JP4554202B2 - 放射性標識神経ペプチドyy5受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2001年7月24日出願の米国特許仮出願番号60/307,499の優先権を主張するものである。
を含む様々な範囲の生物学的機能に影響を及ぼす。例えば、Karlaら,Phys.& Behavior 50,5(1991)参照。
Bは、各用量の臨床候補についての(用量%)/(組織内のラジオトレーサーのg)であり、A0は、神経ペプチドY Y5拮抗薬が不在の状態での組織内の特異的に結合したラジオトレーサーであり、Iは、拮抗薬の注射量であり、ID50は、神経ペプチドY Y5受容体に対する特定のラジオトレーサーの結合を50%阻害する化合物の用量であり、およびNSは、非特異的に結合したラジオトレーサーの量である)
を用いて曲線を用量度合い/阻害曲線にフィッティングすることによって得られる。
体重7kgから11kgの雄赤毛猿を、水は自由に摂らせて、少なくとも12時間絶食させる。20G、2インチの静脈カテーテルを伏在静脈に配置し、それを通して〜3mL中、5mg/kgのプロポフォールにより麻酔を誘導し、平均量0.4mg/kg/hのプロポフォールの追加で麻酔を維持する。別のカテーテルをラジオトレーサー用に対側の伏在静脈に挿入する。
EtOAc 酢酸エチル
CHCl3 クロロホルム
DMC 塩化2−クロロ−1,3−ジメチル−2−イミダゾリニウム
DME 1,2−ジメトキシエタン
Et3N トリエチルアミン
Et4NCN シアン化テトラエチルアンモニウム
H2SO4 硫酸
IPE ジイソプロピルエーテル
K2CO3 炭酸カリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MsCl 塩化メタンスルホニル
MTBE t−ブチルメチルエーテル
Na2BH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
THF テトラヒドロフラン
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.59M、210mL、334mmol)を、窒素雰囲気下、−35℃未満で、無水t−ブチルメチルエーテル(1000mL)および無水ジメトキシエタン(200mL)中のジイソプロピルアミン(49mL、349mmol)の溶液に添加した。30分後、その溶液を−74℃で冷却し、3−ブロモピリジン 1(30.5mL、317mmol)を、−70℃未満で、その混合物に添加した。その混合物に、−64℃未満で、無水テトラヒドロフラン(100mL)中の1,4−シクロヘキサンジオン・モノ−エチレンケタール2(49.44g、316mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。15分間攪拌した後、飽和NH4Cl(800mL)をその反応混合物に添加した。その混合物を放置して室温に温め、水(300mL)およびEtOAc(500mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水性層をEtOAc(1000mL)で抽出し、ブラインで洗浄した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留固形物をEtOAc(300mL)およびIPE(500mL)と研和した。沈殿を濾過によって回収して、表題化合物3を結晶として生じた。その濾液を真空下で濃縮し、残留物をIPEで希釈して、微量の結晶種を添加した。その溶液を6.5時間攪拌し、沈殿を濾過によって回収して、表題化合物3を結晶として集めた。
p−トルエンスルホン酸・一水和物(5.64g、29.6g)を、室温で、アセトン(465mL)および水(465mL)中のケタール3(46.59g、148mmol)の溶液に添加した。その混合物を一晩還流させながら加熱して、蒸留によってアセトンを除去し、その溶液を飽和NaHCO3(100mL)に注入した。その混合物をCHCl3(500mLx3、300mLx1)で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留固形物をCHCl3(50mL)およびIPE(300mL)と研和した。沈殿を濾過によって回収して、表題化合物4を結晶として集めた。
水素化ホウ素ナトリウム(1.68g、44.4mmol)を、0℃で、テトラヒドロフラン(390mL)および水(390mL)中のケトン4(38.9g、144mmol)の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を0℃で60分間攪拌して、飽和NH4Cl(100mL)で反応を停止させた。その混合物をCHCl3/EtOH(7/1、800mLx2、5/1、500mLx2)溶液で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をCHCl3と研和し、沈殿を濾過によって回収して、表題化合物5を結晶として集めた。
トリエチルアミン(25mL、179mmol)および塩化メタンスルホニル(11.7mL、151mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、無水テトラヒドロフラン(650mL)中のアルコール5(34.27g、126mmol)の懸濁液に添加した。その懸濁液を0℃で30分間攪拌し、EtOAc(650mL)で希釈して、飽和NH4Cl(300mL)で反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をEtOAc(300mLx2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留固形物をIPEで洗浄して、メシレート6を結晶として得た。
シアン化テトラエチルアンモニウム(49.85g、319mmol)を、室温で、無水1,4−ジオキサン(450mL)中のメシレート6(43.72g、124mmol)の溶液に添加した。その混合物を100℃で一晩攪拌し、室温に冷却して、水(450mL)に注入し、EtOAc(900mLx3)で抽出した。有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:1)によって精製した。得られた固体をIPEで洗浄して、表題化合物7を白色の固体として得た。
濃硫酸(75mL)および水(175mL)の溶液を、室温で、ニトリル7(24.23g、86.2mmol)に添加した。その混合物を95℃で2日間攪拌し、室温に冷却して、水(500mL)に注入し、K2CO3(200g)を添加した。その懸濁液をEtOAc(1000mL、500mLx2)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。沈殿を濾過によって回収して、表題化合物8のEtOAc付加体を結晶として生じた。IPE(270mL)中のその8のEtOAc付加体の結晶の懸濁液を3時間攪拌し、その後、濾過によって回収して、表題化合物8を白色の固体として集めた。
ジメトキシエタン(500mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン9(49.40g、284mmol)の溶液に、2−フルオロフェニルボロン酸10(43.66g、312mmol)、炭酸ナトリウム2.0M水溶液(285mL、570mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.28g、2.84mmol)を添加した。その混合物を2時間還流させながら攪拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、10% H2SO4(600mL)にゆっくりと注入した。これは、ヘキサン(300mL)とともに添加した。その酸性の水性層を分離し、不溶物質および有機層を10% H2SO4(200mLx2)で抽出した。併せた酸性の水性層をEtOAc(200mL)で洗浄し、K2CO3で中和して、表題化合物の沈殿および無機塩を得、これらを水(3000mL)で洗浄して、表題化合物11を白色の固体として生じた。その白色の固体を熱THF(500mL)に溶解した。不溶物質を濾過を濾過によって除去し、真空下で濃縮した。残留固形物をIPEで洗浄して、表題化合物11を結晶として得た。
塩化2−クロロ−1,3−ジメチル−2−イミダゾリニウム(14.16g、83.76mmol)を、クロロホルム(114mL)およびピリジン(114mL)中のカルボン酸8(23.00g、76.63mmol)と2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン11(13.21g、69.82mmol)の混合物に添加し、その混合物を3日間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(800mL)およびTHF(100mL)で希釈し、10%クエン酸(800mL)、飽和NaHCO3(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(500mL)およびTHF(100mL)で3回抽出し、水(200mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc−メタノール/CHCl3=1/15)によって精製し、EtOAcから結晶させて、表題化合物をやや褐色の粉末として得た。
trans−4−(3−ブロモピリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−シクロヘキサンカルボキサミドをTHF(94mL)に溶解した。t−ブチルメチルエーテル(470mL)をその溶液に攪拌しながらゆっくりと添加した。濾過によって沈殿を回収して、表題化合物をやや褐色の固体として集めた。
KI(53g、319mmol)およびCuI(15g、78.8mmol)を、室温で、DMF(100mL)中のケタール3(5.0g、15.9mmol)の溶液に添加した。その混合物を150℃で一晩攪拌して、MeOH(100mL)を添加し、その混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc(200mL)とNaCl半飽和溶液とで分配して、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留固形物をEtOAc(100mL)およびIPE(100mL)と研和し、濾過によって沈殿を回収して、ヨウ化物12を固体として集めた。
水素化ホウ素ナトリウム(150mg、3.97mmol)を、0℃で、テトラヒドロフラン(14mL)および水(14mL)中のケトン13(3.0g、9.46mmol)の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を0℃で1.5時間攪拌し、飽和NH4Cl(60mL)で反応を停止させた。その混合物をEtOAc(300mL+100mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をCHCl3と研和し、濾過によって沈殿を回収して、表題化合物14を固体として得た。
トリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)および塩化メタンスルホニル(0.63mL、8.14mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で、無水テトラヒドロフラン(40mL)中のアルコール14(2.0g、6.27mmol)の懸濁液に添加した。その懸濁液を0℃で1時間攪拌して、EtOAc(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、メシレート15を発泡物として得た。
シアン化テトラエチルアンモニウム(2.5g、16.0mmol)を、室温で、無水1,4−ジオキサン(30mL)中のメシレート7(2.49g、6.27mmol)の溶液に添加した。この混合物を100℃で一晩攪拌し、室温に冷却して、ブライン(30mL)に注入し、EtOAc(40mLx3)で抽出した。併せた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン=7/3から1/1)によって精製して、表題化合物16を発泡物として得た。
水(7mL)中の濃硫酸(3mL)の溶液を、室温で、ニトリル16(0.95g、2.90mmol)に添加した。85℃で2日間攪拌した後、その混合物を室温に冷却し、K2CO3(固体)でpH3にして、EtOAc(60mLx2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留固形物をEtOAc(50mL)およびヘキサン(50mL)と研和して、表題化合物17を固体として得た。
塩化2−クロロ−1,3−ジメチル−2−イミダゾリニウム(0.37g、2.19mmol)を、クロロホルム(3.0mL)およびピリジン(3.0mL)中のカルボン酸17(0.69g、1.99mmol)と2−アミノ−5−(2−フルオロフェニル)ピリミジン11(0.34g、1.80mmol)の混合物に添加し、その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、10%クエン酸(60mL)、飽和NaHCO3(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(60mLx2)で抽出した。併せた有機層を水(60mL)、飽和Na2CO3(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAcからMeOH/CHCl3=1/19)によって精製し、EtOAcと研和して、表題化合物を固体として得た。
(1)リチオピリジンについての参照
カラム:Waters Symmetory C−18(5μm)、4.6mm(直径)x250mm、移動相:0から10分、直線傾斜で、A/B=65/35から30/70
A=50mMのHCOONH4水溶液(HCOOHでpH3.5にしたもの)
B=MeCN/水=50/7
流量:1.0mL/分
カラム温度:40℃
検出:UV254nm
本発明を、本発明の一定の特別な実施形態を参照しながら記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な適応、変更、変形、置換、削除、または手順およびプロトコルの追加を成すことができることは、当業者には理解できよう。例えば、上に示した本発明の化合物で何らかの適応症についての治療を受けている哺乳動物の反応が変動した結果として、本明細書中、上文に記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用することができる。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の化合物、または製薬用担体が存在するか否か、ならびに用いられる調合薬のタイプおよび投与方式に依存して変化し得る、そうした予想される結果の変動または違いは、本発明の目的および実施に従って予期される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲によって定義されるものとし、また、そうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されるものとする。
Claims (22)
- [11C]trans−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミドである化合物またはその医薬適合性の塩。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における神経ペプチドY Y5受容体の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項2に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における脳の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における神経ペプチドY Y5受容体が存在する組織の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項6に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を含む、哺乳類の組織内の神経ペプチドY Y5受容体結合部位の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項8に記載の組成物。
- 哺乳類組織内の神経ペプチドY Y5受容体の検出または定量用組成物であって、そうした検出または定量が望ましいそうした哺乳動物組織との接触に供するための、請求項1に記載の化合物の有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳類組織が人間の組織である、請求項10に記載の組成物。
- [18F]trans−N−[5−(2−フルオロフェニル)−2−ピリミジニル]−3−オキソスピロ[5−アザイソベンゾフラン−1(3H),1’−シクロヘキサン]−4’−カルボキサミドである化合物またはその医薬適合性の塩。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における神経ペプチドY Y5受容体の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項13に記載の組成物。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における脳の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項15に記載の組成物。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を含む、哺乳動物における神経ペプチドY Y5受容体が存在する組織の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項17に記載の組成物。
- 請求項12に記載の化合物の有効量を含む、哺乳類の組織内の神経ペプチドY Y5受容体結合部位の画像診断用組成物。
- 哺乳動物が人間である、請求項19に記載の組成物。
- 哺乳類組織内の神経ペプチドY Y5受容体の検出または定量用組成物であって、そうした検出または定量が望ましいそうした哺乳動物組織との接触に供するための、請求項12に記載の化合物の有効量を含む、前記組成物。
- 哺乳類組織が人間の組織である、請求項21に記載の組成物。
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