CN105384745A - 冠醚环状的喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备肿瘤治疗与显像药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种冠醚环喹唑啉类衍生物及其可药用盐用于肿瘤治疗和显像，其特征在于：一端为2-，3-，4-取代的苯胺；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式I。其中，非放射性核素标记类化合物的体外抗肿瘤活性实验结果显示，该类化合物对HepG2，A549，sy5y，DU145四种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，具有成为肿瘤治疗药物的潜力；18F或125I标记类化合物的体内分布实验表明，该类化合物在肿瘤中有较高的摄取及一定的滞留，血清除较快，具有应用于肿瘤显像的潜力。
Description
技术领域：
本发明涉及一类新的冠醚环状的喹唑啉化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗及显像药物的应用。
背景技术：
据我国卫生部门公布的数据显示，我国城乡恶性肿瘤死亡率已超过了心脑血管疾病，成为我国居民第一大死因，癌症也是全世界死亡的主要原因之一。早期诊断、早期发现、早期治疗是肿瘤防治的三大原则。
PET(正电子发射断层)显像是当前核医学最高水平的标志，能在分子水平上反映人体是否存在病理生理变化。PET可以用于恶性肿瘤的诊断、良恶性肿块的鉴别和全身转移灶的探查；肿瘤的分期、分级和全身情况的评估；肿瘤放疗与化疗疗效的监测与评估。PET显像的常用核素包括11C、13N、15O和18F等，其中18F因其具有较长的半衰期(t1/2＝109.8min)，较短的射程和较低的辐射剂量等优良的性质，而被广泛的应用于分子标记从而进行PET显像。
目前临床上广泛使用的18F标记的肿瘤显像剂包括[18F]-FDG，[18F]-FET和[18F]-FLT等。其中[18F]-FDG是最重要的正电子显像剂之一，有“世纪药物”、“世纪分子”之称，被科学家们誉为二十世纪最有价值的放射性药物，可用于心血管疾病、肿瘤疾病及精神疾病方面。在肿瘤诊断方面，[18F]-FDG在非肿瘤和言行组织吸收较高，引起假阳性结果；在正常脑组织的高背景吸收限制了其在脑肿瘤显像方面的应用。因此，开发一些新型的18F标记的显像剂很有必要。
喹唑啉类化合物因其具有广泛的生物活性(如抗病毒、抗菌、抗炎、抗肿瘤)而成为目前广泛研究的一类重要的杂环化合物。其中，喹唑啉类化合物的抗肿瘤活性研究较深入，并已经得到临床应用。目前临床上使用的抗肿瘤药物，像吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼，凡德他尼，埃克替尼等，都是喹唑啉类衍生物。埃克替尼作为国内首个生产的治疗非小细胞肺癌药物，有国产易瑞沙之称，受到广泛的关注。对埃克替尼进行结构改进及放射性标记具有很高的研究价值。
发明内容：
本发明提供了一类具有较好抗肿瘤活性及肿瘤显像效果的喹唑啉类化合物及其可药用盐。
结构如式I：
其具体合成步骤包括三部分，路线如下：
喹唑啉母环合成路线如下(式II)：
第一类目标化合物合成路线如下(式Ⅲ)
第二类目标化合物合成路线如下(式Ⅳ)
第三类目标化合物合成路线如下(式V)
生物评价方法：
1、用MTT法测定药物的半抑制浓度(IC50)。取对数生长期的细胞，倒掉培养液，用1mL胰酶洗一次，再用1mL胰酶消化。待细胞突起变圆时迅速直立培养瓶，吸走胰酶，加培养液制成单细胞悬浮液，直接吸取少量细胞悬液进行细胞计数。然后稀释细胞至2×104/ml，按照每孔100uL，接种于96孔板，(细胞个数相当于每孔2000个)，置于培养箱24h，吸出培养液之后加入不同浓度药物，每个浓度设置5个平行复孔，设置对照组和实验组。置于培养箱培养72h后，每孔加入10uL的MTT(5mg/mL)，在37℃培养箱避光4h后，每孔加入裂解液100uL，避光孵育过夜，次日用酶标仪测定其光吸收值(OD值)。测定波长570nm，参考波长650nm。
该发明可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或者多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
2、标记产物在小鼠体内的生物分布实验
经Radio-HPLC纯化的标记产物溶于适量的生理盐水中，摇匀后取出三份0.1ml的溶液，再分别加入9.9ml的生理盐水混匀后，从每份中分别再取出0.1ml，作为放射性计数的1％ID(ID＝InjectionDose，1％ID指注射剂量的1％)。将S180荷瘤小鼠随机分成5组，每组为5只小鼠，尾静脉注射0.1ml的标记产物的生理盐水。在注射后的5min，15min，30min，60min，120，min后，将各组的小鼠断颈处死，解剖取出各个脏器和组织，在滤纸上将残余的血迹擦干后称重，并测量其放射性计数，同时测定三份1％ID标准溶液的计数并取平均值即为1％ID。计算每克脏器或组织的摄取量(％ID/g)。
本发明的优势：
1)本发明中目标化合物的合成步骤较少，易于合成。
2)本发明中非标记目标化合物的体外活性测试表明该类化合物具有较好的抗癌活性；标记的目标化合物的生物分布实验表明该类化合物具有良好的生物分布性质。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式可以使本发明得到更清楚的说明，但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：
化合物即为N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺，它的合成路线：
1.1二甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
将10mL(0.105mol)的二甘醇，300ml二氯甲烷，40g(0.21mol)对甲基苯磺酰氯加入500ml的圆底烧瓶中，冰浴条件下，缓慢地加入47g(0.84mol)氢氧化钾，反应1.5h基本完成。反应液用水洗涤三次(3×100ml)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品乙醇重结晶，得到白色固体40g，产率为95％。所得谱图与文献报道的一致。
1.23，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成：
在250ml的圆底烧瓶中，加入6.68g(48.31mmol)的碳酸钾，50ml的DMF，加热升温至120℃保持30min后，将9.12g(21.96mmol)的二甘醇二对甲苯磺酸酯溶于60ml的DMF，，4g(21.96mmol)3，4-二羟基苯甲酸乙酯溶于30ml的DMF，将两份DMF溶液混匀，然后缓慢滴加到烧瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF。然后加入100ml的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得2.9g无色油状产物。产率为50％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.59(m，2H，ArH)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，4.50-4.48(m，2H，-OCH2)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.22-4.20(m，2H，-OCH2)，3.87-3.81(m，4H，-OCH2)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ160.55，157.20，150.17，145.17，120.69，120.03，116.55，68.70，67.35，67.22，66.57，55.49，9.03.MS(ESI+)m/z：253.1[M+H+].
1.36-硝基-3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入2.6g(10.4mmol)3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯，5ml冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加6ml(187.2mmol)浓硝酸，滴加完毕30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入200ml冰水中，二氯甲烷(3×100mL)萃取，饱和碳酸氢钠(2×100mL)洗涤，水洗(2×100mL)，饱和NaCl(2×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干。得黄色油状产物2g，直接投入下一步进行反应。产率为70％。
1.46-氨基-3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
将2g(6.72mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯溶于30mL甲醇中，加入0.6g钯碳(10％)，通入氢气。13h后反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得褐色油状产物1.5g，产率为70％。快速投入下步反应。
1.56，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮的合成
将1.5g(5.61mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯溶于10mL甲酰胺中，再加入0.975g(15.09mmol)甲酸铵，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却至室温后有固体析出，抽滤。得0.7g白色粉末状固体。产率为50％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.06(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.64(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，4.57-4.55(m，2H，-OCH2)，4.32-4.30(m，2H，-OCH2)，3.84-3.83(m，4H，-OCH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.82，159.76，157.12，151.09，145.91，144.52，118.63，117.96，74.75，72.39，71.80，71.24.MS(ESI+)m/z：249.2[M+H+].
1.64-氯-6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉的合成
0.3g(1.2mmol)的6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮、1.5mL三氯氧磷(20.78mmol)依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热至110℃回流4h。反应结束后，旋去三氯氧磷，加入30ml饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，水洗(2×20mL)，饱和NaCl(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。旋去溶剂，得黄色油状物。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体产物0.21g。产率65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，4.68-4.66(m，2H，-OCH2)，4.51-4.49(m，2H，-OCH2)，3.98-3.95(m，4H，-OCH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.59，157.44，151.82，146.56，139.89，119.64，116.73，114.38，75.10，71.90，71.80，70.83.MS(ESI+)m/z：267.1[M+H+].
1.73-[6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉]-4-氨基苯酚的合成
将65mg(0.24mmol)的4-氯-6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉溶于5mL异丙醇中，加入间氨基酚40mg(0.36mmol)，加热回流，反应约1.5h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置，抽滤，得淡黄色固体54mg。产率为66％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.89(s，1H，-OH)，9.69(s，1H，-NH)，8.78(s，1H，ArH)，8.50(s，1H，ArH)，7.32(s，1H，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.17(s，1H，ArH)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.76(s，2H，-CH2)，4.43(t，J＝8.0Hz，2H，-CH2)，3.90-3.88(m，4H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.18，157.55，155.92，152.73，149.81，137.63，136.19，129.18，118.41，115.03，113.41，111.53，109.36，108.74，75.71，71.93，71.43，70.32.MS(ESI+)m/z：340.2[M+H+].
1.8N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺的合成
将27mg(0.08mmol)化合物3-[6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于1mlDMF中，加入K2CO322mg(0.156mmol)，N2保护下，室温搅拌20min，缓慢滴加1-溴-2-氟乙烷12μl(0.156mmol)，升温至70℃，反应24h。TLC检测反应完全。加入10ml水，激烈搅拌下有固体析出，抽滤，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体18mg，产率58％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.46(s，1H，-NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.24(s，1H，ArH)，7.64(t，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.30-7.23(m，2H，ArH)，6.72(dd，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.83(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，4.70(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，4.57(t，J＝4.0Hz，2H，-CH2)，4.42(t，J＝4.0Hz，2H，-CH2)，4.28(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，4.21(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，3.89-3.51(m，4H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.22，156.95，156.57，153.61，151.51，147.46，140.59，129.19，117.82，115.15，114.45，111.13，109.11，108.43，82.95，81.29，74.92，72.87，71.77，71.38.MS(ESI+)m/z：386.3[M+H+].
实施例2
化合物即为N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺，它的合成路线：
2.1三甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
将10mL(0.075mol)的三甘醇，300ml二氯甲烷，28.6g(0.15mol)对甲基苯磺酰氯加入500ml的圆底烧瓶中，冰浴条件下，缓慢地加入33.6g(0.6mol)氢氧化钾，反应8h基本完成。反应液用水洗涤三次(3×100ml)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品甲醇重结晶，得到白色固体30g，产率为90％。所得谱图与文献报道的一致。
2.23，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成：
在250ml的圆底烧瓶中，加入10.02g(72.5mmol)的碳酸钾，50ml的DMF，加热升温至120℃保持30min后，将20.49g(32.94mmol)的三甘醇二对甲苯磺酸酯溶于60ml的DMF，6g(32.94mmol)3，4-二羟基苯甲酸乙酯溶于30ml的DMF，将两份DMF溶液混匀，然后缓慢滴加到烧瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF。然后加入100ml的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。再用热的石油醚(约300ml)反复提取，产品溶解到石油醚溶剂中，再将石油醚旋干，得到白色的固体粗产物2.5g，异丙醇重结晶得纯白色固体2g。产率为28％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.35(q，J＝8.0Hz，2H，-COOCH2)，4.24-4.22(m，4H，-OCH2)，3.90(t，J＝4.0Hz，2H，-OCH2)，3.84(t，J＝4.0Hz，2H，-OCH2)，3.79(s，4H，-OCH2CH2O)，1.38(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ125.20，124.45，120.08，115.92，77.35，77.30，76.71，72.66，71.42，71.00，70.81，69.80，69.70，60.78，14.33.MS(ESI+)m/z：297.2[M+H+].
2.36-硝基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入2g(6.7mmol)3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯，2ml冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加5.5ml(120.6mmol)浓硝酸，滴加完毕30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入500ml冰水中，静置，得黄色固体，过滤，烘干，得1.3g淡黄色固体。产率为60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，4.37(q，J＝8.0Hz，2H，-COOCH2)，4.30-4.27(m，4H，-OCH2)，3.89-3.85(m，4H，-OCH2)，3.76(s，4H，-OCH2CH2O)，1.35(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ165.35154.40，151.94，142.22，123.31，117.44，114.12，77.34，77.02，76.70，72.59，71.93，71.15，71.04，69.45，62.40，13.74.MS(ESI+)m/z：342.0[M+H+].
2.46-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成
将1g(0.293mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于20mL甲醇中，加入0.3g钯碳(10％)，通入氢气。13h后检测反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得白色粉末状固体，产率为70％。快速投入下步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.30(s，1H，-NH2)，6.50(s，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.02-4.00(m，2H，-OCH2)，3.95-3.94(m，2H，-OCH2)，3.80-3.78(m，2H，-OCH2)，3.65-3.62(m，6H，-OCH2)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.74，156.66，149.46，139.16，121.52，101.07，100.94，74.14，71.01，69.71，69.13，68.63，68.36，59.45，14.23.MS(ESI+)m/z：312.1[M+H+]。
2.56，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉-4-酮的合成
将0.5g(0.16mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯溶于5mL甲酰胺中，再加入0.245g(0.43mmol)甲酸铵，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却后固体析出，抽滤。得0.3g白色粉末状固体。产率为50％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，4.25(t，J＝3.6Hz，2H，-OCH2)，4.20(t，J＝3.6Hz，2H，-OCH2)，3.77(t，J＝3.6Hz，2H，-OCH2)，3.69(t，J＝3.6Hz，2H，-OCH2)，3.62(s，4H，-OCH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.53，157.63，153.74，153.02，148.21，115.36，113.44，111.28，74.11，73.53，71.81，71.07，70.65，69.72.MS(ESI+)m/z：292.29[M用+].
2.64-氯-6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉的合成
0.2g(0.684mmol)的6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉-4-酮、1mL三氯氧磷(11.847mmol)依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热至110℃回流6h。反应结束后，旋去三氯氧磷，加入30ml饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，水洗(2×20mL)，饱和NaCl(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。旋去有机相，所得固体用甲苯重结晶，得0.16g淡黄色固体。产率70％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，4.38-4.36(m，4H，-OCH2)，3.98(t，J＝4.0Hz，2H，-OCH2)，3.90(t，J＝4.0Hz，2H，-OCH2)，3.81(s，4H，-OCH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ159.81，158.64，152.95，152.61，149.62，119.99，112.02，111.39，73.77，71.58，71.11，70.99，69.68，69.26.MS(ESI+)m/z：311.1[M+H+].
2.73-[6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉]-4-氨基苯酚的合成
将50mg(0.161mmol)的4-氯-6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉溶于5mL异丙醇中，加入间氨基酚26.36mg(0.242mmol)，加热回流，反应约1.5h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置，抽滤，得淡黄色固体43mg，产率为70％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H，-OH)，9.74(s，1H，-NH)，8.83(s，1H，ArH)，8.48(s，1H，ArH)，7.37(s，1H，ArH)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.36(s，4H，-CH2)，3.82(s，2H，-CH2)，3.76(s，2H，-OCH2)，3.61(s，4H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.26，158.11，157.57，151.16，149.20，137.65，135.94，129.30，115.25，113.51，112.08，111.72，107.86，104.22，73.11，71.04，70.19，69.85，68.54，68.18.MS(ESI+)m/z：384.1[M+H+].
2.8N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺的合成
将30mg(0.078mmol)化合物3-[6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于1mlDMF中，加入K2CO322mg(0.156mmol)，N2保护下，室温搅拌20min，缓慢滴加1-溴-2-氟乙烷12μl(0.156mmol)，升温至70℃，反应8h。TLC检测反应完全。加入10ml水，激烈搅拌下有固体析出，抽滤，乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体28mg，产率83％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.48(s，1H，-NH)，8.57(s，1H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，7.67(s，1H，ArH)，7.51-7.49(m，1H，ArH)，7.36(s，2H，ArH)，6.80-6.77(dd，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.89(t，J＝4.0Hz，2H，-CH2)，4.77(t，J＝4.0Hz，2H，-CH2)，4.36-4.26(m，6H，-CH2)，3.86-3.81(m，4H，-CH2)，3.70(s，4H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.20，156.44，155.91，153.33，147.62，149.60，140.66，129.19，114.48，111.49，110.35，109.66，108.93，108.47，82.96，81.30，72.98，70.43，70.16，69.88，68.77，68.32.MS(ESI+)m/z：430.3[M+H+].
实施例3
化合物即为N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺，它的合成路线：
3.1四甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
将10mL(0.068mol)的四甘醇，300ml二氯甲烷，25.8g(0.136mol)对甲基苯磺酰氯，加入500ml的圆底烧瓶中，冰浴条件下，缓慢地加入30.4g(0.544mol)氢氧化钾，反应1.5h基本完成。反应液用水洗涤三次(3×100ml)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品为油状物。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4)得到淡黄色油状液体34g。产率为98％。所得谱图与文献报道的一致。
3.23，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成：
在250ml的圆底烧瓶中，加入10.02g(72.5mmol)的碳酸钾，50ml的DMF，加热升温至120℃保持30min后，将16.56g(32.94mmol)的四甘醇二对甲苯磺酸酯溶于60ml的DMF，6g(32.94mmol)3，4-二羟基苯甲酸乙酯溶于30ml的DMF，将两份DMF溶液混匀，然后缓慢滴加到烧瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF。然后加入100ml的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。再用热的石油醚(约300ml)反复提取，产品溶解到石油醚溶剂中，再将石油醚旋干，得到白色的固体产物3g，产率为30％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.56(s，1H，ArH)，6.88(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，4.40-4.36(m，2H，-OCH2)，4.21(s，4H，-OCH2)，3.95(s，4H，-OCH2)，3.79(s，8H，-OCH2CH2O)，1.41(s，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ166.36，153.17，148.52，123.90，123.31，114.75，112.19，71.23，70.51，70.41，69.49，69.36，69.14，68.72，60.76，14.40.MS(ESI+)m/z：363.14[M+Na+].
3.36-硝基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入2g(5.88mmol)的3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯，2ml冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加3.5ml(105.8mmol)浓硝酸，滴加完毕30min后将体系升温至室温，继续反应8h。将反应液倒入500ml冰水中，静置，得黄色固体，过滤，烘干，得2g淡黄色固体。产率为88％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.22-4.21(m，4H，-OCH2)，3.92(s，4H，-OCH2)，3.74(s，8H，-OCH2CH2O)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ165.78，152.57，150.27，141.34，122.18，112.57，108.81，71.22，70.29，70.27，69.34，69.29，68.95，62.40，13.78.MS(ESI+)m/z：408.13[M+Na+].
3.46-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成
将2g(5.1mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯溶于20mL甲醇中，加入0.5g钯碳(10％)，通入氢气。13h后检测反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得1.8g白色粉末状固体，产率为76％。然后快速投入于下步反应。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.18(s，1H，ArH)，6.45(s，1H，-NH2)，，6.31(s，1H，ArH)，4.20-4.19(m，2H，-COOCH2)，3.99(s，2H，-OCH2)，3.89(s，2H，-OCH2)，3.77-3.73(m，2H，-COOCH2)，3.60(s，8H，-OCH2CH2O)，1.27(m，3H，-CH3).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.85，155.10，148.72，138.57，116.45，100.25，99.72，70.29，70.1970.16，70.01，69.48，69.08，68.83，67.54，59.38，14.27.MS(ESI+)m/z：378.15[M+Na+].
3.56，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉-4-酮的合成
将1.8g(5.076mmol)的6-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯溶于10mL甲酰胺中，再加入0.864g(13.65mmol)甲酸铵，N2保护下，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却后固体析出，抽滤，得0.679g白色粉末状固体。产率为40％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.11(s，1H，ArH)，4.18-4.14(m，4H，-OCH2)，3.81(s，4H，-OCH2)，3.64(s，8H，-OCH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.99，154.08，148.03，144.88，143.74，115.62，108.79，106.23，70.61，70.59，69.55，69.48，68.56，68.40，68.35.MS(ESI+)m/z：359.12[M+Na+].
3.64-氯-6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉的合成
0.5g(1.49mmol)的6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉-4-酮、2.4mL三氯氧磷(25.8mmol)依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热至110℃回流6h。反应结束后，旋去三氯氧磷，加入30ml饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，水洗(2×20mL)，饱和NaCl(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。旋去有机相，得0.3g黄白色固体。产率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，4.31-4.28(m，4H，-OCH2)，4.00-3.98(m，4H，-OCH2)，3.82-3.77(m，8H，-OCH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ159.01，156.57，152.39，151.17，149.05，119.57，107.39，103.66，71.24，70.14，70.08，68.91，68.82，68.75，68.70.MS(ESI+)m/z：377.08[M+Na+].
3.73-[6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉]-4-氨基苯酚的合成
将60mg(0.161mmol)的4-氯-6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉溶于5mL异丙醇中，加入间氨基酚26.36mg(0.242mmol)，加热回流，反应约1.5h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置，抽滤，得淡黄色固体46mg，产率为75％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.98(s，1H，-OH)，9.71(s，1H，-NH)，8.80(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，ArH)，7.29-7.25(m，2H，ArH)，7.13-7.09(m，2H，ArH)，6.73(dd，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.28(s，4H，-CH2)，3.88(s，4H，-CH2)，3.66(s，8H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.01，157.59，155.71，149.49，148.44，137.73，133.35，129.24，115.34，113.40，111.82，107.15，104，91，100.19，70.58，69.39，69.35，69.27，68.76，68.21，68.05.MS(ESI+)m/z：428.18[M+H+].
3.8N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺的合成
将33mg(0.078mmol)化合物3-[6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于1mlDMF中，加入K2CO322mg(0.156mmol)，N2保护下，室温搅拌20min，缓慢滴加1-溴-2-氟乙烷12μl(0.156mmol)，升温至70℃，反应8h。TLC检测反应完全。加入适量水，用乙酸乙酯少量多次萃取，收集有机层，加水反洗，饱和NaCl洗，干燥过滤，旋干溶剂，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝10∶1)，得黄色固体，产率为75％。。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.44(s，1H，-NH)，8.54(s，1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.64(s，1H，ArH)，7.47-7.45(m，1H，ArH)，7.13-7.09(m，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，6.79(dd，J＝8.0Hz，1H，ArH)，4.89(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，4.77(t，J＝4.0Hz，1H，-CH2)，4.36-4.35(m，1H，-CH2)，4.28-4.27(m，5H，-CH2)，3.94-3.90(m，4H，-CH2)，3.73-3.72(m，8H，-CH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ163.48，161.50，159.09，153.56，145.99，134.41，133.22，130.70，119.92，114.22，114.19，113.94，113.09，108.47，88.22，86.56，75.88，75.85，74.81，74.72，74.17，73.78，73.63，73.44.MS(ESI+)m/z：473.20[M+H+].
实施例4
化合物即为N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺，它的放射合成路线：
4.118F-的获得
18F-被QMA柱捕获后，用含10mg的K2.2.2溶于1mL乙腈溶液和含3mgK2CO3溶于0.3mL的水溶液的混合溶液淋洗QMA柱，所得到的淋洗液收集到10mL青霉素小瓶中，测定放射性活度。然后向瓶中通入N2，加热至110℃，共沸，待溶剂蒸干后，再加入1mL无水乙腈，重复三次，将反应体系中的水完全除去。Sep-PakC18柱分别用水(10mL)，甲醇(10mL)淋洗进行活化。
4.2标记前体的合成
取26mg(0.078mmol)化合物3-[6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于含36mg(0.64mmol)KOH的1mL水溶液中，固体溶解。室温继续搅拌20min，后旋去溶剂，得亮黄色固体。红外干燥，真空保存待用。
4.31-18F-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的制备
将标记前体1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于0.5mL的无水CH3CN中，迅速转移至吹干的18F-反应瓶中，保持90℃反应15min。
4.4标记物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺的合成
将上步反应所得中间体的乙腈溶液蒸干后，把7mg标记前体溶于0.5mL无水DMSO中加入其中，升温至110℃，反应15min。反应液冷却后，向反应瓶中加入约10mL水，将上述液体通过活化的Sep-PakC18柱，淋洗液收集到1号青霉素瓶中，再用10mL水淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到2号青霉素瓶中，用氮气将Sep-PakC18柱吹干后，再用2mL乙腈淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到3号青霉素瓶中，将3号瓶中的淋洗液通过有机相滤膜后，收集测定活度。最后将滤液进行HPLC分离，得到目标化合物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺。
实施例5
5.1标记前体的合成
取30mg(0.078mmol)化合物3-[6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于含36mg(0.64mmol)KOH的1mL水溶液中，固体溶解。室温继续搅拌20min，后旋去溶剂，得亮黄色固体。红外干燥，真空保存待用。
5.21-18F-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的制备
将标记前体1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于0.5mL的无水CH3CN中，迅速转移至吹干的18F-反应瓶中，保持90℃反应15min。
5.3标记物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺的合成
将上步反应所得中间体的乙腈溶液蒸干后，把7mg标记前体溶于0.5mL无水DMSO中加入其中，升温至110℃，反应15min。反应液冷却后，向反应瓶中加入约10mL水，将上述液体通过活化的Sep-PakC18柱，淋洗液收集到1号青霉素瓶中，再用10mL水淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到2号青霉素瓶中，用氮气将Sep-PakC18柱吹干后，再用2mL乙腈淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到3号青霉素瓶中，将3号瓶中的淋洗液通过有机相滤膜后，收集测定活度。最后将滤液进行HPLC分离，得到目标化合物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺。
实施例6
6.1标记前体的合成
取33mg(0.078mmol)化合物3-[6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉]-4-氨基苯酚溶于含36mg(0.64mmol)KOH的1mL水溶液中，固体溶解。室温继续搅拌20min，后旋去溶剂，得亮黄色固体。红外干燥，真空保存待用。
6.21-18F-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的制备
将标记前体1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于0.5mL的无水CH3CN中，迅速转移至吹干的18F-反应瓶中，保持90℃反应15min。
6.3标记物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺的合成
将上步反应所得中间体的乙腈溶液蒸干后，把7mg标记前体溶于0.5mL无水DMSO中加入其中，升温至110℃，反应15min。反应液冷却后，向反应瓶中加入约10mL水，将上述液体通过活化的Sep-PakC18柱，淋洗液收集到1号青霉素瓶中，再用10mL水淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到2号青霉素瓶中，用氮气将Sep-PakC18柱吹干后，再用2mL乙腈淋洗Sep-PakC18柱，淋洗液收集到3号青霉素瓶中，将3号瓶中的淋洗液通过有机相滤膜后，收集测定活度。最后将滤液进行HPLC分离，得到目标化合物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉4-胺。
生物学实施例
实施例7
采用下列实验筛选出具有最佳抗肿瘤活性的化合物。
将处于对数生长期的肿瘤细胞(HepG2、SY5Y、A549、DU145)用0.25％胰酶消化，然后用培养液(DMEM+10％FBS或者PRMI1640+10％FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为2.0×104个/mL，每孔加入100μL接种于96孔板中，在37℃、饱和湿度、5％二氧化碳的培养箱中培养24h后，按实验设计分别加入1μM、5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、75μM、100μM的非标记目标化合物，每个浓度平行5个复孔，并分别设置有实验组和对照组，继续孵育72h后，向每孔加入10μLMTT溶液(5mg/mL)，然后37℃下孵育4h，再向每孔中加入100μL细胞裂解液(10％SDS+0.1％NH4C1)，避光孵育过夜。次日用酶标仪测定各孔在570nm处的吸光度(OD)值。根据吸光度值计算细胞生长抑制率：抑制率(100％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]*100％。以药物浓度为横坐标，细胞抑制率为纵坐标，绘制细胞生长抑制曲线。上述实验重复3次。用IBMSPSSTMStatistics20统计软件中的Probit模块，概率单位回归法，计算IC50值。
下表1显示了其中N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺(A)，N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺(B)和N-[3-(2-氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺(C)，N-[(3-乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺(D)，N-[(3-乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺(E)和N-[(3-乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺(F)对四种常见细胞的IC50：
表1：
由上表可以看出，该类化合物对以上四种肿瘤细胞具有很好的抑制效果。其中，D对肝癌细胞(HepG2)的抑制效果较好；F对神经母细胞瘤(Sy5y)的抑制效果较好。上述这些化合物均可应用于抗肿瘤药物的制备。
实施例8
采用下列实验初步筛选出具有最佳肿瘤显像性质的化合物。
8.1S180荷瘤小鼠的培养
将S180腹水鼠断颈，抽取腹水4-5mL，加入等体积生理盐水稀释混和均匀(约8-10mL)。分别取0.5mL进行腹水鼠间传代(传代两只)，剩余7-9mL再次混合均匀，将0.2mL腹水溶液通过皮下注射到每只昆明雌鼠左腋下。培养一周左右，至肿瘤直径约0.5-0.8cm时开始进行实验。
8.2体内生物分布实验
经radio-HPLC纯化的标记产物溶于适量的生理盐水中，摇匀后取出三份0.1mL的溶液，再分别加入9.9mL的生理盐水混匀后，从每份中分别再取出0.1mL，作为放射性计数的1％ID(ID＝InjectionDose，1％ID指注射剂量的1％)。将S180荷瘤小鼠随机分成5组，每组为5只小鼠，尾静脉注射0.1mL的标记产物的生理盐水。在注射后的5min，15min，30min，60min和120min后，将各组的小鼠断颈处死，解剖取出各个脏器和组织，在滤纸上将残余的血迹擦干后称重，并测量其放射性计数，同时测定三份1％ID标准溶液的计数并取平均值即为1％ID。计算每克脏器或组织的摄取量(％ID/g)。
下表2显示了其中标记产物N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-9-冠-3)]喹唑啉-4-胺(D)，N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-12-冠-4)]喹唑啉-4-胺(E)，N-[3-(2-[18F]氟乙氧基)苯基-(6，7-苯并-15-冠-5)]喹唑啉-4-胺(F)在S180荷瘤小鼠体内的生物分布实验结果：
表2：
由上表可以看出，该类化合物对肿瘤具有比较优良的显像性质。上述3个标记物在肝肾器官中的起始摄取很高，60min时摄取值明显下降，推测该类标记物主要通过肝肾进行代谢。同时，小肠的摄取值一直保持在较高水平，且代谢很慢，可能原因是该类标记物的脂水分配系数决定的。药物在骨中的分布在60min后呈现上升趋势，说明60min后药物可能存在脱氟作用。相比较而言，标记物E的性质较为优良，5min时，肿瘤摄取值为4.36±0.35％，并且30min内基本不变，说明该药物在肿瘤内有一定的滞留；该药物在血液中的初始摄取值较高，随着时间的延长，表现出较快的清除；30min时，肿瘤/血，肿瘤/肉，肿瘤/脑值分别达到最高，为2.02，2.30，3.7。
综上所述，上述这些化合物均有应用于肿瘤显像的潜力。
Claims (6)
1.一种苯胺基冠醚环喹唑啉类衍生物及其可药用盐，其特征在于：一端4位为2-，3-，4-取代的苯胺；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式1
F，I，H或OH，m为1到4的整数，n为0到2的整数。
2.一种18F或125I标记的冠醚环喹唑啉类衍生物，其特征在于：一端为带有放射性核素标记的取代苯环；另一端为具有6，7-取代的冠醚环喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母环4位的苯胺上，为2-，3-，4-的18F或125I取代烷氧基；冠醚环位于母环的6，7位，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构式如式2
18F或125I，m为1到4的整数，n为0到2的整数。
3.权利要求1所述化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于化合物的合成路线：以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经环化，硝化，还原，环化，氯化，与羟基苯胺反应得到4-羟基苯胺取代的冠醚环喹唑啉类化合物，再经醚化反应得到目标产物。
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于化合物的合成路线：以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经环化，硝化，还原，环化，氯化，再与羟基苯胺反应得到4-羟基苯胺取代的冠醚环喹唑啉类化合物；其中18F标记物采用两步标记法制备；125I标记物采用一步标记法制备。
5.权利要求1所述化合物在制备肿瘤治疗药物方面的应用。
6.权利要求2所述化合物在制备肿瘤显像剂中的应用。
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