CN114957200A - 抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法，属于药物化学领域。所述制备方法以廉价易得的香草酸为起始原料，经酯化得到香草酸乙酯，再进行取代反应、脱甲基反应、再经硝化，分子内的取代反应得到埃克替尼关键中间体化合物F；该方法与现有技术相比，具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法。
背景技术
埃克替尼(Icotinib)是由我们浙江贝达药业自主研发的一种抗肿瘤靶向治疗的创新药物，是我国第一个具有自主知识产权的小分子抗肿瘤药，盐酸埃克替尼片已于2011年6月由国家食品药品监督管理局批准用于治疗进展性非小细胞肺癌(NSCLC)。埃克替尼的化学名称是4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12冠-4-喹唑啉，商品名为凯美纳(Conmana)，结构式如下：
埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，除了对EGFR-TKIs作用外，对FGFR、PDGFR和VEGFR均有明显的抑制作用。与吉非替尼、厄洛替尼相比，埃克替尼在化学结构、分子水平上的作用机制以及适应症和疗效等方面类似，但具有毒性最低的特点，其环状十二冠醚侧链结构和对EGFR-TKI具有高选择性是其良好安全性的基础，因而埃克替尼在抗肿瘤新药市场具有独特的优势和地位。
2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯是合成埃克替尼的关键中间体，其结构如下所示：
有关上述中间体的制备方法，已有文献和专利报道的不同工艺路线，均涉及以三甘醇为起始原料，经过双羟基上Tos基团反应，所得中间体与3,4-二羟基苯甲酸乙酯进行关环反应，然后再进行硝化反应得到目标产物2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯。该合成工艺的缺点是第二步关环反应收率非常低，文献专利报道的通常在30％左右，我们经过实验验证，该步反应的收率在25％～28％，而且后处理需要经过4遍以上萃取，操作繁琐，最后一步的硝化需要控制温度35-45℃范围内，温度过高容易引发冲料，温度低了不反应，反应条件苛刻，生产操作难度较大，而且有较大的安全风险。
因此，仍然需要研究2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对上述2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，其存在收率低、反应条件苛刻、危险系数高的技术问题，本发明提供一种2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，该方法具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。
本发明提供一种2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法。2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯，称为化合物F，其结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，化合物A经酯化反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经脱甲基反应得到化合物D，化合物D经硝化反应得到化合物E，化合物E经经分子内的取代反应得到化合物F；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物F的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物A在反应溶剂中，与氯化亚砜于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物B，
步骤二：化合物B在反应溶剂中，在碱存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，
步骤三：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物D，
其中，X为Br或I；
步骤四：化合物D在反应溶剂中，于反应温度下进行反应，制得化合物E，
步骤五：化合物E在反应溶剂中，在碱存在下，于反应温度下进行反应，制得化合物F，
在一些实施方式中，上述步骤三还可以采用如下方法替换。该步骤称为步骤三-II，其包括：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与三溴化硼进行反应，反应完全后，制得化合物D，
其中，X为Tos。
在一些实施方式中，上述步骤三-II中所述的反应溶剂为四氢呋喃、DMF、乙腈、二氯甲烷中的至少一种。
在一些实施方式中，上述步骤三-II中所述的反应温度为-20℃-0℃。
在一些实施方式中，上述步骤三-II反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：往反应液中加入水和二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤一中，所述的反应温度为10℃-85℃。
步骤一中，所述氯化亚砜与化合物A的摩尔比可为1.1:1-5:1。在一些实施方式中，所述氯化亚砜与化合物A的摩尔比为1.5:1-2:1，有利于产物的生成和获得。
步骤一中，反应时间可为1h-12h。
步骤一中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：浓缩除去溶剂，再往剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物B。
在一些实施方式中，步骤一中，化合物A在乙醇中，于30℃-85℃下，加入氯化亚砜进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物B；所述的后处理包括：浓缩除去乙醇，再往剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物B。
步骤二中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自DMF、乙腈、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为DMF，有利于反应进行和后处理。
步骤二中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、TEA、DIEA和DBU中的至少一种。
步骤二中，所述碱与化合物B的摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述碱与化合物B的摩尔比为0.3:1-0.8:1，有利于产物的生成和获得。
步骤二中，所述的反应温度为50℃-90℃。
步骤二中，反应时间可为0.5h-12h。在一些实施方式中，步骤二中，反应时间为2h-8h。
步骤二中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物C。
在一些实施方式中，步骤二中，化合物B在DMF中，于50℃-90℃下，加入碳酸钾进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物C；所述的后处理包括：浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤三中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自氢溴酸和氢碘酸中的至少一种。
步骤三中，所述的反应温度为50℃-80℃。
步骤三中，反应时间可为2h-12h。在一些实施方式中，步骤三中，反应时间为5h-8h。
步骤三中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：往反应液中加水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，加入饱和碳酸氢钠搅拌，静置，分液，收集有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
在一些实施方式中，步骤三中，化合物C在氢溴酸或氢碘酸中，于10℃-50℃下进行反应，反应完全后，任选进行后处理，制得化合物D。其中，所述的后处理为：将反应液中加入水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，加入饱和碳酸氢钠搅拌，静置，分液，收集有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤四中，所述反应溶剂为硝酸和硫酸的混合溶剂。
步骤四中，所述的反应温度可为0℃-20℃。
步骤四中，所述的反应时间可为2h-24h。
步骤四中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：把反应液缓慢加入到冰水中，再加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
在一些实施方式中，步骤四中，化合物D，在0℃-20℃下，在硝酸和硫酸的混合溶剂中进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物E；其中，所述的后处理包括：把反应液缓慢加入到冰水中，再加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂。
步骤五中，所述反应溶剂为DMF、乙腈、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为DMF，有利于反应进行和后处理。
步骤五中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、TEA、DIEA和DBU中的至少一种。在一些实施方式中，步骤五中，所述的碱为碳酸钾，有利于反应进行和处理。
步骤五中，所述的反应温度可为50℃-120℃。
步骤五中，所述的反应时间可为6h-24h。
步骤五中，所述的碱与化合物E的摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述碱与化合物E的摩尔比为0.2:1-0.8:1，有利于产物的生成和获得。
步骤五中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，搅拌，过滤，滤液干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物F。
在一些实施方式中，步骤五中，化合物E，在50℃-110℃下，加入碳酸钾进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物F；其中，所述的后处理包括：浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，搅拌，过滤，滤液干燥，去除有机溶剂，制得化合物F。
发明人发现，所述的化合物F的制备方法，为采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果。本发明的方法以廉价易得的香草酸为起始原料，经酯化得到香草酸乙酯，再进行取代反应得到化合物C，再经脱甲基反应得到化合物D，再经硝化，分子内的取代反应得到化合物F。区别于现有的方法，本发明的方法把苯环上的两个酚羟基区别开来，分步骤进行取代反应；其次，硝化反应的温度只需在0℃-20℃之间就可以顺利进行。本技术方案的优点在于原料廉价易得、反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，采用的原料廉价易得，采用香草酸为起始物料，反应条件温和，硝化反应的温度只需在0℃-20℃之间就可以顺利进行；
2、本发明提供的2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，通过合理的工艺路线设计，把苯环上的两个酚羟基区别开来，分步骤进行取代反应，避免了现有技术中关环反应收率低、后处理复杂的技术问题，本发明的方法大大提高了收率，且操作简便安全，适合工业放大生产；
3、本发明提供的2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，使用的溶剂量少，产生的三废减少，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时；min表示分钟；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，TEA表示三乙醇胺；DIEA表示N,N-二异丙基乙胺；DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物B的制备
把香草酸(33.6g)加入到反应瓶中，再加入乙醇(200mL)，室温下，缓慢加入氯化亚砜(28.6g)，于80℃反应3h，HPLC检测原料含量小于1％，浓缩除去乙醇，再往剩余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物B，38.4g，收率98％。无需精制，投下一步。
实施例2化合物C的制备
把化合物B(49.0g)加入到反应瓶中，再加入DMF(200mL)，搅拌下，加入三甘醇二对甲苯磺酸酯(126g)和碳酸钾(25.4g),加热至80℃，反应8h。浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物C粗品，用乙酸乙酯：石油醚＝9:1混合溶剂结晶，得化合物C，110.8g，收率92％。
实施例3化合物C的制备
把化合物B(49.0g)加入到反应瓶中，再加入三甘醇二对甲苯磺酸酯(126g)和乙腈(150mL)，搅拌下，加入三乙胺(35.1g),加热至80℃，反应8h。浓缩溶剂，往剩余物中加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，制得化合物C粗品，用乙酸乙酯：石油醚＝9:1混合溶剂结晶，得化合物C，107.2g，收率89％。
实施例4化合物D的制备
把化合物C(48.2g)加入到反应瓶中，再加入氢溴酸(16.2g)，回流，搅拌反应6h，反应完全后，往反应液中加水和二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，加入饱和碳酸氢钠搅拌，静置，分液，收集有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物D(X＝Br)粗品，用甲苯结晶，得化合物D，33.6g，收率89％。
实施例5化合物D的制备
把化合物C(48.2g)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃(150mL)，加入三溴化硼(26.7g)，于-20℃下反应6h，反应完全后，把反应液加入到冰水中，再加入二氯甲烷萃取，合并有机层，加入饱和碳酸氢钠搅拌，静置，分液，收集有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物D(X＝TsO)粗品，用甲苯结晶，得化合物D，35.1g，收率93％。
实施例6化合物E的制备
把化合物D(37.7g，X＝Br)加入到反应瓶中，再加入硝酸和硫酸的混合溶液(150mL，V/V＝3:1)，于0℃～5℃搅拌反应2-5h，反应完全后，把反应液缓慢加入到冰水中，再加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物E，36.3g，收率86％。无需精制，直接投下一步。
实施例7化合物E的制备
把化合物D(42.6g，X＝I)加入到反应瓶中，再加入硝酸和硫酸的混合溶液(200mL，V/V＝3:1)，于10℃下搅拌反应4h，反应完全后，把反应液缓慢加入到冰水中，再加入二氯甲烷搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物E，35.1g，收率85％。无需精制，直接投下一步。
实施例8化合物F的制备
把化合物E(21.1g，X＝Br)加入到反应瓶中，再加入DMF(90mL)，碳酸钾(50g)，于110℃搅拌反应16h，反应完全后，减压浓缩溶剂，往剩余物中加入1N盐酸和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，搅拌，过滤，滤液干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物F粗品，再用乙腈结晶两次，干燥，得到化合物F，14.8g，收率88％。
实施例9化合物F的制备
把化合物E(23.6g，X＝I)加入到反应瓶中，再加入二甲基亚砜(100mL)，DBU(8.2g)，于90℃搅拌反应7h，反应完全后，往反应液中加入1N盐酸和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机层，往水层中加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，搅拌，过滤，滤液干燥，过滤，去除有机溶剂，得到化合物F粗品，再用乙腈结晶两次，干燥，得到化合物F，15.7g，收率91％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备化合物F的方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物A在乙醇中，与氯化亚砜于30℃-85℃下进行反应，反应完全后，制得化合物B，
步骤二：化合物B在反应溶剂中，在碱存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，
步骤三：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物D，
其中，X为Br或I；
步骤四：化合物D在反应溶剂中，于反应温度下进行反应，制得化合物E，
步骤五：化合物E在反应溶剂中，在碱存在下，于反应温度下进行反应，制得化合物F，
2.根据权利要求1所述的方法，步骤三还可以采用如下方法替换，该步骤称为步骤三-II，其包括：化合物C在反应溶剂中，于-20℃-0℃下，与三溴化硼进行反应，反应完全后，制得化合物D，
其中，X为Tos。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、TEA、DIEA和DBU中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的反应温度为50℃-90℃。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤三中，所述反应溶剂为氢溴酸和氢碘酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤三中，所述的反应温度为50℃-80℃。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤四中，所述反应溶剂为硝酸和硫酸的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤四中，所述的反应温度为0℃-20℃。
9.根据权利要求1所述的方法，步骤五中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、TEA、DIEA和DBU中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的方法，步骤五中，所述的反应温度可为50℃-120℃。
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