水相をEtOAc(2×300 ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。粗生成物を、Hexane/EtOAc(勾配 0~50%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。化合物108を灰白色固体として得た(12.5 g, 78%収率)。
4-((1r,4r)-4-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)モルホリン 110の調製
実施例4からのケトン108(12.5 g, 33.6 mM)を乾燥DCM(500 ml)に溶解し、モルホリン(35 ml, 402 mM)を添加した。NaBH(OAc)3(14.2 g, 67.2 mM)を添加して、黄色懸濁液を3日間撹拌した。の飽和水溶液(400 ml)を添加し、混合物をDCM(2×300 ml)で抽出した。有機層を、Na2SO4を通してろ過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、DCM/MeOH-NH3(2 M)(勾配 0~2%)で溶出するCombiFlashクロマトグラフィーにより精製し、3.86 g(26%収率)の表題化合物110を灰白色固体の形態で得た。
3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-アミン 112の調製
実施例5からのニトロ化合物110(3.22 g, 7.79 mM)をEtOAc(100 ml)に溶解し、Pd/C(湿潤品(wet support), ローディング 10 wt %, Degussa type E101 NE/W, 644 mg)とともにParr社の加圧容器(Parr pressure vessel)内に入れた。混合物を脱気および水素での充填し戻しを3回行った。Parr社の振とう水素添加装置(Parr shaker hydrogenation apparatus)を用いて、反応混合物を60 psi水素圧下に保った。3時間後に還元は完了し、触媒を、セライトを充填したフリット(frit)を用いてろ別した。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、所望の生成物112(2.94 g, 91%収率)を黄褐色固体として得た。
2-クロロ-N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド 114の調製
2-クロロオキサゾール-4-カルボン酸(1.33 g, 9.02 mM)、HATU(4.56 g, 12.0 mM)、ヒューニッヒ塩基(6 ml, 34.4 mM)を丸底フラスコ中に入れ、乾燥DCM(500 ml)を添加した。次いで、透明溶液を、実施例6からのアミン112(3.22 g, 7.79 mM)で処理した。混合物を室温で2日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(400 ml)を添加して、混合物をDCM(2×300 ml)で抽出した。有機層を、Na2SO4を通してろ過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、DCM/MeOH-NH3(2 M)(勾配 0~3%)で溶出するCombiFlashクロマトグラフィーにより精製し、4.05 g(96%収率)の表題化合物114を灰白色固体の形態で得た。
N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドII-7の調製
実施例8からのオキサゾールクロリド116(3.70 g, 6.82 mM)をジオキサン(400 ml)に溶解して、透明の黄色溶液を得た。H2O(80 ml)に溶解した、(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(3.05 g, 27.3 mM)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(630 mg, 8 mol %)およびNa2CO3(3.61 g, 34.1 mM)をフラスコに添加した。反応混合物を脱気して、窒素で充填し戻し、続いて2時間還流させた。TLCおよびLCMSによる分析は完全転換を示し、溶媒を減圧下で除去した。水(400 ml)を添加し、混合物をEtOAc(6×500 ml)で抽出した。生成物は有機溶媒に低い溶解性を有しており;そのため大量のEtOAcが必要であった。合わせた有機相をNa2SO4を通してろ過し、シリカゲルを添加して溶媒を減圧下で除去した。DCM/MeOH-NH3(3.5 M)(勾配 0~5%)で溶出するCombiFlashクロマトグラフィーによるさらなる精製は、3.71 g(93%収率)の表題化合物II-7を灰白色固体の形態で得た。
1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)エタン-1-オン 118の調製
1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)エタン-1-オン 118を、参照により本明細書に組み入れられるJ. Med. Chem. 56(5), 2013, 1799-1810の方法にしたがって調製した。簡潔には、DABCO(49.7 g, 442.8 mmol)のTBME(600 mL)懸濁液を、オーバーヘッドスターラー(overhead stirrer)を装着した3口フラスコ中で調製した。-78℃に冷却して、n-ブチルリチウム溶液(Hexane中の2.5M, 164 mL)を滴下漏斗により90分かけて添加した。2時間後、-78℃に温度を維持しながら、2,5-ジフルオロピリジン(40 g, 340.6 mmol)のTBME(20 mL)溶液を滴下漏斗により30分かけて添加した。-78℃でさらに1時間後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(44.3 mL, 341.8 mmol)のTBME(45 mL)溶液を滴下漏斗により20分かけて添加した。2時間後、LC-MSに基づいて反応を完了した。反応は、NH4Clの飽和溶液(400 mL)で慎重にクエンチし、その後、酢酸エチル(400 mL)で希釈した。水層をさらに酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液、飽和食塩水(brine)で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。高真空で乾燥した後、47.2 gの1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)エタン-1-オン 118を得た。
(E)-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン 120の調製
1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)エタン-1-オン 118(47.2 g, 300.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(80.0 mL, 600.4 mmol)溶液を103℃で還流させた。1時間後、LC-MSに基づいて反応を完了した。溶液を真空で濃縮し、高真空で乾燥させて、61.6 gの(E)-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン 120を暗橙色固体として得た。
3,6-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 122の調製
(E)-1-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン 120(61.6 g, 290.3 mmol)をヒドラジン水和物(64% ヒドラジン, 18.3 mL)中で98℃で30分間加熱した。真空での濃縮後、高真空で終夜乾燥した。残渣をイソプロピルアルコールで2回トリチュレートし、37.3gの3,6-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 122を黄褐色固体として得た。
3,6-ジフルオロ-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 124の調製
0℃に冷却した3,6-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 122(37.3 g, 205.9 mmol)の180 mL H2SO4中の溶液に、HNO3(90% 発煙, 19.4 mL)を40分かけて滴加した。反応を終夜でゆるやかに室温に温まるに任せた。溶液を氷にあけ、NaOH水溶液でpH8に中和した。固体をろ取し、次いで酢酸エチルに取り込ませた。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを第一の酢酸エチル溶液と一緒にし、ろ過し、真空で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンでトリチュレーションし、39.9 g の3,6-ジフルオロ-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 124を淡黄色固体として得た。
2-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3,6-ジフルオロピリジン 126の調製
0℃に冷却した3,6-ジフルオロ-2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン 124(39.8 g, 176 mmol)の1 Lジオキサン中の溶液に、NaH(60% 鉱油中の分散体, 10.56 g, 264 mmol)を添加した。反応を2時間で室温に温まるに任せた後、4-ニトロベンゼンスルホン酸4-エトキシシクロヘキシル(1s,4s:1r,4rの比2:1; 69.5 g, 221 mmol)を少量ずつ添加した。反応を48時間、穏やかに加熱還流した。室温に冷却して、反応を氷でクエンチして、真空で濃縮した。粗体を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルでさらにトリチュレーションし、30.1 gの2-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3,6-ジフルオロピリジン 126を淡黄色固体として得た。
3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩 128の調製
酢酸エチル(200 mL)に溶解した2-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)-3,6-ジフルオロピリジン 126(6.24 g, 17.7 mmol)を入れたParr社の振とうフラスコ(Parr shaker flask)に炭素上の10%パラジウム(627 mg)を加えた。混合物を終夜で40 psiでの水素圧下で振とうした。混合物を、セライトを通してHCl(1.46 mLの12.1 N水溶液)の入った受けるフラスコ内にろ過した。ロータリーエバポレーター(rotovap)により濃縮し、終夜で高真空で乾燥させた後、3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩 128(6.2g)を淡黄色固体として得た。LCMS (m/z): 323.2 (MH+)。
2-ブロモ-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド 130の調製
バイアル中で、CH2Cl2(4 mL)中の3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-アミン 塩酸塩 128(110 mg, 0.306 mmol)、2-ブロモオキサゾール-4-カルボン酸(73 mg, 0.369 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(160 μL, 0.920 mmol)、およびHATU(175 mg, 0.461 mmol)を混合した。3時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してその後濃縮した。化合物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-ブロモ-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド 130(148 mg, 0.298 mmol)を白色固体として得た。
2-クロロ-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド 132の調製
2-クロロオキサゾール-4-カルボン酸を用いて、化合物132を実施例16にしたがって作製した。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドII-9の調製
マイクロウェーブバイアル中で、3 mLジオキサン中の2-ブロモ-N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド 130(148 mg, 0.298 mmol)、4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(116 mg, 0.596 mmol)、および2M Na2CO3水溶液(447 μL)を混合した。混合物は、窒素ガス下でパージされ(purged)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34 mg, 0.03mmol)が添加された。この組成物を120℃で30分間マイクロ波処理した。固体を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。化合物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドII-9(97.7 mg, 0.202 mmol)を白色固体として得た。
ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファートII-16の調製
丸底フラスコ中、N-(1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド I-1(897 mg, 2 mmol)のDMF(8 mL)溶液に、Cs2CO3(977.5 mg, 3 mmol)を室温で添加し、30分後、続いてジ-tert-ブチル (クロロメチル) ホスファート(1.03 g, 4 mmol)を添加した。23時間で、LC-MSにより、7%のI-1がまだ存在した。追加のジ-tert-ブチル (クロロメチル) ホスファート(0.4 g, 1.5 mmol)およびCs2CO3(0.2 g, 0.6 mmol)を添加し、さらに24時間後、約3%のI-1が残っていた。氷浴冷却しながら、反応を水(24 mL)の滴加によりクエンチし、混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物をろ過により集め。水で洗浄し、高真空でさらに乾燥させた。化合物ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファートII-16を淡いベージュ色の固体:1.33 g(99%収率)として得た。
(4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファートII-17の調製
丸底フラスコ中、ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファートII-16(671 mg, 1 mmol)のDCM(5 mL)溶液に、TFA(0.613 mL, 8 mmol)を添加し、混合物を室温で22時間撹拌した。LC-MSにより観察されたように、反応は完了した。黄色固体をろ過により集め、DCMで洗浄し、続いてジオキサン-H2O(10 mL-1 mL)中に懸濁させて、遠心分離およびそれに続く上澄みの除去により溶媒を除去した。該プロセスを3回繰り返し、アセトン-H2O(10 mL-1 mL)で3回以上繰り返した。固体を真空でさらに乾燥した。化合物(4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファートII-17を鮮やかな黄色固体:145 mgとして得た。
ナトリウム(4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファートII-18の調製
(4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファートII-17(418 mg, 0.65 mmol)のCH3CN(3 mL)およびH2O(2 mL)の懸濁液に、氷浴しながら、1N NaOH溶液(1.3 mL, 1.3 mmol)を滴加した。室温でさらに10分間撹拌を続けた。追加の1 mLの水で、混合物が透明な淡黄色溶液になった。溶媒を凍結乾燥により除去した。化合物ナトリウム(4-(4-((1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファートII-18を淡黄色固体:399 mg(>99% 収率)として得た。
異性体の混合物としての2-(1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン 136の調製
窒素雰囲気下、2-Lの2口丸底フラスコ中に2-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン 132(17.5 g, 91.6 mmol)を添加し、続いて1,4-ジオキサン(450 mL, 0.2 M)を添加した。氷浴冷却しながら、NaH(60% 鉱油中の分散体, 5.5 g, 137 mmol)を少量ずつ添加した。氷浴をはずして、懸濁液を35℃で3時間撹拌した。化合物4-エトキシシクロヘキシル4-ニトロベンゼンスルホナート 134(36.2 g, 110 mmol, シス/トランス比≧2をもつ)を添加し、反応混合物を穏やかな還流をともなって110℃で撹拌した。24時間後に、さらなる約0.4当量(12 g)の134を添加した。4日で、LC-MSにより、132:136≒2:3。反応を、約20 mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、ジオキサンのほとんどをロータリーエバポレーターにより除去した。EtOAc(700 mL)および飽和NaHCO3-H2O水溶液(約1:1, 700 mL総量)を添加し、よく混合した。2層を分離し、水層をEtOAc(400 mL × 2)で抽出した。有機層を合せて、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサン-EtOAc(2:1)からトリチュレーションにより精製した。化合物2-(1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピラジン 136を淡黄色固体:9.6 g(33%収率)として得た。
8-エトキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン 138の調製
丸底フラスコ中の水素化ナトリウム(60% 鉱油中の分散体, 74.3 g, 1.858 mol)をヘキサンで4回洗浄した。THF(1L)中の懸濁液を調製し、0℃に冷却した。徐々に、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(150 g, 929 mmol)を添加し、反応を室温に温まるのに任せた。2時間後、反応を0℃に冷却し戻し、1時間かけて滴下漏斗によりヨードエタンを添加した。還流冷却器が装着されるとすぐに、反応を、徐々に室温に温まるのに任せた。反応は、TLC(1:1ヘキサン中の酢酸エチル)により観察された。完了すると、反応を氷でクエンチし、真空で溶媒の量を減らし、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。高真空で乾燥した後、166.9 gの8-エトキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン 138を、黄色オイルとして得た。
4-エトキシシクロヘキサン-1-オン 140の調製
8-エトキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン 138(166.9 g, 896.1 mmol)のTHF(700 mL)溶液に、3M HCl水溶液(597 mL)を添加した。装着した還流冷却器を用いて、溶液を、2時間90℃に加熱した。反応は、含水NaOHでクエンチされ、酢酸エチルで抽出されたアリコットを取得することにより、TLC(1:1ヘキサン中の酢酸エチル)により観察された。完了すると、真空で溶媒の量を減らし、4M NaOH溶液でpH 8に調整した。これを酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。高真空で乾燥した後、124.2 gの4-エトキシシクロヘキサン-1-オン 140を、黄色オイルとして得た。
(1s,4s)-4-エトキシシクロヘキサン-1-オール 142の調製
4-エトキシシクロヘキサン-1-オン 140(121.6 g, 855 mmol)の750 mLのTHF中の溶液を-78℃に冷却した。固体LiAlH4(95%, 51.2g, 1.28 mol)を1時間かけて少量ずつ添加し、その後徐々に-10℃まで温めた。1時間後、アリコットを取得してヘキサン中の酢酸エチル1:1でのTLC分析のためにクエンチし、反応が完了したことが示された。反応を-78℃に冷却し戻し、4M NaOH溶液(641 mL)の滴加でクエンチした。混合物を希釈して、酢酸エチルで3回洗浄し、溶媒をデカンテーションした。合わせた有機相を1M NaOH、飽和食塩水で洗浄し、固体硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。高真空で乾燥後、117.9 gの4-エトキシシクロヘキサン-1-オール 142(1s,4s異性体と2s,4s異性体の比が約2:1である)を黄色オイルとして得た。
(1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル4-ニトロベンゼンスルホナート 144の調製
0℃に冷却した、4-エトキシシクロヘキサン-1-オール 144(1s,4s異性体と2s,4s異性体の比が約2:1である;112.9 g, 782.9 mmol)のCH2Cl2(800 mL)溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(105.4 g, 939.5 mmol)を添加した。4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを少量ずつ、0℃で1時間かけて添加して、次いで反応を終夜で徐々に室温に温めた。ヘキサン中の酢酸エチル1:1でのTLC分析により、反応が完了したと思われたとき、NaHCO3飽和水溶液の添加でクエンチした。CH2Cl2および水でさらに希釈した後、有機相を単離し、NaHCO3溶液、水および飽和食塩水でさらに洗浄した。固体硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液をろ過し、真空で濃縮し、高真空で乾燥した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンからトリチュレーションして、160.8 gの4-エトキシシクロヘキシル 4-ニトロベンゼンスルホナート 146(1r,4rおよび1s,4sの混合物として)を灰白色固体として得た。
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-((1r,3r)-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(trans-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(1-((1r,4r)-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-((1r,4r)-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(cis-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(trans-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
THP-1細胞(IFNγでプライミングした)におけるLPS誘導性IL23p19検定
材料および装置
THP-1細胞(ATCC、Cat#TIB-202)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(Sigma-Aldrich、Cat#D2650)、RPMI 1640(Cellgro、Cat#10-040-CM)、ウシ胎仔血清(Sigma、Cat#F4135)、ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich、Cat#A7906)、LPS(血清型K-235、Sigma、製品番号L 2143)、IFNγ(Peprotech、Cat#300-02)
捕捉抗体:ヒトIL-23p19 ELISA(e-Bioscience、Cat. #14-7238-85)、検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-Bioscience、Cat. #13-7129-85)、二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat#DY998)、1×PBST洗浄緩衝液(PBS-Tween錠)(VWR International、Cat#80058-558)、ELISAブロッキング緩衝液(1%BSA含有PBS)、ELISA希釈緩衝液(1%BSA含有PBS)、384穴平底、MaxiSorp黒色イムノプレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-346)、384穴平底、白色組織培養プレート(Thermo Scientific、Cat#12-565-343)、Super Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo Scientific、Cat#37070)、Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat#G7573)、陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat#401483)、AquaMax 4000プレートウォッシャー(Molecular Devices)、ルミノメーター、Wallac Victor2 1420 Multilabel Counter。
THP-1細胞刺激:
第1日に、384穴プレート中に50K/ウェルのTHP-1細胞を播種し、10%FBS含有RPMI培地中、IFNγ(50ng/mL)で約18時間プライミングした。第2日に、化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で連続希釈し、次いで10%FBS含有RPMI培地中で1:125希釈した。384穴組織培養プレート中、50μL/ウェルの2×化合物を50μL/ウェルのTHP-1細胞(IFNγでプライミングした)に二つ組で加えた。10μL/ウェルの11×LPSを加える前に、細胞を化合物と共に37℃、5%CO2で1時間プレインキュベートし、最終濃度1ug/mL LPSとした。第3日に、37℃、5%CO2で18時間の刺激後、検定プレートを遠心分離し、70μL/ウェルの上清を回収した。70μL/ウェルの上清中のIL-23p19タンパク質をサンドイッチELISAにより測定し、25μl/ウェルのCell Titer Glo試薬を残りの細胞に加えて、化合物毒性を測定した。
Maxisorp immuno ELISAプレートを、25μL/ウェルの抗IL-23p19捕捉抗体/PBS(2.5ug/mL)により室温で終夜プレコートした。1×PBSTで洗浄した後、プレートを100μL/ウェルのPBS中1%BSAを用い、室温で2時間ブロックした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、70μL/ウェルの上清を加えた。プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートし、1×PBSTで3回洗浄した。25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ビオチン標識抗IL-12(p40/p70)検出抗体(100ng/mL)を加え、プレートを室温で2時間、振盪しながらインキュベートした。1×PBSTで3回洗浄した後、25μL/ウェルの1%BSA含有PBS中ストレプトアビジン-HRP(1:200)を加え、プレートを室温で20分間、振盪しながらインキュベートした。プレートを1×PBSTで3回洗浄し、25μL/ウェルのSuper Signal ELISA Pico Chemiluminescent Substrateを加えた。プレートをルミノメーターで読み取り、化学発光値をカーブフィッティングに供し、EC50計算、およびデータベース保存のためにAthena(Rigel)に入力した。結果を表1に示す。
DC細胞を用いての化合物スクリーニング
材料
ヒトPBMC細胞(全細胞、Cat No. PB002)
10%FBS含有RPMI増殖培地
IFNγ(Peprotech、Cat No. 300-02)
GMCSF(Peprotech、Cat No. 300-03)およびIL4(Peprotech Cat No. 200-04)
白色透明底96穴プレート(Fisher、Cat No. 07-200-587、Corning #3903)
LPS(PBS中で2.5mg/ml保存液を作製)(Sigma Aldrich、Cat No. L2018-5MG)
Cell Titer Glo試薬(Promega、Cat No. G7573)
陽性対照、IKK2VI阻害剤(Calbiochem、Cat No. 401483)。
I. PBMC細胞のDC細胞への分化:
販売業者から得たヒトPBMC細胞(4億個)を、15mlのRPMI培地(10%FBS)を含むT-175フラスコに移し、37℃で2時間インキュベートした。2時間後、浮遊細胞を含む培地を注意深く吸引し、GMCSF(100ng/ml)およびIL4(20ng/ml)を含む新鮮RPMI培地(10%FBS)12mlを加え、フラスコを37℃のインキュベーター中で7日間維持した。
24時間のインキュベーション後、ウェルごとに2×濃縮試験化合物を含む100μlのRPMI培地を、前述の細胞培養培地に加え(最終濃度が1×になる)、プレートを37℃で1時間プレインキュベートした後、LPSで刺激した。
ヒトIL-23(p19/p40) ELISAプロトコル(e-Biosciences)
材料:
96穴高結合不透明白色プレート(Pierce、Cat No. 15042);
1×PBS;1×TBST洗浄緩衝液;
ブロッキング液:PBS中0.5%カゼイン(BDH、Cat No. 440203H);
希釈液:PBS中1%BSA(10%BSA、Fisher、Cat No. 37525);
捕捉抗体:ラット抗ヒトIL-23(p19)(e-Biosciences、Cat. No. 14-7238-85);
検出抗体:一次マウスビオチン化抗ヒトIL-12(p40/p70)(e-biosciences、Cat No. 13-7129-85);
二次HRP結合ストレプトアビジン(R&D Systems、Cat No. DY998);
rヒトIL-23(e-biosciences、Cat No. 34-8239)(推奨出発濃度=5ng/ml/RPMI細胞培養培地);
細胞培養上清(65μl、IFNγ(50ng/ml-1000U/ml)でプライミングし、0.01%SACで刺激したTHP-1細胞から);
SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent substrate(Pierce、Cat No. 37069)。
10.5mlのPBSに50μlの抗IL23(p19)を加え、捕捉抗体(2.5μg/ml)を加えた。混合物をよく混合し、100μlのコーティング溶液をPierce製96穴白色プレートの各ウェルに加えた。ウェルにカバーをし、4℃で終夜インキュベートした。
抗IL23(p19)-抗体コートしたプレートをTBSTを用いて2回洗浄し(プレート洗浄機を用いて)、200μlの0.5%カゼインを用い、振盪しながら室温で1.5~2時間ブロックした。
プレートをTBSTを用いて2回洗浄し、上清を上のプレブロック/IL23(p19)-抗体コートした96穴プレートに移し(65μl/ウェル)、振盪しながら室温で1.5時間インキュベートした。
以下の番号の付いたパラグラフは、開示される技術の例示的な態様を示す。
パラグラフ1. 下記式1を有する化合物および/またはその塩:
式中、
R1およびR2の少なくとも一方は芳香族であり、かつ残りのR1またはR2はH、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R3は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アミド、芳香族、または芳香脂肪族であり;
R4は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族であるか、またはR1およびR2の一方がR4と一緒になって、かつそれらが結合する原子と一緒になって複素環を形成し;
R5は、Hまたは脂肪族であり;かつ
環Aは、複素環である。
パラグラフ2. R1およびR2の一方が、窒素含有ヘテロアリールであり、かつR1およびR2の他方が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルである、パラグラフ1に記載の化合物。
パラグラフ3. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、かつR1およびR2の他方が、Hである、パラグラフ1または2に記載の化合物。
パラグラフ4. R3が、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、またはヘテロシクロ脂肪族である、パラグラフ1~3のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ5. R3が、H、C1~6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、パラグラフ1~4のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ6. R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルである、パラグラフ1~4のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ7. R3が、4-エトキシシクロヘキシル、4-モルホリノシクロヘキシル、3-エトキシシクロブチル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、(2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル、3-モルホリノシクロブチル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル、または3-ヒドロキシシクロブチルである、パラグラフ1~6のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ8. R4が、HまたはC1~6アルキルである、パラグラフ1~7のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ9. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;かつ
R4が、Hである、
パラグラフ1~8のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ10. R5が、H、アルキル、またはハロアルキルである、パラグラフ1~9のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ11. R5が、HまたはC1~6アルキルである、パラグラフ1~10のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ12. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R4が、Hであり;かつ
R5が、Hである、
パラグラフ11に記載の化合物。
パラグラフ13. 環Aが、ヘテロアリールである、パラグラフ1~12のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ14. 環Aが、窒素含有ヘテロアリールである、パラグラフ13に記載の化合物。
パラグラフ15. 環Aが、5員窒素含有ヘテロアリールである、パラグラフ13に記載の化合物。
パラグラフ16. 環Aが、ピラゾリルである、パラグラフ13に記載の化合物。
パラグラフ17. 環Aが、非置換である、パラグラフ13~16のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ18. 環Aが、1~4個の置換基で置換されている、パラグラフ13~16のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ19. 環Aが、ハロゲン、脂肪族置換基、アルキルホスファート、またはアルキルホスホナートから選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、パラグラフ18に記載の化合物。
パラグラフ20. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル、非置換シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R4が、Hであり;
R5が、Hであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
パラグラフ13~18のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ21. 下記式2
を有する、パラグラフ1~20のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ22. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル、非置換シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R4が、HまたはC1~6アルキルであり;
R5が、HまたはC1~6アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
パラグラフ21に記載の化合物。
パラグラフ23. 下記式3
を有し、かつ
各R6が、独立してH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、スルホニル、ハロゲン、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである、
パラグラフ1~22のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ24. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル、非置換シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R4が、HまたはC1~6アルキルであり;
R5が、HまたはC1~6アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
パラグラフ23に記載の化合物。
パラグラフ25. 下記式4
を有し、かつ
各R7、R8、およびR9が、独立してH、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、-O-脂肪族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、ハロゲン、スルホニル、ニトロ、OH、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ、アシル、アミノ、アルキルホスファートまたはアルキルホスホナートである、
パラグラフ1~24のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ26. R7が、H、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、アルキルホスホナート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルである、パラグラフ25に記載の化合物。
パラグラフ27. R7が、Hであるか、または-CH2OP(O)(OH)2もしくはその塩である、パラグラフ25~26のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ28. 各R8およびR9が、独立してH、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、パラグラフ25~27のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ29. R8およびR9が、Hである、パラグラフ28に記載の化合物。
パラグラフ30. R8およびR9の一方が、Fであり、かつ他方が、Hである、パラグラフ28に記載の化合物。
パラグラフ31. R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルから選択され、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル、アルコキシで置換されたシクロブチル、シクロヘキシル、または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであり;
R4が、HまたはC1~6アルキルであり;
R5が、HまたはC1~6アルキルであり;かつ
環Aが、ピラゾリルである、
パラグラフ25~30のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ32. R1およびR2の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR1またはR2が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R3が、Ra;Rb;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;RbおよびRcで置換されたRa;Rcで置換されたRa;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;-(CRaRa)n-Rb;-(CH2)n-Rb;-[(CH2)m-O-]n-Ra;-[(CH2)m-O-]n-[1、2または3個のRbで置換されたRa];または-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R4が、Ra、-(CRaRa)m-O-Ra、-(CH2)m-O-Ra、-(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra、-[(CH2)m-O-]n-Raまたは-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R5が、RaまたはRbであり;
Raが、それぞれの場合で独立して、H、D、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH2、-CHRb、OまたはNRdであり;
Rbが、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF3、-ORc、-NRdRd、またはハロゲンであり;
Rcが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキル、1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6シクロアルキル、または1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6ヘテロアリシクリルであり;
Rdが、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキルであるか、または2つのRd基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C1~6アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(Rg)が挿入されていてもよいC3~6ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでRgはR70であり;かつ
Reが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキルまたは-ORaである、
パラグラフ1~31のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ33. R1およびR2の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR1またはR2が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R3が、Ra;Rb;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;RbおよびRcで置換されたRa;Rcで置換されたRa;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;-(CRaRa)n-Rb;-(CH2)n-Rb;-[(CH2)m-O-]n-Ra;-[(CH2)m-O-]n-[1、2または3個のRbで置換されたRa];または-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R4が、Ra、-(CRaRa)m-O-Ra、-(CH2)m-O-Ra、-(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra、-[(CH2)m-O-]n-Raまたは-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R5が、RaまたはRbであり;
R6が、Ra;Rb;-OP(O)(Rf)2で置換されたRa;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;Rcで置換されたRa;C1~6シクロアルキルで置換されたRa;-P(O)(Rf)2で置換されたRa;アラルキル;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;または-C(O)C(Ra)2NRaRbであり;
nおよびmが、独立して1、2または3であり;
Raが、それぞれの場合で独立して、H、D、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH2、-CHRb、OまたはNRdであり;
Rbが、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF3、-ORc、-NRdRd、またはハロゲンであり;
Rcが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキル、1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6シクロアルキル、または1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6ヘテロアリシクリルであり;
Rdが、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキルであるか、または2つのRd基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C1~6アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(Rg)が挿入されていてもよいC3~6ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでRgはR70であり;
Reが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキルまたは-ORaであり;かつ
Rfが、それぞれの場合で独立して、-ORa、-O-M+であり、ここで各M+は独立してアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである、
パラグラフ23に記載の化合物。
パラグラフ34. R1およびR2の一方が、ヘテロアリールであり、かつ残りのR1またはR2が、H、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミド、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、またはアシルであり;
R3が、Ra;Rb;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;RbおよびRcで置換されたRa;Rcで置換されたRa;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;-(CRaRa)n-Rb;-(CH2)n-Rb;-[(CH2)m-O-]n-Ra;-[(CH2)m-O-]n-[1、2または3個のRbで置換されたRa];または-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R4が、Ra、-(CRaRa)m-O-Ra、-(CH2)m-O-Ra、-(CRaRa)m-O-(CRaRa)m-O-Ra、-[(CH2)m-O-]n-Raまたは-(CH2)m-O-(CH2)m-O-Raであり、ここで各mおよびnは独立して1、2または3であり;
R5が、RaまたはRbであり;
R6が、Ra;Rb;-OP(O)(Rf)2で置換されたRa;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;Rcで置換されたRa;C1~6シクロアルキルで置換されたRa;-P(O)(Rf)2で置換されたRa;アラルキル;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;または-C(O)C(Ra)2NRaRbであり;
R7が、Ra;Rb;-OP(O)(Rf)2で置換されたRa;1、2もしくは3個のRbで置換されたRa;Rcで置換されたRa;-P(O)(Rf)2で置換されたRa;アラルキル;-(CRaRa)n-Ra;-(CH2)n-Ra;または-C(O)C(Ra)2NRaRbであり;
R8およびR9が、独立してRaまたはRbであり;
nおよびmが、独立して1、2または3であり;
Raが、それぞれの場合で独立して、H、D、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、
であり、ここでYおよびZは独立して-CH2、-CHRb、OまたはNRdであり;
Rbが、それぞれの場合で独立して、-OH、-CF3、-ORc、-NRdRd、またはハロゲンであり;
Rcが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキル、C3~6ヘテロアリシクリル、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキル、1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6シクロアルキル、または1、2もしくは3個のReで置換されたC3~6ヘテロアリシクリルであり;
Rdが、それぞれの場合で独立して、Hであるか、1、2もしくは3個のReで置換されたC1~6アルキルであるか、または2つのRd基が、それらに結合する窒素と一緒になって、C1~6アルキルで置換されていてもよくかつ1個または2個の-O-または-N(Rg)が挿入されていてもよいC3~6ヘテロアリシクリル部分を形成し、ここでRgはR70であり;
Reが、それぞれの場合で独立して、C1~6アルキルまたは-ORaであり;かつ
Rfが、それぞれの場合で独立して、-ORa、-O-M+であり、ここで各M+は独立してアルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンである、
パラグラフ25に記載の化合物。
パラグラフ35. R1およびR2の一方が、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3,6-ジフルオロピリジン-2-イル、または3,5-ジフルオロピリジン-2-イルである、パラグラフ1~34のいずれか1つに記載の化合物。
パラグラフ36. 以下ではない、パラグラフ1~35のいずれか1つに記載の化合物:
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-((1s,3s)-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(3-カルバモイル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。
パラグラフ37. 本明細書に開示されるI-1からI-39より選択される、化合物。
パラグラフ38. 本明細書に開示されるII-1からII-32より選択される、化合物。
パラグラフ39. 本明細書に開示されるIII-1からIII-7より選択される、化合物。
パラグラフ40. パラグラフ1~39のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
パラグラフ41. 追加の治療剤をさらに含む、パラグラフ40に記載の組成物。
パラグラフ42. その必要がある対象に、パラグラフ1~39のいずれか1つに記載の化合物またはパラグラフ40~41のいずれか1つに記載の組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
パラグラフ43. IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態を治療するための、パラグラフ42に記載の方法。
パラグラフ44. 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、パラグラフ43に記載の方法。
パラグラフ45. 前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、膵炎、カポジ肉腫、骨髄異形成症候群、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、または喘息である、パラグラフ43に記載の方法。
パラグラフ46. 前記免疫調節障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アルルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎(polyneuritis)、多発神経炎(multiple neuritis)、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防もしくは毛髪発生の提供および/もしくは発毛および育毛の促進に関する男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、もしくは虚血性疾患後に起こる臓器の虚血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線に起因する大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物に起因する中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕(vitreal scarring)、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、線状IgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎(cement dermatitis)、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発がん、がん転移、および高山病に起因する疾患、ヒスタミンもしくはロイコトリエンC4放出に起因する疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、もしくはアノキシアに起因する壊死、B型ウイルス性肝炎、非A /非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の「急性憎悪」、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年認知症、パーキンソン病、外傷、または慢性細菌感染症である、パラグラフ44に記載の方法。
パラグラフ47. IRAKタンパク質と、パラグラフ1~39のいずれか1つに記載の化合物またはパラグラフ40~41のいずれか1つに記載の組成物の有効量とを接触させる段階を含む、IRAKタンパク質を阻害するための方法。
パラグラフ48. 前記化合物が、0より大きく5μMまでのEC50を有する、パラグラフ46に記載の方法。
パラグラフ49. 前記化合物が、0より大きく1μMまでのEC50を有する、パラグラフ46に記載の方法。
パラグラフ50. IRAKタンパク質が対象内に存在している、パラグラフ47~49のいずれか1つに記載の方法。
パラグラフ51. IRAKタンパク質と接触させる段階が、IRAKタンパク質とインビトロで接触させることを含む、パラグラフ47~50のいずれか1つに記載の方法。
Claims (15)
- 下記式1を有する化合物および/またはその塩:
式中、
R1およびR2の一方が、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、かつR1およびR2の他方が、Hであり;
R3は、H、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクリル、アミド、芳香族、または芳香脂肪族(araliphatic)であり;
R4は、HまたはC1~6アルキルであり;
R5は、HまたはC1~6アルキルであり;かつ
環Aは、5員窒素含有ヘテロアリールであり;
前記芳香族は、単環または多環式縮合環を有する5~15個の環原子の環状の共役系基または共役系部分を示し、少なくとも1つの環が連続した非局在化π電子系を有し、該芳香族基または芳香族部分は、環内に炭素原子のみを含んでもよく、または、1個または複数の環炭素原子およびS、O、N、PまたはSiから選択される1個または複数の環ヘテロ原子を含んでもよく;
ただし、化合物は、
2-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-メチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-エトキシエチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(シス-3-エトキシシクロブチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-シクロブチル-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-(1-(2-(2,2-ジフルオロエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
N-(1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
ではない。 - R1およびR2の一方が、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3,6-ジフルオロピリジン-2-イル、または3,5-ジフルオロピリジン-2-イルであるか;または、
R3が、C1~6アルキル、テトラヒドロピラン、非置換ヘテロ脂肪族、ハロゲンで置換されたヘテロ脂肪族、非置換シクロブチル;-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロブチル;非置換シクロヘキシル;または-OH、アルコキシもしくはヘテロシクロ脂肪族で置換されたシクロヘキシルであるか;または
R2がHであるか;または、
これらの組合せである、請求項1に記載の化合物。 - R3が、4-エトキシシクロヘキシル、4-モルホリノシクロヘキシル、3-エトキシシクロブチル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、(2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル、3-モルホリノシクロブチル、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル、または3-ヒドロキシシクロブチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 環Aが、ピラゾリルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、非置換であるか;または
環Aが、ハロゲン、脂肪族置換基、アルキルホスファート、またはアルキルホスホナートから選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。 - R7が、H、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスファート、アルキルホスホナート、ヘテロシクロアルキルまたはアラルキルであるか;
各R8およびR9が、独立してH、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか;または
これらの組合せである、請求項6に記載の化合物。 - R7が、Hであるか、または-CH2OP(O)(OH)2もしくはその塩である、請求項7に記載の化合物。
- R8およびR9が、Hであるか;または
R8およびR9の一方が、Fであり、かつ他方が、Hである、請求項6~8のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記から選択される、請求項1に記載の化合物:
II-1:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-2:N-(1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-3:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-4:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-5:N-(3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-6:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-7:N-(3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-8:ナトリウム(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-9:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-10:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(シス-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-11:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-12:(4-(4-((3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-13:N-(3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-14:N-(5-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-15:2-(1H-ピラゾール-4-イル)-N-(3-(ピリジン-2-イル)-1-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-16:ジ-tert-ブチル((4-(4-((1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ホスファート;
II-17:(4-(4-((1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル二水素ホスファート;
II-18:ナトリウム(4-(4-((1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチルホスファート;
II-19:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-3-エトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-20:N-(1-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-21:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-22:N-(3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-23:N-(1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-24:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-25:N-(1-(トランス-4-エトキシシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-26:N-(1-(トランス-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-27:N-(1-(シス-3-モルホリノシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-28:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド ギ酸塩;
II-29:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(シス-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-30:N-(3-(3,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;
II-31:N-(1-(シス-3-ヒドロキシシクロブチル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド;または
II-32:2-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(1-(トランス-4-モルホリノシクロヘキシル)-3-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド。 - 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- インビトロの方法またはインビボの治療方法における使用のための、請求項11に記載の組成物。
- 前記治療方法が、IRAK阻害剤を必要とする疾患または状態を治療する方法である、請求項12に記載の組成物。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経変性障害、アレルギー性疾患、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺損傷、呼吸器疾患、虚血状態、細菌感染症、ウイルス感染症、免疫調節障害、またはそれらの組み合わせである、請求項13に記載の組成物。
- IRAKタンパク質と化合物または組成物の有効量とを接触させる段階を含むIRAKタンパク質を阻害するための方法における使用のための、請求項11に記載の組成物。
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